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ES2222234T3 - Formulaciones galenicas de disgregacion rapida en la boca y procedimiento para preparar las mismas. - Google Patents

Formulaciones galenicas de disgregacion rapida en la boca y procedimiento para preparar las mismas.

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ES2222234T3
ES2222234T3 ES00964295T ES00964295T ES2222234T3 ES 2222234 T3 ES2222234 T3 ES 2222234T3 ES 00964295 T ES00964295 T ES 00964295T ES 00964295 T ES00964295 T ES 00964295T ES 2222234 T3 ES2222234 T3 ES 2222234T3
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ES
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galenic formulation
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agents
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galenic
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ES00964295T
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English (en)
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Claude Laruelle
No L Zakarian
Rene Gimet
Dominique Toselli
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CLL Pharma SA
Original Assignee
CLL Pharma SA
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Publication date
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Abstract

Formulación galénica con disgregación rápida en la boca, del tipo que comprende al menos un principio activo dispersado entre una mezcla de excipientes, caracterizado porque la mezcla de excipientes comprende al menos un agente diluyente muy poco compresible escogido entre los dextratos y la D-glucosa monohidratada y un copolímero de 1- vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo.

Description

Formulaciones galénicas de disgregación rápida en la boca y procedimiento para preparar las mismas.
La presente invención se refiere a formulaciones galénicas de disgregación rápida en la boca y a su procedimiento de preparación.
En terapia, la sencillez de la aplicación oral de un principio activo farmacológico siempre se ha considerado como una gran ventaja, como lo testifica la gran diversidad de formulaciones galénicas destinadas a esta vía de administración (comprimidos desnudos, recubiertos y efervescentes, cápsulas, cápsulas blandas, solutos a ser disueltos, suspensiones bebibles listas para ser empleadas...).
Tratándose de formulaciones sólidas, éstas presentan, sin embargo, dos inconvenientes. Por un lado, necesitan la toma asociada de un líquido adecuado para que facilite su deglución. Ahora bien, existen numerosas situaciones en las cuales puede ser apreciable poder tomar un medicamento por vía oral cuya ingestión no necesite absorber simultáneamente un líquido. Por otro lado, ciertos pacientes y, en particular, los niños y las personas mayores, conocen tales dificultades de deglución que les es difícil y, por consiguiente, desagradable, ingerir una formulación galénica sólida, incluso en presencia de un líquido.
En cuanto a las formas líquidas, se presentan generalmente en envases voluminosos o frágiles (frascos, ampollas en vidrio), lo que les hace poco adaptados a un uso ambulatorio.
Por ello, se han realizado numerosos trabajos con el fin de desarrollar formulaciones galénicas destinadas a una administración por vía oral, presentándose bajo una formulación sólida, son aptas, cuando se sitúan en la cavidad bucal, para disgregarse rápidamente al contacto con la saliva para formar una suspensión fácil de deglutir.
Es así que los laboratorios PROGRAPHARM han propuesto, en la Solicitud de Patente francesa nº 91 09245, comprimidos multiparticulares en los cuales el principio activo está presente bajo la forma de microcristales envueltos en etilcelulosa o de microgránulos, y está disperso en un excipiente constituido por, al menos, dos agentes disgregantes del tipo carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona reticulada, por uno o por varios agentes que se hinchan del tipo almidón, almidón modificado o celulosa microcristalina, y por un azúcar de compresión directa.
Posteriormente, estos mismos laboratorios, deseando mejorar la textura de estos comprimidos, en virtud de que generan en la boca una sensación arenosa y pastosa, desarrollaron una tecnología conocida bajo la marca FLASHTAB®, que se describe en la Solicitud de patente francesa nº 97 09233 y que consiste en envolver microcristales de principio activo en un polimetacrilato o un polímero celulósico destinado a enmascarar el gusto, y a utilizar, como excipiente, una mezcla de un agente disgregante (carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada) y un poliol de cadena corta carbonatado, tal como el manitol, el xilitol o el sorbitol, realizando este poliol el papel de agente diluyente con propiedades aglutinantes.
