JPH0826995A - ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗不整脈剤 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗不整脈剤Info
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- JPH0826995A JPH0826995A JP17092294A JP17092294A JPH0826995A JP H0826995 A JPH0826995 A JP H0826995A JP 17092294 A JP17092294 A JP 17092294A JP 17092294 A JP17092294 A JP 17092294A JP H0826995 A JPH0826995 A JP H0826995A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または低級アルキル基
を示し、ｎは１〜４である〕で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効
成分として含有する抗不整脈剤、カリウムチャンネル阻
害剤、およびカルシウムチャンネル阻害剤。 【効果】 このベンズイミダゾール誘導体およびその薬
理学的に許容されうる塩を有効成分として含有する製剤
は副作用なしに抗不整脈剤、カリウムチャンネル阻害
剤、カルシウムチャンネル阻害剤として有用である。
を示し、ｎは１〜４である〕で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効
成分として含有する抗不整脈剤、カリウムチャンネル阻
害剤、およびカルシウムチャンネル阻害剤。 【効果】 このベンズイミダゾール誘導体およびその薬
理学的に許容されうる塩を有効成分として含有する製剤
は副作用なしに抗不整脈剤、カリウムチャンネル阻害
剤、カルシウムチャンネル阻害剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ベンズイミダゾール誘
導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分と
して含有する抗不整脈剤、カリウムチャンネル阻害剤、
カルシウムチャンネル阻害剤に関する。
導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分と
して含有する抗不整脈剤、カリウムチャンネル阻害剤、
カルシウムチャンネル阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】心臓の疾
患として重要な症例の一つである不整脈は従来から様々
な研究がなされ、その治療薬としてすでにいくつかの化
合物が実用化されている。特に良好な予後が期待される
ことから最近、Vaughan Williams分類によりクラスIII
として分類される、活動電位持続時間の延長、即ち不応
期を延長する抗不整脈薬が注目を集めている。しかしク
ラスIIIに分類される抗不整脈薬は一般的に、心拍数が
高くなると抗不整脈としての作用が弱くなる逆頻度依存
性と呼ばれる欠点がある。また抗不整脈薬としてVaugha
n Williams分類によりクラスIVに定義されるカルシウム
チャンネル阻害剤、例えばベラパミルはカルシウム電流
を抑制するために、洞房結節、房室結節が関与する不整
脈の治療に有効であるが、副作用として心筋の収縮力を
弱めてしまう、という欠点がある。そこでこれらの欠点
を克服した優れた抗不整脈薬の開発が期待されていた。
患として重要な症例の一つである不整脈は従来から様々
な研究がなされ、その治療薬としてすでにいくつかの化
合物が実用化されている。特に良好な予後が期待される
ことから最近、Vaughan Williams分類によりクラスIII
として分類される、活動電位持続時間の延長、即ち不応
期を延長する抗不整脈薬が注目を集めている。しかしク
ラスIIIに分類される抗不整脈薬は一般的に、心拍数が
高くなると抗不整脈としての作用が弱くなる逆頻度依存
性と呼ばれる欠点がある。また抗不整脈薬としてVaugha
n Williams分類によりクラスIVに定義されるカルシウム
チャンネル阻害剤、例えばベラパミルはカルシウム電流
を抑制するために、洞房結節、房室結節が関与する不整
脈の治療に有効であるが、副作用として心筋の収縮力を
弱めてしまう、という欠点がある。そこでこれらの欠点
を克服した優れた抗不整脈薬の開発が期待されていた。
【０００３】一方、本発明と同様の心臓の疾患の治療剤
として知られている強心剤は、副作用として不整脈を誘
発することが普通であって、この強心剤を不整脈治療剤
として用いることはこれまでになかった。すなわち例え
ば強心作用を持つ薬剤であるカテコラミン剤はその副作
用として不整脈を誘発することが知られているために不
整脈の治療には用いられない。また、最近開発された強
心剤であるアムリノン、ミルリノン等のホスホジエステ
ラーゼ阻害剤も長期投与すると致死性の心室性不整脈を
増加させることがわかってきている（Packer, M. et a
