BR102012002923A2 - composiÇÕes estÁveis nço corrosivas e farmaceuticamente estÁveis para inaladores pressurizados de doses medidas e mÉtodo. - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES ESTÁVEIS NçO CORROSIVAS E FARMACEUTICAMENTE ESTÁVEIS PARA INALADORES PRESSURIZADOS DE DOSES MEDIDAS E MÉTODO. A presente invenção se refere a inaladores farmacêuticos pressurizados de doses medidas (IDM), contendo, pelo menos, um halelo dissolvido, uma substância farmacêutica em suspensão, uma substância farmacêutica dissolvida e um co-solvente, estabilizados quimicamente e também contra a corrosão metálicaa mediante a adição de um ácido, umagente suspensor insaturado e água.

Description

“COMPOSIÇOES ESTÁVEIS NÃO CORROSIVAS E FARMACEUTICAMENTE ESTÁVEIS PARA INALADORES PRESSURIZADOS DE DOSES MEDIDAS E MÉTODO”.

DESCRIÇÃO

A presente invenção se refere ao uso de uma combinação entre um agente

suspensor insaturado, água e ácido para obter formulações estáveis e não corrosivas para inaladores de doses medidas (IDM), a qual permite o uso de bombonas de AISI 316 L padrão e de liga de alumínio revestido e não revestido, sem gerar corrosão.

DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA McNamara (patente dos EUA 6.423.298) apresenta formulações para IDM

que podem conter um ingrediente farmacêutico ativo em suspensão e um ingrediente farmacêutico ativo em solução. No entanto, esta patente não ensina como obter formulações estáveis não corrosivas.

No caso de formulações que contêm, pelo menos, uma substância 15 farmacêutica em suspensão e, pelo menos, uma substância farmacêutica em solução, o uso de ácidos como estabilizadores é praticamente inevitável, conforme explica McNamara (patente dos EUA 6.423.298). No entanto, as formulações contendo ácidos e haletos dissolvidos, tanto provenientes da substância farmacêutica (como ocorre com o brometo de ipratrópio, ou com o bromidrato de fenoterol e outras similares), quanto do ácido (ácido 20 clorídrico) são muito corrosivas, conforme explica Hoelz (patente dos EUA 6.983.743). Portanto, a obtenção de uma formulação estável e não corrosiva para IDM que possa ser engarrafada em bombonas convencionais não é um processo simples e não há nenhum procedimento conhecido nesta área para conseguir este resultado.

Foi uma surpresa descobrir, através da presente invenção, que a combinação 25 de uma determinada quantidade de um agente suspensor insaturado, um ácido e água, torna possível resolver este difícil problema prático, utilizando um álcool como co-solvente, como é habitual nesta área. Várias formulações já foram divulgadas empregando álcoois como cosolventes, seja para dissolver substâncias farmacêuticas ou excipientes (por exemplo, na patente dos EUA 5.776.434 de Purewal e colaboradores e na patente dos EUA 6.893.628 de 30 Akehurst e colaboradores) e/ou para utilizar um ácido como estabilizador de substâncias farmacêuticas (patente de EUA 5.955.058 de Jager e colaboradores e patente de EUA 6.423.298 de McNamara e colaboradores). Porém, resulta sumamente surpreendente descobrir que a água pode ser um estabilizador para este tipo de sistemas, sob determinadas condições, já que é bem conhecido na matéria que a água possui, em geral, um efeito nocivo 5 sobre as suspensões, conforme cita McNamara (patente dos EUA 6.423.298): “Portanto, a entrada de umidade durante o armazenamento ou um aumento desejado na polaridade -por exemplo, obtido mediante a adição de co-solventes- pode provocar um efeito devastador sobre a qualidade do produto medicinal final, sobretudo se as partículas em suspensão contiverem elementos de estrutura polar”. E ainda mais surpreendente o fato de que este 10 enfoque funcione inclusive na presença de substâncias polares suspensas com uma solubilidade em água relativamente alta, como no caso do sulfato de salbutamol, como é possível observar no exemplo 1.

