ES2208342T3

ES2208342T3 - Derivados de bencenosulfonamida sustituidos con cinamoilaminoalquilo.

Info

Publication number: ES2208342T3
Application number: ES00938626T
Authority: ES
Inventors: Holger Heitsch; Heinrich Christian Englert; Klaus Wirth; Heinz Gogelein
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-05-20
Filing date: 2000-05-06
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2020-05-06
Also published as: JP4559640B2; CZ302943B6; CA2374226C; YU81701A; ATE252554T1; EE200100609A; NO20015636D0; HUP0201906A3; HUP0201906A2; NO20015636L; ZA200109481B; HRP20010845B1; RS50172B; EP1183236B1; AU5393300A; DK1183236T3; JP2003500388A; KR20020005046A; US6350778B1; SK287237B6

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de bencenosulfonamida sustituida con cinamoilaminoalquilo, de fórmula I, en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y y Z tienen los significados que se indican más adelante. Los compuestos de fórmula I son valiosos compuestos con actividad farmacéutica que presentan, por ejemplo, una acción inhibidora sobre canales de potasio sensibles al ATP en el miocardio y/o en el nervio cardíaco, y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular tales como cardiopatía coronaria, arritmias, insuficiencia cardíaca o cardiomiopatías, o bien para la prevención de la muerte cardíaca súbita o para mejorar una contractilidad disminuida del corazón. La invención se refiere, además, a procedimientos para preparar compuestos de fórmula I, a su empleo, y a preparaciones farmacéuticas que los comprenden.

Description

Derivados de bencenosulfonamida sustituidos con cinamoilaminoalquilo.

La presente invención se refiere a derivados de bencenosulfonamida sustituida con cinamoilaminoalquilo, de fórmula I

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en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y y Z tienen los significados que se indican más adelante. Los compuestos de fórmula I son valiosos compuestos con actividad farmacéutica que presentan, por ejemplo, una acción inhibidora sobre canales de potasio sensibles al ATP en el miocardio y/o en el nervio cardíaco, y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular tales como cardiopatía coronaria, arritmias, insuficiencia cardíaca o cardiomiopatías, o bien para la prevención de la muerte cardíaca súbita o para mejorar una contractilidad disminuida del corazón. La invención se refiere, además, a procedimientos para preparar compuestos de fórmula I, a su empleo, y a preparaciones farmacéuticas que los comprenden.

Para algunas bencenosulfonilureas se ha descrito una acción hipoglicémica. La glibencamida, que es utilizada terapéuticamente como agente para el tratamiento de la diabetes mellitus, representa un prototipo de sulfonilureas hipoglicémicas de este tipo. La glibencamida bloquea canales de potasio sensibles al ATP, y es utilizada en la investigación como herramienta para explorar canales de potasio de este tipo. Además de su acción hipoglicémica, la glibencamida posee también otras acciones que son atribuidas precisamente al bloqueo de estos canales de potasio sensibles al ATP, las cuales, sin embargo, aún no pueden ser utilizadas terapéuticamente. Estas acciones incluyen, en particular, una acción antifibriladora en el corazón. No obstante, en el tratamiento con glibencamida de la fibrilación ventricular o de las fases tempranas de la misma, la pronunciada hipoglicemia producida simultáneamente por esta sustancia sería indeseable o incluso peligrosa, ya que puede empeorar aún más el estado del paciente.

Diversas solicitudes de patente, por ejemplo los documentos US-A-5698596, US-A-5476850 o US-A-5652268, y el documento WO-A-00/03978 (solicitud de patente alemana 19832009.4), describen bencenosulfonilureas y -tioureas antifibriladoras con acción hipoglicémica reducida. El documento WO-A-00/15204 (solicitud de patente alemana 19841534.6) describe la acción de algunos de estos compuestos sobre el sistema nervioso autónomo. Sin embargo, las propiedades de estos compuestos no son satisfactorias en diversos aspectos, y continúa existiendo la necesidad de compuestos que presenten un perfil más favorable de propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, y que sean más apropiados, en particular, para el tratamiento de un ritmo cardíaco trastornado, y de sus consecuencias. En las memorias de patente alemana abiertas a consulta por el público DE-A-1443878, DE-A-1518816, DE-A-1518877 y DE-A-1545810 se describen diversas bencenosulfonilureas que poseen un sustituyente acilaminoalquilo, en donde el grupo acilo puede derivarse también, entre otros, de ácidos cinámicos. Estos compuestos presentan una acción hipoglicémica, pero aún no se conoce su acción sobre el corazón. De manera sorprendente, se ha hallado ahora que algunos derivados de bencenosulfonamida sustituida con cinamoilaminoalquilo se distinguen por una pronunciada acción sobre canales de potasio sensibles al ATP en el corazón, y por otras acciones farmacológicas ventajosas.

Constituyen un objeto de la presente invención compuestos de fórmula I

2

en la cual

X es oxígeno, azufre o cianoimino;

Y es -(CR(5)_{2})_{n}-;

Z es NH u oxígeno;

los restos A(1), A(2) y A(3), que son independientes entre sí, y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, metilendioxi, formilo o trifluorometilo;

R(1) es

1) alquilo C_{1}-C_{4}; o bien

2) -O-(alquilo C_{1}-C_{4}); o bien

3) -O-(alquil C_{1}-C_{4})-E(1)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(1), en donde D(1) es hidrógeno o bien -E(2)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(2), en donde D(2) es hidrógeno o bien -E(3)-(alquilo C_{1}-C_{4}), en donde E(1), E(2) y E(3), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son O, S o NH; o bien

4) -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) que está sustituido con un resto de un heterociclo saturado, de 4 a 7 eslabones, que contiene uno o dos átomos de oxígeno como heteroátomos del anillo; o bien

5) -O-(alquenilo C_{2}-C_{4}); o bien

6) -O-(alquil C_{1}-C_{4})-fenilo en donde el grupo fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y trifluorometilo; o bien

7) -O-fenilo, que está sin sustituir o bien está sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y trifluorometilo; o bien

8) halógeno; o bien

9) fenilo, que está sin sustituir o bien está sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -S(O)_{m}-(alquilo C_{1}-C_{4}), fenilo, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, y formilo; o bien

10) alquenilo C_{2}-C_{5}, que está sin sustituir o bien está sustituido con un sustituyente del grupo compuesto por fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo; o bien

11) alquinilo C_{2}-C_{5}, que está sin sustituir o bien está sustituido con un sustituyente del grupo compuesto por fenilo y alcoxi C_{1}-C_{4}; o bien

12) heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; o bien

13) -S(O)_{m}-fenilo, que está sin sustituir o bien está sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y trifluorometilo; o bien

14) -S(O)_{m}-(alquilo C_{1}-C_{4});

R(2) es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}, pero no es hidrógeno si Z es oxígeno;

los restos R(3) y R(4), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son fenilo que está sin sustituir o bien está sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y trifluorometilo, o bien hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

los restos R(5), que son todos independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};

m vale 0, 1 ó 2;

n vale 1, 2, 3 ó 4;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables,

en donde están excluidos compuestos de fórmula I en la cual, de manera simultánea, X sea oxígeno, Z sea NH, R(1) sea halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} u -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y R(2) sea alquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7}.

\newpage

Si en los compuestos de fórmula I se pueden presentar varias veces grupos, restos, sustituyentes o variables, éstos pueden tener, de manera independiente entre sí, los significados indicados, y pueden ser en cada caso idénticos o diferentes.

El término alquilo significa restos hidrocarbonatos saturados, de cadena lineal o ramificados. Esto se aplica también a restos derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, alcoxi, alcoxicarbonilo o el resto -S(O)_{m}-alquilo. Son ejemplos de restos alquilo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, n-hexilo o isohexilo. Son ejemplos de alcoxi: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi, etc. Lo mismo se aplica a los restos alquilo sustituidos, por ejemplo restos fenil-alquilo, o restos alquilo divalentes (restos alcanodiílo), en los cuales los sustituyentes o los enlaces a través de los cuales están unidos los restos a los grupos vecinos, pueden estar situados en cualquier posición deseada. Son ejemplos de restos alquilo de este tipo, que están enlazados a dos grupos vecinos y que pueden representar, entre otros, el grupo Y: -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.

Alquenilo y alquinilo significan restos hidrocarbonatos mono- o poliinsaturados, de cadena lineal o ramificados, en los cuales los dobles enlaces y/o los triples enlaces pueden estar situados en cualquier posición que se desee. Preferentemente, los restos alquenilo y alquinilo contienen un doble enlace o un triple enlace. Son ejemplos de alquenilo y alquinilo: vinilo, prop-2-enilo (alilo), prop-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, pent-2, 4-dienilo, etinilo, prop-2-inilo (propargilo), prop-1-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo. En restos alquenilo y restos alquinilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición que se desee.

Son ejemplos de restos cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro o flúor.

En restos fenilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición que se desee. En restos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar situado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. En restos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en las posiciones 2,3, en las posiciones 2,4, en las posiciones 2,5, en las posiciones 2,6, en las posiciones 3,4, o en las posiciones 3,5. Si un resto fenilo lleva tres sustituyentes, éstos pueden estar situados en las posiciones 2,3,4, en las posiciones 2,3,5, en las posiciones 2,3,6, en las posiciones 2,4,5, en las posiciones 2,4,6, o en las posiciones 3,4,5. Si un resto fenilo lleva otro resto fenilo como sustituyente, el segundo resto fenilo puede estar también sin sustituir o bien puede estar sustituido con los sutituyentes que han sido indicados para el primer resto fenilo (salvo con un resto fenilo).

Se entiende que heteroarilo significa restos de sistemas anulares aromáticos monocíclicos o bicíclicos, que en el caso de los sistemas monocíclicos poseen un anillo de 5 eslabones o un anillo de 6 eslabones, y en el caso de sistemas bicíclicos poseen dos anillos de 5 eslabones fusionados, un anillo de 6 eslabones fusionado a un anillo de 5 eslabones, o dos anillos de 6 eslabones fusionados. Los restos heteroarilo pueden ser concebidos como restos derivados de ciclopentadienilo, fenilo, pentalenilo, indenilo o naftilo por reemplazo de uno o dos grupos CH y/o grupos CH_{2} por S, O, N, NH (o un átomo de N que porta un sustituyente tal como, por ejemplo, N-CH_{3}), en donde se conserva el sistema anular aromático o bien se forma un sistema anular aromático. Además de los uno o dos heteroátomos del anillo, contienen de tres a nueve átomos de carbono en el anillo. Son ejemplos de heteroarilo, en particular, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo o benzopiranilo. Un resto heteroarilo puede estar enlazado a través de cualquier átomo de carbono adecuado. Por ejemplo, un resto tienilo puede estar presente como un resto 2-tienilo o como un resto 3-tienilo, un resto furilo como un resto 2-furilo o como un resto 3-furilo, un resto piridilo como un resto 2-piridilo, como un resto 3-piridilo o como un resto 4-piridilo. Un resto que se derive de 1, 3-tiazol o de imizadol puede estar enlazado a través de la posición 2, de la posición 4 o de la posición 5. Los heterociclos nitrogenados apropiados pueden estar presentes también como N-óxidos o como sales cuaternarias que posean como contraión un anión derivado de un ácido fisiológicamente tolerable. Pueden estar presentes restos piridilo, por ejemplo como N-óxidos de piridina.

Si en un heterociclo de 4 eslabones a 7 eslabones, saturado, que contiene uno o dos átomos de oxígeno como heteroátomos en el anillo, están presentes dos átomos de oxígeno en el anillo, éstos no están enlazados directamente entre sí, sino que entre ellos está situado al menos un átomo de carbono del anillo. Son ejemplos de heterociclos de 4 eslabones a 7 eslabones, saturados, que contienen uno o dos átomos de oxígeno como heteroátomos en el anillo: oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, 1,3-dioxolano o 1,4-dioxano. Son heterociclos preferidos los que contienen un átomo de oxígeno en el anillo. Son heterociclos particularmente preferidos tetrahidrofurano y tetrahidropirano. Los heterociclos oxigenados saturados pueden estar enlazados a través de cualquier átomo de carbono del anillo; el oxetano, por ejemplo, a través de la posición 2 o de la posición 3; el tetrahidrofurano a través de la posición 2 o de la posición 3; el tetrahidropirano través de la posición 2, de la posición 3 o de la posición 4; el 1,3 dioxolano a través de la posición 2 o de la posición 4. El tetrahidrofurano y el tetrahidropirano están unidos preferentemente a través de la posición 2.

La presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula I. Cada uno de los centros asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I puede tener, de manera independiente con respecto a los otros, la configuración S o la configuración R, o bien los compuestos pueden estar presentes como una mezcla R/S con respecto a cualquiera de los centros de asimetría. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereómeros posibles, así como mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas proporciones. Por tanto, los enantiómeros son un objeto de la invención en forma enantioméricamente pura, como las formas antípodas levorrotatoria y dextrorrotatoria, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas proporciones. En presencia de isomería cis/trans, (o isomería E/Z), son objeto de la invención tanto la forma cis como la forma trans, y mezclas de estas formas en todas proporciones. La preparación de los estereoisómeros individuales puede ser llevada a cabo, si se desea, separando una mezcla por métodos habituales, por ejemplo mediante cromatografía o mediante cristalización, o mediante el empleo de sustancias de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis, o bien mediante reacciones estereoselectivas. Si es apropiado, se puede llevar a cabo una derivatización o formación de sal antes de la separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede ser realizada en la fase de los compuestos de fórmula I o bien en la fase de un intermedio dentro del curso de la síntesis. La invención incluye también todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.

Son sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de fórmula I, en particular, sales no tóxicas o sales farmacéuticamente utilizables. Pueden contener componentes salinos inorgánicos u orgánicos. Se pueden preparar estas sales, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula I que contengan uno o más grupos ácidos, y bases inorgánicas u orgánicas, no tóxicas. Son bases posibles, por ejemplo, compuestos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, adecuados, tales como hidróxido sódico o hidróxido potásico, o bien amoníaco o compuestos aminados orgánicos, o bien hidróxidos de amonio cuaternario. Las reacciones de compuestos de fórmula I con bases, para preparar las sales, son llevadas a cabo por regla general en un disolvente o diluyente, de acuerdo con procedimientos habituales. Con vistas a la estabilidad fisiológica y química, en muchos casos son sales ventajosas, en presencia de grupos ácidos, sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio, o sales de amonio que pueden llevar uno o más restos orgánicos en el nitrógeno. La formación de sales en el átomo de nitrógeno del grupo bencenosulfonamida conduce a compuestos de fórmula II

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en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y y Z tienen los significados antes indicados, y el catión M es, por ejemplo, un ión de metal alcalino o un equivalente de un ión de metal alcalinotérreo, por ejemplo el ión sodio, potasio, magnesio o calcio, o bien el ión amonio sin sustituir o un ión amonio que posea uno o más restos orgánicos. Un ión amonio que sea M puede ser también, por ejemplo, el catión que se obtiene por protonación de un aminoácido, en particular un aminoácido básico tal como, por ejemplo, lisina o arginina.

