ES2265836T3 - Formulacion de dosificacion oral de fusion rapida. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación oral farmacéutica de fusión ultrarrápida que se disgregará en la boca en menos de aproximadamente 25 segundos, que comprende un medicamento y una combinación de excipientes que comprende, basándose en el peso total de la forma de dosificación, a) entre 4 y 8% por peso de un súperdisgregante, b) entre 20 y 70% por peso de un agente disgregante que es silicato de calcio c) entre 1 y 10% por peso de un agente de distribución seleccionado entre sílice amorfo, sílice de pirólisis, tierra de diatomeas, talco, caolín y trisilicato de magnesio y aluminio, y d) entre 10 y 50% por peso de un aglutinante.
Description
Formulación de dosificación oral de fusión
rápida.
La presente invención se refiere a una forma de
dosificación oral farmacéutica de fusión rápida que se dispersa en
la boca en menos de aproximadamente 25 segundos.
Existen numerosas variedades de formas de
dosificación farmacéuticas sólidas que se disuelven rápidamente o se
disgregan en un vaso de agua, en la boca, o en el tracto
gastrointestinal. Tales formas de dosificación se han mostrado en la
técnica durante muchos años. Se conocen bien as ventajas obvias de
la conveniencia de llevar formas de dosificación que se disolverán o
harán efervescencia en agua para liberar el medicamento. Del mismo
modo, la necesidad terapéutica de tener una forma de dosificación
que se disolverá rápidamente o disgregará en la boca para
situaciones donde es necesaria la medicación inmediata y no está
disponible agua se ha reconocido durante mucho tiempo.
Inicialmente, se debe dibujar una distinción
entre formas de dosificación de fusión rápida y formas de
dosificación de se disgregan de manera rápida. Lo anterior se
pretende que se disuelva o disgregue en la boca del paciente en
menos de un minuto mientras que los último se pretende para
disolución o disgregación primaria en 3 a 20 minutos en el medio
ácido del estómago o un recipiente de agua. El ensayo reconocido
para las formas de dosificación de se disgregan de manera rápida es
tiempo de disgregación en ácido clorhídrico 0,1 N. Los expertos en
la técnica apreciarán que los requerimientos para formular formas de
dosificación que reúnen estos criterios deben necesariamente ser
diferentes ya que las condiciones, particularmente el pH, en la boca
y el estómago son completamente diferentes. Más importante, el
tiempo en el que una forma de dosificación se debe disolver o
disgregar en la boca es necesariamente más corto que en el estómago
con la excepción obvia de formas de dosificación, por ejemplo
pastillas, que se formulan específicamente para disolverse
lentamente en la boca.
Otra consideración común para la mayoría si no
todas las formulaciones de formas de dosificación propuestas para la
disgregación rápida o de fusión rápida es la necesidad de tomar
precauciones en la preparación, envasado, manipulación y
almacenamiento de las formas de dosificación final ya que tienden a
ser tanto higroscópica como disgregable. Las formas de dosificación
dependientes de la efervescencia para promover su disgregación son
particularmente susceptibles a la humedad y se deben envasar con
envoltorio especial, tapones, paquetes o agentes de secado y
similares.
Independientemente de tales problemas
potenciales, existe todavía una necesidad aguda para formas de
dosificación que se pueden disolver o disgregar rápidamente para los
beneficios obvios de tener una dosificación terapéutica del
medicamento contenido en ellas disponible para absorción en un
tiempo muy corto. Además de los beneficios de la rápida
disponibilidad, las formas de dosificación de fusión rápida son
ventajosas para la administración de medicamentos a pacientes tales
como los muy jóvenes, los ancianos, los no conformistas y aquellos
con una alteración física que le hace difícil si no imposible tragar
una forma de dosificación intacta. Las formas de dosificación de
fusión rápida son además una conveniencia para situaciones donde el
agua potable puede no ser fácilmente disponibles o deseables. Los
medicamentos corregibles para tales formas de dosificación incluirán
sedantes, hipnóticos, antipsicóticos, medicación de la enfermedad
del movimiento, estimulantes suaves tales como cafeína y
similares.
Los expertos en la técnica son conscientes de
que existen dos conceptos de combinación básicos reconocidos para la
preparación de formas de dosificación que se disuelven o se
disgregan rápidamente. La primera de éstas, particularmente adecuada
para la preparación de formas de dosificación de fusión rápida, es
secado por congelación en el que una torta o agua se prepara a
partir de una solución secada por congelación o suspensión de
medicamento y excipientes adecuados en agua u otros disolventes.
Tales obleas se disuelven muy rápidamente en al lengua, es decir en
aproximadamente diez segundos, debido a una combinación de una alta
afinidad para la humedad que se produce por el proceso de secado por
congelación y una porosidad muy alta, que promueve el rápido ingreso
de saliva. Aunque tales formas de dosificación son capaces de
disgregación/disolución rápida en la boca, el proceso de secado por
congelación tiene varias desventajas, principalmente entre las que
está el hecho de que una solución o una suspensión estable del
medicamento se debe formar antes de que se pueda secar por
congelación. Aunque no siempre es le caso, típicamente tales
soluciones son acuosas y, por lo tanto, no adecuadas para formular
medicamentos sensibles al agua. El propio proceso es típicamente
laborioso y de larga duración. Finalmente, las formas de
dosificación resultantes, además de ser higroscópica, tienden a ser
muy blandas y, por lo tanto, requieren un envase especial resistente
a la humedad y al impacto y requieren manipulación cuidadosa antes
de la administración.
La segunda tecnología principal utilizada en la
preparación de formas de dosificación que se disgregan rápidamente
se basa en las calidades especiales de azúcares tales como manitol,
sorbitos, y similares en combinación con súperdisgregantes. Los
últimos son excipientes y se caracterizan por una especial capacidad
de formar mechas para canalizar agua en el interior de la forma de
dosificación, o mediante hinchamiento rápido en agua, ambos actúan
para acelerar la disgregación. También se sabe potenciar la
disolución de las formas de dosificación mediante la inclusión de
combinaciones efervescentes, típicamente bicarbonato de sodio y un
ácido débil, tal como ácido cítrico. Como se ha indicado
anteriormente, las formulaciones efervescentes requieren un envase
especial resistente al agua así como incluso niveles muy pequeños de
humedad pueden ser suficientes para iniciar la reacción
efervescente. Técnicas, tales como la granulación en lecho fluido,
se reconoce que son útiles en la preparación de tales formulaciones.