Além disso, McNamara (patente dos EUA 6.423.298) menciona a água como possível co-solvente, mas não proporciona nenhum exemplo que contenha água e, de forma 15 explícita, afirma que a água pode provocar efeitos devastadores, em especial, quando a ou as substâncias farmacêuticas em suspensão apresentam uma estrutura polar, como ocorre neste caso. Em conseqüência, a presente invenção propõe um princípio contrário à formulação dos DDM.

A fim de ilustrar melhor o caráter inovador da presente invenção no que diz respeito à estabilidade física da ou das substâncias em suspensão, é preciso realizar una breve revisão dos mecanismos de instabilidade das suspensões. São três os principias mecanismos irreversíveis que fazem com que uma suspensão de partículas seja instável: Aumento do tamanho dos cristais: neste caso, as partículas em suspensão que se dissolvem parcialmente no líquido suspensor voltam a se cristalizar na superfície dos cristais já existentes, fazendo-os crescer. Isto aumenta o tamanho dos cristais, reduzindo seu potencial terapêutico para a inalação, porque apenas as partículas que tiverem menos de 10 μ são capazes de se depositar nos brônquios e alvéolos. E evidente que a adição de água a uma formulação que contenha uma substância com significativa solubilidade em água poderia provocar esta espécie de instabilidade e, por essa razão, é evitado nesta área, tal como sustenta McNamara (patente dos EUA 6.423.298). Compactação: neste caso, as partículas suspensas tendem a formar agregados compactos que não conseguem voltar ao estado de suspensão com facilidade. Estes agregados obturam a válvula do IDM ou o orifício do dispositivo impulsor, ou então, se forem numerosos, terminam também afetando a uniformidade da dose, ou seja, a quantidade 5 de substância farmacêutica em suspensão varia consideravelmente entre uma descarga e a outra, fazendo com que a formulação não cumpra sua finalidade farmacêutica. Para evitar a compactação, costuma-se acrescentar agentes suspensores.

Nos IDM, os agentes suspensores, em geral, são muito hidrofóbicos em virtude da natureza geralmente hidrofóbica da fase líquida do agente suspensor. Estes agentes suspensores agem 10 formando uma esfera hidrofóbica relativamente rígida que rodeia a partícula em suspensão, lançando seus grupos polares (grupos -COOH, -OH, ésteres, etc.) para a superfície da partícula em suspensão e, a cadeia de hidrocarbonetos, para o líquido suspensor. Na presença de um líquido suspensor altamente hidrofóbico, agem particularmente bem, porque neste caso a projeção da cadeia de hidrocarbonetos se expande em direção ao líquido, 15 agindo como um escudo, de sorte que quando duas partículas se chocam não formam agregados compactos e, desta forma, podem se manter separadas (suspensão defloculada) ou formam flóculos (suspensão floculada).

O emprego da água e de um agente suspensor hidrofóbico, em geral, é considerado contraditório neste campo, porque aumentaria a polaridade da fase líquida do 20 agente suspensor e terminaria sendo nocivo para a formação da “esfera” do agente suspensor hidrofóbico que rodeia as partículas. Isto poderia provocar compactação. Aderência das drogas suspensas nas paredes da bombona ou da válvula: este efeito, em geral, está relacionado com a presença de água na formulação, já que a água poderia agir como solubilizador local, fazendo com que a droga se una ao óxido presente nas paredes das 25 ligas de alumínio ou de aço inoxidável que costumam ser empregadas como embalagem primária para os IDM.

Concluindo, a água pode fomentar o crescimento dos cristais, a compactação e a aderência nas paredes.

Na presente invenção, nós descobrimos que a água e um agente suspensor insaturado podem constituir formulações estáveis. Na presente invenção se revela que utilizando água em combinação com agentes suspensores insaturados e ácidos em determinadas proporções é possível obter também formulações não corrosivas. No que diz respeito à corrosividade, é possível entender, claramente, o caráter inovador da presente invenção, levando-se em conta que, em geral, a água é considerada como causadora de corrosão, bem como a inclusão de um ácido.

Sem restrições a nenhuma teoria em particular, acredita-se que as formulações da presente invenção são capazes de obter baixa corrosividade, em virtude dos seguintes fatos:

A inclusão de um agente suspensor insaturado reduz o potencial de oxidorredução da fase líquida, tornando-o menos oxidante, e, portanto, menos corrosivo.