Los compuestos de fórmula I que contengan uno o más grupos básicos, es decir protonables, pueden presentarse en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente tolerables, y se emplean de acuerdo con la invención, por ejemplo como sales con cloruro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos tales como, por ejemplo, el ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, etc. También se pueden obtener sales por adición de ácidos a partir de los compuestos de fórmula I mediante procedimientos habituales conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo mediante la combinación con un ácido orgánico o inorgánico en un disolvente o en un diluyente. Si los compuestos de fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y grupos básicos en la molécula, la presente invención incluye también, además de las formas salinas que se han descrito, sales internas o betaínas (zwitteriones). La presente invención incluye también todas las sales de los compuestos de fórmula I que, a causa de una escasa tolerancia fisiológica, no sean directamente adecuadas para el empleo en fármacos, pero sean adecuadas, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente tolerables, por ejemplo mediante intercambio de aniones o intercambio de cationes.

La presente invención incluye además todos los solvatos de compuestos de fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, y también derivados de los compuestos de fórmula I tales como, por ejemplo, ésteres y amidas de grupos ácidos, y profármacos y metabolitos activos de compuestos de fórmula I.

En los compuestos de fórmula I, X es preferentemente oxígeno o azufre. Un grupo particularmente preferido de compuestos está constituido por aquellos compuestos en los cuales X es azufre y Z es NH. En los compuestos de fórmula I en los cuales Z es oxígeno, de manera particularmente preferente X es oxígeno. Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula I está constituido también por aquellos compuestos en los cuales X es oxígeno y simultáneamente R(4) es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, en donde, en un subgrupo muy particularmente preferido de estos compuestos, R(2) es metilo.

\newpage

Y es, preferentemente, el resto -(CR(5)_{2})_{n}-, en el cual los restos R(5) son hidrógeno o metilo, preferentemente hidrógeno. n vale preferentemente 2 ó 3, de manera particularmente preferente 2. Un grupo Y especialmente preferido es el grupo -CH_{2}-CH_{2}-.

Z es preferentemente NH, es decir, son compuestos preferidos de fórmula I los derivados de bencenosulfonamida de fórmula Ia,

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en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X e Y tienen los significados antes indicados, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos aquellos compuestos en los cuales X es oxígeno o azufre, es decir, compuestos que son derivados de bencenosulfonilurea o derivados de bencenosulfoniltiourea.

Los restos A(1), A(2) y A(3) pueden estar situados en cualquier posición deseada sobre el anillo de fenilo al cual están unidos, tal como se ha explicado en general en relación con los sustituyentes en restos fenilo. Si uno de los restos A(1), A(2) y A(3) es hidrógeno y los otros dos tienen un significado distinto de hidrógeno, los dos restos diferentes de hidrógeno se encuentran preferentemente en posición 2,4. Las posiciones sobre el anillo de fenilo a las cuales no esté unido ninguno de los restos A(1), A(2) y A(3), portan átomos de hidrógeno. Preferentemente, uno de los restos A(1),

\hbox{A(2)}

y A(3) es hidrógeno, y los otros dos son restos idénticos o diferentes, del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, metilendioxi, formilo y trifluorometilo, es decir, el resto fenilo que porta los restos A(1), A(2) y A(3) está preferentemente sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. De manera particularmente preferente, uno de los restos A(1), A(2) y A(3) es hidrógeno, uno de los restos A(1), A(2) y A(3) es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, metilendioxi, formilo o trifluorometilo, y uno de los restos A(1), A(2) y A(3) es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, metilendioxi, formilo o trifluorometilo, es decir, el resto fenilo portador de los restos A(1), A(2) y A(3) es, de manera particularmente preferente, un resto fenilo sustituido que porta uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Si los restos A(1), A(2) y A(3) tienen un significado distinto de hidrógeno, son preferentemente restos idénticos o diferentes del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, metilendioxi, formilo y trifluorometilo, en particular restos idénticos o diferentes del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y trifluorometilo. De manera especialmente preferente, los restos A(1), A(2) y A(3) son restos idénticos o diferentes del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro y trifluorometilo. En una realización especialmente preferida, el resto fenilo portador de los restos A(1), A(2) y A(3) es un resto fenilo sustituido que porta uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes, del grupo compuesto por metilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro y trifluorometilo. Es aún más preferido que el resto fenilo portador de los restos A(1), A(2) y A(3) sea un resto 2,4-dimetoxifenilo.

Un resto alquilo C_{1}-C_{4} que represente a R(1) es, preferentemente, uno de los restos metilo, etilo e isopropilo. Un resto -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) que represente a R(1) es, preferentemente, uno de los restos metoxi o etoxi, en particular metoxi.

En el resto -O-(alquil C_{1}-C_{4})-E(1)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(1) que representa a R(1), los grupos E(1), E(2) y E(3) que pueden estar presentes en el mismo son preferentemente oxígeno. D(1) es preferentemente hidrógeno. Si D(1) tiene un significado distinto de hidrógeno, D(2) es preferentemente hidrógeno. Son significados preferidos para el resto -O-(alquil C_{1}-C_{4})-E(1)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(1): -O-(alquil C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}) y -O-(alquil C_{1}-C_{4})-O-(alquil C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), siendo un significado particularmente preferido -O-(alquil C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}). Son significados especialmente preferidos para el resto -O-(alquil C_{1}-C_{4})-E(1)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(1): 2-metoxietoxi- y 2-(2-metoxietoxi)etoxi-, en particular 2-metoxietoxi-.

Un resto -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) que represente a R(1), que está sustituido con un resto de un heterociclo oxigenado, es, preferentemente, uno de los restos tetrahidrofuran-2-ilmetoxi y tetrahidropiran-2-ilmetoxi. Un resto -O-(alquenilo C_{2}-C_{4}) que represente a R(1) es, preferentemente, aliloxi. Un resto -O-(alquil C_{1}-C_{4})-fenilo que represente a R(1) es, preferentemente, benciloxi. Un resto -O-fenilo que represente a R(1) es, preferentemente, fenoxi sin sustituir o monosustituido, de manera particularmente preferente fenoxi sin sustituir o fenoxi sustituido en posición 4, en particular fenoxi sin sustituir, 4-metilfenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-fluorofenoxi o 4-trifluorometilfenoxi. Un halógeno que represente R(1) es, preferentemente, bromo o yodo.

Un resto fenilo que represente a R(1) es, preferentemente, fenilo sin sustituir o monosustituido, de manera particularmente preferente fenilo sin sustituir o fenilo sustituido en posición 4, en particular fenilo sin sustituir, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo, en especial fenilo sin sustituir. Un resto alquenilo C_{2}-C_{5} que represente a R(1) es, preferentemente, alilo. Un resto alquinilo C_{2}-C_{5} que represente a R(1) es, preferentemente, etinilo. Un resto heteroarilo que represente a R(1) contiene preferentemente un heteroátomo, y es preferentemente un resto monocíclico, de manera particularmente preferente un resto piridilo, un resto tienilo o un resto furilo, en particular uno de los restos 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tienilo y 2-furilo, en especial 2-furilo.

Un resto -S(O)_{m}-fenilo que represente a R(1) es, preferentemente, -S(O)_{m}-fenilo sin sustituir o monosustituido, de manera particularmente preferente -S(O)_{m}-fenilo sin sustituir, en especial el resto -S-fenilo sin sustituir. Un resto

\hbox{-S(O) _{m} -(alquilo
C _{1} -C _{4} )}

que sea R(1) es, preferentemente, -S(O)_{m}-metilo, en particular -S-metilo.

m vale, preferentemente, 0 ó 2, de manera particularmente preferente 0.

R(1) es, preferentemente,

1): metilo, etilo o isopropilo; o bien

2): metoxi o etoxi; o bien

3): 2-metoxietoxi; o bien

4): tetrahidrofuran-2-ilmetoxi o tetrahidropiran-2-ilmetoxi; o bien

5): aliloxi, o bien

6): benciloxi; o bien

7): fenoxi, 4-metilfenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-fluorofenoxi o 4-trifluorometilfenoxi; o bien

8): bromo o yodo, o bien

9): fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; o bien

10): alilo; o bien

11): etinilo; o bien

12): piridilo, furilo o tienilo; o bien

13): -S-fenilo; o bien

14): -S-metilo.

De manera particularmente preferente, R(1) es uno de los restos mencionados en la definición general de R(1) o en una de las definiciones preferidas del mismo, que está unido al anillo bencénico portador del grupo R(1) a través de un átomo de oxígeno, o bien un resto fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. De manera muy particularmente preferente, R(1) es uno de los restos metoxi, 2-metoxietoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi, aliloxi, benciloxi y fenoxi, de manera especialmente preferente uno de los restos metoxi y 2-metoxietoxi.

Si Z es NH, R(2) es preferentemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, de manera particularmente preferente hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo. Un grupo de compuestos muy particularmente preferidos de fórmula I en la cual Z es NH, está formado por compuestos en los cuales R(2) es hidrógeno o metilo, otro grupo está formado por compuestos en los cuales R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo. Si Z es oxígeno, R(2) es preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, Un significado especialmente preferido para R(2) es metilo.

R(3) es, preferentemente, hidrógeno, metilo o fenilo sin sustituir, de manera particularmente preferente hidrógeno. R(4) es preferentemente hidrógeno.

Son compuestos preferidos de fórmula I aquellos en los cuales uno o más de los restos contenidos en los mismos tienen significados preferidos, siendo objeto de la presente invención todas las combinaciones de definiciones preferidas de los sustituyentes. También con respecto a todos los compuestos preferidos de fórmula I, la presente invención incluye todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. De los compuestos preferidos que son en sí objeto de la presente invención, también están excluidos aquellos compuestos que antes han sido excluidos de la definición general de los compuestos de fórmula I, en el párrafo de exclusiones.

Así, por ejemplo, un grupo de compuestos preferidos está formado por aquellos compuestos de fórmula I en la cual Z es NH, X es azufre y R(2) es metilo, y los otros restos tienen los significados generales o preferidos antes indicados, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

Un grupo de compuestos preferidos lo forman también aquellos compuestos de fórmula I en la cual

Y es -CH_{2}-CH_{2}-;

uno de los restos A(1), A(2) y A(3) es hidrógenoy los otros dos son restos idénticos o diferentes, del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro y trifluorometilo;

R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo;

R(3) y R(4) son hidrógeno;

y R(1), X y Z tienen los significados generales o preferidos antes indicados, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Subgrupos particularmente preferidos de estos compuestos están formados por compuestos de fórmula I en la cual Z es NH y/o X es azufre. Un subgrupo muy particularmente preferido está formado por compuestos de fórmula I en la cual R(2) es metilo.

Un grupo de compuestos particularmente preferidos está formado, por ejemplo, por compuestos de fórmula Ib

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en la cual

X es oxígeno o azufre;

R(1) es metoxi, 2-metoxietoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi, aliloxi, benciloxi o fenoxi;

R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un significado preferido para R(2) en los compuestos de fórmula Ib es metilo. Preferentemente, el resto X en los compuestos de fórmula Ib es azufre. Por tanto, un grupo de compuestos muy particularmente preferidos lo forman compuestos de fórmula Ib en la cual X es azufre;

R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables, siendo R(2) preferentemente metilo también en estos compuestos.

La presente invención se refiere también a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, que se explican a continuación, y mediante los cuales se pueden obtener los compuestos de acuerdo con la invención.

Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula I en la cual X es azufre y Z es NH, es decir, bencenosulfoniltioureas de fórmula Ic

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en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes mencionados, haciendo reaccionar bencenosulfonamidas de fórmula III

7

en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes mencionados, en un disolvente o diluyente inerte, con una base y con un isotiocianato sustituido con R(2), de fórmula IV

IVR(2)-N=C=S

en la cual R(2) tiene los significados antes indicados. Son bases adecuadas, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, amidas o alcóxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, amida de sodio, amida de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, o hidróxidos de amonio cuaternario. Se puede llevar a cabo primeramente la reacción del compuesto de fórmula III con la base en una operación separada, y si se desea se puede aislar también, de manera intermedia, la sal de fórmula V inicialmente resultante

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en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes mencionados, y M^{1} es un ión de metal alcalino, por ejemplo de sodio o de potasio, o bien un equivalente de un ión de metal alcalinotérreo, por ejemplo magnesio o calcio, o un ión de amonio que es inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo un ión de amonio cuaternario. No obstante, también se puede producir la sal de fórmula V in situ, de manera ventajosa, a partir del compuesto de fórmula III, y se la puede hacer reaccionar directamente con el isotiocianato de fórmula IV. Son disolventes inertes adecuados para la reacción, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano, etilenglicoldimetiléter (DME) o diglime, cetonas tales como acetona o butanona, nitrilos tales como acetonitrilo, compuestos nitrados tales como nitrometano, ésteres tales como acetato de etilo, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), hexametilfosforotriamida (HMPT), sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), o hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xilenos. Son adecuadas, además, mezclas de estos disolventes entre sí. La reacción de los compuestos de fórmula III y/o V con el compuesto de fórmula IV se lleva a cabo usualmente a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 150ºC.

Los compuestos de fórmula I en la cual X es oxígeno y Z es NH, es decir, bencenosulfonilureas de fórmula Id

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en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes mencionados, pueden ser preparados, por ejemplo, de manera análoga a la síntesis de los derivados de tiourea de fórmula Ic antes descrita, haciendo reaccionar bencenosulfonamidas de fórmula III y/o sus sales de fórmula V, en un disolvente o diluyente inerte, con una base y con un isocianato sustituido con R(2), de fórmula VI

VIR(2)-N=C=O

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en la cual R(2) tiene los significados antes indicados. Las explicaciones anteriores sobre la reacción con isotiocianatos se aplican de manera correspondiente a la reacción con los isocianatos.

También se pueden preparar bencenosulfonilureas de fórmula Id a partir de las bencenosulfonamidas de fórmula III y/o sus sales de fórmula V, por reacción con 2,2,2-tricloroacetamidas sustituidas con R(2), de fórmula VII

VIICl_{3}C-CO-NH-R(2)

en la cual R(2) tiene los significados antes indicados, en presencia de una base y en un disolvente inerte de alto punto de ebullición tal como, por ejemplo, DMSO.

También se pueden preparar bencenosulfonilureas de fórmula Id a partir de las correspondientes bencenosulfoniltioureas de fórmula Ic, mediante una reacción de conversión (desulfuración). El reemplazo del átomo de azufre del grupo tiourea de los compuestos de fórmula Ic por un átomo de oxígeno puede ser llevado a cabo, por ejemplo, con ayuda de óxidos o sales de metales pesados, o mediante el empleo de oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio, o ácido nitroso.