l., New Engl.J. Med., 325: 1468-1475(1991)参
照）。
として知られている強心剤は、副作用として不整脈を誘
発することが普通であって、この強心剤を不整脈治療剤
として用いることはこれまでになかった。すなわち例え
ば強心作用を持つ薬剤であるカテコラミン剤はその副作
用として不整脈を誘発することが知られているために不
整脈の治療には用いられない。また、最近開発された強
心剤であるアムリノン、ミルリノン等のホスホジエステ
ラーゼ阻害剤も長期投与すると致死性の心室性不整脈を
増加させることがわかってきている（Packer, M. et a
l., New Engl.J. Med., 325: 1468-1475(1991)参
照）。
【０００４】他方、本発明者らは先に次の一般式（２）
【化２】 〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基など、ｎは１−
４、Ｒ2は水素原子、アルキル基、アルキル−ピペラジ
ニルベンゾイルなど、Ａは−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子ま
たはアルキル基）、Ｂはトリアゾリル、ピリジルなど〕
で示されるベンズイミダゾール誘導体が強心作用を持つ
化合物であることを見出して強心作用を有する医薬組成
物の発明を完成した（特開昭６３−１４６８７１号参
照）。そしてこの発明中で、本発明のベンズイミダゾー
ル誘導体の範囲に含まれ化合物を強心剤として有用であ
る化合物として開示したが、この化合物も強心剤が不整
脈治療剤として用い得ることはないという上記したこの
技術分野の一般的な知見に従って決して不整脈治療剤と
して用い得ることは期待されなかったのである。
４、Ｒ2は水素原子、アルキル基、アルキル−ピペラジ
ニルベンゾイルなど、Ａは−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子ま
たはアルキル基）、Ｂはトリアゾリル、ピリジルなど〕
で示されるベンズイミダゾール誘導体が強心作用を持つ
化合物であることを見出して強心作用を有する医薬組成
物の発明を完成した（特開昭６３−１４６８７１号参
照）。そしてこの発明中で、本発明のベンズイミダゾー
ル誘導体の範囲に含まれ化合物を強心剤として有用であ
る化合物として開示したが、この化合物も強心剤が不整
脈治療剤として用い得ることはないという上記したこの
技術分野の一般的な知見に従って決して不整脈治療剤と
して用い得ることは期待されなかったのである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、前記ベンズイミダゾール誘導体がVaughan
Williams分類によりクラスIIIおよびクラスIVとして分
類される抗不整脈作用を合わせ持つことを、さらには、
逆頻度依存性および心筋収縮力の低下等のクラスIIIお
よびクラスIVとして分類される抗不整脈薬の多くに見ら
れる特有の欠点を持たないことを見いだし本発明を完成
させたのである。
重ねた結果、前記ベンズイミダゾール誘導体がVaughan
Williams分類によりクラスIIIおよびクラスIVとして分
類される抗不整脈作用を合わせ持つことを、さらには、
逆頻度依存性および心筋収縮力の低下等のクラスIIIお
よびクラスIVとして分類される抗不整脈薬の多くに見ら
れる特有の欠点を持たないことを見いだし本発明を完成
させたのである。
【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【化３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または低級アルキル基
を示し、ｎは１〜４である〕で示されるベンズイミダゾ
ール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効
成分として含有することを特徴とする抗不整脈剤に関す
る。
を示し、ｎは１〜４である〕で示されるベンズイミダゾ
ール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効
成分として含有することを特徴とする抗不整脈剤に関す
る。
【０００７】さらに詳しく述べれば、前述のベンズイミ
ダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を
有効成分として含有する抗不整脈剤は従来のクラスIII
抗不整脈剤と同様に、カリウムチャンネルを阻害し、有
効不応期を延長することにより抗不整脈作用を示す。し
かし従来の薬物とは異なり、逆頻度依存性は認められな
い。また同時に、従来のクラスIV抗不整脈と同様に、カ
ルシウムチャンネルを阻害し洞房結節および房室結節に
対して抑制作用を発現することにより抗不整脈作用を示
す。しかし従来の薬物と異なり、心筋収縮抑制作用は認
められず、むしろ増加させる。
ダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を
有効成分として含有する抗不整脈剤は従来のクラスIII
抗不整脈剤と同様に、カリウムチャンネルを阻害し、有
効不応期を延長することにより抗不整脈作用を示す。し