La Solicitud de patente francesa nº 88 15183 en nombre de D. VACHER describe comprimidos destinados a facilitar la administración oral de un principio activo farmacológico, principalmente, pero no exclusivamente, para los niños, y más particularmente, para los lactantes y en los cuales el principio activo representa, al menos, el 60% en peso de los comprimidos, de tal forma que se reduce a mejor su tamaño, y está dispersado en un excipiente constituido por una goma de celulosa reticulada y por un agente de hinchado del tipo celulosa microcristalina o almidón.
Constatando que el uso de tales comprimidos no puede, en la práctica, ser previsto para los adultos, en la medida en que no pueden contener mas que dosis débiles de principio activo -lo que implicaría una multiplicidad de tomas-,
D. VACHER ha propuesto, en la solicitud internacional nº 96/02237, mejorar estos comprimidos envolviendo el principio activo en un agente de unión hidrodispersable del tipo alcoilcelulosa para facilitar la humectabilidad de este principio activo al contacto con la saliva, y dispersando el principio activo así envuelto en un excipiente constituido por la carboximetilcelulosa reticulada que desempeña, en este caso, el papel de agente de fragmentación de los comprimidos, por la celulosa microcristalina que sirve de diluyente, y por un poliol soluble en el agua del tipo manitol, xilitol o sorbitol, que está destinado a enmascarar el gusto del principio activo.
Paralelamente, un cierto número de investigaciones se han consagrado al desarrollo de formulaciones galénicas aptas para disgregarse en la boca por un procedimiento de efervescencia controlado.
Así, por ejemplo, la solicitud internacional nº 91/04757 en nombre de CIMA LABS describe comprimidos en los cuales el principio activo está dispersado, eventualmente bajo una formulación microencapsulada, en una mezcla que comprende a la vez un ácido del tipo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico o ácido fumárico, y un carbonato tal como bicarbonato de sodio, de forma que este ácido y este carbonato reaccionen juntos al contacto con la saliva para liberar gas carbónico y permitir la disgregación de los mencionados comprimidos.
De forma similar, las solicitudes de patentes francesas nº 94 01457 y 95 03711 en nombre de X. HESNARD se refieren a comprimidos cuya disgregación en la boca se obtiene igualmente por una reacción entre un ácido y un carbonato, estando el ácido, en este caso, en cantidad notablemente superior a la del carbonato, de tal forma que provoque, a partir de la introducción de los comprimidos en la cavidad bucal, una hipersalivación adecuada para aumentar el volumen hídrico intrabucal, lo que tiene por efecto favorecer la disgregación de los mencionados comprimidos en una dispersión que, entonces, puede ser tragada por una sencilla deglución salival.
Por otro lado, se demuestra que la puesta a punto de una formulación galénica apta para disgregarse rápidamente en la boca plantea un cierto número de problemas específicos, en particular, porque debe satisfacer condiciones algunas de las cuales son contradictorias entre sí. Así, debe presentar una cohesión y una dureza suficientes para no ser alterada en el transcurso de las diferentes etapas de fabricación, de embalaje y de almacenamiento, al tiempo que sea capaz de disgregarse de forma casi instantánea al contacto con la saliva. Debe, por otro lado, tener y dejar en la boca un gusto agradable, incluso cuando el principio activo farmacológicos que encierra presenta, un amargor pronunciado. Es deseable, además, que aunque no responda a las mismas exigencias que las formulaciones galénicas convencionales, pueda sin embargo ser fabricado según los procedimientos y por medio de los mismos equipos que los utilizados en la fabricación de estos últimos, de tal forma que su coste de fabricación sea lo más satisfactorio posible.
Se han propuesto soluciones parciales a estos problemas en las solicitudes de patentes europeas nº 0 553 777, 0 636 364 y 0 745 382.