A inclusão de água hidrata totalmente os haletos dissolvidos, tornando-os quimicamente menos agressivos, evitando assim a corrosão por picadas (pitting) e a corrosão em frestas (crevice corrosiori). (Observação: os haletos em um meio ácido podem produzir corrosão por picadas, ou ainda uma forma mais grave chamada corrosão em frestas. Estes tipos de 15 corrosão são bem localizados. Alem disso, o ataque dos haletos ou outros ânions agressivos sobre as áreas inter-granulares nas quais o conteúdo de cromo diminuiu devido à formação de carboneto de cromo poderia dar lugar a corrosão inter-granular.)

A inclusão de água reduz de maneira surpreendente a corrosividade introduzida pelo componente ácido, sem comprometer a estabilidade física da suspensão. Além disso, como a floculação pode modificar-se com a adição de uma determinada quantidade de água, a suspensão pode ser ainda mais estável ou, é possível fazê-la voltar ao seu estado inicial com facilidade.

Embora Hoelz (patente dos EUA 6.983.743) apresente formulações que contenham água afirma-se que elas formulações são altamente corrosivas e que exigem o 25 emprego de ligas de aço inoxidável resistentes à corrosão em sua embalagem. A diferença delas, as formulações da presente invenção podem ser acondicionadas em bombonas convencionais fabricadas com ligas de alumínio ou aço inoxidável (por exemplo, AISI 316 L). As formulações se mantêm estáveis e sem sinais de corrosão durante, pelo menos, 18 meses sob condições de zona IV b (ou seja, a 30°C e com 75% de umidade relativa), sendo 30 estas as condições mais exigentes para a estabilidade dos IDM, em termos mundiais. Embora a quantidade de agente suspensor insaturado, água, ácido e cosolvente deva ser ajustada para cada combinação de ingredientes farmacêuticos ativos, como regra geral, as formulações da presente invenção compreendem:

Agente suspensor insaturado: 0,001-0,3 %; a quantidade exata é de aproximadamente 1/100 5 a 1/10 da quantidade de substância farmacêutica expressa como porcentagem de peso/peso. A quantidade exata depende da substância farmacêutica a fim de obter uma suspensão adequada e do conteúdo de água, co-solvente e ácido para evitar a corrosão Água: 0,1-10 %; a quantidade exata depende da quantidade de co-solvente, a quantidade de agente suspensor insaturado e a quantidade de ácido. No caso do etanol, a quantidade de 10 água deveria variar entre uma centésima parte e uma quinta parte da quantidade de etanol. Ácido orgânico: 0,0001 a 0,01 % e/ou ácido mineral, 0,000001 a 0,01 %; a quantidade exata depende da acidez necessária para estabilizar quimicamente as substâncias farmacêuticas sem provocar corrosão na bombona ou em outras peças metálicas que estiverem em contacto com a formulação.

Esta combinação de ingredientes na presente invenção permite a formulação

de uma combinação de substâncias farmacêuticas em suspensão insolúveis, tais como sulfato de salbutamol, budesonida, propionato de fluticasona, xinafoato de salmeterol ou outras drogas com uma substância farmacêutica que contenha haleto dissolvido, como brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio e bromidrato de fenoterol. Um argumento contundente a favor da inovação introduzida pela presente

invenção é o fato de não existir no mercado e de nem haver sido até o momento apresentado junto à FDA {Food andDrugAdministration, Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) para sua aprovação nenhuma formulação isenta de CFC (cloro flúor carbonos) de IDM Combivent (IDM de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical Inc. que contenha sulfato 25 de albuterol mais brometo de ipratrópio monohidratado em concentrações de I OOmcg + 2Imcg por descarga), embora Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. seja o cessionário da patente norte-americana número 6.423.298 de McNamara, outorgada em 2002, na qual aparece incluída como exemplo uma possível formulação de sulfato de albuterol mais brometo de ipratrópio monohidratado, utilizando o propelente hidrofluoralcano (HFA). 30 Portanto, a invenção de McNamara não chega a criar um produto comercialmente viável, o qual constitui uma desvantagem significativa, remediada, agora, pela presente invenção.

