ES2266820T3 - Desmopresina en una forma de dosificacion orodispersable. - Google Patents
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Abstract
Forma de dosificación farmacéutica orodispersable de acetato de desmopresina que se disgrega en la boca en un plazo de 10 segundos.
Description
Desmopresina en una forma de dosificación
orodispersable.
Esta invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas, a los métodos para prepararlas y a su uso en el
tratamiento y la profilaxis de enfermedades en mamíferos,
particularmente en seres humanos.
La desmopresina
(1-desamino-8-D-arginina
vasopresina, DDAVP) es un análogo de la vasopresina que tiene una
elevada actividad antidiurética. Está disponible comercialmente como
sal de acetato bajo la forma de comprimidos y como pulverizador
nasal, y se receta comúnmente para posponer la micción y para tratar
la incontinencia, la enuresis nocturna primaria (PNE) y la
nocturia, entre otras indicaciones, incluyendo diabetes insípida
central.
Si bien existen formulaciones de desmopresina
que satisfacen las necesidades de los pacientes, aún existe la
necesidad de mejoras. Los pacientes prefieren comúnmente los
comprimidos, ya que son fáciles de usar, son discretas y con ellas
es más fácil lograr una administración correcta. Sin embargo,
generalmente es necesario tomar los comprimidos con un vaso de agua
u otra bebida, lo cual es un problema, ya que es necesario limitar
la ingesta de líquidos en relación con el tratamiento con
desmopresina, y el mensaje al paciente es mucho más claro cuando no
hay ingesta alguna de agua. Además, la biodisponibilidad de la
desmopresina cuando se ingiere mediante un comprimido es de
aproximadamente del 0,1%, en comparación con una inyección
intravenosa, una cifra que claramente da lugar a mejoras.
La administración intranasal conduce a una mayor
biodisponibilidad, pero es menos preferida por los pacientes.
Además, la administración intranasal puede afectar adversamente a
los cilios, de modo que los virus y las bacterias podrían pasar más
fácilmente hacia la mucosa.
Se han propuesto previamente formulaciones
sublinguales de desmopresina. Grossman et al., Br. Med.
J. 1215 (17 de mayo de 1980) informaron acerca de la
administración de desmopresina en una pastilla sublingual de
composición no especificada. El mismo año, Laczi et
al., Int. J. Clin. Pharm. Ther. Tox. 18 (12)
63-68 (1980) informaron sobre la administración de
30 \mug desmopresina en comprimidos sublinguales de 200 mg que
contenían sacarosa, almidón de patata, estearina, etanol (como
alcohol rectificado), gelatina blanca, agua destilada y cacao en
polvo. Sin embargo, en el documento
WO-A-8502119 se establece:
El denominado comprimido sublingual también es
objetable, ya que requiere de un tiempo de disolución relativamente
prolongado y depende de la secreción de saliva del paciente.
[documento WO-A-8502119, página 2,
líneas 4-6]
Fjellestad-Paulsen et
al., Clin. Endocrinol. 38 177-82 (1993)
administraron una formulación de pulverizador líquido nasal de
desmopresina por vía sublingual, que evitó los problemas antes
indicados para el comprimido sublingual. Sin embargo, los autores
informaron que, después de la administración sublingual del líquido,
no se halló desmopresina detectable en sangre.
El documento
US-A-4 764 378 describe formas
farmacéuticas orales para la administración transmucosa de los
fármacos.
El documento
EP-A-0 517 211 describe
composiciones farmacéuticas que comprenden un polipéptido
fisiológicamente activo y una combinación de un ácido orgánico y un
éster se sacarosa de ácido graso como un agente que potencia la
absorción.
El documento WO 00/59423 se refiere a un método
para la administración transmucosa oral de principios activos a la
cavidad oral utilizando un dispositivo mucoadhesivo.
El documento WO 00/61117 describe una
composición farmacéutica que comprende gelatina de pescado como
vehículo y un principio activo, en la que la composición es una
forma farmacéutica de dispersión rápida diseñada para liberar el
principio activo rápidamente en contacto con un líquido.
El documento
US-A-5 849 322 describe una
composición para la administración transmucosa de un fármaco a la
cavidad oral mediante un dispositivo adhesivo que pone en contacto y
está en relación de transferencia del fármaco con un tejido mucoso
de la cavidad oral.
Ahora se ha descubierto que la desmopresina
puede administrarse como una forma farmacéutica sólida
orodispersable que proporciona una biodisponibilidad mejorada, en
comparación con los comprimidos orales convencionales de
desmopresina.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona una forma farmacéutica orodispersable de acetato de
desmopresina que se disgrega en la boca en el plazo de 10
segundos.
La formulación será normalmente sólida. Se
dispersa rápidamente en la boca en el plazo de 10, 5, 2 segundos, o
incluso en 1 segundo, en orden creciente de preferencia. Dichas
formulaciones se denominan "orodispersables". La formulación
comprenderá normalmente un vehículo adecuado para este propósito,
que será farmacéuticamente aceptable (o veterinariamente aceptable
, en el caso de la administración a animales no humanos).
La dosificación diaria de desmopresina, medida
como base libre, será generalmente de desde 0,5 ó 1 \mug hasta 1
mg, por forma farmacéutica. En un intervalo preferido de
dosificación, la dosificación variará normalmente desde 2 \mug
hasta 800 \mug por forma farmacéutica, y preferiblemente desde 10
\mug hasta 600 \mug. Se contemplan específicamente también
dosis relativas bajas, por ejemplo, de desde 0,5 \mug hasta 75
\mug, preferiblemente de 0,5 ó 1 \mug a 50 \mug. Cuando se
administra una forma farmacéutica por día, como es usual para la
PNE y la nocturia, esta será normalmente la dosis por forma
farmacéutica. Cuando la dosis diaria se administra en dos o más
dosificaciones, como es normalmente el caso para la diabetes
insípida central, la cantidad de principio activo por forma
farmacéutica se reduce en consecuencia.
También pueden estar presentes otros principios
activos, sean péptidos o no.
Las formas de dosificación de la presente
invención están adaptadas para suministrar el principio activo a la
cavidad oral. El principio activo puede absorberse a través de la
mucosa sublingual y/o, de otro modo, a través de la cavidad oral
(por ejemplo, a través de la mucosa oral y/o gingival) y/o desde el
tracto gastrointestinal para la distribución sistémica.
Se conoce una variedad de formulaciones que son
adecuadas para administrar otros principios activos, de modo que se
absorban en la cavidad oral. Tales formulaciones pueden ser útiles
en la presente invención. Entre ellas, están las formulaciones o
preparaciones sólidas que se disgregan en forma intrabucal, que
comprenden el principio activo, un azúcar que comprende lactosa y/o
manitol, y del 0,12 al 1,2% p/p, basándose en los componentes
sólidos, de agar, y que tienen una densidad de 400 mg/ml a 1000
mg/ml, y tienen una fuerza suficiente como para resistir la
manipulación, que en la práctica puede significar una fuerza
suficiente para resistir la extracción de un envase de blister sin
disgregarse. Tales formulaciones, y cómo prepararas, se describen
en el documento US-A-5466464, al que
se hace referencia para obtener detalles adicionales.
En esta realización de la invención, puede
usarse el azúcar en la formulación en una cantidad de al menos el
50% p/p, preferiblemente el 80% p/p o más, más preferiblemente el
90% p/p o más, basándose en los componentes sólidos totales, aunque
puede variar dependiendo de la calidad y la cantidad de principio
activo que se va a utilizar.
Aunque los tipos de agar no están
particularmente limitados, pueden usarse preferiblemente los
indicados en la Farmacopea Japonesa. Ejemplos de agar indicados
incluyen los agar en polvo PS-7 y
PS-8 (fabricados por Ina Shokuhin).
Puede usarse el agar en una cantidad de desde el
0,12 hasta el 1,2% p/p, preferiblemente desde el 0,2 hasta el 0,4%
p/p, basándose en los componentes sólidos.
