JP3739706B2 - 温度変化により相転移挙動を有する分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法 - Google Patents
温度変化により相転移挙動を有する分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3739706B2 JP3739706B2 JP2001539003A JP2001539003A JP3739706B2 JP 3739706 B2 JP3739706 B2 JP 3739706B2 JP 2001539003 A JP2001539003 A JP 2001539003A JP 2001539003 A JP2001539003 A JP 2001539003A JP 3739706 B2 JP3739706 B2 JP 3739706B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cooc
- nhch
- formula
- ethyl ester
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 title claims description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 20
- 230000007704 transition Effects 0.000 title description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 title description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 15
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical group O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N DL-leucine ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 2
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 claims 2
- SYQNQPHXKWWZFS-YFKPBYRVSA-N (4s)-4-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SYQNQPHXKWWZFS-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 15
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 229920002632 poly(dichlorophosphazene) polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000011557 critical solution Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- UBIJTWDKTYCPMQ-UHFFFAOYSA-N hexachlorophosphazene Chemical compound ClP1(Cl)=NP(Cl)(Cl)=NP(Cl)(Cl)=N1 UBIJTWDKTYCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DZKXDEWNLDOXQH-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,2,4,6-triazatriphosphinine Chemical compound N1=PN=PN=P1 DZKXDEWNLDOXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N [(2s)-1-ethoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N ammonium oxalate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C([O-])=O VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005092 sublimation method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
- C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
- C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
- C08G79/025—Polyphosphazenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【０００１】
（背景技術）
本発明は、温度変化により相転移挙動を有する新規生分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に係るものである。より具体的には、次の化学式１に表示され、温度変化によってゾル−ゲルまたはゾル−固体の相転移挙動を有する生分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【化３】
【０００３】
（上式中、Ｘは、ＯまたはＮＨ、ＮＨＲは、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたデプシペプチド（depsipeptide）で、ＮＨＲ′は、グルタミン酸ジエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、フェニルアラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（Ｃ7Ｈ7）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、バリンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、及び、ロイシンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたアミノ酸エチルエステルで、ＮＨＲ″は、グリシンエチルエステル（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）またはアラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）で、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、各共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ０〜１．０の値を有してａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０であり、また、ｎは、ポリホスファゼンの重合度であって、１００〜１０００の値を有する。）
【０００４】
温度感応性高分子とは、水溶液の温度変化によって溶解度に大きな差異があらわれるために相が転移する高分子を意味するもので、液状から固体、または、液状からゲルに変化し、温度による相転移挙動が可逆的に現れる。低温では水の分子は水素結合により高分子の親水性部分に結合している。温度が上昇するにつれ水素結合が弱まり水の分子を遊離させ、この過程で疎水性相互作用がより強くなり、高分子が沈殿する結果となる。このような相転移が発生する温度を下部臨界溶液温度（ＬＣＳＴ：lower critical solution temperature）という。従って、温度感応性高分子は、高分子の骨格に結合される疎水性基と親水性基との均衡によって相転移温度が変化し、一般に、親水性基の含量が増加すると相転移温度が上昇し、反対に、疎水性基の含量が増加すると相転移温度は低下する。温度感応性高分子に関しては、薬物伝達システムを中心とする医療用材料分野、環境分野、生物学分野及び化粧品分野などの多様な分野で応用研究が進行しつつある。
【０００５】
ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、または、ポリエチレンオキサイドの共重合体、ヒドロキシ系高分子及び幾つかのポリホスファゼン系高分子が温度感応性を現すと報告された（K. Park Eds、Controlled Drug Delivery、485 (1997)）。併し、現在知られている温度感応性高分子の殆どは難分解性で、薬物伝達用材料としては適しないものと報告されていた（B. Jeong他、Nature、388、860 (1997)）。
【０００６】
本発明者らは、ポリジクロロホスファゼンをメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルに置換することによって得られるポリオルガノホスファゼン系高分子が低温では水に溶解するが、ＬＣＳＴ以上では水に溶解されない固体状態に沈殿する相転移挙動を現す温度感応性高分子の特性を示し、これら温度感応性ポリホスファゼン系高分子は、水溶液中で徐々に加水分解されることを既に報告した（S. C. Song他、Macromolecules、32、2188 (1999)）。
【０００７】
併し、これら合成された高分子のＬＣＳＴの殆どが体温以上で、その加水分解速度があまりにも遅いため医薬伝達体用材料として適合しないものと判断されて、加水分解速度及びＬＣＳＴの改善が要求されていた。本発明者らは、ポリホスファゼンに導入されるアミノ酸を一層疎水性の強いものに選択し、デプシペプチドを高分子に導入することによって、相転移温度及び加水分解速度を医薬伝達体用材料に適合するように高分子を設計・合成し得ることを見出した。このように合成した高分子の殆どのＬＣＳＴは体温付近で、その分解速度はデプシペプチドの含量に基づいて、デプシペプチドの含量が高いほど加水分解速度が増加する結果を示した。
【０００８】
（発明の開示）
本発明の目的は、温度感応性を有しながら生体分解速度を調節し得る新しいポリホスファゼン系高分子を提供することである。
【０００９】
より具体的には、本発明の目的は、ポリジクロロホスファゼンをメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルで置換させることによって、温度感応性及び生分解性を同時に与えると共に、それらの特性を所望に応じて適切に制御し得るポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に関するものである。
【００１０】
このような目的を達成するため、本発明者らは、ポリジクロロホスファゼンを先にメトキシポリエチレングリコールと反応させた後、多様な種類のアミノ酸エステル及びデプシペプチドで置換反応させることによって、体温付近での望ましい相転位温度及び適切な加水分解速度をもつポリホスファゼン系高分子を合成し得ることを見出した。特に、それらポリホスファゼン系高分子の相転移温度及び分解速度はメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルの組成、アミノ酸エステルの種類及びデプシペプチドの含量によって変化され得るので、そのことを利用してポリホスファゼン系高分子の相転移温度及び分解速度を調節し得ることを見出した。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
次の化学式１で表示される代表的なポリホスファゼン系高分子の製造方法に対し、より具体的に説明すると次のようである。全ての製造反応過程は水分が入らないように真空、窒素ラインを利用し、反応に使用された各種溶媒は水分を充分に除去した。
【００１２】
先ず、シクロトリホスファゼン、即ち、（Ｎ＝ＰＣｌ2)3を文献の方法（Y. S. Sohn ら、Macromolecules、28、7566(1995)）により熱重合させて分子量の低い（Ｍw＝１０4〜１０5）ポリジクロロホスファゼン線形重合体、即ち、（Ｎ＝ＰＣｌ2）nを得る。
【００１３】
即ち、昇華法により精製された次の化学式２のヘキサクロロシクロトリホスファゼン２．０ｇ（１７．２６mmol）及び、該ヘキサクロロシクロトリホスファゼンに対し３〜１０％に相当するＡｌＣｌ3をガラス反応管の中に入れて密封した後、分当り１回回転させながら２３０〜２５０℃で５時間の間反応させて、次の化学式３のポリジクロロホスファゼンを得た。
【００１４】
【化４】
【００１５】
（上式中、Ｘは、ＯまたはＮＨ、ＮＨＲは、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたデプシペプチド（depsipeptide）で、ＮＨＲ′は、グルタミン酸ジエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、フェニルアラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（Ｃ7Ｈ7）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、バリンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、及び、ロイシンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたアミノ酸エチルエステルで、ＮＨＲ″は、グリシンエチルエステル（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、または、アラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）で、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ０〜１．０の値を有してａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０であり、また、ｎは、ポリホスファゼンの重合度であって、１００〜１０００の値を有する）
【００１６】
【化５】
【００１７】