かし従来の薬物とは異なり、逆頻度依存性は認められな
い。また同時に、従来のクラスIV抗不整脈と同様に、カ
ルシウムチャンネルを阻害し洞房結節および房室結節に
対して抑制作用を発現することにより抗不整脈作用を示
す。しかし従来の薬物と異なり、心筋収縮抑制作用は認
められず、むしろ増加させる。
【０００８】すなわち前述のベンズイミダゾール誘導体
およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として
含有する薬剤はこの２つの抗不整脈作用を合わせ持つこ
と、さらには２つの作用固有の欠点を持たないことによ
りにより、優れた抗不整脈剤として用いられうることが
分かったのである。
およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として
含有する薬剤はこの２つの抗不整脈作用を合わせ持つこ
と、さらには２つの作用固有の欠点を持たないことによ
りにより、優れた抗不整脈剤として用いられうることが
分かったのである。
【０００９】前記一般式においてＲ1およびＲ2で示され
る基における低級アルキル基には炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが包含される。
この一般式で示される化合物の具体例としては、次の化
合物があげられる。
る基における低級アルキル基には炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが包含される。
この一般式で示される化合物の具体例としては、次の化
合物があげられる。
【００１０】
【表１】
【００１１】
【表２】
【００１２】
【表３】
【００１３】
【表４】
【００１４】この前記一般式で示されるベンズイミダゾ
ール誘導体は所望によって薬理学的に許容され得る酸と
の付加塩に変換することができ、これらの酸付加塩を含
有した抗不整脈剤、カリウムチャンネル拮抗剤、カルシ
ウムチャンネル拮抗剤も本発明に包含される。酸付加塩
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの
無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ
酸、酒石酸等の有機酸との塩類が挙げられるが、特に有
機酸、さらにはマレイン酸塩が好ましい。
ール誘導体は所望によって薬理学的に許容され得る酸と
の付加塩に変換することができ、これらの酸付加塩を含
有した抗不整脈剤、カリウムチャンネル拮抗剤、カルシ
ウムチャンネル拮抗剤も本発明に包含される。酸付加塩
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの
無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ
酸、酒石酸等の有機酸との塩類が挙げられるが、特に有
機酸、さらにはマレイン酸塩が好ましい。
【００１５】本発明のベンズイミダゾール誘導体または
その薬理学的に許容し得る塩を抗不整脈剤、カリウムチ
ャンネル拮抗剤、カルシウムチャンネル拮抗剤として使
用する場合には種々の投与形態の製剤とする事ができ
る。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質
カプセル剤、軟質カプセル剤、顆粒剤、散剤等および溶
液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投
与することができる。また、非経口投与の場合には注射
液、坐剤等の形態で投与される。
その薬理学的に許容し得る塩を抗不整脈剤、カリウムチ
ャンネル拮抗剤、カルシウムチャンネル拮抗剤として使
用する場合には種々の投与形態の製剤とする事ができ
る。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質
カプセル剤、軟質カプセル剤、顆粒剤、散剤等および溶
液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投
与することができる。また、非経口投与の場合には注射
液、坐剤等の形態で投与される。
【００１６】これらの製剤の調製にあったては製剤化の
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。
【００１７】添加剤としては、例えばデンプン、白糖、
果糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール沈
降性炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース等が挙げられる。
果糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール沈
降性炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース等が挙げられる。
【００１８】本発明の化合物を液剤、注射剤として用い
るときは活性成分を慣用の希釈剤（水性または非水性担
体）中に溶解または懸濁して用いることができる。希釈
