CZ20002391A3

CZ20002391A3 - Bleskově tající prostředek pro orální podání a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ20002391A3
Application number: CZ20002391A
Authority: CZ
Inventors: Sanjeev H. Kothari; Divyakant Desai
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2001-11-14
Also published as: SI20511A; EP1566174A3; NO330270B1; NZ505302A; RU2201216C2; US20110217342A1; IL136901A0; US9358207B2; SI20511B; DE60028536D1; IN188856B; PL200409B1; CA2311734C; ATE328584T1; HUP0002316A3; JP3773763B2; PE20010298A1; HK1039572B; JP2001302499A; ES2265836T3

Description

Vynález se týká prostředků k orálnímu podání v pevné formě, které se v ústech rozpadnou za méně než 25 sekund.

Dosavadní stav techniky

Existuje řada variant pevných farmaceutických dávkovačích forem, které se rychle rozpustí nebo rychle rozpadnou ve sklenici vody, v ústech nebo v zažívacím traktu. Takové dávkovači formy jsou známy už řadu let. Zřejmé přednosti pohodlného podávání dávkovači formy, která se rozpustí nebo vyšumí ve vodě k uvolnění léčiva jsou dobře známy. Podobně je již dávno známa potřeba terapeutické orální dávkovači formy, která se rychle rozpustí nebo rozpadne v ústech v situacích kdy je okamžitá léčba nutná a voda není k disposici.

Předně je třeba rozlišit mezi bleskově tajícími a rychle rozpadavými dávkovacími formami. První z nich jsou určeny k rozpuštění nebo rozpadu v ústech pacienta za méně než jednu minutu, zatímco druhé jsou určeny k primárnímu rozpuštění nebo rozpadu během 3 až 20 minut v kyselém prostředí žaludku nebo v nádobě s vodou. Uznávaným testem pro rychle se rozpadající dávkovači formy je doba rozpadu v 0,1 N kyselině chlorovodíkové. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že požadavky na formulování dávkovačích forem, jež mají vyhovět těmto kritériím, musejí být nutně rozdílné, jelikož podmínky, zejména hodnota pH, v ústech a v žaludku jsou dosti rozdílné. Významnější je, že doba, během níž se musí dávkovači forma rozpustit nebo rozpadnout v ústech, je nutně kratší než v žaludku se zřejmou výjimkou dávkovačích forem, například pastilek, které jsou specificky formulovány pro pomalé rozpouštění v ústech.

• · · · · · • · • · · · ·· ft • ftft · • ftft ft • ftft · ftft ftft

Další podmínkou, společnou pro většinu i když ne pro všechny formulace dávkovačích forem určených k bleskovému tání nebo k rychlému rozpadu, je potřeba provést opatření při přípravě, balení, manipulaci a skladování hotových dávkovačích forem, jelikož mají sklon stát se hygroskopickými a drobivými. Dávkovači formy závisející na šumivosti k podpoření rozpadu jsou obzvlášt choulostivé na vlhkost a musejí být baleny například za použití specielních obalů, zátek a balíčků sušicího prost ředku.

Bez zřetele na tyto potenciální problémy, je stále akutní potřeba dávkovačích forem, které se mohou rychle rozpustit nebo rozpadnout pro zřejmou přednost mít terapeutickou dávku léčiva v nich obsaženého schopnou absorpce ve velmi krátké době. Vedle přednosti rychlé dostupnosti, jsou bleskově tající dávkovači formy výhodné pro podávání léků pacientům, kteří jsou velmi mladí, starší, nevnímající a s fyzickým poškozením, které činí obtížným ne-li nemožným spolknout intaktní dávkovači formu. Bleskově tající dávkovači formy jsou dále výhodné v situacích, kdy není pitná voda právě k disposici nebo není žádoucí. Jakožto léčiva, pozměnitelná na takové dávkovači formy, se příkladně uvádějí sedativa, hypnotika, antipsychotika, léčiva kinetózy, mírné simulanty jako kofein.

Pracovníkům v oboru je známo, že jsou dvě základní koncepce pro přípravu rychle se rozpouštějících/rozpadavých dávkovačích forem. První z nich, vhodná zejména pro bleskově tající dávkovači formy, je sušení vymrazováním, přičemž se připraví koláč nebo vafle z roztoku vysušeného vymrazováním nebo ze suspense léčiva a ze vhodného excipientu ve vodě nebo v jiném rozpouštědle. Takové vafle se rozpustí rychle na jazyku, tedy v ústech za 10 sekund, díky kombinaci vysoké afinity k vlhkosti pocházející z procesu sušení vymrazováním a velmi vysoké porosity, podporující rychlé pronikání slin. I když jsou takové dávkovači formy schopné rychlého rozpadu/rozpuště- 3 ní v ústech, má proces sušení vymrazováním několik nedostatků, především skutečnost, že se roztok nebo stabilní suspense léčiva musí zformovat dříve než může být sušena vymrazováním. I když nikoliv však vždy jsou takové roztoky vodné a způsob se proto nehodí se proto formulování léčiv citlivých na vodu. Samotný způsob je pracný a časově náročný. Výsledné dávkovači formy vedle toho, že jsou hygroskopické, jsou velmi měkké a vyžadují proto speciální balení odolávající vodě a nárazům a vyžadují opatrné zacházení před podáním.

Druhá hlavní technologie, používaná k výrobě rychle rozpadavých dávkovačích forem, je založena na použití speciálních druhů cukrů, jako je mannitol a sorbitol v kombinaci se supei— disintegranty. Superdisintegranty jsou excipienty charakterizované speciální nasávací schopností vody dovnitř dávkovači formy, nebo rychle bobtnat ve vodě, což obojí urychluje rozpad. Je také známo podporovat rozpouštění dávkovačích forem začleněním šumivých kombinací, zpravidla hydrogenuhličitanu sodného a slabé kyseliny, jako je kyselina citrónová. Jak bylo uvedeno shora, vyžadují šumivé prostředky speciální balení odolávající vlhkosti, nebot již malá množství vlhkosti mohou být postačující k iniciaci šumivé reakce. Ukázalo se, že k přípravě takových formulací jsou výhodné způsoby, jako je granulace ve fluidizované vrstvě. Velmi často však vyžadují takové technologie specifickou, velmi nákladnou jednotku například se speciálním zařízením a s kontrolou vlhkosti prostředí. Přes taková opatření vyžadují dávkovači formy, vyrobené těmito způsoby, balení odolávající vlhkosti a například uložení činidel absorpbujících vlhkost do balíčků nebo do kaps1 í.