Así, la solicitud de patente europea nº 0 553 777 en nombre de TAKEDA CHEMICALS INDUSTRIES describe un procedimiento que consiste en mezclar el principio activo con un excipiente que comprende principalmente uno o varios hidratos de carbono del tipo sacarosa, glucosa, maltitol, xilitol y eritritol, y después humedecer la mezcla resultante con una pequeña cantidad de agua (preferiblemente, comprendida entre 0,7 y 3% p/p) y someterla a una granulación y, por último, tras el secado de los gránulos a comprimir estos últimos. Según esta solicitud, este procedimiento presentaría la doble ventaja de conducir a la obtención de comprimidos dotados de una dureza satisfactoria y a poder llevarlos a la práctica por medio de granuladores y de máquinas a compresión habitualmente utilizadas en la industria farmacéutica.
La solicitud de patente europea nº 0 636 364 en nombre de McNEILL-PPC propone comprimidos en los cuales, el principio activo se presenta bajo la forma de partículas envueltas por una mezcla de polímeros celulósicos destinados a enmascarar el gusto, y se dispersa bajo esta forma en una mezcla que comprende un hidrato de carbono compresible apto para disgregarse al contacto con el agua (manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa...) y un aglutinante del tipo celulosa y sus derivados, polivinilpirrolidona, almidón o celulosa microcristalina, el cual tiene vocación de conferir una cohesión satisfactoria a los comprimidos. Según esta solicitud, la acción de envolver el principio activo, y a continuación la compresión de las mezclas de partículas de principio activo envueltas/hidrato de carbono compresible/aglu-
tinante podría igualmente ser realizadas por medio de equipos de los que está equipada tradicionalmente la industria farmacéutica.
La solicitud de patente europea nº 0 745 382 en nombre de YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL describe, en cuanto a ella, comprimidos que presentan una duración adecuada a evitar que no se rompan durante las operaciones de fabricación, de embalaje y de almacenamiento, comprimidos que se obtienen mediante un procedimiento que consiste en someter a una granulación, por separado o tras haberlos mezclado, un principio activo, un sacárido y un sacárido con alta maleabilidad de tipo maltosa, el maltitol o sorbitol, y un sacárido con poca maleabilidad como la lactosa, el manitol o la glucosa y, a continuación, a comprimir los gránulos resultantes. Aquí todavía, este procedimiento se presenta como que es susceptible de ser llevado a la práctica por medio de granuladores y de máquinas tradicionales de compresión.
A pesar de todas estas tentativas, se demuestra que ninguna formulación galénica sólida con disgregación rápida en la boca es totalmente satisfactoria a día de hoy.
En efecto, los comprimidos que utilizan la tecnología FLASHTAB®, descrita en la Solicitud de patente francesa nº 97 09233, procuran una sensación arenosa y pastosa en la boca, incluso si ésta es teóricamente menos pronunciada que la observada con comprimidos conformes a la Solicitud de patente francesa nº 91 09245.
Ocurre lo mismo con los comprimidos efervescentes propuestos en las solicitudes de patentes francesas nº
91 04757, 94 01457 y 95 03711, presentando estos comprimidos, además, una astringencia marcada por el hecho de la gran cantidad de ácido que encierran.
La envuelta del principio activo por polímeros destinado a enmascarar el gusto, como se describe en la Solicitud de patente francesa nº 97 09233 y en la Solicitud de patente europea nº 0 636 364, se revela ser poco eficaz pues no llega a impedir el desarrollo de un amargor en la boca, cuando el propio principio activo es amargo. Por lo demás, esta envuelta complica notablemente el procedimiento de preparación de los comprimidos.
Por último, un buen número de comprimidos descritos en las solicitudes de patentes mencionadas en lo que antecede (FR-A-97 09233, WO-A-96/02237, EP-A-0 636 364, EP-A-0 745 382) están previstos para encerrar cantidades importantes de un poliol como el manitol, el xilitol y el sorbitol, cuyos efectos laxantes, bien conocidos, se oponen a una administración repetida de este tipo de comprimidos y, que parten, a su utilización para tratamientos de gran duración.
