CN1336940A - 可生物降解的和热敏的聚磷腈和它们的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由通式1表示的新型可生物降解的聚磷腈及其制备方法。本发明的聚磷腈不仅同时具有温度敏感性和可生物降解性,而且它们的相转变温度和降解速率还能够得到控制。
Description
本发明的背景
本发明涉及随着温度变化发生相变的一种由通式1表示的新型可生物降解的聚磷腈和它的制备方法。更具体地，本发明涉及随着温度的变化发生溶胶-凝胶或溶胶-固相转变的新型可生物降解的聚磷腈及其制备方法。
(其中X是O或NH，NHR是选自2-(O-氨基乙酸)乙醇酸乙酯(NHCH2COOCH2COOC2H5)或2-(O-氨基乙酸)乳酸乙酯(NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5)的缩肽(depsipetide)，NHR′是选自谷氨酸二乙基酯(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)，苯丙氨酸乙酯(NHCH(C7H7)COOC2H5)，缬氨酸乙酯(NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5)，或亮氨酸乙酯(NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5)的氨基酸乙酯，NHR″是氨基乙酸乙酯(NHCH2COOC2H5)或丙氨酸乙酯(NHCH(CH3)COOC2H5)，而a，b，c，d，e和f是各共聚物的数值在0～1.0之间的摩尔分数，且关系为a+b+c+d+e+f＝1.0。n是聚磷腈的聚合度且是在100-1000之间的值。)
温度-敏感型聚合物是指随着水溶液的温度的变化，由于溶解度的较大差异，经历液体至固体或液体至凝胶相转变的聚合物。该相变是可逆的。在低温下，水分子通过氢键结合于聚合物的亲水性结构部分。随着温度的提高，氢键被削弱导致释放出水分子，且在该过程中疏水性相互作用增强而导致聚合物的沉淀。这一类型的相变温度被称作下临界溶解温度(LCST)。所以，温度-敏感型聚合物的相变温度随着聚合物中亲水性结构部分的含量的增加而提高，并随着疏水性结构部分的含量的增加而下降。使用此类热敏聚合物的应用的研究在生物医学材料包括药物递送系统、环境科学、生物科学和化妆品的各领域中是相当受重视的。
对于聚(N-异丙基丙烯酰胺)或聚氧化乙烯共聚物、羟基聚合物和许多聚磷腈(K.Park Eds，Controlled Drug Delivery，485(1997))都报道了热敏感性。然而，大多数热敏聚合物不是可降解的，因而不适合作为药物递送的材料(B.Jeong等人，Nature，388，860(1997))。
本发明者已经报道了聚(有机磷腈)，它们能够通过用甲氧基聚(乙二醇)和氨基酸酯取代聚二氯磷腈而获得，在低温下溶于水中但在高于LCST时作为固体沉淀下来，和在含水环境中缓慢水解(S.C.Song等人，Macromolecules，32，2188(1999))。
然而，这些合成聚合物被发现不适合作为生物材料，因为大多数的这些聚合物的LCST高于体温和它们的水解速率太慢。所以，有必要合成具有所需水解速率和LCST的聚合物。因此，本发明者已经发现，通过在聚合物骨架中引入缩肽(depsipeptide)作为第三侧基和引入更疏水性氨基酸酯，能够设计和合成具有适合作为生物材料的相变温度和水解速率的聚合物。如此合成的聚合物的LCST是在体温附近，随着缩肽的含量的增加而使水解速率提高。
本发明的公开
本发明的目的是提供温度敏感性的和其生物降解速率能够受控制的新型聚磷腈。
更具体地，本发明的目的是提供一种聚磷腈，它的温度敏感性和可生物降解性能够根据需要通过用甲氧基聚(乙二醇)和氨基酸酯取代聚二氯磷腈来控制，并提供它们的制备方法。
为了实现这些目的，聚二氯磷腈与甲氧基聚(乙二醇)反应，然后使用各种氨基酸酯类和缩肽类进行逐次取代反应。本发明者已经发现，能够经过设计和合成具有接近体温的所需相变温度和具有合适的水解速率的聚磷腈衍生物。更具体地说，已经发现，这些聚磷腈的相变温度和降解速率能够根据甲氧基聚(乙二醇)和氨基酸酯的组成、所用氨基酸酯的类型和缩肽的含量来控制。本发明的详细说明
由通式1表示的聚磷腈的制备方法能够在下面更详细地解释。真空或氮气管用于避免在所有制备过程中的水汽。对于在这些过程中使用的全部溶剂必需充分除去水。低分子量(Mw＝104～105)聚二氯磷腈线性聚合物，(N＝PCl2)n，是根据文献(Y.S.Sohn等人，Macromolecules，28，7566(1995))，由环三磷腈(N＝PCl2)3的热聚合获得的。
即，将2.0g(17.26mmol)具有通式2的已通过升华提纯的六氯环三磷腈和相当于六氯环三磷腈3-10％的AlCl3在玻璃管反应器中混合并加以密封。玻璃反应器以1转/分钟(rpm)旋转和在230-250℃下反应5小时，获得通式3的聚二氯磷腈。
(其中X是 O或NH，NHR是选自2-(O-氨基乙酸)乙醇酸乙酯(NHCH2COOCH2COOC2H5)或2-(O-氨基乙酸)乳酸乙酯(NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5)的缩肽(depsipetide)，NHR′是选自谷氨酸二乙基酯(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)，苯丙氨酸乙酯(NHCH(C7H7)COOC2H5)，缬氨酸乙酯(NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5)，或亮氨酸乙酯(NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5)的氨基酸乙酯，NHR″是氨基乙酸乙酯(NHCH2COOC2H5)或丙氨酸乙酯(NHCH(CH3)COOC2H5)，a，b，c，d，e和f是各共聚物的数值在0～1.0之间的摩尔分数，且关系为a+b+c+d+e+f＝1.0。n是聚磷腈的聚合度且是在100-1000之间的值。)
向200g甲氧基聚(乙二醇)中加入200ml的苯，溶液混合物在70～80℃下共沸蒸馏以除去过量的水，随后在油浴中在80-90℃下真空干燥3天。向其中添加足够量的3埃分子筛，通入干燥氮气并保持干燥条件，直至下一步反应为止。为了与通式3的聚二氯磷腈反应，甲氧基聚(乙二醇)的羟基被转化成通式4的烷氧基或氨基以制造通式5的α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇)。羟基转化成氨基的方法如下所述。一当量的甲氧基-聚(乙二醇)、两当量的4-甲苯磺酰氯和4当量的三乙胺在干燥氯仿中被混合和搅拌12小时，然后再与两个当量的叠氮化钠在二甲基甲酰胺中于80℃下反应另外12小时。甲氧基-聚(乙二醇)叠氮化物进一步与10％钯/活性炭催化剂在3.4大气压氢气下反应48小时，以生产通式5的α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇)。