剤としては、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖水溶
液、アルコール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、
グリセリン脂肪酸グリセリド、植物、動物由来の油源、
パラフィン類などが含まれる。
るときは活性成分を慣用の希釈剤（水性または非水性担
体）中に溶解または懸濁して用いることができる。希釈
剤としては、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖水溶
液、アルコール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、
グリセリン脂肪酸グリセリド、植物、動物由来の油源、
パラフィン類などが含まれる。
【００１９】また、これらの製剤は、通常の方法で製造
することができる。そして通常の臨床投与量として、成
人一人当たり経口の場合１〜１０００mgの範囲で用いら
れる。さらに好ましくは１０〜２００mgの範囲で用いら
れる。また、本発明中の化合物は実施例９に示すとおり
低毒性である。以下に、本発明を実施例によりさらに詳
細に説明するがこれは本発明を限定するものではない。
することができる。そして通常の臨床投与量として、成
人一人当たり経口の場合１〜１０００mgの範囲で用いら
れる。さらに好ましくは１０〜２００mgの範囲で用いら
れる。また、本発明中の化合物は実施例９に示すとおり
低毒性である。以下に、本発明を実施例によりさらに詳
細に説明するがこれは本発明を限定するものではない。
【００２０】実施例１ モルモット心筋細胞のカルシウ
ム電流に対するＮ−メチル−Ｎ−（４,６−ジメチルピ
リド−２−イル−１−［２−（４−３,４−ジメトキシ
ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル］ベンズイ
ミダゾール−２−カルボキシアミド（化合物１）の作用 モルモットより心臓を摘出後、大動脈にカニューレを挿
入し３７℃の恒温槽中に固定して、Krebs'溶液（１１２
mM ＮａＣｌ, ４.７mM ＫＣｌ, ２.２mM ＣａＣｌ2,
１.２mM ＭｇＣｌ2, ２５mM ＮａＨＣＯ3, １.２mM Ｋ
Ｈ2ＰＯ4, １４mMGlucose）を用いてランゲンドルフ潅
流を行った。Ｃａ除去Krebs'溶液に溶解した０.０４％
コラゲナ−ゼ（ヤクルト製）を潅流し心室筋細胞を得
た。電極内溶液（１００mM K-aspartate, ５０mM ＫＣ
ｌ, ５mM ＡＴＰ２Ｎａ, 0.552mM ＣａＣｌ2, １mM Ｍ
ｇＣｌ2, ５mM Ｎ−２−hydroxyethylpiperazine−Ｎ′
−３−propanesulfonic acid(HEPES), １mM Ｏ,Ｏ′−B
is（２−aminoethyl）ethyleneglycol−Ｎ,Ｎ′,Ｎ′,
Ｎ′−tetraacetic acid（ＥＧＴＡ))を満たした１−５
ＭΩのガラス電極用い、細胞と電極の密着面の膜を破壊
し細胞全体の電流を記録するホ−ルセルクランプ法によ
り電流を測定した。測定にはHEPES溶液（１３７mMＮａ
Ｃｌ, ５.９mM ＫＣｌ, １.２mM ＭｇＣｌ2, ２.２mM
ＣａＣｌ2, １４mM glucose, １０mM HEPES）を用い、
測定装置としてはパッチクランプ用アンプ（日本光電製
CEZ-2300）及びコンピューターソフトpClamp(アクソン
社製）を用いて刺激及び記録を行った。
ム電流に対するＮ−メチル−Ｎ−（４,６−ジメチルピ
リド−２−イル−１−［２−（４−３,４−ジメトキシ
ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル］ベンズイ
ミダゾール−２−カルボキシアミド（化合物１）の作用 モルモットより心臓を摘出後、大動脈にカニューレを挿
入し３７℃の恒温槽中に固定して、Krebs'溶液（１１２
mM ＮａＣｌ, ４.７mM ＫＣｌ, ２.２mM ＣａＣｌ2,
１.２mM ＭｇＣｌ2, ２５mM ＮａＨＣＯ3, １.２mM Ｋ
Ｈ2ＰＯ4, １４mMGlucose）を用いてランゲンドルフ潅
流を行った。Ｃａ除去Krebs'溶液に溶解した０.０４％
コラゲナ−ゼ（ヤクルト製）を潅流し心室筋細胞を得
た。電極内溶液（１００mM K-aspartate, ５０mM ＫＣ
ｌ, ５mM ＡＴＰ２Ｎａ, 0.552mM ＣａＣｌ2, １mM Ｍ
ｇＣｌ2, ５mM Ｎ−２−hydroxyethylpiperazine−Ｎ′
−３−propanesulfonic acid(HEPES), １mM Ｏ,Ｏ′−B
is（２−aminoethyl）ethyleneglycol−Ｎ,Ｎ′,Ｎ′,
Ｎ′−tetraacetic acid（ＥＧＴＡ))を満たした１−５
ＭΩのガラス電極用い、細胞と電極の密着面の膜を破壊
し細胞全体の電流を記録するホ−ルセルクランプ法によ
り電流を測定した。測定にはHEPES溶液（１３７mMＮａ
Ｃｌ, ５.９mM ＫＣｌ, １.２mM ＭｇＣｌ2, ２.２mM
ＣａＣｌ2, １４mM glucose, １０mM HEPES）を用い、
測定装置としてはパッチクランプ用アンプ（日本光電製
CEZ-2300）及びコンピューターソフトpClamp(アクソン