Igualmente, se ha propuesto en las solicitudes internacionales nº 97/28788 y 97/28789 realizar comprimidos aptos para ser disueltos rápidamente en medio acuoso -pero cuya disolución no está, sin embargo, especialmente destinada a hacerse en la boca- a partir de mezclas que comprenden, además de un principio activo, trehalosa actuando como agente disolvente, un agente aglutinante en cantidad suficiente para conferir a los comprimidos una duración satisfactoria, el cual puede ser, en particular, copovidona, y una sal volátil del tipo bicarbonato o acetato de amonio, que se elimina tras las operaciones de compresión y cuya función es conferir a los comprimidos una porosidad propicia para su disolución al contacto con un medio acuoso.
Mientras se prevé la posibilidad de que la trehalosa presente en la mezcla esté también en forma deshidratada cristalina, amorfa como anhidro, estas solicitudes describen que, de hecho, sólo la trehalosa anhidra es capaz, en virtud de su capacidad de absorber humedad, de garantizar una estabilidad del principio activo y de autorizar el uso conjunto de una sal volátil. Ahora bien, se comprueba que la trehalosa anhidra no está disponible comercialmente de tal forma que la realización de comprimidos tales que los propuestos en los documentos WO-A-97/28788 y WO-A-97/28789 necesita preparar previamente este compuesto con todos los inconvenientes que esto implica como la necesidad de disponer de equipos particulares y del aumento del coste de fabricación de los comprimidos. El uso de una sal volátil complica, también ella, notablemente el procedimiento de fabricación de los comprimidos y agrava seriamente el coste, pues esta sal debe ser eliminada al final de las operaciones de compresión, colocando los comprimidos en vacío a una temperatura de 60ºC durante varias horas.
Por último, se sabe por la solicitud de patente europea nº 0 376 891, de comprimidos basados en baclofeno que están diseñados para adherirse a una de las mucosas bucales y, en particular, a la mucosa palatina a fin de asegurar una liberación a la vez inmediata y prolongada del baclofeno. Estos comprimidos están constituidos por un corazón hidrófilo en el cual se encuentra el baclofeno, un polímero vinílico, un galactomanano (goma guar), una cera o un glicérido, y por una película hidrófoba que recubre el núcleo hidrófilo salvo al nivel de una pequeña superficie que está destinada a adherirse a la mucosa. Como lo ilustran los ejemplos de esta solicitud, los comprimidos se disuelven en la boca en 12 a 15 horas. No estarían, pues, considerados como comprimidos con disgregación rápida.
La solicitante se ha fijado, pues, por objetivo suministrar una formulación galénica sólida que, al tiempo que es apta para disgregarse rápida y completamente en la boca de forma que limite al máximo su esfuerzo de deglución necesario para la ingestión de un principio activo, tenga una textura agradable y un gusto aceptable comprendido en el caso en que el principio activo presente un amargor pronunciado, presente una cohesión y una dureza suficientemente altas para evitar que no se altere en el transcurso de las etapas de fabricación, de embalaje y de almacenamiento, y que pueda ser fabricada por un procedimiento muy sencillo de forma que se limite el coste de producción.
Este objetivo se alcanza según la presente invención por una formulación galénica del tipo que comprende al menos un principio activo dispersado en una mezcla de excipientes, y que se caracteriza porque la mezcla de excipientes comprende al menos un agente diluyente de mala compresibilidad diferente de la trehalosa y un copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo.
La solicitante ha encontrado, en efecto, que dispersando un principio activo en una mezcla que comprenda a la vez un agente diluyente muy poco compresible -cuya utilización, por ello, se preconiza para realizar formulaciones galénicas que necesitan una granulación por vía húmeda- y un copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo, se puede obtener, mediante una sencilla operación de compresión, una formulación galénica que, de forma sorprendente, no solamente es apta para disgregarse completamente en un tiempo extremadamente corto, del orden de 30 a 50 segundos en la cavidad bucal, sino que además presenta:
- un fundente en la boca muy agradable,
- un gusto completamente adecuado, incluso en caso de amargura pronunciada del principio activo, y
- una cohesión y una dureza satisfactorias y esto, a pesar de la débil compresibilidad del agente diluyente presente en esta forma galénica.