(其中M表示钠或钾)
通式3的聚二氯磷腈与0-2当量(取决于所需共聚物的组成)的甲氧基-聚(乙二醇)在2当量三乙胺存在下反应。对于这一反应，甲氧基-聚(乙二醇)能够以醇形式或通式4的烷氧化物形式参与反应，这些形式可通过与1.1-2当量的聚二氯磷腈对应的钠或钾金属与甲氧基-聚(乙二醇)在四氢呋喃中反应来获得。向这一溶液中滴加聚二氯磷腈在同样的溶剂中的溶液，并在室温下反应5小时。随后，通式6的缩肽和三乙胺在乙腈中的溶液被滴加到这一聚合物溶液中并在冰浴中反应15-20小时。溶于四氢呋喃中的通式7的谷氨酸二乙酯、苯丙氨酸乙酯、缬氨酸乙酯或亮氨酸乙酯的盐酸盐和三乙胺被滴加到该聚合物溶液中，在室温下搅拌48小时。如此获得的反应溶液最后与通式8的甘氨酸乙酯或丙氨酸乙酯的盐酸盐反应48小时。
还有可能按以下方式改变各反应的顺序。即，在通式3的聚二氯磷腈与通式6的缩肽和通式7的氨基酸酯在三乙胺存在下反应之后，然后让通式5的氨基甲氧基-聚(乙二醇)与未被取代的氯在三乙胺存在下反应。
H2NR (6)
H2NR (7)
H2NR″ (8)(其中H2NR，H2NR′和H2NR″与通式1中定义的那些相同)
通式6的缩肽乙基酯作为草酸盐形式参与反应，以及通式7和8的氨基酸乙酯作为盐酸盐或硫酸盐形式参与反应，优选作为盐酸盐形式参与反应。
该反应混合物经离心或过滤除去沉淀物(Et3N·HCl或NaCl)。该滤液在减压下浓缩，直至仅剩下少量的溶剂。未反应的甲氧基-聚(乙二醇)和氨基酸酯类或缩肽乙基酯可通过将浓缩的产物溶于氯仿中和向该溶液中添加过量乙醚或正己烷促使(产物)沉淀而得以除去。这一程序重复进行2-3次。沉淀物经过真空干燥获得由通式1表示的最终聚合物产物。
下面的反应历程1说明了制备根据本发明的通式1的可生物降解的聚磷腈的实例。反应历程1
X＝O，NHH2NR＝H2NCH2COOCH2COOC2H5(2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯，GlyGlcOEt)
H2NCH2COOCH(CH2)COOC2H5(2-(O-甘氨酰)乳酸乙酯，GlyLLacOEt)H2NR′＝H2NCH(CH2C5H5)COOC2H5(苯丙氨酸乙酯，PheOEt)
H2NCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5(谷氨酸二乙酯，GluOEt)
H2NCH(CH(CH3)2)COOC2H5(缬氨酸乙酯，ValOEt)
H2NCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5(亮氨酸乙酯，LeuOEt)H2NR″＝H2NCH2COOC2H5(甘氨酸乙酯，GlyOEt)
H2NCH(CH2)COOC2H5(丙氨酸乙酯，AlaOEt)
本发明进一步通过下面的实施例来说明，但不限于所给出的实施例。
本发明的化合物的元素分析是在韩国科学与技术研究院的化学分析中心通过使用Perkin-Elmer C，H，N分析仪来进行的。质子和31P-NMR谱图是通过使用Varian Gemini-300测量的，玻璃化转变温度(Tg)是通过Du Pont 1090差示热分析系统测量的。平均分子量(Mw)利用凝胶渗透色谱法，通过Waters510泵和410差示折光率检测器测定的。而下临界溶解温度(LCST)通过使用Perkin-Elmer Lamda18 UV/VIS分光光度计估测。实施例1.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(甘氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(MPEG350)0.73(GlyOEt)1.20(GlyGlycOEt)0.07]n
通过将分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(4.83g，13.8mmol)和金属钠(0.35g，15.2mmol)在干燥四氢呋喃中的混合物溶液在氮气氛围中回流48小时来制备甲氧基-聚(乙二醇)的钠盐。向放置在干冰-丙酮浴中的聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)溶于四氢呋喃中的溶液中滴加以上所制备的甲氧基-聚(乙二醇)的钠盐的溶液。在30分钟后，移走干冰-丙酮浴，混合物在室温下搅拌5小时。向这一混合物中添加溶于乙腈(50ml)中的三乙胺(0.35g，3.45mmol)和2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯铵草酸盐(0.36g，0.86mmol)，反应混合物在冰水浴中反应19小时。最后，三乙胺(7.7g，75.9mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(5.23g，37.95mmol)被加入到反应混合物中，在室温下搅拌48小时。该反应混合物经离心或过滤除去沉淀物(Et3N·HCl或NaCl)。滤液在减压下浓缩，直至留下仅仅少量的溶剂为止。将浓缩产物溶于氯仿中，向其中添加过量的乙醚或正己烷来诱发沉淀。在重复这一程序2-3次之后，沉淀物经过真空干燥获得5.2g的最终聚合物产物[NP(MPEG350)0.73(GlyOEt)1.20(GlyGlycOEt)0.07]n(产率：75％)。
分子式：C25H49N3O14P
元素分析(％)：C，36.91；H，6.23；N，7.00；P，7.44
理论值：C，36.50；H，6.90；N，7.28；P，7.71
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 1.1-1.3(b，6H，-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-O(CH2CH2O)7CH3)，
δ 3.5-3.9(b，30H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，6H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.5-4.7(b，2H，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ18.2
平均分子量(Mw)：165000
玻璃化转变温度(Tg)：-71℃
LCST：54℃实施例2.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(甘氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(MPEG350)1.00(GlyOEt)0.82(GlyGlycOEt)0.18]n