Em relação aos procedimentos para o enchimento, na atualidade, há três procedimentos importantes em uso:

Enchimento a frio: a formulação é mantida sob uma temperatura inferior a -40 0C, é introduzido nas bombonas e, depois, a válvula nas bombonas é vedada.

Enchimento sob pressão em um único passo: a formulação é introduzida nas bombonas através de válvulas já vedadas nas mesmas.

Enchimento sob pressão em dois passos: se introduz nas bombonas um concentrado composto por um ou mais co-solventes, por um ou mais surfactantes, por um ou mais estabilizadores e por um ou mais ingredientes ativos, após isso, as válvulas nas bombonas são vedadas e o propelente é introduzido sob pressão através das válvulas já vedadas.

Estes três procedimentos para o enchimento podem ser utilizados para estas formulações.

RELATÓRIO DESCRITIVO DA INVENÇÃO

A presente invenção melhora consideravelmente as formulações dos IDM. E 15 surpreendente comprovar que a inclusão de um agente suspensor insaturado, de água e de um ácido, em determinadas quantidades, produza formulações estáveis e não corrosivas com, ao menos, um ingrediente farmacêutico ativo em suspensão e com, ao menos, um ingrediente farmacêutico ativo dissolvido. A presente invenção adquire particular utilidade quando há um haleto dissolvido na formulação, que em outra formulação poderia provocar a 20 corrosão do material da embalagem primária. O haleto dissolvido pode provir de um ingrediente farmacêutico ativo dissolvido ou de outro componente.

Em todas as execuções da presente invenção, foi adicionado um agente suspensor insaturado nas formulações contendo, pelo menos, um dos seguintes ingredientes ativos dissolvidos: brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio e 25 hidrobrometo de fenoterol. A formulação inclui uma substância farmacêutica suspensa tal como salbutamol, fenoterol, formoterol, budesonida, nedocromil, ácido cromoglícico, salmeterol, fluticasona e seus sais ou ésteres. Dita formulação foi engarrafada em bombonas adequadas de aço inoxidável ou de liga de alumínio revestida ou não revestida, com válvulas de dosagem apropriadas.

Em uma execução preferida da presente invenção, foi adicionado ácido oléico nas formulações contendo, ao menos, um dos seguintes ingredientes ativos dissolvidos: brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio e hidrobrometo de fenoterol. A formulação inclui também uma substância farmacêutica em suspensão tal como salbutamol, fenoterol, formoterol, budesonida, nedocromil, ácido cromoglícico, salmeterol, 5 fluticasona e seus sais ou ésteres. Dita formulação foi acondicionada em bombonas adequadas de aço inoxidável ou de liga de alumínio revestida ou não revestida, com válvulas de dosagem apropriadas.

Uma execução particularmente preferida da presente invenção contém brometo de ipratrópio dissolvido com sulfato de salbutamol suspenso (também denominado sulfato de albuterol) em uma formulação que contém entre 0,0001 e 0,01% p/p de ácido cítrico, entre 0,1 e 2% p/p de água e entre 0,001 e 0,1% de ácido oléico, acondicionada em bombonas de aço inoxidável AISI 316 L.

Em todas as execuções da presente invenção, os ingredientes ativos estão presentes em uma concentração terapêutica segura e eficaz, de tal modo que uma ou mais descargas possam proporcionar uma quantidade clinicamente apropriada de substâncias farmacológicas para obter um tratamento eficaz e seguro.

Em todas as execuções da presente invenção, é possível acrescentar surfactantes adicionais. Os surfactantes são substâncias que se adsorvem na superfície das partículas e regulam a velocidade de floculação, o tamanho e o peso dos flóculos, evitando a formação de 20 agregados compactos (compactação) e a recristalização, a fim de manter uma adequada distribuição do tamanho das partículas para que penetrem nos pulmões, sendo que a maioria delas, normalmente, medem menos de 10 μ. Dentre os surfactantes adicionais de preferidos, encontram-se o ácido palmítico, o ácido esteárico, os ésteres de sorbitano e a lecitina.