メトキシ−ポリ（エチレングリコール）２００ｇにベンゼン２００mlを入れ、７０〜８０℃で共沸して過量の水を除去した後、８０〜９０℃のオイルバスで真空状態で三日間乾燥させる。ここに、３Åのモレキュラーシーブを充分に入れ、乾燥された窒素を充填し、次の工程の反応まで乾燥状態に保った。前記化学式３のポリジクロロホスファゼンと反応させるとき、メトキシポリエチレングリコールのヒドロキシ基を次の化学式４のアルコキシド型に形成して反応させるか、または、ヒドロキシ基をアミノ基に変えて次の化学式５のα−アミノ−ω−メトキシポリエチレングリコールに形成して反応させた。ヒドロキシ基をアミノ基に変化させる過程は次の通りである。メトキシポリエチレングリコール１当量と４−トルエンスルホニルクロライド２当量とトリエチルアミン４当量とを混合し乾燥クロロホルム溶媒中で１２時間の間撹拌した後、２当量のアジ化ナトリウムとジメチルホルムアミド中で８０℃で更に１２時間の間反応させた。更に、メトキシポリエチレングリコールアジドを１０％のパラジウム／チャコール触媒により３．４気圧の水素ガス下で４８時間の間反応させて次の化学式５のα−アミノ−ω−メトキシポリエチレングリコールを合成した。
【００１８】
【化６】
【００１９】
（上式中、Ｍは、ナトリウムまたはカリウムを示す）
【００２０】
【化７】
【００２１】
化学式３のポリジクロロホスファゼンを、所望の共重合体組成に応じ、０〜２当量のメトキシポリエチレングリコールと２当量のトリエチルアミンと反応させた。この反応のためにはメトキシポリエチレングリコールはアルコールの形態で、又はテトラヒドロフラン中でメトキシポリエチレングリコールと１．１〜２当量のポリジクロロホスファゼンに該当するナトリウム又はカリウムを反応させて得られる、化学式４のアルコキシドの形態で反応させてもよい。この溶液へ同じ溶媒中のポリジクロロホスファゼンを滴加し、常温で約５時間反応させた。
【００２２】
その後、化学式６のデプシペプチド及びトリエチルアミンをアセトニトリル溶媒に溶解させた後、高分子溶液に滴加してアイスバスで１５〜２０時間の間反応させた。
【００２３】
更に、化学式７のグルタミン酸ジエチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、バリンエチルエステル又はロイシンエチルエステルの塩化水素塩をトリエチルアミンと一緒にＴＨＦ溶媒に溶解させた後、高分子溶液に滴加して常温で４８時間の間反応させた。このように得られた反応溶液を化学式８のグリシンエチルエステルまたはアラニンエチルエステルの塩化水素塩と４８時間の間、最終的に反応させた。
【００２４】
一方、反応順番を変えて、前記化学式３のポリジクロロホスファゼンを先に化学式６のデプシペプチド及び化学式７のアミノ酸エステルをトリエチルアミンの存在下で反応させた後、未置換塩素に対して前記化学式５のアミノメトキシポリエチレングリコールをトリエチルアミンの存在下で反応させる方法も可能である。
【００２５】
【化８】
【００２６】
（上式中、Ｈ2ＮＲ、Ｈ2ＮＲ′及びＨ2ＮＲ″は前記化学式１で定義したものと同様である）
【００２７】
反応の際、前記化学式６のデプシペプチドエチルエステルはシュウ酸塩の形態で反応させて、前記化学式７及び前記化学式８のアミノ酸エチルエステルは塩化水素塩または硫酸塩のような酸付加塩の形態で、特に、塩化水素塩の形態で反応させることが好ましい。
【００２８】
反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。該濃縮液をクロロホルムにより溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを添加して沈殿を誘導することにより未反応メトキシポリ（エチレングリコール）及びアミノ酸エステルまたはデプシペプチドエチルエステルを除去し、このような過程を２〜３回反復して行った。
【００２９】
そして、沈殿物を真空乾燥して前記化学式１の最終高分子を得た。
【００３０】
本発明に係る前記化学式１の生分解性ポリホスファゼンを製造する１つの具体例を次の反応スキーム１に例示した。
反応スキーム１
【００３１】
【化９】
【００３２】
以下、実施例に基づいて本発明を一層詳しく説明するが、本発明の範囲は特許請求の範囲を離れない限りそれら実施例に限定されない。
【００３３】
本発明に係る化合物に対する炭素、水素及び窒素の元素分析は、本大韓民国科学技術研究院の特性分析センターのPerkin−Elmer Ｃ、Ｈ、Ｎ分析器を利用して行った。一方、水素核磁気共鳴スペクトル及びリン核磁気共鳴スペクトルはVarian Gemini−300を、ガラス転移温度（Ｔg）は Du Pontの１０９０示差熱分析器を、平均分子量（Ｍw）はWaters ５１０ポンプ及び４１０示差屈折計のゲル透過クロマトグラフィーを、下部臨界溶液温度はPerkin−Elmer Lamda18 ＵＶ／ＶＩＳスペクトルメータを、それぞれ使用して測定した。
【００３４】
実施例１
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.73（ＧｌｙＯＥｔ)1.20（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.07〕nの製造
：先ず、分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．８３ｇ、１３．８mmol）及びナトリウム金属（０．３５ｇ、１５．２mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン溶媒に入れた後、窒素気流下で４８時間の間還流させてメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩を製造した。
次いで、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）をテトラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバスに入れてこの溶液に前記製造されたメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩溶液を滴加した。
３０分後、前記ドライアイス−アセトンバスを除去して常温で５時間の間反応させた。この溶液に、アセトニトリル（５０ml）溶媒にトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４５mmol）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．３６ｇ、０．８６mmol）を溶解させた溶液を入れて、氷水バスで１９時間の間反応させた後、トリエチルアミン（７．７ｇ、７５．９mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（５．２３ｇ、３７．９５mmol）を加えて常温で４８時間の間反応させた。
次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。
次いで、前記濃縮液をクロロホルムに溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。
以上の過程を２〜３回反復した後、沈殿物を減圧乾燥して最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.73（ＧｌｙＯＥｔ)1.20（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.07〕nを５．２ｇ（収率、７５％）得た。
【００３５】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、３６．９１；Ｈ、６．２３；Ｎ、７．００；Ｐ、７．４４
理論値：Ｃ、３６．５０；Ｈ、６．９０；Ｎ、７．２８；Ｐ、７．７１
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ １８．２
平均分子量（Ｍw）：１６５０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−７１ ℃
ＬＣＳＴ：５４℃
【００３６】
実施例２
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)1.00（ＧｌｙＯＥｔ)0.82（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.18〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７ｇ、６．９mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（５．６ｇ、５５．３mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（３．８ｇ、２７．６mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)1.00（ＧｌｙＯＥｔ)0.82（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.18〕nを６．４ｇ（収率、７５％）得た。
【００３７】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４１．４８；Ｈ、６．７５；Ｎ、５．７８；Ｐ、５．６１
理論値：Ｃ、４１．９１；Ｈ、６．５６；Ｎ、５．５２；Ｐ、５．９９
31Ｐ−ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ １７．５
平均分子量（Ｍw）：１６９０００
ガラス転移温度（Ｔg）： −５４ ℃
ＬＣＳＴ：７１℃
【００３８】
実施例３
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.95（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.08〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４５mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．３６ｇ、０．８６mmol）、トリエチルアミン（６．３ｇ、６２．１mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（４．３ｇ、３１mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.95（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.08〕nを７．２ｇ（収率、８５％）得た。
【００３９】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４０．４３；Ｈ、７．０４；Ｎ、５．３６；Ｐ、６．０４
理論値：Ｃ、４０．１９；Ｈ、７．６１；Ｎ、５．４２；Ｐ、５．８２
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ １７．６
平均分子量（Ｍw）：１６６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６９℃
ＬＣＳＴ：７０．５℃
【００４０】
実施例４
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.80（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.23〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．４mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（１．０７ｇ、２．５９mmol）、トリエチルアミン（４．９ｇ、４８．３mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（３．４ｇ、２４．２mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.80（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.23〕nを５．９ｇ（収率、６８％）得た。
【００４１】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４２．３２；Ｈ、７．２５；Ｎ、５．４６；Ｐ、６．２８
理論値：Ｃ、４２．３８；Ｈ、７．７２；Ｎ、５．３０；Ｐ、５．８５
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．５
平均分子量（Ｍw）：１７６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６１℃
ＬＣＳＴ：７０．５℃
【００４２】
実施例５
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.93（ＧｌｙＯＥｔ)0.61（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.46〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（１．７５ｇ、１７．２６mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（１．７８ｇ、４．３１mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.93（ＧｌｙＯＥｔ)0.61（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.46〕nを５．２ｇ（収率、５８％）得た。
【００４３】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４０．５３；Ｈ、６．７５；Ｎ、５．５５；Ｐ、６．１１
理論値：Ｃ、４０．９７；Ｈ、６．７５；Ｎ、５．５４；Ｐ、５．９２
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．５
平均分子量（Ｍw）：３２８０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５２．９℃
ＬＣＳＴ：６３．５℃
【００４４】
実施例６
