EA033733B1 - Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака, и промежуточные соединения для их получения - Google Patents
Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака, и промежуточные соединения для их получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA033733B1 EA033733B1 EA201792394A EA201792394A EA033733B1 EA 033733 B1 EA033733 B1 EA 033733B1 EA 201792394 A EA201792394 A EA 201792394A EA 201792394 A EA201792394 A EA 201792394A EA 033733 B1 EA033733 B1 EA 033733B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- methyl
- methoxy
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к некоторым 2-(2,4,5-замещенным анилино)пиримидиновым соединениям формулы (I)где G, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть полезны в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного некоторыми мутированными формами рецептора эпидермального фактора роста (например, L858R активирующий мутант, активирующий мутант с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант). Такие соединения и их соли могут быть полезны в лечении или предупреждении ряда различных злокачественных новообразований. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, полезным в получении указанных соединений.
Description
Изобретение относится к некоторым 2-(2,4,5-замещенным анилино)пиримидиновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть полезны в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного некоторыми мутированными формами рецептора эпидермального фактора роста (например, L858R активирующий мутант, активирующий мутант с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант). Такие соединения и их соли могут быть полезны в лечении или предупреждении ряда различных злокачественных новообразований. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, полезным в получении указанных соединений.
EGFR представляет собой трансмембранный белок тирозинкиназу, являющуюся членом семейства erbB рецептора. При связывании лиганда фактора роста, такого как эпидермальный фактор роста (EGF), рецептор может гомодимеризоваться с другой молекулой EGFR или гетеродимеризоваться с другим членом семейства, таким как erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) или erbB4 (HER4).
Гомо- и/или гетеродимеризация erbB рецепторов приводит в результате к фосфорилированию ключевых тирозиновых остатков во внутриклеточном домене и ведет к стимуляции огромного количества внутриклеточных путей передачи сигнала, вовлеченных в клеточную пролиферацию и выживание. Нарушение регуляции передачи сигнала erbB семейства запускает пролиферацию, инвазию, метастазы, ангиогенез и выживание опухолевой клетки и было описано для многих человеческих злокачественных новообразований, в том числе легкого, головы и шеи, а также груди.
Таким образом, ErbB семейство представляет рациональную мишень для разработки противораковых лекарственных средств, и в настоящее время в клинической практике доступен ряд агентов, направленных на EGFR или erbB2, включая гефитиниб (IRESSA™), эрлотиниб (TARCEVA™) и лапатиниб (TYKERB™, TYVERB™). Подробное описание передачи сигнала erbB рецептора и его вовлеченности в онкогенез представлено в New England Journal of Medicine (2008) Vol. 358,1160-74 и Biochemical and Biophysical Research Communications (2004) Vol. 319, 1-11.
В 2004 году сообщалось (Science [2004] Vol.304, 1497-500, и New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350, 2129-39), что активирующие мутации в EGFR коррелировали с ответом на терапию гефитинибом при немелкоклеточном раке легких (NSCLC). Наиболее распространенные EGFR активирующие мутации L858R и delE746_A750 приводят в результате к увеличению аффинности в отношении низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы, таких как гефитиниб и эрлотиниб, и снижению аффинности в отношении аденозинтрифосфата (АТР) по сравнению с EGFR дикого типа (WT). В итоге, возникает приобретенная резистентность к терапии гефитинибом или эрлотинибом, например, посредством мутации гена-привратника остатка Т790М, которую, как сообщают, обнаруживают у 50% клинически резистентных пациентов. Полагают, что данная мутация не препятствует связыванию гефитиниба или эрлотиниба с EGFR стерически, а просто изменяет аффинность к АТР до уровней, сравнимых с WT EGFR.
В свете важности этой мутации в резистентности к существующим терапиям, направленным на EGFR, авторы полагают, что агенты, которые могут ингибировать EGFR-несущую мутацию генапривратника, могут быть особенно полезны в лечении рака.
Сохраняется необходимость в соединениях, которые могут проявлять благоприятные профили эффективности против WT EGFR в сравнении с активирующими мутантными формами EGFR (например L858R EGFR мутанта, или delE746_A750 мутанта, или EGFR мутанта с делецией в экзоне 19), и/или резистентными мутантными формами EGFR (например Т790М EGFR мутанта), и/или избирательно в отношении других ферментных рецепторов, которые могут сделать соединения особенно перспективными для разработки в качестве терапевтических агентов. В данном отношении, остается необходимость в соединениях, которые показывают более высокую степень ингибирования некоторых активирующих или резистентных мутантных форм EGFR, в то же время показывая относительно низкое ингибирование WT EGFR. Такие соединения, как ожидают, могут быть более подходящими в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения рака, в виду снижения токсикологических признаков, ассоциированных с ингибированием WT EGFR. Такие токсикологические признаки, как известно, проявляются как таковые у человека в виде кожных сыпей и/или диареи. Заявители неожиданно обнаружили, что одно или более
2-(2,4,5-замещенных анилино)пиримидиновых соединений имеют высокую эффективность против нескольких мутантных форм EGFR, в то же время проявляя относительно низкое ингибирование WT EGFR.
Соединение(я) по изобретению могут также проявлять благоприятные физические свойства (например, высокую растворимость в воде, высокую проницаемость и/или низкое связывание с белками плазмы) и/или благоприятные профили токсичности (например, пониженную hERG блокирующую способность) и/или благоприятные метаболические профили по сравнению с другими известными ингибиторами EGFR/EGFR мутантов. Таким образом, такое(ие) соединение(я) может(гут) быть особенно полезно(ы) в лечении болезненных состояний, в которые вовлечены EGFR и/или активирующие мутации EGFR и/или резистентные мутации EGFR, например, в лечении рака.
В первом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I)
- 1 033733
(i), где G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1-метил-1Ниндол-3-ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
R1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
R2 выбран из метокси и метила; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] (метил)амино, [2-(метиламино)этил] (метил) амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1 -ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил] амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1 -ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
R1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
R2 выбран из метокси и метила; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметил-амино)пирролидин-1-ила,
3-(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4] окт-2-ила, (3 aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4Ф]пиррол-1 (2Щ-ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1 -ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1 -ила, метил[2(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил] амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G выбран из Ш-индол-3-ила, 1-метил-Ш-индол-3-ила и пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-ила;
R1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
R2 выбран из метокси и метила; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1 -ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой, например, соль присоединения кислоты. Например, соль присоединения кислоты может быть образована с использованием неорганической или органической кислоты. Соль присоединения кислоты может быть образована с использованием неорганической кислоты, выбранной из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Соль присоединения кислоты может быть образована с использованием органической кислоты, выбранной из трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты.
В одном воплощении предложена мезилатная соль Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5 - {[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)-проп-2-енамида.
Следует понимать, что соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных формах и несольватированных формах. Например, сольватированная форма может представлять собой гидратированную форму. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы.
Соединение формулы (I) может быть введено в форме пролекарства, которое распадается в организме человека или животного с получением соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают in vivo гидролизуемые сложные эфиры соединения формулы (I). In vivo гидролизуемые сложные эфиры могут быть образованы этерификацией гидроксильной группы в соединении формулы (I). Разные формы пролекарств известны в данной области техники. Например, такие пролекарственные производные мож
- 2 033733 но найти в:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), и Methods in
Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.
Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); и N.
Kakeya, etal., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
В одном аспекте изобретения предложены соединения формулы (I), которые ингибируют одну или более активирующих или резистентных мутаций EGFR, например L858R активирующий мутант, активирующий мутант EGFR с делецией в экзоне 19 и Т790М резистентный мутант. Премущественно такие соединения могут быть полезны для лечения рака у пациента, у которого развился или у которого может присутствовать риск развития уровня резистентности до уровня существующих терапий на основе EGFR ингибитора.
В одном аспекте предложены соединения формулы (I), которые показывают более высокую степень ингибирования активирующих или резистентных мутантных форм EGFR по сравнению с WT EGFR. Такие соединения, как ожидают, могут быть более подходящими в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения рака, в виду снижения токсикологических признаков, ассоциированных с ингибированием WT EGFR. Такие токсикологические признаки, как известно, проявляются как таковые у человека в виде кожных сыпей и/или диареи.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G выбран из Ш-индол-3-ила;
R1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
R2 представляет собой метокси; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3Б)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2Б)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G выбран из Ш-индол-3-ила;
R1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
R2 представляет собой метокси; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3-(диметиламино)азетидин-1-ила, [2(диметиламино)этил](метил)амино, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-метилпиперизин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G представляет собой 1-метил-1И-индол-3-ил;
R1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
R2 представляет собой метокси; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3Б)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил]-(метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-
2-ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-
4-ила, 4-метилпиперизин-1 -ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил] пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин4-ила и 4-[(28)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G представляет собой 1-метил-1И-индол-3-ил;
R1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
R2 представляет собой метокси; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3-(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино и 4-метилпиперизин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G представляет собой пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил;
R1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
- 3 033733
R2 представляет собой метокси; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3Б)-3-(диметиламиио)пирролидии-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил]-(метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт2-ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2Б)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G представляет собой пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил;
R1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
R2 представляет собой метокси; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3Б)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)-этил] (метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-
2- ила, (3аВ,6аВ)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1 -амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2Б)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил;
R1 выбран из водорода, хлора, метила и циано;
R2 представляет собой метокси; и
R3 выбран из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (3аВ,6аВ)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь] пиррол-1 (2Н)-ила, (3R)-3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ила, 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 3 -(диметиламино)азетидин-1 -ила, 5 -метил-2,5 -диазаспиро [3.4] окт-2-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метокси; и
R3 выбран из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (3aR,6R)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b] пиррол-1(2Н)-ила, (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид ин-4-ила,
3- (диметиламино)азетидин-1-ила, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G представляет собой 1Н-индол-3-ил или 1-метил-1Н-индол-3-ил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метокси; и
R3 представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино или [2-(метиламино)этил](метил)амино;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Некоторые значения переменных групп являются такими, как указано ниже. Такие значения могут быть использованы в комбинации с любыми из определений, формул, аспектов или воплощений, определенных здесь, образуя дополнительные воплощения по изобретению.
G представляет собой 1Н-индол-3-ил.
G представляет собой 1-метил-1Н-индол-3-ил.
G представляет собой пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил.
G представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил.
R1 представляет собой водород.
R1 представляет собой хлор.
R1 представляет собой метил.
R1 представляет собой циано.
R2 представляет собой метокси.
R3 представляет собой (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил.
R3 представляет собой (3Б)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил.
R3 представляет собой 3-(диметиламино)азетидин-1-ил.
R3 представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино.
R3 представляет собой [2-(метиламино)этил](метил)амино.
R3 представляет собой 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ил.
R3 представляет собой (3аВ,6аВ)-5-метилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ил.
R3 представляет собой 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил.
- 4 033733
R3 представляет собой 4-метилпиперизин-1-ил.
R3 представляет собой 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил.
R3 представляет собой метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино.
R3 представляет собой метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино.
R3 представляет собой 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил.
R3 представляет собой 4-[(2Б)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ил.
В дополнительном воплощении изобретения, касающегося любого пункта или воплощения соединения формулы (I), описанного здесь или выводимого отсюда, или его фармацевтически приемлемой соли, предложен такой пункт или воплощение, где одно из соединений примеров этой заявки не заявляется. Во избежание сомнений, соединения примеров представляют собой те, которые перечислены как пример 1, пример 2 и так далее, в описанном ниже экспериментальном разделе.
Таким образом, например, в одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-1И-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
R1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
R2 выбран из метокси и метила; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3Б)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1 -ила, [2-(диметиламино)этил] (метил)амино, [2-(метиламино)этил] (метил) амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2оксоэтил] пиперазин-1 -ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2Б)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) не представляет собой Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метил-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Таким образом, в одном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-1И-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
R1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
R2 выбран из метокси и метила; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3Б)-3-(диметил-амино)пирролидин-1-ила,
3- (диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-
2- ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-
4- ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила и 4-[(2Б)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) не представляет собой Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Таким образом, в дополнительном воплощении предложено соединение формулы (I), как показано выше, где
G выбран из Ш-индол-3-ила, 1-метил-1Н-иидол-3-ила и пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-ила;
R1 выбран из водорода, фтора, хлора, метила и циано;
R2 выбран из метокси и метила; и
R3 выбран из (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3Б)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, 3(диметиламино)азетидин-1-ила, [2-(диметиламино)этил](метил)амино, 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]окт-2ила, (3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ила, 4-метилпиперизин-1-ила, 4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ила, метил[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, 1-амино-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 4-[(2Б)-2-аминопропаноил]пиперазин-1-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) не представляет собой Ы-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метил-инд ол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
В дополнительных воплощениях изобретения предложены любые из соединений примеров (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания).
В дополнительных воплощениях изобретения предложены любые из соединений примеров (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания) или их фармацевтически приемлемые соли.
Таким образом, примеры лишь некоторых из вышеупомянутых воплощений даны ниже:
В одном воплощении предложен N-(5-{[5-хлор-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3R)-
3- диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
- 5 033733
В одном воплощении предложен №(5-{[5-хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
ил)пиримидин-2-ил] амино}-2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №(5-{[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен №(5-{[5-циано-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4метокси-2-{4-метилпиперазин-1-ил}фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №(5-{[5-циано-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4метокси-2- {4-метилпиперазин-1 -ил}фенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил] амино}фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №{2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен №(5-{[5-циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2{2-диметиламиноэтил-метиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №(5-{[5-циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен №{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) амино]-2-[2-диметиламиноэтил-метиламино]-4-метоксифенил}проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) амино]-2-[2-диметиламиноэтил-метиламино]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен №{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) амино]-2-[3-диметиламиноазетидин-1-ил]-4-метоксифенил}проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №{5-[(5-циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) амино]-2-[3-диметиламиноазетидин-1-ил]-4-метоксифенил}проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен №(2-{2-диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен №(2-{2-диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а] пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №{2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метокси-5-[(4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен №{2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-4-метокси-5-[(4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримид ин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №(2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-5-{[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
В одном воплощении предложен №(2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-5-{[4-(Ш-индол-3-ил)пиримид ин-2-ил] амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №(4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении предложен №(4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид.
Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II)
(П) или его соли (где G, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в данном описании), с активированным производным акриловой кислоты (например, акрилоилхлоридом или соответствующим активированным сложным эфиром), в растворителе, таком как CH2Cl2, тетрагидрофуран, МЖдиметилформамид или ^^диметилацетамид. Таким образом, промежуточные соединения формулы (II) образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.
- 6 033733
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (II) (как показано выше), где
G представляет собой 1И-индол-3-ил или 1-метил-1И-индол-3-ил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метокси; и
R3 представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино или [2-(метиламино)этил](метил)амино;
или его соль.
В дополнительных воплощениях изобретения предложено любое из промежуточных соединений (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания).
В дополнительных воплощениях изобретения предложено любое из промежуточных соединений (как они названы здесь в экспериментальном разделе, в их форме свободного основания) или их фармацевтически приемлемых солей.
Таким образом, примеры лишь некоторых из вышеупомянутых воплощений даны ниже:
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 100 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен ^-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метил-^-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин или его соль.
В одном воплощении предложен ^-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метил-^-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 168 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен П1-(2-диметиламиноэтил)-П4-[4-(1И-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метокси-^-метилбензол-1,2,4-триамин или его соль.
В одном воплощении предложен П1-(2-диметиламиноэтил)-П4-[4-(1И-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-
5-метокси-П1-метилбензол-1,2,4-триамин.
Аминосоединения формулы (II) могут быть получены путем восстановления соответствующих нитросоединений. Когда G представляет собой индол-3-ил, тогда атом азота индольной группы может быть защищен подходящей защитной группой для азота, например фенилсульфонильной защитной группой. Примеры защитных групп, включая защитные группы, подходящие для защиты атомов азота (а также средства образования и возможного снятия защиты), см. в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Эти дополнительные промежуточные соединения образуют еще один аспект изобретения.
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (III)
R (ΠΙ), где
G выбран из 1И-индол-3-ила, 1-метил-1И-индол-3-ила и 1-(П-защитная группа)индол-3-ила;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метокси и
R3 представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино или [2-(метиламино)этил](метил)амино;
или его соль.
Один из примеров N-защитной группы в радикале 1-(П-защитная группа)индол-3-ил представляет собой фенилсульфонильную группу.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 101 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен П'-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-Л'-метил-Л-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамин или его соль.
В одном воплощении предложен П'-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-Л'-метил-Л-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамин.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 169 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен П'-(2-диметиламиноэтил)-П-[4-(1И-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-2-метокси-П'-метил-5-нитробензол-1,4-диамин или его соль.
В одном воплощении предложен П'-(2-диметиламиноэтил)-П-[4-(1И-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]2-метокси-П'-метил-5-нитробензол-1,4-диамин.
В одном воплощении предложено Промежуточное соединение 175 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен ^-^-диметиламиноэтил^-метокси-П^метил-П1-^-^метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитро-бензол-1,4-диамин или его соль.
- 7 033733
В одном воплощении предложен Х4-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-Х4-метил-Х-[4-(1-метилин дол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитро-бензол-1,4-диамин.
Некоторые соединения формулы (III) имеют группу R3, присоединенную к фенильному кольцу формулы (III) через атом азота группы R3. Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия соответствующего амина с подходящим фторсоединением. Такие промежуточные соединения образуют еще один аспект изобретения.
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (IV)
(IV), где G представляет собой Ш-индол-3-ил или 1-метил-1И-индол-3-ил;
R1 представляет собой водород; и
R2 представляет собой метокси;
или его соль.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 68 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен Х-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1И-индол-3-ил) пиримидин-2-амин или его соль.
В одном воплощении предложен Х-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1И-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 129 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен Х-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-амин или его соль.
В одном воплощении предложен Х-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 176 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен Х-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-амин или его соль.
В одном воплощении предложен Х-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
Некоторые соединения формулы (III) имеют группу R3, присоединенную к фенильному кольцу формулы (III) через атом азота группы R3. Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия соответствующего борорганического соединения (например боратного сложноэфирного соединения) с подходящим арилбромидным или арилхлоридным соединением. Например, борорганическое соединение может представлять собой (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)^3. Такие промежуточные соединения образуют еще один аспект изобретения.
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (V)
(V), где X представляет собой бром или хлор;
G выбран из 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила, Ш-индол-3-ила, 1-метил-1И-индол-3ила и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ила;
R1 выбран из водорода, хлора, метила и циано; и
R2 представляет собой метокси;
или его соль.
В одном воплощении соединения формулы (V) X представляет собой бром.
В одном воплощении соединения формулы (V) X представляет собой хлор.
В одном воплощении предложено промежуточное соединение 145.
Таким образом, в данном случае предложен Н-(4-бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-амин или его соль.
В одном воплощении предложен Х-(4-бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем взаимодей
- 8 033733 ствия соединения формулы (II) с 3-хлорпропаноилхлоридом в присутствии основания (например карбоната щелочного металла, например карбоната калия) в подходящем растворителе, например ацетоне. Таким образом получают промежуточное соединение формулы (VI), которое может быть выделено в виде твердого вещества (в форме его свободного основания или в виде соли), или оно может оставаться в растворе, и обрабатывают основанием (например гидроксидом щелочного металла, например NaOH) для превращения соединения формулы (VI) в соответствующее соединение формулы (I). Таким образом, соединения формулы (VI) и его соли являются полезными химическими промежуточными соединениями при образовании соединений формулы (I). Таким образом, в дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (VI)
С1
R (VI)
3 или его соль, где G, R , R и R являются такими, как определено здесь.
В одном воплощении предложено соединение формулы (VI), как показано выше, или его соль, где
G выбран из Ш-индол-3-ила и 1-метил-Ш-индол-3-ила;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метокси; и
R3 представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино или [2-(метиламино)этил](метил)амино.
В дополнительном воплощении предложено промежуточное соединение 174 или его соль.
Таким образом, в данном случае предложен 3-хлор-^[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4метокси-5-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]пропанамид или его соль.
В одном воплощении предложен 3-хлор-^[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4(1-метилинд ол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]пропанамид.
Другие промежуточные соединения полезны в получении некоторых соединений формулы (I). Таким образом, например, в одном воплощении предложено промежуточное соединение 170 или его соль. В дополнительном воплощении предложено промежуточное соединение 171 или его соль. В еще одном воплощении предложено промежуточное соединение 172 или его соль. В одном воплощении предложено промежуточное соединение 144 или его соль.
Соединение формулы (I) обычно вводят теплокровному животному в единичной дозе в диапазоне
5-5000 мг/м2 площади тела животного, то есть приблизительно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента. Суточная доза по необходимости варьирует в зависимости от организма, подлежащего лечению, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно, врач, который занимается лечением конкретного пациента, может определить оптимальную дозировку.
В контексте настоящего описания термин терапия также включает профилактику, если нет конкретных указаний на противоположное. Термины терапевтический и терапевтически следует интерпретировать соответственно.
Термин лечение, как он использован здесь, имеет обычное повседневное значение при борьбе с заболеванием с целью полного или частичного облегчения от его некоторых или всех симптомов либо коррекции или компенсирования патологии, лежащей в его основе.
Термин профилактика, как он использован здесь, имеет обычное повседневное значение и включает первичную профилактику развития заболевания и вторичную профилактику, при которой, если заболевание уже развилось, пациент временно или постоянно защищен от обострения или ухудшения заболевания или развития новых симптомов, ассоциированных с этим заболеванием.
Как результат его ингибирующей активности против L858R EGFR мутанта, Т790М EGFR мутанта и активирующего мутанта с делецией в экзоне 19, соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, как ожидают, будут полезны в лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных исключительно или отчасти EGFR мутантной активностью, например, рака. Виды рака, которые могут поддаваться лечению с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, включают рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак груди, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, рак желудка, рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз (AML), мно
- 9 033733 жественную миелому, меланому и мезотелиому, но не ограничены ими.
Предусмотрено, что в способах лечения рака, упомянутого здесь, соединение формулы (I) будут вводить млекопитающему, более конкретно, представляющему собой человека. Аналогично, в случае применения Соединения формулы (I) для лечения рака, упомянутого здесь, предусмотрено, что соединение формулы (I) будут вводить млекопитающему, более конкретно, представляющему собой человека.
Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено соединение формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного через L858R EGFR мутант и/или Т790М EGFR и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19. В одном воплощении изобретения указанное заболевание, опосредованное через L858R EGFR мутант и/или Т790М EGFR и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19, представляет собой рак.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного через L858R EGFR мутант и/или Т790М EGFR и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19. В одном воплощении изобретения указанное заболевание, опосредованное через L858R EGFR мутант и/или Т790М EGFR и/или активирующий мутант с делецией в экзоне 19, представляет собой рак.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ использования соединения формулы (I), как оно определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.
Согласно этому аспекту изобретения предложен способ продуцирования противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ лечения человека, страдающего заболеванием, при котором благоприятно ингибирование L858R EGFR мутанта и/или Т790М EGFR мутанта и/или активирующего мутанта с делецией в экзоне 19, включающий стадии введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении изобретения заболевание, при котором благоприятно ингибирование L858R EGFR мутанта и/или Т790М EGFR мутанта и/или активирующего мутанта с делецией в экзоне 19, представляет собой рак.
