ES2234165T3 - Composiciones farmaceuticas en aerosol. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas en aerosol.Info
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Abstract
Una formulación de uso médico en aerosol que comprende un propelente, etanol, partículas de un primer fármaco suspendidas en el propelente y un segundo fármaco totalmente disuelto en la formulación en aerosol donde cuando el primer fármaco es salbutamol o una de sus sales y el segundo fármaco es el dipropionato de beclometasona, la formulación comprende de 2 a 5 mg/ml de sulfato de salbutamol, 1 a 5 mg/ml de dipropionato de beclometasona, de 4 a 15% en peso de etanol y un propelente seleccionado de P134a, P227 y sus mezclas, con la condición que la formulación no comprenda una formulación en solución de ciclosporina A en 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (P227).
Description
Composiciones farmacéuticas en aerosol.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas en aerosol y en particular a composiciones
farmacéuticas en aerosol que comprenden una pluralidad de
ingredientes activos.
El uso de una composición autopropelente que
comprende uno o más aerosoles propelentes como un sistema de
administración para un medicamento se conoce desde hace muchos años.
Dichas composiciones en aerosol se han usado para aplicaciones
tópicas y para administración de medicamentos al sistema
respiratorio de un paciente. Desde que se introdujo el inhalador con
medidor de dosis (MDI) en la mitad de los años 1950, la inhalación
se ha convertido en una ruta ampliamente usada para la
administración de fármacos en el tratamiento de enfermedades
bronquiales y como una alternativa a otras rutas de administración
para la administración de fármacos para el tratamiento de
enfermedades que no están primariamente relacionadas con el sistema
respiratorio.
Las formulaciones de MDI generalmente comprenden
uno o más propelentes, un fármaco que está disuelto o suspendido en
el propelente y un tensioactivo para ayudar a la disolución o
suspensión del fármaco en el propelente, para actuar como un
lubricante para la válvula y/o estabilizar la formulación. Las
formulaciones a menudo comprenden un adyuvante adicional, tal como
un co-disolvente, para solubilizar el tensioactivo
y/o fármaco en el propelente. Es importante que el fármaco sea o
fácilmente soluble o sustancialmente insoluble en las formulaciones.
La disolución parcial puede originar problemas debido al crecimiento
de cristales ya que la terapia de inhalación requiere partículas de
1 a 10 \mum para la penetración en los bronquiolos o regiones
pulmonares del
pulmón.
pulmón.
La mayor parte de las formulaciones de uso médico
de aerosoles comercializadas contienen un único ingrediente activo.
Sin embargo, se conocen algunas preparaciones "compuestas" que
contienen dos o más fármacos. A continuación se mencionan ejemplos
de productos comercializados que contienen dos o más fármacos en
formulaciones de suspensiones. La formulación en aerosol
comercializada con el nombre registrado Combivent de Boehringer
Ingelheim comprende una mezcla de bromuro de ipatropio y sulfato de
salbutamol.
La formulación en aerosol comercializada con el
nombre registrado Duovent de Boehringer Ingelheim comprende una
mezcla de hidrobromuro de fenoterol y bromuro de ipatropio.
La formulación en aerosol comercializada con el
nombre registrado Ventide de Allen & Hanburys Limited comprende
una mezcla de dipropionato de beclometasona y salbutamol.
La formulación en aerosol comercializada con el
nombre registrado Aerocrom de Fisons comprende una mezcla de
cromoglicato disódico y sulfato de salbutamol.
La formulación en aerosol comercializada con el
nombre registrado Aarane de Fisons Arzneimittel Gmbh comprende una
mezcla de cromoglicato disódico e hidrocloruro de reproterol.
La formulación en aerosol comercializada con el
nombre registrado Tobispray de Boehringer Ingelheim comprende una
mezcla de hidrocloruro de tramazolina y
dexametasona-21-isonicotinato.
La formulación en aerosol comercializada con el
nombre registrado Duo-Medihaler de 3M UK plc
comprende una mezcla de hidrocloruro de isoproterenol y bitartrato
de fenilefrina.
La formulación en aerosol comercializada con el
nombre registrado Allergospasmin de Degussa Pharma Gruppe comprende
una mezcla de cromoglicato disódico e hidrocloruro de
reproterol.
La formulación en aerosol comercializada con el
nombre registrado Clenil Cemposistum de Chiesi Farmaceutici
comprende una mezcla de dipropionato de beclometasona y
salbutamol.
La formulación en aerosol comercializada con el
nombre registrado Berodual de Boehringer Ingelheim comprende una
mezcla de bromuro de ipatropio e hidrobromuro de fenoterol.
Otras preparaciones compuestas se describen en el
documento de patente de Estados Unidos
US-A-3320125.
En todas estas preparaciones compuestas conocidas
los fármacos presentes en la preparación están en la misma forma, o
sea, están ambos presentes como suspensiones o están ambos en
solución.
\newpage
El documento de patente intenacional WO96/18384
describe formulaciones farmacéuticas en aerosol que comprenden:
(a) 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o sus mezclas como propelentes:
(b) 1,1,2,2,3-pentafluoropropano
como un co-propelente; y
(c) el medicamento en partículas.
Las formulaciones pueden contener un tensioactivo
y un adyuvante de mayor polaridad y/o punto de fusión que el
propelente. La formulación puede comprender dos o más medicamentos
en partículas.
El documento de patente intenacional WO93/11745
describe formulaciones farmacéuticas en aerosol que comprenden
medicamentos en partículas, propelentes de fluorocarbonos o que
contienen hidrógeno y hasta un 5% p/p basado en el propelente de un
co-disolvente polar, y las formulaciones están
sustancialmente libres de tensioactivos. Se afirma que estas
formulaciones pueden contener dos o más medicamentos en partículas.
El ejemplo 26 describe una formulación en aerosol que consiste en
0,132% p/p de salbutamol, 0,066% p/p de dipropionato de
beclometasona, 2% p/p de etanol y
1,1,1,2-tetrafluoroetano. Aunque no se dice
expresamente, parece que en este ejemplo la cantidad de etanol
presente es lo suficientemente alta para que el dipropionato de
beclometasona esté completamente disuelto y el salbutamol esté
suspendido en el propelente.
El documento de patente intenacional WO98/01147
(documento de patente europea
EP-A-0914143) publicado el 15 de
Enero de 1998, describe una formulación de ciclosporina A en
solución en 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano que es
adecuada para su administración a un paciente por inhalación usando
cualquier aparato de aerosol para uso en medicina estándar. Pueden
también añadirse los excipientes estándares normalmente usados en
formulaciones para uso médico en aerosol para ayudar en la
lubricación de la válvula o mejorar el sabor. Además de la
ciclosporina A pueden usarse otros medicamentos en solución o
suspensión y otros propelentes además del
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano.
El documento de patente de Estados Unidos
US-A-5 589 156 describe una
composición de aerosol para administrar un anestésico local tópico
a un mamífero que comprende:
de 1-99% en peso de un propelente
de hidrofluorocarbono seleccionado del grupo que consiste en
1,1,1,2-tetrafluoroetano y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y sus
combinaciones, dicho propelente de hidrofluorocarbono es el único
propelente en dicha composición de aerosol;
de 1-99% en peso de prilocaína
base solubilizada en el propelente de hidrofluorocarbono
mencionado, dicha prilocaína base y dicho propelente de
hidrofluorocarbono forman una solución que es estable a
temperaturas bajas de al menos -82ºC; y
de 0,01-99% en peso de un fármaco
distinto a la prilocaína solubilizado en dicho propelente de
hidrofluorocarbono seleccionado del grupo que consiste en
broncodilatadores, antiinflamatorios, antitusivos, fármacos
vasoactivos, vasoconstrictores, antibióticos que no son
antisépticos, péptidos que no son enzimas, esteroides, enzimas,
antihistaminas, hormonas, ácido 5-aminolevulínico,
antisépticos, desinfectantes, procaína, cocaína, cloroprocaína,
tetracaína, mepivacaína, lidocaína, bupivacaína, etidocaína,
ropivacaína, benzocaína, y fenilefrina.
Las composiciones no contienen disolventes
orgánicos adicionales ni tensioactivos y se afirma que la asociación
o complejo entre la prilocaína y los propelentes de HFC se rompe en
presencia del agua o etanol.
Se ha descubierto ahora que pueden prepararse
formulaciones en aerosol estables que comprenden dos fármacos, uno
de los cuales está en suspensión y el otro en solución.
Por lo tanto se proporciona según la presente
invención una formulación para uso médico en aerosol que comprende
un propelente, etanol, partículas de un primer fármaco suspendidas
en el propelente y un segundo fármaco totalmente disuelto en la
formulación en aerosol
donde cuando el primer fármaco es salbutamol o
una de sus sales y el segundo fármaco es el propionato de
beclometasona, la formulación comprende de 2 a 5 mg/ml de sulfato de
salbutamol, 1 a 5 mg/ml de dipropionato de beclometasona, de 4 a 15%
en peso de etanol y un propelente seleccionado de P134a, P227 y sus
mezclas, con la condición que la formulación no comprenda una
formulación en solución de ciclosporina A en
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (P227).
Sorprendentemente se ha descubierto que por medio
de una selección adecuada de los componentes, la presencia del
fármaco disuelto no afecta de una forma negativa la estabilidad de
las partículas de fármaco en suspensión.
El propelente usado en la formulación es
preferiblemente un propelente no CFC, por ejemplo un alcano
hidrofluorado (HFA). Los propelentes más preferidos son P134a y P227
que pueden usarse solos o en mezclas.
En principio puede usarse en las formulaciones de
la invención cualquier fármaco que pueda solubilizarse o sea
sustancialmente insoluble en la formulación en aerosol. La
combinación de fármacos se eligirá según el efecto terapéutico.
Ejemplos de fármacos adecuados incluyen antialérgicos,
broncodilatadores, antihistaminas, proteínas terapéuticas y
péptidos, antitusivos, preparaciones para la angina, antibióticos,
preparaciones antiinflamatorias, hormonas o sulfonamidas, tales
como, por ejemplo, una amina vasoconstrictora, una enzima, un
alcaloide o un esteroide, y combinaciones sinérgicas de estos:
ejemplos específicos de fármacos que pueden emplearse son:
isoproterenol [alfa-(isopropilaminometil) protocatecuil alcohol],
fenilefrina, fenilpropanolamina, glucagón, adrenocromo, tripsina,
epinefrina, efedrina, narcotina, codeína, atropina, heparina,
morfina, dihidromorfinona, ergotamina, escopolamina, metapirileno,
cianocobalamina, terbutalina, rimiterol, salbutamol, formoterol,
salmeterol, budesonida, isoprenalina, fenoterol, bromuro de
ipatropio, bromuro de oxitropio, reproterol, propionato de
fluticasona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, furoato de
mometasona, colchicina, pirbuterol, dipropionato de beclometasona,
orciprenalina, fentanilo y diamorfina. Otros son antibióticos tales
como neomicina, estreptomicina, penicilina, penicilina procaína,
tetraciclina, clorotetraciclina e hidroxitetraciclina; hormonas
adrenocorticotrópicas y adrenocorticales, tales como cortisona,
hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y prednisolona; compuestos
antialérgicos tales como cromolin sódico, nedocromil, moléculas de
proteínas y péptidos tales como insulina, pentamidina, calcitonina,
amilorida, interferón, análogos de LHRH, ADNasa, heparina etc.
Los fármacos anteriormente ejemplificados pueden
usarse como la base libre o como una o más sales conocidas en la
técnica. La elección de base libre o sal estará influenciada por la
estabilidad física del fármaco en la formulación. Por ejemplo, se ha
demostrado que la base libre de salbutamol muestra una estabilidad
mayor en dispersión que el sulfato de salbutamol en las
formulaciones en aerosol.
Pueden usarse las siguientes sales de los
fármacos anteriormente mencionados; acetato, bencenosulfonato,
benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio,
camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, fluceptato, gluconato,
glutamato, glicolilarsanilato, hexiiresorcinato, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato,
lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato
(embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato,
tartrato, trietioduro y xinafoato.
Pueden también usarse sales catiónicas. Sales
catiónicas adecuadas incluyen las de metales alcalinos, por ejemplo,
sodio y potasio, y sales amónicas y sales de aminas conocidas en la
técnica como farmacéuticamente aceptables, por ejemplo glicina,
etilendiamina, colina, dietanolamina, trietanolamina,
octadecilamina, dietilamina, trietilamina,
1-amino-2-propanol-amino-2-(hidroximetil)propano-1-3-diol
y 1-(3,4-dihidroxifenil)-2
isopropilaminoetanol.
Para uso farmacéutico el tamaño de partícula del
polvo para la dispersión del fármaco sería deseablemente no mayor de
100 \mum (micrones) de diámetro puesto que partículas más grandes
pueden obturar la válvula u orificio del recipiente. Preferiblemente
el tamaño de partícula sería menor de 25 \mum (micrones) de
diámetro. Deseablemente el tamaño de partícula del polvo sólido
finamente dividido sería por razones fisiológicas menor de 25 \mum
(micrones) y preferiblemente menor de alrededor de 10 \mum
(micrones) de diámetro. El tamaño de partícula del polvo para la
terapia de inhalación debería estar preferiblemente en el intervalo
de 2 a 10 \mum (micrones). No hay un límite inferior en el tamaño
de partícula excepto el que se impone por el uso que se va a dar al
aerosol producido.
La concentración de cada medicamento depende de
la dosis deseada pero generalmente está en el intervalo 0,01 a 5% en
peso.
El fármaco suspendido debería ser insoluble en la
formulación en aerosol. Una solubilidad parcial del fármaco no es
deseable puesto que puede originar un crecimiento de cristales
debido al fenómeno de Ostwald Ripening (formación de cristales de
gran tamaño a expensa de los cristales de pequeño tamaño). El
fármaco disuelto debería ser completamente soluble en la formulación
en aerosol en el intervalo de temperaturas que se prevee ocurrirán
durante su almacenaje y uso.
La formulación de la invención comprende etanol,
que está generalmente presente en una cantidad de desde 2 a 20% en
peso de la formulación.
Las formulaciones pueden comprender
tensioactivos. Tensioactivos adecuados para formulaciones de aerosol
son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en el documento de
patente europea EP0A-0372777. Tensiactivos
preferidos incluyen ácido oleico y trioleato de sorbitano.
Preferiblemente las formulaciones están libres de tensiactivos.
Los propelentes están preferiblemente
seleccionados del grupo que comprende P134a, P227 y sus mezclas.
Variaciones de la concentración de P134a y P227 en las mezclas
permite ajustes de la densidad de la formulación del aerosol para
igualar la densidad del fármaco suspendido. El igualar la densidad
puede disminuir la velocidad de sedimentación o la tendencia a
formar cremas de las partículas suspendidas. La variación de la
concentración de cualquier adyuvante puede también contribuir a
igualar la densidad.
Fármacos adecuados que pueden fácilmente
disolverse en las formulaciones en aerosol incluyen dipropionato de
beclometasona y budesonida. Estos fármacos pueden disolverse
completamente en las formulaciones en cantidades terapéuticas por
ejemplo 1 mg/ml en presencia de concentraciones relativamente bajas
de etanol por ejemplo 8% en peso o menos. Los fármacos tales como
flunisolida y propionato de butixocort requieren cantidades mayores
por ejemplo 6 mg/ml y consecuentemente pueden necesitar cantidades
mayores de etanol para preparar formulaciones estables.
Fármacos preferidos usados en suspensión incluyen
salbutamol base, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina y
acetato de pirbuterol.
Una formulación particularmente preferida
comprende p134a y/o p227, sulfato de salbutamol en suspensión,
dipropionato de beclometasona en solución y etanol suficiente para
mantener el último en solución. La formulación está preferiblemente
libre de tensioactivos.
Generalmente el sulfato de salbutamol estará
presente en una concentración de desde 2 a 5 mg/ml y el dipropionato
de beclometasona estará presente en una concentración de desde 1 a 5
mg/ml y la formulación comprenderá de 4 a 15% en peso de etanol,
preferiblemente alrededor del 8% en peso de etanol.
La invención se ilustrará ahora con referencia a
los ejemplos siguientes.
Ejemplos 1 a
21
Las formulaciones descritas en la siguiente Tabla
1 se prepararon por adición de dipropionato de beclometasona y
sulfato de salbutamol a una lata trimline (un recipiente de 100 ml).
El etanol se añadió después, y se homogenizó utilizando un mezclador
de Silverson durante cinco minutos. Una válvula sin medidor se
introdujo después en la lata, y se añadió el propelente (p134a o
p227). La formulación se enfrió en un baño criogénico y se
transfirió después de quitar la válvula a viales de aluminio de 10
ml y a botellas PET de 10 ml, que se cerraron con válvulas
adecuadas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La floculación y la velocidad de
sedimentación/formación de la crema se estimaron visualmente por
medio de fotografía de lapso de tiempo.
\newpage
Ejemplos 1 a
8
Los ejemplos 1 y 2 flocularon a la mayor
velocidad debido a la mayor concentración de fármaco presente.
Los ejemplos 7 y 8 formaron grumos floculados a
la velocidad más baja ya que las formulaciones están sustancialmente
a densidades parejas.
Las velocidades de floculación de los ejemplos 3
a 6 fueron similares, con los ejemplos 5 y 6 la floculación fue
ligeramente más rápida que con los ejemplos 3 y 4.
Los ejemplos 1 a 8 aparecieron todos como una
suspensión blanca; los ejemplos 1 a 6 sedimentaron gradualmente y
los ejemplos 7 y 8 formaron crema gradualmente.
Después de dejar estar 3 días todas las
formulaciones se resuspendieron fácilmente después de agitar
suavemente no formando aglomerados o depósitos pegajosos en el fondo
del vial.
Ejemplos 9 a
13
Todas las formulaciones sedimentaron. Se observó
que había una tendencia a aumentar la velocidad de sedimentación
según disminuía la concentración de etanol.
El fármaco flocula y permanece en suspensión por
alrededor de 1,5 minutos durante los cuales comienza a formarse una
crema en la superficie. Después de 5 minutos se han formado grumos
más grandes que muy lentamente flotan.
El fármaco flocula y permanece en suspensión por
alrededor de 1 minuto, después del cual comienzan a formarse grumos
grandes. La sedimentación del fármaco es muy lenta y no ha comenzado
a los 5 minutos. Después de 25 minutos se han formado grumos muy
grandes, algo del fármaco está todavía en suspensión y se inicia la
sedimentación.
El fármaco flocula y comienza a formar grumos
grandes y simultáneamente sedimenta. La sedimentación es visible en
1 minuto y claramente observable después de 2 minutos.
El fármaco flocula y forma grumos grandes y
simultáneamente sedimenta. La sedimentación comienza después de 30
segundos y se observa claramente después de 1 minuto. Después de 2
minutos casi todo el fármaco está depositado en el fondo. La
velocidad de floculación y sedimentación del Ejemplo 17 es muy
similar y visualmente indistinguible de la del ejemplo 16.
El fármaco flocula y simultáneamente se sedimenta
en el intervalo de un minuto. Después de dos minutos la mayoría del
fármaco se ha sedimentado con una pequeña cantidad aún en
suspensión.
El fármaco flocula y simultáneamente se sedimenta
después de alrededor de 30 segundos. Después de 2 minutos la mayoría
del fármaco ha sedimentado. El proceso de sedimentación fue muy
similar al del ejemplo 18. La velocidad de sedimentación del ejemplo
19 que contiene el 10% de EtOH, es ligeramente más rápida que la del
Ejemplo 18, que contiene 8% de EtOH. La densidad del Ejemplo 18
(1.170,0 mg/ml) está más estrechamente igualada a la del sulfato de
salbutamol que la densidad del Ejemplo 19 (1.160,0 mg/ml).
El fármaco flocula después de 30 segundos y la
formación de crema continúa. Después de 1 minuto los grumos son
mayores y la formación de crema comienza despacio. Después de 3,5
minutos la formación de crema se observa claramente pero algo del
fármaco está todavía en suspensión. Después de 15 minutos la mayoría
del fármaco está en forma de crema en la superficie. Las
observaciones que se hicieron son comparables y similares a aquellas
hechas para la formulación del Ejemplo 14 que tiene el mismo sistema
propelente y la densidad del Ejemplo 20. Sin embargo, el Ejemplo 14
(que tiene un mayor contenido de BDP de 2 mg/ml) lleva un tiempo
ligeramente mayor para la formación de crema, algo del fármaco
todavía está en suspensión después de 30 minutos.
El fármaco flocula y simultáneamente sedimenta
después de alrededor de 30 segundos. Después de 1 minuto se forman
grumos grandes y la sedimentación está claramente teniendo lugar.