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.95（ＧｌｙＯＥｔ)0.83（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.22〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（６．９９ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタートアンモニウムシュウ酸塩（０．７６ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（５．５９ｇ、５５．２mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（３．８５ｇ、２７．６mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.95（ＧｌｙＯＥｔ)0.83（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.22〕nを５．１ｇ（収率、６１％）得た。
【００４５】
組成式：Ｃ26Ｈ５１Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、３９．１９；Ｈ、６．８１；Ｎ、５．５１；Ｐ、６．５０
理論値：Ｃ、３９．７９；Ｈ、７．４１；Ｎ、５．５１；Ｐ、６．８１
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．６
平均分子量（Ｍw）：１２７０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５３．１℃
ＬＣＳＴ：６６℃
【００４６】
実施例７
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.27（ＧｌｕＯＥｔ)0.20（ＧｌｙＯＥｔ)0.93（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.10（ＯＨ)0.50〕nの製造
：先ず、分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（１．８１ｇ、５．１８mmol）及びナトリウム金属（０．１３ｇ、５．７０mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン溶媒に入れた後、窒素気流下で４８時間の間還流させてメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩を製造した。
次いで、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）をテトラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバスに入れて前記製造されたメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩を滴加した。
３０分後、前記ドライアイス−アセトンバスを除去して常温で５時間の間反応させた後、該溶液にアセトニトリル（５０ml）に溶解したトリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）を入れて氷水バスで１９時間の間反応させた。
次いで、この反応液にトリエチルアミン（１０．５ｇ、１０３．６mmol）及びＬ−グルタミン酸ジエチルエステル塩化水素塩（１２．４ｇ、５１．８mmol）を加えて常温で２４時間の間反応させた後、最後に、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４１ｇ、１７．３mmol）を加えて常温で４８時間の間反応させた。
次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。
次いで、前記濃縮液をクロロホルムに溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。
以上の過程を２〜３回反復した後、沈殿物を減圧乾燥して最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.27（ＧｌｕＯＥｔ)0.20（ＧｌｙＯＥｔ)0.93（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.10（ＯＨ)0.50〕nを３．０ｇ（収率、５８％）得た。
【００４７】
組成式：Ｃ34Ｈ66Ｎ4Ｏ17Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、３８．５６；Ｈ、６．２６；Ｎ、９．１１；Ｐ、１０．１
理論値：Ｃ、 ３８．７１；Ｈ、６．８７；Ｎ、９．０７；Ｐ、９．８２
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．９
平均分子量（Ｍw）：６６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−７４ ℃
ＬＣＳＴ：２７．５℃
【００４８】
実施例８
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.57（ＧｌｙＯＥｔ)0.54（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.20〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．２ｇ、１２．１mmol）、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．３mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（７．６８ｇ、７５．９mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（８．７２ｇ、３８．０mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.57（ＧｌｙＯＥｔ)0.54（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.20〕nを５．３ｇ（収率、６４％）得た。
【００４９】
組成式：Ｃ36Ｈ64Ｎ4Ｏ16Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４４．３６；Ｈ、６．７２；Ｎ、６．３４；Ｐ、７．０５
理論値：Ｃ、４４．６２；Ｈ、７．０１；Ｎ、６．５０；Ｐ、６．９５
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１６．８
平均分子量（Ｍw）：１４００００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６６．９℃
ＬＣＳＴ：３６．５℃
【００５０】
実施例９
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.64（ＧｌｙＯＥｔ)0.48（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.29〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．２ｇ、１２．１mmol）、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．３mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタートアンモニウムシュウ酸塩（０．８０ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（７．６８ｇ、７５．９mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（８．７２ｇ、３８．０mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.64（ＧｌｙＯＥｔ)0.48（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.29〕nを６．６７ｇ（収率、８９％）得た。
【００５１】
組成式：Ｃ37Ｈ66Ｎ4Ｏ16Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４７．４３；Ｈ、６．９３；Ｎ、７．６４；Ｐ、７．３８
理論値：Ｃ、４７．８０；Ｈ、６．５２；Ｎ、７．０３；Ｐ、７．０５
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１６．６
平均分子量（Ｍw）：８５０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５４℃
ＬＣＳＴ：３１℃
【００５２】
実施例１０
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（アラニンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.64（ＰＨｅＯＥｔ)0.68（ＡｌａＯＥｔ)0 .46（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.22〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．２ｇ、１２．１mmol）、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．３mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（８．７２ｇ、３８．１mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びアラニンエチルエステル塩化水素塩（２．６５ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.64（ＰＨｅＯＥｔ)0.68（ＡｌａＯＥｔ)0.46（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.22〕nを６．７３ｇ（収率、７７％）得た。
組成式：Ｃ37Ｈ66Ｎ4Ｏ16Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４９．３２；Ｈ、７．２５；Ｎ、６．３１；Ｐ、７．２５
理論値：Ｃ、４９．４５；Ｈ、７．６１；Ｎ、６．３５；Ｐ、７．３６
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１６．５
平均分子量（Ｍw）：３４４０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５６．８℃
ＬＣＳＴ：２６．５℃
【００５３】
実施例１１
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.80（ＰＨｅＯＥｔ)0.87（ＧｌｙＯＥｔ)0.33〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．８ｇ、１３．８mmol）、ナトリウム金属（０．３５ｇ、１５．１９mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（８．３８ｇ、８２．８mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（９．５２ｇ、４１．４mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.80（ＰＨｅＯＥｔ)0.87（ＧｌｙＯＥｔ)0.33〕nを６．８５ｇ（収率、７６％）得た。
【００５４】
組成式：Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ12Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、５１．３７；Ｈ、７．４２；Ｎ、６．４８；Ｐ、７．３０
理論値：Ｃ、５２．４０；Ｈ、７．５３；Ｎ、６．４５；Ｐ、７．２０
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１６．７
平均分子量（Ｍw）：４４０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５０℃
ＬＣＳＴ：３１℃
【００５５】
実施例１２
ポリ〔（α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)1.22（ＰＨｅＯＥｔ)0.78〕の製造
：先ず、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）をテトラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバス内でトリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）およびフェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（３．９６ｇ、１７．３mmol）を加えて常温で４８時間の間反応させた。この混合物へトリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及び分子量３５０のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（１２．１ｇ、３４．５mmol）を加えて４０℃で４８時間の間反応させた。
次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。
次いで、前記濃縮液をクロロホルムにより溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。
以上の過程を２〜３回反復した後、減圧乾燥を行って最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)1.22（ＰＨｅＯＥｔ)0.78〕を９．６３ｇ（収率、９０％）得た。
【００５６】
組成式：Ｃ26Ｈ46Ｎ3Ｏ9Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、５２．７７；Ｈ、８．３１；Ｎ、６．２８；Ｐ、４．８４
理論値：Ｃ、５２．６５；Ｈ、８．１１；Ｎ、６．１４；Ｐ、４．９９
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．９