В любом из аспектов или воплощений, упомянутых в данном описании, где рак упоминается в общем смысле, указанный рак может быть выбран из рака яичника, рака шейки матки, колоректального рака, рака груди, рака поджелудочной железы, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака предстательной железы, лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), рака щитовидной железы, рака желчных протоков, рака эндометрия, рака почки, анапластической крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML), множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.
В любом из аспектов или воплощений изобретения, где рак упоминается в общем смысле, могут быть применимы следующие воплощения.
В одном воплощении рак представляет собой рак яичника.
В одном воплощении рак представляет собой рак шейки матки.
В одном воплощении рак представляет собой колоректальный рак.
В одном воплощении рак представляет собой рак груди.
В одном воплощении рак представляет собой рак поджелудочной железы.
В одном воплощении рак представляет собой глиому.
В одном воплощении рак представляет собой глиобластому.
В одном воплощении рак представляет собой меланому.
В одном воплощении рак представляет собой рак предстательной железы.
В одном воплощении рак представляет собой лейкоз.
В одном воплощении рак представляет собой лимфому.
В одном воплощении рак представляет собой неходжкинскую лимфому.
В одном воплощении рак представляет собой рак желудка.
В одном воплощении рак представляет собой рак легкого.
В одном воплощении рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
В одном воплощении рак представляет собой гепатоцеллюлярный рак.
В одном воплощении рак представляет собой желудочный рак.
В одном воплощении рак представляет собой стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST).
- 10 033733
В одном воплощении рак представляет собой рак щитовидной железы.
В одном воплощении рак представляет собой рак желчных протоков.
В одном воплощении рак представляет собой рак эндометрия.
В одном воплощении рак представляет собой рак почки.
В одном воплощении рак представляет собой анапластическую крупноклеточную лимфому.
В одном воплощении рак представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).
В одном воплощении рак представляет собой множественную миелому.
В одном воплощении рак представляет собой меланому.
В одном воплощении рак представляет собой мезотелиому.
Методики химического синтеза и биологического анализа
Следующие сокращения могут быть использованы: THF означает тетрагидрофуран; DIPEA означает диизопропилэтиламин; насыщ. означает насыщенный водный раствор; FCC означает флэшколоночную хроматографию с использованием диоксида кремния; TFA означает трифторуксусную кислоту; к.т. означает комнатную температуру; DMF означает Ν,Ν-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; DMA означает N.N-диметилацетамид; EtOAc означает этилацетат; ч. означает час(ы); протонный ЯМР: (1Н ЯМР) определяли с использованием дейтерированного диметилсульфоксида при 400 или 500 МГц при примерно 20-30°С, если не указано иное. Использованы стандартные сокращения для ЯМР (s означает синглет; d означает дублет; dd означает дублет дублетов; t означает триплет; q означает квартет; р означает пентет; m означает мультиплет; br означает широкий; и так далее). Когда железо упоминается в качестве реагента, оно представляет собой порошок железа, 325 меш и восстановленный водород. Приведенные значения анализа (мкМ) для данного Примера представляют собой значения концентрации, при которой наблюдается 50%-ное ингибирование (IC50).
Анализ 1. Анализ клеточного фосфорилирования EGFR с делецией в экзоне 19 (активирующий одиночный мутант).
Линию клеток легких человека РС9 (EGFR с делецией в экзоне 19) получали из Американской коллекции типовых культур. РС9 сохраняли в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку и 2 мМ глутамин. Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного p-EGFR в клеточных лизатах осуществляли согласно протоколу, описанному в R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems, номер по каталогу #DYC1095). 40 мкл клеток высевали (10000 клеток/лунка) в ростовую среду в черных 384-луночных планшетах Corning с прозрачным дном и инкубировали при 37°С с 5% СО2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием Echo 555, при этом соединения серийно разбавляли в 100%-ном DMSO. Планшеты инкубировали в течение дополнительных 2 ч, затем среду отсасывали и в каждую лунку добавляли 40 мкл 1х буфера для лизиса. Черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием покрывали иммобилизованным антителом и затем блокировали 3%-ным BSA. После удаления блока 15 мкл лизата переносили в черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл флуорогенного пероксидазного субстрата QuantaBlu (Thermo Fisher Scientific, номер по каталогу 15169) и инкубировали в течение 1 ч. В планшеты добавляли 20 мкл раствора, блокирующего QuantaBlu, и флуоресценцию считывали на планшет-ридере Envision с использованием длины волны возбуждения 352 нм и длины волны излучения 460 нм. Данные, полученные с каждым соединением, вводили в программный пакет (такой как Origin) для аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных получали значения IC50, определенные путем расчета концентрации соединения, которое требуется для получения 50% эффекта.
Анализ 2. Аанализ клеточного фосфорилирования L858R/T790M EGFR (двойной мутант).
Линии клеток легких человека NCI-H1975 получали из Американской коллекции типовых культур. NCI-H1975 сохраняли в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку и 2 мМ глутамин. Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного p-EGFR в клеточных лизатах осуществляли согласно протоколу, описанному в R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems, номер по каталогу #DYC1095). 40 мкл клеток высевали (10000 клеток/лунка) в ростовую среду в черных 384луночных планшетах Corning с прозрачным дном и инкубировали при 37°С с 5% СО2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием Echo 555, при этом соединения серийно разбавляли в 100%-ном DMSO. Планшеты инкубировали в течение дополнительных 2 ч, затем среду отсасывали и в каждую лунку добавляли 40 мкл 1х буфера для лизиса. Черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием покрывали иммобилизованным антителом и затем блокировали 3%-ным BSA. После удаления блока, 15 мкл лизата переносили в черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки
- 11 033733 планшетов PBS добавляли 20 мкл флуорогенного пероксидазного субстрата QuantaBlu (Thermo Fisher Scientific, номер по каталогу 15169) и инкубировали в течение 1 ч. В планшеты добавляли 20 мкл раствора, блокирующего QuantaBlu, и флуоресценцию считывали на планшет-ридере Envision с использованием длины волны возбуждения 352 нм и длины волны излучения 460 нм. Данные, полученные с каждым соединением, вводили в программный пакет (такой как Origin) для аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных получали значения IC50, определенные путем расчета концентрации соединения, которое требуется для получения 50% эффекта. Анализ 3: анализ клеточного фосфорилирования EGFR дикого типа Линию клеток толстой кишки человека LoVo получали из Американской коллекции типовых культур. LoVo сохраняли в среде RPMI 1640, содержащей 3%-ную обедненную эмбриональную телячью сыворотку и 2 мМ глутамин. Клетки выращивали в увлажняемом инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Анализы для измерения клеточного фосфорилирования эндогенного p-EGFR в клеточных лизатах осуществляли согласно протоколу, описанному в R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems, номер по каталогу #DYC1095). 40 мкл клеток высевали (15000 клеток/лунка) в ростовую среду в черных 384-луночных планшетах Corning с прозрачным дном и инкубировали при 37°С с 5% СО2 в течение ночи. Клетки акустически дозировали с использованием Echo 555, при этом соединения серийно разбавляли в 100%-ном DMSO. Планшеты инкубировали в течение дополнительных 2 ч, затем стимулировали 100 нг/мл в течение 10 мин и среду отсасывали и в каждую лунку добавляли 40 мкл 1х буфера для лизиса. Черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием покрывали иммобилизованным антителом и затем блокировали 3%-ным BSA. После удаления блока, 15 мкл лизата переносили в черные 384-луночные планшеты Greiner с высоким связыванием и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл детектируемого антитела и инкубировали в течение 2 ч. После аспирации и промывки планшетов PBS добавляли 20 мкл флуорогенного пероксидазного субстрата QuantaBlu (Thermo Fisher Scientific, номер по каталогу 15169) и инкубировали в течение 1 ч. В планшеты добавляли 20 мкл раствора, блокирующего QuantaBlu, и флуоресценцию считывали на планшет-ридере Envision с использованием длины волны возбуждения 352 нм и длины волны излучения 460 нм. Данные, полученные с каждым соединением, вводили в программный пакет (такой как Origin) для аналитической аппроксимации кривых. Исходя из этих данных получали значения IC50, определенные путем расчета концентрации соединения, которое требуется для получения 50% эффекта.
Данные анализа (мкМ) для соединений примеров этой заявки показаны в таблице ниже. Хотя данные анализа изложены с определенным количеством значащих цифр, это не следует воспринимать как представление того, что данные определяют с точностью именно до этого количества значащих цифр.
| № Примера | Анализ 1 | Анализ 2 | Анализ 3 |
| 1 | 0,007614 | 0,004956 | 0,4744 |
| 2 | 0,001291 | 0,001504 | 0,04122 |
| 3 | 0,01054 | 0,01549 | 0,5222 |
| 4 | 0,01273 | 0,0016 | 0,5099 |
| 5 | 0,02059 | 0,003402 | 0,8225 |
| 6 | 0,002183 | 0,0006695 | 0,1959 |
| 7 | 0,003262 | 0,0006825 | 0,1606 |
| 8 | 0,02239 | 0,005481 | 1,17 |
| 9 | 0,009959 | 0,002818 | 0,8744 |
| 10 | 0,07377 | 0,03998 | 8,427 |
| И | 0,02854 | 0,01871 | 1,599 |
| 12 | 0,03613 | 0,005821 | 1,393 |
| 13 | 0,1388 | 0,01926 | 11,91 |
| 14 | 0,05328 | 0,01912 | 12,48 |
| 15 | 0,01399 | 0,05524 | 1,067 |
- 12 033733
| 16 | 0,1437 | 0,07052 | >18,92 |
| 17 | 0,02344 | 0,005644 | 0,772 |
| 18 | 0,06644 | 0,03138 | 2,696 |
| 19 | 0,002149 | 0,001463 | 0,07081 |
| 20 | 0,007487 | 0,005276 | 0,1929 |
| 21 | 0,002948 | 0,002339 | 0,1283 |
| 22 | 0,002137 | 0,001524 | 0,07336 |
| 23 | 0,01694 | 0,01759 | 3,018 |
| 24 | 0,001327 | 0,0008856 | 0,03567 |
| 25 | 0,0005811 | 0,000238 | 0,01092 |
| 26 | 0,002289 | 0,001925 | 0,05831 |
| 27 | 0,00561 | 0,01142 | 0,3177 |
| 28 | 0,01292 | 0,01144 | 0,4938 |
| 28А | 0,01975 | 0,01271 | 1,443 |
| 29 | 0,001228 | 0,0008846 | 0,04652 |
| 30 | 0,07375 | 0,05211 | 1,613 |
| 31 | 0,03746 | 0,00734 | 2,506 |
| 32 | 0,138 | 0,02378 | 10,53 |
| 33 | 0,8916 | 1,158 | 11,86 |
| 34 | 0,009044 | 0,003767 | 0,1526 |
| 35 | 0,008571 | 0,006772 | 0,2623 |
| 36 | 0,04329 | 0,03272 | 1,051 |
| 37 | 0,002112 | 0,001814 | 0,04859 |
| 38 | 0,005092 | 0,004405 | 0,5384 |
| 39 | 0,002336 | 0,001005 | 0,2484 |
| 40 | 0,0124 | 0,01477 | >30 |
| 41 | 0,02863 | 0,0295 | 1,841 |
| 42 | 0,005192 | 0,005161 | 0,4542 |
| 43 | 0,01817 | 0,01055 | 1,34 |
| 44 | 0,03329 | 0,0256 | 3,64 |
| 45 | 0,1102 | 0,041 | 7,396 |
| 46 | 0,1289 | 0,09293 | 7,091 |
| 47 | 0,1939 | 0,1192 | 15,45 |
| 48 | 0,03988 | 0,03098 | 1,579 |
| 49 | 0,0742 | 0,05097 | 3,093 |
| 50 | 0,1145 | 0,1297 | 7,626 |
| 51 | 0,01296 | 0,007713 | 0,4622 |
| 52 | 0,02603 | 0,01501 | 1,4 |
| 53 | 0,03537 | 0,02824 | 2,638 |
| 54 | 0,003217 | 0,002803 | 0,1832 |
| 55 | 0,006433 | 0,002863 | 0,5066 |
| 56 | 0,04433 | 0,02922 | 3,504 |
| 57 | 0,006455 | 0,01452 | 0,08931 |
| 58 | 0,007085 | 0,01683 | 0,1786 |
| 59 | 0,002266 | 0,003021 | 0,02816 |
| 60 | 0,0146 | 0,04886 | 0,6241 |
Пример 1. П-{4-Метокси-2-[1-метил-3,6-дигидро-2И-пиридин-4-ил]-5-[(5-метил-4-пиразоло[1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,331 мл, 1М в THF, 0,33 ммоль) добавляли по каплям к раствору 6-метокси-4-(1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-П1-[5-метил-4-(пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 1, 146 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,086 мл, 0,50 ммоль) в THF (4 мл) при -10°С в течение 1-минутного периода в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СИ2С12 (5 мл) с не
- 13 033733 большим количеством СН3ОН. Этот раствор затем промывали насыщ. NaHCO3 (2 мл), сушили (MgSO4) и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюирования 5-25% СН3ОН в CH2Cl2 и концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили материал, который растворяли в смеси CH2Cl2: 7н. метанольный аммиак 100:8 (1 мл) и фильтровали через набивку 1 г диоксида кремния. В результате концентрирования полученного раствора получили указанное в заголовке соединение (70 мг, 38%) в виде бледно-оранжевой пены; 1H ЯМР: 2.27 (3Н, s), 2.37 (2Н, m), 2.42 (3Н, s), 2.532.57 (2Н, m), 2.97 (2Н, m), 3.87 (3Н, d), 5.66 (2Н, d), 6.14 (1H, d), 6.39 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.07 (1H, t), 7.42 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.81 (1H, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 496.
Пример 2. №(5-{[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-[1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,217 мл, 1М в THF, 0,22 ммоль) добавляли по каплям к суспензии №-[5-хлор-4(Ш-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)бензол- 1,3-диамина (промежуточное соединение 7, 100 мг, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,057 мл, 0,33 ммоль) в THF (3 мл) при 5°С в течение 1-минутного периода в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 (5 мл) с несколькими каплями СН3ОН и промывали насыщ. NaHCO3 (2 мл). Органический раствор затем сушили (MgSO4) и загружали на диоксид кремния в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюирования 5-25% СН3ОН в CH2Cl2 и концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили остаток, который промывали СН3ОН (0,3 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 31%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР: 2.28 (3Н, s), 2.38 (2Н, m), 2.55 (2Н, m), 2.98 (2Н, d), 3.85 (3Н, s), 5.6-5.72 (2Н, m), 6.15 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.29 (1H, s), 11.86 (1H, s); m/z: ES+ МН+515.
Пример 3. N-(5-{[4-(1H-Индол-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-[4-метилпиперазин-1-ил]фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,025 мл, 0,30 ммоль) добавляли по каплям к №-[4-(Ш-индол-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамину (Промежуточное соединение 12, 135 мг, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,090 мл, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и DMF (2 мл) при 0°С в атмосфере N2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (40 мл). Полученный органический раствор промывали насыщенным Na2CO3 (20 мл) и затем насыщенным рассолом (20 мл). Раствор затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-5% 7М метанольным аммиаком в CH2Cl2, получили неочищенный продукт. Дополнительная очистка препаративной HPLC (колонка Waters SunFire, диоксид кремния 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм) с элюированием смесями понижающейся полярности воды (содержащей 0,1%-ную муравьиную кислоту) и CH3CN с последующей HPLC (колонка Waters XBridge Prep С18 OBD, диоксид кремния 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм ) с элюированием смесями понижающейся полярности воды (содержащей 1% NH3) и CH3CN дала указанное в заголовке соединение (23 мг, 15%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.26 (3Н, s), 2.37 (3Н, s), 2.48-2.57 (4Н, m), 2.87 (4Н, t), 3.84 (3Н, s), 5.70 (1H, d), 6.18 (1H, dd), 6.59 (1H, dd), 6.87 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.15 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.97 (1H, s), 11.68 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 498,60.
Пример 4. №{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[(3Я)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] -4-метоксифенил} проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,042 мл, 0,51 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N-(5хлор-4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)-4-[(3Я)-3 -диметиламино-пирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 18, 245 мг, 0,51 ммоль) и DIPEA (0,097 мл, 0,56 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получили пену после концентрирования в вакууме. Эту пену растирали с использованием CH2Cl2 и диэтилового эфира и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (157 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.68-1.83 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.64-2.76 (1H, m), 3.18-3.29 (3Н, m), 3.36-3.47 (1H, m), 3.77 (3Н, s), 5.67 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.48 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.43 (1H, s), 8.28-8.46 (2Н, m), 8.55 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.37 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 533,5.
Пример 5. №{5-[(5-Хлор-4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] -2-[3 -диметиламиноазетидин- 1 -ил] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,038 мл, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору N-(5 -хлор-4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)-4 -(3 -диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 24, 220 мг, 0,47 ммоль) и DIPEA
- 14 033733 (0,090 мл, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), который охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получили указанное в заголовке соединение (221 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.09 (6Н, s), 3.08 (1H, р), 3.55-3.62 (2Н, m), 3.76 (3Н, s), 3.97 (2Н, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 7.10 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.39 (1H, dd), 8.25-8.40 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 519,56.
Пример 6. №{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино 1 -4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (1,248 мл, 1М в THF, 1,25 ммоль) добавляли по каплям к У-[5-хлор-4-(пиразоло [1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]-Н1-[2-(диметиламино)этил]-5-метокси-Л1-метилбензол-1,2,4триамину (промежуточное соединение 33, 530 мг, 1,13 ммоль) и DIPEA (0,244 мл, 1,36 ммоль) в THF (20 мл), который охлаждали до 0°С. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл), затем промывали последовательно насыщенным NaHCO3 (25 мл), водой (25 мл) и насыщенным рассолом (25 мл). Органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-20% 2М метанольного аммиака в CH2Cl2, и дополнительной очистки посредством FCC, элюируя 0-20% СН3ОН в CH2Cl2, получили коричневую смолу. ЖХ-МС анализ показал, что все еще присутствуют примеси. Предприняли дополнительную очистку посредством FCC, элюируя 0-20% СН3ОН в CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали с получением коричневой смолы, содержащей указанное в заголовке соединение. Попытки превратить эту смолу в твердое вещество путем растирания не удались. Лиофилизация из смеси CmCN/вода также не удалась, но лиофилизация из смеси СН3ОН/вода дала коричневое полутвердое вещество. В результате растирания полутвердого вещества с диэтиловым эфиром с последующим выпариванием эфира получили указанное в заголовке соединение (191 мг, 32%) в виде бледно-желтого порошкообразного твердого вещества; 1Н ЯМР: (CDCl3) 2.28 (6Н, s), 2.32 (2Н, t), 2.71 (3Н, s), 2.84-2.92 (2Н, m), 3.87 (3Н, s), 5.67 (1H, dd), 6.29 (1H, dd), 6.37 (1H, dd), 6.80 (1H, s), 6.89 (1H, td), 7.23-7.33 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.39 (1H, s), 10.09 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 521,29.
Пример 7. N-{2-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-5-[(5-хлор4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (1М в THF, 0,225 мл, 0,22 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси 4[(3aR,6aR)-5-метил-2,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-N-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 35, 105 мг, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,041 мл, 0,24 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, промывали рассолом и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-2,5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получили указанное в заголовке соединение (60 мг, 52%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.77-1.81 (1H, m), 1.95-2.16 (5Н, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.86-2.90 (1H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.76 (3Н, s), 4.33-4.37 (1H, m), 5.68 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.51 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 7.10 (1H, dt), 7.337.41 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.3-8.4 (2Н, m), 8.56 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.38 (1H, s); m/z: ES+, MH+ 545,57.
Пример 8. №{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил]фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (5,71 мг, 0,06 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N'-(5хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2ил)бензол-1,3-диамина (Промежуточное соединение 45, 31 мг, 0,06 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получили указанное в заголовке соединение (21 мг, 61%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 1.70 (2Н, dd), 1.98-2.11 (2Н, m), 2.37 (3Н, s), 2.62 (2Н, t), 3.65 (2Н, d), 3.76 (3Н, s), 3.95 (2Н, d), 5.67 (1H, d), 6.09-6.27 (2Н, m), 6.43 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.34-7.45 (1H, m), 8.35 (2Н, s), 8.44 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 545,5.
Пример 9. №{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[1метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,026 мл, 0,32 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N'-(5хлор-4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 55, 150 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,062 мл, 0,36 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 2,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получили указанное в заголовке соединение (120 мг, 72%) в виде желтой пены; 1Н ЯМР: 2.28 (3Н, s), 2.38 (2Н, s), 2.54 (2Н, t), 2.98 (2Н, d), 3.81 (3Н, s), 5.62-5.73 (2Н, m), 6.14 (1H, dd), 6.43 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 7.12 (1H, dt), 7.39-7.47 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.41-8.50 (2Н, m), 8.63 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.36 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 516,25.
- 15 033733
Пример 10. М-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[4-(2-диметиламино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-4-метоксифенил}-проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,030 мл, 0,37 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-(4-{2-амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5метоксифенил}пиперазин-1-ил)-Х,Х-диметилацетамида (промежуточное соединение 57, 0,19 г, 0,35 ммоль) и DIPEA (0,067 мл, 0,39 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали насыщенным рассолом (2x25 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 5%-ным СН3ОН в CH2Cl2, получили указанное в заголовке соединение (0,157 г, 75%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: (CDCl3) 2.76 (4Н, s), 2.90-2.96 (4Н, m), 2.98 (3Н, s), 3.12 (3Н, s), 3.30 (2Н, s), 3.87 (3Н, s), 5.65-5.77 (1H, m), 6.18-6.37 (2Н, m), 6.80 (1H, s), 6.90 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.42 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.468.59 (3Н, m), 8.93 (1H, s), 9.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 590,52.
Пример 11. ^)-Л-{2-[4-(2-Аминопропаноил)пиперазин-1-ил]-5-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (10,2 мкл, 0,13 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ^)-трет-бутил-Н-[1-(4-{2-амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин2-ил)амино] -5 -метоксифенил}пиперазин-1 -ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (Промежуточное соединение 59, 65 мг) и DIPEA (0,75 мл) в CH2Cl2 (10 мл), который охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 0,75 ч, затем гасили водой (10 мл) и 2М Na2CO3 (5 мл). Фазы отделяли и органический раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (3 мл) и затем обрабатывали TFA (0,1 мл). После стояния в течение 0,25 ч добавляли вторую порцию TFA (0,2 мл). После еще одного 0,25-часового периода этот раствор концентрировали в вакууме и очищали препаративной HPLC (колонка Waters SunFire, диоксид кремния 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями понижающейся полярности воды (содержащей 0,1%-ную муравьиную кислоту) и CH3CN. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 6% от 5-хлор-Н-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3ил-пиримидин-2-амина) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.25 (3Н, s), 2.83-2.96 (4Н, m), 3.653.82 (7Н, m), 4.14-4.23 (1H, m), 5.73 (1H, d), 61.9 (1H, d), 6.64-6.70 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m) 7.30-7.37 (1H, m), 8.20-8.28 (2Н, m), 8.35-8.41 (2Н, m), 8.68 (1H, s), 8.80-8.84 (1H, m), 8.95 (1H, s), 9.119.15 (1H, m); m/z: ES+MH+ 576,60.