Příklad na začleňování takových superdisintegračních činidel do dávkovačích forem je popsán v patentovém spise číslo WO-98/O3O64O (FMC Corporation). Uvádí se, že z cenových důvodů může být až 90 % superdisintegrantů ze souboru zahrnujícího • fcfcfc • fc fcfcfcfc fc · • ·

zesítěnou celulózu, zesítěnou karboxymethylcelulózu, zesítěný škrob, kroskarmelózovou sůl alkalického kovu, krospovidon a glykolát alkalického kovu škrobu nahrazeno kodisintegrantem. Jakožto příklady kodisintegrantů se uvádějí přírodní křemelina, syntetický silikát vápenatý a porézní hydrofilní zeolit. Hmotnostní poměr superdisintegrantu ke kodesintegrantu je 4:1 až 1:10, s výhodou 2 až 1:1. Nejsou uvedeny žádné přednosti vyplývající z těchto formulací, kromě zřejmých cenových úspor, jelikož kodisintegranty jsou levnější a kombinace splňuje požadované výsledky.

Na rozdíl od toho popisuje japonský patentový spis číslo 10114655 (Kyowa Hakko Kogyo KK) prostředek určený k rychlému rozpuštění v žaludku, který obsahuje hmotnostně 30 % superdisintegrantu, jako je například krospovidon nebo hydroxypropylcelulóza a kroskarmelóza, a až 30 % neutrálních nebo zásaditých složek obsahujících metasilikát hořčíku, silikát vápenatý, sůl kyseliny fosforečné nebo hydroxid kovu. Dávkovači fot— ma je určena pro léčiva, která vytvářejí gel v kyselém prost ředí.

Existuje řada jiných příkladů specifických prostředků, které využívají jeden nebo několik shora popsaných mechanismů. Většinou však vykazují jeden nebo několik uvedených nedostatků, například obtížnou a drahou výrobu takových dávkovačích forem, přičemž výsledné dávkovači formy jsou drobivé nebo citlivé vůči podmínkám prostředí, jako je vlhkost. Přetrvává tedy potřeba prostředků, které zmenší nebo vyloučí tyto nedostatky a přesto poskytnou bleskově tající dávkovači formu, která se rozpadne v ústech za přibližně 25 sekund. Takových prostředků se vynález týká.

Podstata vynálezu

Bleskově tající farmaceutický dávkovači prostředek pro o·· 0000

0000

- 5í rální podám' spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje léčivo a kombinaci čtyř excipientů, kterou tvoří superdisintegrant, dispergační činidlo, distribuční činidlo a pojivo.

Vynález se týká formulace, která se hodí k přípravě granulí bez rozpouštědel, které se mohou lisovat na běžném zařízení na farmaceutické formy k orálnímu podání, například do formy tablet, destiček, vaflí a podobných tvarů, které se rozpadnou v ústech do přibližně 25 sekund. Prostředek sestává z vhodného léčiva a čtyř excipientových složek, které tvoří superdisintegrant , dispergační činidlo, distribuční činidlo a pojivo, které působí také jako nasávací činidlo k podpoře vstupu kapalin do dávkovači formy a může obsahovat také ostatsladidla a ochucovadla. Příprava je jedinečná v tom, že kombinace čtyř excipientů může být granulována za sucha s léčivy a vhodnými běžnými přísadami, jako jsou ochucovadla a sladidla bez použití jakéhokoli rozpouštědla k vytvoření stabilních granulí, které se dají snadno lisovat na dávkovači formy na běžném zařízení bez nutnosti speciálních manipulačních technik. Ve zvláší vhodném provedení se vytvářejí granule obsahující léčivo a další přísady a převahu excipientové kombinace. Granule se pak smíchají se zbylými přísadami na konečnou směs vhodnou k přímému lisování dávkovačích forem na běžném zařízení.

ní běžné přísady jako jsou prostředků podle vynálezu

Vynález se týká také třísložkové excipientové kombinace zahrnující superdisintegrant, dispergační činidlo a pojivo. Touto dávkovači formou může být tableta, ve které je superdisintegrant volen ze souboru zahrnujícího krospovidon, kroskarmelosu sodnou, natriumglykolát škrobu, nízce substituovanou hydroxypropylcelulózu a předželatinovaný škrob, přičemž dispergační činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího ortho-, meta- a alfa-trikli nický křemičitan vápenatý, orto- a metatrisilikát hořečnatý a kyselinu křemičitou a pojivo je voleno ze souboru zahrnujícího mikrokrystalickou celulózu, hydroxy·« ···· ** 999 9

99

9 9 9 9 9 ·

9 · 9 9 9 · propylcelulózu, ethylcelulózu, laktózu, mannitol a fosforečnan vápenat ý.

Prostředek podle vynálezu a způsob přípravy dávkovačích forem bleskově tající dávkovači formy je založen na kombinaci čtyř excipientů. Tato jedinečná kombinace excipientů může být formulována s ostatními běžnými přísadami, zejména s ochucovacími činidly, sladidly, mazadly a podobnými činidly a s jedním, nebo s několika účinnými léčivy, jak je dále popsáno. Účinná léčiva mohou být obsažena v množství hmotnostně přibližně až 30 %, s výhodou přibližně 15 %, vztaženo na prostředek jako celek, v závislosti na množství potřebném pro terapeuticky účinnou dávku a na faktorech, jako je schopnost přímé granulace, množství ochucovacích činidel a sladidel potřebné k maskování chuti nebo hořkosti. Vynález se také týká léčiv, která jsou povlečena z chutových nebo z jiných důvodů v příslušném prostředku, za předpokladu, že povlaky nenarušují zhutňováním nebo rozpadáním tablet. Farmaceutický prostředek obsahuje hmotnostně až přibližně 85 %, s výhodou přibližně 50 až 80 % excipientové kombinace, vztaženo na prostředek jako cel ek

Excipientovou složkou prostředků podle vynálezu je kombinace superdisintegrantu, dispergačního činidla, distribučního činidla a pojivá. Jako vhodné superdisintegranty se příkladně uvádějí krospovidon, kroskarmelóza, natriumglykolát škrobu, nízce substituovaná hydroxypropylcelulóza, předželatinovaný škrob a podobné materiály. Výhodným superdisintegrantem pro uvedené prostředky je krospovidon, jelikož může být použit ve velkém množství, aniž způsobuje gelování prostředků, které ho obsahuj í.