平均分子量（Ｍw）：１７６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６０．９℃
ＬＣＳＴ：３８．５℃
【００５７】
実施例１３
ポリ〔（α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（バリンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.74（ＶａｌＯＥｔ)0.98（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕の製造
：ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（３．８４ｇ、３８．０mmol）、バリンエチルエステル塩化水素塩（４．０９ｇ、２２．５mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）、分子量３５０のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（９．３ｇ、２６．６mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例１２と同様の工程を行って最終の高分子生成物〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.74（ＶａｌＯＥｔ)0.98（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕を４．９０ｇ（収率、６０％）得た。
【００５８】
組成式：Ｃ26Ｈ54Ｎ4Ｏ11Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４８．２；Ｈ、８．２５；Ｎ、８．５２；Ｐ、６．９１理論値：Ｃ、４８．４；Ｈ、８．６５；Ｎ、８．８８；Ｐ、６．５５
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１８．９
ガラス転移温度（Ｔg）：−６５℃
ＬＣＳＴ：２５．５℃
【００５９】
実施例１４
ポリ〔（α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（ロイシンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.84（ＬｅｕＯＥｔ)0.88（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕の製造
：ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（４．１ｇ、４１．４mmol）、ロイシンエチルエステル塩化水素塩（４．０５ｇ、２０．７mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）、分子量３５０のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（１２．０８ｇ、３４．５mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例１２と同様の工程を行って最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.84（ＬｅｕＯＥｔ)0.88（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕を５．４２ｇ（収率、６２％）を得た。
【００６０】
組成式：Ｃ27Ｈ56Ｎ4Ｏ11Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４９．２；Ｈ、８．８９；Ｎ、８．３１；Ｐ、６．４８理論値：Ｃ、４９．３；Ｈ、８．８０；Ｎ、８．３０；Ｐ、６．１２
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．８
ガラス転移温度（Ｔg）：−５３℃
ＬＣＳＴ：４２℃
【００６１】
温度感応性ポリホスファゼン系高分子の分解実験の例
本発明に係る温度感応性ポリホスファゼン系高分子に対する分解実験を次のように行った。
ポリホスファゼン系高分子をpH＝５、７．４及び１０の緩衝溶液にそれぞれ溶解させた後、３７℃の振とう水浴中で放置し、各放置期間による分子量の減少をゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を利用して測定し、その結果を表１に示した。
なお、所定期間の間分解の進行した溶液を成分分析した結果、リン酸塩、アンモニウムイオン及びエタノールなどが検出され、従って、各高分子は人体に無害なリン酸塩、アンモニウムイオン、アミノ酸及びエタノールなどに分解されるものと推定される。
【００６２】
本発明は、生体分解可能な温度感応性高分子を提供する。本発明のポリホスファゼンは温度感応性及び生分解性を同時に有する。且つ、相転移温度及び分解速度を調節することも可能である。従って、本発明に係る高分子は、薬物伝達システムのためのバイオ素材を始めとする多様な分野で有益であると期待される。
【００６３】
【表１】
（背景技術）
本発明は、温度変化により相転移挙動を有する新規生分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に係るものである。より具体的には、次の化学式１に表示され、温度変化によってゾル−ゲルまたはゾル−固体の相転移挙動を有する生分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【化３】
（上式中、Ｘは、ＯまたはＮＨ、ＮＨＲは、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたデプシペプチド（depsipeptide）で、ＮＨＲ′は、グルタミン酸ジエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、フェニルアラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（Ｃ7Ｈ7）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、バリンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、及び、ロイシンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたアミノ酸エチルエステルで、ＮＨＲ″は、グリシンエチルエステル（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）またはアラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）で、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、各共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ０〜１．０の値を有してａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０であり、また、ｎは、ポリホスファゼンの重合度であって、１００〜１０００の値を有する。）
【０００４】
温度感応性高分子とは、水溶液の温度変化によって溶解度に大きな差異があらわれるために相が転移する高分子を意味するもので、液状から固体、または、液状からゲルに変化し、温度による相転移挙動が可逆的に現れる。低温では水の分子は水素結合により高分子の親水性部分に結合している。温度が上昇するにつれ水素結合が弱まり水の分子を遊離させ、この過程で疎水性相互作用がより強くなり、高分子が沈殿する結果となる。このような相転移が発生する温度を下部臨界溶液温度（ＬＣＳＴ：lower critical solution temperature）という。従って、温度感応性高分子は、高分子の骨格に結合される疎水性基と親水性基との均衡によって相転移温度が変化し、一般に、親水性基の含量が増加すると相転移温度が上昇し、反対に、疎水性基の含量が増加すると相転移温度は低下する。温度感応性高分子に関しては、薬物伝達システムを中心とする医療用材料分野、環境分野、生物学分野及び化粧品分野などの多様な分野で応用研究が進行しつつある。
【０００５】
ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、または、ポリエチレンオキサイドの共重合体、ヒドロキシ系高分子及び幾つかのポリホスファゼン系高分子が温度感応性を現すと報告された（K. Park Eds、Controlled Drug Delivery、485 (1997)）。併し、現在知られている温度感応性高分子の殆どは難分解性で、薬物伝達用材料としては適しないものと報告されていた（B. Jeong他、Nature、388、860 (1997)）。
【０００６】
本発明者らは、ポリジクロロホスファゼンをメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルに置換することによって得られるポリオルガノホスファゼン系高分子が低温では水に溶解するが、ＬＣＳＴ以上では水に溶解されない固体状態に沈殿する相転移挙動を現す温度感応性高分子の特性を示し、これら温度感応性ポリホスファゼン系高分子は、水溶液中で徐々に加水分解されることを既に報告した（S. C. Song他、Macromolecules、32、2188 (1999)）。
【０００７】
併し、これら合成された高分子のＬＣＳＴの殆どが体温以上で、その加水分解速度があまりにも遅いため医薬伝達体用材料として適合しないものと判断されて、加水分解速度及びＬＣＳＴの改善が要求されていた。本発明者らは、ポリホスファゼンに導入されるアミノ酸を一層疎水性の強いものに選択し、デプシペプチドを高分子に導入することによって、相転移温度及び加水分解速度を医薬伝達体用材料に適合するように高分子を設計・合成し得ることを見出した。このように合成した高分子の殆どのＬＣＳＴは体温付近で、その分解速度はデプシペプチドの含量に基づいて、デプシペプチドの含量が高いほど加水分解速度が増加する結果を示した。
【０００８】
（発明の開示）
本発明の目的は、温度感応性を有しながら生体分解速度を調節し得る新しいポリホスファゼン系高分子を提供することである。
【０００９】
より具体的には、本発明の目的は、ポリジクロロホスファゼンをメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルで置換させることによって、温度感応性及び生分解性を同時に与えると共に、それらの特性を所望に応じて適切に制御し得るポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に関するものである。
【００１０】
このような目的を達成するため、本発明者らは、ポリジクロロホスファゼンを先にメトキシポリエチレングリコールと反応させた後、多様な種類のアミノ酸エステル及びデプシペプチドで置換反応させることによって、体温付近での望ましい相転位温度及び適切な加水分解速度をもつポリホスファゼン系高分子を合成し得ることを見出した。特に、それらポリホスファゼン系高分子の相転移温度及び分解速度はメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルの組成、アミノ酸エステルの種類及びデプシペプチドの含量によって変化され得るので、そのことを利用してポリホスファゼン系高分子の相転移温度及び分解速度を調節し得ることを見出した。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
次の化学式１で表示される代表的なポリホスファゼン系高分子の製造方法に対し、より具体的に説明すると次のようである。全ての製造反応過程は水分が入らないように真空、窒素ラインを利用し、反応に使用された各種溶媒は水分を充分に除去した。
【００１２】
先ず、シクロトリホスファゼン、即ち、（Ｎ＝ＰＣｌ2)3を文献の方法（Y. S. Sohn ら、Macromolecules、28、7566(1995)）により熱重合させて分子量の低い（Ｍw＝１０4〜１０5）ポリジクロロホスファゼン線形重合体、即ち、（Ｎ＝ＰＣｌ2）nを得る。
【００１３】
即ち、昇華法により精製された次の化学式２のヘキサクロロシクロトリホスファゼン２．０ｇ（１７．２６mmol）及び、該ヘキサクロロシクロトリホスファゼンに対し３〜１０％に相当するＡｌＣｌ3をガラス反応管の中に入れて密封した後、分当り１回回転させながら２３０〜２５０℃で５時間の間反応させて、次の化学式３のポリジクロロホスファゼンを得た。
【００１４】
【化４】
（上式中、Ｘは、ＯまたはＮＨ、ＮＨＲは、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたデプシペプチド（depsipeptide）で、ＮＨＲ′は、グルタミン酸ジエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、フェニルアラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（Ｃ7Ｈ7）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、バリンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、及び、ロイシンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたアミノ酸エチルエステルで、ＮＨＲ″は、グリシンエチルエステル（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、または、アラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）で、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ０〜１．０の値を有してａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０であり、また、ｎは、ポリホスファゼンの重合度であって、１００〜１０００の値を有する）
【００１６】
【化５】