También se pueden preparar bencenosulfonilureas y -tioureas de fórmulas Id y Ic por reacción de aminas de fórmula R(2)-NH_{2} con isocianatos e isotiocianatos de bencenosulfonilo, de fórmula VIII

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en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes mencionados, y X es oxígeno o azufre. Los isocianatos de sulfonilo de fórmula VIII (X = oxígeno) pueden ser obtenidos a partir de las bencenosulfonamidas de fórmula III según métodos habituales, por ejemplo mediante el empleo de fosgeno. Los isotiocianatos de sulfonilo de fórmula VIII (X = azufre) pueden ser preparados por reacción de la sulfonamida de fórmula III con hidróxidos de metal alcalino y disulfuro de carbono en un disolvente orgánico tal como DMF DMSO o NMP. La sal de di-metal alcalino del ácido sulfonilditiocarbámico obtenida en este caso puede ser hecha reaccionar en un disolvente inerte con un ligero exceso de fosgeno o un sustituto de fosgeno tal como trifosgeno, o bien con un éster de cloroformiato
(2 equivalentes), o con cloruro de tionilo. La solución del iso(tio)cianato de sulfonilo de fórmula VIII obtenida puede ser hecha reaccionar directamente con la amina sustituida apropiada de fórmula R(2)-NH_{2} o bien, si se han de preparar compuestos de fórmula I en la cual R(2) es hidrógeno, con amoníaco.

De manera análoga, partiendo de los iso(tio)cianatos de bencensoulfonilo de fórmula VIII, y mediante la adición de alcoholes de fórmula R(2)-OH, se pueden preparar compuestos de fórmula I en la cual Z es oxígeno, es decir, los derivados de bencenosulfoniluretanos de fórmula Ie

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en la cual A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes mencionados, pero, tal como se ha mencionado, R(2) no es hidrógeno, y X es oxígeno o azufre. Se pueden preparar también compuestos de fórmula Ie, por ejemplo, haciendo reaccionar de manera análoga a las síntesis antes descritas, bencenosulfonamidas de fórmula III y/o sus sales de fórmula V, en un disolvente inerte, por ejemplo en un éter de alto punto de ebullición, con derivados reactivos de ácido carbónico, por ejemplo con ésteres de cloroformiato de fórmula Cl-CO-OR(2) o con diésteres de ácido pirocarbónico de fórmula (R(2)O-C(=O))_{2}O. Partiendo de los compuestos de fórmula Ie en la cual X es oxígeno, se pueden obtener compuestos de fórmula Id por acción de la amina de fórmula R(2)-NH_{2}, apropiada, en un disolvente de alto punto de ebullición, por ejemplo tolueno, a temperaturas hasta la del punto de ebullición del disolvente respectivo.

Se pueden obtener compuestos de fórmula I en la cual X es el grupo cianoimino =N-CN, por ejemplo, haciendo reaccionar N-cianoiminocarbonatos de difenilo, de fórmula NC-N=C(O-C_{6}H_{5})_{2} con una bencenosulfonamida de fórmula III y/o una sal de la misma, de fórmula V, en presencia de una base, y tratando después con una amina de fórmula R(2)-NH_{2} la N-ciano-O-fenilbencenosulfonilurea obtenida como intermedio.

Las bencenosulfonamidas de fórmula III, como compuestos de partida en los procedimientos antes mencionados para la síntesis de las bencenosulfonil(tio)ureas de fórmula I, pueden ser preparadas por métodos conocidos, o de manera análoga a métodos conocidos, que están descritos en la bibliografía, por ejemplo en las obras clásicas tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, y Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, y también en los documentos de patente antes indicados, cuando sea apropiado con una adaptación adecuada de las condiciones de reacción que es familiar para el especialista en la técnica. También se pueden emplear variantes sintéticas que son en sí conocidas, pero que no se mencionan aquí con mayor detalle. En las síntesis puede ser también apropiado bloquear con grupos protectores, de manera temporal, grupos funcionales que pudieran reaccionar de manera indeseada o pudieran dar lugar a reacciones secundarias, o bien utilizar dichos grupos en forma de grupos precursores que sólo después son convertidos en los grupos deseados. Las estrategias de este tipo son conocidas para los especialistas en la técnica. Si se desea, también se pueden formar sustancias de partida in situ, de manera tal que no sean aisladas de la mezcla de reacción, sino que sean hechas reaccionar inmediatamente a continuación.

Así, por ejemplo, se pueden hacer reaccionar derivados de benceno sustituidos en posición para, de fórmula IX

12

en la cual Y tiene los significados antes mencionados y R(0), por ejemplo, es alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, bromo o nitro, con anhídrido trifluoroacético en presencia de piridina, en un disolvente inerte tal como THF, para proporcionar compuestos de fórmula X

13

en la cual Y y R(0) tienen los significados antes indicados.

Partiendo de los compuestos de fórmula X en la cual R(0) es nitro, mediante una reducción del grupo nitro empleando un reductor tal como, por ejemplo, SnCl_{2} x 2 H_{2}O en un disolvente inerte tal como acetato de etilo, diazotación del grupo amino resultante, y subsiguiente reacción del diazocompuesto intermedio mediante procedimientos en sí conocidos tales como los descritos, por ejemplo, en Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, por ejemplo por reacción con yoduro potásico para la preparación de los compuestos yodados, es posible obtener los correspondientes compuestos sustituidos con halo en posición para, de fórmula XI

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en la cual Y tiene los significados antes indicados, y Hal es halógeno.

Los compuestos de fórmula XI y los compuestos de fórmula X en la cual R(0) es alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o bromo, que son denominados sumariamente compuestos de fórmula XII

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en la cual Y tiene los significados antes indicados, y R(1a) es alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o halógeno, pueden ser convertidos de manera en sí conocida, en las bencenosulfonamidas de fórmula XIII

16

en la cual Y y R(1a) tienen los significados que se han mencionado. Las sulfonamidas de fórmula XIII pueden ser preparadas a partir de los compuestos de fórmula XII en uno, dos o más pasos. En particular, se prefieren procedimientos en los cuales se convierten las acilaminas de fórmula XII primeramente en los ácidos bencenosulfónicos sustituidos en posición 2,5, o derivados de los mismos tales como, por ejemplo, los haluros de sulfonilo mediante reactivos electrófilos en presencia o en ausencia de disolventes inertes, a temperaturas de -20ºC a 120ºC, preferentemente 0ºC a 100ºC. Para ello es posible llevar a cabo, por ejemplo, sulfonaciones con ácido sulfúrico o con oleum, halosulfonaciones con ácidos halosulfónicos tales como ácido clorosulfónico, reacciones con haluros de sulfurilo en presencia de haluros metálicos anhidros, o bien reacciones con haluros de tionilo en presencia de haluros metálicos anhidros, siendo llevadas a cabo las oxidaciones subsiguientes de una manera conocida, para proporcionar cloruros de sulfonilo. Si los productos de reacción primarios son ácidos sulfónicos, éstos pueden ser convertidos, o bien en haluros de ácido de sulfonilo directamente, de una manera en sí conocida mediante haluros de ácido tales como, por ejemplo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, haluros de tionilo o haluros de oxalilo, o bien tras tratamiento con aminas tales como, por ejemplo, trietilamina o piridina, o con hidróxidos de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalinotérreo o reactivos que formen in situ estos compuestos básicos. Los derivados de ácido sulfónico son convertidos en las sulfonamidas de fórmula XIII de manera conocida en la bibliografía. Preferentemente se hacen reaccionar cloruros de ácido de sulfonilo con amoníaco acuoso en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, acetona, a temperaturas de 0ºC a 100ºC.

Para preparar compuestos de fórmula I en la cual R(1) sea alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o halógeno, se pueden convertir los compuestos de fórmula XIII, mediante tratamiento con un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y en caso de ser adecuado, con adición de un disolvente orgánico polar tal como metanol o etanol, a temperaturas desde 0ºC hasta la del punto de ebullición del disolvente, en los compuestos de fórmula XIV

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en la cual R(1a) es alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o halógeno, e Y tiene el significado antes indicado. Para preparar compuestos de fórmula I en la cual R(1) signifique los otros restos antes mencionados, en compuestos adecuados de fórmula XIII se puede proteger primeramente el grupo sulfonamida, de manera temporal, por conversión en el grupo N-(N,N-dimetilaminometilen)sulfonamida. Por ejemplo, partiendo de compuestos de fórmula XIII, los compuestos de dimetilaminometileno de fórmula XV

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en la cual Y tiene los significados antes mencionados, y R(1b) es alcoxi C_{1}-C_{4}, bromo o yodo, pueden ser preparados haciendo reaccionar los compuestos de fórmula XIII, por ejemplo, con N,N-dimetilformamida-dimetilacetal, o bien haciéndolos reaccionar con N,N-dimetilformamida en presencia de agentes deshidratantes tales como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo.

Los compuestos de fórmula XV en la cual R(1b) es alcoxi C_{1}-C_{4}, pueden ser convertidos después, por escisión de éter, en los fenoles de fórmula XVI

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en la cual Y es tal como se ha definido antes. Esta escisión de éter es realizada, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos de metoxi de fórmula XV con ácidos o con ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro o tricloruro de aluminio, o los eteratos de los mismos, preferentemente con tribromuro de boro en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, cloruro de metileno.

Los fenoles de fórmula XVI obtenidos pueden ser convertidos en los compuestos de fórmula XVII

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en la cual Y tiene los significados antes mencionados y R(1c) es uno de los restos -O-(alquil C_{1}-C_{4})-E(1)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(1), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) que está sustituido con un heterociclo oxigenado, -O-(alquenilo C_{2}-C_{4}), -O-(alquil C_{1}-C_{4})-fenilo, u -O-fenilo. Esta conversión se logra mediante una O-alquilación de los fenoles de fórmula XVI empleando compuestos halogenados, por ejemplo yoduros o bromuros, apropiadamente sustituidos, o bien ésteres de ácidos sulfónicos tales como mesilatos, tosilatos o trifluorometilsulfonatos, apropiadamente sustituidos. Así, por ejemplo, con 2-bromoetil-metil-éter o con bromuro de bencilo se obtienen los compuestos de fórmula I en la cual R(1) es 2-metoxietoxi o benciloxi. La O-alquilación se lleva a cabo por regla general en presencia de una base, en un disolvente inerte, a temperaturas desde 0ºC hasta la del punto de ebullición del disolvente, mediante procedimientos en sí conocidos. La preparación de compuestos de fórmula XVII en la cual R(1c) es -O-fenilo se logra por medio de una O-arilación de los fenoles de fórmula XVI empleando ácidos fenilborónicos, por ejemplo ácido fenilborónico o ácidos fenilborónicos sustituidos tales como el ácido 4-metoxifenilborónico, en presencia de catalizadores de cobre, por ejemplo acetato de cobre(II), por ejemplo de manera análoga a las reacciones descritas en Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2937.

Partiendo de los compuestos de fórmula XV en la cual R(1b) es bromo o yodo, se pueden obtener los compuestos de fórmula XVIII

21

en la cual Y tiene los significados que se han indicado y R(1d) es uno de los restos alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, heteroarilo, -S(O)_{m}-fenilo o -S(O)_{m}-(alquilo C_{1}-C_{4}). Esta conversión en compuestos de fórmula XVIII se logra mediante la copulación de Suzuki, catalizada por paladio, con ácidos arilborónicos, por ejemplo ácido fenilborónico, ácido 4-metoxifenilborónico o ácido 4-metiltiofenilborónico, o ácidos heteroarilborónicos, por ejemplo ácido tienilborónico, o bien mediante la copulación de Stille con trialquilestannanos, por ejemplo tributilestannilfurano, trimetilestannilpiridina o etiniltributilestannano. La copulación de Suzuki se lleva a cabo en presencia de acetato de paladio(II) y trifenilfosfina, o bien tetraquis-trifenilfosfina)paladio y una base tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de potasio; en la bibliografía están descritas reacciones similares. La copulación de Stille se lleva a cabo de manera análoga a procedimientos de la bibliografía empleando cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) como catalizador. La preparación de estannanos adecuados está descrita, por ejemplo, en Tetrahedron 49 (1993), 3325. La preparación de compuestos de fórmula XVIII en la cual R(1d) es alquilo se logra mediante la copulación de Nikishi-Kumada catalizada por Pd(0) de los compuestos de fórmula XV en la cual R(1b) es yodo, con un derivado organozíncico apropiado, en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, acetato de paladio(II) y yoduro de cobre(I) como catalizadores, en un disolvente inerte; se describen copulaciones análogas en, por ejemplo, Synlett 1996, 473.

Los compuestos de fórmula XVIII en la cual R(1d) es -S-fenilo o -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) pueden ser preparados de manera análoga a procedimientos de la bibliografía, mediante una reacción de sustitución nucleófila catalizada por yoduro de cobre(I), partiendo de los compuestos de fórmula XV en la cual R(1b) es yodo, y empleando la sal sódica del mercaptano correspondiente. El grupo tioéter así introducido, y también un grupo tioéter en otra posición de la molécula de fórmula I, pueden ser oxidados al grupo sulfóxido o al grupo sulfona mediante procedimientos habituales, por ejemplo utilizando un perácido tal como ácido m-cloroperbenzoico.

La posterior eliminación del grupo dimetilaminometileno y/o del grupo trifluoroacetilo que funcionan respectivamente como grupo protector de sulfonamida o grupo protector de amino, de los compuestos de fórmulas XVII y XVIII, conduce después a los correspondientes compuestos que tienen un grupo H_{2}N-Y y un grupo H_{2}N-SO_{2}, que están representados junto con los compuestos de fórmula XIV por la fórmula XIX

22

en la cual Y y R(1) tienen los significados antes indicados para la fórmula I. Esta eliminación de los grupos protectores puede ser llevada a cabo tanto en condiciones básicas como en condiciones ácidas. Preferentemente, se lleva a cabo por tratamiento de los compuestos de fórmulas XVII y XVIII en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Después se hacen reaccionar las bencenosulfonamidas de fórmula XIX con derivados de ácido cinámico para proporcionar bencenosulfonamidas sustituidas con cinamoilaminoalquilo de fórmula III. En general, esta acilación se logra convirtiendo primeramente el ácido cinámico apropiado en un derivado reactivo, por ejemplo mediante reacción del ácido cinámico con carbonilbisimidazol en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF, dioxano o DMF, y posterior reacción con la amina de fórmula XIX, si fuese apropiado en presencia de una base tal como trietilamina o piridina. Derivados reactivos de ácido cinámico que pueden ser utilizados son también, por ejemplo, haluros de ácido cinámico o anhídridos de ácido cinámico. En este caso las reacciones se llevan a cabo, preferentemente, a temperaturas desde 0ºC hasta la del punto de ebullición del disolvente elegido, de manera particularmente preferente a temperatura ambiente. La acilación de las aminas de fórmula XIX con los ácidos cinámicos puede realizarse también, por ejemplo, en presencia de agentes condensantes tales como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metilen)amino)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU), o hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP).