Jakožto vhodná dispergační činidla, v oboru také nazývaná jako činidla proti tvoření koláče, se uvádějí silikát vápenatý v ortho-, meta- a alfa-trikli nické formě, trisilikát hořečnatý

0000

0000 ·· 00

0 0 0 0 0 00 0 ♦· ·· v ortO“ a meta- formě a kyselina křemičitá. Výhodným dispergačním činidlem je silikát vápenatý. Obzvláště výhodným je krystalický alfa-trikli nický silikát vápenatý (obchodní produkt společnosti Aldrich Chemical Company), který má tyto charakteristické hodnoty: povrch 1,3 m²/g, objemovou hustotu 0,63 g/cm³, skutečnou hustotu 2,90 g/cm³ a hmotnostně méně než 1 % těkavých látek. Zjistilo se, že uspokojivé bleskově tající dávkovači formy je možno získat rovněž s řadou farmaceutických druhů silikátu vápenatého získatelného od jiných společností, jak uvedeno v tabulce I. Jsou to ortho- a meta- formy silikátu vápenatého společnosti Alfa-Aesar, syntetické silikáty vápenaté Micro-cel C a Micro-cel E společnosti Celite Corp, Hubersorb 600 NF a Hubersorb 250 NF společnosti J.M. Huber Corp a jejich kombinace. Zjistilo se, že tyto produkty mají následující charakteristiky: povrch 1,0 m²/g, až 210 m²/g, objemovou hustotu 0,075 až 0,90 g/cm³, skutečnou hustotu 1,70 až 2,90 g/ cm³ a hmotnostně méně než 1 % až 14 % těkavých látek. Tabulka I obsahuje jednotlivé specifikace materiálů získaných od různých společností. Ve sloupci I tabulky se uvádí zdroj, ve sloupci II popis, ve sloupci III povrch v m²/g, ve sloupci IV objemová hustota v g/cm³(± směrodatná odchylka), ve sloupci V skutečná hustota v g/cm³ a ve sloupci VI hmotnostní obsah těkavých látek v procentech.

Tabulka I

I	II	III	IV	V	VI
Aldrich	CaSi03 méně než 75 pm (kryst. α-t ri cl i - ni cký	1,30	0,627 (0,020)	2,934	0,50
Alfa Aesar	2Ca0.Si O2 (krystal ic- ký orto)	0,98	0,492 (0,003)	3,252	0,02

·· ··*· ·· ·*· ·

Alfa Aesar	CaSiO3 (kryst ali c- ký meta)	2,50	0,867 (0,009)	2,940	0,50
Celite	Mikro-cel E (krystal ický)	90,40	0,094 (0,006)	2,596	0,94
Celite	Mikro-cel C (amorfní)	191,30	0,120 (0,006)	2,314	5,11
J.M. Huber	Hubersorb 25ONF (amor f η í)	103,00	0,130 (0,008)	1 , 702	9,90
J.M. Huber	Hubersorb 600NF (amorfní)	209,00	0,075 (<0,001)	2,035	13,80

Alfa triklinický silikát vápenatý se s výhodou kombinuje s jinými farmaceutickými druhy silikátu vápenatého, přičemž triklinická forma je obsažena ve hmotnostním množství přibližně 10 % až přibližně 90 % vztaženo na kombinaci jako celek. Na rozdíl od jeho použití v obvyklých tabletovacích prostředcích se považuje za neočekávané, že dispergační činidlo, například silikát vápenatý, je primární složkou excipientové kombinace prostředků podle vynálezu, nebot je všeobecně pracovníky v oboru známo, že je špatně lisovatelný.

Jakožto příklady vhodných distribučních činidel pro excipientovou kombinaci prostředků podle vynálezu se uvádí amorfní oxid křemičitý, sublimovaný oxid křemičitý, křemelina, mastek a trisilikát hořečnatohlinitý, přičemž obzvláště výhodný je amorfní oxid křemičitý.

Poslední složkou excopientové kombinace podle vynálezu je

9499

99 ·· ·<·«·

pojivo. Vhodnými jsou pojivá, která působí také jako knoty nebo distribuční činidla v tom, že podporují pohlcování vody do dávkovačích forem, které je obsahují. Výhodnými pojivý jsou glycidy, jako mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, ethylcelulóza, škrob, laktóza a také mannitol a fosforečnan vápenatý. Výhodným pojivém je mikrokrystalická celulóza, která je obchodně dostupná jako Avicel^R PH (farmaceutický druh) (společnost FMC Corporation, Phi1adelphia, Pa), zejména Avicel^R PH1O1, PH102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 a Ceolus. Mikrokrystalická celulóza je také obchodním produktem Emcocel^R 90M a Emcocel^R 50M (společnost Mendell, Penwest Company, Patterson, N.Y.), které jsou uspokojivě použitelné. Obzvlášt výhodné jsou v prostředcích podle vynálezu Avicel^R PH102 a kombinace Avicel^R PH102 a Avicel^R PH200, jak bude dále popsáno .

Podle výhodného provedení vynález obsahuje excipientová kombinace v uvedených prostředcích krospovidon jako superdisintegrant, křemičitan vápenatý jako dispergační činidlo, amorfní oxid křemičitý jako distribuční činidlo a mikrokrystalickou celulózu jako pojivo. Přibližný hmotnostní obsah složek excipientové kombinace podle vynálezu je 4 až 8, s výhodou 5 až 7 % superdisintegrantu; 20 až 70, s výhodou 35 až 45 % dispergačního činidla; 1 až 10, s výhodou 1,5 až 3 % distribučního činidla; a 10 až 50, s výhodou 12 až 20 % hmotnosti pojivá, vztaženo na prostředek včetně alespoň jednoho léčiva jako celek. Obzvlášt výhodná excipentová kombinace obsahuje vždy přibližně hmotnostně 7 % superdisintegrantu, 40 % dispergačního činidla, 2 % distribučního činidla a 15 % pojivá, vztaženo na prostředek včetně léčiva jako celek.