最终聚合物产物[NP(MPEG350)1.00(GlyOEt)0.82(GlyGlycOEt)0.18]n(6.4g，产率：75％)是使用分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(6.04g，17.3mmol)，金属钠(0.44g，19.0mmol)，聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(0.7g，6.9mmol)，2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯铵草酸盐(0.71g，1.73mmol)，三乙胺(5.6g，55.3mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(3.8g，27.6mmol)按照与实施例1中同样的程序获得的。
分子式：C25H49N3O14P
元素分析(％)：C，41.48；H，6.75；N，5.78；P，5.61
理论值：C，41.91；H，6.56；N，5.52；P，5.99
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 1.1-1.3(b，6H，-NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-O(CH2CH2O)7CH3)，
δ 3.5-3.9(b，30H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，6H，OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.5-4.7(b，2H，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ17.5
平均分子量(Mw)：169000
玻璃化转变温度(Tg)：-54℃实施例3.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(甘氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(MPEG350)0.97(GlyOEt)0.95(GlyGlycOEt)0.08]n
最终聚合物产物[NP(MPEG350)0.97(GlyOEt)0.95(GlyGlycOEt)0.08]n(7.2g，产率：85％)是使用分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(6.04g，17.3mmol)，金属钠(0.44g，19.0mmol)，聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(0.35g，3.45mmol)，2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯铵草酸盐(0.36g，0.86mmol)，三乙胺(6.3g，62.1mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(4.3g，31mmol)按照与实施例1中同样的程序获得的。
分子式：C25H49N3O14P
元素分析(％)：C，40.43；H，7.04；N，5.36；P，6.04
理论值：C，40.19；H，7.61；N，5.42；P，5.82
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 1.1-1.3(b，6H，-NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-O(CH2CH2O)7CH3)，
δ 3.5-3.9(b，30H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，6H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.5-4.7(b，2H，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ17.6
平均分子量(Mw)：166000
玻璃化转变温度(Tg)：-69℃
LCST：70.5℃实施例4.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(甘氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(MPEG350)0.97(GlyOEt)0.80(GlyGlycOEt)0.23]n
最终聚合物产物[NP(MPEG350)0.97(GlyOEt)0.80(GlyGlycOEt)0.23]n(5.9g，产率：68％)是使用分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(6.04g，17.3mmol)，金属钠(0.44g，19.0mmol)，聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(1.05g，10.4mmol)，2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯铵草酸盐(1.07g，2.59mmol)，三乙胺(4.9g，48.3mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(3.4g，24.2mmol)按照与实施例1中同样的程序获得的。
分子式：C25H49N3O14P
元素分析(％)：C，42.32；H，7.25；N，5.46；P，6.28
理论值：C，42.38 H，7.72；N，5.30；P，5.85
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 1.1-1.3(b，6H，-NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-O(CH2CH2O)7CH3)，
δ 3.5-3.9(b，30H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，6H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.5-4.7(b，2H，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ17.5
平均分子量(Mw)：176000
玻璃化转变温度(Tg)：-61℃
LCST：70.5℃实施例5.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(甘氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(MPEG350)0.93(GlyOEt)0.61(GlyGlycOEt)0.46]n