Con el fin de producir una formulación según
esta realización de la presente invención, se suspende un azúcar
que comprende lactosa y/o manitol en una disolución acuosa de agar,
se la coloca en un molde, se solidifica en una forma semejante a
gelatina y luego se seca. La disolución acuosa de agar puede tener
una concentración de desde el 0,3 hasta el 2,0%, preferiblemente
desde el 0,3 hasta el 0,8%. La disolución acuosa de agar puede
usarse en una cantidad tal que la razón de mezclado de agar
basándose en los componentes sólidos llega a ser del 0,12 al 1,2%
p/p, pero preferiblemente del 40 al 60% p/p de disolución de agar,
basándose en los componentes sólidos.
Otras formulaciones conocidas para la
administración principios activos para su absorción desde la cavidad
oral, son las formas farmacéuticas que se describen en los
documentos US-A-6024981 y
US-A-6221392. Son formas
farmacéuticas duras, comprimidas, de disolución rápida, adaptadas
para una dosificación oral directa, que comprenden: un principio
activo y una matriz que incluye un filtro de compresión indirecta y
un lubricante, estando dicha forma farmacéutica adaptada para
disolverse rápidamente en la boca de un paciente y así liberar
dicho principio activo, y que tiene una friabilidad de
aproximadamente el 2% o menos cuando se la evalúa según la U.S.P.,
teniendo opcionalmente dicha forma farmacéutica una dureza de al
menos aproximadamente 15 Newtons (N), preferiblemente desde 15 - 50
N. Los documentos US-A-6024981 y
US-A-6221392 describen más detalles
y características de estas formas farmacéuticas y cómo
prepararlas.
En una formulación particularmente preferida
según esta realización de la presente invención, se proporciona un
comprimido duro, sometido a compresión, de disolución rápida, para
dosificar por vía oral directa. El comprimido incluye partículas
preparadas a partir de un principio activo y un material protector.
Estas partículas se proporcionan en una cantidad de entre
aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 75% en peso, basándose
en el peso del comprimido. El comprimido incluye también una matriz
preparada a partir de una carga de compresión indirecta, un agente
de drenaje y un lubricante hidrófobo. La matriz del comprimido
comprende al menos aproximadamente el 60% de componentes
rápidamente solubles en agua, basándose en el peso total del
material de la matriz. El comprimido tiene una dureza de entre
aproximadamente 15 y aproximadamente 50 Newtons, una friabilidad de
menos del 2%, cuando se mide según la U.S.P., y está adaptado para
disolverse espontáneamente en la boca de un paciente en menos de
aproximadamente 60 segundos, para liberar así dichas partículas, y
puede almacenarse a granel.
Puede usarse un azúcar en granos finos o en
polvo, conocido como un azúcar de compresión indirecta, como carga
en la matriz de esta realización de la presente invención. Este
material, en parte debido a su composición química y en parte
debido a su pequeño tamaño de partícula, se disolverá fácilmente en
la boca, en cuestión de segundos, una vez que se humedezca con
saliva. Esto no sólo significa que puede contribuir a la velocidad
a la cual se disolverá la forma farmacéutica, sino que también
significa que, mientras que el paciente mantenga la forma
farmacéutica disolviéndose en su boca, la carga no contribuirá a una
textura "polvorienta" o "arenosa", afectando en forma
adversa a la sensación organoléptica al tomar la forma farmacéutica.
Por el contrario, las versiones de compresión directa del mismo
azúcar normalmente se granulan y se tratan para volverlas más
grandes y adecuadas para su compactación. Si bien estos azúcares son
solubles en agua, no pueden solubilizarse de una forma
suficientemente rápida. Como resultado, pueden contribuir a la
textura polvorienta o arenosa de la forma farmacéutica a medida que
se disuelve. El tiempo de disolución en la boca puede medirse
observando el tiempo de disolución del comprimido en agua a
aproximadamente 37°C. Se sumerge el comprimido en agua sin
agitación forzosa o con agitación mínima. El tiempo de disolución es
el tiempo que transcurre desde la inmersión hasta la disolución
sustancialmente completa de los componentes fácilmente solubles en
agua del comprimido, determinada mediante observación visual.
Los materiales de carga particularmente
preferidos según la presente invención son los azúcares de
compresión indirecta y los alcoholes de azúcares que satisfacen las
especificaciones descritas previamente. Tales azúcares y alcoholes
de azúcares incluyen, sin limitaciones, dextrosa, manitol, sorbitol,
lactosa y sacarosa. Por supuesto, la dextrosa, por ejemplo, puede
existir como un azúcar de compresión directa, es decir, un azúcar
que ha sido modificado para incrementar su compresibilidad, o un
azúcar de compresión indirecta.
En general, el equilibrio de la formulación
puede estar constituido por la matriz. Por consiguiente, el
porcentaje de la carga puede aproximarse al 100%. Sin embargo, la
cantidad de carga de compresión indirecta útil según la presente
invención oscila desde aproximadamente el 25 hasta aproximadamente
el 95%, preferiblemente entre aproximadamente el 50 y
aproximadamente el 95%, y más preferiblemente desde aproximadamente
el 60 hasta aproximadamente el 95%.
La cantidad de lubricante usado puede variar
generalmente entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 2,5%
en peso, y más preferiblemente entre aproximadamente el 1,5 hasta
aproximadamente el 2% en peso. Los lubricantes hidrófobos útiles
según la presente invención incluyen estearatos alcalinos, ácido
esteárico, aceites minerales y vegetales, behemato de glicerilo y
estearilfumarato de sodio. Pueden usarse también lubricantes
hidrófilos.
Los materiales protectores útiles según esta
realización de la presente invención pueden incluir cualquiera de
los polímeros usados convencionalmente en la formación de
micropartículas, micropartículas tipo matriz y microcápsulas. Entre
éstos se hallan los materiales celulósicos, tales como la celulosa
que se produce en la naturaleza y los derivados sintéticos de
celulosa; polímeros acrílicos y polímeros vinílicos. Otros polímeros
simples incluyen materiales proteicos tales como gelatina,
polipéptidos, gomas laca y ceras naturales y sintéticas. Los
polímeros protectores pueden incluir también etilcelulosa,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa y un material de resina
acrílica comercializado con la marca registrada EUDRAGIT, por Rhone
Pharma GmbH de Weiterstadt, Alemania.
Además de los componentes descriptos
previamente, la matriz puede incluir también agentes de drenaje,
disgregantes no efervescentes y disgregantes efervescentes. Los
agentes de drenaje son composiciones que pueden capturar agua en la
forma farmacéutica. Ayudan a transportar la humedad hacia el
interior de la forma farmacéutica. De esta forma, la forma
farmacéutica puede disolverse desde el interior, así como desde el
exterior.
Cualquier sustancia química que pueda funcionar
como transporte de humedad, tal como se describió previamente,
puede considerarse como agente de drenaje. Los agentes de drenaje
incluyen una cantidad de agentes de disgregación tradicionales no
efervescentes. Estos incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina
(AVICEL PH 200, AVICEL PH 101),
Ac-Di-Sol (croscarmelosa sódica) y
PVP-XL (una polivinilpirrolidina reticulada);
almidones y almidones modificados, polímeros y gomas tales como
goma arábiga y goma xantano. Pueden usarse también
hidroxialquilcelulosas, tales como hidroximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa e hidroxiopropilmetilcelulosa, así como
compuestos tales como carbopol.
El intervalo convencional de agentes
disgregantes no efervescentes usados en los comprimidos
convencionales puede ser de hasta el 20%. Sin embargo, en general,
la cantidad de agente disgregante usado oscila desde entre
aproximadamente el 2 y aproximadamente el 5%, según el Manual de
Excipientes Farmacéuticos.
Según esta realización de la presente invención,
la cantidad de agentes de drenaje usados puede oscilar desde entre
el 2 hasta aproximadamente el 12%, y preferiblemente desde entre el
2 hasta aproximadamente el 5%.