社製）を用いて刺激及び記録を行った。
【００２１】室温で保持電位−３０mVから＋１０mVに１
５０msの脱分極パルスを０.２Hzの刺激頻度で与えたと
きに得られる電流を測定した。薬物は、ジメチルスルフ
ォキサイド（ＤＭＳＯ）に溶解し潅流により作用させ
た。図１に示すように、化合物１は１０-6Ｍで内向きカ
ルシウム電流を抑制し、カルシウムチャンネルを阻害し
ていることが分かった。
５０msの脱分極パルスを０.２Hzの刺激頻度で与えたと
きに得られる電流を測定した。薬物は、ジメチルスルフ
ォキサイド（ＤＭＳＯ）に溶解し潅流により作用させ
た。図１に示すように、化合物１は１０-6Ｍで内向きカ
ルシウム電流を抑制し、カルシウムチャンネルを阻害し
ていることが分かった。
【００２２】実施例２ モルモットの心筋細胞のカリウ
ム電流に対する化合物１の作用 実施例１と同様にして得られた心室筋細胞を用いてホ−
ルセルクランプ法によりニカルジピン（日清製粉で合
成）存在下、保持電位−４０mVから＋５０mVに２２５ms
の脱分極パルスを０.１Hzで与えたときに得られる末尾
電流を測定した。測定にはＨＥＰＥＳ溶液（１３７mM
ＮａＣｌ, ５.９mM ＫＣｌ, １.２mM ＭｇＣｌ2, １mM
ＣａＣｌ2, １４mM glucose, １０mM HEPES）を用い、
薬物はＤＭＳＯに溶解して潅流により作用させた。図２
に示すように、化合物１は１０-7Ｍ以上で濃度依存的に
カリウム電流を抑制し、カリウムチャンネルを阻害して
いることが分かった。
ム電流に対する化合物１の作用 実施例１と同様にして得られた心室筋細胞を用いてホ−
ルセルクランプ法によりニカルジピン（日清製粉で合
成）存在下、保持電位−４０mVから＋５０mVに２２５ms
の脱分極パルスを０.１Hzで与えたときに得られる末尾
電流を測定した。測定にはＨＥＰＥＳ溶液（１３７mM
ＮａＣｌ, ５.９mM ＫＣｌ, １.２mM ＭｇＣｌ2, １mM
ＣａＣｌ2, １４mM glucose, １０mM HEPES）を用い、
薬物はＤＭＳＯに溶解して潅流により作用させた。図２
に示すように、化合物１は１０-7Ｍ以上で濃度依存的に
カリウム電流を抑制し、カリウムチャンネルを阻害して
いることが分かった。
【００２３】実施例３ モルモット乳頭筋の不応期に対
する化合物１の作用 モルモットから右心室乳頭筋を摘出し、人工栄養液（１
１２mM ＮａＣｌ, ４.７mM ＫＣｌ, ２.２mM ＣａＣ
ｌ2, １.２mM ＭｇＣｌ2, ２５mM ＮａＨＣＯ3,１.２mM
ＫＨ2ＰＯ4, １４mM glucose）を含む３５℃に加温し
た恒温槽中に固定し、１Hzの電気刺激を加え３Ｍ塩化カ
リウム溶液を満たした１０−２０ＭΩのガラス電極を用
いて活動電位を記録した。測定には微小電極用アンプ
（日本光電製MEZ-8300）を用いた。刺激の強度は第一、
第二パルスとも活動電位を惹起する刺激の１.５倍の強
さを与えた。８パルス毎に活動電位の途中に第二パルス
を加え、第二パルスに応答しなくなった時の第一パルス
と第二パルスの間隔を不応期として測定した。薬物はDM
SOに溶解して潅流により作用させた。図３に示すよう
に、化合物１は１０-6Ｍ以上の濃度で不応期を延長さ
せ、クラスIII抗不整脈剤としての作用が示された。
する化合物１の作用 モルモットから右心室乳頭筋を摘出し、人工栄養液（１
１２mM ＮａＣｌ, ４.７mM ＫＣｌ, ２.２mM ＣａＣ
ｌ2, １.２mM ＭｇＣｌ2, ２５mM ＮａＨＣＯ3,１.２mM
ＫＨ2ＰＯ4, １４mM glucose）を含む３５℃に加温し
た恒温槽中に固定し、１Hzの電気刺激を加え３Ｍ塩化カ
リウム溶液を満たした１０−２０ＭΩのガラス電極を用
いて活動電位を記録した。測定には微小電極用アンプ
（日本光電製MEZ-8300）を用いた。刺激の強度は第一、
第二パルスとも活動電位を惹起する刺激の１.５倍の強
さを与えた。８パルス毎に活動電位の途中に第二パルス
を加え、第二パルスに応答しなくなった時の第一パルス
と第二パルスの間隔を不応期として測定した。薬物はDM
SOに溶解して潅流により作用させた。図３に示すよう
に、化合物１は１０-6Ｍ以上の濃度で不応期を延長さ
せ、クラスIII抗不整脈剤としての作用が示された。
【００２４】実施例４ モルモット乳頭筋カルシウムス
パイクに対する化合物１の作用 実施例３と同様に活動電位を記録した。但しナトリウム
チャンネルとカリウムチャンネルを抑制する目的で２０
mMのテトラエチルアンモニウム（ＴＥＡ）を含む２７mM
のＫＣｌ−Krebs溶液によりカルシウムチャンネルの活
性化による活動電位（カルシウムスパイク）を得た。電
気刺激は活動電位を惹起する刺激の２倍の強度を０.２H
zの頻度で与え、薬物はＤＭＳＯに溶解し潅流により作
用させた。図４に示すように化合物１は１０-6Ｍ以上の
濃度で濃度依存的にカルシウムスパイクを抑制し、クラ
スIV抗不整脈剤と同様にカルシウムチャンネルを阻害す
る作用が示された。
パイクに対する化合物１の作用 実施例３と同様に活動電位を記録した。但しナトリウム
チャンネルとカリウムチャンネルを抑制する目的で２０
mMのテトラエチルアンモニウム（ＴＥＡ）を含む２７mM
のＫＣｌ−Krebs溶液によりカルシウムチャンネルの活
性化による活動電位（カルシウムスパイク）を得た。電