最终聚合物产物[NP(MPEG350)0.93(GlyOEt)0.61(GlyGlycOEt)0.46)n(5.2g，产率：58％)是使用分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(6.04g，17.3mmol)，金属钠(0.44g，19.0mmol)，聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(1.75g，17.26mmol)，2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯铵草酸盐(1.78g，4.31mmol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(2.40g，17.3mmol)按照与实施例1中同样的程序制备的。
分子式：C25H49N3O14P
元素分析(％)：C，40.53；H，6.75；N，5.55；P，6.11
理论值：C，40.97；H，6.75；N，5.54；P，5.92
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 1.1-1.3(b，6H，-NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-O(CH2CH2O)7CH3)，
δ 3.5-3.9(b，30H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，6H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.5-4.7(b，2H，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ17.5
平均分子量(Mw)：328000
玻璃化转变温度(Tg)：-52.9℃
LCST：63.5℃实施例6.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(甘氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乳酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(MPEG350)0.95(GlyOEt)0.83(GIyLacOEt)0.22]n
最终聚合物产物[NP(MPEG350)0.95(GlyOEt)0.83(GlyLacOEt)0.22]n(5.1g，产率：61％)是使用分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(6.04g，17.3mmol)，金属钠(0.44g，19.0mmol)，聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(6.99g，6.90mmol)，2-(O-甘氨酰)乳酸乙酯铵草酸盐(0.76g，1.73mmol)，三乙胺(5.59g，55.2mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(3.85g，27.6mmol)按照与实施例1中同样的程序获得的。
分子式：C26H51N3O14P
元素分析(％)：C，39.19；H，6.81；N，5.51；P，6.50
理论值：C，39.79；H，7.41；N，5.51；P，6.81
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 1.1-1.3(b，6H，-NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ 1.4-1.5(b，3H，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-O(CH2CH2O)7CH3)，
δ 3.5-3.9(b，30H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，6H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ 5.0-5.1(b，1H，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ17.6
平均分子量(Mw)：127000
玻璃化转变温度(Tg)：-53.1℃
LCST：66℃实施例7.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(L-谷氨酸乙酯)(甘氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯)膦腈]的制备，
[NP(MPEG350)0.27(GluOEt)0.20(GlyOEt)0.93(GlyGlycOEt)0.10(OH)0.50]n
通过将分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(1.81g，5.18mmol)和金属钠(0.13g，5.70mmol)在干燥四氢呋喃中的混合物溶液在氮气氛围中回流48小时来制备甲氧基-聚(乙二醇)的钠盐。向放置在干冰-丙酮浴中的聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)溶于四氢呋喃中的溶液中滴加以上所制备的甲氧基-聚(乙二醇)的钠盐的溶液。在30分钟后，移走干冰-丙酮浴，混合物在室温下搅拌5小时。向这一混合物中添加溶于乙腈(50ml)中的三乙胺(0.70g，6.90mmol)和2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯铵草酸盐(0.71g，1.73mmol)的溶液，反应混合物在冰水浴中反应19小时。三乙胺(10.5g，103mmol)和L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(12.4g，51.8mmol)被加入到反应混合物中，在室温下搅拌24小时。最后，三乙胺(3.49，34.5mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(2.41g，17.3mmol)被加入到反应混合物中，在室温下搅拌48小时。该反应混合物经离心或过滤除去沉淀物(Et3N·HCl或NaCl)。滤液在减压下浓缩，直至留下仅仅少量的溶剂为止。将浓缩产物溶于氯仿中，向其中添加过量的乙醚或正己烷来诱发沉淀。在重复这一程序2-3次之后，沉淀物经过真空干燥获得3.0g的最终聚合物产物 [NP(MPEG350)0.27(GluOEt)0.20(GlyOEt)93(GlyGlycOEt)0.10(OH)0.50]n(产率：58％)。