Por supuesto, también es posible incluir
disgregantes no efervescentes que no puedan actuar para drenar la
humedad, si se desea. En cualquier caso, es preferible usar
disgregantes no efervescentes rápidamente solubles en agua o
agentes de drenaje, y/o minimizar el uso de agentes de drenaje o
disgregantes no efervescentes generalmente insolubles en agua. Los
elementos solubles que no se disuelven en forma rápida y no se
solubilizan en agua rápidamente, si se utilizan en cantidad
suficiente, pueden afectar en forma adversa a las propiedades
organolépticas de los comprimidos, a medida que se disuelven en la
boca y, por lo tanto, deben ser minimizarse. Por supuesto, los
agentes de drenaje o los disgregantes no efervescentes que son
rápidamente solubles en agua, tal como se trata en el presente
documento, pueden usarse en mayor cantidad y no contribuirán a la
textura polvorienta de la formulación durante la disolución. Los
agentes de drenaje según la presente invención incluyen PVP
reticulada, aunque las cantidades de ésta deben controlarse, ya que
no es rápidamente soluble en agua.
Además, puede ser deseable usar un agente
asociado efervescente, en combinación con los otros componentes
indicados, para mejorar el perfil de disgregación, las propiedades
organolépticas del material, y similares. Preferiblemente, el
agente asociado efervescente se proporciona en una cantidad de entre
aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 50%, y más
preferiblemente, entre aproximadamente el 3 y aproximadamente el 15%
en peso, basándose en el peso del comprimido terminado. Se prefiere
particularmente que se proporcione suficiente material
efervescente, como para que el gas que se desarrolle ocupe menos 30
cm al exponerse a un entorno acuoso.
El término "agente asociado efervescente"
incluye compuestos que desarrollan gas. El agente asociado
efervescente preferido desarrolla gas por medio de una reacción
química que tiene lugar al exponerse el agente asociado de
disgregación efervescente al agua y/o la saliva en la boca. Esta
reacción es lo más frecuentemente el resultado de una fuente de
ácido soluble y un monohidrógenocarbonato alcalino y otra fuente de
carbonato. La reacción de estos dos compuestos generales produce
gas dióxido de carbono, al ponerse en contacto con el agua o la
saliva. Tales materiales activados por el agua deben mantenerse en
un estado generalmente anhidro y con poca o ninguna humedad
absorbida, o en una forma estable hidratada, ya que su exposición al
agua disgregará prematuramente el comprimido. Las fuentes de ácido
pueden ser cualquiera que sea segura para el consumo humano, y
generalmente puede incluir ácidos alimenticios, antiácidos de
hidrita y ácidos, tales como, por ejemplo, cítrico, tartárico,
málico, fumárico, adípico y succínico. Las fuentes de carbonato
incluyen sal de bicarbonato y carbonato sólidas secas, tales como,
preferiblemente, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio,
bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de
magnesio, y similares. Los reactivos que desarrollan oxígeno y otros
gases, y que son seguros para el consumo humano, también están
incluidos.
En el caso de las comprimidos solubles por vía
oral según la presente invención, se prefiere que tanto la cantidad
como el tipo de agente de disgregación, ya sea efervescente o no
efervescente, o la combinación de los mismos, se proporcione en
forma suficiente en una cantidad controlada, de modo que el
comprimido proporcione una sensación organoléptica agradable en la
boca del paciente. En algunos casos, el paciente debe poder percibir
una sensación distinguible de efervescencia o burbujeo a medida que
el comprimido se disgrega en la boca. En general, la cantidad total
de agentes de drenaje, disgregantes no efervescentes y disgregantes
efervescentes debe oscilar desde el 0 - 50%. Sin embargo, debe
hacerse hincapié en que las formulaciones de la presente invención
se disolverán rápidamente y, por lo tanto, la necesidad de agentes
disgregantes será mínima. Tal como se ilustra en los ejemplos,
puede obtenerse la dureza, la friabilidad y los tiempos de
disolución apropiados sin disgregantes efervescentes o grandes
cantidades de agentes de drenaje.
El uso de una carga de compresión indirecta
elimina la necesidad de muchas etapas convencionales de tratamiento,
tales como granulación, y/o la necesidad de adquirir cargas
granuladas previamente y compresibles, más costosas. Al mismo
tiempo, la forma farmacéutica resultante es un equilibrio de
rendimiento y estabilidad. Es suficientemente robusta como para
producirse convencionalmente usando compresión directa. Es
suficientemente robusta como para almacenarse o envasarse a granel.
Aún así, se disuelve rápidamente en la boca, al tiempo que minimiza
la sensación poco agradable de los comprimidos de disgregación
convencionales en la mayor medida posible.
Las formulaciones según esta realización de la
invención pueden prepararse usando un método que incluye las etapas
de:
(a) formar una mezcla que incluye un principio
activo y una matriz que incluye una carga de compresión indirecta y
un lubricante;
(b) comprimir la mezcla para formar una
pluralidad de formas farmacéuticas duras, sometidas a compresión,
de rápida disgregación, que incluyen el principio activo,
distribuidas en la matriz de disolución oral; y opcionalmente
(c) almacenar las formas farmacéuticas a granel
antes de envasarlas.
En una realización preferida, las formas de
dosificación farmacéuticas se envasan luego en una luz de un envase,
de modo que haya al menos una por envase. En una realización
particularmente preferida, las formas de dosificación farmacéuticas
se envasan luego en una luz de un envase, de modo que haya más de
una por envase. La compresión directa es el método preferido para
preparar las formas farmacéuticas.
Otras formulaciones conocidas para administrar
principios activos de modo que se absorban en la cavidad oral son
las formas farmacéuticas que se describen en el documento
US-A-6200604, que comprenden un
medicamento de administración oral, en combinación con un agente
efervescente usado como potenciador de la penetración para influir
en la permeabilidad del medicamento a través de la mucosa bucal,
sublingual y gingival. En el contexto de la presente invención, el
medicamento es desmopresina, que se administra en algunas
realizaciones a través de la mucosa sublingual. En las
formulaciones de esta realización de la invención, pueden usarse
agentes efervescentes solos o en combinación con otros potenciadores
de la penetración, lo que conduce a un incremento en la velocidad y
el grado de la absorción oral de un fármaco activo.
Las formulaciones o formas de dosificación
farmacéuticas según esta realización de la invención deben incluir
una cantidad de un agente efervescente eficaz para ayudar en la
penetración del fármaco a través de la mucosa oral.
Preferiblemente, el agente efervescente se proporciona en una
cantidad de entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 95% en
peso, basándose en el peso del comprimido terminado, y más
preferiblemente en una cantidad de entre aproximadamente el 30% y
aproximadamente el 80% en peso. Se prefiere particularmente que se
proporcione suficiente material efervescente, de modo que el gas
desarrollado sea superior a aproximadamente 5 cm^{3}, pero
inferior a aproximadamente 30 cm^{3}, al exponer el comprimido a
un entorno acuoso.
El término "agente efervescente" incluye
compuestos que desarrollan gas. Los agentes efervescentes preferidos
desarrollan gas por medio de una reacción química que tiene lugar
al exponer el agente efervescente (un agente asociado efervescente)
al agua y/o la saliva en la boca. Esta reacción es lo más
frecuentemente el resultado de la reacción de una fuente de ácido
soluble y una fuente de dióxido de carbono, tal como un carbonato o
bicarbonato alcalino. La reacción de estos dos compuestos generales
produce dióxido de carbono gaseoso al ponerse en contacto con agua
o saliva. Tales materiales activados por agua deben mantenerse en un
estado generalmente anhidro, y con poco o nada de humedad o en una
forma hidratada estable, ya que la exposición al agua disgregaría
permanentemente el comprimido. Las fuentes de ácido pueden ser
cualquiera que sea segura para el consumo humano, y puede incluir
generalmente ácidos alimenticios, antiácidos de hidrita y ácido,
tales como, por ejemplo, cítrico, tartárico, málico, fumárico,
adípico y succínico. Las fuentes de carbonato incluyen sal de
bicarbonato y carbonato sólidas y secas, tales como,
preferiblemente, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio,
bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de
magnesio, y similares. Los reactivos que desarrollan oxígeno y
otros gases, y que son seguros para el consumo humano, también están
incluidos.