Sin embargo, demasiado a menudo, tales tecnologías requieren una
planta específica muy costosa incluyendo un equipo de manipulación
especial, ambientes de humedad controlada y similares. A pesar de
tales medidas, las formas de dosificación producidas mediante tales
técnicas típicamente requieren un envase resistente a la humedad, la
necesidad de incluir en el envase paquetes o cápsulas de agentes de
absorción de humedad y similares.
Un ejemplo de una enseñanza de la incorporación
de súperdisgregantes en formulaciones de forma de dosificación para
potenciar la disolución es el documento WO 98/030640, FMC
Corporation. Se describe en él que, para consideraciones de coste,
hasta el 90% de un grupo de súperdisgregantes que incluyen celulosa
reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidón reticulado, sal
de metal alcalino de croscarmelosa, crospovidona, almidón glicolato
de metal alcalino y similares se pueden reemplazar mediante un
codisgregante. Incluido en este último grupo están sílice de
diatomeas natural, un silicato de calcio de metal alcalinotérreo
hidratado sintético y una zeolita hidrófila porosa. La relación de
peso del súperdisgregante a codisgregante se establece como entre
4:1 a 1:10, preferiblemente 2-1:1. No existe
indicación de ningún reconocimiento de beneficios que se derivan de
la formulación distinto de la consideración obvia de ahorros de
coste ya que los codisgregantes son menos caros y la combinación se
establece que lleva a cabo los resultados deseados.
Por el contrario, la patente japonesa 10114655,
Kyowa Hakko Kogio KK describe una formulación propuesta para la
disolución rápida en el estómago que puede contener hasta un 30% por
peso de súperdisgregantes, tales como crospovidona o
hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa y similares y hasta un 30% de
un ingrediente neutro o básico incluyendo metasilicato de magnesio y
aluminio, silicato de calcio, una sal de ácido fosfórico o un
hidróxido de metal. La forma de dosificación se pretende para
medicamentos que producen un gel a pH ácido.
El documento WO 98/46215 se refiere a una forma
de dosificación que se disuelve rápidamente adaptada para la
dosificación oral directa. La forma de dosificación incluye un
ingrediente activo y una matriz que está compuesta de al menos una
carga de compresión no directa y un lubricante. La forma de
dosificación se adapta para disolverse rápidamente en la boca de un
paciente en aproximadamente 90 segundos o menos y por lo tanto
liberar el ingrediente activo.
Existen numerosos otros ejemplos de
formulaciones específicas que utilizan una o más de las técnicas o
mecanismos descritos anteriormente. Sin embargo, para la mayor parte
también poseen una o más de las desventajas enumeradas en algún
grado, por ejemplo, es difícil o caro de producir formas de
dosificación mediante tales técnicas, las formas de dosificación
resultante son disgregables o son susceptibles a los factores
ambientales tales como humedad. Continúa existiendo al necesidad de
una formulación que mitigue o elimine estas desventajas, incluso
produce una forma de dosificación de fusión rápida que se disgregará
en la boca en aproximadamente 25 segundos. Tales formulaciones se
proporcionan de acuerdo con la presente invención.
Se describe una formulación que sea adecuada
para la preparación de gránulos sin disolventes que se puedan
comprimir en equipo convencional en formas de dosificaciones orales
farmacéuticas, por ejemplo, comprimidos, comprimido de forma oval,
obleas y similares, que se disgregarán en la boca en menos de
aproximadamente 25 segundos. la formulación comprende un medicamento
adecuado y una combinación de excipientes de cuatro componente que
consta de un súperdisgregante, un agente dispersante, un agente de
distribución, y un aglutinante que también funciona como un agente
que forma mechas para promover el ingreso de fluidos en la forma de
dosificación y también puede incluir otros ingredientes
convencionales tales como agentes edulcorantes y aromatizantes. La
combinación de excipientes comprende, basado en el peso total de la
forma de dosificación:
- a)
- entre 4 y 8% por peso de un súperdisgregante,
- b)
- entre 20 y 70% por peso de un agente disgregante que es silicato de calcio
- c)
- entre 1 y 10% por peso de un agente de distribución seleccionado entre sílice amorfo, sílice de pirólisis, tierra de diatomeas, talco, caolín y trisilicato de magnesio y aluminio, y
- d)
- entre 10 y 50% por peso de un aglutinante.
La preparación de la formulación de al invención
es única porque la combinación de cuatro excipientes se puede
granular en seco con el medicamento e ingredientes convencionales
adecuados, tales como agentes aromatizantes y edulcorantes, sin el
uso de ningún disolvente, para formar gránulos estables que se
pueden fácilmente comprimir en formas de dosificación en un equipo
particular, se forman gránulos que contienen el medicamento y otros
ingredientes y una mayoría de la combinación de excipiente. Después
los gránulos se mezclan con los ingredientes restantes para formar
una mezcla adecuada para la compresión directa en formas de
dosificación en un equipo convencional.
La formulación de la presente invención y el
proceso de preparación de formas de dosificación de fusión rápida de
las mismas se basan en una combinación de cuatro excipientes la
única combinación de excipientes se puede formular con otros
auxiliares convencionales, particularmente agentes aromatizantes,
agentes edulcorantes, lubricantes y similares y uno o más
medicamentos activos como se describirá más adelante. El medicamento
activo puede comprender hasta aproximadamente 30% por peso,
preferiblemente hasta aproximadamente 15% por peso, de la
formulación, dependiendo de la cantidad requerida para una
dosificación terapéuticamente eficaz y factores tales como su
capacidad para granularse directamente, la cantidad de agentes
aromatizantes/edulcorantes requeridos para enmascarar el sabor o
amargor del mismo y similares. Está dentro del alcance de la
presente invención utilizar medicamentos que están revestidos por el
sabor u otra razón en las formulaciones de la presente invención con
la condición de que los revestimientos no interfieran con o bien la
combinación o la disgregación de los comprimidos. La combinación de
excipientes comprende, en total, hasta aproximadamente 85% por peso,
preferiblemente entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80% por
peso de la formulación.
El componente excipiente de las formulaciones de
la presente invención es una combinación de un súperdisgregante, un
agente de dispersión, un agente de distribución, y un aglutinante.
Los súperdisgregantes adecuados incluyen crospovidona, croscarmelosa
de sodio, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida, almidón pregelatinizado y similares. El súperdisgregante
preferido para las formulaciones de la presente invención es
crospovidona ya que se puede utilizar en grandes cantidades sin
provocar una formulación que la contiene y tiene una propensión a
gelificar.