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat jiné běžné přísady známé v oboru pro podobné farmaceutické prostředky a schválené pro použití v prostředcích vnášených do těla. Příkladně se uvádějí přírodní a umělá ochucovadla, polyoly jako » ©©»9

9999 mannitol, sorbitol, maltitol a xylitol, umělá sladidla, jako N-a-L-aspartyl-L-fenylalanin-1-methylester (aspartám) a 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4(3H)on-2,2-dioxid, zejména jeho draselná sůl (acesulfám K), ochucovadla jako je kyselina vinná, tabletovací mazadla, jako je stearát hořečnatý a podobná činidla. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že případná množství sladidel a ochucovadel jsou přímo úměrná chuti nebo hořkosti léčiva. Ochucovadla a sladidla neslouží k povlečení léčiva, nýbrž mají přiměřeně maskovat obtížnou chut léčiv v homogenní směsi s nimi. Obvykle je celkové přibližně hmotnostní množství takových obvyklých přísad 25 až 35 %, vztaženo na prostředek jako celek.

Léčivo v prostředcích podle vynálezu nepřesahuje obvykle přibližné hmotnostní množství 30 %, s výhodou 1 až 15 %, vztaženo na prostředek jako celek. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že fyzikální vlastnosti léčiva samotného, tedy velikost a moi— fologie jeho částic, ovlivňuje přímo jeho mezní obsah v příslušných prostředcích. Dávkovači forma uvedených prostředků obsahuje vždy dostatečné množství léčiva k zajištění terapeuticky účinné dávky. I když je možno připravovat pevné dávkovači formy prostředků podle vynálezu jakýmkoli uznávaným způsobem, včetně granulace za mokra, je obzvláštní předností, že prostředky se mohou připravovat granulací za sucha bez použití zvláštního zařízení a podmínek, takže se mohou připravovat léčiva, která jsou citlivá na vlhkost a vysoké teploty.

Jakožto příklady léčiv, která mohou být formulována jako bleskově tající tablety podle vynálezu se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí antihistanminy, činidla proti pohybovému onemocnění, analgetika, protizánětlivé činidla, antibiotika, činidla snižující cholesterol, činidla proti úzkosti, antihypertensiva, proti rakovinnová činidla, hypnotika, protivředová činidla, koronární dilatátory, protivirová činidla antipsychotika, antidepresanty, neuromuskulární činidla, proti průjmová «••9 «9 9*99 · 9 9 < 9 9 ti

9 9 9 · • 9 9 9 ·· činidla, hypoglycemická činidla, činidla potlačující thyroid, anabolika, antisposmodika, antimigrénová činidla, diuretika, stimulanty, dekongestanty, děložní relaxanty, antyarhytmická činidla, sloučeniny mužské erekční dysfunkce, otevírače kanálu Maxi-K nebo neuroprotektivní činidla k léčení mrtvice nebo Alzheimerovy nemoci a jejich terapeuticky vhodné kombinace. Jakožto specifická terapeutická činidla této kategorie se příkladně nikoliv jako jakékoliv omezení uvádějí aripiprazol, ibuprofen, aspirin, acetaminofen, chlorfeniraminmaleát, pseudoefedrin, difenhydraminhydroch1orid, ranitidin, fenylpropanolamin, cimetidin, loperamid, meclizin, kafein, entekavir, cefprosil, melatonergické agonisty, pravastatin, captopril, fosinopril, irbesartan, omapatrilát, gatifloxacin a deschinolon a jejich terapeuticky vhodné kombinace.

Jak bylo uvedeno, je předností prostředků podle vynálezu možnost granulace za sucha za získání stabilních jemných granulí, které se dají přímo lisovat na farmaceuticky elegantní, bleskově tající dávkovači formy, tedy tablety, kapsle, vafle a podobné tvary. S výhodou se granule bleskově tajících dávkovačích forem podle vynálezu tvarují ve dvou stupních. Způsob zahrnuje napřed vytvoření granulí, zde nazývaných intragranulemi, smísením, všech léčiv, dispergačního činidla, distribučního činidla, dalších obvyklých složek, jak shora popsáno, a části každého ze superdisintegrantů, pojiv a tabletovacích mazadel ve vhodném mísiči k zaručení jejich rovnoměrného rozdělení. Vhodným zařízením pro tento stupeň je běžný V-mísič. I když může být malé množství dispergačního činidla do intragranulátu nezačleněno, je výhodné, aby bylo do něho začleněno veškeré množství dispergačního činidla. Smíšená směs se pak zhutňuje v běžném válečkovém kompaktoru s otvorem, takže výlisky z něho mají tvar pásku. Alternativně může být použito ražení. Výlisky z válečkového kompaktoru nebo produkt ražení z razidla prochzejí jemným sítem, například s velikostí otvorů 600 pm (30 mesh), čímž se rozlámou na granule o rozměru 150 až • · · · • · · · · · • ·

- h:-_:

400 μιη. Takto připravené intragranulační granule se smísí ve vhodném mísiči se zbývajícími složkami, tedy superdisintegrantem, pojivém a mazadlem zde nazývanými extragranulačními složkami, k vytvoření konečné směsi, která se může přímo lisovat za získání farmaceutické dávkovači formy za použití běžného zařízení, jakým je tabletovací lis. Místo přímého slisování se konečná směs po formování pro stabilitu může skladovat a později lisovat na dávkovači formy. Je rozhodující předností vynálezu, že tyto operace se mohou provádět bez nutnosti speciálních manipulací, jako je opatření proti jakékoli vlhkosti přicházející do styku se složkami nebo s granulemi a bez použití zváště řízené teploty a podmínek vlhkosti.

Intragranulát představuje přibližně hmotnostně 80 až 99, s výhodou 85 až 95, nejvýhodněji 90 % konečné směsi. Intergranulát obsahuje hmotnostně přibližně až 30 %, s výhodou 6 až 20 % pojivá, až 5 %, s výhodou 2 až 4 % superdisintegrantu a veškeré dispergační činidlo a distribuční činidlo, vztaženo na hmotnost konečné směsi jako celeku. Pojivo a superdisintegrant se rozděluje mezi intragranulát a extragranul ační složky ve hmotnostních poměrech přibližně 2:1 až 4:1 pro pojivo a 0,5:2 až 2,0:0,5 pro superdisintegrant. Běžné tabletovací mazadlo se rozděluje přibližně stejnoměrně mezi intragranulát a extragranulační složky.

Konečná směs se připraví smísením intragranulačních a extragranulačních složek excipientové kombinace, přidáním zbývajícího tabletovacího mazadla a míšením až do rovnoměrnost i. Alternativně je možno použít přímého lisování, při kterém se mísí všechny složky s výjimkou tabletovacího mazadla ve vhodném mísiči, jako je běžný V-mísič, geometrickou výstavbou hmoty prostředku jako celku postupným přimícháváním po třech minutách za každým přidáním a nakonec přidáním mazadla do směsi, získané smísením ostatních složek.