メトキシ−ポリ（エチレングリコール）２００ｇにベンゼン２００mlを入れ、７０〜８０℃で共沸して過量の水を除去した後、８０〜９０℃のオイルバスで真空状態で三日間乾燥させる。ここに、３Åのモレキュラーシーブを充分に入れ、乾燥された窒素を充填し、次の工程の反応まで乾燥状態に保った。前記化学式３のポリジクロロホスファゼンと反応させるとき、メトキシポリエチレングリコールのヒドロキシ基を次の化学式４のアルコキシド型に形成して反応させるか、または、ヒドロキシ基をアミノ基に変えて次の化学式５のα−アミノ−ω−メトキシポリエチレングリコールに形成して反応させた。ヒドロキシ基をアミノ基に変化させる過程は次の通りである。メトキシポリエチレングリコール１当量と４−トルエンスルホニルクロライド２当量とトリエチルアミン４当量とを混合し乾燥クロロホルム溶媒中で１２時間の間撹拌した後、２当量のアジ化ナトリウムとジメチルホルムアミド中で８０℃で更に１２時間の間反応させた。更に、メトキシポリエチレングリコールアジドを１０％のパラジウム／チャコール触媒により３．４気圧の水素ガス下で４８時間の間反応させて次の化学式５のα−アミノ−ω−メトキシポリエチレングリコールを合成した。
【００１８】
【化６】
（上式中、Ｍは、ナトリウムまたはカリウムを示す）
【００２０】
【化７】
化学式３のポリジクロロホスファゼンを、所望の共重合体組成に応じ、０〜２当量のメトキシポリエチレングリコールと２当量のトリエチルアミンと反応させた。この反応のためにはメトキシポリエチレングリコールはアルコールの形態で、又はテトラヒドロフラン中でメトキシポリエチレングリコールと１．１〜２当量のポリジクロロホスファゼンに該当するナトリウム又はカリウムを反応させて得られる、化学式４のアルコキシドの形態で反応させてもよい。この溶液へ同じ溶媒中のポリジクロロホスファゼンを滴加し、常温で約５時間反応させた。
【００２２】
その後、化学式６のデプシペプチド及びトリエチルアミンをアセトニトリル溶媒に溶解させた後、高分子溶液に滴加してアイスバスで１５〜２０時間の間反応させた。
【００２３】
更に、化学式７のグルタミン酸ジエチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、バリンエチルエステル又はロイシンエチルエステルの塩化水素塩をトリエチルアミンと一緒にＴＨＦ溶媒に溶解させた後、高分子溶液に滴加して常温で４８時間の間反応させた。このように得られた反応溶液を化学式８のグリシンエチルエステルまたはアラニンエチルエステルの塩化水素塩と４８時間の間、最終的に反応させた。
【００２４】
一方、反応順番を変えて、前記化学式３のポリジクロロホスファゼンを先に化学式６のデプシペプチド及び化学式７のアミノ酸エステルをトリエチルアミンの存在下で反応させた後、未置換塩素に対して前記化学式５のアミノメトキシポリエチレングリコールをトリエチルアミンの存在下で反応させる方法も可能である。
【００２５】
【化８】
（上式中、Ｈ2ＮＲ、Ｈ2ＮＲ′及びＨ2ＮＲ″は前記化学式１で定義したものと同様である）
【００２７】
反応の際、前記化学式６のデプシペプチドエチルエステルはシュウ酸塩の形態で反応させて、前記化学式７及び前記化学式８のアミノ酸エチルエステルは塩化水素塩または硫酸塩のような酸付加塩の形態で、特に、塩化水素塩の形態で反応させることが好ましい。
【００２８】
反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。該濃縮液をクロロホルムにより溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを添加して沈殿を誘導することにより未反応メトキシポリ（エチレングリコール）及びアミノ酸エステルまたはデプシペプチドエチルエステルを除去し、このような過程を２〜３回反復して行った。
【００２９】
そして、沈殿物を真空乾燥して前記化学式１の最終高分子を得た。
【００３０】
本発明に係る前記化学式１の生分解性ポリホスファゼンを製造する１つの具体例を次の反応スキーム１に例示した。
反応スキーム１
【００３１】
【化９】
以下、実施例に基づいて本発明を一層詳しく説明するが、本発明の範囲は特許請求の範囲を離れない限りそれら実施例に限定されない。
【００３３】
本発明に係る化合物に対する炭素、水素及び窒素の元素分析は、本大韓民国科学技術研究院の特性分析センターのPerkin−Elmer Ｃ、Ｈ、Ｎ分析器を利用して行った。一方、水素核磁気共鳴スペクトル及びリン核磁気共鳴スペクトルはVarian Gemini−300を、ガラス転移温度（Ｔg）は Du Pontの１０９０示差熱分析器を、平均分子量（Ｍw）はWaters ５１０ポンプ及び４１０示差屈折計のゲル透過クロマトグラフィーを、下部臨界溶液温度はPerkin−Elmer Lamda18 ＵＶ／ＶＩＳスペクトルメータを、それぞれ使用して測定した。
【００３４】
実施例１
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.73（ＧｌｙＯＥｔ)1.20（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.07〕nの製造
：先ず、分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．８３ｇ、１３．８mmol）及びナトリウム金属（０．３５ｇ、１５．２mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン溶媒に入れた後、窒素気流下で４８時間の間還流させてメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩を製造した。
次いで、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）をテトラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバスに入れてこの溶液に前記製造されたメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩溶液を滴加した。
３０分後、前記ドライアイス−アセトンバスを除去して常温で５時間の間反応させた。この溶液に、アセトニトリル（５０ml）溶媒にトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４５mmol）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．３６ｇ、０．８６mmol）を溶解させた溶液を入れて、氷水バスで１９時間の間反応させた後、トリエチルアミン（７．７ｇ、７５．９mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（５．２３ｇ、３７．９５mmol）を加えて常温で４８時間の間反応させた。
次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。
次いで、前記濃縮液をクロロホルムに溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。
以上の過程を２〜３回反復した後、沈殿物を減圧乾燥して最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.73（ＧｌｙＯＥｔ)1.20（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.07〕nを５．２ｇ（収率、７５％）得た。
【００３５】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、３６．９１；Ｈ、６．２３；Ｎ、７．００；Ｐ、７．４４
理論値：Ｃ、３６．５０；Ｈ、６．９０；Ｎ、７．２８；Ｐ、７．７１
平均分子量（Ｍw）：１６５０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−７１ ℃
ＬＣＳＴ：５４℃
【００３６】
実施例２
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)1.00（ＧｌｙＯＥｔ)0.82（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.18〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７ｇ、６．９mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（５．６ｇ、５５．３mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（３．８ｇ、２７．６mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)1.00（ＧｌｙＯＥｔ)0.82（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.18〕nを６．４ｇ（収率、７５％）得た。
【００３７】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４１．４８；Ｈ、６．７５；Ｎ、５．７８；Ｐ、５．６１
理論値：Ｃ、４１．９１；Ｈ、６．５６；Ｎ、５．５２；Ｐ、５．９９
平均分子量（Ｍw）：１６９０００
ガラス転移温度（Ｔg）： −５４ ℃
ＬＣＳＴ：７１℃
【００３８】
実施例３
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.95（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.08〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４５mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．３６ｇ、０．８６mmol）、トリエチルアミン（６．３ｇ、６２．１mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（４．３ｇ、３１mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.95（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.08〕nを７．２ｇ（収率、８５％）得た。
【００３９】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４０．４３；Ｈ、７．０４；Ｎ、５．３６；Ｐ、６．０４
理論値：Ｃ、４０．１９；Ｈ、７．６１；Ｎ、５．４２；Ｐ、５．８２
平均分子量（Ｍw）：１６６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６９℃
ＬＣＳＴ：７０．５℃
【００４０】
実施例４
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.80（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.23〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．４mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（１．０７ｇ、２．５９mmol）、トリエチルアミン（４．９ｇ、４８．３mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（３．４ｇ、２４．２mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.80（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.23〕nを５．９ｇ（収率、６８％）得た。
【００４１】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４２．３２；Ｈ、７．２５；Ｎ、５．４６；Ｐ、６．２８
理論値：Ｃ、４２．３８；Ｈ、７．７２；Ｎ、５．３０；Ｐ、５．８５
平均分子量（Ｍw）：１７６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６１℃
ＬＣＳＴ：７０．５℃
【００４２】
実施例５
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.93（ＧｌｙＯＥｔ)0.61（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.46〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（１．７５ｇ、１７．２６mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（１．７８ｇ、４．３１mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.93（ＧｌｙＯＥｔ)0.61（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.46〕nを５．２ｇ（収率、５８％）得た。
【００４３】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４０．５３；Ｈ、６．７５；Ｎ、５．５５；Ｐ、６．１１
理論値：Ｃ、４０．９７；Ｈ、６．７５；Ｎ、５．５４；Ｐ、５．９２
平均分子量（Ｍw）：３２８０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５２．９℃
ＬＣＳＴ：６３．５℃
【００４４】
実施例６
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.95（ＧｌｙＯＥｔ)0.83（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.22〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（６．９９ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタートアンモニウムシュウ酸塩（０．７６ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（５．５９ｇ、５５．２mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（３．８５ｇ、２７．６mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.95（ＧｌｙＯＥｔ)0.83（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.22〕nを５．１ｇ（収率、６１％）得た。