Las operaciones descritas para la preparación de los compuestos de fórmula I pueden ser llevadas a cabo también en otro orden de secuencia. Dependiendo de los sustituyentes que deban ser introducidos en cada operación individual, puede ser más ventajosa una variante u otra. Así, por ejemplo, la preparación de los compuestos de fórmula III en la cual R(1) es uno de los restos alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, heteroarilo, -S(O)_{m}-fenilo o -S(O)_{m}-(alquilo C_{1}-C_{4}), puede ser llevada a cabo también de una manera en la cual primeramentee se convierta un compuesto d fórmula XIV en la cual R(1a) es yodo o bromo, mediante la copulación con un derivado de ácido cinámico antes descrito, y protección temporal del grupo sulfonamida, en un compuesto de fórmula XX

23

en la cual A(1), A(2), A(3), R(3), R(4) e Y están definidos como se ha hecho para la fórmula I, y Hal^{1} es yodo o bromo. Partiendo del compuesto de fórmula XX, y mediante las copulaciones de Suzuki, de Stille o de Nikishi-Kumada antes descritas, con los componentes copulantes apropiados también mencionados en lo que antecede, es posible entonces obtener los compuestos de fórmula XXI

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en la cual A(1), A(2), A(3), R(1d), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes indicados. A continuación se pueden convertir los compuestos de fórmula XXI en los compuestos de fórmula III por eliminación del grupo protector de sulfonamida, según el procedimiento antes descrito.

Los compuestos de fórmula I inhiben canales de potasio sensibles al ATP, y afectan al potencial de acción de células, en particular de células del miocardio. En particular, poseen una acción normalizadora de un potencial de acción trastornado, tal como ocurre, por ejemplo, en isquemias, y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema cardiovascular, en particular de arritmias y sus secuelas, por ejemplo la fibrilación ventricular. La actividad de los compuestos de fórmula I puede ser demostrada, por ejemplo, en el modelo que se describe más adelante, en el cual se determina la duración del potencial de acción sobre el músculo papilar del cobaya.

Además de su acción sobre canales de potasio sensibles al ATP en la célula del miocardio, los compuestos de fórmula I poseen también una acción sobre el sistema nervioso autónomo periférico y/o central. En particular, afectan a canales de potasio sensibles al ATP del sistema nervioso vagal y poseen una acción estimulante sobre el sistema nervioso vagal, en particular una acción estimulante sobre el sistema nervioso vagal del corazón a través de la inhibición de canales de potasio sensibles al ATP en el nervio cardíaco.

En el caso ideal, existe una cooperación óptima, adaptada a la situación particular, entre el sistema nervioso vagal (o parasimpático) (= sistema nervioso depresor) y el sistema nervioso simpático (= sistema nervioso estimulante). Sin embargo, en caso de enfermedad esta cooperación puede encontrarse perturbada, y puede presentarse una disfunción del sistema nervioso autónomo, es decir, puede existir un desequilibrio entre la actividad del sistema nervioso vagal y la actividad del sistema nervioso simpático. En general, el desequilibrio simpatovagal es entendido como significativo de una actividad excesiva o una hiperfunción del sistema nervioso simpático (= estimulante) y/o una función disminuida o hipofunción del sistema nervioso vagal (= depresor), en donde las dos partes del sistema nervioso pueden influenciarse mutuamente entre sí. En particular, se sabe que una hipofunción del sistema nervioso vagal puede dar como resultado una hiperfunción del sistema simpático. Para evitar daños a las células u órganos del cuerpo como consecuencia del procesos biológicos o bioquímicos excesivos que son estimulados por una actividad demasiado elevada del sistema nervioso simpático, se intenta en estos casos equilibrar el desequilibrio simpatovagal, por ejemplo restaurando la actividad vagal normal por medio del tratamiento de una disfunción o hipofunción vagal.

Son ejemplos de enfermedades en las cuales es posible la eliminación de un desequilibrio simpatovagal dañino mediante el tratamiento de la disfunción vagal: las cardiopatías orgánicas, por ejemplo la cardiopatía coronaria, la insuficiencia cardíaca y las cardiomiopatías. Son trastornos de la salud a consecuencia del desequilibrio del sistema nervioso autónomo, cuando el trastorno afecta al corazón, por ejemplo, el debilitamiento de la fuerza contráctil del miocardio y las arrritmias cardíacas fatales. La importancia del sistema nervioso autónomo en la muerte súbita cardíaca dentro de la enfermedad cardíaca ha sido descrita, por ejemplo, por P.J. Schwartz (The ATRAMI prospective study. Implications for risk stratification alter myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998, 2, 38 - 40), o por T. Kinugawa y otros (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995, 37, R310 - 316). Investigaciones experimentales con estimulación eléctrica del nervio vago cardíaco o con análogos estimulantes del transmisor vagal acetilcolina, por ejemplo carbachol, confirman la acción protectora de la activación vagal frente a arritmias cardíacas fatales (véase, por ejemplo, E. Vanoli y otros, Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 1991, 68(5) 1471 - 81).

No obstante, se puede producir también un desequilibrio simpatovagal, por ejemplo, como resultado de un trastorno metabólico, por ejemplo la diabetes mellitus (véase, por ejemplo, A.J. Burger y otros. Short- and long-term reproducibility of heart rate variablility in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80, 1198 - 1202). También se puede producir una hipofunción del sistema vagal de manera temporal, por ejemplo en el caso de deficiencia de oxígeno, por ejemplo deficiencia de oxígeno en el corazón, lo cual conduce a una hiposecreción de neurotransmisores vagales, por ejemplo acetilcolina.

En vista de la sorprendente capacidad de los compuestos de fórmula I para abolir la hipofunción del sistema vagal o restaurar la actividad vagal normal, estos compuestos ofrecen una posibilidad eficaz para disminuir, eliminar o prevenir disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular en el corazón, y las consecuencias de las mismas tales como, por ejemplo, los estados morbosos que se han mencionado. La eficacia de los compuestos de fórmula I en la abolición de disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular una disfunción vagal del corazón, puede ser demostrada, por ejemplo, en el modelo de la fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón, que se describe más adelante.

Las afirmaciones precedentes y las que siguen acerca de la actividad biológica sobre canales de potasio sensibles al ATP en el corazón y en el sistema nervioso autónomo, y los usos de los compuestos de fórmula I, no sólo se aplican a los compuestos antes definidos que son en sí un objeto de la presente invención, sino también a los compuestos de fórmula I en la cual, simultáneamente, X es oxígeno, Z es NH, R(1) es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} u -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y R(2) es alquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7}, y sus sales y profármacos fisiológicamente tolerables, es decir, también los compuestos que han sido excluidos mediante el párrafo de exclusiones dentro de la anterior definición de los compuestos,, pero que, de manera similar presentan sorprendentemente una acción sobre el sistema nervioso autónomo, en particular sobre el corazón, y pueden abolir disfunciones vagales. Si no se especifica otra cosa, en las afirmaciones anteriores y en las que siguen acerca de la acción biológica y el uso, de manera expresa se debe entender que los compuestos de fórmula I incluyen también los compuestos antes excluidos por el párrafo de exclusiones. Las explicaciones anteriores con respecto a los compuestos en sí, por ejemplo con respecto a significados preferidos de restos, se aplican de manera correspondiente a todos los compuestos de fórmula I tal como se entienden aquí. Como grupos particularmente preferidos de compuestos con respecto a la acción biológica y a los usos, además de los compuestos de fórmula I, que incluyen los compuestos en los cuales, al mismo tiempo, X es oxígeno, Z es NH, R(1) es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} u -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y R(2) es alquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7}, y sus sales fisiológicamente tolerables, pueden ser mencionados aquí aquellos en los cuales R(2) es alquilo C_{1}-C_{3}, en particular metilo, y/o X es azufre.

Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables pueden ser usados como fármacos por sí mismos, mezclados entre sí, o bien en forma de preparaciones farmacéuticas, en animales, preferentemente en mamíferos, y en particular en seres humanos. Son mamíferos en los cuales pueden ser empleados o ensayados los compuestos de fórmula I, por ejemplo: monos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, gatos y ganado de mayor tamaño, por ejemplo vacas y cerdos. Por tanto, la invención se refiere también a los compuestos de fórmula I - sin los compuestos en los cuales, simultáneamente, X es oxígeno, Z es NH, R(1) es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} u -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y R(2) es alquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7} - y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos, para ser empleados como fármacos. La invención se refiere también a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I - sin los compuestos en los cuales, simultáneamente, X es oxígeno, Z es NH, R(1) es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} u -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y R(2) es alquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7} - y/o una sal fisiológicamente tolerable y/o un profármaco del mismo, como ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente tolerable, es decir, uno o más vehículos y/o aditivos farmacéuticamente inocuos.

Las preparaciones farmacéuticas pueden estar destinadas al uso enteral o parenteral, y contienen normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 por ciento en peso de compuesto de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. La cantidad de compuesto activo de de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables dentro de las preparaciones farmacéuticas se sitúa por lo general en aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg. Las composiciones farmacéuticas pueden ser producidas de una manera en sí conocida. Para ello se mezclan los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables junto con uno o más vehículos y/o excipientes sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros fármacos, por ejemplo fármacos cardiovascularmente activos, tales como, por ejemplo, antagonistas del calcio, inhibidores de ECA o \beta-bloqueantes, y se llevan a una forma de dosificación y forma de administración adecuadas, que pueden ser empleadas entonces como fármaco en la medicina humana o en la medicina veterinaria.

Son vehículos adecuados sustancias orgánicas e inorgánicas que son adecuadas, por ejemplo, para la administración por vía enteral (por ejemplo oral o rectal) o para la administración por vía parenteral (por ejemplo inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea), o para la aplicación tópica o percutánea, y que no reaccionan con los compuestos de fórmula I de una manera indeseada. Son ejemplos que se pueden mencionar: agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, propanodiol o alcoholes bencílicos, glicerol, polioles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, ácido esteárico y sus sales tales como estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina o mezclas de vehículos, por ejemplo mezclas de agua con uno o más disolventes orgánicos, tales como mezclas de agua con alcoholes. Para la administración por vía oral y rectal se emplean en particular formas farmacéuticas tales como comprimidos, comprimidos revestidos con película, comprimidos revestidos con azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones, preferentemente soluciones oleosas, alcohólicas o acuosas, jarabes, zumos o gotas, y además suspensiones o emulsiones. Para la administración por vía tópica se emplean en particular pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizaciones, espumas, aerosoles, soluciones o polvos. Por ejemplo, son disolventes que pueden ser empleados para soluciones el agua o alcoholes tales como etanol, isopropanol o 1,2-propanodiol, o mezclas de los mismos entre sí o con agua. Otras posibles formas farmacéuticas son, por ejemplo, también los implantes. También se pueden liofilizar los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables, y usarse los liofilizados obtenidos, por ejemplo, para producir preparaciones para inyección. También son posibles preparaciones en liposomas, en particular para la aplicación por vía tópica. Son ejemplos de excipientes (o aditivos) que pueden estar presentes en las preparaciones farmacéuticas y que pueden ser mencionados: lubricantes, conservantes, espesantes, agentes estabilizadores, desintegrantes, agentes humectantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, emulsionantes, sales (por ejemplo para modificar la presión osmótica), sustancias tamponantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes. Si se desea, las preparaciones farmacéuticas pueden contener también uno o más compuestos activos y/o, por ejemplo, una o más vitaminas.

En vista de su capacidad para inhibir canales de potasio sensibles al ATP, en particular en el corazón, y/o para disminuir o elimina una función inadecuada del sistema nervioso vagal, y por tanto una disfunción vagal o una disfunción del sistema nervioso autónomo, en particular en el corazón, los compuestos de fórmula I y sus sales y profármacos fisiológicamente tolerables son valiosos fármacos para la terapia y profilaxis, que son adecuados no sólo como antiarrítmicos y para el control y la prevención de secuelas de arritmias, sino también para el tratamiento y profilaxis en otras enfermedades cardíacas o trastornos del sistema cardiovascular. Son ejemplos de enfermedades de este tipo que puedan ser mencionadas la insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías, hipertrofia cardíaca, cardiopatía coronaria, angina de pecho, isquemias, disfunción vagal del corazón o bien, por ejemplo, disfunción vagal del corazón en la diabetes mellitus. Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en general en la terapia o profilaxis de enfermedades que estén asociadas con una disfunción del sistema nervioso autónomo o con una hipofunción o disfunción del sistema nervioso vagal, en particular en el corazón, o que estén causadas por una disfunción de este tipo o para cuya terapia o profilaxis se desee un incremento o normalización de la actividad del sistema nervioso vagal. También se pueden emplear los compuestos de fórmula I en disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular en una disfunción vagal del corazón, que ocurra como resultado de un trastorno metabólico tal como, por ejemplo, la diabetes mellitus.

Los compuestos de fórmula I son usados sobre todo como antiarrítmicos para el tratamiento de arritmias cardíacas de muy diversos orígenes, y especialmente para la prevención de la muerte súbita cardíaca debida a la arritmia. Son ejemplos de trastornos arrítmicos del corazón las arritmias supraventriculares tales como, por ejemplo, la taquicardia auricular, el aleteo auricular o las arritmias supraventriculares paroxísticas, o bien las arritmias ventriculares tales como los extrasístoles ventriculares, pero en particular la taquicardia ventricular potencialmente mortal o la particularmente peligrosa fibrilación ventricular. Son particularmente adecuados para aquellos casos en los cuales las arritmias son el resultado de una constricción de un vaso coronario tal como ocurre, por ejemplo, en la angina de pecho o durante el infarto cardíaco agudo, o bien el resultado crónico de un infarto cardíaco. Por tanto, son particularmente adecuados en pacientes post-infarto para la prevención de la muerte súbita cardíaca. Otros síndromes en los cuales intervienen las arritmias de este tipo y/o la muerte súbita cardíaca debida a la arritmia son, por ejemplo, la insuficiencia cardíaca o la hipertrofia cardíaca como resultado de una tensión sanguínea crónicamente elevada.

Además, los compuestos de fórmula I son capaces de influir positivamente en una contractilidad disminuida del corazón y en una fuerza contráctil del miocardio debilitada. Estas pueden consistir en un declive en la contractilidad cardíaca relacionado con una enfermedad, tal como ocurre, por ejemplo, en la insuficiencia cardíaca, pero también en casos agudos tales como la insuficiencia cardíaca como efecto de un choque.

En general, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables son adecuados para mejorar la función cardíaca. Especialmente en el caso del trasplante de corazón, bajo la influencia de los compuestos de fórmula I el corazón puede reanudar su actividad de manera más rápida y más fiable después de realizada la operación. Esto mismo se aplica a operaciones sobre el corazón que requieren detener temporalmente la actividad cardíaca por medio de soluciones cardioplégicas.