Los agentes dispersantes adecuados, también
algunas veces denominados en la técnica como agentes
antiendurecimeinto, incluyen las formas orto, meta y alfa
triclínicas de silicato de calcio de los mismos. Se prefiere
particularmente un silicato de calcio triclínico alfa cristalino,
comercialmente disponible de Aldrich Chenmical Company que cumple
las siguientes especificaciones: 1,3 m^{2}/g de área de
superficie; 0,63 g/ml de densidad a granel; 2,90 g/ml de densidad
verdadera; y < 1% p/p de compuestos volátiles. Una diversidad de
calidades farmacéuticas se silicato de calcio disponible de otros
vendedores, como se muestra en la tabla 1, también se han encontrado
que producen formas satisfactorias de fusión rápida también. Éstas
incluyen alas formas orto y meta de silicato de calcio disponibles
de Alfa-Aesar, los silicatos de calcio sintéticos
Micro-cel C y Micro-cel E,
disponible de Celite Corp, Hubersorb 250 NF disponible de J. M.
Huber Corp, y las combinaciones de diversas calidades de los mismos.
Estos productos se han encontrado que cubren el siguiente intervalo
de especificaciones para silicato de calcio: 1,0 m^{2}/g, 210
m^{2}/g de área de superficie; 0,075 g/ml a 0,90 g/ml de densidad
a granel; 1,70 g/ml a 2,90 g/ml de densidad verdadera; y < 1% a
14% p/p de compuestos volátiles. La Tabla 1 enumera las
especificaciones individuales para cada uno de los materiales
obtenidos de los vendedores enumerados anteriormente.
| Fuente | Descripción | m^{2}/g de área | g/ml (\pm d. e.) de | Densidad | Compuestos |
| de superficie | densidad volumétrica | verdadera g/ml | volátiles (% p/p) | ||
| Aldrich | CaSiO_{3} | 1,3 | 0.627 | 2,934 | 0,50 |
| malla < 200 | (0,020) | ||||
| (cristalino, | |||||
| triclínico alfa) | |||||
| Alfa Aesar | 2CaO.SiO_{2} | 0,98 | 0,492 | 3,252 | 0,02 |
| (cristalino, orto) | 0,003 | ||||
| Alfa Aesar | CaSiO_{3} | 2,5 | 0.867 | 2,940 | 0,50 |
| (cristalino, meta) | (0,009) | ||||
| Celite | Micro-cel E | 90,4 | 0.094 | 2,596 | 0,94 |
| (cristalino) | (0,006) | ||||
| Celite | Micro-cel C | 191,3 | 0.120 | 2,314 | 5,11 |
| (amorfo) | (0,006) | ||||
| JM HUber | Hubersorb | 103,0 | 0.130 | 1,702 | 9,90 |
| 250 NH (amorfo) | (0,008) | ||||
| JM Huber | Hubersorb | 209 | 0.075 | 2,035 | 13,8 |
| 600 NH (amorfo) | (< 0,001) |
El silicato de calcio triclínico alfa se combina
de manera ventajosa en las formulaciones de la presente invención
con al menos otra calidad farmacéutica de silicato de calcio en el
que la forma triclínica alfa comprendería entre aproximadamente 10%
y aproximadamente 90% por peso de la combinación. Por el contrario a
su uso en formulaciones de formación de comprimidos convencionales,
se considera no esperado que el agente dispersante, es decir
silicato de calcio, es el principal constituyente de la combinación
de excipientes de las formulaciones de la presente invención ya que
está generalmente reconocido por los expertos en al técnica por ser
escasamente comprimible.
Los agentes de distribución para la combinación
de excipientes de las formulaciones de la presente invención
incluyen sílice amorfa, sílice de pirólisis, tierra de diatomeas,
talco, caolín, trisilicato de magnesio y aluminio y similares,
siendo especialmente preferida la sílice amorfa.
El componente final de la combinación de
excipientes de las formulaciones de la invención es un aglutinante.
Los aglutinantes adecuados incluyen carbohidratos tales como,
celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa,
almidón, lactosa, y también, manitos y fosfato de calcio. La
celulosa microcristalina es el aglutinante preferido. La celulosa
microcristalina está comercialmente disponible como Avicel® PH
(calidad farmacéutica) de FMC Corporation, Filadelfia, Pd,
particularmente Avicel® PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH
301, PH 302 y Ceolus. La celulosa microcristalina está también
disponible de Mendell, Penwest Company, Patterson, N. Y., como
Emcocel® 90M y Emcocel® 50M, que se podría usar de manera
satisfactoria. Se prefiere particularmente en las presentes
formulaciones Avicel® PH 102 o una combinación de Avicel® PH 102 y
Avicel PH 200 como se describirá más
adelante.
adelante.
En una realización preferida de la presente
invención, la combinación de excipientes de las presentes
formulaciones comprende crospovidona como el súperdisgregante,
silicato de calcio como el agente de dispersión, sílice amorfa como
el agente de distribución y celulosa microcristalina como el
aglutinante. El intervalo de los miembros de la combinación de
excipientes de las formulaciones de la presente invención está entre
4 y 8, preferiblemente entre 5 y 7, por ciento por peso del
súperdisgregante; entre 20 y 70, preferiblemente entre 35 y 45, por
ciento por peso del agente de dispersión; entre 1 y 10,
preferiblemente entre 1,5 y 3, por ciento en peso del agente de
distribución; y entre 10 y 50, preferiblemente entre 12 y 20, por
ciento en peso del aglutinante, todo basado en el peso global de la
formulación incluyendo uno o más medicamentos. Una combinación de
excipiente particularmente preferida comprende 7 por ciento por peso
del súperdisgregante, 40 por ciento por peso del agente de
dispersión, 2 por ciento por peso del agente de distribución y 15
por ciento por peso del aglutinante basándose en el peso total de la
formulación incluyendo medicamento (s).
La formulación de la presente invención puede
contener otros ingredientes convencionales encontrados en
preparaciones similares conocidas en la técnica y reconocidas como
aprobadas para uso en las preparaciones a ingerir en el cuerpo.