El agente diluyente muy poco compresible se escoge de entre los dextratos, tales como Emdex® de la sociedad MENDELL, y la D-glucosa monohidratada. El agente diluyente muy poco compresible desempeña un papel de relleno con el fin de obtener un comprimido de características y de tamaño convenientes, y que presenta una dureza comprimida entre 40 y 50 N cuando se aplica una fuerza de 25 kg/cm^{2} a un comprimido constituido por 500 mg de esta sustancia y que mide 20 mm de diámetro por 4,5 mm de espesor.
Preferiblemente, el agente diluyente muy poco compresible es D-glucosa monohidratada, que presenta la doble ventaja de ser interesante desde un punto de vista económico y de ser acariógeno. Este compuesto está disponible, por ejemplo, en la sociedad ROQUETTE bajo la marca Roférose®.
Según otra disposición ventajosa de la invención, el copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo es copovidona. Esta última, que se utiliza clásicamente en galénica para propiedades aglutinantes y disgregantes, esta comercializada, en particular, por la sociedad BASF bajo la marca Kollidon® VA 64.
De conformidad con la invención, el agente diluyente muy poco compresible y el copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo están presentes en la formulación galénica en una relación en peso ventajosamente comprendida entre 1,5 y 30. De forma preferida, esta relación está comprendida entre 3 y 22.
Según aún otra disposición ventajosa de la invención, el agente diluyente muy poco compresible y el copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo representan juntos entre el 25 y el 65% en peso del peso total de la formulación galénica.
Como se mencionó en lo que antecede, la presencia del copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo en la mezcla de excipientes permite otorgar a este último una compresibilidad suficientemente elevada para obtener una formulación galénica de duración satisfactoria. Sin embargo, en un cierto número de casos y, en particular, cuando la formulación galénica está destinada a encerrar una cantidad de principio activo que representa más del 25% en peso del peso total de la formulación galénica, se puede prever que la mezcla de excipientes comprende, además, un poliol adecuado para aumentar aun su compresibilidad.
De conformidad con la invención, este poliol se escoge ventajosamente entre los glucitoles y los diglucitoles como el manitol, el sorbitol, el xilitol y el lactitol, y representa, además, el 15% en peso del peso total de la formulación galénica.
De forma preferida, el poliol es manitol granulado (tal como el comercializado por la sociedad ROQUETTE bajo la marca Pearlitol®) para un principio activo sensible al agua (el manitol es poco higroscópico), o sorbitol granulado (tal como el comercializado por la sociedad ROQUETTE bajo la marca Neosorb®) que también tiene una compresibilidad elevada.
La formulación galénica conforme a la invención puede comprender aún otros excipientes y, en particular, excipientes escogidos entre los agentes de relleno, los agentes de flujo, los lubricantes, los saborizantes, los edulcorantes y los aromas. Así, la formulación galénica conforme a la invención puede comprender:
- uno o varios agentes de sustitución escogidos, preferiblemente, entre la celulosa microcristalina, el almidón pregelatinizado y la carboximetilcelulosa; estos agentes de sustitución, que tienen por función acelerar la disgregación de la formulación galénica en la boca sin alterar la dureza, están presentes ventajosamente, en proporciones comprendidas entre el 10 y el 30% en peso del peso total de la formulación galénica;
- uno o varios agentes de flujo escogidos, preferiblemente, entre el sílice coloidal anhidro, el talco y el ácido esteárico; estos agentes de flujo, que están destinados por un lado a evitar que los componentes de la formulación galénica no formen aglomeraciones en el transcurso de su preparación y, por otra parte, a reducir los efectos de rozamiento durante la compresión, están presentes, ventajosamente, en proporciones comprendidas entre el 0,1 y el 0,5% en peso del peso total de la formulación galénica;
- uno o varios lubricantes escogidos, preferiblemente, entre el estearato de magnesio, el estearato de calcio, el ácido esteárico y el dibehenato de glicerol (Compritol® - Sociedad GATTEFOSSE); estos lubricantes, que están igualmente destinados a reducir los efectos de rozamientos durante la compresión, están presentes, ventajosamente, en proporciones comprendidas entre el 0,5 y el 5% en peso del peso total de la formulación galénica;
- uno o varios saborizantes tales como el ácido cítrico o el citrato de sodio; estos saborizantes están presentes, ventajosamente, en proporciones comprendidas, ventajosamente, entre el 0,5 y el 5% en peso del peso total de la formulación galénica;
- uno o varios agentes edulcorantes como el aspartamo, la sacarina sódica, el ciclamato y el acesulfamo de potasio, y/o uno o varios aromas tales como menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón o fresa; estos agentes edulcorantes y estos aromas, cuyo papel es el de potenciar los efectos del agente o de los saborizantes y, que parte, de conferir a la formulación galénica un gusto adecuado, representan, ventajosamente, entre el 0,5 y el 5% en peso del peso total de la formulación galénica.