En virtud del hecho de que los compuestos de fórmula I, además de su acción cardíaca directa, es decir, su efecto sobre el potencial de acción de las células del músculo cardíaco, tienen también una acción indirecta sobre el sistema nervioso del corazón o sobre partes del sistema nervioso que actúan sobre el corazón, estos compuestos pueden disminuir o prevenirlas secuelas indeseadas que sobrevienen al corazón con origen en el sistema nervioso o con intervención del sistema nervioso, en el respectivo estado morboso presente. Así, se puede reducir o evitar un daño adicional al corazón, por ejemplo el debilitamiento de la fuerza contráctil del miocardio o en algunos casos arritmias cardíacas fatales tales como la fibrilación ventricular. A través de la eliminación o reducción de la disfunción del sistema nervioso autónomo, los compuestos de fórmula I presentan el efecto de normalizar nuevamente la debilitada fuerza contráctil del miocardio, y evitar las arritmias cardíacas que pueden llevar a una muerte súbita cardíaca. Seleccionando compuestos de fórmula I que presenten un perfil de acción adecuado con respecto a la acción cardíaca directa (= efecto directo sobre el potencial de acción de las células del músculo cardíaco y, como consecuencia de ello efecto directo sobre la fuerza contráctil y acción antiarrítmica directa) por un lado y con respecto a la acción sobre los nervios cardíacos por otro, es posible influir de manera favorable en enfermedades cardíacas. Dependiendo del síndrome presente, también puede resultar ventajoso en este caso emplear compuestos de fórmula I que posean sólo un efecto cardíaco directo relativamente bajo, y debido a ello, por ejemplo, sólo un efecto directo relativamente escaso sobre la fuerza contráctil del corazón o sobre la formación de arritmias, pero que puedan mejorar o normalizar la fuerza contráctil del miocardio o bien el ritmo cardíaco a través del efecto sobre el sistema nervioso autónomo.

La presente invención se refiere también, por lo tanto, al empleo de los compuestos de fórmula I - inclusive los compuestos en los cuales, al mismo tiempo, X es oxígeno, Z es NH, R(1) es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} u -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y R(2) es alquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7} - y sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, para la terapia o profilaxis de los síndromes mencionados. De los compuestos de fórmula I en los cuales, de manera simultánea, X es oxígeno, Z es NH, R(1) es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} u -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y R(2) es alquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7}, son compuestos preferidos para la terapia o profilaxis de los síndromes mencionados y para la producción de fármacos para la terapia o profilaxis de los síndromes mencionados, aquellos compuestos que presentan sólo un leve efecto sobre el nivel sanguíneo de azúcar.

La dosificación de los compuestos de fórmula I o de sus sales fisiológicamente tolerables depende, como es habitual, de las circunstancias de del caso individual en cuestión, y es ajustada por un especialista en la técnica de acuerdo con reglas y procedimientos habituales. Depende, por ejemplo, del compuesto de fórmula I administrado, de la potencia y duración de su acción, de la naturaleza y gravedad del síndrome individual, del género, edad, peso y capacidad de respuesta individual de la persona o animal que ha de ser tratado, de si el tratamiento es agudo o profiláctico o de si, además de compuestos de fórmula I, se administran otros compuestos activos. Normalmente, en el caso de la administración a un adulto que pese aproximadamente 75 kg, se precisa una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg y por día, con preferencia aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg y por día (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria puede ser administrada en forma de una dosis individual por vía oral o parenteral, o bien puede ser dividida en varias dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. También se puede realizar la administración de manera continua. En particular, si se están tratando casos agudos de arritmias cardíacas, por ejemplo en una unidad de cuidados intensivos, puede resultar ventajosa la administración parenteral, por ejemplo mediante inyección o mediante infusión intravenosa continua. Un intervalo de dosis preferido en situaciones críticas es, así, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día. Si es apropiado, y dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse, hacia arriba o hacia abajo, de las dosis indicadas.

Aparte de como compuestos farmacéuticamente activos en la medicina humana y en la medicina veterinaria, se pueden emplear también los compuestos de fórmula I, por ejemplo, como auxiliares para investigaciones bioquímicas o como una herramienta científica si se pretende un efecto correspondiente sobre canales iónicos, o bien para el aislamiento o caracterización de canales de potasio. Pueden ser empleados además para fines de diagnóstico, por ejemplo en diagnósticos in vitro de muestras de células o de muestras de tejidos. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden ser empleados también como intermedios químicos, por ejemplo para la preparación de otros compuestos farmacéuticamente activos.

Son también objeto de la presente invención algunas bencenosulfonilureas sustituidas con cinamoilaminoalquilo que, por el párrafo de exclusiones, están en sí excluidas de los compuestos de fórmula I que son en sí objeto de la presente invención, pero que no han sido específicamente descritas en la técnica anterior, y que constituyen una selección de los compuestos descritos en forma general en la técnica anterior. Son éstas los compuestos de fórmula If

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en la cual

Y(f) es -(CR(5f)_{2})_{n(f)}-;

los restos A(1f), A(2f) y A(3f), que son independientes entre sí, y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, metilendioxi, formilo o trifluorometilo;

R(1f) es -O-(alquilo C_{1}-C_{4});

R(2f) es alquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7};

los restos R(3f) y R(4f), que son independientes entre sí, y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

los restos R(5f), que son todos independientes entre sí, y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};

n(f) vale 1, 2, 3 ó 4;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

Al igual que los compuestos de fórmula I, los compuestos de fórmula If inhiben también - tal como se ha explicado antes - canales de potasio sensibles a ATP, en particular en el corazón, y son capaces de reducir o reparar una disfunción del sistema nervioso autónomo o una hipofunción o disfunción del sistema nervioso vagal, en particular en el corazón. Todos los detalles anteriores sobre los compuestos de fórmula I se aplican de manera correspondiente a los compuestos de fórmula If. En los compuestos de fórmula If, Y(f) es preferentemente el resto -CH_{2}-CH_{2}-. Los restos A(1f), A(2f) y A(3f), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son preferentemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o trifluorometilo, en particular hidrógeno, metilo, cloro, fluoroi, metoxi, etoxi o trifluorometilo. Las afirmaciones adicionales con respecto a los significados preferidos de los restos A(1), A(2) y A(3) que se han hecho antes se aplican de manera correspondiente a A(1f), A(2f) y A(3f). R(1f) es, preferentemente, metoxi o etoxi, en particular metoxi. R(2f) es, preferentemente, alquilo C_{2}-C_{3} o ciclohexilo, en particular etilo, isopropilo o ciclohexilo. R(3f) y R(4f) son preferentemente hidrógeno. La presente invención se refiere también a los compuestos de fórmula If y a sus sales y profármacos fisiológicamente tolerables para el uso como fármacos, y también a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula If y/o una sal fisiológicamente tolerable y/o un profármaco del mismo, y un vehículo farmacéuticamente tolerable. También las anteriores afirmaciones se aplican de manera correspondiente a estas preparaciones farmacéuticas.

La invención queda ilustrada por los ejemplos que siguen, pero no está restringida por los mismos.

Abreviaturas

AcOEt	acetato de etilo
DCI	ionización química por desorción
DCM	diclorometano
ESI	ionización por rociado de electrones
FAB	bombardeo con átomos rápidos
MS	espectro de masas
p.f.	punto de fusión
t.a.	temperatura ambiente

Ejemplo 1 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

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a) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-metoxifenil)etil)acetamida

Se añadieron 32,2 ml (0,23 mol) de anhídrido trifluoroacético, gota a gota, a una solución de 22,3 ml (0,15 mol) de 2-(4-metoxifenil)etilamina y 24,7 ml (0,23 mol) de piridina en 125 ml de THF absoluto, enfriados a 5ºC, y se agitó la solución resultante a t.a. durante 3 horas. Después se vertió la solución de reacción sobre 750 ml de hielo, se filtró con succión el precipitado formado, y se secó a 40ºC bajo alto vacío. Se obtuvieron 36,3 g de compuesto del título en forma de un sólido de color beige. P.f.: 74 - 77ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/tolueno 1:4) = 0,62.

MS (ESI): m/e = 248 [M+H]^{+}

b) 2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida

Se añadieron 36,3 g (0,15 mol) de compuesto del Ejemplo 1a), en porciones, a 200 ml de ácido clorosulfónico, y se agitó a t.a. durante 2 horas la mezcla resultante. Después se añadió gota a gota la solución de reacción sobre aproximadamente 1,5 litros de hielo, y se filtró con succión el precipitado formado. Se disolvió en 100 ml de acetona el precipitado obtenido, se trató la solución con 250 ml de solución concentrada de amoníaco, enfriando con hielo, y se agitó durante 45 minutos. Después se vertió la solución de reacción sobre aproximadamente 800 ml de hielo. Se separó por filtración con succión el precipitado formado, y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 30,4 g de compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. P.f.: 160 - 161ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,51.

MS (DCI): m/e = 327 [M+H]^{+}

c) 5-(2-Aminoetil)-2-metoxibencenosulfonamida

Se calentó a reflujo durante 12 horas una solución de 30,3 g (93,0 mmol) de compuesto del Ejemplo 1b) en 130 ml de ácido clorhídrico 2N. Se separó por filtración con succión el precipitado formado, se disolvió en 70 ml de agua, y mediante la adición de solución 2 N de hidróxido sódico se ajustó a aproximadamente 10 el pH de la solución resultante. Se calentó brevemente a 100ºC. Después se enfrió en un baño de hielo la solución, se separó por filtración con succión el precipitado formado, y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 13,7 g de compuesto del título en forma de un sólido de color beige. P.f.: 180 - 181ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,02.

MS (ESI): m/e = 231 [M+H]^{+}

d) 5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxibencenosulfonamida

Se agitó a t.a. durante 2 horas una solución de 500 mg (2,17 mmol) de compuesto del Ejemplo 1c), 452 mg (2,17 mmol) de ácido trans-2,4-dimetoxicinámico, 752 mg (2,17 mmol) de TOTU y 382 \mul (2,17 mmol) de N-etildiisopropilamina en 50 ml de DMF absoluta. Se concentró la solución de reacción, y se recogió el residuo en DCM/agua. Se separó la fase orgánica, se extrajo dos veces con DCM la fase acuosa, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas combinadas. Después de eliminar el disolvente por evaporación, el residuo oleoso remanente fue purificado mediante cromatografía sobre SiO_{2} empleando DCM/AcOEt (2:1) como eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían producto, se eliminó por evaporación el disolvente, y el residuo cristalino remanente fue triturado con una pequeña cantidad de AcOEt. Se separó por filtración el precipitado, y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 606 mg de compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 183ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,13.

MS (DCI): m/e = 421 [M+H]^{+}

e) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

Se agitó a t.a. durante 15 minutos una solución de 600 mg (1,43 mmol) de compuesto del Ejemplo 1d) y 192 mg (1,71 mmol) de t-butóxido de potasio en 12 ml de DMF absoluta. Se añadieron 1,57 ml (1,57 mmol) de una solución 1 molar de isotiocianato de metilo en DMF absoluta, y se agitó a 80ºC durante 1 hora la solución resultante. Después se vertió la solución de reacción sobre 80 ml de ácido clorhídrico 1 N, se separó por filtración con succión el precipitado formado, y se lavó varias veces con agua. El secado el precipitado bajo alto vacío proprocionó 626 mg de compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 10:1) = 0,52.

MS (DCI): m/e = 494 [M+H]^{+}

Ejemplo 2 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metilurea

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Se disolvieron 80 mg (0,16 mmol) de compuesto del Ejemplo 1) en 1 ml de solución 1 N de hidróxido sódico. Se añadieron 150 \mul de solución acuosa de H_{2}O_{2} al 35%, y se calentó la solución resultante en un baño de agua durante 30 minutos. Después se ajustó el pH de la solución a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N, se lavó con una pequeña cantidad de agua el precipitado formado, y finalmente se secó bajo alto vacío. Se obtuvieron 63 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 210ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,06.

MS (DCI): m/e = 478 [M+H]^{+}

Ejemplo 3 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-etiltiourea

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La preparación se llevó a cabo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e), pero empleando isotiocianato de etilo en lugar de isotiocianato de metilo. En este caso, a partir de 150 mg (0,36 mmol) de compuesto del Ejemplo 1d) y 36,1 \mul (0,39 mmol) de isotiocianato de etilo se obtuvieron 161 mg de compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. P.f.: 90ºC (reblandecimiento). Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 10:1) = 0,42.

MS (ESI): m/e = 508 [M+H]^{+}

Ejemplo 4 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-etilurea

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La preparación se llevó a cabo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2). A partir de 80 mg (0,16 mmol) de compuesto del Ejemplo 3) se obtuvieron en este caso 69 mg de compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 96ºC (reblandecimiento). Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 10:1) = 0,14.

MS (FAB): m/e = 492 [M+H]^{+}

Ejemplo 5 1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

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a) (5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-metoxibencenosulfonamida

Se disolvieron 341 mg (1,94 mmol) de ácido 2,4-dimetilcinámico y 339 mg (2,1 mmol) de carbonilbisimidazol en 15 ml de THF absoluto. Después de agitar a t.a. durante 2 horas se añadieron a esta solución 500 mg (2,17 mmol) de compuesto del Ejemplo 1c) y 870 \mul de trietilamina. Se agitó a t.a. durante 12 horas, y después se vertió la mezcla de reacción sobre 40 ml de solución 1 N de HCl. Se separó por filtración con succión el precipitado formado, se lavó con agua, y después se secó bajo vacío. Se obtuvieron 610 mg de compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 202ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,25.

MS (ESI): m/e = 389 [M+H]^{+}

b) 1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

La preparación se llevó a cabo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e). En este caso, a partir de 604 mg (1,56 mmol) de compuesto del Ejemplo 5a) y 1,7 ml (1,71 mmol) de isotiocianato de metilo se obtuvieron 580 mg de compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 190 - 192ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 6:1) = 0,47.

MS (ESI): m/e = 462 [M+H]^{+}

Ejemplo 6 1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metilurea

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\newpage

La preparación se llevó a cabo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2). A partir de 100 mg (0,22 mmol) de compuesto del Ejemplo 5) se obtuvieron en este caso 79 mg de compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 227 - 229ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 6:1) = 0,10.

MS (FAB): m/e = 446 [M+H]^{+}

Ejemplo 7 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

32

a) N-Dimetilaminometilen-2-metoxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida

Se disolvieron 30,2 g (92,6 mmol) de compuesto del Ejemplo 1b) en 70 ml de DMF absoluta, se añadieron 14,0 ml (105,4 mmol) de dimetilformamida-dimetilacetal, y se agitó la solución resultante a t.a. durante 3 horas. Se concentró a sequedad, y se agitó el residuo con 100 ml de agua y 100 ml de solución de NaHSO_{4} al 5%. Se separó por filtración con succión el precipitado cristalino, se lavó varias veces con agua, y después se secó bajo alto vacío. Se obtuvieron 29,6 g de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 143 - 144ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,25.

MS (DCI): m/e = 382 [M+H]^{+}

b) N-Dimetilaminometilen-2-hidroxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida

Gota a gota se añadieron 100 ml de una solución 1 molar de BBr_{3} en DCM, a lo largo de un período de 40 minutos y a t.a., a una solución de 29,5 g (77,2 mmol) de compuesto del Ejemplo 7a) en 450 ml de DCM. Tras agitar a t.a. durante 5 horas, se trató la mezcla de reacción con 150 ml de metanol, y después con aproximadamente 2 litros de diisopropiléter. Se separó por filtración con succión el precipitado formado, y se secó bajo alto vacío. Se obtuvieron 32,7 g de compuesto del título como la sal de hidrobromuro, en forma de un sólido blanco. P.f.: 160 - 161ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,52.