Пример 12: N-{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] -4-метоксифенил} проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,042 мл, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси (S)У-[5-хлор-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-6метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 61, 250 мг, 0,52 ммоль) и DIPEA (0,099 мл, 0,57 ммоль) в СН2С12 (5 мл), которую охлаждали на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получили указанное в заголовке соединение (194 мг, 70%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.69-1.83 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.19 (6Н, s), 2.65-2.78 (1H, m), 3.18-3.29 (3Н, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.77 (3Н, s), 5.67 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.48 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.43 (1H, s), 8.3-8.46 (2Н, m), 8.55 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.37 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 533,5.
Пример 13. №{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[4метилпиперазин-1 -ил] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,092 мл, 1,14 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N'-(5хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3диамина (Промежуточное соединение 63, 480 мг, 1,03 ммоль) и DIPEA (0,214 мл, 1,24 ммоль) в CH2Cl2 (18 мл) при к.т. Через 0,25 ч добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (15 мг в 0,15 мл CH2Cl2). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 2,5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получили указанное в заголовке соединение (390 мг, 73%) в виде желтого твердого вещества после растирания с СН3ОН; 1Н ЯМР: 2.27 (3Н, s), 2.53-2.61 (4Н, m), 2.84-2.97 (4Н, m), 3.77 (3Н, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.61 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.3-7.42 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.26-8.47 (2Н, m), 8.70 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.96 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 519.
Пример 14. №{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2-[4метилпиперазин-1 -ил] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,017 мл, 0,21 ммоль) в CH2Cl2 (0,6 мл) добавляли к смеси 2-{[5-амино-2метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амино } -4 -пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-5 карбонитрила (Промежуточное соединение 65, 87 мг, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,063 мл, 0,38 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл) при 0°С. Смесь затем перемешивали при 0°С в течение 4 ч (за это время добавляли дополнительные 0,5 экв. акрилоилхлорида). Смесь затем разбавляли CH2Cl2, дважды промывали насыщен
- 16 033733 ным NaHCO3. затем водой и затем сушили (MgSO.4). В результате очистки посредством FCC, элюируя 06% метанольным аммиаком в CH2Cl2, получили указанное в заголовке соединение (67 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества; Н ЯМР: (102°С) 2.30 (3Н, s), 2.56-2.59 (4Н, m), 2.93-2.96 (4Н, m), 3.78 (3Н, s), 5.67-5.7 (1H, m), 6.16 (1H, d), 6.44-6.51 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.35 (1H, t), 8.20 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 8.76 (1H, d), 8.91 (1H, s), 8.96 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 510,5.
Пример 15. N-(5-{ [4-(Ш-Индол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино } -4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1 ил}фенил)проп-2-енамид.
К перемешиваемому раствору №-[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3 -диамина (Промежуточное соединение 66, 96 мг, 0,22 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) при 2°С добавляли DIPEA (0,039 мл, 0,22 ммоль) и акрилоилхлорид (0,018 мл, 0,22 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 2°С в течение 0,25 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение еще 3,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН (10 мл), загружали непосредственно на диоксид кремния. В результате очистки посредством FCC, элюируя 0-10% СН3ОН в CH2Cl2 (содержащим 1% концентрированный аммиак (водн.)) получили не совсем белое твердое вещество, которое, по-видимому, содержало DIPEA.HCl согласно ЯМР-анализу. Это твердое вещество затем растворяли в смеси 1:1 CH2Cl2/2-метилтетрагидрофуран (30 мл) и полученный раствор промывали раствором NaOH (2M, 2x30 мл), водой (2x30 мл) и затем насыщенным рассолом (30 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, 2%) в виде белого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром. Маточные жидкости от растирания концентрировали в вакууме с получением второго образца указанного в заголовке соединения (10 мг, 9%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.27 (3Н, s), 2.55 (4Н, s), 2.82-2.95 (4Н, m), 3.84 (3Н, d), 5.73 (1H, d), 6.24 (1H, dd), 6.62 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.07-7.21 (2Н, m), 7.25 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.01 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 484,62.
Пример 16. №[4-Метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]фенил]проп-2-енамид.
(2,3,4,5,6-Пентафторфенил)проп-2-еноат (0,030 мл, 0,19 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-Х'-(4-пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 69, 67 мг, 0,16 ммоль) в DMF (0,6 мл) при к.т. в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч и затем разбавляли CH2Cl2 (9 мл). Этот раствор добавляли к диоксиду кремния l,5g для флэш-хроматографии, который увлажняли CH2Cl2 в загруженном сухим способом картридже, и неочищенный продукт элюировали с диоксида кремния с использованием CH2Cl2. В результате дополнительной очистки посредством FCC, элюируя 2-7% 2н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получили материал, который дополнительно очищали посредством FCC, элюируя 5-20% СН3ОН в CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, и в результате растирания получили кристаллическое твердое вещество, которое промывали THF (0,1 мл) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 28%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.332.43 (3Н, m), 2.62-2.81 (4Н, m), 2.94 (4Н, s), 3.85 (3Н, s), 5.72 (1H, d), 6.18 (1H, m), 6.55-6.69 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.35-7.43 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.79 (1H, d), 8.80 (1H, s), 9.03 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 485.
Пример 17: N-(5-{ [5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1 -ил} фенил)проп-2 -енамид.
Акрилоилхлорид (0,621 мл, 1М в THF, 0,62 ммоль) добавляли по каплям к №-[5-хлор-4-(1Ы-индол3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3-диамину (Промежуточное соединение 74, 288 мг, 0,62 ммоль) и DIPEA (0,119 мл, 0,68 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С в атмосфере N2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси CH2Cl2 (20 мл) и СН3ОН (5 мл) и полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом. Органический раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-8% 7М метанольного аммиака в CH2Cl2, получили неочищенный продукт в виде бледнокоричневой сухой пленки. Этот материал растворяли в CH2Cl2, и бежевое твердое вещество осаждалось из раствора. Этот раствор разбавляли диэтиловым эфиром и затем смесь фильтровали. Собранное твердое вещество промывали дополнительным количеством диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, 42%) в виде бежевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.27 (3Н, s), 2.53-2.59 (4Н, m), 2.87-2.94 (4Н, m), 3.79 (3Н, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, dd), 6.60 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.01 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.96 (1H, s), 11.81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 518,51.
Пример 18. №(4-Метокси-5-{[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{4-метилпиперазин-1-ил}фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,358 мл, 1M в THF, 0,36 ммоль) добавляли по каплям к смеси 4-метокси-Л'-[5метил-4 -(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -6-(4 -метилпиперазин-1 -ил)бензол-1,3 -диамина (Промежуточное соединение 77, 164 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (0,069 мл, 0,39 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С в атмо
- 17 033733 сфере N2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до
k. т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH2Cl2 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом. Органический раствор затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-8% 7М метанольного аммиака в CH2Cl2, после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH2Cl2 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром, что привело к бежевому твердому веществу, выпадающему в осадок из раствора. Это твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 52%); 1H ЯМР: 2.26 (3Н, s), 2.37 (3Н, s), 2.51 (4Н, s), 2.87 (4Н, s), 3.83 (3Н, s), 3.89 (3Н, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512,46.
Пример 19. №(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино } -4 -метокси-5 -{[5 -метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,026 мл, 1M в THF, 0,32 ммоль) добавляли по каплям к смеси N1-(2диметиламиноэтил)-5-метокси-У -метил-Л4-[5 -метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- l, 2,4-триамина (промежуточное соединение 81, 147 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,061 мл, 0,35 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С в атмосфере N2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH2Cl2 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом и затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-8% 7М метанольного аммиака в CH2Cl2, после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH2Cl2 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. Этот раствор концентрировали в вакууме и сушили с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 57%) в виде бежевого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.21 (6Н, s), 2.28-2.34 (2Н, m), 2.37 (3Н, s), 2.73 (3Н, s), 2.89 (2Н, t), 3.81 (3Н, s), 3.89 (3Н, s), 5.72 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.38 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.18-7.23 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.75 (1H, s), 10.11 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 514,36.
Пример 20. №(2-{(3И)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метокси-5-{ [5-метил-4-(1-метилиндол3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,043 мл, 1M в THF, 0,53 ммоль) добавляли по каплям к смеси 4-[(3R)-3диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метокси-Л-[5 -метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)-пиримидин-2-ил]бензол1,3-диамина (Промежуточное соединение 83, 252 мг, 0,53 ммоль) и DIPEA (0,103 мл, 0,59 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С в атмосфере N2. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH2Cl2 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщенным рассолом. Водные промывки снова экстрагировали три раза с использованием CH2Cl2. Объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, элюируя 1-8% СН3ОН в CH2Cl2, после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получили желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH2Cl2 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром.
Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.671.81 (1H, m), 2.09 (1H, s), 2.19 (6Н, s), 2.35 (3Н, s), 2.72 (1H, s), 3.20 (3Н, t), 3.30-3.43 (1H, m), 3.84 (3Н, s), 3.89 (3Н, s), 5.66 (1H, d), 6.16 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.55 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.40 (1H, d), 9.32 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 526,66.
Пример 21. N-(5-{[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3R)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил} -4 -метоксифенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,459 мл, 1M в THF, 0,46 ммоль) при 0°С под N2 добавляли по каплям к смеси N[5-хлор-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-[(3R)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 85, 226 мг, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,088 мл, 0,51 ммоль) в THF (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH2Cl2 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщ. рассолом. Органический раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% 7М метанольного аммиака в CH2Cl2 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH2Cl2 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. В результате получали желтое студенистое твердое вещество, выпадавшее в осадок из раствора. Смесь концентрировали в вакууме и сушили с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.68-1.81 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.64-2.75 (1H, m), 3.22 (3Н, dd), 3.32-3.44 (1H, m),
- 18 033733
3.78 (3Н, s), 3.90 (3Н, s), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.23 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, s), 8.29-8.39 (3Н, m), 8.53 (1H, s), 9.35 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 546,57.
Пример 22. N-(5-{[5-Циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,373 мл, 1M в THF, 0,37 ммоль) при 0°С под N2 добавляли по каплям к смеси 2({5-амино-4-[(3И)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -2-метоксифенил}амино)-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-5-карбонитрила (Промежуточное соединение 89, 180 мг, 0,37 ммоль) и DIPEA (0,072 мл, 0,41 ммоль) в THF (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь разбавляли водой (15 мл) и затем концентрировали в вакууме. Полученный материал растворяли в смеси CH2Cl2 (20 мл) и СН3ОН (5 мл). Полученный раствор промывали водой и насыщ. рассолом. Органический раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% 7 М метанольного аммиака в CH2Cl2 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали желтую сухую пленку. Этот материал растворяли в CH2Cl2 и полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром. Желтое студенистое твердое вещество затем выпадало в осадок из раствора. Концентрированием смеси в вакууме получали указанное в заголовке соединение (91 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (100°С) 1.82 (1Н, dq), 2.04-2.11 (1H, m), 2.22 (6Н, d), 2.85 (1H, dd), 3.20-3.39 (4Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.90 (3Н, s), 5.62 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 6.45 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.25 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 537,61.
Пример 23. №(5-{[5-Циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-{4метилпиперазин-1 -ил} фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (39 мг, 0,43 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-{[5-амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 90, 200 мг, 0,43 ммоль) и DIPEA (0,081 мл, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли CH2Cl2 (25 мл). Эту смесь затем промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл). Водные промывки дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (2x25 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение вместе с некоторым остаточным количеством исходного материала. Далее в результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH2Cl2 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали остаток. Этот остаток растворяли в небольшом количестве CH2Cl2 и в результате растирания с диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 48%) в виде твердого вещества кремового цвета; 1H ЯМР: 2.27 (3Н, s), 2.57 (4Н, br s), 2.92 (4Н, br s), 3.74 (3Н, s), 3.91 (3Н, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.63 (1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.88 (1H, br s), 8.02 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.40 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 523,27.
Пример 24. N-(5-{ [5-Хлор-4-(РП-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,044 мл, 0,54 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N-[5хлор-4-(Ш-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-[(3R)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол-1,3 -диамина (промежуточное соединение 93, 258 мг, 0,54 ммоль) и DIPEA (0,103 мл, 0,59 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в СН3ОН и фильтровали с получением некоторого количества указанного в заголовке соединения (67 мг). Фильтрат затем концентрировали в вакууме и очищали посредством FCC, с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества, которое суспендировали в СН3ОН и собирали фильтрованием с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (64 мг). Две партии продукта объединяли с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.68-1.83 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.63-2.77 (1H, m), 3.15-3.29 (3Н, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.78 (3Н, s), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.53 (1H, s), 8.23-8.4 (3Н, m), 8.48 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.84 (1H, s); m/z: ES+MH+ 532,5.
Пример 25. N-(5-{[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,027 мл, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси N4[5-хлор-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-N1-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-N1-метилбензол-1,2,4триамина (промежуточное соединение 95, 155 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,063 мл, 0,37 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали
- 19 033733 указанное в заголовке соединение (120 мг, 69%) в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.22 (6Н, s), 2.34 (2Н, br t), 2.75 (3Н, s), 2.91 (2Н, brt), 3.76 (3Н, s), 5.73 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.39 (1H, dd), 6.96 (1H, t), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.54 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 520,6.
Пример 26. N-(5-{[5 -Хлор-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино }-2- {2-диметиламиноэтилметиламино } -4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,026 мл, 0,32 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при 0°С добавляли к смеси N4-[5хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№1-(2-диметиламино-этил)-5-метокси-№1-метилбензол1,2,4-триамина (промежуточное соединение 97, 130 мг, 0,27 ммоль) и DIPEA (0,090 мл, 0,54 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч (в течение этого времени дополнительно добавляли 0,2 экв. акрилоилхлорида). Смесь затем разбавляли CH2Cl2, дважды промывали насыщ. NaHCO3 и затем водой, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (111 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.26 (6Н, s), 2.23-2.33 (2Н, m), 2.70 (3Н, s), 2.86-2.89 (2Н, m), 3.88 (3Н, s), 3.91 (3Н, s), 5.67 (1H, d), 6.25-6.44 (2Н, m), 6.79 (1H, s), 7.20-7.37 (3Н, m), 7.57 (1H, s), 8.36-8.45 (3Н, m), 9.54 (1H, s), 10.11 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 534, 536.
Пример 27. №(5-{[5-Циано-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метокси-2-{4-метилпиперазин-1 -ил}фенил)проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (0,100 мл, 1M в THF, 0,1 ммоль) при -10°С в течение периода времени 2 мин под N2 добавляли по каплям к тонкой суспензии 2-{[5-амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амино}-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 99, 47 мг, 0,10 ммоль) и DIPEA (0,027 мл, 0,16 ммоль) в THF (2 мл). Смесь затем перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем снова охлаждали до -10°С и по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (0,06 мл, 1M в THF, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 10 мин, затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (2 мл). Этот раствор промывали насыщ. NaHCO3 (1 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-7% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали остаток, который промывали СН3ОН (0,1 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 20%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета; 1Н ЯМР: 2.28 (3Н, s), 2.54-2.65 (4Н, m), 2.93 (4Н, s), 3.75 (3Н, s), 5.71 (1H, d), 6.18 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 6.91 (2Н, m), 7.18 (1H, s), 7.47 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.40 (1H, s), 11.99 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509.
Пример 28. N-(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино} -4-метокси-5-{[4-( 1 -метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил] амино }фенил)проп-2-енамид
Раствор акрилоилхлорида (34,5 мг, 0,38 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси ^-^-диметиламиноэтил^-метокси-М1 -метил-N4- [4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 100, 170 мг, 0,38 ммоль) и DIPEA (0,073 мл, 0,42 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли CH2Cl2 (25 мл) и промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл). Водные промывки экстрагировали CH2Cl2 (2x25 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 39%) в виде твердого вещества кремового цвета; 1H ЯМР: 2.21 (6Н, s), 2.29 (2Н, t), 2.72 (3Н, s), 2.89 (2Н, t), 3.86 (3Н, s), 3.92 (3Н, s), 5.77 (1H, dd), 6.27 (1H, dd), 6.43 (1H, dd), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.20-7.27 (2Н, m), 7.53 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.68 (1H, s), 9.14 (1H, s), 10.22 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,42.
Пример 28 (альтерантивный синтез 1). N-(2-{2-Диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)-проп-2-енамид
- 20 033733
К перемешиваемому раствору 3-хлор-К-[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]пропанамида (Промежуточное соединение 174, 31,5 г, 58,76 ммоль) в ацетонитриле (310 мл) при к.т. добавляли триэтиламин (17,84 г, 176,28 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 6 ч, затем охлаждали до к.т. Затем добавляли воду (130 мл) и смесь перемешивали в течение 12 ч. Смесь затем фильтровали, промывали смесью воды и ацетонитрила (160 мл, 1:1) и сушили при 50°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (19,2 г, 94%) в виде твердой формы, идентифицированной как полиморфная форма D. 1H ЯМР: 2.69 (3Н, s), 2.83 (6Н, d), 3.35 (4Н, s), 3.84 (3Н, s), 3.91 (3Н, s), 5.75 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 7.05-7.23 (2Н, m),
7.29 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.21 (2Н, s), 8.81 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.52 (1H, s), m/z: ES+ MH+ 500,26.
Пример 28 (альтернативный синтез 2). К-(2-{2-Диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{[4(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино } фенил)-проп-2-енамид
К перемешиваемому раствору К1-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-К1-метил-К4-[4-(1-метилиндол3-ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 100, 10 г, 21,32 ммоль) в THF (95 мл) и воде (9,5 мл) при 0°С добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (3,28 г, 25,59 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, затем добавляли NaOH (3,48 г, 85,28 ммоль). Полученную смесь нагревали до 65°С в течение 10 ч. Смесь затем охлаждали до к.т. и добавляли СН3ОН (40 мл) и воду (70 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (25 мл) и сушили при 50°С в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 94%) в виде твердой формы, идентифицированной как полиморфная форма D. 1H ЯМР: 2.69 (3Н, s) 2.83 (6Н, d) 3.35 (4Н, s) 3.84 (3Н, s) 3.91 (3Н, s) 5.75 (1H, d) 6.28 (1H, d) 6.67 (1H, dd) 7.05-7.23 (2Н, m) 7.29 (1H, t) 7.43 (1H, d) 7.56 (1H, d) 8.21 (2Н, s) 8.81 (1H, s) 9.47 (1H, s) 9.52 (1H, s) ES+ MH+ 500,26.
Пример 28А. №(2-{2-Диметиламиноэтил-метиламино} -4-метокси-5-{[4-(1 -метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид, соль мезилат
Процедура 1. К перемешиваемому раствору №[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]проп-2-енамида (Пример 28, 20 г, 36,63 ммоль) в этаноле (120 мл) и EtOAc (80 мл) при 70°С добавляли метансульфоновую кислоту (3,59 г, 36,63 ммоль) в виде раствора в EtOAc (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 80°С под вакуумом в течение ночи с получением указанной в заголовке соли (20,5 г, 94%) в твердой форме, определенной как полиморфная форма В для этой соли.
Процедура 2. К перемешиваемому раствору №[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]проп-2-енамида (пример 28, 5 г, 9,11 ммоль) в ацетоне (45,5 мл) и воде (4,55 мл) при 50°С добавляли метансульфоновую кислоту (0,893 г, 9,11 ммоль) в виде раствора в ацетоне (4,55 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 80°С под вакуумом в течение ночи с получением указанной заголовке соли (4,9 г, 94%) в твердой форме, определенной как полиморфная форма В для этой соли; 1Н ЯМР (ацетонч-d6): 2.72 (3Н, s), 2.96 (3Н, s), 3.01 (6Н, s), 3.58 (3Н, t), 3.87-3.90 (7Н, M), 5.76 (1H, dd), 6.38-6.53 (2Н, m), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, t), 7.29 (1H, s), 7.40 (2Н, t), 8.07-8.16 (3Н, m), 8.56 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.66 (1H, s ); m/z: ES+ MH+ 500,26.
Процедура 3. Полиморфную форму А соли мезилат №(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида получали аналогично тому, как описано выше в масштабе приблизительно 50 мг, за исключением того, что в качестве растворителя использовали ацетонитрил. Более конкретно, приблизительно 9,6 мг метансульфоновой кислоты растворяли в минимальном объеме ацетонитрила. Приблизительно 50 мг ^(2-{2-диметиламиноэтилметиламино } -4-метокси-5-{[4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино } фенил)проп-2-енамида также растворяли в минимальном объеме ацетонитрила и затем полученный раствор добавляли к раствору ме
- 21 033733 тансульфоновой кислоты. При добавлении происходило образование твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрованием и подвергали воздушной сушке и затем анализировали. Конкретную твердую форму, полученную в этом эксперименте, обозначали как полиморфная форма А этой соли.
Пример 29. М-(5-{[5-Циано-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,035 мл, 0,44 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при 0°С добавляли к смеси 2-{[5амино-4-(2-диметиламиноэтил-метиламино)-2-метоксифенил] -амино }-4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин5-карбонитрила (промежуточное соединение 102, 171 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (0,120 мл, 0,73 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл), затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH2Cl2, промывали дважды насыщ. NaHCO3, а затем водой, затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (68 мг, 36%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (100°С) 2.22 (6Н, s), 2.40 (2Н, t), 2.76 (3Н, s), 2.98 (2Н, t), 3.77 (3Н, s), 3.90 (3Н, s), 5.69 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 6.40 (1H, dd), 7.02-7.06 (2Н, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.49 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 525,32.
Пример 30. №(2-{(3И)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (53,4 мг, 0,59 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-Ы-[4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 103, 270 мг, 0,59 ммоль) и DIPEA (0,112 мл, 0,65 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли CH2Cl2 (25 мл) и промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл). Водные промывки экстрагировали CH2Cl2 (2x25 мл). Объединенные органические растворы затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение смешанное вместе с диацилированным материалом. Этот материал растворяли в CH2Cl2 и растирали с диэтиловым эфиром. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили на воздухе с получением неочищенного продукта (120 мг) в виде желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищали посредством кристаллизации из CH3CN с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 0,092 ммоль, 16%) в виде желтого твердого вещества. Все остатки объединяли, концентрировали в вакууме и кристаллизировали из CH3CN с получением второй партии указанного в заголовке соединения (26 мг, 0,051 ммоль, 9%) в виде желтого твердого вещества. Суммарный выход указанного в заголовке соединения состалял 73 мг, 24%; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.87-1.99 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.30 (6Н, s), 2.83-2.95 (1H, m), 3-3.19 (4Н, m), 3.88 (3Н, s), 3.99 (3Н, s), 5.75 (1H, dd), 6.34 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.23-7.32 (2Н, m) частично скрыт пиком CDCl3, 7.37-7.42 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.00 (1H, s), 9.71 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512,26.