【００４５】
組成式：Ｃ26Ｈ５１Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、３９．１９；Ｈ、６．８１；Ｎ、５．５１；Ｐ、６．５０
理論値：Ｃ、３９．７９；Ｈ、７．４１；Ｎ、５．５１；Ｐ、６．８１
平均分子量（Ｍw）：１２７０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５３．１℃
ＬＣＳＴ：６６℃
【００４６】
実施例７
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.27（ＧｌｕＯＥｔ)0.20（ＧｌｙＯＥｔ)0.93（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.10（ＯＨ)0.50〕nの製造
：先ず、分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（１．８１ｇ、５．１８mmol）及びナトリウム金属（０．１３ｇ、５．７０mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン溶媒に入れた後、窒素気流下で４８時間の間還流させてメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩を製造した。
次いで、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）をテトラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバスに入れて前記製造されたメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩を滴加した。
３０分後、前記ドライアイス−アセトンバスを除去して常温で５時間の間反応させた後、該溶液にアセトニトリル（５０ml）に溶解したトリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）を入れて氷水バスで１９時間の間反応させた。
次いで、この反応液にトリエチルアミン（１０．５ｇ、１０３．６mmol）及びＬ−グルタミン酸ジエチルエステル塩化水素塩（１２．４ｇ、５１．８mmol）を加えて常温で２４時間の間反応させた後、最後に、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４１ｇ、１７．３mmol）を加えて常温で４８時間の間反応させた。
次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。
次いで、前記濃縮液をクロロホルムに溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。
以上の過程を２〜３回反復した後、沈殿物を減圧乾燥して最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.27（ＧｌｕＯＥｔ)0.20（ＧｌｙＯＥｔ)0.93（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.10（ＯＨ)0.50〕nを３．０ｇ（収率、５８％）得た。
【００４７】
組成式：Ｃ34Ｈ66Ｎ4Ｏ17Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、３８．５６；Ｈ、６．２６；Ｎ、９．１１；Ｐ、１０．１
理論値：Ｃ、 ３８．７１；Ｈ、６．８７；Ｎ、９．０７；Ｐ、９．８２
平均分子量（Ｍw）：６６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−７４ ℃
ＬＣＳＴ：２７．５℃
【００４８】
実施例８
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.57（ＧｌｙＯＥｔ)0.54（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.20〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．２ｇ、１２．１mmol）、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．３mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（７．６８ｇ、７５．９mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（８．７２ｇ、３８．０mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.57（ＧｌｙＯＥｔ)0.54（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.20〕nを５．３ｇ（収率、６４％）得た。
【００４９】
組成式：Ｃ36Ｈ64Ｎ4Ｏ16Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４４．３６；Ｈ、６．７２；Ｎ、６．３４；Ｐ、７．０５
理論値：Ｃ、４４．６２；Ｈ、７．０１；Ｎ、６．５０；Ｐ、６．９５
平均分子量（Ｍw）：１４００００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６６．９℃
ＬＣＳＴ：３６．５℃
【００５０】
実施例９
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.64（ＧｌｙＯＥｔ)0.48（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.29〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．２ｇ、１２．１mmol）、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．３mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタートアンモニウムシュウ酸塩（０．８０ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（７．６８ｇ、７５．９mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（８．７２ｇ、３８．０mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.64（ＧｌｙＯＥｔ)0.48（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.29〕nを６．６７ｇ（収率、８９％）得た。
【００５１】
組成式：Ｃ37Ｈ66Ｎ4Ｏ16Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４７．４３；Ｈ、６．９３；Ｎ、７．６４；Ｐ、７．３８
理論値：Ｃ、４７．８０；Ｈ、６．５２；Ｎ、７．０３；Ｐ、７．０５
平均分子量（Ｍw）：８５０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５４℃
ＬＣＳＴ：３１℃
【００５２】
実施例１０
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（アラニンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.64（ＰＨｅＯＥｔ)0.68（ＡｌａＯＥｔ)0 .46（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.22〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．２ｇ、１２．１mmol）、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．３mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（８．７２ｇ、３８．１mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びアラニンエチルエステル塩化水素塩（２．６５ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.64（ＰＨｅＯＥｔ)0.68（ＡｌａＯＥｔ)0.46（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.22〕nを６．７３ｇ（収率、７７％）得た。
組成式：Ｃ37Ｈ66Ｎ4Ｏ16Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４９．３２；Ｈ、７．２５；Ｎ、６．３１；Ｐ、７．２５
理論値：Ｃ、４９．４５；Ｈ、７．６１；Ｎ、６．３５；Ｐ、７．３６
平均分子量（Ｍw）：３４４０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５６．８℃
ＬＣＳＴ：２６．５℃
【００５３】
実施例１１
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.80（ＰＨｅＯＥｔ)0.87（ＧｌｙＯＥｔ)0.33〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．８ｇ、１３．８mmol）、ナトリウム金属（０．３５ｇ、１５．１９mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（８．３８ｇ、８２．８mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（９．５２ｇ、４１．４mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.80（ＰＨｅＯＥｔ)0.87（ＧｌｙＯＥｔ)0.33〕nを６．８５ｇ（収率、７６％）得た。
【００５４】
組成式：Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ12Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、５１．３７；Ｈ、７．４２；Ｎ、６．４８；Ｐ、７．３０
理論値：Ｃ、５２．４０；Ｈ、７．５３；Ｎ、６．４５；Ｐ、７．２０
平均分子量（Ｍw）：４４０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５０℃
ＬＣＳＴ：３１℃
【００５５】
実施例１２
ポリ〔（α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)1.22（ＰＨｅＯＥｔ)0.78〕の製造
：先ず、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）をテトラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバス内でトリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）およびフェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（３．９６ｇ、１７．３mmol）を加えて常温で４８時間の間反応させた。この混合物へトリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及び分子量３５０のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（１２．１ｇ、３４．５mmol）を加えて４０℃で４８時間の間反応させた。
次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。
次いで、前記濃縮液をクロロホルムにより溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。
以上の過程を２〜３回反復した後、減圧乾燥を行って最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)1.22（ＰＨｅＯＥｔ)0.78〕を９．６３ｇ（収率、９０％）得た。
【００５６】
組成式：Ｃ26Ｈ46Ｎ3Ｏ9Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、５２．７７；Ｈ、８．３１；Ｎ、６．２８；Ｐ、４．８４
理論値：Ｃ、５２．６５；Ｈ、８．１１；Ｎ、６．１４；Ｐ、４．９９
平均分子量（Ｍw）：１７６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６０．９℃
ＬＣＳＴ：３８．５℃
【００５７】
実施例１３
ポリ〔（α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（バリンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.74（ＶａｌＯＥｔ)0.98（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕の製造
：ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（３．８４ｇ、３８．０mmol）、バリンエチルエステル塩化水素塩（４．０９ｇ、２２．５mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）、分子量３５０のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（９．３ｇ、２６．６mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例１２と同様の工程を行って最終の高分子生成物〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.74（ＶａｌＯＥｔ)0.98（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕を４．９０ｇ（収率、６０％）得た。
【００５８】