• · · ·

• · · · · · • · · · · · ·

Tablety vylisované na běžném tabletovacím lise z konečné směsi získané bud jednostupňovou granulací nebo přímým lisováním směsi jsou farmaceuticky elegantní a rozpadají se ve vodě během 10 sekund. Tableta se považuje za rozpadlou, když se úplně rozmělní na granule a nezůstanou žádné patrné shluky. Jelikož léčivo není přímo vázáno k žádné složce prostředku, uvolňuje se v tomtéž časovém úseku. Nejvíce vynikající předností uvedených prostředků je možnost vyráby robustních dávkovačích forem bez nutnosti specielních balení dávkovačích forem a opatrného zacházení při výrobě nebo použití, což je často nutné u dávkovačích forem známých ze stavu techniky. Dávkovači formy, připravené z formulací podle vynálezu, se mohou balit do běžných blistrů nebo do lahviček HDPE.

Pracovníkům v oboru je zřejmé, že jsou možné změny a modifikace bez odchýlení od rozsahu a duchu vynálezu. Popis vynález objasňuje bez záměru na jakémkoliv omezení. Není tedy záměrem, aby rozsah nároků byl omezen přesně na shora uvedený popis a nároky jsou spíše sestaveny tak, aby zahrnovaly všechny význaky patentovatelné novosti dané vynálezem, včetně všech význaků a provedení, které by pracovníci v oboru, kterým je vynález určen, považovali za jejich ekvivalenty.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Bleskově tající tablety se připraví následujícím způsobem

9 9 9 • 9 9·9 9 · 9 · • 9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9

Intragranulát =

Složka	%	Mg na tabletu
Xylitol(300) Xylisorb	26, 00	52, 0
Avicel^R PH 102	12, 00	24, 0
křemičítán vápenatý	43, 35	86, 7
crospovi doně	3, 00	6,0
amorfní oxid křemičitý	2, 00	4,0
aspartám	2,00	4,0
chuť v i šně	0, 15	0, 3
kyselina vinná	2, 00	4,0
Acesulfam K	2, 00	4,0
stearát hořečnatý	0, 25	0, 5
Celková hmotnost	92, 75	185, 5

S výjimkou stearátu hořečnatého se složky mísí v komerčním V-mísiči v geometrických podílech po 5 minutách až do úplného přidání. Pak se přidá stearát hořečnatý a směs se míchá

ještě 3 minuty. Smíšená formulace se zhutní tlakem 30-35	kgF/
cm² v komerčním kompaktoru opatřeném	otvorem, takže kompakty
mají tvar pásku. Pásky se protlačují	sítem s otvory 600 um	(30
mesh) za vytvoření stabilních granulí o rozměrech 150 aš	400
lim.
Extragranulát:
Složka	%	Mg na tabletu
i ntragranulát	92, 75	185, 5
Avicel^R PH 200	3, 00	6, 0
crospov i doně	4,00	8,0
stearát hořečnatý	0, 25	0, 5
celková hmotnost	100,00	200, 0

- 15:- , • · ·

Intragranulát se zavede do mísiče a přidá se Avicel^R PH 200 a crospovidon a míchá se 5 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se míchá další 3 minuty na konečnou směs. Tablety, zhotovené ze směsi, mají lomovou pevnost 2,3 kP (3,5 SCU) a rozpadají se v 5 ml vody během 10 sekund. Konečná směs vykazuje výtečnou tekutost a je prostá problémů jakými jsou tvoření úlomků, ucpávání a zalepování. Zjišťuje se, še použití Avicelu^R PH 102 pro intragranulát a Avicelu^R PH 200 pro extragranulát zlepšuje kvalitu výsledných tablet.

Příklad 2

Intragranulát:

Připraví se bleskově tající tablety obsahující kombinaci dvou druhů křemičitanů následujícím způsobem:

Intragranulát:

Sloška

Mg na tabletu

Xylitol(300) Xylisorb	26, 00	52, 0
Avicel^R PH 102	12, 00	24, 0
křemičitan vápenatý
krystakický, ot-tr ikl inický)	33, 35	66, 7
Hubersorb 600 NF (amorfní
šili kát vápenatý)	10, 00	20, 0
crospov i doně	3,00	6, 0
amorfní oxid křemičitý	2, 00	4, 0
aspartám	2, 00	4,0
chuť v i šně	0, 15	0, 3
kyše1 i na v i nná	2, 00	4,0
Acesulfam K	2,00	4,0
stearát hořečnatý	0, 25	0, 5
Celková hmotnost	92,75	185, 5

·· ···· té:- .· :

• · · » «

S výjimkou stearátu hořečnatého se složky mísí v komerčním V-mísiči v geometrických podílech po 5 minutách až do úplného přidání. Pak se přidá stearát hořečnatý a směs se míchá ještě 3 minuty. Smíšená formulace se zhutni a prošije se za získání stabilní granule jako podle příkladu 1.

Extragranulát ί

Složka	%	Mg na tabletu
i ntragranulát	92, 75	185, 5
Avicel^R PH 200	3, OO	6, 0
crospov i doně	4, 00	8, 0
stearát hořečnatý	O, 25	0, 5
celková hmotnost	100,00	200, 0

Intragranulát se zavede do mísiče a přidá se Avicel^R PH 200 a crospovidon a míchá se 5 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se míchá další 3 minuty na konečnou směs. Tablety, zhotovené ze směsi, mají lomovou pevnost 2,0 kP (3,1 SCU) a rozpadají se v 5 ml vody během 10 sekund.

Příklad 3

Bleskově tající tablety obsahující aripiprazol, antischizoferickou drogu se připraví následujícím způsobem:

Intragranulát:

Složka % Mg na tabletu

aripiprazol	15, 00	30, 0
Xylitol (300) Xylisorb	25, 00	50,0
Avicel^R PH 102	6, 00	12,0
křemičitan vápenatý	37, 00	74,0
crospov i doně	3, 00	6, 0

• ♦ ftftft· • ft ftft * » · 4 » ·· « • · ftftftft

- J7: - .· • ftft

amorfní oxid křemičitý	2, 00	4,0
aspartám	2, 00	4,0
chuť v i šně	0, 15	0, 3
kyšelina v i nná	2, 00	4,0
Acesulfam K	2, 00	4,0
stearát hořečnatý	0, 25	0, 5
Celková hmotnost	94, 40	188, 8

S výjimkou stearátu hořečnatého se složky mísí v komerčním V-mísiči v geometrických podílech po 5 minutách až do úplného přidání. Pak se přidá stearát hořečnatý a směs se míchá ještě 3 minuty. Smíšená formulace se zhutní a prošije se za získání stabilní granule jako podle příkladu 1.