El(los) agente(s)
efervescente(s) útil(es) en esta realización de la
presente invención no se basan siempre en una reacción que forma
dióxido de carbono. Los reactivos que desarrollan oxígeno u otros
gases y son seguros para el consumo humano también están
considerados dentro del alcance de la presente invención. Cuando el
agente efervescente incluye dos componentes que reaccionan entre
sí, tales como una fuente de ácido y una fuente de carbonato, se
prefiere que ambos componentes reaccionen por completo. Por tanto,
se prefiere una razón equivalente de componentes que proporcione
equivalentes iguales. Por ejemplo, si el ácido usado es diprótico,
entonces debe usarse el doble de la cantidad de una base
monorreactiva de carbonato, o una cantidad igual de una base
dirreactiva, para completar la neutralización que se va a realizar.
Sin embargo, en otras realizaciones de la presente invención, la
cantidad de fuente de ácido o carbonato puede exceder de la cantidad
del otro componente. Esto puede ser útil para mejorar el sabor y/o
el rendimiento de un comprimido que contiene un sobrante de
cualquier componente. En este caso, es aceptable que quede sin
reaccionar una cantidad adicional de cualquiera de los
componentes.
Tales formas de dosificación farmacéuticas
pueden incluir también una sustancia para ajustar el pH en
cantidades adicionales a las requeridas para la efervescencia. Para
los fármacos que son débilmente ácidos o débilmente básicos, el pH
del entorno acuoso puede influir sobre las concentraciones relativas
de las formas ionizadas y no ionizadas del fármaco en la
disolución, según la ecuación de
Henderson-Hasselbach. El pH de las disoluciones en
las que se ha disuelto un agente asociado efervescente es levemente
ácido debido a la evolución de dióxido de carbono. El pH del
entorno local, por ejemplo, la saliva en contacto inmediato con el
comprimido y cualquier fármaco que puede disolverse en ella, puede
ajustarse incorporando en el comprimido sustancias para ajustar el
pH que permitan controlar las partes relativas de las formas
ionizadas y no ionizadas del fármaco. De esta forma, las presentes
formas farmacéuticas pueden optimizarse para cada fármaco
específico. Si se sabe o se sospecha que el fármaco no ionizado se
absorbe a través de la membrana celular (absorción transcelular),
sería preferible modificar el pH del entorno local (dentro de los
límites tolerables por el sujeto) hasta obtener un nivel que
favoreciera la forma no ionizada del fármaco. Del mismo modo, si la
forma ionizada fuera la que se disolviera más fácilmente, el
entorno local debe favorecer la ionización.
La solubilidad acuosa del fármaco no debe
comprometerse preferiblemente por la sustancia efervescente y de
ajuste de pH, de modo que las formas farmacéuticas permitan que haya
una concentración suficiente de fármaco presente en forma no
ionizada. Entonces, el porcentaje de sustancia para ajustar el pH
y/o efervescente debe ajustarse dependiendo del fármaco.
Las sustancias adecuadas de ajuste de pH para
usar en la presente invención incluyen cualquier ácido débil o base
débil en cantidades adicionales a las requeridas para la
efervescencia o, preferiblemente, a cualquier sistema tampón que no
sea perjudicial para la mucosa oral. Las sustancias de ajuste de pH
adecuadas para usar en la presente invención incluyen, sin
limitaciones, cualquiera de los ácidos o bases mencionados
previamente como compuestos efervescentes, hidrógenofosfato de
disodio, dihidrógenofosfato de sodio y la sal equivalente de
potasio.
La forma de dosificación farmacéutica de esta
realización de la invención incluye preferiblemente uno o más
componentes adicionales para mejorar la absorción del componente
farmacéutico a través de la mucosa oral y para mejorar el perfil de
disgregación y las propiedades organolépticas de la forma de
dosificación farmacéutica. Por ejemplo, puede mejorarse el área de
contacto entre la forma farmacéutica y la mucosa oral, y el tiempo
de residencia de la forma farmacéutica en la cavidad oral can,
incluyendo un polímero bioadhesivo en este sistema de
administración de fármacos. Véase, por ejemplo, Mechanistic Studies
on Effervescent-Induced Permeability Enhancement de
Jonathan Eichman (1997), que se incorpora a modo de referencia en el
presente documento. La efervescencia, debido a sus propiedades de
disgregación de la mucosa, incrementaría también el tiempo de
residencia del bioadhesivo, aumentando así el tiempo de residencia
para absorber la fármaco. Los ejemplos no limitativos de
bioadhesivos usados en la presente invención incluyen, por ejemplo,
Carbopol 934 P, Na CMC, Methocel, Polycarbophil (Noveon
AA-1), HPMC, alginato de Na, hialuronato de Na y
otros bioadhesivos naturales o sintéticos.
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Además de los agentes que producen
efervescencia, una forma farmacéutica según esta realización de la
presente invención puede incluir también agentes de disgregación
adecuados no efervescentes. Los ejemplos no limitativos de agentes
de disgregación no efervescentes incluyen: celulosa microcristalina,
croscarmelosa sódica, crospovidona, almidones, almidón de maíz,
almidón de patata y almidones modificados a partir del mismo,
edulcorantes, arcillas, tales como bentonita, alginatos, gomas
tales como agar, goma guar, semilla de algarroba, goma karaya,
pectina y tragacanto. Los disgregantes pueden comprender hasta
aproximadamente el 20 por ciento en peso, y preferiblemente entre
aproximadamente el 2 y aproximadamente el 10% del peso total de la
composición.
Además de las partículas según esta realización
de la presente invención, las formas farmacéuticas pueden incluir
también componentes deslizantes, lubricantes, aglutinantes,
edulcorantes, saborizantes y colorantes. Puede usarse cualquier
componente edulcorante o saborizante. Pueden usarse también
combinaciones de componentes edulcorantes, saborizantes o
edulcorantes y saborizantes.
Los ejemplos de aglutinantes que pueden usarse
incluyen goma arábiga, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de
celulosa, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio,
ácidos algínicos y sales de los mismos, silicato de magnesio y
aluminio, polietilenglicol, goma guar, ácidos de polisacáridos,
bentonitas, azúcares, azúcares invertidos y similares. Pueden
usarse aglutinantes en una cantidad de hasta el 60 por ciento en
peso, y preferiblemente de aproximadamente el 10 a aproximadamente
el 40 por ciento en peso de la composición total.
Los agentes colorantes pueden incluir dióxido de
titanio y colorantes adecuados para la alimentación, tales como
aquellos conocidos como colorantes F. D. & C., y agentes
colorantes naturales, tales como extracto de piel de uva, polvo
rojo de remolacha, beta-caroteno, anato, carmín,
cúrcuma, pimentón, etcétera. La cantidad de colorante usado puede
oscilar desde entre aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el
3,5 por ciento en peso de la composición total.
Los sabores incorporados en la composición
pueden seleccionarse entre aceites saborizantes sintéticos y
saborizantes aromáticos y/o aceites naturales, extractos de
plantas, hojas, flores, frutas y similares, y combinaciones de los
mismos. Éstos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria,
aceites de menta, aceite de clavo, aceite de baya, aceite de anís,
eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de
nogal, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de
caña fistula. También son útiles como sabores la vainilla, el
aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y
esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, melocotón, fresa,
frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etc. Los sabores se
han resultado ser particularmente útiles incluyen los sabores
disponibles comercialmente de naranja, uva, cereza y goma de mascar,
y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender
de una cantidad de factores, incluyendo el efecto organoléptico
deseado. Los sabores pueden estar presentes en una cantidad que
oscila desde aproximadamente el 0,05 hasta aproximadamente el 3 por
ciento en peso, basándose en el peso de la composición. Los sabores
particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza, y los
sabores de cítricos, tales como la naranja.