Éstos incluirían, por ejemplo, aromas naturales y artificiales,
polioles tales como manitol, sorbitol, maltitol y xilitol, agentes
edulcorantes naturales tales como, 1-metil éster de
N-\alpha-L-Aspartil-L-fenilalanina
(aspartamo) y
6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona-2,2-dióxido,
particularmente la sal potásica del mismo (acesulfamo K), auxiliares
de sabor y al como ácido tartárico, lubricantes de formación de
comprimidos, tales como estearato de magnesio, y similares. Los
expertos en la técnica de la combinación farmacéutica apreciarán que
la cantidad de agentes aromatizantes y edulcorantes, si los hay,
presentes en las formulaciones de la presente invención serán
directamente proporcionales a este último o el amargor del
medicamento. Los agentes aromatizantes y edulcorantes no sirven para
revestir el medicamento, pero son adecuados para enmascarar el sabor
inaceptable de los medicamentos en la mezcla homogénea con él. En
general, el total de tales ingredientes convencionales no excederá
del 32 por ciento, preferiblemente entre 25 y 30 por ciento por peso
basándose en el peso total de la
formulación.
formulación.
El medicamento en las formulaciones de la
presente invención típicamente no excederá del 30 por ciento por
peso, preferiblemente entre 1 y 15 por ciento por peso de la
formulación. Los expertos en la técnica apreciarán que las
características físicas del propio medicamento, es decir, tu tamaño
y morfología de la partícula, influirá directamente en su contenido
límite en alas formulaciones de la presente invención.
Evidentemente, tiene que haber suficiente medicamento en la forma de
dosificación producida en alas formulaciones de la presente
invención para proporcionar una dosificación terapéuticamente
eficaz. Aunque las formas de dosificación sólidas se pueden
preparar a partir de las formulaciones de la presente invención
mediante cualquier técnica reconocida, incluyendo granulación en
seco, es una ventaja particular que las formulaciones se pueden
granular en seco sin el uso de equipo y condiciones especializadas,
por lo tanto haciéndolas adecuadas para la formulación de
medicamentos que son sensibles a la humedad y a altas
temperaturas.
Los ejemplos de medicamentos que se pueden
formular en comprimidos de fusión rápida de acuerdo con la presente
invención incluyen, sin ninguna limitación pretendida,
antihistaminas, y agentes de enfermedad antimovimiento, analgésicos,
agentes antiinflamatorios, antibióticos, agentes reductores de
colesterol, agentes antiansiedad, agentes antihipertensors, agentes
anticáncer, hipnóticos, gentes antiúlcera, dilatadores coronarios,
antivirales, antipsicóticos, antidepersores, agentes
neuromusculares, antidiarreicos, agentes hipoglicémicos, supresores
de tiroides, agentes anabólicos, antiespasmódicos, agentes
antimigraña, diuréticos, estimulantes, descongestivos, relajanets
uterinos, antiarrítmicos, compuesto de la disfunción eréctil
masculina, abridores de los canales de Maxi-K o
agentes neuroprotectores para el tratamiento de accidente
neurovascular o enfermedad de Alzheimer y las combinaciones
terapéuticamente apropiadas de los mismos. Los agentes terapéuticos
específicos que caen en las categorías anteriores incluyen sin
limitación pretendida, aripiprazol, ibuprofen, aspirina,
acetaminofen, maleato de clorfeniramina, pseudoefedrina,
difenildramina HCl, ranitidina, fenilpropanolamina, cimetidina,
loperamida, meclizina, cafeína, entecavir, cefprozil, agonistas
metalonérgicos, pravastatina, captopril, fosinopril, ibesartan,
omapatrilat, gratifloxacin y desquinolona y las combinaciones
terapéuticamente apropiadas de los mismos.
Como se ha establecido anteriormente, una
ventaja decidida de al formulación de al presente invención es que
se puede granular en seco en gránulos estables, finos que se pueden
comprimir directamente en formas de dosificación oral de fusión
rápida farmacéuticamente estética, por ejemplo, comprimidos,
comprimidos de forma oval, obleas y similares. Preferiblemente, los
gránulos para las formas de dosificación de fusión rápida de acuerdo
con la presente invención se forman en dos etapas. El procedimiento
comprende inicialmente formar gránulos, mencionado en esta memoria
descriptiva como al intragranulación, mezclando todo el medicamento,
el agente de dispersión, agente de distribución, otros ingredientes
convencionales como se ha descrito anteriormente y una parte de cada
uno del agente súperdisgregante, aglutinante y lubricante de
formación de comprimidos juntos en un mezclador adecuado para
asegurar la distribución completamente uniforme. Un mezclador en V
es un aparato preferido para esta etapa. Aunque una parte secundaria
del agente de dispersión se puede omitir de la intragranulación, se
prefiere que todos estén incorporados en ella. La mezcla
homogeneizada se compacta después en un compactador de rodillo
convencional que tiene un orificio de manera que los compactos de
los mismos están en forma de cintas. Como alternativa, un
procedimiento de apelmazamiento se puede usar. Los compactos del
compactador de rodillo o la máquina formadora de bloques se pasan a
través de un tamiz fino, por ejemplo una malla 30 (600 \mum) de
criba, por lo tanto rompiéndolos en gránulos entre aproximadamente
150 y 400 \mum de tamaño. Los gránulos de intragranulación así
preparados se mezclan después de esto en un mezclador adecuado con
los ingredientes restantes, es decir súperdisgregante, aglutinante y
lubricante, denominados en esta memoria descriptiva
extragranulación, para formar una mezcla fina que se puede comprimir
directamente en formas de dosificación farmacéutica utilizando un
equipo convencional tal como una prensa de comprimidos. Mejor que
directamente comprimir la mezcla final tras la formación, ya que es
estable, se puede almacenar y posteriormente prensar en forma de
dosificación en un momento más tarde. es una ventaja decidida de la
presente invención que estas operaciones se lleven a cabo sin la
necesidad de recurrir a una manipulación especial tal como tomando
precauciones contra cualquier humedad que se ponga en contacto con
los ingredientes o los gránulos, y sin el uso de condiciones de
temperatura y humedad especialmente
controladas.
controladas.
La intragranulación comprende entre 80 y 99,
preferiblemente entre 85 y 95, lo más preferiblemente 90 por ciento
por peso de la mezcla final. Basándose en la mezcla final, la
intragranulación preferiblemente comprende hasta 30 por ciento por
peso, preferiblemente entre 6 y 20 por ciento por peso, del
aglutinante, hasta 5 por ciento por peso, preferiblemente entre 2 y
4 por ciento por peso, del súperdisgregante, y todo el agente de
dispersión y el agente de distribución. El aglutinante y
súperdisgregante se dividen entre los ingredientes de
intragranulación y extragranulación en relaciones de peso de
aproximadamente 2:1 a 4:1 para el aglutinante y 0,5:2,0 a 2,0:0,5
para el súperdisgregante. El lubricante de formación de comprimidos
convencional se divide aproximadamente de manera igual entre los
ingredientes de intragranulación y extragranulación.