Пример 31. №{5-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метокси-2[метил-(2-морфолин-4 -илэтил)амино] фенил} проп-2 -енамид.
Акрилоилхлорид (0,413 мл, 1M в THF, 0,41 ммоль) под N2 при -10°С в течение периода времени 2 минуты добавляли по каплям к суспензии ^-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-5метокси-^-метил-^-(2-морфолин-4-илэтил)бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 105, 298 мг, 0,59 ммоль) и DIPEA (0,153 мл, 0,88 ммоль) в THF (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь снова охлаждали до -10°С и по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (0,103 мл, 1M в THF, 0,103 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение дополнительных 10 минут, затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH2Cl2 (5 мл). Этот раствор промывали насыщ. NaHCO3 (2 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-7% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали смолу. Эту смолу растворяли в EtOAc (1 мл) и добавляли диэтиловый эфир (приблизительно 1 мл) точно до окончания замасливания. Смесь затем перемешивали в течение 3 суток, фильтровали и собранное твердое вещество сушили посредством аспирации с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, 59%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета; 1H ЯМР: 2.29-2.38 (4Н, m), 2.41 (2Н, t), 2.74 (3Н, s), 3.03 (2Н, t), 3.49-3.61 (4Н, m), 3.78 (3Н, s), 5.72 (1H, d), 6.18 (1H, m), 6.60 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.27-7.38 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.40 (2Н, m), 8.65 (1H, s), 8.82 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.28 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 563.
Пример 32. N-(5-{[5 -Хлор-4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2 -ил] амино } -4-метокси-2 {метил-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,028 мл, 0,35 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) под N2 добавляли по каплям к перемешиваемой смеси N4-(5 -хлор-4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил) -5 -метокси-N1 -метил^-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензол-1,2,4-триамина (Промежуточное соединение 107, 0,174 г, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (2,5 мл). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем разбавляли CH2Cl2 (25
- 22 033733 мл). Этот раствор промывали насыщ. NaHCO3 (25 мл) и водный промывочный раствор экстрагировали CH2CI2 (20 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-8% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (0,12 г, 63%) в виде бежевой пены; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.31 (3Н, s), 2.35-2.6 (10Н, m), 2.67 (3Н, s), 3.00 (2Н, t), 3.88 (3Н, s), 5.64-5.82 (1H, m), 6.31-6.50 (2Н, m), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, t), 7.29 (1H, t), 7.48 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.54 (2Н, t), 8.94 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.38 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 576,59.
Пример 33. №(4-Метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{4-метилпиперазин-
1- ил}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (58,4 мг, 0,64 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси 4метокси-№-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол- 1,3-диамина (Промежуточное соединение 110, 286 мг, 0,64 ммоль) и DIPEA (0,134 мл, 0,77 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Добавляли дополнительное количество DIPEA (30 мкл), затем по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (20 мг) в виде раствора в CH2Cl2 (1 мл). Эту смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли CH2Cl2 (50 мл). Этот раствор промывали насыщ. раствором NaHCO3 (2x25 мл) и затем объединенные водные промывки экстрагировали CH2Cl2 (2x25 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученную смолу растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-8% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром (с несколькими каплями СН3ОН) получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 17%) в виде светло-серого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.27 (3Н, s), 2.53-2.59 (4Н, m), 2.85-2.91 (4Н, m), 3.87 (3Н, s), 3.91 (3Н, s), 5.75 (1H, d), 6.24 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.15-7.28 (3Н, m), 7.53 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.07 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498,58.
Пример 34. №5-{[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{3-диметиламиноазетидин-1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,049 мл, 0,60 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) добавляли по каплям к смеси N[5-хлор-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-(3 -диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3диамина (промежуточное соединение 112, 260 мг, 0,54 ммоль) в CH2Cl2 (9 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и затем загружали на колонку SCX. Колонку промывали СН3ОН и целевой продукт затем элюировали из колонки, используя 2 М метанольный аммиак. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением коричневой смолы. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% СН3ОН в CH2Cl2 (содержащем 1% концентрированного водного аммиака) и после растирания с СН3ОН (0,5 мл) с использованием ультразвуковой ванны в течение 2 мин получали указанное в заголовке соединение (214 мг, 74%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.10 (6Н, s), 3.03-3.14 (1H, m), 3.59 (2Н, t), 3.77 (3Н, s), 3.90 (3Н, s), 3.97 (2Н, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 6.46 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.23 (1H, t), 7.44-7.54 (2Н, m), 8.20-8.38 (3Н, m), 8.51 (1H, s), 9.21 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 532.
Пример 35. N-(2-{3 - Диметиламиноазетидин-1 -ил} -4-метокси-5-{ [5 -метил-4 -(1 -метилиндол-3 -ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,024 мл, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-№[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 114, 130 мг, 0,28 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), который охлаждали в бане лед/рассол до приблизительно 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли CH2Cl2 (50 мл) и СН3ОН (до полного растворения образовавшейся суспензии). Этот раствор затем промывали насыщ. NaHCO3 (100 мл), который был разбавлен водой (10 мл). Водный промывочный раствор затем экстрагировали CH2Cl2 (2x50 мл) и объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали темно-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество нагревали в CH3CN и выделяли посредством вакуум-фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 31%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали в вакууме и также сохраняли в качестве второй партии указанного в заголовке соединения (30 мг, 21%) в виде более темного коричневого твердого вещества. Суммарный выход указанного в заголовке соединения составлял 75 мг, 52%; 1Н ЯМР: 2.08 (6Н, s), 2.34 (3Н, s), 3-3.1 (1H, m), 3.55 (2Н, t), 3.83 (3Н, s), 3.88 (3Н, s), 3.93 (2Н, t), 5.65 (1H, dd), 6.15 (1H, dd), 6.24 (1H, s), 6.44 (1H, dd), 7.13 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, d), 9.19 (1H, s); m/z: ES+MH+ 512,14.
Пример 36. №(2-{3-Диметиламиноазетидин-1-ил}-4-метокси-5-{ [4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-
2- ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,044 мл, 0,54 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси 4-(3диметиламиноазетидин-1 -ил)-6-метокси-№[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамина (Промежуточное соединение 116, 240 мг, 0,54 ммоль) и DIPEA (0,104 мл, 0,60 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом,
- 23 033733 сушили (Na2SQ4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром и промывания полученного твердого вещества небольшим объемом СН3ОН получали указанное в заголовке соединение (38 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.10 (6Н, s), 3.08 (1H, t), 3.56 (2Н, t), 3.86 (3Н, s), 3.89 (3Н, s), 3.96 (2Н, t), 5.69 (1H, dd), 6.18-6.29 (2Н, m), 6.52 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.17-7.28 (2Н, m), 7.51 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.34 (2Н, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498,44.
Пример 37. №(5-{[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-{3-диметиламиноазетидин1-ил}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,057 мл, 0,70 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору №[5-хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 118, 310 мг, 0,67 ммоль) и DIPEA (0,127 мл, 0,73 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл), который охлаждали в бане лед/вода до 0°С. Смесь перемешивали в бане лед/вода в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Смесь затем выдерживали при к.т. в течение 18 ч и затем разбавляли CH2Cl2 (100 мл). Этот раствор затем промывали насыщ. NaHCQ3 (200 мл) и водный промывочный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2x100 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSQ4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получали указанное в заголовке соединение вместе с примесью (172 мг, 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 120 мг этого материала очищали посредством кристаллизации из CH3CN с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,164 ммоль) в виде желтого твердого вещества без явных следов примесей согласно ЯМР анализу. Маточный раствор от кристаллизации и дополнительную неочищенную фракцию из FCC (содержащую смесь 75:25 продукт:исходный материал) объединяли, концентрировали в вакууме и очищали посредством кристаллизации из CH3CN с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (40 мг, 12%) в виде желто-коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.09 (6Н, s), 3.03-3.12 (1H, m), 3.58 (2Н, t), 3.78 (3Н, s), 3.96 (2Н, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.46 (1H, dd), 7.07 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.48 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, br s), 8.31 (1H, s), 8.46 (1H, d), 9.22 (1H, s), 11.79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 518,23.
Пример 38. №{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1 -ил] -4-метоксифенил} проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,027 мл, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к смеси 2({5-амино-4-[(3И)-3 -(диметиламин)пирролидин-1-ил]-2-метоксифенил}амино)-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 120, 155 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,063 мл, 0,36 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SQ4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получали пену. Концентрированием из смеси 04^^04202 получали твердое вещество, которое растирали в диэтиловом эфире и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (100°С) 1.82 (1H, dq), 2.08 (1H, ddd), 2.22 (6Н, s), 2.8-2.89 (1H, m), 3.19-3.45 (4Н, m), 3.78 (3Н, s), 5.63 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.347.46 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, d), 8.90 (2Н, s), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524,57.
Пример 39. №{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[2-диметиламиноэтилметиламино1-4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,087 мл, 1 М, THF, 0,09 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-{[5амино-4-(2-диметиламиноэтил-метиламино)-2-метоксифенил] -амино } -4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-5-карбонитрила (Промежуточное соединение 121, 0,036 г, 0,08 ммоль) и DIPEA (0,017 мл, 0,09 ммоль) в THF (5 мл), которую охлаждали до 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% СН3ОН в CH2Cl2 получали неочищенный продукт, который, по-видимому, содержал соль гидрохлорид DIPEA. Материал растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и перемешивали с насыщ. раствором NaHCQ3 (10 мл). Фазы разделяли и органический раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 60%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.22 (6Н, s), 2.26 (2Н, dd), 2.67 (3Н, d), 2.772.86 (2Н, m), 3.81 (3Н, s), 5.61 (1H, dd), 6.16-6.35 (2Н, m), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.50 (2Н, dd), 8.59 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.28 (1H, s), 10.08 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512,29.
Пример 40. №{5-[(5-Циано-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-2-[3-диметиламиноазетидин-1 -ил] -4-метоксифенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,025 мл, 0,31 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-{ [5-амино-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метоксифенил]амино}-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 122, 136 мг, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл), который охлаждали в ледяной бане до приблизительно 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли CH2Cl2 (50 мл) и метанолом (до полного растворения суспензии). Этот рас
- 24 033733 твор затем промывали насыщ. NaHCO3 (100 мл), который был разбавлен водой (10 мл). Водный промывочный раствор затем экстрагировали CH2Cl2 (2x50 мл) и объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (136 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.10 (6Н, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.62 (2Н, t), 3.74 (3Н, s), 4.00 (2Н, s), 5.67 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 7.16 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 7.42 (1H, br s), 7.95 (1H, br s), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, br s), 8.91 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.32 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 510,18.
Пример 41. N-(2-{(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил}-4-метокси-5 -{[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)-проп-2-енамид.
Акрилоилхлорид (41,3 мг, 0,46 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3aR,6aR)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-6-метокси-N-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 123, 195 мг, 0,42 ммоль) в THF (3 мл), охлажденному в бане лед/метанол до приблизительно -15°С. При медленном добавлении акрилоилхлорида немедленно образовывался осадок. Смесь перемешивали в течение 1 ч при постепенном нагревании до 0°С. Смесь затем разбавляли CH2Cl2 (50 мл) и промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл). Полученный водный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2x25 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали неочищенный твердый продукт. Это твердое вещество растворяли в минимальном количестве горячего CH2Cl2 и растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3) 1.77-1.96 (2Н, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.29 (3Н, s), 2.26-2.37 (1H, m), 2.73 (1H, d), 2.80 (1H, d), 2.83-2.90 (1H, m), 2.95 (1H, td), 3.21 (1H, t), 3.57-3.68 (1H, m), 3.88 (3Н, s), 4.00 (3Н, s), 5.68-5.74 (1H, m), 6.45 (2Н, d), 6.81 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.23-7.31 (2Н, m) частично скрыт под сигналом CDCl3, 7.37-7.43 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.02-8.10 (1H, m), 8.38 (1H, d), 9.09 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524,25.
Пример 42. №(2-{2-Диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,354 мл, 4,35 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли по каплям к смеси N1(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метил-^-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 125, 1,9 г, 4,35 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл), которую охлаждали в бане лед/вода. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали насыщ. NaHCO3. Полученный органический раствор сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (1,069 г, 50%) в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии с получением кристаллического твердого вещества кремового цвета. Ряд более поздних фракций из FCC, которые имели коричневую окраску, концентрировали и повторно подвергали хроматографии с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (334 мг, 16%) в виде бледно-коричневого масла, которое кристаллизовалось при стоянии с получением окрашенного в желтокоричневый цвет кристаллического твердого вещества. Суммарный выход: 1,403 г, 66%; 1Н ЯМР: 1.691.77 (2Н, m), 1.88-1.97 (2Н, m), 2.21 (6Н, s), 2.29 (2Н, t), 2.71 (3Н, s), 2.88 (2Н, t), 3.02 (2Н, t), 3.84 (3Н, s), 4.09 (2Н, t), 5.74 (1H, dd), 6.24 (1H, dd), 6.40 (1H, dd), 6.97-7.02 (2Н, m), 7.87 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.85 (1H, s), 10.08 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491,34.
Пример 43. N-(2-{(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил}-4-метокси-5 -{[4-(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (26 мг, 0,29 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3aR,6aR)-5-метил-2,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-6-метокси-N-[4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 132, 120 мг, 0,26 ммоль) в THF (3 мл), который охлаждали в бане лед/метанол до приблизительно -15°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, постепенно нагревая до 0°С. Смесь затем разбавляли CH2Cl2 (50 мл) и промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл). Полученный водный промывочный раствор дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (2x25 мл) и объединенные органические растворы затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. Частичной очистки добивались с помощью FCC, с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2, и фракции, содержащие загрязненный продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и последующим элюированием 0-3% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (19 мг, 14%) в виде пены кремового цвета; 1H ЯМР (CDCl3): 1.82-1.97 (4Н, m), 2.00-2.06 (2Н, m), 2.13-2.24 (1H, s), 2.25-2.39 (1H, m), 2.29 (3Н, s), 2.67-2.98 (4Н, m), 3.17-3.26 (3Н, m), 3.66 (1H, br s), 3.86 (3Н, s), 4.18 (2Н, t), 5.64-5.71 (1H, m), 6.30-6.47 (2Н, m), 6.78 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.44 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.34 (1H, d), 9.24 (1H, s), 9.40 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 515,15.
Пример 44. №(2-{(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5 -а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)проп-2-енамид
- 25 033733
Раствор акрилоилхлорида (32 мг, 0,36 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-Н-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 134, 152 мг, 0,34 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Раствор перемешивали в течение 10 мин при охлаждении с помощью ледяной бани и затем оставляли нагреваться до к.т., после чего перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщ. NaHCO3 и затем рассолом. Органический раствор затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали неочищенный продукт (100 мг) в виде бежевого твердого вещества. Затем к неочищенному продукту добавляли CH3CN (приблизительно 3 мл) и полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения др к.т. суспендированное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали CH3CN и сушили при 45°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 42%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.68-1.81 (3Н, m), 1.89-1.98 (2Н, m), 2.032.11 (1H, m), 2.17 (6Н, s), 2.66-2.74 (1H, m), 3.00-3.05 (2Н, m), 3.13-3.21 (3Н, m), 3.31-3.38 (1H, m), 3.86 (3Н, s), 4.09 (2Н, t), 5.70 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.48-6.56 (2Н, m), 6.96 (1H, d), 7.72 (1H, s), 8.03 (2Н, d),
8.27 (1H, d), 9.30 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 503,67.
Пример 45. N-(4-Метокси-2-{1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил}-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] амино } фенил)проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (30 мкл, 0,37 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли по каплям в течение 5 минут к 4-метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N'-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамину (Промежуточное соединение 136, 154 мг, 0,36 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), который охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь затем перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли 10% CH3OH/CH2Cl2 и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3, сушили (MgSO4) и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания со смесью диэтиловый эфир/гептан получали указанное в заголовке соединение (104 мг, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.76-1.84 (2Н, m), 1.91-1.98 (2Н, m), 2.27 (3Н, s), 2.32-2.39 (2Н, m), 2.48-2.56 (2Н, m), 2.96-2.99 (2Н, m), 3.08 (2Н, t), 3.90 (3Н, s), 4.11 (2Н, t), 5.65-5.76 (2Н, m), 6.21 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.32-8.37 (2Н, m), 9.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486,73.
Пример 46. №(2-{3-Диметиламиноазетидин-1-ил}-4-метокси-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (22,5 мг, 0,25 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Л-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина (Промежуточное соединение 139, 108 мг, 0,25 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Раствор перемешивали в течение 10 мин при охлаждении посредством бани, затем оставляли нагреваться до к.т. и затем перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщ. NaHCO3, рассолом и затем сушили (MgSO4). В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (56 мг, 46%) в виде коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.75-1.82 (2Н, m), 1.90-1.97 (2Н, m), 2.08 (6Н, s), 2.98-3.09 (3Н, m), 3.54 (2Н, t), 3.85 (3Н, s), 3.93 (2Н, t), 4.09 (2Н, t), 5.69 (1H, dd), 6.18-6.25 (2Н, m), 6.49 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.26 (1H, d), 9.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 489,63.
Пример 47. №(4-Метокси-2-{8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил}-5-{[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] амино } фенил)проп-2 -енамид.
Раствор акрилоилхлорида (42 мкл, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к 4-метокси-6(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-Н'-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло-[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамину (Промежуточное соединение 141, 240 мг, 0,52 ммоль) и DIPEA (0,099 мл, 0,57 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), который охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 после растирания с CH3CN получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.611.74 (2Н, m), 1.73-1.85 (2Н, m), 1.87-1.99 (2Н, m), 2.03 (2Н, t), 2.35 (3Н, s), 2.61 (2Н, t), 3.01 (2Н, t), 3.60 (2Н, d), 3.84 (3Н, s), 3.89 (2Н, d), 4.09 (2Н, t), 5.70 (1H, d), 6.14-6.30 (2Н, m), 6.47 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.26 (1H, d), 9.26 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 515,7.
Пример 48. N-(4-Метокси-2-{1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил}-5-{ [4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (37 мкл, 0,45 ммоль) в CH2Cl2 (2,32 мл) добавляли по каплям в течение 5 минут к 4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N'-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 143, 189 мг, 0,43 ммоль) в CH2Cl2 (5,8 мл), который охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли 10% CH3OH/CH2Cl2. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В ре
- 26 033733 зультате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% СН3ОН в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (67 мг, 32%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.29 (3Н, s), 2.36-2.41 (2Н, m), 2.53-2.58 (2Н, m), 2.98-3.02 (2Н, m), 3.90 (3Н, s), 3.91 (3Н, s), 5.69-5.73 (2Н, m), 6.22 (1H, dd), 6.52 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.20-7.28 (3Н, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.33-8.37 (2Н, m), 8.43 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.34 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 495,70.
Пример 49. М-(4-Метокси-2-{8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил}-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (24 мкл, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли по каплям к 4-метокси-6(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-М'-[4-(1-метилиндол-3-ил)-пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамину (Промежуточное соединение 146, 140 мг, 0,30 ммоль) и DIPEA (57 мкл, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), которых охлаждали в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с CH3CN получали указанное в заголовке соединение (43 мг, 28%) в виде бежевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.63-1.76 (2Н, m), 2.00-2.10 (2Н, m), 2.38 (3Н, s), 2.63 (2Н, t), 3.64 (2Н, d), 3.86 (3Н, s), 3.89 (3Н, s), 3.93 (2Н, d), 5.70 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.16-7.29 (2Н, m), 7.51 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.31-8.39 (2Н, m), 9.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524,7.
Пример 50. N-(2-{ (3 S)-3 - Диметиламинопирролидин-1 -ил}-4-метокси-5-{ [4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (1M в CH2Cl2, 0,36 мл, 0,36 ммоль) при -10°С в течение периода времени минуты в атмосфере N2 добавляли по каплям к раствору 4-[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6метокси-Л-[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -бензол- 1,3-диамина (промежуточное соединение 148, 183 мг, 0,40 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до к.т. в течение 20 мин. Смесь затем промывали насыщ. NaHCO3 (2 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием
3-25% СН3ОН в CH2Cl2 получали масло, которое позже кристаллизовалось. Это твердое вещество растирали и промывали EtOAc (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 33%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.77 (1H, m), 2.08 (1H, s), 2.18 (6Н, s), 2.72 (1H, m), 3.17 (1H, s), 3.21 (2Н, d), 3.32-3.45 (1H, m), 3.87 (3Н, s), 3.89 (3Н, s), 5.70 (1H, d), 6.22 (1H, d), 6.48-6.58 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.20 (3Н, m), 7.51 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.39 (1H, s), 9.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512,7.
Пример 51. №{4-Метокси-2-[1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил] -5-[(4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-
-илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (20 мкл, 0,25 ммоль) при -5°С в течение периода времени 1 минуты в атмосфере N2 добавляли по каплям к 4-метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N'-(4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамину (Промежуточное соединение 150, 180 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламину (73 мкл, 0,53 ммоль) в THF (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,25 ч. Устанавливали, что реакция была незавершена и поэтому по каплям добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (10 мкл, 0,125 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 15 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (5 мл) плюс несколько капель СН3ОН. Этот раствор промывали насыщ. NaHCO3 (2 мл), сушили (MgSO4) и фильтровали через набивку 1 г диоксида кремния, с элюированием смесью 4:1 CH2Cl2-CH3OH. Элюент, который содержал целевой продукт, концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 5-20% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (31 мг, 14%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета; 1Н ЯМР: 2.33 (3Н, s), 2.40 (2Н, s), 2.57 (2Н, d), 3.03 (2Н, s), 3.89 (3Н, s), 5.70 (2Н, m), 6.17 (1H, m), 6.46 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.47 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.81 (2Н, m), 9.36 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 482.
Пример 52. №{2-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-4-метокси-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (64 мкл, 0,79 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к 4-[(3Р.)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-Л-(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамину (Промежуточное соединение 153, 336 мг, 0,76 ммоль) в CH2Cl2 (11 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли 10% CH3OH/CH2Cl2. Полученный раствор промывали насыщ.NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (296 мг, 79%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.70-1.81 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.68-2.76 (1H, m), 3.17-3.27 (3Н, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.84 (3Н, s), 5.67 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 6.51 (1H, dd), 6.56 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.40-7.45 (1H, m), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.78 (1H, d), 9.35 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 499,69.
- 27 033733
Пример 53. П-{2-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-4-метокси-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (49 мкл, 0,60 ммоль) в CH2Cl2 (2,77 мл) добавляли по каплям в течение 5 минут к 4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Ы-(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 156, 246 мг, 0,57 ммоль) в CH2Cl2 (8,3 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем разбавляли 10% CH3OH/CH2Cl2. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (182 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.09 (6Н, s), 3.04-3.12 (1H, m), 3.55-3.60 (2Н, m), 3.83 (3Н, s), 3.96 (2Н, t), 5.67 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.48 (1H, dd), 7.05 (1H, td), 7.20 (1H, d), 7.41-7.46 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.43 (1H, br d), 8.75 (1H, s), 8.77 (1H, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 485,69.