Un aspecto de la invención proporciona una forma
de dosificación farmacéutica sólida, en comprimido, adecuada para
administración sublingual. Pueden usarse cargas excipientes para
facilitar la preparación de los comprimidos. De manera deseable, la
carga ayudará también a disolver rápidamente la forma farmacéutica
en la boca. Ejemplos no limitativos de cargas adecuados incluyen:
manitol, dextrosa, lactosa, sacarosa y carbonato de calcio.
Como se describe en el documento
US-A-6200604, pueden fabricarse
comprimidos por compresión directa, granulación en húmedo o
cualquier otra técnica de fabricación de comprimidos. La forma
farmacéutica puede administrarse a un sujeto humano, o a otro
mamífero, colocando la forma farmacéutica en la boca del sujeto y
manteniéndola en la boca, debajo de la lengua (para administración
sublingual). La forma de dosificación farmacéutica comienza a
disgregarse espontáneamente debido a la humedad en la boca. La
disgregación, y particularmente la efervescencia, estimula la
salivación adicional, que potencia adicionalmente la
disgregación.
Aunque las formulaciones antes mencionadas están
dentro del alcance de la presente invención, las formas de
dosificación farmacéuticas sólidas orodispersables más preferidas
según la invención comprenden desmopresina y una red de matriz
abierta que lleva la desmopresina, estando la red de matriz abierta
compuesta por un material vehículo soluble en agua o dispersable en
agua, que es inerte respecto de la desmopresina.
Las formas farmacéuticas de dosificación
farmacéuticas que comprenden redes de matrices abiertas se conocen
del documento GB-A-1548022, al que
se hace referencia para obtener detalles adicionales. Las formas
farmacéuticas de la invención pueden disgregarse rápidamente en
agua. Por "disgregarse rápidamente" se interpreta que los
artículos conformados se disgregan en agua en el plazo de 10
segundos. Preferiblemente, el artículo conformado se disgrega (se
disuelve o dispersa) en el plazo de 5 segundos, o incluso en dos
segundos o un segundo, o menos. El tiempo de disgregación se mide
empleando un procedimiento análogo a la Prueba de Disgregación para
Comprimidos, B. P. 1973. El procedimiento se describe en el
documento GB-A-1548022 y se detalla
a continuación.
Un tubo de vidrio o de un plástico adecuado, de
80 a 100 mm de largo, con un diámetro interno de aproximadamente 28
mm y un diámetro externo de 30 a 31 mm, equipado en el extremo
inferior, para formar una canasta, con un disco de gasa de alambre
inoxidable que satisface los requerimientos de un tamiz Nº 1,70.
Un cilindro de vidrio con una base plana y un
diámetro interno de aproximadamente 45 mm, que contiene agua a no
menos de 15 cm de profundidad, a una temperatura de entre 36° y
38°C.
Se suspende la canasta en forma centrada en el
cilindro, de modo que pueda subirse y bajarse repetidamente de
manera uniforme, de manera que, en la posición más alta, la gasa
apenas pase la superficie del agua y, en la posición más baja, el
anillo superior de la canasta apenas permanezca libre de agua.
Se coloca un artículo conformado en la canasta y
se la sube y baja de modo de que se repita el movimiento hacia
arriba y hacia abajo a una velocidad equivalente a treinta veces por
minuto. Los artículos conformados se disgregan cuando no quedan
partículas sobre la gasa que no puedan pasar fácilmente a través de
ella. No debe quedar ninguna de estas partículas después de 10
segundos.
El término "red de matriz abierta"
significa una red de un material vehículo soluble en agua o
dispersable en agua que tiene intersticios dispersos en ella. La
red de matriz abierta de material vehículo es, en general, de baja
densidad. Por ejemplo, la densidad puede estar en el intervalo de 10
a 200 mg/cc, por ejemplo, de 10 a 100 mg/cc, preferiblemente de 30
a 60 mg/cc. La densidad del artículo conformado puede resultar
afectada por la cantidad de principio activo o de cualquier otro
componente incorporado en el artículo, y puede estar fuera de los
límites preferidos antes mencionados para la densidad de la red de
matriz. La red de matriz abierta, que tiene una estructura similar
a la de una espuma sólida, permite que entre un líquido en el
producto a través de los intersticios y penetre hacia el interior.
La penetración por el medio acuoso expone el material vehículo en
el interior y el exterior del producto a la acción del medio acuoso,
mientras que la red de material vehículo se disgrega rápidamente.
La estructura de matriz abierta es de naturaleza porosa y mejora la
disgregación del producto, en comparación con las formas
farmacéuticas conformadas sólidas de forma habitual, tales como
comprimidos, píldoras cápsulas, supositorios y óvulos vaginales. La
disgregación rápida da como resultado la liberación rápida del
principio activo transportado por la matriz.
El material vehículo usado en el producto de la
invención puede ser cualquier material soluble en agua o dispersable
en agua que sea farmacológicamente aceptable o inerte respecto de
la sustancia química, y que pueda formar una red de matriz abierta
de disgregación rápida. Se prefiere usar un material soluble en agua
como vehículo, ya que esto da como resultado la disgregación más
rápida de la matriz cuando se coloca el producto en un medio
acuoso. Puede formarse un vehículo particularmente ventajoso a
partir de polipéptidos tales como gelatina, en particular una
gelatina que esté particularmente hidrolizada, por ejemplo, por
calentamiento en agua. Por ejemplo, la gelatina puede hidrolizarse
parcialmente calentando una disolución de la gelatina en agua, por
ejemplo, en un autoclave, a aproximadamente 120°C durante hasta 2
horas, por ejemplo, desde aproximadamente 5 minutos hasta
aproximadamente 1 hora, preferiblemente desde aproximadamente 30
minutos hasta aproximadamente 1 hora. La gelatina hidrolizada se
usa preferiblemente en concentraciones de aproximadamente el 1 al 6%
o el 8% en peso/volumen, lo más preferiblemente del 2 al 4%, por
ejemplo, de aproximadamente el 3%, o del 4 al 6%, por ejemplo,
aproximadamente del 5%. Como es evidente a partir de los ejemplos en
el presente documento, estas concentraciones se refieren a la
formulación total, antes de la eliminación de agua, por ejemplo,
mediante liofilización.
Aunque puede usarse una gelatina derivada de
mamíferos, ésta tiene un sabor poco agradable y, por consiguiente,
es necesario utilizar edulcorantes y saborizantes para enmascarar el
sabor de la gelatina, además de cualquier edulcorante y saborizante
que pueda requerirse para enmascarar el sabor de principio activo.
Además, la etapa de calentamiento necesaria para usar algunas
gelatinas de mamíferos incrementa los tiempos de tratamiento e
implica costos de calentamiento, incrementando el costo total del
procedimiento. Por tanto, se prefiere el uso de gelatina de
pescado, especialmente gelatina de pescado no gelificante,
especialmente para la desmopresina. Se hace referencia al documento
WO-A-0061117 para obtener detalles
adicionales.
Pueden usarse otros materiales vehículo en lugar
de gelatina parcialmente hidrolizada o gelatina de pescado, por
ejemplo, polisacáridos tales como dextrano hidrolizado, dextrina y
alginatos (por ejemplo, alginato de sodio), o mezclas de los
vehículos antes mencionados entre sí o con otros materiales
vehículo, tales como poli(alcohol vinílico),
polivinilpirrolidina o goma arábiga. Puede usarse también almidón
modificado en lugar de gelatina, como se describe en el documento
WO-A-0044351, al que se hace
referencia para obtener detalles adicionales.
Puede haber otros materiales vehículo presentes,
además o, en algunos casos en lugar de, los vehículos anteriores,
incluyendo: gomas tales como tragacanto, xantano, carragenano y goma
guar; mucílagos, incluyendo mucílago de semilla de lino y agar;
polisacáridos y otros hidratos de carbono, tales como pectina y
almidón y sus derivados, particularmente almidones y dextranos
solubles; derivados de celulosa solubles en agua, tales como
hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa; y carbómero.