気刺激は活動電位を惹起する刺激の２倍の強度を０.２H
zの頻度で与え、薬物はＤＭＳＯに溶解し潅流により作
用させた。図４に示すように化合物１は１０-6Ｍ以上の
濃度で濃度依存的にカルシウムスパイクを抑制し、クラ
スIV抗不整脈剤と同様にカルシウムチャンネルを阻害す
る作用が示された。
【００２５】実施例５ イヌ房室結節での房室伝導時間
に対する化合物１の作用 イヌから摘出した心臓の右冠動脈、前中隔動脈、左回旋
枝にカニューレを挿入し、麻酔した他のイヌ（供血犬）
の頚動脈から動脈血を導き ３７℃に加温してペリスタ
ルティックポンプ（ハーバード社製、1203）およびポン
プコントローラー（データグラフ社製、SCS-22）を用い
て定圧潅流した。潅流した血液は血液貯めから供血犬の
頚静脈内に戻した。右心房上部に取り付けた電極より反
応閾値の１.５倍の電気刺激を与え（２Hz）、右心房下
部と左心室中隔に装着した電極より刺激伝導パルスをそ
れぞれＡＶインターバルメーター（データグラフ社製、
H-110）に導き、その間隔を房室伝導時間として測定し
た。薬物は ０.１Ｎの塩酸に溶解し、生理食塩水で必要
濃度に希釈して、冠動脈内に３０μlの容量でマイクロ
ディスペンザーを用いて注入した。図５に示すように、
化合物１を左回旋枝内に動脈内投与することにより、３
０nmol以上で用量依存的に房室伝導時間を延長させた。
これよりクラスIV抗不整脈剤としての作用が示された。
に対する化合物１の作用 イヌから摘出した心臓の右冠動脈、前中隔動脈、左回旋
枝にカニューレを挿入し、麻酔した他のイヌ（供血犬）
の頚動脈から動脈血を導き ３７℃に加温してペリスタ
ルティックポンプ（ハーバード社製、1203）およびポン
プコントローラー（データグラフ社製、SCS-22）を用い
て定圧潅流した。潅流した血液は血液貯めから供血犬の
頚静脈内に戻した。右心房上部に取り付けた電極より反
応閾値の１.５倍の電気刺激を与え（２Hz）、右心房下
部と左心室中隔に装着した電極より刺激伝導パルスをそ
れぞれＡＶインターバルメーター（データグラフ社製、
H-110）に導き、その間隔を房室伝導時間として測定し
た。薬物は ０.１Ｎの塩酸に溶解し、生理食塩水で必要
濃度に希釈して、冠動脈内に３０μlの容量でマイクロ
ディスペンザーを用いて注入した。図５に示すように、
化合物１を左回旋枝内に動脈内投与することにより、３
０nmol以上で用量依存的に房室伝導時間を延長させた。
これよりクラスIV抗不整脈剤としての作用が示された。
【００２６】実施例６ ラット冠動脈結紮／再潅流不整
脈モデル 麻酔ラットを人工呼吸下で開胸し、冠動脈（前下行枝）
を５分間結紮後再潅流し、不整脈の発生を心電計（日本
光電製、OEC-3200）を用いて第二誘導心電図により観察
した。薬物は、静脈内投与では０.０１Ｎ塩酸に溶解し
結紮１５分前に大腿静脈に挿入したカニューレから、経
口投与では０.１Ｎ塩酸に溶解し結紮１時間前に経口ゾ
ンデにより投与した。表５に示すように、化合物１は
０.３〜３mg／kgの静脈内投与および３０〜１００mg／k
gの経口投与により用量依存的に心室細動および不整脈
死の発生率を低下させた。
脈モデル 麻酔ラットを人工呼吸下で開胸し、冠動脈（前下行枝）
を５分間結紮後再潅流し、不整脈の発生を心電計（日本
光電製、OEC-3200）を用いて第二誘導心電図により観察
した。薬物は、静脈内投与では０.０１Ｎ塩酸に溶解し
結紮１５分前に大腿静脈に挿入したカニューレから、経
口投与では０.１Ｎ塩酸に溶解し結紮１時間前に経口ゾ
ンデにより投与した。表５に示すように、化合物１は
０.３〜３mg／kgの静脈内投与および３０〜１００mg／k
gの経口投与により用量依存的に心室細動および不整脈
死の発生率を低下させた。
【００２７】
【表５】
【００２８】実施例７ モルモット乳頭筋活動電位での
刺激頻度依存性に関する検討 実施例３と同様の方法で活動電位を記録した。電気刺激
の頻度を０.５〜２Hzに変化させたとき得られた活動電
位の再分極相を９０％再分極するまでの時間（APD90）
に及ぼす影響を検討した。図６に示すように、化合物１
はいずれの刺激頻度でも１０-6Ｍ以上でAPD90を延長し
た。また、従来のクラスIII抗不整脈剤とは異なり逆頻
度依存性は認められず、その程度はむしろ頻度に依存し
て増加した。
刺激頻度依存性に関する検討 実施例３と同様の方法で活動電位を記録した。電気刺激
の頻度を０.５〜２Hzに変化させたとき得られた活動電
位の再分極相を９０％再分極するまでの時間（APD90）
に及ぼす影響を検討した。図６に示すように、化合物１
はいずれの刺激頻度でも１０-6Ｍ以上でAPD90を延長し
た。また、従来のクラスIII抗不整脈剤とは異なり逆頻
度依存性は認められず、その程度はむしろ頻度に依存し
て増加した。
【００２９】実施例８ モルモット心房に対する化合物
１の作用 モルモットから摘出した左右心房をそれぞれ９５％Ｏ2
−５％ＣＯ2混合ガスを通気し、３２℃に加温したKrebs
-Henseleit液（１１８mM ＮａＣｌ, ４.７mM ＫＣｌ,
２.５mM ＣａＣｌ2, １.２mM ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ, １.