Em todas as execuções da presente invenção, é possível adicionar um cosolvente. Os co-solventes de preferência são o álcool etílico, o álcool isopropílico e outros alcoóis farmaceuticamente aceitáveis. O co-solvente aumenta a solubilidade do ingrediente ativo dissolvido no propelente e, às vezes, também a solubilidade do ou dos surfactantes utilizados.

Em todas as execuções da presente invenção, foi adicionada uma quantidade ideal de água para obter uma estabilidade física e química ao longo do tempo. Em todas as execuções da presente invenção, foram adicionados um ou mais propelentes farmaceuticamente aceitáveis, selecionados de um grupo composto pelo norflurano (HFA 134a), HFA 227 ea, hidrocarbonetos ou outros propelentes conhecidos pelos especialistas na matéria.

Em todas as execuções da presente invenção, a formulação pode ser

acondicionada em bombonas dotadas de válvulas de dosagem de 20 e 200 microlitros.

Em todas as execuções da presente invenção, pode ser empregado o enchimento a frio, o enchimento sob pressão em um único passo ou o enchimento sob pressão em um dois passos para fabricar os inaladores de doses medidas.

EXEMPLO 1

Este exemplo demonstra que, quando se adiciona ácido oléico, não ocorre corrosão, independentemente da quantidade de água adicionada na formulação. As seguintes formulações foram preparadas e colocadas, mediante enchimento sob pressão, em bombonas, as quais foram vedadas previamente com válvulas de dosagem adequadas.

Tabela 1: Composição de formulações para testes

Ingrediente A B C D Sulfato de 120 mcg 120 mcg 120 mcg 120 mcg salbutamol Brometo de 21 cmg 21 cmg 21 cmg 21 cmg ipratrópio monohidratado Ácido cítrico 1,4525 mcg 1,4525 mcg 1,4525 mcg 1,4525 mcg anidro Ácido oléico 0,0122 mg 0,0122 mg 0,0122 mg 0,0122 mg Etanol absoluto 5,81 mg 5,81 mg 5,81 mg 5,81 mg Água 0 0,0581 mg 0,1452 mg 0,29 mg Norflurano Quantidade suficiente para 1 descarga (HFA 134a) Tabela 2. As composições da tabela 1, em porcentagem de peso/peso (% p/p): Ingrediente A B C D Sulfato de 0,207 0,207 0,207 0,207 salbutamol Bromero de 0,036 0,036 0,036 0,036 ipratrópio monohidratado Ácido cítrico 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 anidro Ácido oléico 0,021 0,021 0,021 0,021 Etanol absoluto 10 10 10 10 Água 0 0,1 0,25 0,5 mg Norflurano Quantidade suficiente até perfazer 100 (HFA 134a) Nenhuma amostra apresentou corrosão, nem mesmo depois de 3 meses a uma temperatura de 50°C (no primeiro mês, as amostras foram armazenadas com as válvulas colocadas para cima e, no segundo e terceiro mês, com as válvulas para baixo, para que todas as superfícies internas pudessem ficar totalmente expostas às fases gasosa e líquida).

EXEMPLO 2

Este exemplo demonstra como a adição de água pode alterar o tipo de suspensão formada, passando de uma suspensão defloculada ou minimamente floculada a uma suspensão floculada, que pode ser facilmente levada ao estado de suspensão novamente. Isto significa que, ao contrário daquilo que ficou demonstrado no estado da técnica, a adição de água não 10 provocou nenhum efeito nocivo nas suspensões anidras de substâncias polares. Na presente invenção, a presença de água impede que o sistema fique “compactado” (ou seja, que se formem agregados compactos, os quais, ao agitar dito sistema, dificilmente poderiam voltar ao estado de suspensão).

As seguintes formulações foram submetidas a teste (% p/p):

Tabela 3: Composições de formulações testadas para determinar o efeito da água.