También, puede haber presente una carga. La
carga contribuirá de manera deseable a la disolución o dispersión
rápida de la forma farmacéutica en la boca. Ejemplos no limitativos
adecuados de cargas incluyen azúcares, tales como manitol,
dextrosa, lactosa, sacarosa y sorbitol. La carga se usa
preferiblemente a concentraciones de aproximadamente el 0 al 6% o
al 8% en peso/volumen, más preferiblemente del 2 al 5%, por ejemplo,
aproximadamente el 3%, o del 4 al 6%, por ejemplo, aproximadamente
el 5%. Nuevamente, estas concentraciones se refieren a la
formulación total, antes de la eliminación del agua, por ejemplo,
mediante liofilización.
Las formas de dosificación farmacéuticas de la
invención pueden tomar la forma de artículos conformados. Pueden
incorporar otros componentes, además del (de los)
principio(s) activo(s). Por ejemplo, la forma
farmacéutica de la presente invención puede incorporar adyuvantes
farmacéuticamente aceptables. Tales adyuvantes incluyen, por
ejemplo, agentes colorantes, agentes saborizantes, conservantes (por
ejemplo, agentes basteriostáticos) y similares. El documento
US-A-5188825 enseña que debe unirse
un principio activo soluble en agua a una resina de intercambio
iónico para formar un complejo de principio activo/resina insoluble
en agua; aunque tal enseñanza puede ponerse en práctica en este
caso (se hace referencia al documento
US-A-5188825 para hallar detalles
adicionales), se halló que en el desarrollo de la presente invención
que pueden formularse péptidos solubles en agua, tales como
desmopresina, en formas farmacéuticas sólidas de la invención, sin
la necesidad de unirlos a una resina de intercambio iónico. Tales
formas farmacéuticas pueden así estar libres de resinas de
intercambio iónico. Para los péptidos hidrófobos, grupo al cual no
pertenece la desmopresina, puede haber presente un agente
tensioactivo, tal como se enseña en el documento
US-A-5827541, al que se hace
referencia para obtener detalles adicionales. Para los péptidos con
un sabor poco agradable (grupo al cual no pertenece la
desmopresina), puede haber presente un lípido, tal como una
lecitina, para mejorar la aceptación por parte del paciente, tal
como se enseña en el documento
US-A-6156339, a la que se hace
referencia para obtener detalles adicionales. Otras estrategias
para enmascarar el sabor incluyen la conversión de una sal soluble
en una sal menos soluble o en la base libre, como lo indican los
documentos US-A-5738875 y
US-A-5837287, y el uso de un
procedimiento descrito en el documento
US-A-5976577 en el que, antes de
liofilizar, se enfría una suspensión de partículas rugosas
recubiertas o no recubiertas del (de los) principios
farmacéuticamente activos en un material vehículo, con el fin de
reducir la viscosidad y minimizar la liberación de principio activo
durante el tratamiento, así como más allá del punto de disgregación
de la forma en la boca, de modo que se minimice el mal sabor del
péptido; se hace referencia a las patentes citadas para hallar
detalles
adicionales.
adicionales.
Para los péptidos insolubles o escasamente
solubles que tienen un gran tamaño de partícula, puede haber goma
xantano presente, particularmente cuando el vehículo se forma a
partir de gelatina, ya que la goma xantano puede actuar como agente
floculante de gelatina, tal como se describe en el documento
US-A-5631023, al que se hace
referencia para obtener detalles adicionales.
Tal como se enseña en el documento
WO-A-9323017, puede haber presente
uno o más aminoácidos que tengan aproximadamente entre 2 y 12
átomos de carbono, cuando la matriz se selecciona del grupo que
consiste en gelatina, pectina, proteína de fibra de soja y mezclas
de los mismos. En esta formulación, el aminoácido preferido es
glicina, mientras que el agente preferido de formación de matriz es
gelatina y/o pectina; en una realización particularmente preferida,
la forma farmacéutica comprende además manitol.
Todos los excipientes se seleccionarán de modo
que sean farmacéuticamente aceptables.
Las formas de dosificación farmacéuticas de la
presente invención pueden prepararse por medio de un procedimiento
como el que se describe en el documento
GB-A-1548022, que comprende sublimar
el disolvente de una composición que comprende la sustancia
farmacéutica y una disolución del material vehículo en un
disolvente, composición que está en estado sólido en un molde.
La sublimación se realiza preferiblemente
mediante la liofilización de una composición que comprende el
principio activo y una disolución del material vehículo en un
disolvente. La composición puede incluir componentes adicionales,
tales como los mencionados previamente. El disolvente es
preferiblemente agua, pero puede contener un codisolvente (tal como
un alcohol, por ejemplo, alcohol terc-butílico) para
mejorar la solubilidad de la sustancia química. La composición
puede contener también un agente tensioactivo, por ejemplo, Tween 80
(monooleato de polioxietileno (20) de sorbitano). El agente
tensioactivo puede ayudar a evitar que el producto liofilizado se
adhiera en la superficie del molde. Puede ayudar también a
dispersar el principio activo.
La composición puede contener un agente para
ajustar el pH, para ajustar el pH de una disolución, a partir de la
cual se prepara la forma farmacéutica, en el intervalo de desde 3
hasta 6, preferiblemente desde 3,5 hasta 5,5, y lo más
preferiblemente desde 4 hasta 5, por ejemplo 4,5 ó 4,8. El ácido
cítrico es un agente preferido para ajustar el pH, pero pueden
usarse otros, incluyendo ácido clorhídrico y ácido málico. Tales
agentes no volátiles para ajustar el pH no se eliminarán a través la
liofilización o por medio de otro procedimiento de sublimación, y,
por consiguiente, estarán presentes en el producto final.
El molde puede contener una serie de depresiones
cilíndricas o de otras formas, cada una de un tamaño que
corresponde al tamaño deseado del artículo conformado. Como
alternativa, el tamaño de la depresión en el molde puede ser mayor
que el tamaño deseado del artículo y, después de liofilizar, puede
cortarse el producto para obtener el tamaño deseado (por ejemplo,
pastillas delgadas).
Sin embargo, tal como se describe en el
documento GB-A-2111423, el molde es
preferiblemente una depresión en una lámina de material de
película. El material de película puede contener más de una
depresión. El material de película puede ser similar al empleado en
los envases de blister convencionales que se usan para envasar las
comprimidos anticonceptivos orales y formas de medicamentos
semejantes. Por ejemplo, el material de película puede prepararse a
partir de un material termoplástico, generándose las depresiones por
termoconformación. El material de película preferido es una
película de poli(cloruro de vinilo). Pueden usarse también
laminados de material de película.
En una realización, el molde comprende una placa
metálica (por ejemplo, una placa de aluminio) que contiene una o
más depresiones. En un procedimiento preferido para usar dicho
molde, se enfría le molde con un medio de enfriamiento (por
ejemplo, nitrógeno líquido o dióxido de carbono sólido). Cuando se
enfría el molde, se suministra una cantidad predeterminada de agua,
que contiene el material vehículo, el principio activo y cualquiera
de los otros componentes deseados, en las depresiones. Cuando los
contenidos de las depresiones están congelados, se somete el molde
a presión reducida y, si se desea, a una aplicación controlada de
calor para ayudar en la sublimación. La presión puede ser de menos
de aproximadamente 4 mm de Hg; el documento
GB-A-1548022 enseña indica que se
prefiere el uso de presiones inferiores a 0,3 mm Hg, por ejemplo, de
0,1 a 0,2 mm. Los productos liofilizados pueden retirarse luego de
las depresiones en el molde y almacenarse en el molde para usos
futuros, por ejemplo, en envases herméticos o en otros envases de
almacenamiento adecuados. Como alternativa, el producto líquido
liofilizado puede envasarse en un material de película, como se
describe en el documento
GB-A-2111423
Se describe un procedimiento desarrollado más
tarde, útil para preparar formas de dosificación farmacéuticas
según la invención, en el documento
GB-A-2111423, al que se hace
referencia para obtener detalles adicionales. El procedimiento
comprende colocar una composición que comprende una cantidad
predeterminada de principio activo y una disolución de gelatina
parcialmente hidrolizada en un molde, congelar la composición en el
molde haciendo pasar un medio de enfriamiento gaseoso congelado
sobre el molde, y luego sublimar el disolvente de la composición
congelada, de modo que se produzca una red de gelatina parcialmente
hidrolizada que tiene el principio activo.