分子式：C34H66N4O17P
元素分析(％)：C，38.56；H，6.26；N，9.11；P，10.1
理论值：C，38.71；H，6.87；N，9.07；P，9.82
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 1.1-1.4(b，12H，-NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3，
-NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)，
δ 2.0-2.2(b，2H，-NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)，
δ 2.5-2.6(b，2H，-NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-O(CH2CH2O)7CH3)，
δ 3.5-3.9(b，31H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，-NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，10H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.5-4.7(b，2H，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ17.9
平均分子量(Mw)：66000
玻璃化转变温度(Tg)：-74℃
LCST：27.5℃实施例8.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(苯丙氨酸乙酯)(甘氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯)膦腈]的制备，
[NP(MPEG350)0.59(PheOEt)0.57(GlyOEt)0.54(GlyGlycOEt)0.20]n
最终聚合物产物[NP(MPEG350)0.59(PheOEt)0.57(GlyOEt)0.54(GlyGlycOEt)0.20]n(5.3g，产率：64％)是使用分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(4.2g，12.1mmol)，金属钠(0.31g，13.3mmol)，聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(0.70g，6.90mmol)，2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯铵草酸盐(0.71g，1.73mmol)，三乙胺(7.68g，75.9mmol)，苯丙氨酸乙酯盐酸盐(8.72g，38.0mmol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(2.40g，17.3mmol)按照与实施例7中同样的程序获得的。
分子式：C36H64N4O16P
元素分析(％)：C，44.36；H1 6.72；N，6.34；P，7.05
理论值：C，44.62；H，7.01；N，6.50；P，6.95
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 0.8-1.05(b，3H，NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 1.1-1.3(b，6H，NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 2.9-3.2(b，2H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)，
δ 3.5-3.9(b，31H，OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3-NHCH2COOCH2CH3
-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，8H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)
δ 4.5-4.7(b，2H，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 7.0-7.3(b，5H，-NHCH(CH2C6H5COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ16.8
平均分子量(Mw)：140000
玻璃化转变温度(Tg)：-66.9℃
LCST：36.5℃实施例9.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(苯丙氨酸乙酯)(甘氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乳酸乙酯)膦腈]的制备，
[NP(MPEG350)0.59(PheOEt)0.64(GlyOEt)0.48(GlyLacOEt)0.29]n
最终聚合物产物 [NP(MPEG350)0.59(PheOEt)0.64(GlyOEt)0.48(GlyLacOEt)0.29]n(6.67g，产率：89％)是使用分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(4.2g，12.1mmol)，金属钠(0.31，13.3mmol)，聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(0.70g，6.90mmol)，2-(O-甘氨酰)乳酸乙酯铵草酸盐(0.80g，1.73mmol)，三乙胺(7.68g，75.9mmol)，苯丙氨酸乙酯盐酸盐(8.72g，38.0mmol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(2.40g，17.3mmol)按照与实施例7中同样的程序获得的。
分子式：C37H66N4O16P
元素分析(％)：C，47.43；H，6.93；N，7.64；P，7.38
理论值：C，47.80；H，6.52；N，7.03；P，7.05
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 0.8-1.05(b，3H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 1.1-1.3(b，6H，NHCH2COOCH2CH3)，