La formulación galénica conforme a la invención, puede ser utilizada para la administración por vía oral de principios activos muy numerosos. A título de ejemplos y de forma no limitativa, se pueden citar los analgésicos como la aspirina, el paracetamol, el ibuprofeno, el tramadol, la codeína, el dextropropoxileno, la buprernorfina, el benorilato y la morfina; los agentes antiespasmódicos como el fioroglucinol; los agentes utilizados en gastroenterología como la cisaprida, el domperidona y la metopimazina; los antieméticos como el dimenhidrinato; los agentes antijaquecosos como la dihidroergotamina y el sumatriptan; los \beta-bloqueadores como el celiprolol y el bisopropol; los agentes antihistamínicos como la loratadina, la cetricina y el quetotifen; los agentes antibióticos o antibacterianos del tipo \beta-lactama, macrolidas, quinolonas o cefalosporinas; los agentes antivertiginosos como la betahistina y los agentes hipnóticos como la zopiciona, el lorazepam, el bromazepam, la alprazolam y la doxilamina, siendo susceptibles todos estos principios activos de estar presentes solos o asociados.
En la medida en que la formulación galénica según la invención, presenta un gusto completamente adecuado, y este cualquiera que sea el gusto del propio principio activo, esta forma es, preferiblemente, un comprimido desnudo. Sin embargo, se puede muy bien prever que sea recubierto con una fina película, por ejemplo, de azúcar, destinada a hacer aún más agradable su contacto con la cavidad bucal y, en particular, con la lengua.
La presente invención tiene, igualmente, por objetivo un procedimiento de fabricación de una formulación galénica según la invención, procedimiento que se caracteriza porque comprende:
- la mezcla del o de los principios activos con el agente diluyente muy poco compresible, el copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y, si fuera el caso, el o los agentes de relleno, agentes de flujo, saborizantes, edulcorantes y aromas,
- la incorporación del o de los lubricantes si se desea utilizar este tipo de agentes, y
- la compresión de la mezcla resultante.
Esta compresión puede ser realizada según las mismas técnicas y por medio del mismo material que los utilizados para la preparación de comprimidos y de tabletas convencionales.
La formulación galénica según la invención presenta numerosa ventajas. En efecto, además de presentar una disgregación en la boca, una textura, un gusto y una dureza muy satisfactorias (estando esta última generalmente comprendida entre 70 y 150 N) se caracteriza por la sustancia o la presencia en muy poca cantidad de un poliol, de tal forma que reduce notablemente los riesgos de efectos secundarios relacionados con la ingesta de este tipo de compuestos, en particular, en el cuadro de tratamiento de gran duración. Es, además, susceptible de ser obtenida por un procedimiento que es sencillo de llevar a la práctica, en particular, porque no necesita ninguna etapa de envoltura del principio activo, y porque es, por ello, económicamente muy atractiva.