Con el fin de ayudar a asegurar un grosor
uniforme en el producto, la pared o las paredes laterales del molde
pueden divergir hacia el exterior de la base y formar un ángulo con
la vertical de al menos 5° en la superficie de la composición, como
se describe en el documento
GB-A-2119246, al que se hace
referencia para obtener detalles adicionales.
Como alternativa o adicionalmente, las formas de
dosificación farmacéuticas de la presente invención pueden
prepararse empleando un procedimiento como el que se describe en el
documento GB-A-2114440, que
comprende congelar una composición, que comprende una disolución,
en un primer disolvente de un material vehículo soluble en agua o
dispersable en agua, el cual es inerte respecto del principio
activo, sublimar el primer disolvente de la composición congelada,
de modo que se genere un producto que tiene una red de material
vehículo, agregar a dicho producto una disolución o suspensión de
un segundo disolvente no acuoso que contiene una cantidad
predeterminada de principio activo, y dejar evaporar o provocar la
evaporación del segundo disolvente. Se hace referencia al documento
GB-A-2114440 para hallar detalles
adicionales.
Como alternativa o adicionalmente, las formas de
dosificación farmacéuticas de la presente invención pueden
prepararse empleando un procedimiento como el que se describe en el
documento GB-A-2111184, que
comprende introducir el medio líquido, bajo la forma de pequeñas
gotas, debajo de la superficie de un líquido de enfriamiento, el
cual se mantiene a una temperatura menor que el punto de congelación
del medio líquido, siendo el líquido de enfriamiento inmiscible e
inerte respecto del medio líquido, donde el líquido de enfriamiento
tiene una densidad mayor que la del medio líquido, y donde las
partículas congeladas resultantes, tales como las pequeñas gotas de
líquido, flotan hacia arriba hacia la superficie del mismo, se
congelan y forman partículas esféricas. Las partículas esféricas
congeladas pueden recogerse en o cerca de la superficie superior del
líquido de enfriamiento. Se hace referencia al documento
GB-A-2111184 para hallar detalles
adicionales.
Las formas de dosificación farmacéuticas según
la invención tienen una biodisponibilidad mejorada. Todas están
diseñadas para ser tomadas por vía oral, y son muy adecuadas para
dicho propósito. Se dispersan rápidamente en la boca y pueden, por
ejemplo, colocarse bajo la lengua (vía sublingual), o pueden
colocarse sobre la lengua o contra la mejilla o la encía.
Según un segundo aspecto de la invención, se
proporciona una forma farmacéutica, tal como se describió
anteriormente, para usar en el ámbito médico, particularmente, para
posponer la micción y para tratar la incontinencia, la enuresis
nocturna primaria (PNE), la nocturia y la diabetes insípida
central.
La invención proporciona un método para posponer
la micción y tratar o evitar la incontinencia, la enuresis nocturna
primaria (PNE), la nocturia y/o la diabetes insípida central,
comprendiendo el método administrar una cantidad efectiva y
generalmente no tóxica de desmopresina a un sujeto en una forma
farmacéutica orodispersable, por ejemplo, bajo una forma
farmacéutica como la que se describió antes. Cualquier otra
enfermedad o estado que puede tratarse o prevenirse empleando
desmopresina puede tratarse del mismo modo por medio de la
invención. Por lo tanto, la invención se extiende al uso de
desmopresina en la fabricación de una formulación farmacéutica
orodispersable. La invención se extiende también a un conjunto que
comprende una forma farmacéutica orodispersable, junto con
instrucciones para colocar la forma farmacéutica en la boca del
paciente. La invención también abarca un método para preparar una
forma farmacéutica envasada de desmopresina, comprendiendo el método
asociar una forma farmacéutica orodispersable de desmopresina e
instrucciones para colocar la forma farmacéutica en la boca del
paciente. Las instrucciones pueden, por ejemplo, estar impresas en
el acondicionamiento que contiene la forma farmacéutica cuando se
lo comercializa o dispensa, o pueden estar en un folleto de
información o prospecto acerca del producto dentro del
acondicionamiento.
La invención se ilustrará ahora mediante los
ejemplos siguientes.
Ejemplo
1
Se coloca gelatina de pescado secada por
pulverizador (4 g) y manitol (3 g) en un vaso de precipitados de
vidrio. Se agrega luego agua purificada (93 g) y se efectúa la
disolución usando un agitador magnético. Se verifica el pH y se
ajusta a 4,8 con ácido cítrico en la medida en que se necesita.
Puede usarse luego una pipeta Gilson para
administrar 500 mg de esta disolución a cada uno de una serie de
recipientes tipo blister preformados que tienen un diámetro de
cavidad de aproximadamente 16 mm. El laminado de los blisters puede
comprender PVC recubierto con PVdC. Las unidades dosificadas se
congelan luego a una temperatura de -110°C en un túnel de
congelamiento, con un tiempo de residencia de 3,2 minutos, y se
mantienen luego las unidades congeladas en un congelador vertical
por un tiempo mayor que 1,5 horas a una temperatura de -25°C (\pm
5°C). Las unidades se liofilizan durante la noche con una
temperatura inicial de estante de 10°C, incrementándose hasta
+20°C, a una presión de 0,5 mbar. Puede luego verificarse la humedad
en las unidades antes de la descarga a través del rastro de secado
y por medio de una verificación de humedad presurizada.
De este modo, siguiendo el procedimiento general
que se indica en el ejemplo 1 del documento
WO-A-0061117, se prepara una forma
farmacéutica orodispersable de desmopresina usando los siguientes
componentes por forma farmacéutica unitaria:
| Desmopresina (PolyPeptide Laboratories, Suecia) | 200 \mug |
| Manitol EP/USP (Roquette, Manitol 35) | 15 mg |
| Gelatina de pescado USNF/EP | 20 mg |
| Ácido cítrico (si se necesita) [agente para ajustar el pH] | c.s.p. hasta pH 4,8 |
| Agua purificada | [eliminada durante el tratamiento] |
Ejemplo
2
Se sigue en este caso el procedimiento del
ejemplo 1, excepto que la cantidad de desmopresina por forma
farmacéutica unitaria fue de 400 \mug.
Ejemplo
3
Se sigue en este caso el procedimiento del
ejemplo 1, excepto que la cantidad de desmopresina por forma
farmacéutica unitaria es de 800 \mug.
Ejemplo
4
Siguiendo el procedimiento general que se
facilita en el ejemplo 1 del documento
WO-A-0061117, se preparó una forma
farmacéutica orodispersable de desmopresina usando los siguientes
componentes por forma farmacéutica unitaria:
| Desmopresina (PolyPeptide Laboratories, Suecia) | 200 \mug |
| Manitol EPfUSP (Roquette, Manitol 35) | 6 mg |
| Gelatina de pescado USNF/EP | 10 mg |
| Ácido cítrico (si se lo necesita) [agente para ajustar el pH] | c.s.p. hasta pH 4,8 |
| Agua purificada | [eliminada durante el tratamiento] |
Ejemplo
5
Se siguió en este caso el procedimiento del
Ejemplo 4, excepto que la cantidad de desmopresina por forma
farmacéutica unitaria fue de 400 \mug.
\newpage
Ejemplo
6
Se siguió en este caso el procedimiento del
ejemplo 4, excepto que la cantidad de desmopresina por forma
farmacéutica unitaria fue de 800 \mug.