Пример 54. №{2-[2-Диметиламиноэтилметиламино]-4-метокси-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-ил)амино]фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (63 мкл, 0,78 ммоль) в CH2Cl2 (3,60 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к №(2-диметиламиноэтил)-5 -метокси-N1 -метил-У-(4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2ил)бензол-1,2,4-триамину (Промежуточное соединение 158, 320 мг, 0,74 ммоль) в CH2Cl2 (10,8 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем разбавляли 10% CH3OH/CH2Cl2. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (228 мг, 63%) в виде бледно-розового твердого вещества; 1H ЯМР: 2.22 (6Н, s), 2.33 (2Н, t), 2.74 (3Н, s), 2.91 (2Н, t), 3.82 (3Н,
s) , 5.73 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.41 (1H, dd), 7.02-7.06 (2Н, m), 7.25 (1H, d), 7.29-7.34 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.75-8.79 (2Н, m), 8.82 (1H, s), 10.06 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 487,72.
Пример 55. N-[2-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-4-метокси-5-[(4-пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил]проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (13 мг, 0,14 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[(3aR,6aR)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-6-метокси-N-(4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамина (Промежуточное соединение 160, 100 мг, 0,13 ммоль) в THF (3 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН до приблизительно -15°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и оставляли нагреваться до -0°С. Смесь затем разбавляли CH2Cl2 (50 мл) и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл). Водный раствор дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (2x25 мл) и объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате частичной очистки посредством FCC с элюированием 0-3,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получали некоторое количество указанного в заголовке соединения. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-1,5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (33 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.77 (1H, s), 1.94-2.15 (1H, m), 2.10 (3Н, s), 2.29 (1H, d), 2.39-2.48 (1H, m),2.87 (1H, s), 3.11-
3.20 (1H, m), 3.33-3.42 (2Н, m),3.81 (3Н, s),4.26-4.34 (1H, m),5.68 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.53 (1H, dd), 6.67 (1H, s), 7.04 (1H, td), 7.21 (1H, d), 7.36-7.43 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.73-8.79 (2Н, m), 9.41 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 511,16.
Пример 56. №{4-Метокси-2-[8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил]-5-[(4-пиразоло[1,5-а]пиридин3 -илпиримидин-2-ил)амино] фенил}проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,766 мл, 0,77 ммоль, 1,0 М в CH2Cl2) добавляли по каплям в течение 10 мин к 4-метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№-(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамину (Промежуточное соединение 162, 333 мг, 0,73 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл), которого охлаждали в бане лед/СН3ОН. Смесь затем перемешивали в течение 0,5 ч, затем разбавляли 10%ным СН3ОН в CH2Cl2. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (193 мг, 52%) в виде бежевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.69 (2Н, dt), 2.03-2.08 (2Н, m), 2.38 (3Н, s), 2.63 (2Н,
t) , 3.65 (2Н, d), 3.83 (3Н, s), 3.94 (2Н, d), 5.68 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.47 (1H, dd), 7.06 (1H, td), 7.19 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.67 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.75 (1H, s), 8.78 (1H, d), 9.25 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 511,34.
Пример 57. №(2-{(3И)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил}-5-{[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил] амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,604 мл, 1M в CH2Cl2, 0,60 ммоль) добавляли по каплям к 4-[(3R)-3диметиламинопирролидин-1 -ил] -№[4-(1Н-иидол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -6-метоксибензол- 1,3-диамину (промежуточное соединение 164, 268 мг, 0,60 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и 10 мл DMA, которого охлаждали до -5°С. Полученную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и затем разбавляли CH2Cl2 (100 мл).
- 28 033733
Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3 (25 мл), водой (25 мл) и затем насыщ. рассолом (4x25 мл), а затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-30% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества; 1Н ЯМР (CDCh) 1.98 (1H, s), 2.18 (1H, d), 2.94 (1H, s), 3.11 (4Н, d), 3.88 (3Н, s), 5.73 (1H, d),
6.40 (2Н, d), 6.76 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.22-7.24 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.56 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498.
Пример 58. N-(2-[3-Диметиламиноазетидин-1-ил]-5-{[4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4метоксифенил)проп-2-енамид.
Раствор акрилоилхлорида (0,522 мл, 1M в CH2Cl2, 0,52 ммоль) добавляли по каплям к 4-(3диметиламиноазетидин-1-ил)-N-[4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6-метокси-бензол-1,3-диамину (промежуточное соединение 166, 224 мг, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и смесь затем перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH2Cl2 (100 мл) и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3 (25 мл), водой (25 мл) и затем насыщ. рассолом (25 мл), а затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-30% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (46 мг, 18%) в виде бежевого твердого вещества; Н ЯМР: 2.09 (6Н, d), 3.09 (1H, s), 3.56 (2Н, t), 3.85 (3Н, s), 3.96 (2Н, t), 5.68 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 7.14 (2Н, dt), 7.18 (1H, t), 7.40-7.46 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.38 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.76 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 484.
Пример 5 9. №(2-[2-Диметиламиноэтилметиламино]-5 -{[4-(1 H-индол-З -ил)пиримидин-2-ил] амино } -
4-метоксифенил)проп-2-енамид
Раствор акрилоилхлорида (0,584 мл, 1M в CH2Cl2, 0,58 ммоль) добавляли по каплям к N1-(2диметиламиноэтил) -N4- [4-(1 H-индол-З -ил) пиримидин-2 -ил] -5 -метокси-N-метилбензол-1,2,4 -триамину (промежуточное соединение 168, 252 мг, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и смесь затем перемешивали при -5°С в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH2Cl2 (100 мл) и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3 (25 мл), водой (25 мл) и затем насыщ. рассолом (25 мл), а затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-30% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (76 мг, 27%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР (CDCl3) 2.25 (6Н, s), 2.27-2.34 (3Н, m), 2.69 (3Н, s), 2.84-2.94 (2Н, m), 3.87 (3Н, s), 5.68 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 6.48 (1H, dd), 6.78 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.08-7.20 (2Н, m), 7.33 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486.
Пример 60. Н-(4-Метокси-5 -{[4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]амино}-2-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]фенил)проп-2-енамид
Раствор трет-бутил-№[2-[[5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-(проп-2еноиламино)фенил]-метиламино]этил]-№метилкарбамата (Промежуточное соединение 170, 321 мг, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и TFA (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% CH3OH/CH2Cl2. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% СН3ОН в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.35 (3Н, s), 2.58-2.62 (2Н, m), 2.71 (3Н, s), 2.85-2.89 (2Н, m), 3.86 (3Н, s), 3.92 (3Н, s), 5.74 (1H, dd), 6.28 (1H, dd), 6.59 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.21-7.27 (2Н, m), 7.53 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.66 (1H, s), 9.16 (1H, s), 10.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486,55.
Промежуточное соединение 1. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N'-(5-метил-4пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол-1,3 -диамин.
Смесь N-[2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]-5-метил-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 2, 279 мг, 0,59 ммоль), железа (198 мг, 3,55 ммоль) и NH4Cl (22,16 мг, 0,41 ммоль) в этаноле (10,5 мл) и воде (3,50 мл) кипятили с обратным
- 29 033733 холодильником в течение 0,75 ч. Затем добавляли дополнительное количество NH4Cl (22,16 мг, 0,41 ммоль) и железа (198 мг, 3,55 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 1,5 ч. Смесь затем охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-10% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с THF и промывки полученного твердого вещества диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (150 мг, 57%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.30 (3Н, s), 2.40 (5Н, m), 2.59 (2Н, t), 3.01 (2Н, d), 3.73 (3Н, s), 4.27 (2Н, s), 5.71 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.35-7.49 (2Н, m), 7.83 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.50-8.63 (2Н, m), 8.81 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 442.
Промежуточное соединение 2. N-[2-Метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил] -5 -метил-4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.
Раствор 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 5, 271 мг, 1,00 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (271 мг, 1,43 ммоль) и 2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 3, 250 мг, 0,95 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 2-пентаноле (12 мл) под N2 в течение 30 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН3ОН. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии (колонка SCX) с элюированием 7 М метанольным аммиаком и после растирания с CH3CN получали указанное в заголовке соединение (283 мг, 63%) в виде оранжевого порошка. 1Н ЯМР: 2.28-2.36 (5Н, m), 2.44 (3Н, s), 2.60 (2Н, t), 3.00 (2Н, d), 4.00 (3Н, d), 5.64 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.13 (1H, m),
7.40 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z: ES- MH- 470.
Промежуточное соединение 3. 2-Метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитроанилин.
Смесь 4-бром-2-метокси-5-нитроанилина (Промежуточное соединение 4, 1,112 г, 4,5 ммоль), 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридина (1,004 г, 4,50 ммоль) и K2CO3 (2,488 г, 18,00 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл). Смесь продували N2 в течение 0,25 ч. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,052 г, 0,05 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением водной смеси. Эту смесь растворяли в EtOAc и воде и фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали EtOAc. Объединенные органические растворы затем дважды экстрагировали 2 М HCl (40 мл). Водные растворы подщелачивали 2 М Na2CO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси CH2Cl2 и 2 н. метанольного аммиака (10:1, 10 мл) и раствор фильтровали через набивку диоксида кремния. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением масла, которое затем кристаллизовалось. После растирания с изогексаном и диэтиловым эфиром (1:1, 5 мл) и сбора полученного твердого вещества фильтрованием получали указанное в заголовке соединение (1,093 г, 92%) в виде желтого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.23 (2Н, dd), 2.27 (3Н, s), 2.53 (2Н, t), 2.93 (2Н, d), 3.87 (3Н, s), 5.27 (2Н, s), 5.42-5.53 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.23 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 264.
Промежуточное соединение 4. 4-Бром-2-метокси-5-нитроанилин.
85%-ную серную кислоту получали путем осторожного добавления 98%-ной серной кислоты (13 мл) ко льду (2 г). Нитрат гуанидина (1,221 г, 10,00 ммоль) добавляли порциями в течение периода времени 10 мин к охлажденной (0-5°С) смеси 4-бром-2-метоксианилина (2,020 г, 10 ммоль) в 85%-ной серной кислоте (15,68 мл, 250,00 ммоль). Полученную темно-голубую смесь перемешивали при 0-5°С в течение 0,75 ч и затем вливали очень медленно в хорошо перемешанную смесь 50%-ного водн. NaOH (40 мл) и льда (120 г). Оранжевый осадок собирали фильтрованием, промывали водой (4x50 мл) и сушили на воздухе. Этот материал растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и фильтровали через набивку диоксида кремния. Полученный раствор разбавляли изогексаном и очищали посредством выпарной кристаллизации из смеси диэтиловый эфир/изогексан с получением указанного в заголовке соединения (1,821 г, 74%) в виде оранжевого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 3.90 (3Н, s), 5.52 (2Н, s), 7.14 (1H, s), 7.32 (1H, s).
Промежуточное соединение 5. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин.
K2CO3 (10,60 г, 76,68 ммоль) при к.т. добавляли к смеси 4-[(E)-2-бутоксиэтенил]-2-хлор-5-метилпиримидина (Промежуточное соединение 6, 6,95 г, 30,67 ммоль) и йодида 1-аминопиридиния (9,19 г,
41.40 ммоль) в DMF (40 мл). Полученную темно-голубую суспензию перемешивали при к.т. в течение 3 суток (она при этом становилась глубокого красного цвета) и затем нагревали при 110°С в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали, разбавляли EtOAc (100 мл) плюс небольшое количество CH2Cl2. Этот раствор промывали водой (100 мл) и водный раствор экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (4x100 мл) и насыщ. рассолом (50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в THF (100 мл) и фильтровали через набивку 30 г диоксида кремния. Элюированный раствор концентрировали в вакууме и остаток промывали СН3ОН при -70°С с получением указанного в заголовке соединения (2,223 г, 30%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.53 (3Н, s), 7.22 (1H, m), 7.64 (1H, m), 8.53-8.59 (2Н, m), 8.70 (1H, s), 8.90 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 245.
- 30 033733
Промежуточное соединение 6. 4-[(Е)2-Бутоксиэтенил]-2-хлор-5-метилпиримидин.
Диацетоксипалладий (0,482 г, 2,15 ммоль) под N2 добавляли одной порцией к смеси 1(винилокси)бутана (11,91 мл, 92,02 ммоль), 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (5 г, 30,67 ммоль) и триэтиламина (4,51 мл, 32,21 ммоль) в дегазированном полиэтиленгликоле 200 (25 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 75 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO4), разбавляли гептаном (115 мл) и фильтровали через набивку 75 г диоксида кремния с элюированием смесью 2:1 диэтиловый эфир/гептаны с получением указанного в заголовке соединения (8,62 г, 124%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки; Н ЯМР: 0.92 (3Н, t), 1.35-1.43 (2Н, m), 1.60-1.71 (2Н, m), 2.17 (3Н, d), 4.06 (2Н, t), 5.93 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.33 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 226.
Промежуточное соединение 7. №-[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(1метил-3,6 -дигидро -2H -пиридин-4 -ил)бензол-1,3 -диамин.
NaOH (2 М, 1,488 мл, 2,98 ммоль) при к.т. под N2 добавляли одной порцией к смеси N'-{4-[1(бензолсульфонил)индол-3 -ил] -5-хлорпиримидин-2-ил} -4-метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин4-ил)бензол-1,3-диамина (Промежуточное соединение 8, 283 мг, 0,47 ммоль) в СН3ОН (6 мл). Полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Затем добавляли сухой лед и полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали со смесью CH2Cl2/CH3OH (4:1, 20 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (102 мг, 47%) в виде бледно-желтого порошка; 1H ЯМР: 2.30 (3Н, s), 2.41 (2Н, s), 2.60 (2Н, t), 3.02 (2Н, d), 3.70 (3Н, s), 4.27 (2Н, s), 5.73 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.17-
7.23 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.48 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.49 (1H, s), 11.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460.
Промежуточное соединение 8. №-{4-[1-(Бензолсульфонил)индол-3-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}-4метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 4-[1 -(бензолсульфонил)индол-3 -ил] -5-хлор-Л-[2-метокси-4-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 9, 349 мг, 0,47 ммоль), железа (157 мг, 2,82 ммоль) и NH4Cl (17,60 мг, 0,33 ммоль) в этаноле (9 мл) и воде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Затем добавляли CH2Cl2 (20 мл) и СН3ОН (2 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали. Органический раствор промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (396 мг, 140%) в виде зеленой пены, которую использовали без дополнительной очистки, m/z: ES+ MH+ 601.
Промежуточное соединение 9. 4-[1-(Бензолсульфонил)индол-3-ил]-5-хлор-Л-[2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амин.
Смесь 1-(бензолсульфонил)-3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)индола (промежуточное соединение 10, 384 мг, 0,95 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (271 мг, 1,43 ммоль) и 2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 3, 250 мг, 0,95 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 2-пентаноле (12 мл) под N2 в течение 24 ч. Затем добавляли дополнительное количество моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,090 г, 0,48 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 6 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в смеси CH2Cl2, СН3ОН и EtOAc (10 мл, 3 мл и 3 мл). Этот раствор концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 4-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (415 мг, 56%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 2.29 (1.95Н, s), 2.52 (0.7Н, m), 2.73 (2.6Н, s), 3.18 (1.4Н, m), 3.57 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.68 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.11 (1.3H, d), 7.26 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.49 (1.3H, d), 7.64 (2H, t), 7.73 (1H, m), 8.01 (1H, d), 8.07-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.64 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.97 (1H, s); (спектр представляется демонстрирующим смесь ротамеров, что проистекает в силу ограниченного вращения связей внутри молекулы) m/z: ES МН+ 631.
Промежуточное соединение 10. 1-(Бензолсульфонил)-3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)индол.
трет-Бутоксид натрия (529 мг, 5,50 ммоль) при к.т. под N2 добавляли порциями в течение периода времени 2 минуты к смеси 3-(2,5-дихлор-пиримидин-4-ил)-Ш-индола (Промежуточное соединение 11, 1,321 г, 5,0 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (0,645 мл, 5,00 ммоль) в DMF (30 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество бензолсульфонилхлорида (0,064 мл, 0,50 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,053 г, 0,055 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение дополнительных 0,25 ч. Реакцию гасили посредством добавления СН3ОН (6 мл) и нейтрализовали путем добавления пеллет твердого СО2 до достижения величины рН, равной 7. Растворитель затем удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл). Этот раствор фильтровали через набивку 20 г диоксида кремния и элюировали раствором разбавленного изогексана (50 мл). Этот раствор концентрировали в вакууме с получением объема 70 мл и затем охлаждали. Полученный кристаллический осадок собирали фильтрованием, промывали смесью изогексан/CH2Cl2 (4:1, 50 мл) и сушили посредством аспирации с получением указанного в заголовке соединения (923 мг, 46%) в виде не со
- 31 033733 всем белого кристаллического твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 7.39-7.53 (2Н, m), 7.64 (2Н, t), 7.75 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.11-8.17 (2Н, m), 8.28 (1H, d), 8.79 (1H, s), 9.00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 404.
Промежуточное соединение 11. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-Ш-индол.
CH3MgBr (3,2 М в 2-метилтетрагидрофуране, 3,37 мл, 10,79 ммоль) при 0°С добавляли по каплям в течение 10 минут к раствору индола (1,28 г, 10,79 ммоль) в THF (6 мл). Раствор затем перемешивали при 0-2°С в течение 0,5 ч. Затем по каплям добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (1 г, 5,40 ммоль), что привело к получению желтого раствора. Ледяную баню удаляли, затем раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч, получая красный раствор. Смесь нагревали до 60°С и затем перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали до к.т. и по каплям добавляли уксусную кислоту (634 мкл, 11,06 ммоль). Добавляли воду (9,90 мл) и THF (2 мл), затем смесь перемешивали в течение 20 мин при 60°С, получая двухфазный раствор. Слои разделяли и к органическому раствору добавляли гептан (11 мл), что приводило к кристаллизации твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гептаном (2 мл) и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (1,015 г, 66%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 7.24-7.32 (2Н, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.52-8.55 (1H, m), 8.71-8.73 (2Н, m), 12.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 264, 266.
Промежуточное соединение 12. N'-[4-(1H-Индол-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 4-(1H-индол-3-ил)-N-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-5-метилпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 13, 157 мг, 0,33 ммоль), железа (111 мг, 1,99 ммоль) и NH4Cl (12,41 мг, 0,23 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли CH2Cl2 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали CH2Cl2 (50 мл) и СН3ОН (5 мл) и объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (113 мг, 77%) в виде бледно-желтой сухой пленки; m/z: ES+ MH+ 444,53.
Промежуточное соединение 13. 4-(1H-Индол-3-ил)-N-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5нитрофенил]-5-метилпиримидин-2-амин.
Смесь 2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 14, 204 мг, 0,77 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (291 мг, 1,53 ммоль) и 3-(2-хлор-5метилпиримидин-4-ил)-Ш-индола (промежуточное соединение 17, 192 мг, 0,77 ммоль) нагревали при 120°С в 2-пентаноле (15 мл) в течение 24 ч, получая темно-коричневую суспензию. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в смеси CH2Cl2 и СН3ОН (50 мл и 5 мл) и этот раствор концентрировали на диоксиде кремния в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (157 мг, 43%) в виде оранжевой смолы; m/z: ES МН 474,24.
Промежуточное соединение 14. 2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилин.
трет-Бутил-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]карбамат (Промежуточное соединение 15, 1,4 г, 3,82 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и затем добавляли TFA (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в СН3ОН, абсорбировали на колонке SCX, промывали СН3ОН и элюировали метанольным аммиаком. Фракции, которые содержали продукт, объединяли и концентрировали. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (0,6 г, 59%) в виде оранжевого масла, которое кристаллизовалось при стоянии; 1H ЯМР: 2.22 (3Н, s), 2.39-2.47 (4Н, m), 2.87-2.97 (4Н, m), 3.88 (3Н, s), 4.99 (2Н, s), 6.72 (1H, s), 7.20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 267,5.
Промежуточное соединение 15. трет-бутил-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил] карбамат.
2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензойную кислоту (промежуточное соединение 16, 1,5 г, 5,08 ммоль) суспендировали в смеси трет-бутанола (20 мл) и DIPEA (1,318 мл, 7,62 ммоль) и затем добавляли дифенилфосфорилазид (1,642 мл, 7,62 ммоль). Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщ. NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (1,45 г, 78%) в виде оранжевого масла которое кристаллизовалось при стоянии; 1H ЯМР: 1.45 (9Н, s), 2.23 (3Н, s), 2.41-2.49 (4Н, m), 2.99-3.07 (4Н, m), 3.92 (3Н, s), 6.74 (1H, s), 8.24-8.32 (2Н, m); m/z: ES+ MH+ 367,3.
Промежуточное соединение 16. 2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензойная кислота.
1-Метилпиперазин (0,962 мл, 8,67 ммоль) добавляли к суспензии 2-метокси-4,5-динитробензойной кислоты (2,0 г, 8,26 ммоль) в воде (5 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч, затем при 75°С в
- 32 033733 течение 3 ч. Добавляли дополнительно 0,5 эквивалента 1-метилпиперазина и смесь нагревали в течение ночи. Смесь затем оставляли охлаждаться и выстаиваться. Образовывалось кристаллическое твердое вещество, которое собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г, 77%) в виде желтого кристаллического твердого вещества; 1H ЯМР: 2.25 (3Н, s), 2.45-2.49 (4Н, m), 3.13-3.21 (4Н, m), 3.93 (3Н, s), 6.63 (1H, s), 8.32 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 296,5.
Промежуточное соединение 17. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-Ш-индол.
CH3MgBr (3,2 М в 2-метилтетрагидрофуране, 3,76 мл, 12,02 ммоль) при 0°С добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору индола (1,42 г, 12,02 ммоль) в THF (4,9 мл). Раствор затем перемешивали при 0-2°С в течение 0,5 ч. Затем к раствору по каплям добавляли раствор 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (1 г, 6,01 ммоль) в THF (3 мл). Ледяную баню затем удаляли, затем раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем при 60°С в течение 21 ч. Все еще при 60°С по каплям добавляли уксусную кислоту (708 мкл, 12,32 ммоль), затем воду (10 мл). Полученную двухфазную суспензию перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (5 мл) и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (805 мг, 50%) в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.49 (3Н, s), 7.20-7.28 (2Н, m), 7.52-7.55 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.51-8.54 (1H, m), 12.10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 244.
Промежуточное соединение 18. Ы-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-[(3К)3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -6-метоксибензол-1,3 -диамин.
Смесь 5-хлор-Н-{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитро-фенил}-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 19, 145 мг, 0,28 ммоль), железа (95 мг, 1,71 ммоль) и NH4Cl (11,4 мг, 0,21 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в течение 15 мин, используя 10% СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл), и смесь затем фильтровали. Остатки снова растирали, используя 10% СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл), и смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (112 мг, 82%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.83-1.96 (1H, m), 2.08-2.23 (1H, m),
2.30 (6Н, s), 2.82-2.92 (1H, m), 2.99-3.13 (2Н, m), 3.17-3.28 (2Н, m), 3.65 (2Н, s), 3.84 (3Н, s), 6.72 (1H, s), 6.96 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.52 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.55-8.60 (1H, m), 8.65 (1H, dd), 8.94 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 479,5.