Extragranulát:

Složka % lig na tabletu

i ntragranulát	94, 4	188, 8
Avicel^R PH 200	1,1	2, 2
crospov i doně	4,0	8
stearát hořečnatý	0, 5	1,0
celková hmotnost	100,0	200,0

Intragranulát se zavede do mlsiče a přidá se Avicel^R PH 200 a crospovidon a míchá se 5 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se míchá další 3 minuty na konečnou směs. Tablety, zhotovené ze směsi, mají lomovou pevnost 2,0 kP (3,1 SCU) a rozpadají se v 5 ml vody během 10 sekund.

Příklad 4

Bleskově tající tablety obsahující aripiprazol, se připraví následujícím způsobem:

ts:- .·

Intragranulát:

Složka	%	Mg na tabletu
aripiprazol	0, 50	1.0
Xylitol (300) Xylisorb	27,00	54, 0
Avicel^R PH 102	12, 00	24,0
křemičitan vápenatý	42, 00	84, 0
crospov i doně	3. 00	6,0
amorfní oxid křemičitý	2, 00	4,0
aspartám	2, 00	4, 0
chuť v i šně	0, 15	0, 3
kyšelina v i nná	2, 00	4.0
Acesulfam K	2, 00	4,0
stearát hořečnatý	0. 25	0, 5
Celková hmotnost	92, 90	185, 8

Extragranulát:

Mg na tabletu

Složka v

'9

Intragranulát	92,9	185,8
AvicelR PH 200	2, 6	5, 2
crospov i doně	4,0	8,0
stearát hořečnatý	0,5	1,0
celková hmotnost	100, 0	200, 0

Intragranulát se zavede do mísiče a přidá se Avicel^R PH

200 a crospovidon a míchá se 5 minut. Přidá se stearát hořeč• · 9 · • · ·

- :i9í -.· • · · natý a směs se míchá další 3 minuty na konečnou směs. Tablety, zhotovené ze směsi, mají lomovou pevnost 2,30 kP (3,5 SCU) a rozpadají se v 5 ml vody během 10 sekund.

Příklad 5

Bleskově tající tablety obsahující antivirové léčivo entecavir se připraví následujícím způsobem:

Intragranul át

Složka % Mg na tabletu

entecavir	1,00	2, 0
Xylitol (300) Xylisorb	26, 00	52, 0
Avicel* PH 102	10, 00	20, 0
křemičitan vápenatý	45, 00	90, 0
crospov i doně	4, 00	8,0
amorfní oxid křemičitý	2,00	4,0
aspartám	2, 00	4,0
chuť v i šně	0, 25	0, 5
kyšelina v i nná	2,00	4,0
Acesulfam K	2, 00	4,0
stearát hořečnatý	0, 25	0, 5
celková hmotnost	94, 50	189, 0

• · · · « ·

- so;

Extragranulát:

Složka	%	Mg na tabletu
i ntragranulát	94, 5	189, 0
Avicel^R PH 200	2, 0	4,0
crospov i doně	3, 0	6, 0
stearát hořečnatý	0, 5	1,0
celková hmotnost	100, 0	200, 0

Intragranulát se zavede do mlsiče a přidá se Avicel^R PH 200 a crospovidon a míchá se 5 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se míchá další 3 minuty na konečnou směs. Tablety, zhotovené ze směsi, mají lomovou pevnost 2,30 kP (3,5 SCU) a rozpadají se v 5 ml vody během 10 sekund. Hmotnostní percentuální poměry uvedené v tomto příkladu se mohou použít pro formulaci vhodného prostředku podle vynálezu obsahující 0,1 mg entecaviru na jednotkovou dávku.

Příklad 6

Bleskově tající tablety obsahující antibiotické léčivo cefprožil se mohou připravit následujícím způsobem:

Intragranulát:

Složka % Mg na tabletu

Cefzil	25, 00	125,00
Xylitol (300) Xylisorb	17, 00	85,00
Avicel^R PH 102	6,00	30,00
křemičitan vápenatý	35, 00	175,00
crospov i doně	3, 00	15,00
amorfní oxid křemičitý	2,00	10, 00
aspartám	2, 00	10, OO

ft··· ft··

- 221 • ft • 9 ft • ft ftftft • ftft • ft · ·♦ ·· • ♦ · · • ftft * • · · · • · · · • · · ·

chuť v i šně	0, 25	1,25
kyšelina v i nná	2, 00	10, 00
Acesulfam K	2,00	10,00
stearát hořečnatý	0, 25	1,25
celková hmotnost	94, 5H	472,50

S výjimkou stearátu hořečnatého se složky misí v komerčním V-mísiči v geometrických podílech po 5 minutách až do úplného přidání . Pak se přidá stearát hořečnatý a směs se míchá ještě 3 minuty. Smíšená formulace se zhutní a prošije se za získání stabilní granule jako podle příkladu 1.

Extragranulát:

Složka	%	Mg na tabletu
i ntragranulát	94, 5	472, 5
Avicel^R PH 200	2,0	10,0
crospov i doně	3, 0	15, 0
stearát hořečnatý	0, 5	2, 5
celková hmotnost	100, 0	500, 0

Intragranulát se zavede do mísiče a přidá se Avicel^R PH 200 a crospovidon a míchá se 5 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se míchá další 3 minuty na konečnou směs. Tablety, zhotovené ze směsi, mají lomovou pevnost 2,5 kP (3,8 SCU) a rozpadají se v 5 ml vody během 10 sekund.

Příklad 7

Bleskově tající tablety obsahující antihypertensivní léčivo irbesartan se mohou připravit následujícím způsobem:

• 44

- Í23 • · 4 4

44 * ·4 4

4 4 ·

4 4 # 4 • 4 4 4

44

Intragranulát s

Složka	%	Mg na tabletu
irbesartan	25, 00	125,00
Xylitol (300) Xylisorb	17, 00	85, 00
Avicel^R PH 102	6, 00	30, 00
křemičitan vápenatý	35, 00	175, 00
crospov i doně	3, 00	15, 00
amorfní oxid křemičitý	2, 00	10, 00
aspařtám	2, 00	10, 00
chuť v i šně	0, 25	1,25
kyšelina v i nná	2, 00	1O, 00
Acesulfam K	2, oo	10, 00
stearát hořečnatý	0, 25	1,25
celková hmotnost	94, 50	472,50

S výjimkou stearátu hořečnatého se složky mísí v komerčním V-mísiči v geometrických podílech po 5 minutách až do úplného př i dán í. Pak se př i dá stearát hořečnatý a směs se mí chá ještě 3 minuty. Smíšená formulace se zhutní a prošije se za získání stabilní granule jako podle příkladu 1.