-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ 1.3-1.5(b，3H，NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ 2.9-3.2(b，2H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)
δ 3.5-3.9(b，31H，OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)
δ 4.0-4.4(b，8H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ 4.9-5.1(b，1H，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ 7.0-7.3(b，5H，NHCH(CH2C6H5COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ16.6
平均分子量(Mw)：85000
玻璃化转变温度(Tg)：-54℃
LCST：31℃实施例10.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(苯丙氨酸乙酯)(丙氨酸乙酯)(2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯)膦腈]的制备，
NP(MPEG350)0.64(PheOEt)0.68(AlaOEt)0.46(GlyGlycOEt)0.22]n
最终聚合物产物(NP(MPEG350)0.64(PheOEt)0.68(AlaOEt)0.46(GlyGlycOEt)0.22]n(6.73g，产率：77％)是使用分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(4.2g，12.1mmol)，金属钠(0.31g，13.3mol)，聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mol)，三乙胺(0.70g，6.90mmol)，2-(O-甘氨酰)乙醇酸乙酯铵草酸盐(0.71g，1.73mol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)，苯丙氨酸乙酯盐酸盐(g，38.1mmol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)和丙氨酸乙酯盐酸盐(2.65g，17.3mol)按照与实施例7中同样的程序获得的。
分子式： C37H66N4O16P
元素分析(％)：C，49.32；H，7.25；N，6.31；P，7.25
理论值：C，49.45；H，7.61；N，6.35；P，7.36
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 0.8-1.05(b，3H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 1.1-1.3(b，6H，-NHCH(CH3)COOCH2CH3，
NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 1.5-1.8(b，3H，-NHCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ 2.9-3.2(b，2H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)，
δ 3.5-3.9(b，31H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3-NHCH(CH3)COOCH2CH3，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，8H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH(CH3)COOCH2CH3，
-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 4.5-4.7(b，2H，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ 7.0-7.3(b，5H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ16.5
平均分子量(Mw)：344000
LCST：26.5℃实施例11.聚[(甲氧基-聚(乙二醇))(苯丙氨酸乙酯)(甘氨酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(MPEG350)0.80(PheOEt)0.87(GlyOEt)0.33]n
最终聚合物[NP(MPEG350)0.80(PheOEt)0.87(GlyOEt)0.33]n(6.85g，产率：76％)是使用分子量为350的甲氧基-聚(乙二醇)(4.8g，13.8mmol)，金属钠(0.35g，15.19mmol)，聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(8.38g，82.8mmol)，苯丙氨酸乙酯盐酸盐(9.52g，41.4mmol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(2.40g，17.3mmol)按照与实施例7中同样的程序获得的。
分子式：C30H53N3O12P
元素分析(％)：C，51.37；H，7.42；N，6.48；P，7.30
理论值：C，52.40；H，7.53；N，6.45；P，7.20
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 0.8-1.05(b，3H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 1.1-1.2(b，3H，-NHCH2COOCH2CH3)，
δ 2.9-3.2(b，2H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 3.4(s，3H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)，
δ 3.5-3.9(b，28H，-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，6H，OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3，-NHCH2COOCH2CH3)，
δ 7.0-7.3(b，5H，-NHCH(CH2C6H5COOCH2CH3)