Промежуточное соединение 19. 5-Хлор-№[4-(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил] -4-пиразоло [ 1,5-а|пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.
Дигидрохлорид (3К)-^№диметилпирролидин-3-амина (90 мг, 0,48 ммоль) добавляли к суспензии
5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 200 мг, 0,48 ммоль) и DIPEA (0,250 мл, 1,45 ммоль) в DMA (3 мл). Эту смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX, промывали СН3ОН и элюировали 1: 1 метанольного аммиака в CH2Cl2. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (149 мг, 61%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 1.76-1.89 (1H, m), 2.14-2.25 (7Н, m), 2.69-2.84 (1H, m), 3.12-3.27 (3Н, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.89 (3Н, s), 6.56 (1H, s), 7.13 (1H, td), 7.26-7.38 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.40-8.43 (2Н, m), 8.73 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+MH+ 509,5.
Промежуточное соединение 20. 5-Хлор-№фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (Промежуточное соединение 21, 1,4 г, 5,28 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (Промежуточное соединение 23, 1,032 г, 5,55 ммоль) и моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты (1,105 г, 5,81 ммоль) нагревали при 125°С в 2-пентаноле (40 мл) в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали СН3ОН и диэтиловым эфиром и затем сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г, 79%) в виде желтого порошка; 1Н ЯМР: 3.98 (3Н, s), 7.16 (1H, td), 7.33-7.48 (2Н, m), 8.49 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.86 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.96 (1H, s).
Промежуточное соединение 21. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин.
K2CO3 (20,82 г, 150,65 ммоль) и KOH (16,91 г, 301,31 ммоль) при к.т. добавляли одной порцией к смеси (E)-4-(2-бутоксивинил)-2,5-дихлорпиримидина (Промежуточное соединение 22, 74,46 г, 301,31 ммоль) и йодида 1-аминопиридиния (66,9 г, 301,31 ммоль) в DMSO (1,415 л). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч и затем при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой (5 л) и перемешивали в течение 0,5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (5 л). В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% EtOAc в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (16,2 г, 20%) в виде твердого вещества кремового цвета; 1Н ЯМР: 7.29 (1H, td), 7.74 (1H, ddd), 8.58 (1H, dt), 8.82 (1H, s), 8.98 (1H, dt), 9.10 (1H, s).
- 33 033733 m/z: ES+, МН+ 264,89.
Промежуточное соединение 22. 4-[(Е)-2-Бутоксиэтенил]-2,5-дихлорпиримидин.
Дегазированный 1,4-диоксан (600 мл) под N2 добавляли к ацетату палладия(П) (4,80 г, 21,37 ммоль). Затем добавляли н-бутилвиниловый эфир (275 мл, 2,137 моль), 2,4,5-трихлорпиримидин (200 г, 1,069 моль) и DIPEA (194 мл, 1,122 моль). Смесь нагревали до 80°С в течение 22,5 ч и затем охлаждали до 30°С. Затем добавляли ацетат палладия (2,40 г, 10,68 ммоль), н-бутилвиниловый эфир (138 мл, 1,068 моль) и DIPEA (97 мл, 561 ммоль). Смесь затем нагревали до 80°С в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до к.т. в течение ночи. Смесь затем добавляли к воде (2 л) и затем добавляли насыщ. рассол (2 л). Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2x1 л). Объединенные органические растворы промывали водой с получением эмульсии, которую не разделяли. Все вместе фильтровали и две фазы затем разделяли. Органический раствор сушили (MgSO4) и концентрировали с получением коричневого масла (240 г). Этот материал делили на две партии и каждую очищали посредством FCC с элюированием 0-100% гептана в CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения (130 г, 49%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: 0.89-0.97 (3Н, t), 1.33-1.45 (2Н, m), 1.62-1.72 (2Н, m),
4.13 (2Н, t), 6.08 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.64 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 247,41.
Промежуточное соединение 23. 4-Фтор-2-метокси-5-нитроанилин.
4-Фтор-2-метоксианилин (2,4 г, 17,00 ммоль) добавляли порциями к концентрированной H2SO4 (15 мл), которую охлаждали в бане лед/вода, и где в процессе добавления температуру поддерживали ниже 15°С. Смесь перемешивали до тех пор, пока не растворялось все твердое вещество, которое образовалось. Порциями добавляли KNO3 (0,815 мл, 17,00 ммоль) так, чтобы температура поддерживалась ниже 10°С. Смесь перемешивали в течение ночи и затем вливали в смесь лед/вода. Смесь подщелачивали концентрированным NH4OH. Полученное твердое вещество отфильтровывали и затем растворяли в CH2Cl2, промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 50-0% гептана в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (2,450 г, 77%) в виде желтого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 3.91 (3Н, s), 5.21 (2Н, s), 7.03 (1H, d), 7.35 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 187,4.
Промежуточное соединение 24. №(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-(3диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-№[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 25, 265 мг, 0,54 ммоль), железа (179 мг, 3,21 ммоль) и NH4Cl (20,05 мг, 0,37 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР:
2.13 (6Н, s), 3.07 (1Н, s), 3.50 (2Н, t), 3.66 (3Н, s), 4.00 (3Н, t), 4.05 (2Н, s), 6.28 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.3-7.39 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465,25.
Промежуточное соединение 25. 5-Хлор-№[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
DIPEA (0,341 мл, 1,96 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 20, 254 мг, 0,61 ммоль) и дигидрохлорида ^№диметилазетидин-3-амина (Промежуточное соединение 26, 106 мг, 0,61 ммоль) в DMA (4 мл) и смесь нагревали до 100°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли дополнительное количество ^№диметилазетидин-3-амина (35 мг, 0,19 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение дополнительных 2 ч и затем оставляли при к.т. в течение ночи. Смесь очищали непосредственно посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (310 мг, 102%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.14 (6Н, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.76 (2Н, dd), 3.89 (3Н, s), 4.02-4.11 (2Н, m), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.30-7.39 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.37 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 495,56.
Промежуточное соединение 26. Соль гидрохлорид ^№диметилазетидин-3-амин.
HCl в диэтиловом эфире (200 мл) медленно добавляли к раствору трет-бутил-3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 27, 62 г, 0,31 моль) в диэтиловом эфире (100 мл) и смесь перемешивали в течение 40 минут при к.т. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением указанной в заголовке соли (50 г, 119%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.66 (6Н, s), 4.00-4.05 (2Н, m), 4.24-4.28 (1H, m), 4.34-4.38 (m, 2H).
Промежуточное соединение 27. трте-Бутил-3-диметиламиноазетидин-1-карбоксилат.
К раствору ^№диметилазетидин-3-амина (Промежуточное соединение 28, 100 г, 1,0 моль) и три
- 34 033733 этиламина (487 мл, 3,5 моль) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°С добавляли трет-бутил-(2-метилпропан-2ил)оксикарбонилкарбонат (326 г, 1,5 моль). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Смесь затем промывали водой (4x500 мл) и органический раствор сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC получали указанное в заголовке соединение (62 г, 31%). Промежуточное соединение 28: ^№Диметилазетидин-3-амин 1-Хлорэтилкарбонохлоридат (118 г, 0,83 моль) добавляли к раствору 1-бензгидрил-^№диметилазетидин-3-амина (Промежуточное соединение 29, 200 г, 0,75 моль) в дихлорэтане (1 л) и смесь кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в СН3ОН (1 л) и эту смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение 29. 1-Бензгидрил-^№диметилазетидин-3-амин.
Водный диметиламин (1 л, 33%) добавляли к раствору (1-бензгидрилазетидин-3-ил)метансульфоната (промежуточное соединение 30, 260 г, 0,82 моль) в CH3CN (1 л) и смесь кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Смесь распределяли между водой (300 мл) и CH2Cl2 (300 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (3x500 мл). Объединенные органические растворы сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC получали указанное в заголовке соединение (200 г, 92%) в виде коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 30. (1-Бензгидрилазетидин-3-ил)метансульфонат.
Раствор метансульфонилхлорида (115 г, 1,01 моль) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°С добавляли по каплям к раствору 1-бензгидрилазетидин-3-ола (Промежуточное соединение 31, 200 г, 0,84 моль) и триэтиламина (119 г, 1,17 ммоль) в CH2Cl2 (2 л) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением водного NaHCO3. Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3 x 500 мл). Объединенные органические растворы сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (260 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 31. 1-Бензгидрилазетидин-3-ол DIPEA (129 г, 1 моль) при 0°С добавляли к раствору 1-(бензгидриламино)-3-хлорпропан-2-ола (Промежуточное соединение 32, 276 г, 1 моль) в этаноле (2 л), затем смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (179 г, 75%) которое могло быть перекристаллизовано из ацетона и петролейного эфира.
Промежуточное соединение 32. 1-(Бензгидриламино)-3-хлорпропан-2-ол.
2-(Хлорметил)оксиран (92 г, 1 моль) при 0°С добавляли по каплям к раствору дифенил-метанамина (183 г, 1 моль) в СН3ОН (1 л), затем смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (201 г, 73%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение 33. ^-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-Л1-(2диметиламиноэтил^-метокси-Л1 -метилбензол-1,2,4-триамин.
Раствор NH4Cl (45 мг, 0,85 ммоль) в воде (10 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемой смеси N-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-N'-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-N'метил-5-нитробензол-1,4-диамина (Промежуточное соединение 34, 600 мг, 1,21 ммоль) и железа (405 мг,
7,24 ммоль) в этаноле (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток смешивали с DMF (10 мл) и очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 0,35 М метанольный аммиак в CH2Cl2, и чистые фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 94%) в виде коричневой смолы; 1H ЯМР: 2.16 (6Н, d),
2.38 (2Н, t), 2.66 (3Н, d), 2.92 (2Н, t), 3.66 (3Н, s), 4.60 (2Н, s), 6.78 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.27-7.4 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 467.
Промежуточное соединение 34. N-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-N'-(2диметиламиноэтил)-2-метокси-Х'-метил-5-нитробензол-1,4-диамин.
N,N,N'-Триметилэтилендиамин (0,188 мл, 1,45 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор- Х-(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 500 мг, 1,21 ммоль) и DIPEA (0,250 мл, 1,45 ммоль) в DMA (5 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали смесью 1:1 метанольного аммиака в CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (624 мг, 104%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.17 (6Н, d), 2.89 (3Н, d), 3.87-3.93 (3Н, m), 6.84 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.31-7.38 (1H, m), 8.15 (1H, s),
8.39 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.69 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 497.
Промежуточное соединение 35. 4-[(3аК,6аИ)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-Х-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин.
- 35 033733
Смесь М-[4-[(3аК,6аК)-5-метил-2,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 36, 155 мг, 0,30 ммоль), железа (100 мг, 1,79 ммоль) и NH4Cl (11,2 мг, 0,21 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и фильтровали через декалит (тип диатомовой земли) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневой смолы. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 72%) в виде смолы; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.76-1.80 (1H, m), 2.03-2.20 (2Н, m), 2.28 (3Н, s), 2.48 (1H, dd), 2.59-2.63 (2Н, m), 2.76-2.98 (2Н, m), 3.46 (1H, dt), 3.78 (2Н, s), 3.84 (3Н, s), 4.07-4.10 (1H, m), 6.73 (1H, s), 6.94 (1H, td), 7.36 (1H, ddd), 7.51 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491,29.
Промежуточное соединение 36. N-{4-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-5-хлор-4-пиразоло-[1,5-а]пиридин-3-ил-пиримидин-2-амин.
(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,За,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,2-с]пиррол (промежуточное соединение 37, 91 мг, 0,72 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-Н-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 20, 250 мг, 0,60 ммоль) и DIPEA (0,334 мл, 1,93 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем абсорбировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали материал, который концентрировали в вакууме и растворяли в СН3ОН. Полученный раствор абсорбировали на колонке SCX и колонку промывали СН3ОН, затем элюировали 7н. метанольным аммиаком. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 49%) в виде оранжевого/красного смолистого твердого вещества; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.89 (1H, dd), 2.04-2.19 (1H, m),
2.24 (3Н, s), 2.30-2.39 (1H, m), 2.40-2.57 (2Н, m), 2.68 (1H, t), 2.98-3.11 (1H, m), 3.23 (1H, t), 3.51-3.63 (1H, m), 3.97 (3Н, s), 4.36-4.48 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.90-7.02 (1H, m), 7.31-7.43 (2Н, m), 8.38 (1H, s), 8.48 (1H, dd), 8.53-8.57 (1H, m), 8.82 (1H, s), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 521,45.
Промежуточное соединение 37. (3aR,6aR)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиррол.
Палладий на углероде (10 г) под N2 добавляли к раствору (3aR,6aR)-5-метил-1-[(1R)-1-фенилэтил]2,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррола (промежуточное соединение 38, 20 г, 0,087 моль) в этаноле (500 мл). Полученную смесь гидрировали при 70°С/45 фунт-сила на кв. дюйм в течение 24 ч. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10.9 г, 99%) в виде твердого вещества; 1H ЯМР: 1.59-1.66 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.18 (s, 3Н), 2.28-2.34 (2Н, m), 2.46-2.47 (1H, m), 2.73 (2Н, d), 3.00 (2Н, m), 3.90 (2Н, m).
Промежуточное соединение 38. (3aR,6aR)-5-Метил-1-[(1R)-1-фенилэтил]-2,3,3а,4,6,6агексагидропирроло[3,2-с] пиррол.
37%-ный водный формальдегид (1,6 л) при к.т. добавляли к раствору (3aR,6aR)-1-[(1R)-1фенилэтил]-3,За,4,5,6,6а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-с]пиррола (промежуточное соединение 39, 108 г, 0,5 моль) в НСООН (800 мл), затем смесь перемешивали при 70-80°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С и подщелачивали твердым NaOH до рН приблизительно 13. Эту смесь затем экстрагировали CH2Cl2 (2x2 л). Объединенные органические растворы концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием градиентом от 2:1 до 1:10 гексаны/EtOAc получали указанное в заголовке соединение (80 г, 70%) в виде красного масла; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.36 (3Н, d), 1.65 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.22 (3Н, m), 2.32 (3Н, s), 2.54 (1H, m), 2.68 (2Н, m), 2.83 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.40 (1H, m), 7.21-7.33 (5Н, m).
Промежуточное соединение 39. (3aR,6aR)-1-[(1R)-1-фенилэтил]-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-2Hпирроло[3,2-с]пиррол.
Раствор этил-(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-фенилэтил]-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]-пиррол-5карбоксилата (промежуточное соединение 40, 300 г, 1,04 моль) в концентрированной HCl (4 л, 37%) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем охлаждали до 0°С и экстрагировали CH2Cl2 (1 л x 2). Водный раствор доводили до величины рН, равной 12-13, используя NaOH (твердое вещество). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (150 г, 67%) в виде темного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение 40. Этил-(3aR,6aR)-1-[(R)-1-фенилэтил]-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,2-с]пиррол-5-карбоксилат.
Смесь этил-Н-(2-оксоэтил)-Н-проп-2-енилкарбамата (промежуточное соединение 41, 466 г, 2,7 моль) и 2-{[(Ш)-1-фенилэтил]амино}уксусной кислоты (промежуточное соединение 43А, 490 г, 2,7 моль) в толуоле (4 л) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием смесью 10:1 бензин-EtOAc получали указанное в заголовке соединение (300 г, 38%) в виде красного масла; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.10-1.40 (8Н, m), 1.55 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.77 (1H, m), 3.20-3.65 (5Н,
- 36 033733
m), 4.10-4.20 (2Н, m), 7.25-7.38 (5Н, m).
Промежуточное соединение 41. Этил-П-(2-оксоэтил)-П-проп-2-енилкарбамат.
Раствор этил-П-(2,2-диметоксиэтил)-П-проп-2-енилкарбамата (промежуточное соединение 42, 1218 г, 2,79 моль) в НСООН (4,2 л) кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Затем для того, чтобы погасить реакцию, добавляли измельченный лед, смесь экстрагировали CH2Cl2 (2 л х 3). Объединенные органические растворы промывали насыщ. NaHCO3 (3 л), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (480 г, 50%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.15-1.32 (3Н, m), 3.89-4.00 (4Н, m), 4.07-4.16 (2Н, m), 5.10 (2Н, m), 5.73 (1H, m), 9.53 (1H, s).
Промежуточное соединение 42. Этил-Н-(2,2-диметоксиэтил)-Л-проп-2-енилкарбамат.
Измельченный KOH (1417 г, 25,3 моль) добавляли порциями к раствору этил-Л-(2,2диметоксиэтил)карбамата (промежуточное соединение 43, 1123 г, 6,3 моль) в толуоле (5 л). Затем при к.т. добавляли хлорид бензилтриэтил-аммония (14,0 г, 0,06 моль) и аллилбромид (532 г, 4,4 моль). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь затем фильтровали и реакционную смесь промывали рассолом (2 л), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1218 г, 89%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.23 (3Н, s), 3.28 (2Н, s), 3.36 (6Н, s), 3.92 (2Н, d), 4.12 (2Н, s), 4.47 (1H, d), 5.08 (2Н, d), 5.73 (1H, s).
Промежуточное соединение 43. Этил-Л-(2,2-диметоксиэтил)карбамат.
Раствор NaOH (578,4 г, 14,46 моль) в Н2О (2 л) добавляли к раствору 2,2-диметоксиэтанамина (800 г, 7,6 моль) в толуоле (2 л) и полученную смесь охлаждали до 0°С, используя ледяную баню. Добавляли по каплям этилхлорформиат (825 г, 7,6 моль), поддерживая температуру около 10°С. Смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Фазы затем разделяли и водный раствор насыщали твердым NaCl. Этот раствор затем экстрагировали толуолом (1,25 л х 3). Объединенные органические растворы сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,123 кг, 83%) в виде бесцветного масла; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.17 (3Н, t), 3.14 (2Н, s), 3.32 (6Н, s), 4.02-4.07 (2Н, m), 4.30 (1H, t).
Промежуточное соединение 43А. 2-{[(1И)-1-Фенилэтил]амино}уксусная кислота.
Метил-2-{[(1И)-1-фенилэтил]амино}ацетат (Промежуточное соединение 44, 587,0 г, 3,0 моль) кипятили с обратным холодильником в водном KOH (3,36 г, 0,06 моль растворяли в 2,5 л воды) в течение ночи. Фазы затем разделяли и водный раствор промывали EtOAc (3х 1 л). Объединенные органические растворы концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (490 г, 90%) в виде белого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.48 (3Н, d), 2.89 (1H, d), 3.00 (1H, d), 4.20 (1H, m), 7.37-7.43 (5Н, m).
Промежуточное соединение 44. Метил-2-{[(1И)-1-фенилэтил]амино}ацетат.
Метил-2-бромацетат (621 г, 4,1 моль) при к.т. добавляли по каплям к смеси (1И)-1-фенилэтанамина (410 г, 3,4 моль) и триэтиламина (377 г, 3,7 моль) в EtOAc (4,5 л). Смесь затем перемешивали при 5060°С в течение ночи, затем охлаждали до к.т. Смесь затем промывали водой (800 мл) и рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (587 г, 90%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.29 (3Н, d), 3.13-3.24 (2Н, m), 3.60 (3Н, s), 3.68-3.71 (1H, m), 7.13-7.26 (5Н, m).
Промежуточное соединение 45. №-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4метокси-6-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-Н-[2-метокси-4-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 46, 95 мг, 0,18 ммоль), железа (61 мг, 1,09 ммоль) и NH4Cl (7,32 мг, 0,14 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (10,5 мл) и воде (3,5 мл) в течение 2 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (Celite ). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH2Cl2. Этот раствор промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-6% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 34%) в виде коричневой смолы; m/z: ES+ MH+ 491,5.
Промежуточное соединение 46. 5-Хлор-П-[2-метокси-4-(5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Смесь соли дигидрохлорид 5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 47, 400 мг) в смеси СН3ОН/вода абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали метанольным аммиаком. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали (внимание: продукт является летучим). Смесь 5-хлор-Л-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 250 мг, 0,60 ммоль), 5-метил-2,5диазаспиро[3.4]октана (91 мг, 0,72 ммоль) и DIPEA (0,365 мл, 2,11 ммоль) в DMA (3 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали смесью 1: 1 метанольного аммиака и CH2Cl2. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в СН3ОН, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (267 мг, 85%) в виде красного твердого вещества;
- 37 033733 1Н ЯМР: 1.63-1.78 (2Н, m), 2-2.12 (2Н, m), 2.41 (3Н, s), 2.69 (2Н, t), 3.77 (2Н, d), 3.90 (3Н, s), 4.13 (2Н, d),
6.30 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.34 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.41-8.46 (2Н, m), 8.74 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 521,46.
Промежуточное соединение 47. 5-Метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан, соль дигидрохлорид.
М раствор HCl в EtOAc (120 мл) получали посредством добавления ацетилхлорида (34 мл) к раствору этанола (28 мл) и EtOAc (58 мл). Этот раствор затем добавляли к смеси 2-бензил-5-метил-2,5диазаспиро[3.4]октана (Промежуточное соединение 48, 48 г, 221,89 ммоль) и Pd(OH)2 (34 г, 20% на углероде) в 1,5 л СН3ОН. Смесь затем перемешивали при 30°С под давлением Н2 55 фунт-сила на кв. дюйм в течение 24 ч. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанной в заголовке соли (42,7 г, 96%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: (d''-метанол) 1.98-2.11 (2Н, m), 2.53 (2Н, t), 3.02 (3Н, s), 3.38 (2Н, t), 4.17 (2Н, d), 4.68 (2Н, d).
Промежуточное соединение 48. 2-Бензил-5-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан.
Параформальдегид (70,91 г, 787 ммоль) и триэтиламин (119,5 г, 1,18 моль) добавляли к смеси дигидрохлорида 2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 49, 65 г, 236,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (700 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 10°С. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (110,8 г, 1,18 моль) и смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°С. Смесь затем фильтровали и осадок на фильтре промывали CH2Cl2 (3x500 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (500 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (51,1 г, 94%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (300 МГц, CDCl3) 1.75 (2Н, m), 2.16 (2Н, m), 2.49 (3Н, s), 2.64 (2Н, d), 3.10 (2Н, d), 3.28 (2Н, d), 3.66 (2Н, s), 122-1.62 (5Н, m).
Промежуточное соединение 49. Дигидрохлорид 2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октана.
М раствор HCl в EtOAc (2 л) добавляли к раствору трет-бутил-2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октан5-карбоксилата (Промежуточное соединение 50, 195 г, 644,8 ммоль) в EtOAc (0,5 л) и смесь перемешивали в течение 12 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали третбутилметиловым эфиром (2 л) с получением указанной в заголовке соли (170 г, 96%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР: ^4-метанол) 2.04-2.11 (2Н, m), 2.41 (2Н, t), 3.39 (2Н, t), 4.33 (2Н, s), 4.81-4.88 (2Н, m), 7.49-7.58 (5Н, m).
Промежуточное соединение 50. трет-Бутил-2-бензил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилат.