Extragranulát:

Složka % Mg na tabletu

i ntragranulát	94, 5	472, 5
AvicelR PH 200	2,0	10, 0
crospov i doně	3, 0	15, 0
stearát hořečnatý	0,5	2, 5
celková hmotnost	100, 0	500, 0

Intragranulát se zavede do mísiče a přidá se Avicel^R PH

• fcfc • fc · fc • · • fc

• fcfc · fcfc fcfc

200 a crospovidon a míchá se 5 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se michá další 3 minuty na konečnou směs. Tablety, zhotovené ze směsi, mají lomovou pevnost 2,5 kP (3,8 SCU) a rozpadají se v 5 ml vody během 10 sekund.

Příklad 8

Bleskově tající tablety obsahující antibiotícký chinolon des-ChinoIon se mohou připravit následujícím způsobem:

Intragranulát:

Složka	%	Mg na tabletu
des-ChinoIon	20, 00	100,00
Xylitol (300) Xylisorb	22, 00	110,00,
Avicel* PH 102	6, 00	30, 00
křemičitan vápenatý	35, 00	175,00
crospov i doně	3, 00	15, 00
amorfní oxid křemičitý	2, 00	10, 00
aspartám	2, 00	10, 00
chuť v i šně	0,25	1,25
kyšelina v i nná	2, 00	10, 00
acesulfam K	2, 00	10,00
stearát hořečnatý	0, 25	1,25
celková hmotnost	94, 50	472,50

S výjimkou stearátu hořečnatého se složky mísí v komerčním V-mísiči v geometrických podílech po 5 minutách až do úplného přidáni. Pak se přidá stearát hořečnatý a směs se míchá ještě 3 minuty. Smísená formulace se zhutní a prošije se za získání stabilní granule jako podle příkladu 1.

• φ φ

φ • Φ φφφ • φ

- S4:

• · • · φφ • φ φ · • · φ φ φφ φφ φφ φ φ · · φ φ φ · * φ φ φ φ • φ φ φ φφ ··

Extragranulát:

Složka % Mg na tabletu

i ntragranulát	94,5	472, 5
Avicel^R PH 200	2,0	10, 0
crospov i doně	3, 0	15, 0
stearát hořečnatý	0,5	2,5
celková hmotnost	100, 0	500, 0

Intragranulát se zavede do míside a přidá se Avicel^R PH 200 a crospovidon a míchá se 5 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se míchá další 3 minuty na konečnou směs. Tablety, zhotovené ze směsi, mají lomovou pevnost 2,5 kP (3,8 SCU) a rozpadají se v 5 ml vody během 10 sekund.

Příklad 9

Bleskově tající tablety obsahující antibiotický gatifloxacin (Tequin^R) jako ko-precipitát maskuj ící chuť (hmotnostně 30 % účinné látky) k uvolnění dávky 50 mg se mohou připravit následujícím způsobem:

Intragranulát:

Složka % Mg na tabletu

gatifloxacin: koprecipitát	33,30	166,70
kyseliny stearové
Xylitol (300) Xylisorb	11,70	58,50
Avicel^R PH 102	6,00	30, 00
křemičitan vápenatý	32, 00	160, 00
crospov i doně	3,00	15,00
amorfní oxid křemičitý	2,00	10,00
aspartám	2,00	10,00

·· 0000 « 0 • 0

0 • ·

- ¢5

0» 0 • · • • c • 0 • t 00

chuť višně	0, 25	1,23
kyšelina v i nná	2, 00	10,00
Acesulfam K	2, 00	10,00
stearát hořečnatý	0, 25	1,25
celková hmotnost	94, 50	472,50

S výjimkou stearátu hořečnatého se složky mísí v komerčním V-mísiči v geometrických podílech po 5 minutách až do úplného přidání. Pak se přidá stearát hořečnatý a směs se míchá ještě 3 minuty. Smísená formulace se zhutni a prošije se za získání stabilní granule jako podle příkladu 1.

Extragranulát:

Složka % lig na tabletu

i ntragranu1át	94, 5	472 , 5
Avicel^R PH 200	2, 0	10,0
crospov i doně	3, 0	15, 0
stearát hořečnatý	0, 5	2, 5
celková hmotnost	100,0	500,0

Průmyslová využitelnost

Excipientové kombinace pro výrobu farmaceutických prostředků s téměř okamžitým táním na jazyku, nevyžadujích zvláštní balení a nechoulostivých na vlhkost, manipulaci a skladování.

Claims

1. Bleskově Lající farmaceutický dávkovači prostředek pro orální podání, vyznačující se t í m, že obsahuje léčivo a kombinaci čtyř excipientů, kterou tvoří superdisintegrant, dispergační činidlo, distribuční činidlo a pojivo.

2. Bleskově tající dávkovači prostředek pro orální podání podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně přibližně nejvýše 30 % léčiva a přibližně nejvýše 85 % kombinace čtyř excipientů, vztaženo na prostředek jako celek.

3. Bleskově tající dávkovači prostředek pro orální podání podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně přibližně 4 až přibližně 8 % superdisintegrantu, přibližně 20 až přibližně 70 % dispergačního činidla, přibližně 1 až přibližně 10 % distribučního činidla a přibližně 1 až přibližně 50 % pojivá, vztaženo na prostředek jako celek.

4. Bleskově tající dávkovači prostředek pro orální podáni podle nároku 3,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně přibližně 5 až přibližně 7 % superdisintegrantu, přibližně 35 až přibližně 45 % dispergačního činidla, přibližně 1, až přibližně 3 % distribučního činidla a přibližně 12 až přibližně 20 % pojivá, vztaženo na prostředek jako celek

5. Bleskově tající dávkovači prostředek pro orální podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, která obsahuje superdisintegrant volený se souboru zahrnujícího krospovidon, kroskarmelosu sodnou, natřiumglýkolát škrobu, nízce substituovanou hydroxypropylcelulózu a předželatinovaný škrob, dispergační činidlo volené ze souboru zahrnujícího ortho-, meta- a alfa-triklinický křemičitan vápenatý, orto- a meta-trisi1ikát hořečnatý a kyselinu křemičitou, ·* ·*·* • φ

- Z27?