組成式：Ｃ26Ｈ54Ｎ4Ｏ11Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４８．２；Ｈ、８．２５；Ｎ、８．５２；Ｐ、６．９１理論値：Ｃ、４８．４；Ｈ、８．６５；Ｎ、８．８８；Ｐ、６．５５
ガラス転移温度（Ｔg）：−６５℃
ＬＣＳＴ：２５．５℃
【００５９】
実施例１４
ポリ〔（α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（ロイシンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.84（ＬｅｕＯＥｔ)0.88（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕の製造
：ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（４．１ｇ、４１．４mmol）、ロイシンエチルエステル塩化水素塩（４．０５ｇ、２０．７mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）、分子量３５０のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（１２．０８ｇ、３４．５mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例１２と同様の工程を行って最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.84（ＬｅｕＯＥｔ)0.88（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕を５．４２ｇ（収率、６２％）を得た。
【００６０】
組成式：Ｃ27Ｈ56Ｎ4Ｏ11Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４９．２；Ｈ、８．８９；Ｎ、８．３１；Ｐ、６．４８理論値：Ｃ、４９．３；Ｈ、８．８０；Ｎ、８．３０；Ｐ、６．１２
ガラス転移温度（Ｔg）：−５３℃
ＬＣＳＴ：４２℃
【００６１】
温度感応性ポリホスファゼン系高分子の分解実験の例
本発明に係る温度感応性ポリホスファゼン系高分子に対する分解実験を次のように行った。
ポリホスファゼン系高分子をpH＝５、７．４及び１０の緩衝溶液にそれぞれ溶解させた後、３７℃の振とう水浴中で放置し、各放置期間による分子量の減少をゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を利用して測定し、その結果を表１に示した。
なお、所定期間の間分解の進行した溶液を成分分析した結果、リン酸塩、アンモニウムイオン及びエタノールなどが検出され、従って、各高分子は人体に無害なリン酸塩、アンモニウムイオン、アミノ酸及びエタノールなどに分解されるものと推定される。
【００６２】
本発明は、生体分解可能な温度感応性高分子を提供する。本発明のポリホスファゼンは温度感応性及び生分解性を同時に有する。且つ、相転移温度及び分解速度を調節することも可能である。従って、本発明に係る高分子は、薬物伝達システムのためのバイオ素材を始めとする多様な分野で有益であると期待される。
【００６３】
【表１】
Claims (8)
- 次の化学式１で表示されるポリホスファゼン：
- （ａ） 化学式３のポリジクロロホスファゼンを化学式４のメトキシポリエチレングリコールのアルカリ金属塩、または、化学式５のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリエチレングリコールと１：０．３〜１．５のモル比で反応させた後、
（ｂ） 前記（ａ）段階の生成物を化学式６のデプシペプチド及び化学式７のグルタミン酸エチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、バリンエチルエステルまたはロイシンエチルエステルと１：０．１〜２のモル比で有機溶媒の中で反応させ、
（ｃ） 化学式８のグリシンエチルエステルまたはアラニンエチルエステルを未置換塩素と反応させることを含む、化学式１のポリホスファゼンを製造する方法：
- 前記化学式４のアルカリ金属塩が、メトキシポリエチレングリコールを１．１〜２．０当量のアルカリ金属と反応させて得ることを特徴とする請求項２記載の方法。
- 前記化学式３のポリジクロロホスファゼンを先に前記化学式４のメトキシポリエチレングリコールのアルカリ金属塩と反応させた後、前記化学式６のデプシペプチド及び前記化学式７のアミノ酸エステルをトリエチルアミンの存在下で反応させて未置換塩素を置換することを特徴とする請求項２記載の方法。
- 化学式３のポリジクロロホスファゼンを化学式６のデプシペプチド及び化学式７のアミノ酸エステルと先に反応させた後、化学式５のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリエチレングリコールをトリエチルアミンの存在下で反応させて未置換塩素を置換することを特徴とする化学式１のポリホスファゼンを製造する方法：
- 前記化学式６のデプシペプチドをシュウ酸塩の形態で、前記化学式７及び化学式８のアミノ酸エステルを塩化水素塩または硫酸塩の形態で反応させることを特徴とする請求項２〜５の何れか一つに記載の方法。
- 反応溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン及びベンゼンを含む有機溶媒の群から選択されることを特徴とする請求項２〜５の何れか一つに記載の方法。
- 過剰量のエチルエーテル、または、ｎ−ヘキサンを加えて生成物を沈殿させることを特徴とする請求項２〜５の何れか一つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1999-51049 | 1999-11-17 | ||
| KR1019990051049A KR100315630B1 (ko) | 1999-11-17 | 1999-11-17 | 온도변화에 따라 상전이 거동을 갖는 분해성폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법 |
| PCT/KR2000/000059 WO2001036516A1 (en) | 1999-11-17 | 2000-01-26 | Biodegradable and thermosensitive polyphosphazenes and their preparation method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003514938A JP2003514938A (ja) | 2003-04-22 |
| JP3739706B2 true JP3739706B2 (ja) | 2006-01-25 |
Family
ID=19620472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001539003A Expired - Fee Related JP3739706B2 (ja) | 1999-11-17 | 2000-01-26 | 温度変化により相転移挙動を有する分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6319984B1 (ja) |
| EP (1) | EP1161480B1 (ja) |
| JP (1) | JP3739706B2 (ja) |
| KR (1) | KR100315630B1 (ja) |
| CN (1) | CN1145661C (ja) |
| CA (1) | CA2360557C (ja) |
| DE (1) | DE60016900T2 (ja) |
| ES (1) | ES2234562T3 (ja) |
| WO (1) | WO2001036516A1 (ja) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1265653B1 (en) * | 2000-03-18 | 2004-06-02 | Polyzenix GmbH | Use of polyphosphazene derivatives for antibacterial coatings |
| JP2004500918A (ja) * | 2000-04-11 | 2004-01-15 | ポリゼニックス ゲーエムベーハー | ポリ−トリ−フルオロ−エトキシポリホスファゼンカバーリングおよびフィルム |
| US20090004240A1 (en) * | 2000-08-11 | 2009-01-01 | Celonova Biosciences, Inc. | Implants with a phosphazene-containing coating |
| EP1179353A1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-02-13 | B. Braun Melsungen Ag | Antithrombogene Implantate mit Beschichtung aus Polyphosphazenen und einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff |
| DE10100961B4 (de) * | 2001-01-11 | 2005-08-04 | Polyzenix Gmbh | Körperverträglicher Werkstoff und mit diesem Werkstoff beschichtetes Substrat für die Züchtung von Zellen und künstlichen aus Zellen aufgebauten oder gewachsenen organischen Implantaten |
| US9080146B2 (en) | 2001-01-11 | 2015-07-14 | Celonova Biosciences, Inc. | Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface |
| CA2457018C (en) * | 2001-08-17 | 2010-12-14 | Polyzenix Gmbh | Device based on nitinol, a process for its production and its use |
| US20080138377A1 (en) * | 2002-07-05 | 2008-06-12 | Celonova Biosciences, Inc. | Vasodilator Eluting Luminal Stent Devices With A Specific Polyphosphazene Coating and Methods for Their Manufacture and Use |
| US20080138433A1 (en) * | 2002-07-05 | 2008-06-12 | Celonova Biosciences, Inc. | Vasodilator eluting blood storage and administration devices with a specific polyphosphazene coating and methods for their manufacture and use |
| CA2519811C (en) * | 2003-03-26 | 2012-07-10 | Polyzenix Gmbh | Polyphosphazene coated dental implants |
| KR100517643B1 (ko) | 2003-07-25 | 2005-09-28 | 한국과학기술연구원 | 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤 |
| WO2005099724A2 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Parallel Solutions, Inc. | Functionalized water-soluble polyphosphazene and uses thereof as modifiers of biological agents |
| US7658947B2 (en) * | 2004-06-25 | 2010-02-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Thermo-gelling composition |
| US7459416B2 (en) * | 2004-07-12 | 2008-12-02 | Panasonic Corporation | Fluid bearing unit and spindle motor using the same |
| US20210299056A9 (en) | 2004-10-25 | 2021-09-30 | Varian Medical Systems, Inc. | Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods |
| US9114162B2 (en) | 2004-10-25 | 2015-08-25 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same |
| US9107850B2 (en) | 2004-10-25 | 2015-08-18 | Celonova Biosciences, Inc. | Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same |
| CN1318481C (zh) * | 2005-02-03 | 2007-05-30 | 浙江大学 | 一种可生物降解荧光聚膦腈及其合成方法 |
| JP2008536978A (ja) * | 2005-04-15 | 2008-09-11 | パラレル ソリューションズ，インク． | ピロリドン側基を含む生分解性ポリホスファゼン |
| CN100415805C (zh) * | 2005-08-15 | 2008-09-03 | 中国科学院化学研究所 | 一种取代聚磷腈及其制备方法与应用 |
| KR100784485B1 (ko) | 2006-01-18 | 2007-12-11 | 한국과학기술연구원 | 생분해성 온도 감응성 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의제조방법 및 그의 용도 |