MS (DCI): m/e = 368 [M+H]^{+}

c) N-Dimetilaminometilen-2-(2-metoxietoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida

Se trató con 6,7 ml (71,7 mmol) de 2-bromometil-metil-éter una solución de 9,1 g (20,3 mmol) de compuesto del Ejemplo 7b) y 7,1 g (50,8 mmol) de carbonato potásico en 50 ml de DMF absoluta, y se agitó la mezcla a 70ºC durante 3 horas. Después de añadir 6,7 ml más de 2-bromometil-metil-éter y agitar a 70ºC durante 2 horas, se trató la solución de reacción con aproximadamente 300 ml de AcOEt. Se lavó con agua y con solución saturada de NaCl la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a sequedad. El aceite residual, de color ligeramente amarillo, fue purificado mediante cromatografía sobre SiO_{2} empleando AcOEt como eluyente. Después de concentrar las fracciones que contenían producto y secar bajo alto vacío se obtuvieron 7,25 g de compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. P.f.: 134 - 136ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,35.

MS (DCI): m/e = 426 [M+H]^{+}

d) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida

Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de 7,24 g (17,0 mmol) de compuesto del Ejemplo 7c) en 100 ml de metanol y 100 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado. Después se añadieron aproximadamente 40 ml de etanol a la solución de reacción, y se separó por filtración con succión el precipitado formado. Se lavó este precipitado con etanol frío y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 4,0 g de compuesto del título como la sal de hidrocloruro, en forma de un sólido blanco. P.f.: 230 - 233ºC.

MS (DCI): m/e = 275 [M+H]^{+}

e) 5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida

La preparación se llevó a cabo por reacción de 2,00 g (6,34 mmol) de compuesto del Ejemplo 7d) con 1,32 g (6,34 mmol) de ácido trans-2,4-dimetoxicinámico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1d). Tras la purificación cromatográfica sobre SiO_{2}, utilizando DCM/AcOEt (2:1) como eluyente, se obtuvieron 2,40 g de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 175 - 178ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,13.

MS (DCI): m/e = 465 [M+H]^{+}

f) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

La preparación se llevó a cabo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e). En este caso, a partir de 1,30 g (2,80 mmol) de compuesto del Ejemplo 7e) y 1,1 ml (1,10 mmol) de una solución 1 molar de isotiocianato de metilo en DMF absoluta se obtuvieron, tras cromatografía sobre SiO_{2}, utilizando AcOEt/heptano (6:1) como eluyente, 857 mg de compuesto del título en forma de una espuma amorfa blanca. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 10:1) = 0,51.

MS (DCI): m/e = 538 [M+H]^{+}

Ejemplo 8 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metilurea

33

La preparación se llevó a cabo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2). A partir de 652 mg (1,21 mmol) de compuesto del Ejemplo 7f) se obtuvieron en este caso 538 mg de compuesto del título en forma de un sólido amorfo. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 10:1) = 0,07.

MS (DCI): m/e = 522 [M+H]^{+}

Ejemplo 9 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-etiltiourea

34

La preparación se llevó a cabo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e), pero empleando isotiocianato de etilo en lugar de isotiocianato de metilo. A partir de 150 mg (0,32 mmol) de compuesto del Ejemplo 7e) y 32,6 \mul (0,36 mmol) de isotiocianato de etilo se obtuvieron, tras cromatografía sobre SiO_{2}, utilizando AcOEt/heptano (7:1) como eluyente, 139 mg de compuesto del título en forma de una espuma amorfa blanca. P.f.: 146 - 148ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 10:1) = 0,48.

MS (ESI): m/e = 552 [M+H]^{+}

\newpage

Ejemplo 10 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-etilurea

35

La preparación se llevó a cabo a partir de 80 mg (0,15 mmol) de compuesto del Ejemplo 9), según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2). En este caso se obtuvieron 68 mg de compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 10:1) = 0,09.

MS (ESI): m/e = 536 [M+H]^{+}

Ejemplo 11 N-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)carbamato de metilo

36

Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de 150 mg (0,32 mmol) de compuesto del Ejemplo 7e), 34,6 \mul (0,32 mmol) de pirocarbonato de dimetilo y 89 mg de carbonato potásico en 8 ml de dietilenglicoldimetiléter. Después se concentró a sequedad en vacío la mezcla de reacción, y se tomó el residuo resultante en una mezcla de DCM y solución de KH_{2}PO_{4} al 10% (1:1). Se separó la fase orgánica, se lavó con solución de KH_{2}PO_{4}, se secó empleando Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La purificación cromatográfica del residuo sobre SiO_{2}, empleando AcOEt/heptano (10:1), proporcionó 55 mg de compuesto del título como un sólido amorfo, de color ligeramente amarillo. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 10:1) = 0,17.

MS (DCI): m/e = 523 [M+H]^{+}

Ejemplo 12 1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

37

a) 5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-metoxibencenosulfonamida

Se agitó a 50ºC durante 1 hora una solución de 463 mg (3,13 mmol) de ácido trans-cinámico, 984 \mul (5,73 mmol) de N-etildiisopropilamina, y 1,35 g (2,60 mmol) de PyBOP en 14 ml de cloroformo. Se añadió gota a gota a esta solución una solución de 600 mg (2,60 mmol) del compuesto del Ejemplo 1c), y después se agitó a 50ºC durante 2,5 horas. Se concentró a sequedad la mezcla de reacción, y se tomó en DCM el residuo. Se lavó la solución con KHSO_{4} al 5% y con solución de NaHCO_{3} al 5%, se secó y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre SiO_{2} utilizando AcOEt/heptano (5:1). Rendimiento: 299 mg de compuesto del título como un sólido amorfo. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 5:1) = 0,33.

MS (ESI): m/e = 361 [M+H]^{+}

b) 1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

La preparación se llevó a cabo por reacción de 94 mg (0,26 mmol) de compuesto del Ejemplo 12a) con isotiocianato de metilo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e). Rendimiento: 46 mg de compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano) = 0,46.

MS (FAB): m/e = 434 [M+H]^{+}

Ejemplo 13 1-(5-(2-(\alpha-Metilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

38

a) 5-(2-(\alpha-Metilcinamoilamino)etil)-2-metoxibencenosulfonamida

La preparación se llevó a cabo por reacción del compuesto del Ejemplo 1c) con ácido \alpha-metilcinámico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12a). Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,35.

MS (DCI): m/e = 375 [M+H]^{+}

b) 1-(5-(2-(\alpha-Metilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

La preparación se llevó a cabo por reacción del compuesto del Ejemplo 13a) con isotiocianato de metilo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e). Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,46.

MS (DCI): m/e = 448 [M+H]^{+}

Ejemplo 14 1-(5-(2-(\alpha-Fenilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

39

a) 5-(2-(\alpha-Fenilcinamoilamino)etil)-2-metoxibencenosulfonamida

La preparación se llevó a cabo por reacción del compuesto del Ejemplo 1c) con ácido \alpha-fenilcinámico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12a). Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 5:1) = 0,32.

MS (DCI): m/e = 437 [M+H]^{+}

b) 1-(5-(2-(\alpha-Fenilcinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

La preparación se llevó a cabo por reacción del compuesto del Ejemplo 14a) con isotiocianato de metilo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e). Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 5:1) = 0,42.

MS (DCI): m/e = 510 [M+H]^{+}

Ejemplo 15 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenilfenilsulfonil)-3-metiltiourea

40

a) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-nitrofenil)etil)acetamida

La preparación se llevó a cabo por reacción de 4-nitrofeniletilamina y anhídrido trifluoroacético según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1a). A partir de 29,8 g (0,15 mol) de hidrocloruro de 4-nitrofeniletilamina se obtuvieron 334,7 g de compuesto del títul como un sólido de color beige. P.f.: 96 - 97ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:1) = 0,52.

MS (ESI): m/e = 263 [M+H]^{+}

b) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-aminofenil)etil)acetamida

Se agitó a 80ºC durante 3,5 horas una solución de 34,6 g (0,13 mol) de compuesto del Ejemplo 15a) y 197 g (0,87 mol) de SnCl_{2} x 2 H_{2}O en 1 litro de AcOEt. Después se trató la solución de reacción con 2 litros de solución de NaHCO_{3} al 10%, y se separó por filtración el precipitado. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a sequedad bajo vacío. Se obtuvieron 26,9 g de compuesto del título como un sólido de color pardo claro. P.f.: 81 - 85ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:1) = 0,35.

MS (ESI): m/e = 233 [M+H]^{+}

c) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-yodofenil)etil)acetamida

Se añadió gota a gota una solución de 8,3 g (0,12 mol) de nitrito sódico en 28 ml de agua sobre una suspensión de 26,8 g (0,11 mol) de compuesto del Ejemplo 15b) en 125 ml de ácido clorhídrico diluido, enfriado a 0ºC. Tras agitar a esta temperatura durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de 19,9 g (0,12 mol) de yoduro potásico en 28 ml de agua, y se agitó a t.a. durante 3 horas la solución resultante. Se extrajo con DCM, se separó la fase orgánica, se lavó con solución de NaHSO_{3} al 10% y con agua, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras concentrar y purificar el residuo mediante cromatografía sobre SiO_{2} utilizando DCM/AcOEt (80:1) como eluyente, se obtuvieron 17,1 g de compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. P.f.: 136 - 138ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:1) = 0,67.

MS (DCI): m/e = 344 [M+H]^{+}

d) 2-Yodo-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida

Se añadieron en porciones 10 g (29,1 mmol) de compuesto del Ejemplo 15c) a 95 ml de ácido clorosulfónico enfriado a 0ºC. Tras agitar a t.a. durante 3,5 horas, se añadió gota a gota la solución de reacción sobre 400 ml de hielo, y se separó por filtración con succión el precipitado depositado. Se disolvió este precipitado en 200 ml de acetona, y se añadieron a la solución, enfriando con hielo, 56 ml de solución concentrada de amoníaco. Tras agitar a t.a. durante 45 minutos, se separó por filtración con succión el precipitado formado, y se eliminó la acetona por evaporación en un evaporador rotatorio. Se extrajo con AcOEt la solución remanente, y se separó la fase de AcOEt, se lavó con solución saturada de NaCl, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras concentrar y purificar el residuo mediante cromatografía sobre SiO_{2} utilizando AcOEt/heptano (1:2) como eluyente, se obtuvieron 4,5 g de compuesto del título. P.f.: reblandecimiento a partir de 100ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:1) = 0,32.

MS (ESI): m/e = 423 [M+H]^{+}

e) 5-(2-Aminoetil)-2-yodobencenosulfonamida

Se agitó a reflujo durante 4,5 horas una solución de 4,0 g (9,47 mmol) de compuesto del Ejemplo 15d) en 25 ml de ácido clorhídrico 2 N. Después se ajustó a 10 el pH de la solución mediante la adición de solución 2 N de hidróxido sódico, y se extrajo varias veces con AcOEt. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} la fase orgánica, y se concentró. Se combinó el residuo remanente con el precipitado formado en la fase acuosa y separado por filtración con succión. Tras secar bajo alto vacío se obtuvieron 2,65 g de compuesto del título. P.f.: 215ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:1) = 0,10.

MS (ESI): m/e = 327 [M+H]^{+}

f) 5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-yodobencenosulfonamida

Se agitó a t.a. durante 2 horas una solución de 693 mg (3,33 mmol) de ácido trans-2,4-dimetoxicinámico y 583 mg (3,60 mmol) de carbonilbisimidazol en 25 ml de THF. Se añadieron después a esta solución 1,2 g (3,73 mmol) de compuesto del Ejemplo 15e), y se agitó la solución a t.a. durante 24 horas. Se vertió la solución de reacción sobre 70 ml de solución 1 N de ácido clorhídrico, se extrajo con AcOEt, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} los extractos orgánicos, y se concentraron. Se trituró con AcOEt el residuo, se separó por filtración con succión el precipitado formado, y se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} utilizando AcOEt/heptano (2:1) como eluyente. Se obtuvieron 1,2 g de compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. P.f.: 180ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,26.

MS (FAB): m/e = 517 [M+H]^{+}

g) 5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-N-dimetilaminometilen-2-yodobenceno-sulfonamida

Se agitó a t.a. durante 1 hora una solución de 1,1 g (2,15 mmol) de compuesto del Ejemplo 16f) y 346 \mul (2,58 mmol) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal en 8 ml de DMF absoluta. Se concentró hasta sequedad bajo vacío, se tomó el residuo en DCM, se lavó la solución con agua y con solución de NaCl, y se concentró. La purificación cromatográfica del residuo sobre SiO_{2} utilizando DCM/metanol (20:1) como eluyente proporcionó 998 mg de compuesto del título en forma de una espuma amorfa de color amarillo. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 7:3) = 0,10.

MS (ESI): m/e = 572 [M+H]^{+}

h) 5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-N-dimetilaminometilen-2-fenilbencenosulfonamida

En una atmósfera de argón se añadió gota a gota una solución de 53 mg (0,44 mmol) de ácido fenilborónico en 2,5 ml de etanol, a una solución de 250 mg (0,44 mmol) de compuesto del Ejemplo 15g) y 16 mg (0,01 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio en 2,5 ml de tolueno. Tras agitar a t.a. durante 15 minutos, se añadieron 510 \mul de una solución 2 molar de carbonato de cesio, y se agitó la mezcla de reacción resultante a 80ºC durante 6 horas. Se concentró en vacío, se tomó el residuo en DCM, se lavó varias veces con agua la solución, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La purificación cromatográfica del residuo sobre SiO_{2} utilizando AcOEt como eluyente proporcionó 207 mg de compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color beige. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,25.

MS (FAB): m/e = 522 [M+H]^{+}

i) 5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenilbencenosulfonamida

Se calentó a reflujo durante 4 horas una solución de 202 mg (0,39 mmol) de compuesto del Ejemplo 15h) y 1 ml de ácido clorhídrico concentrado en 5 ml de metanol. Después se ajustó a 5 el pH de la solución de reacción mediante la adición de solución 2 N de hidróxido sódico, y después se extrajo varias veces con AcOEt. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} los extractos en AcOEt combinados, y se concentraron. La purificación cromatográfica del residuo sobre SiO_{2} utilizando AcOEt/tolueno (5:1) como eluyente proporcionó 78 mg de compuesto del título en forma de un sólido de color beige. P.f.: 85ºC (reblandecimiento). Rf (SiO_{2}, AcOEt/tolueno 5:1) = 0,48.

MS (ESI): m/e = 467 [M+H]^{+}

j) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenilfenilsulfonil)-3-metiltiourea

La preparación se llevó a cabo por reacción de 64 mg (0,14 mmol) de compuesto del Ejemplo 15i) con isotiocianato de metilo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e). En este caso se obtuvieron 68 mg de compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,29.