También es susceptible de ser utilizada en indicaciones terapéuticas muy numerosas y esto, tanto para los niños como para los adultos. Su utilización presenta un interés muy particular en el tratamiento de síntomas o de patologías que necesitan un alivio rápido. A título de ejemplos, y de forma no limitativa, se pueden citar las cefaleas, las migrañas, los espasmos digestivos, el vértigo, las náuseas, los vómitos, las reacciones alérgicas, la hipertensión, la insuficiencia coronaria y el insomnio.
Además de las disposiciones precedentes, la invención comprende aún otras disposiciones que surgirán del complemento de descripción que sigue y que se refiere a ejemplos de realización de formulaciones galénicas según la invención.
Se debe, sin embargo, entender bien que estos ejemplos se dan a título de ilustración del objetivo de la invención y que no constituyen, de ningún modo, una limitación.
Ejemplo 1 Preparación de comprimidos desnudos que contienen 500 mg de paracetamol
Se preparan comprimidos que presentan cada uno la composición cualitativa y cuantitativa que sigue:
Paracetamol cristalizado 500,0 mg
D-glucosa monohidratada 597,0 mg
Copovidona 35,2 mg
Celulosa microcristalina 160,0 mg
Ácido cítrico anhidro 35,2 mg
Sorbitol granulado 160,0 mg
Aspartamo 28,8 mg
Sacarina Sódica 14,4 mg
Dibehenato de glicerol 16,0 mg
Estearato de magnesio - 6,4 mg
Aroma de naranja 46,4 mg
operando de la forma siguiente:
- se mezcla, por medio de una mezcladora con giro, todos los componentes con excepción de los lubricantes (estearato de magnesio y dibehenato de glicerol), hasta obtener un conjunto homogéneo.
- se añade el estearato de magnesio y el dibehenato de glicol y se mezcla de nuevo hasta homogeneizar y, a continuación
- se añade la mezcla resultante a una compresión para obtener comprimidos que presentan un peso unitario de 1,6 g y que miden 20 mm de diámetro sobre 4,5 mm de espesor.
Los comprimidos así preparados se disgregan en la boca en 30 a 45 segundos.
Ejemplo 2 Preparación de comprimidos desnudos que contienen 50 mg de clorhidrato de tramadol
Se preparan comprimidos que presentan cada uno la composición cualitativa y cuantitativa que sigue:
Clorhidrato de tramadol 50,0 mg
D-glucosa monohidratada 225,0 mg
Copovidona 11,0 mg
Celulosa microcristalina 175,0 mg
Ácido cítrico anhidro 11,0 mg
Aspartamo 7,5 mg
Sacarina sódica 3,5 mg
Dibehenato de glicerol 5,0 mg
Ácido esteárico 2,0 mg
Aroma de frambuesa 10,0 mg
Siguiendo un protocolo operativo similar al descrito en el ejemplo 1, excepto que la compresión se realiza de forma que se obtengan comprimidos que presentan un peso unitario de 500 mg y que midan 12 mm de diámetro sobre 4 mm de espesor.
Los comprimidos así preparados se disgregan en la boca en 30 a 40 segundos.
Ejemplo 3 Preparación de comprimidos desnudos que contienen 200 mg de ibuprofeno
Se preparan comprimidos que presentan cada uno la composición cualitativa y cuantitativa que sigue:
Ibuprofeno 200,0 mg
D-glucosa monohidratada 378,0 mg
Copovidona 80,0 mg
Celulosa microcristalina 180,0 mg
Ácido cítrico anhidro 20,0 mg
Manitol granulado 80,0 mg
Aspartamo 20,0 mg
Sacarina sódica 10,0 mg
Sílice coloidal anhidro 2,0 mg
(Continuación)
Estearato de magnesio 10,0 mg
Aroma de menta 20,0 mg
Siguiendo un protocolo operativo similar al descrito en el ejemplo 1, excepto que la compresión se realiza de forma que se obtengan comprimidos que presentan un peso unitario de 1 mg y que midan 16 mm de diámetro sobre 5 mm de espesor.
Los comprimidos así preparados se disgregan en la boca en 30 a 50 segundos.