La mezcla final se forma mezclando los
componentes de intragranulación y extragranulación de la combinación
de excipientes, añadiendo el lubricante de formación de comprimidos
restantes a ella y mezclando hasta uniformidad. Como alternativa, se
puede utilizar un planteamiento de compresión directa en el que
todos los ingredientes con excepción del lubricante de formación de
comprimidos se mezclan en un mezclador adecuado, tal como un
mezclador en V convencional, mediante construcción de manera
geométrica de la masa entera de al formulación mediante mezclado
secuencial durante tres minutos después de cada adición, y
finalmente añadir el lubricante a la mezcla después de que todos los
otros ingredientes de han mezclado.
Los comprimidos formados en una prensa
convencional de comprimidos a partir de la mezcla final obtenida a
partir de o bien una granulación de una etapa o una mezcla de
compresión directa, eran farmacéuticamente estéticos y se
disgregaron en agua en diez segundos. Un comprimido se considera
disgregado cuando se ha descompuesto totalmente en gránulos y no
existen grumos discernibles restantes. Ya que el medicamento no está
íntimamente unido a ninguno de los ingredientes de la formulación,
se libera en el mismo período de tiempo. La ventaja más
sobresaliente de las formulaciones de la presente invención es que
las formas de dosificación de pueden fabricar a partir de esto que
son robustos y, por lo tanto, se evita la necesidad de un envase
especializado de dosis unitaria y manipulación cuidadosa durante la
fabricación o uso como es a menudo el caso con las presentes formas
de dosificación. Las formas de dosificación preparadas a partir de
las formulaciones de la presente invención se pueden envasar en
envases blisteres convencionales o en botellas HDPE.
\newpage
Ejemplo
1
Los comprimidos de fusión rápida se prepararon
como sigue:
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Xylitol (300) Xylisorb | 26,00 | 52,0 | ||
| Avicel® PH 102 | 12,00 | 24,0 | ||
| Silicato de calcio | 43,35 | 86,7 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 6,0 | ||
| Sílice amorfa | 2,00 | 4,0 | ||
| Aspartamo | 2,00 | 4,0 | ||
| Aroma de cereza silvestre | 0,15 | 0,3 | ||
| Ácido tartárico | 2,00 | 4,0 | ||
| Acesulfamo K | 2,00 | 4,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 0,5 | ||
| Peso total | 92,75 | 185,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio se mezclaron en un mezclador en V comercial en proporciones
geométricas durante 5 minutos de cada unidad hasta que se añadieron
todos. Después el estearato de magnesio se añadió después y la
mezcla se homogeneizó durante tres minutos adicionales. La
formulación homogeneizada se compactó a una presión de
30-35 kg/cm^{2} (2942,0- 3432,3 kPa) en un
compactador comercial equipado con un orificio de forma que los
compactos de los mismos están en la forma de cintas. Las cintas se
pasaron a través de una malla 30 (600 \mum (micrones)) de criba
para formar unidades estables de aproximadamente 150 a 400
\mum.
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Intragranulación | 92,75 | 185,5 | ||
| Avicel® PH 200 | 3,00 | 6,0 | ||
| Crospovidona | 4,00 | 8,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 0,5 | ||
| Peso total | 100,00 | 200,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
La intragranulación se colocó en el mezclador y
el Avicel® PH 200 y crospovidona se añadieron después y la mezcla se
homogeneizó durante tres minutos adicionales para formar la mezcla
final. Los comprimidos formados a partir de esto tenían una fuerza
de ruptura de 22,6 N (2,3 kP/ 3,5 SCU) y se disgregaron en 10
segundos en 5 ml de agua. La formulación de la mezcla final demostró
un flujo excelente y estaba libre de otros problemas tales como
formación de trocitos, apelmazamiento y adherencia. Se ha encontrado
que utilizando Avicel® PH 102 para el ingrediente de la
intragranulación y Avicel® PH 200 para el ingrediente de la
extragranulación se potencia la calidad de los comprimidos
resultantes.
\newpage
Ejemplo
2
Los comprimidos de fusión rápida que contenían
una combinación de dos calidades de silicato de calcio se prepararon
como sigue:
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Xylitol (300) Xylisorb | 26,00 | 52,0 | ||
| Avicel® PH 102 | 12,00 | 24,0 | ||
| Silicato de calcio | 33,35 | 66,7 | ||
| (cristalino, triclínico alfa) | ||||
| Hubesorb 600 NF | 10,00 | 20,0 | ||
| (silicato de calcio amorfo) | ||||
| Crospovidona | 3,00 | 6,0 | ||
| Sílice amorfa | 2,00 | 4,0 | ||
| Aspartamo | 2,00 | 4,0 | ||
| Aroma de cereza silvestre | 0,15 | 0,3 | ||
| Ácido tartárico | 2,00 | 4,0 | ||
| Acesulfamo K | 2,00 | 4,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 0,5 | ||
| Peso total | 92,75 | 185,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio se mezclaron en un mezclador en V comercial en proporciones
geométricas durante 5 minutos de cada unidad hasta que se añadieron
todos. Se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se homogeneizó
durante tres minutos adicionales. La formulación homogeneizada se
compactó, y se cribó para formar gránulos estables de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1.
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Intragranulación | 92,75 | 185,5 | ||
| Avicel® PH 200 | 3,00 | 6,0 | ||
| Crospovidona | 4,00 | 8,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 0,5 | ||
| Peso total | 100,00 | 200,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
La intragranulación se colocó en el mezclador y
el Avicel® PH 200 y crospovidona se añadieron a él y se homogeneizó
durante cinco minutos. Después se añadió el estearato de magnesio y
la mezcla se homogeneizó durante tres minutos adicionales para
formar la mezcla final. Los comprimidos formados a partir de esto
tenían una fuerza de ruptura de 19,6 N (2,0 kP/ 3,1 SCU) y se
disgregaron en 10 segundos en 5 ml de agua.
\newpage
Ejemplo
3
Los comprimidos de fusión rápida que contenían
aripiprazol, un fármaco antiesquizofrénico se prepararon como
sigue:
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Aripiprazol | 15,00 | 30,0 | ||
| Xylitol (300) Xylisorb | 25,00 | 50,0 | ||
| Avicel® PH 102 | 6,00 | 12,0 | ||
| Silicato de calcio | 37,00 | 74,0 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 6,0 | ||
| Sílice amorfa | 2,00 | 4,0 | ||
| Aspartamo | 2,00 | 4,0 | ||
| Aroma de cereza silvestre | 0,15 | 0,3 | ||
| Ácido tartárico | 2,00 | 4,0 | ||
| Acesulfamo K | 2,00 | 4,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 0,5 | ||
| Peso total | 94,40 | 188,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio se mezclaron en un mezclador en V comercial en proporciones
geométricas durante 5 minutos de cada unidad hasta que se añadieron
todos. Se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se homogeneizó
durante tres minutos adicionales. La formulación homogeneizada se
compactó, y se cribó para formar gránulos estables de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1.
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Intragranulación | 94,40 | 188,8 | ||
| Avicel® PH 200 | 1,10 | 2,2 | ||
| Crospovidona | 4,00 | 8,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,50 | 1,0 | ||
| Peso total | 100,00 | 200,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
La intragranulación se colocó en el mezclador y
el Avicel® PH 200 y crospovidona se añadieron a él y se homogeneizó
durante cinco minutos. Después se añadió el estearato de magnesio y
la mezcla se homogeneizó durante tres minutos adicionales para
formar la mezcla final. Los comprimidos formados a partir de esto
tenían una fuerza de ruptura de 19,6 N (2,0 kP/ 3,1 SCU) y se
disgregaron en 10 segundos en 5 ml de agua.
\newpage
Ejemplo
4
Los comprimidos de fusión ultrarrápida que
contenían aripiprazol, se prepararon como sigue:
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Aripiprazol | 0,50 | 1,0 | ||
| Xylitol (300) Xylisorb | 27,00 | 54,0 | ||
| Avicel® PH 102 | 12,00 | 24,0 | ||
| Silicato de calcio | 42,00 | 84,0 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 6,0 | ||
| Sílice amorfa | 2,00 | 4,0 | ||
| Aspartamo | 2,00 | 4,0 | ||
| Aroma de cereza silvestre | 0,15 | 0,3 | ||
| Ácido tartárico | 2,00 | 4,0 | ||
| Acesulfamo K | 2,00 | 4,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 0,5 | ||
| Peso total | 92,90 | 185,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio se mezclaron en un mezclador en V comercial en proporciones
geométricas durante 5 minutos de cada unidad hasta que se añadieron
todos. Se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se homogeneizó
durante tres minutos adicionales. La formulación homogeneizada se
compactó, y se cribó para formar gránulos estables de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1.
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Intragranulación | 92,20 | 185,8 | ||
| Avicel® PH 200 | 2,60 | 5,2 | ||
| Crospovidona | 4,00 | 8,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,50 | 1,0 | ||
| Peso total | 100,00 | 200,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
La intragranulación se colocó en el mezclador y
el Avicel® PH 200 y crospovidona se añadieron a él y se homogeneizó
durante cinco minutos. Después se añadió el estearato de magnesio y
la mezcla se homogeneizó durante tres minutos adicionales para
formar la mezcla final. Los comprimidos formados a partir de esto
tenían una fuerza de ruptura de 22,6 N (2,3 kP/ 3,5 SCU) y se
disgregaron en 10 segundos en 5 ml de agua.
\newpage
Ejemplo
5
Los comprimidos de fusión ultrarrápida se pueden
preparar conteniendo el medicamento antiviral entecavir como
sigue:
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Entecavir | 1,00 | 2,0 | ||
| Xylitol (300) Xylisorb | 26,00 | 52,0 | ||
| Avicel® PH 102 | 10,00 | 20,0 | ||
| Silicato de calcio | 45,00 | 90,0 | ||
| Crospovidona | 4,00 | 8,0 | ||
| Sílice amorfa | 2,00 | 4,0 | ||
| Aspartamo | 2,00 | 4,0 | ||
| Aroma de cereza silvestre | 0,25 | 0,5 | ||
| Ácido tartárico | 2,00 | 4,0 | ||
| Acesulfamo K | 2,00 | 4,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 0,5 | ||
| Peso total | 94,50 | 189,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes excepto el estearato de
magnesio se mezclaron en un mezclador en V comercial en proporciones
geométricas durante 5 minutos de cada unidad hasta que se añadieron
todos. Se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se homogeneizó
durante tres minutos adicionales. La formulación homogeneizada se
compactó, y se cribó para formar gránulos estables de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1.
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Intragranulación | 94,50 | 189,0 | ||
| Avicel® PH 200 | 2,00 | 4,0 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 6,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,50 | 1,0 | ||
| Peso total | 100,00 | 200,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
La intragranulación se colocó en el mezclador y
el Avicel® PH 200 y crospovidona se añadieron a él y se homogeneizó
durante cinco minutos. Después se añadió el estearato de magnesio y
la mezcla se homogeneizó durante tres minutos adicionales para
formar la mezcla final. Los comprimidos formados a partir de esto
tenían una fuerza de ruptura de 22,6 N (2,3 kP/ 3,5 SCU) y se
disgregaron en 10 segundos en 5 ml de agua. Las relaciones en por
ciento p/p enseñadas en este ejemplo también se puede usar para
formular una formulación adecuada de la presente invención que
comprende 0,1 mg de entecavir por dosis unitaria.
\newpage
Ejemplo
6
Los comprimidos de fusión ultrarrápida se pueden
preparar conteniendo el medicamento antibiótico cefprozil como
sigue:
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Cefzil | 25,00 | 125,00 | ||
| Xylitol (300) Xylisorb | 17,00 | 85,00 | ||
| Avicel® PH 102 | 6,00 | 30,00 | ||
| Silicato de calcio | 35,00 | 175,00 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 15,00 | ||
| Sílice amorfa | 2,00 | 10,00 | ||
| Aspartamo | 2,00 | 10,00 | ||
| Aroma de cereza silvestre | 0,25 | 1,25 | ||
| Ácido tartárico | 2,00 | 10,00 | ||
| Acesulfamo K | 2,00 | 10,00 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 1,25 | ||
| Peso total | 94,50 | 472,50 |
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar los ingredientes excepto el estearato de
magnesio en un mezclador en V comercial en proporciones geométricas
durante 5 minutos de cada unidad hasta que se añadieron todos.
Después añadir el estearato de magnesio y mezclar durante tres
minutos adicionales. Después compactar la formulación homogeneizada,
y cribar para formar gránulos estables de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1.
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Intragranulación | 94,50 | 472,5 | ||
| Avicel® PH 200 | 2,00 | 10,0 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 15,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,50 | 2,5 | ||
| Peso total | 100,00 | 500,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Colocar la intragranulación en el mezclador y
añadir el Avicel® PH 200 y crospovidona a él y homogeneizar durante
cinco minutos. Después añadir el estearato de magnesio a la mezcla y
homogeneizar durante tres minutos adicionales para formar la mezcla
final. Comprimir los comprimidos formados a partir de esto hasta que
tengan una fuerza de ruptura de 24,5 N (2,5 kP/ 3,8 SCU) y un tiempo
de disgregación de 10 segundos en 5 ml de agua.
\newpage
Ejemplo
7
Los comprimidos de fusión rápida se pueden
preparar conteniendo el medicamento hipertensor ibersartar como
sigue:
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Ibersartar | 25,00 | 125,00 | ||
| Xylitol (300) Xylisorb | 17,00 | 85,00 | ||
| Avicel® PH 102 | 6,00 | 30,00 | ||
| Silicato de calcio | 35,00 | 175,00 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 15,00 | ||
| Sílice amorfa | 2,00 | 10,00 | ||
| Aspartamo | 2,00 | 10,00 | ||
| Aroma de cereza silvestre | 0,25 | 1,25 | ||
| Ácido tartárico | 2,00 | 10,00 | ||
| Acesulfamo K | 2,00 | 10,00 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 1,25 | ||
| Peso total | 94,50 | 472,50 |
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar los ingredientes excepto el estearato de
magnesio en un mezclador en V comercial en proporciones geométricas
durante 5 minutos de cada unidad hasta que se añadieron todos.
Después añadir el estearato de magnesio y mezclar durante tres
minutos adicionales. Después compactar la formulación homogeneizada,
y cribar para formar gránulos estables de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1.
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Intragranulación | 94,50 | 472,5 | ||
| Avicel® PH 200 | 2,00 | 10,0 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 15,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,50 | 2,5 | ||
| Peso total | 100,00 | 500,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Colocar la intragranulación en el mezclador y
añadir el Avicel® PH 200 y crospovidona a él y homogeneizar durante
cinco minutos. Después añadir el estearato de magnesio a la mezcla y
homogeneizar durante tres minutos adicionales para formar la mezcla
final. Comprimir los comprimidos formados a partir de esto hasta que
tengan una fuerza de ruptura de 24,5 N (2,5 kP/ 3,8 SCU) y un tiempo
de disgregación de 10 segundos en 5 ml de agua.
\newpage
Ejemplo 8 de
referencia
Los comprimidos de fusión rápida se pueden
preparar conteniendo el antibiótico quinolona,
des-quinolona como sigue:
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| des-Quinolona | 20,00 | 100,00 | ||
| Xylitol (300) Xylisorb | 22,00 | 110,00 | ||
| Avicel® PH 102 | 6,00 | 30,00 | ||
| Silicato de calcio | 35,00 | 175,00 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 15,00 | ||
| Sílice amorfa | 2,00 | 10,00 | ||
| Aspartamo | 2,00 | 10,00 | ||
| Aroma de cereza silvestre | 0,25 | 1,25 | ||
| Ácido tartárico | 2,00 | 10,00 | ||
| Acesulfamo K | 2,00 | 10,00 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 1,25 | ||
| Peso total | 94,50 | 472,50 |
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar los ingredientes excepto el estearato de
magnesio en un mezclador en V comercial en proporciones geométricas
durante 5 minutos de cada unidad hasta que se añadieron todos.
Después añadir el estearato de magnesio y mezclar durante tres
minutos adicionales. Después compactar la formulación homogeneizada,
y cribar para formar gránulos estables de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1.
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Intragranulación | 94,5 | 472,5 | ||
| Avicel® PH 200 | 2,0 | 10,0 | ||
| Crospovidona | 3,0 | 15,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,5 | 2,5 | ||
| Peso total | 100,0 | 500,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Colocar la intragranulación en el mezclador y
añadir el Avicel® PH 200 y crospovidona a él y homogeneizar durante
cinco minutos. Después añadir el estearato de magnesio a la mezcla y
homogeneizar durante tres minutos adicionales para formar la mezcla
final. Comprimir los comprimidos formados a partir de esto hasta que
tengan una fuerza de ruptura de 24,5 N (2,5 kP/ 3,8 SCU) y un tiempo
de disgregación de 10 segundos en 5 ml de agua.
\newpage
Ejemplo
9
Los comprimidos de fusión ultrarrápida se pueden
preparar conteniendo el antibiótico gatifloxacin (Tequin®, en forma
de un coprecipitado (30% p/p activo) para distribuir 50 mg de
dosis:
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Gatifloxacin ácido esteárico | 33,30 | 166,70 | ||
| coprecipitado | ||||
| Xylitol (300) Xylisorb | 11,70 | 58,50 | ||
| Avicel® PH 102 | 6,00 | 30,00 | ||
| Silicato de calcio | 32,00 | 160,00 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 15,00 | ||
| Sílice amorfa | 2,00 | 10,00 | ||
| Aspartamo | 2,00 | 10,00 | ||
| Aroma de cereza silvestre | 0,25 | 1,23 | ||
| Ácido tartárico | 2,00 | 10,00 | ||
| Acesulfamo KM | 2,00 | 10,00 | ||
| Estearato de magnesio | 0,25 | 1,25 | ||
| Peso total | 94,50 | 472,50 |
Mezclar los ingredientes excepto el estearato de
magnesio en un mezclador en V comercial en proporciones geométricas
durante 5 minutos de cada unidad hasta que se añadieron todos.
Después añadir el estearato de magnesio y mezclar durante tres
minutos adicionales. Después compactar la formulación homogeneizada,
y cribar para formar gránulos estables de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 1.
| Ingrediente | Por ciento p/p | mg por comprimido | ||
| Intragranulación | 94,50 | 472,5 | ||
| Avicel® PH 200 | 2,00 | 10,0 | ||
| Crospovidona | 3,00 | 15,0 | ||
| Estearato de magnesio | 0,50 | 2,5 | ||
| Peso total | 100,00 | 500,0 |
Colocar la intragranulación en el mezclador y
añadir el Avicel® PH 200 y crospovidona a él y homogeneizar durante
cinco minutos. Después añadir el estearato de magnesio a la mezcla y
homogeneizar durante tres minutos adicionales para formar la mezcla
final. Comprimir los comprimidos formados a partir de esto hasta que
tengan una fuerza de ruptura de 24,5 N (2,5 kP/ 3,8 SCU) y un tiempo
de disgregación de 10 segundos en 5 ml de agua.
Claims (23)
1. Una forma de dosificación oral farmacéutica
de fusión ultrarrápida que se disgregará en la boca en menos de
aproximadamente 25 segundos, que comprende un medicamento y una
combinación de excipientes que comprende, basándose en el peso total
de la forma de dosificación,
- a)
- entre 4 y 8% por peso de un súperdisgregante,
- b)
- entre 20 y 70% por peso de un agente disgregante que es silicato de calcio
- c)
- entre 1 y 10% por peso de un agente de distribución seleccionado entre sílice amorfo, sílice de pirólisis, tierra de diatomeas, talco, caolín y trisilicato de magnesio y aluminio, y
- d)
- entre 10 y 50% por peso de un aglutinante.
2. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende no
más del 30 por ciento por peso del medicamento, y no más de 85 por
ciento por peso del total de la combinación de excipientes.
3. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 2, que basándose en
el peso total de dicha forma de dosificación, comprende no más del
30 por ciento por peso de dicho medicamento, entre 5 y 7 por ciento
por peso de dicho súperdisgregante, entre 35 y 45 por ciento por
peso de dicho agente de dispersión, entre 1,5 y 3 por ciento por
peso de dicho agente de distribución y entre 12 y 20 por ciento de
dicho aglutinante.
4. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en la que el silicato de calcio se selecciona entre
silicato de calcio orto, meta y alfa triclínico.
5. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicho
silicato de calcio es silicato de calcio triclínico alfa.
6. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en la que dicho súperdisgregante es crospovidiona,
croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida o almidón pregelatinizado, y
dicho aglutinante es celulosa microcristalina, hidroxipropil
celulosa, etil celulosa, lactosa, manitol o fosfato de calcio.
7. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión ultrarrápida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
dicho súperdisgregante es crospovidiona, dicho silicato de calcio es
silicato de calcio triclínico alfa cristalino, dicho agente de
distribución es sílice amorfo y dicho aglutinante es celulosa
microcristalina.
8. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en la que dicho silicato de calcio está constituido por una
combinación de silicato de calcio triclínico alfa y al menos otra
calidad farmacéutica de silicato de calcio en la que dicho silicato
de calcio triclínico alfa comprende entre 10% y 90% por peso de
dicha combinación.
9. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en la que dicho silicato de calcio tiene un área de
superficie de 1,0 m^{2}/g (m^{2}/gm) a 210 m^{2}/g
(m^{2}/gm), densidad a granel de 0,075 g/ml (g/cc) a 0,90 g/ml
(g/cc), densidad verdadera de 1,70 g/ml (g/cc) a 2,90 g/ml (g/cc) y
contenido en compuestos volátiles de menos de 1% a 14% p/p.
10. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho
silicato de calcio es silicato de calcio triclínico alfa que tiene
un área de superficie de 1,3 m^{2}/g (m^{2}/gm), densidad a
granel de 0,627 g/ml (g/cc), densidad verdadera de 2,934 g/ml (g/cc)
y contenido en compuestos volátiles de 0,5% p/p.
11. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho
silicato de calcio es silicato de calcio triclínico orto que tiene
un área de superficie de 0,98 m^{2}/g (m^{2}/gm), densidad a
granel de 0,492 g/ml (g/cc), densidad verdadera de 3,252 g/ml (g/cc)
y contenido en compuestos volátiles de 0,02% p/p.
12. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho
silicato de calcio es silicato de calcio triclínico meta que tiene
un área de superficie de 2,5 m^{2}/g (m^{2}/gm), densidad a
granel de 0,867 g/ml (g/cc), densidad verdadera de 2,940 g/ml (g/cc)
y contenido en compuestos volátiles de 0,5% p/p.
13. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho
silicato de calcio es silicato de calcio cristalino que tiene un
área de superficie de 90,4 m^{2}/g (m^{2}/gm), densidad a granel
de 0,094 g/ml (g/cc), densidad verdadera de 2,596 g/ml (g/cc) y
contenido en compuestos volátiles de 0,94% p/p.
14. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho
silicato de calcio es silicato de calcio amorfo que tiene un área de
superficie de 191,3 m^{2}/g (m^{2}/gm), densidad a granel de
0,120 g/ml (g/cc), densidad verdadera de 2,314 g/ml (g/cc) y
contenido en compuestos volátiles de 5,11% p/p.
15. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho
silicato de calcio es silicato de calcio amorfo que tiene un área de
superficie de 103,0 m^{2}/g (m^{2}/gm), densidad a granel de
0,130 g/ml (g/cc), densidad verdadera de 1,702 g/ml (g/cc) y
contenido en compuestos volátiles de 9,90% p/p.
16. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho
silicato de calcio es silicato de calcio amorfo que tiene un área de
superficie de 209 m^{2}/g (m^{2}/gm), densidad a granel de 0,075
g/ml (g/cc), densidad verdadera de 2,035 g/ml (g/cc) y contenido en
compuestos volátiles de 13,8% p/p.
17. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en la que dicho medicamento es aripiprazol.
18. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, que es un comprimido.
19. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 1, obtenible mediante
homogeneización en la mezcla de un medicamento y una combinación de
excipientes como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, que comprende la mezcla mediante un
compactador adecuado o maquina formadora de bloques y pasando los
compactos o bloques a través de un tamiz para formar gránulos.
20. Una forma de dosificación farmacéutica de
fusión rápida de acuerdo con la reivindicación 19, obtenible
mediante la compresión adicional de los gránulos.
21. Un procedimiento de formación de gránulos
adecuado para comprimir en formas de dosificación de fusión rápida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que
comprende la homogeneización en seco en una mezcla de un
medicamento, y una combinación de excipientes como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende la
mezcla a través de un compactador adecuado o máquina formadora de
bloques para formar compactos o bloques y pasar los compactos o
bloques a través de una tamiz para formar bloques.
22. Un procedimiento de formación de gránulos de
acuerdo con la reivindicación 21, comprendiendo adicionalmente la
etapa de homogeneizar dichos gránulos con cantidades adicionales de
dicho súperdisgregante y aglutinante para formar una mezcla final
adecuada para la compresión directa en dichos comprimidos.
23. Un de acuerdo con la reivindicación 22, en
el que dichos gránulos comprenden entre aproximadamente 80% y
aproximadamente 99% por peso de dicha mezcla final.
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