• · « · «· • · · • · · • 9 9

9 9 9

99 9

99 99

9 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 99 distribuční činidlo volené ze souboru zahrnujícího amorfní oxid křemičitý, sublimovaný oxid křemičitý, křemelinu, mastek, kaolin a trisilikát hořečnatohlinitý a pojivo volené ze souboru zahrnujícího mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropylcelulózu, ethylcelulózu, laktózu, mannitol a fosforečnan vápenatý.

6. Bleskově tající dávkovači prostředek pro orální podání podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje jako superdisintegrant crospovidon, jako dispergační činidlo alfa-triklinický křemičitan vápenatý, jako distribuční činidlo amorfní oxid křemičitý a jako pojivo mikrokrystalickou celulózu.

7. Bleskově tající dávkovači prostředek pro orální podání podle nároku 6, vyznačující se tím, še obsahuje jako dispergační činidlo kombinaci alfa-triklinického křemičitanů vápenatého a alespoň jednoho jiného křemičitanů vápenatého farmaceutického druhu.

8. Bleskově tající dávkovači prostředek pro orální podání podle nároku 7, vyznačující se tím, še kombinace obsahuje přibližně 10 % aš 90 % alfa-triklinického křemičitanu vápenatého.

9. Způsob přípravy granulí vhodných k lisování na bleskově tající dávkovači prostředek .vyznačující se tím, še se vmíchá za sucha do směsi léčiva kombinace čtyř excipientů, kterými jsou superdisintegrant, dispergační činidlo, distribuční činidlo a pojivo, zhutní se ve vhodném kompaktoru nebo razidle k vytvoření kompaktů nebo produktů rašení a kompakty nebo produkty rašení se přeseji sítem za vytvoření granul i.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, še superdisintegrant je volen ze souboru zahrnujícího ·· ···«

- *28

94 99 • 4 4 • · « 1

4 4 4 4 ι • 4 4 ί

44 94 crospovidon, croskarmelosu sodnou, natriumglykolát škrobu, nízce substituovanou hydroxypropylcelulózu a předže1atinovaný škrob, dispergační činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího ortho-, meta- a alfa-triklinický křemičitan vápenatý, orto- a meta-trisi1 lkát hořečnatý a kyselinu křemičitou, distribuční činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího amorfní oxid křemičitý, sublimovaný oxid křemičitý, křemelinu, mastek, kaolin a trisilikát hořečnato-hlinitý a pojivo je voleno ze souboru zahrnujícího mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropylcelulózu, ethylcelulózu, laktózu, mannitol a fosforečnan vápenatý.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m, že superdisintegrantem je crospovidon, dispergačním činidlem je ot-trikl inický křemičitan vápenatý a distribučním činidlem je amorfní oxid křemičitý a pojivém je mikrokrystalická celulóza.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m, Se rozpadavým činidlem je kombinace <t-trikl inického křemičitanu vápenatého a alespoň jednoho jiného křemičitanu vápenatého farmaceutického druhu.

13. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se t í m , že přídavně je zařazen stupeň míšeni granulí s přídavným množstvím superdisintegrantu a pojivá k vytvoření konečné směsi vhodné k přímému lisování za získání formy tablet.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že konečná směs obsahuje hmotnostně přibližně 80 % až přibližně 99 % granulí.

15.

s e ku 9.

16.

Bleskově tající dávkovači forma vyznačuj ící í m, že je připravítelná lisováním granulí podle nároBleskově tající dávkovači forma vyznačuj ící

A ·’”

17. Bleskově tající dávkovači forma vyznačuj ící se t í b, še je připravite1ná lisováním granulí podle nároku 13.

18. Bleskově tající dávkovači forma podle nároku 17, v yznačující se tím, že dávkovači formou je tableta a léčivem je entecavir.

19. Bleskově tající dávkovači forma podle nároku 17, v yznačující se tím, že dávkovači formou je tableta a léčivem je cefpro2il.

20. Bleskově tající dávkovači forma podle nároku 17, v yznačující se tím, že dávkovači formou je tableta a léčivem je irbesartan.

21. Bleskově tající dávkovači forma podle nároku 17, v yznačující se tím, že dávkovači formou je tableta a léčivem je aripiprazol.

22. Bleskově tající farmaceutický· dávkovači prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je při pravite1ný suchým smísením léčiva a kombinace čtyř excipientů, kterými jsou superdisintegrant, dispergační činidlo, distribuční činidlo a pojivo, zhutněním ve vhodném kompaktoru nebo razidle za vytvoření kompaktů nebo produktů ražení a přesátím kompaktů nebo produktů ražení sítem za vytvoření granulí

23. Bleskově tající farmaceutický dávkovači prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje léčivo a kombinaci tří excipientů, kterými jsou superdisintegrant, dispergačnl činidlo, distribuční činidlo a pojivo, přičemž superdifc ··· fc • fcfcfc fcfc

- :3(j • · fc · • · • · fc ·· • · fc · • fc fc · • fc •

fc • a • fc fc© • · · fc • · · · • ·· · • ·· · fcfc fcfc sintegrant je volen se souboru sahrnujícího krospovidon, kroskarmelosu sodnou, natriumglykolát škrobu, nísce substituovanou hydroxypropylcelulósu a předželatinovaný škrob, dispergační činidlo volené se souboru sahrnujícího ortho-, meta- a alfatriklinický křemičitan vápenatý, orto- a meta-trisi 1 ikát hořečnatý a kyselinu křemičitou, distribuční činidlo volené se souboru sahrnujícího amorfní oxid křemičitý, sublimovaný oxid křemičitý, křemelinu, mastek, kaolin a trisilikát hořečnatohlinitý a pojivo volené se souboru sahrnujícího mikrokrystalickou celulósu, hydroxypropylcelulósu, ethylcelulósu, laktósu, mannitol a fosforečnan vápenatý.

24. Bleskově tající dávkovači forma podle nároku 17, vysnačuj ící se tím, še dávkovači formou je tableta a léčivo je voleno se souboru sahrnujícího aripiprasol, chlorfeniraminmaleát, pseudoefedrin, difenhydraminhydrochlorid, fenylpropanolamin, cimetidin, loperamid, meclisin, entekavir, cefprosil, pravastatin, captopril, fosinopril, irbesartan, omapatrilát, gatifloxacin a deschinolon.