Claims (17)

1. Formulación galénica con disgregación rápida en la boca, del tipo que comprende al menos un principio activo dispersado entre una mezcla de excipientes, caracterizado porque la mezcla de excipientes comprende al menos un agente diluyente muy poco compresible escogido entre los dextratos y la D-glucosa monohidratada y un copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo.
2. Formulación galénica según la reivindicación 1, caracterizada porque el copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo es copovidona.
3. Formulación galénica según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el agente diluyente muy poco compresible y el copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo están presentes en una relación en peso comprendida entre 1,5 y 30 y, preferiblemente, entre 3 y 22.
4. Formulación galénica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agente diluyente muy poco compresible y el copolímero de 1-vinilpirrolidina-2-ona y de acetato de vinilo representan en conjunto entre el 25 y el 65% en peso del peso total de la formulación galénica.
5. Formulación galénica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un poliol.
6. Formulación galénica según la reivindicación 5, caracterizada porque el poliol se escoge entre los glucitoles y los diglucitoles, y representa al menos el 15% en peso del peso total de la mencionada formulación galénica.
7. Formulación galénica según la reivindicación 6, caracterizada porque el poliol es manitol granulado o sorbitol granulado.
8. Formulación galénica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la mezcla de excipientes comprende uno o varios agentes de relleno, agentes de flujo, lubricantes, saborizantes, agentes edulcorantes y uno o varios aromas.
9. Formulación galénica según la reivindicación 8, caracterizada porque el (los) agente(s) de relleno se 
\hbox{escoge(n)}
entre la celulosa microcristalina, el almidón pregelatinizado y la carboximetilcelulosa, y está(n) presente(s) en proporciones comprendidas entre el 10 y el 30% en peso del peso total de la mencionada formulación galénica.
10. Formulación galénica según la reivindicación 8, caracterizada porque el (los) agente(s) de flujo se escoge(n) entre la sílice coloidal anhidro, el talco y el ácido esteárico, y está(n) presente(s) en proporciones comprendidas entre el 0,1 y el 0,5% en peso del peso total de la mencionada formulación galénica.
11. Formulación galénica según la reivindicación 8, caracterizada porque el (los) agente(s) lubrificantes se es-
coge(n) entre el estearato de magnesio, el estearato de calcio, el ácido esteárico y el dibehenato de glicol, y está(n) presente(s) en proporciones comprendidas entre el 0,5 y el 2,5% en peso del peso total de la mencionada formulación galénica.
12. Formulación galénica según la reivindicación 8, caracterizada porque el (los) agente(s) de sapidez se 
\hbox{escoge(n)}
entre el ácido cítrico y el citrato de sodio, y está(n) presente(s) en proporciones comprendidas entre el 0,5 y el 5% en peso del peso total de la mencionada formulación galénica.
13. Formulación galénica según la reivindicación 8, caracterizada porque el (los) agente(s) edulcorantes y el (los) aroma(s) representan, ventajosamente, entre el 0,5 y el 5% en peso del peso total de la mencionada formulación galénica.
14. Formulación galénica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el principio activo se escoge entre los analgésicos, los agentes antiespasmódicos, los agentes utilizados en gastroenterología, los antieméticos, los agentes antijaquecosos, los agentes \beta-bloqueantes, los antihistamínicos, los antibióticos o antibacterianos, los agentes antivertiginosos y los agentes hipnóticos, solos o asociados.
15. Formulación galénica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el principio activo es paracetamol o tramadol.
16. Formulación galénica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es un comprimido desnudo.
17. Procedimiento de preparación de una formulación galénica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque comprende:
- la mezcla del o de los principios activos con el agente diluyente muy poco compresible, el copolímero de
1-vinilpirrolidina-2-ona y, si fuera el caso, el o los agentes de relleno, agentes de flujo, saborizantes, agentes edulcorantes y aromas,
- la incorporación del o de los lubricantes si se desea utilizar este tipo de agentes, y
- la compresión de la mezcla resultante.
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