Раствор CBr4 (369,5 г, 1,115 моль) в 1 л CH2Cl2 при 0°С добавляли по каплям к раствору трет-бутил-
2- [(бензиламино)метил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 51, 178,5 г, 555 ммоль) и трифенилфосфина (292 г, 1,115 моль) в CH2Cl2 (1,8 л). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в смеси CH3CN (2 л) и триэтиламина (563,5 г, 5,57 моль) и кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 24 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием смесью 1:1 бензин-EtOAc, получали указанное в заголовке соединение (97,5 г, 58%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: (300 МГц, CDCl3) 1.47-1.72 (11Н, m), 2.30 (2Н, m), 3.19 (2Н, d), 3.31-3.47 (2Н, m), 3.824.12 (4Н, m), 7.22-7.28 (5Н, m).
Промежуточное соединение 51. 2-[(Бензиламино)метил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат.
Борандиметилсульфид (170 мл, 1,7 моль) добавляли к раствору трет-бутил-2-бензил-3-оксо-2,5диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (промежуточное соединение 52, 179 г, 567 ммоль) в 1,8 л THF и смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 12 ч. Реакцию затем гасили добавлением СН3ОН (1 л) и воды (1,5 л). Фазы затем разделяли и водный раствор экстрагировали EtOAc (3x1 л), затем объединенные органические растворы промывали рассолом (3x1 л), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (119 г, 66%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.47 (10Н, m), 1.55-1.78 (3Н, m), 2.06 (1H, m), 2.57 (2Н, d), 3.17 (1H, m), 3.35 (2Н, m), 3.37 (1H, m), 3.75-3.87 (3Н, m), 7.23-7.40 (5Н, m).
Промежуточное соединение 52. трет-Бутил-2-бензил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5карбоксилат.
н-Бутиллитий (268,7 мл, 0,672 ммоль, 2,5 М в гексане) при -70°С под N2 добавляли к раствору диизопропиламина (70 г, 691,7 ммоль) в сухом THF (1,5 л), затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Затем по каплям при -70°С добавляли раствор 1-трет-бутил-2-метилпирролидин-1,2дикарбоксилата (промежуточное соединение 53, 140 г, 610 ммоль) в безводном THF (360 мл). После перемешивания при -70°С в течение 1 ч по каплям при -70°С добавляли раствор 2-(бензиламино)ацетонитрила (промежуточное соединение 54, 45,9 г, 305,7 ммоль) в безводном THF (360 мл) в течение периода времени 1 ч. Затем полученную смесь нагревали до к.т., затем перемешивали в течение 12 ч. Затем добавляли насыщ. NH4Cl (1,5 л) и полученные фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали EtOAc (3x1 л). Объединенные органические растворы промывали рассолом (3x1 л), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC, с элюированием смесью 2:1 петролейный эфир/EtOAc, получали указанное в заголовке соединение (75,5 г, 76%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.44 (9Н, m), 1.77 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.37 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.40-3.67
- 38 033733 (3Н, m), 3.95 (1H, m), 4.25-4.89 (1H, m), 7.21-7.36 (5Н, m).
Промежуточное соединение 53. 1-трет-Бутил-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат.
K2CO3 (1,1 кг, 8,0 моль) и CH3I (659 г, 4,65 моль) при к.т. добавляли к раствору 1-[(2-метилпропан2-ил)оксикарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (500 г, 2,32 моль) в DMF (2,5 л) и смесь перемешивали в течение 12 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (2 л) и промывали водой (2x1 л), рассолом (1 л), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (417,8 г, 96%) в виде желтого масла; 1Н ЯМР: (CDCl3) 1.37 (9Н, m), 1.72-1.84 (3Н, m), 2.15 (1H, m), 3.26-3.51 (2Н, m), 3.65 (3Н, s), 4.17 (1H, m).
Промежуточное соединение 54. 2-(Бензиламино)ацетонитрил.
Раствор ClCH2CN (316 г, 4,19 моль) в EtOAc (200 мл) добавляли по каплям к бензиламину (900 г,
8,40 моль) при интенсивном перемешивании смеси. Смесь осторожно нагревали до 45°С в течение 0,5 ч и белый осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (606 г, 99%) в виде желтого масла; 1H ЯМР: (CDCl3) 3.56 (2Н, s), 3.94 (2Н, s), 7.28-7.40 (5Н, m).
Промежуточное соединение 55. №-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4метокси-6-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-N-[2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 56, 470 мг, 0,96 ммоль), железа (320 мг, 5,73 ммоль) и NH4Cl (35,8 мг, 0,67 ммоль) в этаноле (19 мл) и воде (6,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии, которую растирали с 10% СН3ОН в CH2Cl2 (50 мл) в течение 15 мин. Смесь затем фильтровали и к фильтрату добавляли небольшое количество насыщ. NaHCO3. Полученные фазы разделяли и водный раствор экстрагировали 10% СН3ОН в CH2Cl2 (50 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (387 мг, 88%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 2.31 (3Н, s), 2.38-2.44 (2Н, m), 2.61 (2Н, t), 3.02 (2Н, dd), 3.68 (3Н, s), 4.33 (2Н, d), 5.72-5.76 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.35-7.43 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.84 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 462,5.
Промежуточное соединение 56. 5-Хлор-N-[2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 21, 575 мг, 1,86 ммоль) и 2-метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (Промежуточное соединение 3, 490 мг, 1,86 ммоль) перемешивали в THF (30 мл) и охлаждали в бане лед/вода. Затем добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (4,10 мл, 4,10 ммоль, 1M в THF) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли СН3ОН и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный материал суспендировали в СН3ОН и смесь фильтровали. Собранное твердое вещество промывали СН3ОН и диэтиловым эфиром и сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (660 мг, 72%) в виде желтого порошка; 1H ЯМР: 2.29 (3Н, s), 2.30-2.38 (2Н, m), 2.58 (2Н, t), 2.97 (2Н, dd), 3.96 (3Н, s), 5.60-5.68 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H, td), 7.36-7.45 (1H, m), 8.49-8.56 (3Н, m), 8.87 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.97 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 492,4.
Промежуточное соединение 57. 2-(4-{2-Амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5-метоксифенил}пиперазин-1-ил)-У^диметилацетамид.
Смесь 2-(4-{4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5-метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)-У^диметилацетамида (промежуточное соединение 58, 0,234 г, 0,41 ммоль), железа (0,139 г, 2,48 ммоль) и NH4Cl (0,015 г, 0,29 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (3,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь затем оставляли охлаждаться до к.т., фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 1 М метанольным аммиаком получали после концентрирования соответствующих фракций коричневую смолу. В результате дальнейшей очистки посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (0,19 г, 86%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.72 (4Н, s), 2.93-3.01 (7Н, m), 3.13 (3Н, s), 3.27 (2Н, s), 3.653.83 (2Н, m), 3.84 (3Н, s), 6.71 (1H, s), 6.96 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.36 (1H, s),
8.57 (1H, dt), 8.61-8.68 (1H, m), 8.94 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 536,53.
Промежуточное соединение 58. 2-(4-{4-[(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил) амино]-5-метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)-У№диметилацетамид.
DIPEA (0,105 мл, 0,60 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 20, 207 мг, 0,5 ммоль) и У№диметил-2-пиперазин-1-илацетамида (86 мг, 0,50 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2,5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. Смесь очищали непосредственно посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 7 М метанольным аммиаком с получением после концентрирования соответствующих
- 39 033733 фракций неочищенного продукта. Затем в результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (234 мг, 83%) в виде оранжевой пены; 'H ЯМР: (CDCl3) 2.71-2.78 (4Н, m), 2.97 (3Н, s), 3.09 (3Н, s), 3.11-3.18 (4Н, m), 3.26 (2Н, s), 3.99 (3Н, s), 6.66 (1H, s), 6.97 (1H, td), 7.35-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 566,52.
Промежуточное соединение 59. ^)-трет-Бутил-Н-[1-(4-{2-амино-4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)амино] -5 -метоксифенил} пиперазин-1 -ил)-1 -оксопропан-2 -ил] карбамат.
Смесь ^)-трет-бутил-Н-[1-(4-{4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]-5метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (Промежуточное соединение 60, 100 мг, 0,15 ммоль), железа (51,4 мг, 0,92 ммоль) и NH4Cl (5,74 мг, 0,11 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) в течение 1 ч. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 7 М метанольным аммиаком получали материал, который дополнительно очищали посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества; m/z: ES+ MH+ 622,58.
Промежуточное соединение 60. ^)-трет-Бутил-№[1-(4-{4-[(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илил-пиримидин-2-ил)амино]-5-метокси-2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
DIPEA (0,105 мл, 0,60 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 207 мг, 0,5 ммоль) и ^)-трет-бутил 1-оксо-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-илкарбамата (129 мг, 0,50 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2,5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т.
Смесь очищали непосредственно посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 7 М метанольным аммиаком с получением неочищенного материала. Затем в результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 34%) в виде твердого вещества/смолы; m/z: ES+ MH+ 552,59.
Промежуточное соединение 61. N-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-[(3S)-
3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-N-[4-[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 62, 295 мг, 0,58 ммоль), железа (194 мг, 3,48 ммоль) и NH4Cl (23 мг, 0,43 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в 10%-ном СН3ОН в CH2Cl2 (25 мл) в течение 15 минут и затем фильтровали. Остатки растирали снова с 10%-ным СН3ОН в CH2Cl2 (25 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (260 мг, 94%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: 1.73-1.86 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.20 (6Н, s), 2.81-2.91 (1H, m), 2.92-3.05 (2Н, m), 3.16 (1H, dd), 3.2-3.27 (1H, m), 3.67 (3Н, s), 4.25 (2Н, d), 6.71 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.3-7.37 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.38-8.46 (2Н, m), 8.82 (1H, dt), 8.94 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 479,5.
Промежуточное соединение 62. 5-Хлор-N-{4-[(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
(3S)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (0,092 мл, 0,72 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 20, 250 мг, 0,60 ммоль) и DIPEA (0,125 мл, 0,72 ммоль) в DMA (3 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и затем элюировали смесью 1:1 7 М метанольного аммиака и CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали и в результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (300 мг, 98%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 1.75-1.95 (1H, m), 2.09-2.30 (7Н, m), 2.722.87 (1H, m), 3.11-3.27 (3Н, m), 3.42-3.56 (1H, m), 3.90 (3Н, s), 6.57 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.26-7.41 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.28-8.50 (2Н, m), 8.67 (1H, s), 8.84 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509,5.
Промежуточное соединение 63. №-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 64, 775 мг, 1,57 ммоль), железа (525 мг, 9,40 ммоль) и NH4Cl (62,8 мг, 1,17 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (21 мл) и воде (7 мл) в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (Celite™). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем растворяли в CH2Cl2. Этот раствор промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-6% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (480 мг, 66%) в виде коричневой смолы; 1Н ЯМР: 2.26 (3Н, s), 2.52 (4H+DMSO, m), 2.89 (4Н, t), 3.68 (3Н, s), 4.35 (2Н, d), 6.73 (1H, s), 6.99
- 40 033733 (1H, d), 7.13 (1H, td), 7.28-7.39 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.39-8.46 (2Н, m), 8.82 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465,5.
Промежуточное соединение 64. 5-Хлор-^[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
1-Метилпиперазин (0,267 мл, 2,41 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 500 мг,
1,21 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (6 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Смесь затем загружали на клонку SCX и колонку промывали СН3ОН. Колонку затем элюировали 2 М метанольным аммиаком и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (596 мг, 100%) в виде оранжевой пены; 1Н ЯМР: (CDCl3) 2.37 (3Н, s), 2.57-2.68 (4Н, m), 3.08-3.14 (4Н, m), 4.00 (3Н, s), 6.64 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.34-7.43 (1H, m), 7.53 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.53-8.6 (1H, m), 8.93 (1H, s), 9.04 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 495.
Промежуточное соединение 65. 2-{[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4пиразоло [1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-5 -карбонитрил.
Смесь №-(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-
1- ил)бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 63, 157 мг, 0,34 ммоль), цинка (2,209 мг, 0,03 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дииалладия(0) (30,9 мг, 0,03 ммоль), дициклогексил(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфина ('XPhos', 32,2 мг, 0,07 ммоль) и дицианоцинка (23,8 мг, 0,20 ммоль) помещали в реакционную пробирку под N2 и затем добавляли дегазированный DMA (0,9 мл). Полученную суспензию перемешивали до 95°С в течение 1,5 ч. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали пять раз водой, затем рассолом. Раствор затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем растворяли в смеси CH2Cl2 и СН3ОН и раствор оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PL-Thiol MP SPE (доступен от Polymer Laboratories) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (100°С) П 2.28 (3Н, s), 2.49-
2.58 (4Н, m), 2.90-2.98 (4Н, m), 3.70 (3Н, s), 4.28 (2Н, br s), 6.77 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.37 (1H, t), 8.37 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.85 (1H, s), 8.92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 456,4.
Промежуточное соединение 66. №-[4-(Ш-Индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензол- 1,3-диамин.
Раствор NH4Cl (0,021 г, 0,38 ммоль) в воде (3 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемой суспензии 4-(Ш-индол-3-ил)-^[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 67, 0,235 г, 0,51 ммоль) и железа (0,171 г, 3,07 ммоль) в этаноле (9 мл) и смесь перемешивали при 105°С в течение 18 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в DMF (20 мл). В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX с элюированием 0,35 М метанольного аммиака в CH2Cl2 и концентрированием соответствующих фракций получали указанное в заголовке соединение (0,206 г, 94%) в виде желтого твердого вещества; m/z: ES+ MH+ 430,51.
Промежуточное соединение 67. 4-(Ш-Индол-3-ил)-^[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5нитрофенил]пиримидин-2-амин.
Смесь 1-метилпиперазина (148 мг, 1,48 ммоль), №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(Ш-индол-3ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 68, 224 мг, 0,59 ммоль) и трифторэтанола (5 мл) герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и нагревали в условиях микроволнового излучения до 120°С в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Смесь затем концентрировали в вакууме. В результате растирания полученной коричневой смолы с этанолом и затем диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, 33%) в виде бледно-коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: 3.02-3.13 (4Н, m), 4.00 (3Н, s), 6.86 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.33 (2Н, dd), 8.82 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460,5.
Промежуточное соединение 68. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-
2- амин
Гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (225 мг, 1,18 ммоль) добавляли одной порцией к смеси 4фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 200 мг, 1,07 ммоль) и 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-Ш-индола (247 мг, 1,07 ммоль) в 2-пентаноле (10 мл). Полученную смесь затем переме
- 41 033733 шивали при 120°С в течение 18 ч. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали 2пентанолом (5 мл) и сушили в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с CH3CN с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (224 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества; m/z: ES+ MH+ 380,21.
Промежуточное соединение 69. 4-Метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-Н'-(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамин.
Раствор гексафторфосфата [(Z)-3 -(диметиламино)-3 -пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил-проп-2-енилиден] диметиламмония (промежуточное соединение 70, 116 мг, 0,3 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при к.т. под N2 добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-(5-амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)гуанидина (промежуточное соединение 72, 84 мг, 0,30 ммоль) и 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (0,056 мл, 0,45 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл). Полученный раствор герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и нагревали до 120°С в течение 0,25 ч, затем охлаждали до к.т. Затем добавляли дополнительное количество 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (0,056 мл, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 0,25 ч, затем при 140°С в течение 0,25 ч. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (2x5 мл). Водный раствор экстрагировали EtOAc (5 мл) и органический раствор промывали водой (2x3 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 53%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 2.25 (3Н, d), 2.51 (4Н, m), 2.87 (4Н, t), 3.73 (3Н, s), 4.37 (2Н, s), 6.72 (1H, s), 7.07 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 431.
Промежуточное соединение 70. Гексафторфосфат [^)-3-(диметиламино)-3-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-проп-2-енилиден]диметиламмония.
Диметиламин (24,0 мл, 48,0 ммоль, 2M в THF) при к.т. под N2 добавляли одной порцией к суспензии гексафторфосфата (Z)-N-(3-хлор-3-(пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-ил)аллилиден)-Ы-метилметанаминия (Промежуточное соединение 71, 6,07 г, 16 ммоль) в СН3ОН (40 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 0,25 ч, затем хранили в холодильнике в течение ночи. Кристаллы получали и собирали, промывали СН3ОН при -50°С и THF, затем сушили посредством аспирации под током N2. Собирали две партии кристаллов с получением указанного в заголовке соединения (5,29 г, 85%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; m/z: ES+ М+ 244.
Промежуточное соединение 71. Гексафторфосфат ^)-Л-(3-хлор-3-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)аллилиден)-Н-метилметанаминия.
POCl3 (0,951 мл, 10,20 ммоль) при 20°С под N2 добавляли к раствору (Е)-3-(диметиламино)-1(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-она (2,153 г, 10 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) (используя охлаждение лед/вода) в течение периода времени 3 мин. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве СН3ОН (100 мл). Этот раствор добавляли в течение периода времени 2 мин к раствору гексафторфосфата(У) натрия (3,36 г, 20,00 ммоль) в СН3ОН (40 мл). Спустя 5 мин осадок собирали фильтрованием, хорошо промывали СН3ОН, охлажденным до -50°С, и сушили посредством аспирации под током N2 с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г, 90%) в виде желтого порошка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; 1H ЯМР: 3.63 (6Н, d), 7.36 (2Н, m), 7.71-7.90 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.81 (1H, d), 9.05 (2Н, d); m/z: ES+ M+ 234.
Промежуточное соединение 72. 1-[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гуанидин.
Смесь 1-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]гуанидина (промежуточное соединение 73, 1,47 г, 4,58 ммоль) и 10% Pd на углероде (0,146 г, 0,14 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к.т. в течение 18 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite™) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток вместе с 10% Pd на углероде (0,146 г, 0,14 ммоль) в СН3ОН (60 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к.т. в течение 2 ч. Смесь затем фильтровали через диатомовую землю (Celite™) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,253 г, 94%) в виде коричневой пены; 1Н ЯМР: 2.24 (3Н, s), 2.51 (4Н, m), 2.86 (4Н, m), 3.72 (3Н, s), 4.47 (2Н, s), 6.54 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.30 (3Н, s); m/z: ES+ MH+ 279.
Промежуточное соединение 73. 1-[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]гуанидин.
Метансульфоновую кислоту (0,508 мл, 7,83 ммоль) при к.т добавляли к суспензии 2-метокси-4-(4метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилина (Промежуточное соединение 14, 1,39 г, 5,22 ммоль) в бутан-1-оле (10 мл) и воде (0,5 мл). Полученную суспензию нагревали до 90°С и при этой температуре по каплям в течение периода времени 1 мин добавляли раствор цианамида (0,439 г, 10,44 ммоль) в воде (0,22 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 0,5 ч, затем по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (0,339 мл, 5,22 ммоль). С 10-минутными интервалами последовательно добавляли дополнительное количество цианамида (0,219 г, 5,22 ммоль), дополнительное количество метансульфоновой кислоты (0,339 мл, 5,22 ммоль), и дополнительное количество цианамида (0,329 г, 7,83 ммоль) и дополнительное количество ме
- 42 033733 тансульфоновой кислоты (0,339 мл, 5,22 ммоль). Смесь оставляли охлаждаться и разбавляли 2метилтетрагидрофураном (75 мл) и диэтиловым эфиром (75 мл). Этот раствор затем подщелачивали с помощью 5 М NaOH до величины рН приблизительно 3. Полученные фазы разделяли и водный раствор экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (3x50 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщ. рассолом и сушили (MgSO4). Продукт выпадал в осадок на осушающем агенте, поэтому после фильтрования MgSO4 промывали горячей смесью CH2Cl2/CH3OH 5:1 (5 x 100 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме.
Остаток растворяли в горячем 2-пропаноле (80 мл), фильтровали горячим и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 (50 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,49 г, 89%) в виде оранжевой пены. Продукт из 2пропанольного фильтрата мог получаться только в аморфной форме, поэтому 38 мг образца конечного продукта кристаллизовали из этанола (приблизительно 100 мкл) и собирали фильтрованием, промывали этанолом и диэтиловым эфиром при -70°С и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 28%) в виде желтого порошка; 1H ЯМР: 2.25 (3Н, s), 2.44-2.49 (4Н, m), 2.99-3.16 (4Н, m), 3.91 (3Н, s), 6.73 (1H, s), 7.38 (3Н, s), 7.67 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 309.
Промежуточное соединение 74. №-[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-4-(1H-индол-3-ил)-N-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 75, 350 мг, 0,71 ммоль), железа (237 мг, 4,25 ммоль) и NH4Cl (26,5 мг, 0,50 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (24 мл) и воде (8 мл) в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Добавляли CH2Cl2 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH2Cl2 и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 15% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (288 мг, 88%) в виде желтого сухой пленки; 1H ЯМР: 2.26 (3Н, s), 2.47-2.56 (4Н, m), 2.88 (4Н, t), 3.70 (3Н, s), 4.29 (2Н, d), 6.72 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.35 (2Н, d), 8.48 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 464,49.
Промежуточное соединение 75. 5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)-№[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)-5-нитрофенил]пиримидин-2-амин.
1-Метилпиперазин (492 мкл, 4,44 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-(РП-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 76, 612 мг, 1,48 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 (25 мл) и промывали водой (2x25 мл) и насыщ. рассолом (25 мл), затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевой смолы. Эту смолу растворяли в этаноле (25 мл) и в осадок выпадало твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этанолом и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (365 мг, 50%) в виде желтого/оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.26 (3Н, s), 2.47-2.55 (4Н, m), 3.07-3.13 (4Н, m), 3.93 (3Н, s), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.16-7.22 (1H, m), 7.48 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.88 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 494,46.
Промежуточное соединение 76. 5-Хлор-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-Ш-индола (промежуточное соединение 11, 391 мг, 1,48 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 289 мг, 1,55 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (310 мг, 1,63 ммоль) в 2-пентаноле (25 мл) нагревали при 125°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; m/z: ES+ МН+ 414,12.
Промежуточное соединение 77. 4-Метокси-№-[5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь №[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-нитрофенил] -5-метил-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 78, 408 мг, 0,84 ммоль), железа (280 мг, 5,02 ммоль) и NH4C1 (31,3 мг, 0,59 ммоль) в этаноле (24 мл) и воде (8,00 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Добавляли CH2Cl2 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH2Cl2 и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-7% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (163 мг, 43%) в виде желтой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии; 1H ЯМР: (CDC13) 2.36 (6Н, s), 2.53 (3Н, dd), 2.94 (4Н, t), 3.69-3.79 (2Н, m), 3.83 (3Н, s), 3.86 (3Н, s), 6.69 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.36-7.40 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458,37.
- 43 033733
Промежуточное соединение 78. М-[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-5-метил-
4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
1-Метилпиперазин (0,453 мл, 4,08 ммоль) добавляли к суспензии Ы-(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 79, 554 мг, 1,36 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH2Cl2 (50 мл). Этот раствор промывали водой (2 х 50 мл) и насыщ. рассолом (50 мл), затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали оранжевую смолу. Эту смолу растворяли в этаноле (25 мл) и в осадок выпадало твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (413 мг, 62%) в виде желтого/оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.25 (3Н, s), 2.39 (3Н, s), 2.45-2.54 (4Н, m), 3.03-3.10 (4Н, m), 3.91 (3Н, s), 3.98 (3Н, s), 6.86 (1H, s), 7.06 (1H, dd), 7.22-
7.28 (1H, m), 7.51 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.26-8.30 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.69 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488,29.