| KR100746962B1 (ko) * | 2006-04-04 | 2007-08-07 | 한국과학기술연구원 | 온도 감응성 포스파젠계 고분자-생리 활성 물질 복합체,그의 제조방법 및 그의 용도 |
| KR20090084847A (ko) * | 2006-10-10 | 2009-08-05 | 셀로노바 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 실리콘 및 특정 폴리포스파젠을 포함하는 조성물 및 장치 |
| WO2008045949A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Celonova Biosciences, Inc. | Bioprosthetic heart valve with polyphosphazene |
| KR100968591B1 (ko) * | 2007-06-14 | 2010-07-08 | 한국과학기술연구원 | 약물전달용 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및그의 용도 |
| KR20080110473A (ko) | 2007-06-14 | 2008-12-18 | 한국과학기술연구원 | 화학적 가교 결합을 가지는 포스파젠계 고분자 하이드로젤,그의 제조방법 및 그의 용도 |
| WO2012031609A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Johannes Kepler Universität Linz | Biodegradable, water soluble and ph responsive poly(organo)phosphazenes |
| CN101984956A (zh) * | 2010-11-03 | 2011-03-16 | 浙江大学 | pH敏感型两亲接枝聚膦腈在制备给药囊泡中的应用 |
| US8586020B2 (en) | 2011-06-30 | 2013-11-19 | Korea Institute Of Science And Technology | Poly(organophosphazene) composition for biomaterials |
| KR102078806B1 (ko) * | 2014-03-14 | 2020-02-18 | (주)씨앤팜 | 신규한 양이온성 폴리포스파젠 화합물, 폴리포스파젠-약물 컨쥬게이트 화합물 및 그 제조 방법 |
| KR101850424B1 (ko) | 2016-11-11 | 2018-04-20 | 한국과학기술연구원 | 조직접착용 포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 용도 |
| CN108384032B (zh) * | 2018-02-09 | 2020-09-22 | 北京化工大学 | 一种制备交联型芳氧基聚磷腈弹性体的方法 |
| KR102150582B1 (ko) | 2018-08-09 | 2020-09-01 | 한국과학기술연구원 | 황산화된 치환기를 포함하는, 온도감응성 포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 용도 |
| KR102262329B1 (ko) | 2019-11-29 | 2021-06-10 | 한국과학기술연구원 | 가역적 솔-젤 전이 특성이 변화된 온도감응성 하이드로젤 조성물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3893980A (en) * | 1974-03-29 | 1975-07-08 | Pennsylvania Res Corp | Poly(amino acid alkyl ester phosphazenes) |
| US4965397A (en) * | 1989-01-23 | 1990-10-23 | Ethyl Corporation | Novel dibasic acid salts and their synthesis |
| FR2658199B1 (fr) * | 1990-02-13 | 1992-05-15 | Atochem | Procede de preparation de polyphosphazenes par substitution de polydichlorophosphazene. |
| US5414025A (en) * | 1992-09-30 | 1995-05-09 | The Penn State Research Foundation | Method of crosslinking of solid state battery electrolytes by ultraviolet radiation |
| DE19613048C2 (de) * | 1995-03-30 | 1997-12-18 | Michael Prof Dr Grunze | Künstliche Implantate mit antithrombogenen Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung |
| KR100259367B1 (ko) * | 1998-06-23 | 2000-06-15 | 박호군 | 온도감응성을 갖는 분해성 폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법 |
| JP4634683B2 (ja) * | 1999-11-16 | 2011-02-16 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 汚れ耐性組成物 |
-
1999
- 1999-11-17 KR KR1019990051049A patent/KR100315630B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-26 DE DE60016900T patent/DE60016900T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 CN CNB008028494A patent/CN1145661C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-26 ES ES00902177T patent/ES2234562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 EP EP00902177A patent/EP1161480B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 JP JP2001539003A patent/JP3739706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-26 CA CA002360557A patent/CA2360557C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-26 WO PCT/KR2000/000059 patent/WO2001036516A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-11 US US09/546,566 patent/US6319984B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6319984B1 (en) | 2001-11-20 |
| KR100315630B1 (ko) | 2001-12-12 |
| DE60016900D1 (de) | 2005-01-27 |
| JP2003514938A (ja) | 2003-04-22 |
| CA2360557C (en) | 2005-06-28 |
| DE60016900T2 (de) | 2005-12-29 |
| KR20010047025A (ko) | 2001-06-15 |
| CA2360557A1 (en) | 2001-05-25 |
| EP1161480B1 (en) | 2004-12-22 |
| WO2001036516A1 (en) | 2001-05-25 |
| CN1145661C (zh) | 2004-04-14 |
| EP1161480A1 (en) | 2001-12-12 |
| CN1336940A (zh) | 2002-02-20 |
| ES2234562T3 (es) | 2005-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3739706B2 (ja) | 温度変化により相転移挙動を有する分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法 | |
| JP4145336B2 (ja) | 温度感応性ポリホスファゼン系高分子、その製造方法、及びそれを用いた注入型温度感応性ポリホスファゼンヒドロゲル | |
| Allcock et al. | Synthesis of poly [(amino acid alkyl ester) phosphazenes] | |
| EP2454302B1 (en) | Method for the preparation of high molecular weight oligo(alkylene glycol) functionalized polyisocyanopeptides | |
| Allcock | Crosslinking reactions for the conversion of polyphosphazenes into useful materials | |
| EP0893482B1 (en) | Dendrimer-based networks having lyophilic organosilicon and hydrophilic polyamidoamine nanoscopic domains | |
| US4440921A (en) | Coupling of polyorganophosphazenes to carboxylic acid | |
| US4451647A (en) | Heparinized polyorganophosphazenes | |
| KR100259367B1 (ko) | 온도감응성을 갖는 분해성 폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법 | |
| Duda et al. | Milestones in development of a ring-opening polymerization of the heterocyclic monomers-view from a personal perspective | |
| US3893980A (en) | Poly(amino acid alkyl ester phosphazenes) | |
| JP4110163B2 (ja) | 温度感応性及び生体適合性を有する両親媒性有機ホスファゼン系高分子及びその製造方法 | |
| US7169499B2 (en) | Sulfonated polyphosphazenes, uses thereof, and methods for preparing same | |
| KR101083419B1 (ko) | 가지형 올리고펩타이드-함유 고리형 포스파젠 삼량체, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 약물 전달체 | |
| CN101759855B (zh) | pH响应型两亲接枝聚膦腈及其合成方法 | |
| JP4314229B2 (ja) | 温度感応性及び生体適合性を有する両親媒性環状ホスファゼン三量体及びその製造方法 | |
| Lee et al. | Synthesis and characterization of thermosensitive poly (organophosphazene) gels with an amino functional group | |
| Edip et al. | Poly [bis (serine ethyl ester) phosphazene] regulates the degradation rates of vinyl ester photopolymers | |
| Allcock | Tailored Design of New Polyphosphazenes with Special Properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040302 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040601 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041005 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041228 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050112 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050331 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051018 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20051102 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091111 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091111 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101111 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |