BR102012027127A2 - Composição contida em um inalador farmacêutico pressurizado com medidores de dosagem - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO CONTIDA EM UM INALADOR FARMACÊUTICO PRESSURIZADO COM MEDIDORES DE DOSAGEM Os inaladores farmac6uticos pressurizados com medidores de dosagem são apresentados com uma estabilidade melhorada de temperatura e de umidade, com compostos livres de CFC e livres de etanol, que incluem lactose com diâmetro de partícula maior de 1 j.im como meio para diminuir a colagem às paredes e outrosmecanismos de desestabilizaçào ativados pela entrada de umidade desde o ambiente.

Description

“COMPOSIÇÃO CONTIDA EM UM INALADOR FARMACÊUTICO PRESSURIZADO COM MEDIDORES DE DOSAGEM” Descrição Essa invenção está vinculada à descoberta de uma forma inovadora de estabilizar os inaladores pressurizados com medidores de dosagens em ambientes com condições de armazenagem padrão (23 a 32°C/55-75% UR) e durante condições de estresse (40°C/UR 75%UR). As composições divulgadas têm propelentes não—CFC, que permitem a formulação de produtos comerciais sem necessidade de protegê-los de condições de umidade elevada. A inalação pode transformar-se em um meio muito utilizado de administração de broncodilatadores, esteróides e outras medicações para as vias respiratórias de pacientes com doenças respiratórias. Uma das formas farmacêuticas de dosagem para esse fim são os inaladores pressurizados com medidores de dosagem (MDIs, segundo acrônimo em inglês de Metered Dose Inhalers).

Os inaladores pressurizados com medidores de dosagem precisam de um propelente na sua formulação para poder produzir um jato fino de partículas micronizadas quando a formulação é expelida passando pela haste da válvula e pelo orifício do acionador para o interior da cavidade oral do paciente. Até há pouco tempo, os propelentes mais utilizados para esse fim eram os clorofluorocarbonetos (CFCs). No entanto, descobriu-se que esses propelentes reagem com a camada de ozônio da atmosfera e contribuem para seu esvaziamento. Recentemente, a FDA (Food and Drug Administration, segundo acrônimo em inglês) e a maioria dos governos do mundo começaram a banir sua utilização inclusive para inaladores pressurizados com medidores de dosagens. Portanto, nos últimos anos, as companhias farmacêuticas têm feito diferentes esforços para reformular seus produtos sob a forma de formulações não redutoras da camada de ozônio, principalmente substituindo os CFCs por hidrofluoralcanos (HFA). Os HFAs mais utilizados para esse propósito têm sido o HFA 134a (Norflurano ou 1,1,1,2-tetrafluoroetano) e o HFA 227ea, conforme ilustrado pelos ensinamentos de Purewal et al. (Patente dos EUA 5.776.434) e Akehurst et al. (Patente dos EUA 6.893.628). As formulações de hidrocarboneto também foram divulgadas por Wamke et al. (WO 93/06185).

Os ingredientes ativos foram formulados sob a forma de suspensão (por exemplo, Purewal et al. Patente dos EUA 5.776.434), solução (por exemplo, Patente dos EUA 6.045.778) e uma combinação de ingredientes ativos em suspensão e outros em solução (por exemplo, Solicitação de Patente 6.423.298). Várias formulações com diferentes ingredientes ativos com a utilização de diferentes excipientes foram estudados e ensinados exaustivamente mediante patentes. No entanto, vários inaladores tipo MDI de HFA devem ser embalados em bolsas com agente dessecante para eles serem protegidos da umidade, como é o caso dos seguintes produtos comercializados nos Estados Unidos: Advair (propionato de fluticasona + Xinafoato de Salmeterol) Flovent (propionato de fluticasona) Symbicort (Budesonida + Fumarato de formoterol) Ventolin (Sulfato de salbutamol) Algumas formulações que contêm etanol na sua formulação não precisam de nenhuma proteção contra a umidade. Esse é o caso dos produtos comercializados Proventil HFA e Proair. No entanto, a inclusão de etanol pode ser desvantajosa porque: O sabor e o cheiro de álcool não é bem tolerado por algumas pessoas.

Algumas pessoas não puderam utilizá-los por questões religiosas (por exemplo, os muçulmanos).

Algumas pessoas preferem não utilizá-los (por exemplo, alcoólatras, crianças). A dissolução parcial do ingrediente ativo em suspensão que podería provocar a formação de cristais, aumento do amargor e degradação química do ingrediente ativo dissolvido durante o prazo de validade.

Suspensões livres de etanol e fisicamente estáveis (MDÍs) resistentes à umidade elevada não se encontram na literatura anterior e apresentam uma necessidade insatisfeita que essa invenção de fato consegue satisfazer. É digno de destacar que muitos países do mundo têm altos níveis de umidade, entre eles, EUA, Brasil, México, Colômbia, África do Sul, índia, China, Itália, Espanha, França, etc.

Breve descrição da invenção Surpreendentemente, a inclusão da lactose com um tamanho médio de partícula maior de 1 pm permite formular inaladores MDI com suspensão com uma resistência à umidade bem maior, sem a inclusão do etanol na formulação.

Descrição detalhada da invenção Foi descoberto, surpreendentemente, que o acréscimo de pequenas quantidades de lactose com um tamanho de partícula médio de massa maior de 1 pm permite a formulação de MDIs com suspensão particularmente resistentes a ambientes úmidos, como aqueles que se encontram em países das denominadas regiões climáticas II, IVa e IVb. Por questões regulatórias, o mundo está dividido em quatro ou cinco regiões climáticas para a execução de estudos de estabilidade de medicamentos: Região Climática I (Reino Unido, Alemanha, Suécia, etc.): 21° C/ 45% UR.

Região Climática II (Estados Unidos, México, Espanha, Itália, França, Argentina, etc.): 25° C/ 60% UR.

Região Climática III (Arábia Saudita, Egito, etc.): 30° C / 45% UR.

Região Climática IV a (Colômbia, Peru, etc.): 30° C / 65% UR (países tropicais).

Região Climática IV b (Brasil): 30° C / 75% UR (países tropicais).

Apesar de não querer limitar-nos a nenhuma teoria determinada, acredita-se que o acréscimo de lactose funciona como superfície alternativa para a adsorção de alguns ingredientes ativos que por outro lado demonstram aderência às paredes em ambientes úmidos, mais provavelmente por causa da entrada de umidade. Por conseguinte, esses ingredientes ativos parecem adsorver-se reversivelmente em partículas de lactose. As forças de adsorção são suficientemente fracas para permitir que o ingrediente ativo deixe a superfície da lactose quando é expulso pela vaporização instantânea do propelente que passa pelo orifício do acionador, quando o dispositivo é acionado. Isso significa que mesmo com presença de adsorção, isto não impede que os ingredientes ativos alcancem um percentual elevado de partículas finas, conforme demonstrado embaixo, no Exemplo 9. É importante destacar que esse efeito anti-adesão da lactose não foi divulgado anteriormente na formulação de inaladores pressurizados com medidores de dosagem. Somente o potencial da lactose submicrônica como agente de volume para melhorar a re-dispersibilidade das suspensões foi indicado na Solicitação de Patente dos EUA 20090246149. Nesta invenção, a inclusão de lactose com um tamanho de partícula muito maior daquele divulgado como agente de volume na literatura anterior tem produzido, surpreendentemente, menos adesão às paredes de ingredientes ativos, como o diidrato de fumarato de formoterol e o xinafoato de salmeterol. Além disso, há outros ingredientes ativos que tendem a aderir-se contra a parede da lata, por exemplo, 0 propionato de fluticasona em doses baixas (50 pg) e outros corticoesteróides. Como a lactose tem uma tamanho de partícula com uma diâmetro médio de massa maior de 1 pm, isto é, tendo preferentemente mais de 50% da massa acima de 1 pm, ela pode ser adicionada para evitar a adesão à parede e, mais surpreendemente, sem produzir o entupimento do orifício da válvula ou do acionador, mesmo com diâmetros de orifício muito pequenos (0,25 mm). Ainda mais surpreendente é o fato de que a formulação não necessariamente deve incluir etanol como co-solvente. Essa é mais uma vantagem porque o acréscimo de um álcool alifático, embora útil para dissolver excipientes e ingredientes ativos e, por enquanto, praticamente inevitável na formulação de inaladores pressurizados com medidores de dosagens resistentes à umidade, tem muitas desvantagens, conforme mencionado acima.

Em todas suas versões, uma lactose com um diâmetro médio de massa maior do que 1 pm está incluída na lactose em uma relação de massa total de 100/1 a 1/1. A lactose utilizada para esse fim deveria ter uma baixa entalpia livre da superfície, isto é, deveria ser obtida preferentemente mediante moagem ou crivagem sem utilizar micronização por jato de ar de alta energia.

Em todas suas versões, os propelentes utilizados são hidrocarbonetos, éteres voláteis e/ou hidrofluoralcanos. Os hidrofluoralcanos podem ser selecionados do grupo: Norflurano (1,1,1,2-Tetrafluoroetano, também chamado de HFA 134a ), HFA 227ea (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) ou outros conhecidos na literatura. Os hidrocarbonetos podem ser selecionados do grupo: isobutano, propano, n-butano, n-pentano ou outros conhecidos na literatura. O éter volátil utilizado é o dimetiléter ou outros conhecidos na literatura.

Em algumas versões, os estabilizadores de suspensão, por exemplo, o ácido oléico, o trioleato de sorbitan, a lecitina, o glicol polietileno, a povidona ou outros na literatura podem ser utilizados.

Em todas as suas versões, uma quantidade adequada de um ingrediente farmaceuticamente ativo é adicionada para se obter a dose certa quando uma baforada é liberada da câmara de medição a válvula. Os ingredientes ativos poderíam ser: salbutamol, sulfato de salbutamol, dipropionato de beclometasona, budesonida, fumarato de formoterol, propionato de fluticasona, fumarato de fluticasona, fuorato de mometasona, xinafoato de salmeterol, ciclesonida, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio e seus sais bem como outras substâncias terapeuticamente ativas adequadas para serem administradas por inalação.

Nas versões em que o ingrediente ativo está em suspensão, ele deveria ser micronizado de forma tal que 100% das partículas sejam menores de 20 pm de diâmetro e 95% das partículas sejam menores de 10 pm.

Em todas as suas versões, a formulação é apresentada em latas com válvula medidora. EXEMPLO 1 Esse exemplo ilustra as características adequadas de floculação/sedimentação obtidas utilizando lactose das características descritas na descrição detalhada da invenção sem necessidade de utilizar Etanol. A quantidade de propionato de fluticasona corresponde à dose terapêutica com válvula medidora de 50 microlitros. EXEMPLO 2 A composição seguinte forma uma suspensão estável e livre de etanol de propionato de fluticasona e xinafoato de salmeterol com características de floculação e sedimentação adequadas para inalação, mediante lactose presente na composição. EXEMPLO 3 A composição seguinte forma uma suspensão estável e livre de etanol de Sulfato de Salbutamol com características de floculação e sedimentação adequadas para inalação, mediante o uso de lactose na composição. EXEMPLO 4 A composição seguinte forma uma suspensão estável e livre de etanol de Sulfato de Salbutamol e Brometo de Ipratrópio com características de floculação e sedimentação adequadas para inalação, mediante o uso de lactose na composição. EXEMPLO 5 A composição seguinte forma uma suspensão estável e livre de etanol de Brometo de Ipratrópio com características de floculação e sedimentação adequadas para a inalação, mediante o uso de lactose na composição. EXEMPLO 6 A composição seguinte forma uma suspensão livre de etanol estável de Dipropionato de Beclometasona com características de floculação e sedimentação adequadas para a inalação, mediante o uso de lactose na composição. EXEMPLO 7 A composição seguinte forma uma suspensão estável e livre de etanol de sulfato de salbutamol e dipropionato de beclometasona com características de floculação e sedimentação adequadas para a inalação, mediante o uso de lactose na composição. EXEMPLO 8 A composição seguinte forma uma suspensão estável e livre de etanol de Budesonida com características de floculação e sedimentação adequadas para a inalação, mediante o uso de lactose na composição. EXEMPLO 9 Esse exemplo mostra que as suspensões livres de etanol obtidas utilizando lactose com um diâmetro médio de massa maior de 1 pm são resistentes à umidade e isso se deve à adição de lactose à formulação.

Tabela 1. Composição de diferentes formulações submetidas a testes em % p/p.

Tabela 2. Desempenho das formulações A, B e C submetidas a teste em um período inicial (I) e depois de 6 meses a 40° C/75% de UR e de 6 meses a 30° C/75% de UR.

Todos os valores salvo os da água são apresentados em percentuais. *Os resultados são apresentados em percentual de valor inicial (I) sob a respectiva condição.

Os resultados acima indicam que o conteúdo d’água está fixo em uma quantidade determinada nas formulações que contêm lactose, provavelmente por causa da água de hidratação do monohidrato de lactose, enquanto as outras formulações apresentam conteúdos de água crescentes em todo o período de armazenagem em ambientes altamente úmidos. O aumento do conteúdo de água na formulação que contém não-lactose muito provavelmente esteja composto de água livre, que poderia interagir com os ingredientes ativos em suspensão e aumentar sua tendência para aderir-se às paredes do receptáculo.

Além disso, nenhum entupimento foi observado em nenhuma unidade depois de ela ter sido acionada 300 vezes. Esse efeito poderia ser atribuído a uma entalpia livre de superfície relativamente baixa devido ao uso de crivagem ou de moagem de baixa energia em vez de utilizar micronização por jato de ar para reduzir o tamanho das partículas de lactose.

Os resultados seguintes (Tabela 3) de deposição da dose emitida obtida na formulação A demonstram que a formulação com lactose permite a deposição adequada dos ingredientes ativos em suspensão (valor esperado para ambos os ingredientes ativos: não menos de 25% de partículas de menos de 6,4 pm, conforme determinado em Apparatus A, European Pharmacopeia, utilizando um fluxo de ar de 60 litros/minuto).

Tabela 3. Deposição da dose emitida.

Além disso, uma fração de partícula fina foi determinada na formulação A utilizando o Andersen Cascade Impactor. Uma fração de partícula fina relativamente grande confirma que a lactose não impede que os ingredientes ativos alcancem um alto percentual de partículas finas quando o aerossol é acionado.

Tabela 4. Recuperação de fração de partícula fina.

Claims (8)

1. Composição contida em um inalador farmacêutico pressurizado com medidores de dosagem, a qual contém uma suspensão líquida CARACTERIZADA por compreender: a. pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo; b. pelo menos um propelente não-clorofluorocarboneto (não-CFC); c. lactose em pó com partícula de diâmetro médio maior que 1 pm numa concentração que varia entre 0,01 e 2% p/p da suspensão líquida; e d. pelo menos um estabilizador de suspensões selecionado de um grupo formado por glicol de polietileno, ácido oleico, trioleato de sorbitan, povidona, poloxâmeros e suas combinações.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo estabilizador ser glicol de polietileno em uma concentração que varia entre 0,01 e 0,5% p/p da suspensão líquida.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pela dita composição ser embalado em latas que têm uma válvula medidora que fornece entre 20 e 200 microlitros de formulação por jato.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo dito propelente conter um hidrocarboneto, hidrofluorocarboneto ou éter.

5. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo dito ingrediente ativo ser selecionado de um grupo de drogas administradas por inalação formado por salbutamol, sulfato de salbutamol, dipropionato de beclometasona, budesonida, fumarato de formoterol, propionato de fluticasona, fumarato de fluticasona, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, ciclesonida, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio e seus sais.

6. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo ingrediente ativo ser budesonida.

7. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo ingrediente ativo ser fumarato de formoterol diidrato ou um sal ou hidrato deste.

8. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADA pelos ingredientes ativos serem budesonida e fumarato de formoterol diidrato e o sal ou hidrato deste.