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ16.7
平均分子量(Mw)：44000
玻璃化转变温度(Tg)：-50℃
LCST：31℃实施例12.聚[(α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇))(苯丙氨酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(AMPEG350)1.22(PheOEt)0.78]
向放置在干冰-丙酮浴中的聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)溶于四氢呋喃中的溶液中添加三乙胺(3.49g，34.5mmol)和苯丙氨酸乙酯盐酸盐(3.96g，17.3mmol)，反应混合物在室温下搅拌48小时。向这一混合物中添加三乙胺(3.49g，34.5mmol)和分子量为350的α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇)(12.1g，34.5mmol)，反应混合物在40℃下搅拌48小时。该反应混合物经离心或过滤除去沉淀物(Et3N·HCl或NaCl)。滤液在减压下浓缩，直至留下仅仅少量的溶剂为止。将浓缩产物溶于氯仿中，向其中添加过量的乙醚或正己烷来诱发沉淀。在重复这一程序2-3次之后，沉淀物经过真空干燥获得9.63g的最终聚合物产物[NP(AMPEG350)1.22(PheOEt)0.78](产率：90％)。
分子式：C26H46N3O9P
元素分析(％)：C，52.77；H，8.31；N，6.28；P，4.84
理论值：C，52.65；H，8.11；N，6.14；P，4.99
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 0.8-1.2(b，3H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 2.9-3.2(b，4H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)，
δ 3.4(s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)，
δ 3.5-3.9(b，27H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，2H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ 7.0-7.3(b，5H，-NHCH(CH2C6H5COOCH2CH3)，
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ17.9
平均分子量(Mw)：176000
玻璃化转变温度(Tg)：-60.9℃
LCST：38.5℃实施例13.聚[(α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇))(缬氨酸乙酯)(甘氨酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(AMPEG350)0.74(ValOEt)0.98(GlyOEt)0.28]
最终聚合物[NP(AMPEG350)0.74(ValOEt)0.98(GlyOEt)0.28](4.90g，产率：60％)是使用聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(3.84g，38.0mmol)，缬氨酸乙酯盐酸盐(4.09g，22.5mmol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)，分子量为350的α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇)(9.3g，26.6mmol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(2.40g，17.3mmol)按照与实施例12中同样的程序制备的。
分子式： C26H54N4O11P
元素分析(％)：C，48.2；H，8.25；N，8.52；P，6.91
理论值：C，48.4；H，8.65；N，8.88；P，6.55
1H-NMR 谱(CDCl3，ppm)：
δ 0.7-1.1(s，6H，-NHCH(CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
δ 1.1-1.3(s，6H，-NHCH(CH(CH3)2)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2CH3)，
δ 1.9-2.1(b，IH，-NHCH(CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
δ 2.9-3.2(b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)，
6 3.4(s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
δ 3.5-3.9(b，29H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH(CH(CH3)2)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，4H，-NHCH(CH(CH3)2)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2CH3)，
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ18.9
玻璃化转变温度(Tg)：-65℃
LCST：25.5℃实施例14.聚[(α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇))(亮氨酸乙酯)(甘氨酸乙酯)膦腈]的制备，[NP(AMPEG350)0.84(LeuOEt)0.88(GlyOEt)0.28]
最终聚合物[NP(AMPEG350)0.74(LeuOEt)0.98(GlyOEt)0.28)(5.42g，产率：62％)是使用聚(二氯磷腈)(2.00g，17.3mmol)，三乙胺(4.1g，41.4mmol)，亮氨酸乙酯盐酸盐(4.05g，20.7mmol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)，分子量为350的α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇)(12.08g，34.5mmol)，三乙胺(3.49g，34.5mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(2.40g，17.3mmol)按照与实施例12中同样的程序制备的。