Ejemplo comparativo
1
Se preparó una preparación inyectable de
desmopresina en forma convencional usando los siguientes
componentes:
| Desmopresina (PolyPeptide Laboratories, Suecia) | 4 mg |
| Cloruro de sodio | 9 mg |
| (National Corporation of Swedish Pharmacies, Suecia) | |
| Ácido clorhídrico (1 N) (Mercy, Alemania) | c.s.p. hasta pH 4 |
| Agua para inyección | c.s.p. hasta 1 ml |
Ejemplo comparativo
2
Se prepararon comprimidos que contenían los
siguientes componentes usando un procedimiento convencional de
granulación en húmedo:
| Desmopresina (PolyPeptide Laboratories, Suecia) | 200 \mug |
| Lactosa (Pharmatose 150M, DMV, Países Bajos) | 120 mg |
| Almidón de patata (Lyckeby AB, Suecia) | 77 mg |
| PVP (Kollidon 25, BASF, Alemania) | 1,8 mg |
| Estearato de magnesio (Peter Greven, Alemania) | 1 mg |
| Líquido de granulación (agua, etanol) | [eliminado durante el tratamiento] |
Ejemplo comparativo
3
Se siguió el procedimiento del ejemplo
comparativo 2, excepto que la cantidad de desmopresina fue de 100
\mug por comprimido.
Ejemplo
7
Se incluyeron veinticuatro voluntarios
masculinos no fumadores sanos en el presente estudio. Se diseñó el
estudio como un estudio de fase I de un centro, de etiqueta abierta,
aleatorizado, equilibrado, cruzado de 4 vías. A cada sujeto se
administró, en un orden al azar, desmopresina por vía sublingual,
como una forma farmacéutica orodispersable de 200 \mug, 400
\mug y 800 \mug (ejemplos 4, 5 y 6, respectivamente), y como
una dosis en bolo i.v. de 2 \mug (ejemplo comparativo 1). Entre
las dosis, se permitió un período de lavado de 72 horas. Con el fin
de normalizar la mucosa bucal antes de la administración del
comprimido orodispersable, se pidió a los sujetos que evitaran
alimentos, goma de mascar, etcétera. Se permitió que los sujetos se
lavaran los dientes en la mañana, antes de la dosificación, pero
sin pasta dentífrica.
Se recogieron muestras de sangre para determinar
la concentración en plasma de desmopresina según el siguiente
programa: antes de la dosis, 15, 30 y 45 minutos, y 1, 1,5, 2, 3, 4,
6, 8, 10, 12 y 24 después de la dosis. Después de la administración
intravenosa, se recogieron más muestras de sangre 5 y 10 minutos
después de la dosificación.
Se determinó la concentración en plasma de
desmopresina por medio de un método convalidado de RIA.
Se analizó la concentración en plasma de
desmopresina para cada voluntario individual en cada grupo de
administración, por medio del uso de métodos no compartimentados,
usando el software disponible comercialmente WinNonlin™ Pro, ver.
3,2 (Pharsight Corporation, EE.UU.). Se fijó un valor de
concentración en plasma debajo del límite de cuantificación (LOQ),
seguido por valores superiores al LOQ, denominado "LOQ/2", para
el análisis de NCA y para los estadísticos descriptivos sobre las
concentraciones. Los valores inferiores al LOQ no seguidos por los
valores superiores al LOQ se excluyen del análisis de NCA, y se
fijan en cero en los estadísticos descriptivos en las
concentraciones.
Después de la administración i.v., el volumen
promedio de la distribución en estado estacionario (Vss) fue de
29,7 dm^{3}. Se calculó el aclaramiento medio como 8,5 dm^{3}/h,
y se determinó la semivida de eliminación como de 2,8 horas.
Después de la administración oral de desmopresina, se observaron
concentraciones máximas en plasma a las 0,5 - 2,0 horas después de
la dosificación. La concentración máxima en plasma fue de 14,25,
30,21 y 65,25 pg/ml, después de una dosis oral de 200, 400 y 800
\mug, respectivamente. Después de alcanzar el valor máximo, se
eliminó la desmopresina con una semivida de eliminación en el
intervalo de 2,8 - 3,0 horas. Se determinó la biodisponibilidad
como del 0,30%, con un intervalo de confianza al 95% de 0,23 -
0,38%.
La farmacocinética de la desmopresina es lineal
cuando se administra como la forma farmacéutica orodispersable de
los ejemplos 4, 5 ó 6.
Ejemplo comparativo
4
Se incluyeron treinta y seis voluntarios
masculinos sanos (caucásicos, negros e hispanos) en este estudio,
que se diseñó como un estudio de etiqueta abierta, dosis única,
cruzado de 3 vías. A cada sujeto se administró, en un orden al
azar, 200 \mug de desmopresina, como un único comprimido de 200
\mug (ejemplo comparativo 2), 200 \mug de desmopresina como dos
comprimidos de 100 \mug (ejemplo comparativo 3) y 2 \mug como
una dosis i.v. en bolo (ejemplo comparativo 1).
Después de la administración i.v., se determinó
la semivida de eliminación como de 2,24 horas. Después de la
administración oral de desmopresina, se observaron concentraciones
máximas en plasma a las 1,06 horas (2 x 100 \mug) o 1,05 horas (1
x 200 \mug) después de la dosificación. La concentración máxima en
plasma fue de 13,2 y 15,0 pg/ml, después de una dosis oral de 2 x
100 \mug y 1 x 200 \mug, respectivamente. Se determinó que la
biodisponibilidad era del 0,13% (2 x 100 \mug) o 0,16% (1 x 200
\mug).
Claims (17)
1. Forma de dosificación farmacéutica
orodispersable de acetato de desmopresina que se disgrega en la
boca en un plazo de 10 segundos.
2. Forma de dosificación según la reivindicación
1, que es una forma farmacéutica sólida orodispersable.
3. Forma de dosificación según la reivindicación
1 ó 2, que está adaptada para la administración sublingual.
4. Forma de dosificación según la reivindicación
2 ó 3, en la que la forma farmacéutica se puede obtener sublimando
disolvente de una composición que comprende acetato de desmopresina
y una disolución de material vehículo en un disolvente, estando la
composición en estado sólido en un molde.
5. Forma de dosificación según la reivindicación
4, en la que la sublimación se realiza mediante la liofilización de
una composición que comprende acetato de desmopresina y una
disolución del material vehículo en un disolvente.
6. Forma de dosificación según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, que comprende una red de matriz abierta
que contiene el acetato de desmopresina, estando comprendida la red
de matriz abierta por un material vehículo soluble en agua o
dispersable en agua que es inerte respecto de la desmopresina.
7. Forma de dosificación según la reivindicación
6, en la que la red de matriz abierta comprende gelatina.
8. Forma de dosificación según la reivindicación
7, en la que la gelatina es gelatina de pescado.
9. Forma de dosificación según la reivindicación
8, en la que la gelatina de pescado no es gelificante.
10. Procedimiento para preparar una forma de
dosificación farmacéutica sólida orodispersable de acetato de
desmopresina que se disgrega en la boca en el plazo de 10 segundos,
comprendiendo dicho procedimiento sublimar el disolvente de una
composición que comprende acetato de desmopresina y una disolución
de un material vehículo en un disolvente, estando la composición en
estado sólido en un molde.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la sublimación se realiza mediante la liofilización de una
composición que comprende acetato de desmopresina y una disolución
de material vehículo en un disolvente.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 u
11, en el que el disolvente es agua.
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, en el que el pH de la disolución está en
el intervalo de desde 3 hasta 6.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el pH de la disolución está en el intervalo de desde 3,5
hasta 5,5.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que el pH de la disolución está en el intervalo de desde 4 hasta
5.
16. Uso de acetato de desmopresina en la
fabricación de una forma de dosificación farmacéutica sólida
orodispersable para su uso en posponer la micción o para el
tratamiento o la prevención de la incontinencia, la enuresis
nocturna primaria (PNE), la nocturia o la diabetes insípida central,
en el que la forma de dosificación está adaptada para la
administración sublingual y se disgrega en la boca en el plazo de 10
segundos.
17. Embalaje que comprende una forma de
dosificación farmacéutica sólida orodispersable según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, junto con instrucciones para colocar
la forma farmacéutica en la boca de un paciente por debajo de la
lengua (para la administración sublingual).
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