Ingrediente A B C D E F G H I Sulfato de 0,207 0,207 0,207 0,207 0,207 0,207 0,207 0,207 0,207 salbutamol Brometo de 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 ipratrópio monohidratado Ácido cítrico 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 anidro Ácido oléico 0,021 0,021 0,021 0,021 0,021 0,021 0,021 0,021 0,021 Etanol 10 10 10 10 10 10 10 10 10 absoluto Água 0 0,1 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 2 Norflurano Quantidade necessária até perfazer 100 (HFA 134a) Todas as formulações foram preparadas dissolvendo-se ácido cítrico e ácido

oléico em etanol absoluto. A seguir, foi adicionado e dissolvido brometo de ipratrópio. Após isso, mexeu-se para dispersar o sulfato de salbutamol. Por último, acrescentou-se água nas formulações B a I.

Estas formulações foram preparadas dentro de tubos pressurizados transparentes para permitir a observação da sedimentação. Após agitá-las, foram tiradas fotografias dez segundos depois. Este é um lapso relativamente exagerado para dar tempo ao paciente de tomar a medicação depois de agitar o produto.

Na figura 1, observa-se fotografias das formulações 10 segundos depois de agitar o produto.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 contém a ilustração das fotografias das nove formulações enumeradas na tabela 3.

Conclusões:

A ausência de água adicionada produz uma suspensão defloculada. Isto é possível de ser observado na fotografia em virtude da turbidez da fase líquida. Esta turbidez se deve ao fato da presença de cristais isolados na suspensão.

A adição de 0,1% a 1,25% de água produz uma suspensão floculada cujo tempo de sedimentação é relativamente prolongado (superior a 10 segundos). É possível observar claramente a floculação em virtude da transparência da fase líquida ao redor dos flóculos.

As formulações com 1,5% p/p e 2% p/p de água adicionada são bifásicas. Ao serem agitadas, formam uma emulsão, que se dividem em duas fases, sendo que a fase superior é aquosa.

Fica demonstrado, claramente, na presente invenção que podemos encontrar uma faixa de conteúdo de água na qual a suspensão pode ser ideal, ou seja, facilmente capaz de entrar em estado de ressuspensão (ou seja, floculada), com um tempo de sedimentação aceitável. EXEMPLO 3

Este exemplo ilustra uma execução preferida da formulação, contendo um ingrediente farmacêutico ativo em suspensão (sulfato de salbutamol), um ingrediente farmacêutico ativo em solução (brometo de ipratrópio) e um haleto dissolvido (brometo), mediante uma combinação otimizada de agente suspensor insaturado (ácido oléico), um ácido e água.

Tabela 4. Composição de uma demonstração de preferência.

Componente Quantidade (% p/p) Sulfato de salbutamol 0,207 Brometo de ipratrópio monohidratado 0,036 Ácido cítrico (anidro) 0,0025 Ácido oléico 0,021 Etanol (absoluto) 10,00 Água 0,50 Norflurano (HFA 134a) Quantidade suficiente até perfazer 100 g Esta formulação foi preparada dissolvendo-se ácido cítrico em água, após 15 isso, dissolveu-se o ácido oléico em etanol e esta solução foi misturada juntamente com a solução aquosa de ácido cítrico em um misturador hermético. A seguir, dissolveu-se o ipratrópio e depois se dispersou o sulfato de salbutamol. Foi adicionado norflurano sob sua própria pressão. Esta solução coloidal foi introduzida sob pressão em bombonas dotadas de válvulas. As unidades foram armazenadas durante 6 meses a uma temperatura de 40°C e 20 com 75 % de umidade relativa e, durante 18 meses, a 3O0C e com 75 % de umidade relativa. Depois de serem abertas e vistoriadas, não se detectou corrosão em nenhuma unidade. Além disso, todos os parâmetros submetidos ao teste se mantiveram dentro das especificações, inclusive a uniformidade de seu conteúdo, as substâncias relacionadas e a dose de partículas finas. A estabilidade da suspensão na câmara de dosagem desta formulação ficou demonstrada, claramente, ao deixar o IDM com a válvula para baixo (como é feito pelo paciente) durante mais de 10 segundos. O conteúdo de sulfato de 5 salbutamol da dose medida é o seguinte (sendo que 100% se refere ao valor obtido ao apertar imediatamente):

Após 15 segundos: 106,7%.

Após 30 segundos: 107,4%.

EXEMPLO 4

A seguinte formulação para o enchimento de bombonas de AISI 316 L ,dotadas de válvula de dosagem de 50 microlitros, mediante o processo de enchimento sob pressão em um único passo, constitui outro exemplo útil desta invenção :

Tabela 4. Execução preferida da formulação para enchimento sob pressão em um único passo.