Después de 2 minutos la mayoría del fármaco se ha sedimentado. Las
observaciones hechas son comparables y similares a aquellas de la
formulación del Ejemplo 16 que tienen el mismo sistema propelente y
densidad. La velocidad de sedimentación del Ejemplo 16 (contenido de
BDP 2 mg/ml) es más rápida que la del Ejemplo 21 (contenido de BDP
de 1 mg/ml).
Ejemplos 22 a
26
Se preparó la formulación descrita en la Tabla 2
que sigue a continuación.
Todas las formulaciones se prepararon usando el
método descrito anteriormente con la excepción del Ejemplo 25 que
fue homogenizado empleando un mezclador Silverson durante 10 minutos
en lugar de los 5 utilizados anteriormente.
Cada una de las formulaciones se agitaron en
viales de plástico trasparentes para dar una única suspensión blanca
homogénea del fármaco.
El fármaco flocula por la agitación y comienza a
formar gránulos grandes al mismo tiempo que se sedimenta. La
sedimentación es visible después de 30 segundos aproximadamente y se
observa claramente en alrededor de 1 minuto.
El fármaco flocula por agitación y comienza a
formar gránulos grandes y la formación de crema comienza. Después de
1 minuto los gránulos comienzan a ser mayores y lentamente se
desplazan a la superficie. La formación de crema puede observarse
claramente después de 10 minutos aproximadamente. La formación de
crema completa ocurre después de 30 minutos aproximadamente.
El fármaco flocula por agitación y comienza a
formar gránulos grandes al mismo tiempo que sedimenta. La
sedi-
mentación se hace visible después de 20 segundos aproximadamente y se observa claramente en alrededor de 1 minuto.
mentación se hace visible después de 20 segundos aproximadamente y se observa claramente en alrededor de 1 minuto.
El fármaco flocula por agitación al tiempo que
sedimenta. La sedimentación se hace visible después de 30 segundos
aproximadamente y se observa claramente en alrededor de 2 minutos.
La gran mayoría del fármaco suspendido sedimenta en el intervalo de
3 minutos dejando una pequeña cantidad de fármaco todavía en
suspensión que finalmente sedimenta después de 45 minutos
aproximadamente
Claims (12)
1. Una formulación de uso médico en aerosol que
comprende un propelente, etanol, partículas de un primer fármaco
suspendidas en el propelente y un segundo fármaco totalmente
disuelto en la formulación en aerosol
donde cuando el primer fármaco es salbutamol o
una de sus sales y el segundo fármaco es el dipropionato de
beclometasona, la formulación comprende de 2 a 5 mg/ml de sulfato de
salbutamol, 1 a 5 mg/ml de dipropionato de beclometasona, de 4 a 15%
en peso de etanol y un propelente seleccionado de P134a, P227 y sus
mezclas, con la condición que la formulación no comprenda una
formulación en solución de ciclosporina A en
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (P227).
2. Una formulación de uso médico en aerosol según
la reivindicación 1, en la que el propelente está libre de
propelentes de CFC.
3. Una formulación de uso médico en aerosol según
la reivindicación 1 ó 2, en la que el propelente comprende uno o más
alcanos hidrofluorados.
4. Una formulación de uso médico en aerosol según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
propelente se selecciona de P134a, P227 y sus mezclas.
5. Una formulación de uso médico en aerosol según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un
tensioactivo.
6. Una formulación de uso médico en aerosol según
la reivindicación 5, en la que el tensioactivo se selecciona de
trioleato de sorbitano y ácido oleico.
7. Una formulación de uso médico en aerosol según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que está libre de
tensioactivo.
8. Una formulación de uso médico en aerosol según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el primer
fármaco se selecciona del salbutamol, terbutalina, pirbuterol y las
sales de los mismos.
9. Una formulación de uso médico en aerosol según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el segundo
fármaco se selecciona del dipropionato de beclometasona y la
budesonida.
10. Una formulación de uso médico en aerosol
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
primer fármaco es salbutamol o una de sus sales y el segundo fármaco
es dipropionato de beclometasona.
11. Una formulación de uso médico en aerosol
según la reivindicación 10, que comprende alrededor del 8% en peso
de etanol.
12. Un producto de uso médico que comprende un
recipiente de aerosol equipado con una válvula dispensadora, y que
contiene una formulación en aerosol como se ha reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
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