分子式：C27H56N4O11P
元素分析(％)：C，49.2；H，8.89；N，8.31；P，6.48
理论值：C，49.3；H，8.80；N，8.30；P，6.12
1H-NMR谱(CDCl3，ppm)：
δ 0.8-1.0(s，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
δ 1.1-1.3(5，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2CH3)，
δ 1.4-1.6(b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
δ 1.6-1.9(b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
δ 2.9-3.2(b，2H，NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)，
δ 3.4(s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)，
δ 3.5-3.9(b，29H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3，
-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2CH3)，
δ 4.0-4.4(b，4H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
-NHCH2COOCH2CH3)，
31P-NMR谱(CDCl3，ppm)：δ17.8
玻璃化转变温度(Tg)：-53℃
LCST：42℃温度-敏感性聚磷腈的降解实验
本发明的温度-敏感性聚磷腈的降解实验按以下进行。将聚磷腈溶于PH＝5，7.4，和10的缓冲溶液中，在37℃的振荡水浴中存放。使用凝胶渗透色谱法(GPC)测量它们的分子量随贮存时间的下降。结果列于表1中。化学分析揭示了所述溶液中降解产物是无毒的磷酸盐、铵离子和乙醇。因此，预计该聚磷腈降解成磷酸盐、铵离子、氨基酸和乙醇，对人类无害。
本发明提供了可生物降解的温度-敏感性聚合物。本发明的聚磷腈同时具有温度敏感性和可生物可降解性。还能够控制相变温度和降解速率。因此，本发明的聚合物可用于许多领域中，其中包括作为药物递送系统的生物材料。
表1.温度敏感性聚磷腈的降解实验结果
| 聚合物 | PH | 分子量的变化(％) | ||||||
| 实施例5 | 0(天) | 3(天) | 5(天) | 7(天) | 11(天) | 17(天) | 23(天) | |
| 5 | 100 | 65 | 29 | 23 | ||||
| 7.4 | 100 | 86 | 42 | 23 | 11.7 | 5.9 | 4.3 | |
| 10 | 100 | 80 | 56 | 43.6 | ||||
| 实施例3 | 7.4 | 100 | 73 | 40 | 29 | 19 | ||
| 实施例2 | 7.4 | 100 | 67 | 23 | 14 | 8 | ||
Claims (8)
1.通式1表示的聚磷腈：其中X是O或NH，NHR是选自NHCH2COOCH2COOC2H5或NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5的缩肽，NHR′是选自NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5、NHCH(C7H7)COOC2H5、NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5或NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5的氨基酸乙酯，NHR″是NHCH2COOC2H5或NHCH(CH3)COOC2H5，以及a，b，c，d，e和f是各共聚物的数值在0～1.0之间的摩尔分数，且关系为a+b+c+d+e+f＝1.0，n是聚磷腈的聚合度且是在100-1000之间的值。
2.制备通式1所示的聚磷腈的方法，包括以下步骤：
a)让通式3所示的聚二氯磷腈与通式4所示的甲氧基-聚(乙二醇)的碱金属盐或通式5所示的α-氨基-ω-甲氧基聚(乙二醇)按摩尔比1∶0.3～1.5反应；
b)让步骤a)的产物与通式6所示的缩肽和通式7所示的谷氨酸乙酯、苯丙氨酸乙酯、缬氨酸乙酯或亮氨酸乙酯按摩尔比1∶0.1～2在有机溶剂中反应；和
c)让通式8所示的甘氨酸乙酯或丙氨酸乙酯与未被取代的氯反应
H2NR H2NR’ H2NR”(6) (7) (8)其中X是O或NH，NHR是选自NHCH2COOCH2COOC2H5和NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5的缩肽，NHR′是选自NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5、NHCH(C7H7)COOC2H5、NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5，或NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5的氨基酸乙酯，NHR″是NHCH2COOC2H5或NHCH(CH3)COOC2H5，a，b，c，d，e和f是各共聚物的数值在0～1.0之间的摩尔分数，且关系为a+b+c+d+e+f＝1.0，n是聚磷腈的聚合度且是在100-1000之间的值。
3.根据权利要求2的方法，其中通式4所示的碱金属盐是通过甲氧基-聚(乙二醇)与1.1-2.0当量的碱金属反应来获得的。
4.根据权利要求2的方法，其中通式3所示的聚二氯磷腈首先与通式4所示的甲氧基-聚(乙二醇)的碱金属盐反应，然后，通式6所示的缩肽和通式7所示的氨基酸酯在三乙胺存在下反应来置换未被取代的氯。
5.根据权利要求2的方法，其中通式3所示的聚二氯磷腈首先与通式6所示的缩肽和通式7所示的氨基酸酯反应，然后通式5所示的α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇)在三乙胺存在下反应来置换未被取代的氯。
6.根据权利要求2-5中一项的方法，其中通式6所示的缩肽是草酸盐形式，以及通式7和8所示的氨基酸酯类以盐酸盐或硫酸盐形式参与反应。
7.根据权利要求2-5中一项的方法，其中反应溶剂选自包括四氢呋喃、甲苯和苯的有机溶剂。
8.根据权利要求2-5中一项的方法，其中通过添加过量的乙醚或正己烷来沉淀产物。
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