Componente Quantidade (% p/p) Propionato de fluticasona 0,439 Fumarato de formoterol diidratado 0,0105 Ácido oléico 0,04 Ácido clorídrico 36 % p/p 0,0024 (*) Etanol (absoluto) 12,00 Água 0,10 Norflurano (HFA 134a) Quantidade suficiente até perfazer 100 g (*) Adiciona-se a quantidade exata para obter um pH aparente de 2,5 a 5,0. Se for necessário, é possível adicionar HCl I M para facilitar a operação.

As quantidades de propionato de fluticasona e fumarato de formoterol diidrato correspondem a 250 mcg e 6 mcg por descarga através da válvula. Estas são as doses medidas de cada substância farmacêutica utilizadas na Europa atualmente. A formulação se 20 prepara em um recipiente misturador hermético, dissolvendo-se ácido oléico e água em etanol anidro. Após isso, adiciona-se propionato de fluticasona, enquando se mexe a formulação. Depois, acrescenta-se ácido clorídrico em uma proporção de 36% p/p e, por último, enquando se mexe a mistura, dissolve-se fumarato de formoterol diidratado. Adiciona-se norflurano no recipiente misturador hermético. A solução é engarrafada, mediante o processo de enchimento sob pressão, em bombonas já dotadas de uma válvula de dosagem de 50 mel.

Claims (15)

1. Composição estável não corrosiva e farmaceuticamente estável para inalador pressurizado de doses medidas, caracterizada porque contém: ao menos um ingrediente farmacêutico ativo em suspensão; ao menos um ingrediente farmacêutico ativo dissolvido; um haleto dissolvido; ao menos um co-solvente; ao menos um propelente; entre 0,1 e 10 % p/p de água; entre 0,0001 e 0,01% p/p de um ácido orgânico; entre O.Ole 0.3 % p/p de um agente suspensor insaturado.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque dito haleto provém de ditos ingredientes farmacêuticos ativos.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque dito ácido orgânico é substituído por um ácido mineral dentro da faixa de 0,000001 a 0,01 % p/p.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque contém, ademais, um ácido mineral dentro da faixa de 0,000001 a 0,01% p/p.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque está engarrafada em bombonas dotadas de uma válvula de dosagem que libera entre 20 e 200 microlitros de dita composição por descarga.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque está engarrafada em bombonas fabricadas com materiais selecionados, que inclui aço inoxidável AISI316L, liga de alumínio não revestido e liga de alumínio revestido.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque dito ingrediente farmacêutico ativo dissolvido foi selecionado dentre um grupo composto por bromidrato de fenoterol, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio e fumarato de formoterol.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque dito ingrediente farmacêutico ativo em suspensão foi selecionado dentre um grupo composto por sulfato de salbutamol, sulfato de R-salbutamol, budesonida, ciclesonida, propionato de fluticasona, fumarato de fluticasona, xinafoato de salmeterol e fumarato de formoterol.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque dito ingrediente farmacêutico ativo em suspensão é sulfato de salbutamol e o ingrediente farmacêutico ativo dissolvido é brometo de ipratrópio monohidratado.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque dito co-solvente é etanol ou isopropanol.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque dito propelente está selecionado dentre um grupo composto pelos hidrofluorcarbonetos HFA 134a, HFA 227ou uma mistura dos mesmos.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque dito propelente é um hidrocarboneto.

13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porque dito propelente é uma mistura de dito hidrocarboneto e de dito hidrofluorcarboneto.

14. Método para criar composições estáveis e não corrosivas para inaladores de doses medidas, caracterizado porque compreende a adição de um agente suspensor insaturado na faixa de 0,01% p/p a 0.3 p/p e uma quantidade de água na faixa de 0.1% p/p a 10% p/p.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, cuja formulação se mantém estável durante, pelo menos, seis meses sob condições de armazenamento a uma temperatura de 40°C e com 75% de umidade relativa e, durante 2 anos, sob condições de armazenamento a uma temperatura de 3 O0C e com 75% de umidade relativa.