MS (ESI): m/e = 540 [M+H]^{+}

\newpage

Ejemplo 16 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

41

a) 5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-N-dimetilaminometilen-2-(2-furil)bencenosulfonamida

En una atmósfera de argón se añadieron 2,7 mg (0,004 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y 305 \mul (0,97 mmol) de 2-(tributilestannil)furano, a una solución de 400 mg (0,70 mmol) de compuesto del Ejemplo 15g) en 5 ml de THF. Se calentó a reflujo durante 18 horas la solución de reacción resultante. Después se diluyó con AcOEt, se lavó con agua la solución, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La purificación cromatográfica del residuo sobre SiO_{2} utilizando AcOEt como eluyente proporcionó 287 mg de compuesto del título en forma de una espuma amorfa blanca. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,35.

MS (ESI): m/e = 512 [M+H]^{+}

b) 5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-furil)bencenosulfonamida

La preparación se llevó a cabo por tratamiento de 281 mg (0,55 mmol) de compuesto del Ejemplo 16a) con ácido clorhídrico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15i). Tras la purificación cromatográfica del residuo sobre SiO_{2} utilizando AcOEt como eluyente se obtuvieron 82 mg de compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,72.

MS (ESI): m/e = 457 [M+H]^{+}

c) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

La preparación se llevó a cabo por reacción de 52 mg (0,14 mmol) de compuesto del Ejemplo 16b) con isotiocianato de metilo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e). Rendimiento: 28 mg de compuesto del título en forma de un sólido amorfo. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,18.

MS (ESI): m/e = 530 [M+H]^{+}

Ejemplo 17 1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

42

a) 5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 7d) con ácido trans-cinámico según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a). A partir de 1,75 g (5,62 mmol) de compuesto del Ejemplo 7d) y 1,0 g (6,75 mmol) de ácido trans-cinámico se obtuvieron, tras cristalización por trituración con una pequeña cantidad de AcOEt, 910 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 133ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,24.

MS (ESI): m/e = 405 [M+H]^{+}

b) 1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 17a) con isotiocianato de metilo según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 1e). A partir de 600 mg (1,48 mmol) de compuesto del Ejemplo 17a) se obtuvieron, tras cromatografía sobre SiO_{2} utilizando AcOEt como eluyente, 401 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 150ºC (reblandecimiento). Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,75.

MS (ESI): m/e = 478 [M+H]^{+}

Ejemplo 18 Sal sódica de 1-(5-(2-(cinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

43

Se disolvieron 24,1 mg (1,05 mmol) de sodio en 13,5 ml de metanol absoluto. Después se añadieron 500 mg (1,05 mmol) de compuesto del Ejemplo 17b), y se agitó la solución resultante a t.a. durante 1 hora. Tras añadir 90 ml de isopropanol y conservar en un frigorífico durante 2 días, se separó por filtración con succión el precipitado que había cristalizado, y se lavó con una pequeña cantidad de isopropanol. Tras secar bajo alto vacío se obtuvieron 441 mg de compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 245ºC.

MS (ESI): m/e = 500 [M+H]^{+}

Ejemplo 19 1-(5-(2-(Cinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metilurea

44

Se preparó el compuesto del título por tratamiento del compuesto del Ejemplo 17b) con peróxido de hidrógeno según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 2. A partir de 48 mg (0,1 mmol) de compuesto del Ejemplo 17b) se obtuvieron en este caso 25 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 65ºC (reblandecimiento). Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,10.

MS (ESI): m/e = 462 [M+H]^{+}

Ejemplo 20 1-(2-Benciloxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

45

a) 2-Benciloxi-N-dimetilaminometilen-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida

Se agitó a 70ºC durante 6 horas una mezcla de 2,76 g (7,51 mmol) del compuesto del Ejemplo 7b), 3,13 ml (26,3 mmol) de bromuro de bencilo y 2,62 g (18,8 mmol) de carbonato potásico en 20 ml de DMF absoluta, y después se diluyó con DCM y se trató con agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con solución saturada de NaCl, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras concentrar y purificar el residuo mediante cromatografía sobre SiO_{2} utilizando DCM/AcOEt (4:1) como eluyente, se obtuvieron 1,9 g de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 103ºC (reblandecimiento). Rf (SiO_{2}, DCM/AcOEt 4:1) = 0,26.

MS (ESI): m/e = 458 [M+H]^{+}

b) 5-(2-Aminoetil)-2-benciloxibencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por tratamiento del compuesto del Ejemplo 20a) con HCl 2 N según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 7d). A partir de 1,88 g (4,13 mmol) de compuesto del Ejemplo 20a) se obtuvieron 1,2 g de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 210ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,02.

MS (ESI): m/e = 307 [M+H]^{+}

c) 2-Benciloxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)bencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 20b) con ácido trans-2,4-dimetoxicinámico según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a). En este caso, a partir de 1,2 g (4,1 mmol) de compuesto del Ejemplo 20b) se obtuvieron 503 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 133ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,43.

MS (ESI): m/e = 497 [M+H]^{+}

d) 1-(2-Benciloxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 20c) con isotiocianato de metilo según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 1e). A partir de 181 mg (0,36 mmol) de compuesto del Ejemplo 20c) se obtuvieron en este caso 204 mg de compuesto del título como un sólido amorfo de color beige.

Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,23.

MS (ESI): m/e = 570 [M+H]^{+}

Ejemplo 21 1-(5-(2-(5-Cloro-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

46

a) 5-Cloro-2-metoxicinamato de etilo

En atmósfera de argón se trató una solución de 10,6 g (48,2 mmol) de 2-bromo-4-cloroanisol en 30 ml de trietilamina con 10,1 ml (81,2 mmol) de acrilato de etilo, 1,23 g de tri-o-tolilfosfina, y 0,45 g de acetato de paladio(II). Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante 2 días, y después se diluyó con AcOEt y se filtró a través de Celite. Se lavó el filtrado con HCl 1 N y con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Tras la purificación cromatográfica sobre SiO_{2}, utilizando AcOEt/heptano (1:8) como eluyente, se obtuvieron 0,85 g de compuesto del título como un aceite de color amarillo claro. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:4) = 0,34.

MS (ESI): m/e = 241 [M+H]^{+}

b) Acido 5-cloro-2-metoxicinámico

Se trató con 0,67 g (12 mmol) de hidróxido potásico una solución de 0,84 g (3,46 mmol) de compuesto del Ejemplo 21a) en 2 ml de etanol y 1 ml de agua, y se agitó a t.a. durante 45 minutos. Después se eliminó el etanol por evaporación bajo vacío en un evaporador rotatorio, se diluyó el residuo con 10 ml de agua, y se ajustó a 1 el pH de la solución mediante la adición de HCl 2 N. Se separó por filtración con succión el precipitado formado, se lavó con agua, y se secó a 40ºC bajo alto vacío. Se obtuvieron 545 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 188 - 190ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:2) = 0,14.

MS (ESI): m/e = 213 [M+H]^{+}

c) 5-(2-(5-Cloro-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilbencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 21b) con el compuesto del Ejemplo 1c) según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a). A partir de 350 mg (1,64 mmol) de compuesto del ejemplo 21b) y 315 mg (1,37 mmol) de compuesto del Ejemplo 1c), se obtuvieron 470 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 196 - 198ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,13.

MS (ESI): m/e = 425 [M+H]^{+}

d) 1-(5-(2-(5-Cloro-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 21c) con isotiocianato de metilo según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 1e). A partir de 100 mg (0,24 mmol) de compuesto del Ejemplo 21c) se obtuvieron en este caso 93 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 188 - 190ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,33.

MS (ESI): m/e = 499 [M+H]^{+}

Ejemplo 22 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

47

a) N-Dimetilaminometilen-2-fenoxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil) bencenosulfonamida

Se agitó a t.a. durante 24 horas una mezcla de 500 mg, (1,36 mmol) de compuesto del Ejemplo 7b), 247 mg (1,36 mmol) de acetato de cobre(II), 498 mg (4,08 mmol) de ácido fenilborónico, y 943 \mul (6,80 mmol) de trietilamina en 15 ml de DCM, bajo una atmósfera de argón y en presencia de tamices moleculares secados y triturados. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó el filtrado con solución de KHSO_{4} al 10% y con solución de NaHCO_{3} al 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. Tras la purificación cromatográfica sobre SiO_{2}, utilizando AcOEt/heptano (3:1), se obtuvieron 197 mg de compuesto del título como una espuma amorfa blanca. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,72.

MS (ESI): m/e = 444 [M+H]^{+}

b) 5-(2-Aminoetil)-2-fenoxibencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por tratamiento del compuesto del Ejemplo 22a) con HCl 2 N según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 7d). A partir de 149 mg (0,34 mmol) de compuesto del Ejemplo 22a) se obtuvieron 98 mg de compuesto del título como un sólido amorfo blanco. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,02.

MS (ESI): m/e = 293 [M+H]^{+}

c) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenoxibencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 22b) con ácido trans-2,4-dimetoxicinámico según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a). En este caso, a partir de 96 mg (0,33 mmol) de compuesto del Ejemplo 22b) se obtuvieron 90 mg de compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo claro. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,27.

MS (ESI): m/e = 483 [M+H]^{+}

d) 1-(5-(2-(2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil)-2-fenoxifenilsulfonil)-3-metiltiourea

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 22c) con isotiocianato de metilo según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 1e). A partir de 85 mg (0,18 mmol) de compuesto del Ejemplo 22c) se obtuvieron en este caso 77 mg de compuesto del título como un sólido amorfo de color beige. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,23.

MS (ESI): m/e = 556 [M+H]^{+}

Ejemplo 23 1-(2-Aliloxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

48

a) 2-Aliloxi-N-dimetilaminometilen-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida

Se trató una solución de 2,0 g (0,54 mmol) de compuesto del Ejemplo 7b) y 1,65 ml (19,0 mmol) de bromuro de alilo en 15 ml de DMF absoluta, con 1,9 g (13,6 mmol) de carbonato potásico, y se agitó a 70ºC durante 6 horass. Se diluyó con DCM la mezcl de reacción, y se añadió agua. Se lavó con solución saturada de NaCl la fase orgánica separada, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La purificación cromatográfica del residuo sobre SiO_{2}, utilizando DCM/AcOEt (4:1) como eluyente, proporcionó 1,2 g de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 92 - 93ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,52.

MS (ESI): m/e = 408 [M+H]^{+}

b) 2-Aliloxi-5-(2-aminoetil)bencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por tratamiento del compuesto del Ejemplo 23a) con HCl 2 N según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 7d). A partir de 1,2 g (2,95 mmol) de compuesto del Ejemplo 23a) se obtuvieron 550 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 195ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,02.

MS (ESI): m/e = 257 [M+H]^{+}

c) 1-(2-Aliloxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)bencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 23b) con ácido 2,4-dimetoxicinámico según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a). A partir de 1,55 g (6,05 mmol) de compuesto del Ejemplo 23b) y 1,26 g (6,05 mmol) de ácido 2,4-dimetoxicinámico se obtuvieron 430 mg de compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. P.f.: 166-168ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,26.

MS (ESI): m/e = 447 [M+H]^{+}

d) 1-(2-Aliloxi-5-(2-(2,4-dimetoxicinamoilamino)etil)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 23c) con isotiocianato de metilo según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 1e). A partir de 180 mg (0,40 mmol) de compuesto del Ejemplo 23c) se obtuvieron en este caso 110 mg de compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. P.f.: 171-175ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,18.

MS (ESI): m/e = 520 [M+H]^{+}

Ejemplo 24 1-(5-(2-(2,4-Diclorocinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

49

a) 1-(5-(2-(2,4-Diclorocinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 7d) con ácido 2,4-diclorocinámico según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a). A partir de 1,6 g (5,15 mmol) de compuesto del Ejemplo 7d) y 1,08 g (6,18 mmol) de ácido 2,4-diclorocinámico se obtuvieron 1,56 g de compuesto del título como un sólido blanco. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,14.

MS (ESI): m/e = 474 [M+H]^{+}

b) 1-(5-(2-(2,4-Diclorocinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 24a) con isotiocianato de metilo según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 1e). A partir de 150 mg (0,32 mmol) de compuesto del Ejemplo 24a) se obtuvieron en este caso 143 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 76-78ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,18.

MS (ESI): m/e = 547 [M+H]^{+}

Ejemplo 25 1-(5-(2-(5-t-Butil-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

50

a) 4-t-Butil-2-yodoanisol

Se añadió una solución de 8 g (0,11 mol) de nitrito sódico en 25 ml de agua, gota a gota, sobre una solución de 20 g (0,11 mol) de 5-t-butil-2-metoxianilina en 120 ml de agua/HCl concentrado (1:1) enfriados a 5ºC. Tras agitar a 5ºC durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de 19,1 g (0,11 mol) de yoduro potásico en 25 ml de agua, y se agitó la solución obtenida a t.a. durante 4 horas. Se extrajo varias veces con DCM, se lavó la fase orgánica separada con solución de NaHSO_{3} al 10% y con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La purificación cromatográfica del residuo remanente, sobre SiO_{2} y utilizando AcOEt/heptano (1:40), proporcionó 27 g de compuesto del título en forma de un aceite de color rojo claro. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:1) = 0,86.

MS (ESI): m/e = 291 [M+H]^{+}

b) 5-t-Butil-2-metoxicinamato de etilo

Se agitó a 60ºC durante 2 horas, bajo una atmósfera de argón, una solución de 25 g (86,4 mmol) de compuesto del Ejemplo 25a), 18,1 ml (145,6 mmol) de acrilato de etilo, 2,2 g (7,23 mmol) de tri-o-tolilfosfina y 814 mg (3,62 mmol) de cloruro de paladio(II). Después se diluyó la mezcla de reacción con 150 ml de AcOEt, se separó por filtración el precipitado, y se lavó el filtrado con HCl 1 N y con solución saturada de NaCl. Después se secar sobre Na_{2}SO_{4}, concentrar y purificar cromatográficamente el residuo remanente, sobre SiO_{2} y utilizando AcOEt/heptano (1:20) como eluyente, se obtuvieron 19,7 g de compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:10) = 0,30.

MS (ESI): m/e = 263 [M+H]^{+}

c) Acido 5-t-butil-2-metoxicinámico

Se preparó el compuesto del título por tratamiento del compuesto del Ejemplo 25b) con KOH según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 21b). En este caso, a partir de 19,7 g (75,1 mmol) de compuesto del Ejemplo 25b) se obtuvieron 17,5 g de compuesto del título como un sólido de color gris claro. P.f.: 165 - 167ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 1:10) = 0,04.

MS (ESI): m/e = 235 [M+H]^{+}

d) 1-(5-(2-(5-t-Butil-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 7d) con el compuesto del Ejemplo 25c) según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a). A partir de 1,1 g (3,56 mmol) de compuesto del Ejemplo 7d) y 1,0 g (4,27 mmol) de compuesto del Ejemplo 25c) se obtuvieron 866 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 154ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,13.

MS (ESI): m/e = 491 [M+H]^{+}

e) 1-(5-(2-(5-t-Butil-2-metoxicinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 25d) con isotiocianato de metilo según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 1e). A partir de 286 mg (0,58 mmol) de compuesto del Ejemplo 25d) se obtuvieron en este caso 327 mg de compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 73ºC (reblandecimiento). Rf (SiO_{2}, AcOEt) = 0,64.