２mM ＫＨ2ＰＯ4,２４.９mM ＮａＨＣＯ3, １１mM gluc
oseを満たしたマグヌス管内に懸垂した。反応閾値の１.
５倍の電気刺激により０.５Hzで駆動した左心房の収縮
張力をアイソメトリックトランスデューサー（日本光電
製、TSB612T）を用いて測定し、心筋収縮力に対する作
用を検討した。また自発運動している右心房の心拍動数
をタコメーター（日本光電製、AT600G）を用いて測定
し、洞房結節の拍動数に対する作用を検討した。薬物は
ＤＭＳＯに溶解し、精製水で必要濃度に希釈してマグヌ
ス管内に添加した。図７に示すように、化合物１は従来
のクラスIV抗不整脈と異なり心筋収縮抑制作用は認めら
れず、１０-5Ｍ以上の濃度で濃度依存的に洞房結節の拍
動数を減少させると同時に心筋収縮力を増加させた。
１の作用 モルモットから摘出した左右心房をそれぞれ９５％Ｏ2
−５％ＣＯ2混合ガスを通気し、３２℃に加温したKrebs
-Henseleit液（１１８mM ＮａＣｌ, ４.７mM ＫＣｌ,
２.５mM ＣａＣｌ2, １.２mM ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ, １.
２mM ＫＨ2ＰＯ4,２４.９mM ＮａＨＣＯ3, １１mM gluc
oseを満たしたマグヌス管内に懸垂した。反応閾値の１.
５倍の電気刺激により０.５Hzで駆動した左心房の収縮
張力をアイソメトリックトランスデューサー（日本光電
製、TSB612T）を用いて測定し、心筋収縮力に対する作
用を検討した。また自発運動している右心房の心拍動数
をタコメーター（日本光電製、AT600G）を用いて測定
し、洞房結節の拍動数に対する作用を検討した。薬物は
ＤＭＳＯに溶解し、精製水で必要濃度に希釈してマグヌ
ス管内に添加した。図７に示すように、化合物１は従来
のクラスIV抗不整脈と異なり心筋収縮抑制作用は認めら
れず、１０-5Ｍ以上の濃度で濃度依存的に洞房結節の拍
動数を減少させると同時に心筋収縮力を増加させた。
【００３０】実施例９ 急性毒性 雄性ラットを絶食後、化合物１を０.５％カルボキシメ
チルセルロース水溶液に懸濁し１０ml／kgの容量で経口
投与し、経過を観察した。その結果、化合物１のＬＤ50
値は１２００mg／kg以上であった。
チルセルロース水溶液に懸濁し１０ml／kgの容量で経口
投与し、経過を観察した。その結果、化合物１のＬＤ50
値は１２００mg／kg以上であった。
【００３１】 製剤例１ 錠剤（１錠） Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル−１− ［２−（４−３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１ −イル）エチル］ベンズイミダゾール−２−カルボキシアミド マレイン酸塩 ２０mg けい酸マグネシウム ２０mg 乳糖 ９８mg ヒドロキシプロピルセルロース ７.５mg ステアリン酸マグネシウム １mg 植物硬化油 ３mg １５０mg 活性成分、けい酸マグネシウム及び乳糖を混合し、これ
を５％のヒドロキシプロピルセルロースを含有するアル
コール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾燥、
整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び植物硬化油
を添加混合し均一な顆粒とする。次いでロータリー式打
錠機により直径７.０mm、重量１５０mgおよび硬度６kg
の錠剤を調製した。
を５％のヒドロキシプロピルセルロースを含有するアル
コール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾燥、
整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び植物硬化油
を添加混合し均一な顆粒とする。次いでロータリー式打
錠機により直径７.０mm、重量１５０mgおよび硬度６kg
の錠剤を調製した。
【００３２】 製剤例２ 顆粒剤 Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル−１− ［２−（４−３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１ −イル）エチル］ベンズイミダゾール−２−カルボキシアミド マレイン酸塩 １０mg 酸化マグネシウム ４０mg りん酸水素カルシウム ３８mg 乳糖 １０mg ヒドロキシプロピルセルロース ２０mg 上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各
原料を混合した後これに５％の均一に混合した後、ヒド
ロキシプロピルセルロースを含有するアルコール溶液を
加えて練合した後押出造粒機により造粒し、乾燥して顆
粒を得た。この顆粒を整粒して顆粒剤（１２〜４８メッ
シュ）の顆粒剤を得た。
原料を混合した後これに５％の均一に混合した後、ヒド
ロキシプロピルセルロースを含有するアルコール溶液を
加えて練合した後押出造粒機により造粒し、乾燥して顆
粒を得た。この顆粒を整粒して顆粒剤（１２〜４８メッ
シュ）の顆粒剤を得た。
【００３３】 製剤例３ シロップ剤 Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル−１− ［２−（４−３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１ −イル）エチル］ベンズイミダゾール−２−カルボキシアミド マレイン酸塩 1.000ｇ 白糖 30.000ｇ Ｄ−ソルビトール ７０ ｗ／ｖ％ 25.000ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.030ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 香味料 0.200ｇ グリセリン 0.150ｇ ９６％ エタノール 0.500ｇ 蒸留水 適量 全量 １００ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピル及び上記の有効成分を温水
６０ｇに溶解する。冷却後グリセリン及びエタノールに
溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混合物に水を
加えて１００mlにする。
パラオキシ安息香酸プロピル及び上記の有効成分を温水
６０ｇに溶解する。冷却後グリセリン及びエタノールに
溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混合物に水を
加えて１００mlにする。
【００３４】 製剤例４ 注射液 Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル−１− ［２−（４−３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１ −イル）エチル］ベンズイミダゾール−２−カルボキシアミド マレイン酸塩 10.0 mg 塩化ナトリウム 81.0 mg 炭酸水素ナトリウム 8.40mg 注射用蒸留水 適量 全量 １０.０ml 炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及び有効成分を蒸
留水に加えて溶解し、全量を１０.０mlとする。
留水に加えて溶解し、全量を１０.０mlとする。
【００３５】 製剤例５ 坐剤 Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル−１− ［２−（４−３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１ −イル）エチル］ベンズイミダゾール−２−カルボキシアミド マレイン酸塩 ２ｇ ポリエチレングリコール４０００ ２０ｇ グリセリン ７８ｇ 全量 １００ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、坐
剤型に注入して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を
製造する。
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、坐
剤型に注入して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を
製造する。
【００３６】
【発明の効果】本発明のベンズイミダゾール誘導体およ
びその薬理学的に許容されうる塩はクラスIIIの抗不整
脈薬に分類されるカリウムチャンネル阻害作用とクラス
IVの抗不整脈薬として分類されるカルシウムチャンネル
阻害作用を合わせ持ち、優れた抗不整脈剤としての利用
が期待される。また、逆頻度依存性および心筋収縮力の
低下等のクラスIIIまたはクラスIVとして分類される抗
不整脈薬の多くに見られる特有の欠点を持たない抗不整
脈薬である。
びその薬理学的に許容されうる塩はクラスIIIの抗不整
脈薬に分類されるカリウムチャンネル阻害作用とクラス
IVの抗不整脈薬として分類されるカルシウムチャンネル
阻害作用を合わせ持ち、優れた抗不整脈剤としての利用
が期待される。また、逆頻度依存性および心筋収縮力の
低下等のクラスIIIまたはクラスIVとして分類される抗
不整脈薬の多くに見られる特有の欠点を持たない抗不整
脈薬である。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物１のモルモット心筋細胞のカルシウム電
流に対する化合物１の作用を示す。
流に対する化合物１の作用を示す。
【図２】化合物１のモルモット心筋細胞のカリウム電流
に対する化合物１の作用を示す。
に対する化合物１の作用を示す。
【図３】化合物１のモルモット乳頭筋の不応期に対する
化合物１の作用を示す。
化合物１の作用を示す。
【図４】化合物１のモルモット乳頭筋カルシウムスパイ
クに対する作用を示す。
クに対する作用を示す。
【図５】化合物１のイヌ房室結節での刺激房室伝導時間
に対する作用を示す。
に対する作用を示す。
【図６】化合物１のモルモット乳頭筋活動電位に対する
作用の刺激頻度による変化を示す。
作用の刺激頻度による変化を示す。
【図７】化合物１のモルモット心房での心収縮力および
心拍数に対する作用を示す。
心拍数に対する作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213:40 235:24） (72)発明者 五藤 由起子 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 佐原 立浩 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 末田 憲義 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 谷内 誠 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 山田 一彦 長野県小諸市大字和田字砂原483番地12 日清製粉株式会社小諸工場内
Claims (3)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または低級アルキル基
を示し、ｎは１〜４である〕で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効
成分として含有することを特徴とする抗不整脈剤。 - 【請求項２】 請求項１記載のベンズイミダゾール誘導
体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分とし
て含有することを特徴とするカリウムチャンネル阻害
剤。 - 【請求項３】 請求項１記載のベンズイミダゾール誘導
体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分とし
て含有することを特徴とするカルシウムチャンネル阻害
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17092294A JPH0826995A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗不整脈剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17092294A JPH0826995A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗不整脈剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0826995A true JPH0826995A (ja) | 1996-01-30 |
Family
ID=15913848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17092294A Pending JPH0826995A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗不整脈剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0826995A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003500388A (ja) * | 1999-05-20 | 2003-01-07 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | シンナモイルアミノアルキル−置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体 |
-
1994
- 1994-07-22 JP JP17092294A patent/JPH0826995A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003500388A (ja) * | 1999-05-20 | 2003-01-07 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | シンナモイルアミノアルキル−置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体 |
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