MS (ESI): m/e = 564 [M+H]^{+}

Ejemplo 26 1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

51

a) 1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 7d) con ácido trans-2,4-dimetilcinámico según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a). A partir de 1,6 g (5,15 mmol) de compuesto del Ejemplo 7d) y 1,0 g (6,15 mmol) de ácido trans-2,4-dimetilcinámico se obtuvieron, tras cromatografía sobre SiO_{2} utilizando AcOEt/heptano (4:1) como eluyente, 1,05 g de compuesto del título como un sólido blanco. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 4:1) = 0,09.

MS (ESI): m/e = 432 [M+H]^{+}

b) 1-(5-(2-(2,4-Dimetilcinamoilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-3-metiltiourea

Se preparó el compuesto del título por reacción del compuesto del Ejemplo 26a) con isotiocianato de metilo según el procedimiento mencionado en el Ejemplo 1e). A partir de 150 mg (0,35 mmol) de compuesto del Ejemplo 26a) se obtuvieron en este caso 134 mg de compuesto del título como un sólido amorfo de color beige. P.f.: 116ºC. Rf (SiO_{2}, AcOEt/heptano 2:1) = 0,16.

MS (ESI): m/e = 506 [M+H]^{+}

Investigaciones farmacológicas Duración del potencial de acción en el músculo papilar del cobaya

Los estados de deficiencia de ATP, tales como los observados durante la isquemia en la célula del miocardio, conducen a un acortamiento de la duración del potencial de acción. Son considerados como una de las causas de la denominadas arritmias de reentrada, que pueden provocar la muerte súbita cardíaca. Se considera que la causa de ello es la apertura de los canales de potasio sensibles al ATP por causa de la disminución del nivel de ATP (ATP = trifosfato de adenosina). Para medir el potencial de acción en el músculo papilar de cobayas se empleó una técnica de microelectrodo habitual.

Se sacrificaron cobayas de ambos sexos mediante un golpe en la cabeza, se extirparon los corazones, se separaron los músculos papilares, y se suspendiero en un baño para órganos. Se irrigó este baño para órganos con solución de Ringer (NaCl 136 mmol/l, KCl 3,3 mmol/l, CaCl_{2} 2,5 mmo/l, KH_{2}PO_{4} 1,2 mmol/l, MgSO_{4} 1,1 mmol/l, glucosa 5,0 mmol/l, ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2-etanosulfónico) (HEPES) 10,0 mmol/l, pH ajustado a 7,4 con NaOH), y se aireó con oxígeno al 100%, a una temperatura de 37ºC. Se estimuló el músculo por medio de un electrodo, utilizando impulsos de onda cuadrada de 1 V y 1 milisegundo de duración, con una frecuencia de 1 Hz. Se derivó el potencial de acción y se registró por medio de un microelectrodo de vidrio insertado intracelularmente, que estaba lleno de solución de KCl 3 mol/l. Se añadió la sustancia a ensayar a la solución de Ringer, en una concentración de 2 \mumol/l. Se amplificó el potencial de acción utilizando un amplificador de Hugo Sachs (March-Hugstetten, Alemania), y se almacenó y se analizó por medio de un ordenador. Se determinó la duración del potencial de acción con un grado de repolarización de 90% (APD_{90}). El acortamiento del potencial de acción fue producido por la adición de una solución del compuesto que origina la apertura del canal de potasio rilmakalim (HOE 234) (W. Linz y otros, Arzneimittelforschung/Drug Research, 42 (II) (1992) 1180 - 1185) (concentración de rilmakalim 1 \mug/ml). Se registró la duración del potencial de acción 30 minutos después de la administración de rilmakalim. Después se añadió la sustancia de ensayo y se registró la duración del potencial de acción, que había sido prolongado nuevamente, después de otros 60 minutos. Las sustancias de prueba fueron añadidas a la solución del baño como soluciones madre en propanodiol.

Se registraron los siguientes valores de APD_{90} (en milisegundos).

Sustancia de prueba	Valor de partida	+ HOE 234, 30 minutos	+ HOE 234, 30 minutos, después
			+ sustancia de prueba, 60 minutos
Ejemplo 1	185	24	177
Ejemplo 7	192	34	175
Ejemplo 8	193	34	92

Los valores medidos confirman la acción normalizadora de la duración acortada del potencial de acción por parte de las sustancias de acuerdo con la invención.

Fibrilación ventricular inducida por cloroformo en ratones (acción en caso de disfunción vagal)

Una hipofunción del sistema nervioso vagal conduce a una hiperfunción del sistema nervioso simpático. Si la disfunción se refiere al corazón, los daños cardíacos que se originan del desequilibrio del sistema nervioso autónomo incluyen el debilitamiento de la fuerza contráctil del miocardio y arritmias cardíacas fatales tales como la fibrilación ventricular. Se investigó la acción de las sustancias de prueba en el modelo de fibrilación ventricular inducida por cloroformo en ratones (véase J.W. Lawson, Antiarrhythmic activit of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1968) 160, 22).

Se disolvió la sustancia de prueba en una mezcla de dimetilsulfóxido (DMSO) y solución de hidrogenocarbonato sódico al 10 por ciento, y se administró por vía intraperitoneal (i.p.). La dosis fue 3 mg/kg. 30 minutos más tarde se anestesió el ratón con cloroformo en un vaso de precipitados. Tan pronto como se produjo la parada respiratoria bajo anestesia profunda (estado de anestesia tóxica), se abrió el tórax del animal con un par de tijeras y se inspeccionó visualmente el latido cardíaco. Se puede detectar a simple vista si es corazón está latiendo, fibrilando, o se ha detenido. La parada respiratoria inducida por cloroformo conduce, a través de una anoxia (deficiencia de oxígeno) absoluta en combinación con una acción estimulante directa del cloroformo sobre el sistema nervioso simpático, a una fuerte estimulación del mencionado sistema nervioso simpático, lo cual a su vez conduce, en combinación con la deficiencia energética producida en el corazón por la deficiencia de oxígeno, a la arritmia fatal, la fibrilación ventricular. Esta anestesia tóxica por cloroformo conduce a fibrilación ventricular en 100% de los ratones no tratados (testigos). Se indica como proporción de fibrilación la proporción en porcentaje de ratones que presentan fibrilación ventricular en los grupos de prueba individuales (con n animales).

Se determinaron las siguientes proporciones de fibrilación.

Sustancia de prueba	Proporción de fibrilación (en %)

Testigo sin tratar (n = 300)	100%
Ejemplo 1 (n = 10)	60%
Ejemplo 5 (n = 10)	70%
Ejemplo 8 (n = 10)	60%
Ejemplo 9 (n = 10)	63%
Ejemplo 12 (n = 10)	63%

La disminución en la proporción en porcentaje de ratones con fibrilación ventricular en comparación con el testigo (con una proporción de fibrilación de 100%) confirma que los compuestos de fórmula I previenen de manera significativa la aparición de la fibrilación ventricular.

El efecto observado de la atropina, el bloqueador clásico de receptores muscarínicos (vagales) del sistema nervioso autónomo, que bloquea la acción del transmisor vagal acetilcolina al nivel de receptor, permite establecer una conclusión acerca del mecanismo de acción. Se llevó a cabo el experimento tal como se ha descrito antes. Se administró a los animales del primer grupo experimental (n = número de animales = 20) el compuesto del Ejemplo 8 en una cantidad de 10 mg/kg por vía intraperitoneal (i.p.). 30 minutos después de la administración se anestesió a los animales con cloroformo, y se determinó la proporción de fibrilación. Se administró atropina a los animales del segundo grupo experimental (n = 10) en una cantidad de 1 mg/kg por vía intravenosa (i.v.). 15 minutos después de la administración se anestesió a los animales con cloroformo, y se determinó la proporción de fibrilación. A los animales de un tercer grupo (n = 10) se les administró primeramente el compuesto del Ejemplo 8 en una cantidad de 10 mg/kg por vía intraperitoneal, y después, transcurridos 15 minutos, atropina en una cantidad de 1 mg/kg por vía intravenosa. Al cabo de otros 15 minutos se anestesió a los animales con cloroformo, y se determinó la proporción de fibrilación.

	Ejemplo 8	Atropina	Combinación
	(10 mg/kg i.p.)	(1 mg/kg i.v.)	Ejemplo 8 + atropina
	n = 20	n = 10	n = 10

Número de animales con fibrilación	9	10	9
Número de animales con acción cardíaca regular	11	0	1
Proporción de fibrilación	45% ^{1) 2)}	100%	90%

^{1)} p < 0,0001 en la prueba de la \chi^{2} o prueba exacta de Fisher; disminución de la fibrilación ventricular en compa-
ración con los testigos (atropina)

^{2)} p < 0,024 en la prueba de la \chi^{2} o prueba exacta de Fisher; disminución de la fibrilación ventricular en compa-
ración con la combinación.

Los resultados demuestran que la atropina disminuye o elimina la acción protectora de los compuestos de fórmula I. Esta abolición de la acción protectora de los compuestos de fórmula I por parte de la atropina indica claramente un mecanismo vagal de acción.

La falta de acción hipoglicémica de los compuestos de fórmula I o la presencia de esta acción en los mismos sólo a un nivel muy bajo puede ser determinada, por ejemplo, mediante la determinación del potencial de membrana en células \beta del páncreas aisladas, por ejemplo según el método descrito en los documentos US-A-5698596 o EP-A-612 724, cuyos contenidos relevantes son parte de la presente memoria descriptiva y que quedan incorporadas en la misma por referencia, o bien puede demostrarse en células de mamífero adecuadas, por ejemplo células CHO que han sido transfectadas con proteínas SUR1/Kir6.2 humanas como constituyentes moleculares de canales de potasio sensibles al ATP pancreáticos.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

52

en la cual

X es oxígeno, azufre o cianoimino;

Y es -(CR(5)_{2})_{n}-;

Z es NH u oxígeno;

R(1) es

1) alquilo C_{1}-C_{4}; o bien

2) -O-(alquilo C_{1}-C_{4}); o bien

3) -O-(alquil C_{1}-C_{4})-E(1)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(1), en donde D(1) es hidrógeno o bien-E(2)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(2), en donde D(2) es hidrógeno o bien -E(3)-(alquilo C_{1}-C_{4}),

en donde E(1), E(2) y E(3), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son O, S o NH; o bien

5) -O-(alquenilo C_{2}-C_{4}); o bien

8) halógeno; o bien

14) -S(O)_{m}-(alquilo C_{1}-C_{4});

m vale 0, 1 ó 2;

n vale 1, 2, 3 ó 4;

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la cual (R3) es hidrógeno, metilo o fenilo sin sustituir, R(4) y R(5) son hidrógeno, y n es 2 ó 3, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y/o 2, en la cual R(1) es

1) -O-(alquilo C_{1}-C_{4}); o bien

2) -O-(alquil C_{1}-C_{4})-O-(alquil C_{1}-C_{4})-D(1), en donde D(1) es hidrógeno o bien -O-(alquil C_{1}-C_{4})-D(2), en donde D(2) es hidrógeno o bien -O-(alquilo C_{1}-C_{4}); o bien

3) -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) que está sustituido con un resto de un heterociclo saturado, de 4 a 7 eslabones, que contiene uno o dos átomos de oxígeno como heteroátomos del anillo; o bien

4) -O-(alquenilo C_{2}-C_{4}); o bien

5) -O-(alquil C_{1}-C_{4})-fenilo en donde el grupo fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y trifluorometilo; o bien

6) -O-fenilo, que está sin sustituir o bien está sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y trifluorometilo; o bien

7) fenilo, que está sin sustituir o bien está sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -S(O)_{m}-(alquilo C_{1}-C_{4}), fenilo, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoílo, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, y formilo; o bien

8) heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo, idénticos o diferentes, del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno;

4. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual Z es NH y R(2) es metilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

5. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual Z es NH y X es azufre, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

6. Un compuesto de fórmula Ib según una o más de las reivindicaciones 1 a 3,

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en la cual

X es oxígeno o azufre;

R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo;

7. Un compuesto de fórmula Ib según la reivindicación 6, en la cual X es azufre, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende convertir una bencenosulfonamida de fórmula III

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en un iso(tio)cianato de bencenosulfonilo de fórmula VIII

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y hacer reaccionar éste con una amina de fórmula R(2)-NH_{2} o con un alcohol de fórmula R(2)-OH, o bien para preparar un compuesto de fórmula I en la cual Z es NH, hacer reaccionar una bencenosulfonamida de fórmula III o una sal de la misma con un iso(tio)cianato de fórmula R(2)-N=C=X, o bien para preparar un compuesto de fórmula I en la cual Z es NH y X es oxígeno, hacer reaccionar una bencenosulfonamida de fórmula III o una sal de la misma con una tricloroacetamida de fórmula Cl_{3}C-CO-NH-R(2), o bien para preparar un compuesto de fórmula I en la cual Z es NH y X es oxígeno, desulfurar el correspondiente compuesto de fórmula I en la cual Z es NH y X es azufre en el grupo de tiourea, siendo A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X e Y tal como han sido definidos en las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para uso como un medicamento.

10. Una preparación farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o su sal o sus sales fisiológicamente tolerables, y un vehículo farmacéuticamente tolerable.

11. Un compuesto de fórmula I

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en la cual

X es oxígeno, azufre o cianoimino;

Y es -(CR(5)_{2})_{n}-;

Z es NH u oxígeno;

R(1) es

1) alquilo C_{1}-C_{4}; o bien

2) -O-(alquilo C_{1}-C_{4}); o bien

3) -O-(alquil C_{1}-C_{4})-E(1)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(1), en donde D(1) es hidrógeno o bien -E(2)-(alquil C_{1}-C_{4})-D(2), en donde D(2) es hidrógeno o bien -E(3)-(alquilo C_{1}-C_{4}),

5) -O-(alquenilo C_{2}-C_{4}); o bien

8) halógeno; o bien

14) -S(O)_{m}-(alquilo C_{1}-C_{4});

m vale 0, 1 ó 2;

n vale 1, 2, 3 ó 4;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables, para inhibir canales de potasio sensibles al ATP o bien para estimular el sistema nervioso vagal.

12. Un compuesto de fórmula I tal como ha sido definido en la reivindicación 11 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para reducir, eliminar o evitar un disfunción del sistema nervioso autónomo del corazón.

13. Un compuesto de fórmula I tal como ha sido definido en la reivindicación 11 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para uso en la terapia o profilaxis de trastornos cardiovasculares, estados isquémicos del corazón, cardiopatía coronaria, una fuerza contráctil disminuida del miocardio, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías o arritmias cardíacas, o bien para prevenir la muerte súbita cardíaca o para mejorar la función cardíaca.

14. Un compuesto de fórmula If

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en la cual

Y(f) es -(CR(5f)_{2})_{n(f)}-;

R(1f) es -O-(alquilo C_{1}-C_{4});

R(2f) es alquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{5}-C_{7};

n(f) vale 1, 2, 3 ó 4;