Промежуточное соединение 79. Ы-(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-Ш-индола (промежуточное соединение 80, 350 мг, 1,36 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 265 мг, 1,43 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (284 мг, 1,49 ммоль) в 2-пентаноле (25 мл) нагревали при 125°С в течение 24 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученную смолу использовали без дальнейшей очистки; m/z: ES+ MH+ 240,13.
Промежуточное соединение 80. 3-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-Ш-индол.
NaH (0,862 г, 21,54 ммоль, 30%-ная дисперсия в минеральном масле) при 0°С под N2 добавляли к 3(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-Ш-индолу (промежуточное соединение 17, 5,0 г, 20,5 ммоль) в THF (200 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 0,25 ч. Затем добавляли CH3I (1,347 мл, 21,54 ммоль), смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь снова охлаждали в ледяной бане и добавляли дополнительное количество NaH (0,862 г, 21,54 ммоль, 30%-ная дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Затем добавляли CH3I (1,347 мл, 21,54 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Смесь затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический раствор промывали водой (75 мл) и на границе раздела растворителей образовывалось твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и EtOAc и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Фазы разделяли и органический раствор дополнительно промывали водой, в результате чего образовалось еще некоторое количество твердого вещества, которое также собирали фильтрованием, промывали водой и EtOAc и сушили с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (всего: 3,82 г, 72%). Органический раствор затем промывали насыщ. рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,883 г, 17%) в виде бежевого твердого вещества; (всего: 4,71 г, 89%); 1H ЯМР: 2.48 (3Н, s), 3.94 (3Н, s), 7.24-7.36 (2Н, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 258,12.
Промежуточное соединение 81. Н|-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-'Н|-метил-Н|-|5-метил-4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин.
Смесь №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-Ы'-метил-Ы-[5-метил-4-(1-метил-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 82, 202 мг, 0,41 ммоль), железа (138 мг, 2,48 ммоль) и NH4Cl (15,45 мг, 0,29 ммоль) в этаноле (16 мл) и воде (5,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли CH2Cl2 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH2Cl2 и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 78%) в виде желтой сухой пленки; m/z: ES+ MH+ 460,36.
Промежуточное соединение 82. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-Ы'-метил-Ы-[5-метил-4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -5 -нитробензол-1,4-диамин.
УУ^-триметилэтан-1,2-диамин (221 мг, 2,16 ммоль) добавляли к суспензии Н-(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 79, 400 мг, 0,98 ммоль) в DMA (4 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (100 мл). Этот раствор промывали водой (2х 100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (202 мг, 42%) в виде оранжевой сухой пленки, m/z: ES+ MH+
- 44 033733
444,55.
Промежуточное соединение 83. 4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-Н-[5-метил-4(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.
Смесь М-{4-[(К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 84, 325 мг, 0,65 ммоль), железа (217 мг,
3,89 ммоль) и NH4Cl (24,26 мг, 0,45 ммоль) в этаноле (16 мл) и воде (5,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли CH2Cl2 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH2Cl2 и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результает очистки посредством FCC с элюированием 1-8% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (257 мг, 84%) в виде желтой сухой пленки; 1H ЯМР: 1.76 (1H, td), 2.03 (1H, dt), 2.18 (6Н, s), 2.37 (3Н, s), 2.79-2.87 (1H, m), 2.88-2.97 (2Н, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.73 (3Н, s), 3.90 (3Н, s), 4.19 (2Н, s), 6.70 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.25 (1H, t), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.46 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 472,35.
Промежуточное соединение 84. №{4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
(3И)-^№Диметилпирролидин-3-амин (255 мг, 2,24 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2метокси-5 -нитрофенил)-5 -метил-4 -(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2 -амина (промежуточное соединение 79, 414 мг, 1,02 ммоль) в DMA (4 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (50 мл). В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 0,35 М метанольным аммиаком после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали полуочищенный материал. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-8% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (330 мг, 65%) в виде оранжевой сухой пленки; 1H ЯМР: 1.75-1.86 (1H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.21 (6Н, s), 2.37 (3Н, s), 2.75 (1H, s), 3.10-3.20 (2Н, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.90 (3Н, s), 3.94 (3Н, s), 6.56 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.21-7.26 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.39 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 502,33.
Промежуточное соединение 85. №[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[(3К)-3диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-№{4-[(3Р.)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 86, 747 мг, 1,43 ммоль), железа (479 мг,
8,59 ммоль) и NH4Cl (53,6 мг, 1,00 ммоль) в этаноле (48 мл) и воде (16 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густой суспензии. Затем добавляли CH2Cl2 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH2Cl2 и МеОН и объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредсвтом FCC (разделение на две партии) с элюированием 1-9% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 33%) в виде желтой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии, и (2ая партия) еще некоторое количество указанного в заголовке соединения (329 мг, 47%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: (CDCl3) 1.87 (1H, ddt), 2.13 (1H, dtd), 2.29 (6Н, s), 2.86 (1H, dq), 2.98-3.09 (2Н, m), 3.20 (2Н, dd), 3.66 (2Н, s), 3.84 (3Н, s), 3.88 (3Н, s), 6.70 (1H, s), 7.25-7.35 (2Н, m), 7.38 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.66 (1H, dd); m/z: ES+ MH+ 492,27.
Промежуточное соединение 86. 5-Хлор-№{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
(3И)-^№Диметилпирролидин-3-амин (126 мг, 1,11 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 215 мг, 0,50 ммоль) в DMA (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и объединяли с материалом из реакции ниже для обработки. (3К)-^№диметилпирролидин-3-амин (276 мг, 2.42 ммоль) добавляли к суспензии
5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 470 мг, 1,10 ммоль) в DMA (10 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и объединяли с материалом из первой процедуры, описанной выше, для обработки. Объединенные остатки растворяли в CH2Cl2 (100 мл) и полученный раствор промывали водой (2х 100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл) и затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (747 мг, 89%) в виде оранжевой смолы; m/z: ES+ M+ 522,30.
Промежуточное соединение 87. 5-Хлор-№фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 88, 1281 мг, 4,60
- 45 033733 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (964 мг, 5,07 ммоль) и 4-фтор-2-метокси-5нитроанилина (промежуточное соединение 23, 900 мг, 4,84 ммоль) в 2-пентаноле (50 мл) нагревали при 125°С в течение 18 ч. При охлаждении из раствора выпадал осадок. Осадок собирали фильтрованием, промывали СН3ОН (10 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 72%) в виде желто-коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 3.91 (3Н, s), 3.96 (3Н, s), 7.05 (1H, t), 7.23-7.3 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 428,10.
Промежуточное соединение 88. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол.
NaH (0,795 г, 19,88 ммоль) при 0°С под N2 добавляли к 3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-Ш-индолу (Промежуточное соединение 11, 5,0 г, 18,9 ммоль) в THF (200 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,25 ч. Затем добавляли CH3I (1,243 мл, 19,88 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали в ледяной бане и добавляли дополнительное количество NaH (0,795 г, 19,88 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли CH3I (1,243 мл, 19,88 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли водой (100 мл), что приводило к образованию некоторого количества твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и EtOAc и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,67 г, 70%) в виде бежевого твердого вещества. Органический раствор доплнительно промывали водой и насыщ. рассолом и затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате растирания остатка с диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (477 мг, 9%) в виде коричневого твердого вещества. Этот материал имел чистоту только 71%, поэтому его хранили отдельно от более ранней партии; 1H ЯМР: 3.97 (3Н, s), 7.34 (2Н, dtd), 7.59-7.65 (1Н, m), 8.56 (1H, dd), 8.73 (1H, s), 8.79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 278,06.
Промежуточное соединение 89. 2-({5-Амино-4-[(3И)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метоксифенил}амино)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил.
Смесь №[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[(3Р.)-3-диметиламинопирролидин-1ил]-6-метоксибензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 85, 324 мг, 0,66 ммоль), порошка цинка (4,3 мг, 0,07 ммоль), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) (60,3 мг, 0,07 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина ('XPhos', 62,8 мг, 0,13 ммоль) и дицианоцинка (46,4 мг, 0,40 ммоль) помещали в реакционную пробирку под N2 и затем добавляли дегазированный DMA (1,75 мл). Полученную суспензию нагревали до 95°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали 5 раз водой, а затем рассолом. Раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН3ОН и оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PL-Thiol МР SPE (доступен от Polymer Laboratories) под воздействием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (184 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: (100°С) 1.8-1.88 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.24 (6Н, s), 2.92-2.99 (1H, m), 3.01-3.05 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.20 (2Н, ddd), 3.69 (3Н, s),
3.90 (3Н, s), 4.17 (2Н, br s), 6.73 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.26 (1H, t), 7.50 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.62 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 483,31.
Промежуточное соединение 90. 2-{[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил.
Смесь №-[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил) бензол-1,3-диамина (промежуточное соединение 91, 344 мг, 0,72 ммоль), порошка цинка (4,71 мг, 0,07 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (65,9 мг, 0,07 ммоль), дициклогексил(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфина ('XPhos', 68,6 мг, 0,14 ммоль) и дицианоцинка (50,7 мг, 0,43 ммоль) помещали в реакционную пробирку под N2 и затем добавляли дегазированный DMA (1,91 мл). Полученную суспензию перемешивали при 95°С в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали 5 раз водой, а затем рассолом. Раствор затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН3ОН и оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PL-Thiol MP SPE (доступен от Polymer Laboratories) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.28 (3Н, s), 2.51-2.58 (4Н, m), 2.89-2.95 (4Н, m), 3.69 (3Н, s),
3.91 (3Н, s), 4.23 (2Н, br s), 6.75 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.09-7.12 (1H, m), 7.26 (1H, ddd), 7.50 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.64 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 469,33.
Промежуточное соединение 91. №-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-Х-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил] 4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 92, 750 мг, 1,48 ммоль), железа (495 мг, 8,86 ммоль) и NH4Cl (55,3 мг, 1,03 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в те
- 46 033733 чение 4 ч. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и с элюированием 7 М метанольным аммиаком получали частично очищенный материал, который концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (367 мг, 52%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенные фракции, содержавшие целевой продукт, концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали со смесью О^аУдиэтиловый эфир с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (230 мг, 33%) в виде желтого твердого вещества. Всего: 597 мг, 85%; 1Н ЯМР: (CDCl3) 2.37 (3Н, s), 2.56 (4Н, br s), 2.95 (4Н, br t), 3.75 (2Н, br s), 3.84 (3Н, s), 3.90 (3Н, s), 6.70 (1H, s), 7.27-7.36 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63-8.69 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 478,55.
Промежуточное соединение 92. 5-Хлор-Ы-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
1-Метилпиперазин (0,50 мл, 4,51 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-Ы-(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 750 мг, 1,75 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (15 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 1 ч и затем при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (100 мл). Этот органический раствор промывали насыщ. NaHCO3 (100 мл), водой (2 х 100 мл) и затем рассолом (100 мл). Раствор затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (772 мг, 87%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: (CDCl3) 2.37 (3Н, s), 2.59-2.65 (4Н, m), 3.07-3.14 (4Н, m), 3.90 (3Н, s), 3.99 (3Н, s), 6.63 (1H, s), 7.25-7.3 (1H, m) частично скрыт пиком хлороформа, 7.31-7.36 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.56 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.47 (1H, d), 9.18 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 508,19.
Промежуточное соединение 93: №[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин
Смесь 5-хлор-№{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитро-фенил}-4-(Шиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 94, 350 мг, 0,69 ммоль), железа (231 мг, 4,13 ммоль) и NH4Cl (27,6 мг, 0,52 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с 10%-ным СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл) в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Остатки снова растирали с 10%ным СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 3%-ным СН3ОН в CH2Cl2 и затем 2-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (261 мг, 79%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 1.73-1.86 (1H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.20 (6Н, s), 2.81-2.91 (1H, m), 2.97 (2Н, ddd), 3.12-3.26 (2Н, m), 3.69 (3Н, s), 4.20 (2Н, d), 6.71 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.07 (1H, s), 7.14-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.3-8.39 (2Н, m), 8.48 (1H, s), 11.81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 478,5.
Промежуточное соединение 94. 5-Хлор-№{4-[(3И)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
(И)-(+)-3-(Диметиламино)пирролидин (0,111 мл, 0,87 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 300 мг, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,151 мл, 0,87 ммоль) в DMA (3 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали смесью 1: 1 метанольного аммиака и CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали и дополнительно очищали посредством FCC с элюированием 1,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2, получая указанное в заголовке соединение (353 мг, 96%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 1.78-1.91 (1H, m), 2.16-2.27 (7Н, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.12-3.29 (3Н, m), 3.41-3.55 (1H, m), 3.89 (3Н, s), 6.57 (1H, s), 6.95 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.46 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.54 (1H, s), 11.88 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 508,5.
Промежуточное соединение 95. ^-[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-^-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метилбензол-1,2,4-триамин.
Смесь №[5-хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил5-нитробензол-1,4-диамина (Промежуточное соединение 96, 350 мг, 0,71 ммоль), железа (236 мг, 4,23 ммоль) и NH4Cl (28,3 мг, 0,53 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в 10%-ном СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл) в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Остатки снова растирали с 10%-ным СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 5%-ным СН3ОН в CH2Cl2 и затем 2-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (159 мг, 48%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 2.18 (6Н, s), 2.38 (2Н, t), 2.66 (3Н, s), 2.91 (2Н, t), 3.68 (3Н, s), 4.54 (2Н, s), 6.77 (1H, s), 6.99-7.10 (2Н, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.30
- 47 033733
8.40 (2Н, m), 8.49 (1H, d), 11.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 466,6.
Промежуточное соединение 96. N-[5-Хлор-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-N'-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-Н'-метил-5-нитробензол-1,4-диамин.
N.N.N'-триметилэтилендиамин (0,113 мл, 0,87 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-Ы-(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 76, 300 мг, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,151 мл, 0,87 ммоль) в DMA (3 мл) и смесь нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Смесь затем разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали смесью 1: 1 метанольного аммиака и CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали и очищали посредством FCC с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения (354 мг, 98%) в виде оранжевой пены; 1Н ЯМР: 2.16 (6Н, s), 2.52 (2H+DMSO, m), 2.87 (3Н, s), 3.30 (2Н, t), 3.89 (3Н, s), 6.84 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.13-7.23 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.23 (1H, br d), 8.40 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.55 (1H, s), 11.89 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 469,5.
Промежуточное соединение 97. ^-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-У-(2диметиламиноэтил)-5-метокси-У -метилбензол-1,2,4-триамин.
Смесь №[5-хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№-(2-диметиламино-этил)-2-метокси-№метил-5-нитробензол-1,4-диамина (Промежуточное соединение 98, 553 мг, 1,08 ммоль), железа (363 мг, 6,51 ммоль) и NH4Cl (43,5 мг, 0,81 ммоль) в этаноле (23 мл) и воде (7,67 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл) и СН3ОН (10 мл) и эту смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством CH2Cl2 и СН3ОН и объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в диэтиловом эфире и небольшое количество коричневого осадка удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, 79%) в виде коричневого стекла; 1Н ЯМР: (CDCl3) 2.26 (6Н, s), 2.38-2.43 (2Н, m), 2.68 (3Н, s), 2.94-2.98 (2Н, m), 3.84 (3Н, s), 3.91 (3Н, s), 6.71 (1H, s), 7.26-7.36 (2Н, m), 7.40 (1H, d), 7.63 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 480,32.
Промежуточное соединение 98. №[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-№-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамин.
У,У,^-триметилэтан-1,2-диамин (0,189 мл, 1,49 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-№(4-фтор-
2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 87, 700 мг, 1,24 ммоль) и DIPEA (0,431 мл, 2,48 ммоль) в DMA (5 мл). Смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали приблизительно 1 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции концентрировали и дополнительно очищали посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения (561 мг, 89%) в виде оранжевого масла; 1Н ЯМР: (CDCl3) 2.26 (6Н, s), 2.53-2.58 (2Н, m), 2.88 (3Н, s), 3.24-3.28 (2Н, m), 3.91 (3Н, s), 3.98 (3Н, s), 6.68 (1H, s), 7.26-7.3 (1H, m), 7.31-7.4 (2Н, m), 7.50 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.47 (1H, d), 9.07 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 510,27.
Промежуточное соединение 99. 2-{[5-Амино-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4(Ш-индол-3 -ил)пиримидин-5 -карбонитрил.
№-[5-Хлор-4-(Ш-индол-3 -ил)пиримидин-2-ил] -4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3диамин (промежуточное соединение 74, 268 мг, 0,58 ммоль), порошок цинка (3,78 мг, 0,06 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дииалладия(0) (52,9 мг, 0,06 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин ('XPhos', 55,1 мг, 0,12 ммоль) и дицианоцинк (40,7 мг, 0,35 ммоль) помещали в колбу под N2 и затем добавляли дегазированный DMA (3 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч при 95°С. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали 5 раз водой и затем рассолом. Раствор затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный материал растворяли в смеси CH2Cl2/CH3OH и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-8% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали твердое вещество, которое промывали СН3ОН (0,2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 18%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; Н ЯМР: 2.26 (3Н, s), 2.53 (4Н, m), 2.91 (4Н, s), 3.65 (3Н, s), 4.38 (2Н, d), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.21 (1H, s), 11.97 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 455.
Промежуточное соединение 100. У-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-У-метил-У-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин
- 48 033733
Смесь №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№'-метил-М-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 101, 220 мг, 0,46 ммоль), железа (155 мг, 2,78 ммоль) и NH4Cl (17,32 мг, 0,32 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (175 мг, 85%) в виде бежевой пены; 1H ЯМР: 2.17 (6Н, s), 2.36 (2Н, t), 2.63 (3Н, s), 2.88 (2Н, t), 3.74 (3Н, s), 3.88 (3Н, s), 4.58 (2Н, br s), 6.76 (1H, s), 7.12-7.19 (2Н, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 446,32.
Промежуточное соединение 101. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-№-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5 -нитробензол-1,4-диамин
^,^^2-триметилэтан-1,2-диамин (80 мг, 0,79 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для промежуточного соединения 87); 350 мг, 0,79 ммоль) и DIPEA (0,342 мл, 1,97 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 62%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.16 (6Н, s), 2.45-2.49 (2Н, t, скрыт пиком DMSO), 2.86 (3Н, s), 3.26 (2Н, t), 3.87 (3Н, s), 3.95 (3Н, s), 6.85 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.21 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.52 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.62 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476,40.
Промежуточное соединение 102. 2-{[5-Амино-4-(2-диметиламиноэтил-метиламино)-2-метоксифенил]амино}-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил.
N4- [5 -Хлор-4-( 1 -метилиндол-3-ил)пиримидин-2 -ил] - ^-(2-диметиламиноэтил)-5 -метокси-^-метилбензол-1,2,4-триамин (промежуточное соединение 97, 250 мг, 0,52 ммоль), цинк (3,41 мг, 0,05 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (47,7 мг, 0,05 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин ('XPhos', 49,7 мг, 0,10 ммоль) и дицианоцинк (36,7 мг, 0,31 ммоль) помещали в реакционную пробирку под N2 и затем добавляли дегазированный DMA (1,38 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 3,5 ч при 95°С. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали 5 раз водой и затем рассолом. Раствор затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси CH3OH/CH2Cl2 и раствор оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PL-Thiol MP SPE (доступен от Polymer Laboratories) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде желтого твердого вещества. Водные рабочие растворы очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и чистые фракции концентрировали в вакууме с получением коричневого масла (126 мг). В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (94 мг) в виде желтого твердого вещества. Обе партии продукта объединяли с получением продукта (174 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества; m/z: ES+ MH+ 471,33.
Промежуточное соединение 103. 4-[(3И)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-М-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
Смесь (N-{4-[(3R)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -2-метокси-5 -нитрофенил} -4-( 1 -метилиндол-3 ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 104, 360 мг, 0,74 ммоль), железа (247 мг, 4,43
- 49 033733 ммоль) и NH4Cl (27,6 мг, 0,52 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX.
Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (280 мг, 83%) в виде бежевой пены; 1H ЯМР: 1.69-1.83 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.18 (6Н, s), 2.78-2.87 (1H, m), 2.88-2.98 (2Н, m), 3.11 (1H, dd), 3.15-3.22 (1H, m), 3.74 (3Н, s), 3.87 (3Н, s), 4.29 (2Н, br s), 6.70 (1H, s), 7.1-7.19 (2Н, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458,35.
Промежуточное соединение 104. №[4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил] -4 -(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
(3И)-^№Диметилпирролидин-3-амин (107 мг, 0,94 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для Промежуточного соединения 87), 0,372 мл, 2,13 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (364 мг, 87%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.74-1.87 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.21 (6Н, s), 2.70-2.81 (1H, m), 3.10-3.21 (2Н, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.87 (3Н, s), 3.95 (3Н, s), 6.56 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.21-7.27 (1H, m), 7.51 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.54 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488,31.
Промежуточное соединение 105. ^-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-5метокси-^-метил-^-(2-морфолин-4-илэтил)бензол-1,2,4-триамин.
Раствор NH4Cl (28,1 мг, 0,53 ммоль) в воде (13,00 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемой смеси №(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-2-метокси-№-метил-№-(2-морфолин-4илэтил)-5-нитробензол-1,4-диамина (Промежуточное соединение 106, 426 мг, 0,75 ммоль) и железа (251 мг, 4,50 ммоль) в этаноле (39 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество железа (251 мг, 4,50 ммоль) и NH4Cl (28,1 мг, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительных 0,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток смешивали с DMF (5 мл) и затем очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак в CH2Cl2, и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-7% 2 М метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (304 мг, 80%) в виде желтой пены; 1Н ЯМР: 2.43 (4Н, m), 2.45 (2Н, t), 2.68 (3Н, s), 2.93 (2Н, t), 3.51-3.61 (4Н, m), 3.66 (3Н, s), 4.73 (2Н, s), 6.77 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.12 (1H, m), 7.34 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.84 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509.
Промежуточное соединение 106. №(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-2метокси-№-метил-№-(2-морфолин-4-илэтил)-5-нитробензол-1,4-диамин.
5-Хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин (промежуточное соединение 20, 311 мг, 0,75 ммоль), №метил-2-морфолиноэтанамин (130 мг, 0,90 ммоль) и DIPEA (0,157 мл, 0,90 ммоль) растворяли в DMA (3 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 140°С в течение 0,75 ч, затем охлаждали до к.т. Затем смесь разбавляли СН3ОН и очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 1:1 7 н. метанольным аммиаком в CH2Cl2. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (429 мг, 106%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 2.36 (4Н, s), 2.54 (2Н, m), 2.89 (3Н, s), 3.34 (2Н, m), 3.49 (4Н, m), 3.91 (3Н, s), 6.81 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.35 (1H, t), 8.16 (1H, s), 8.45 (2Н, m), 8.76 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 539.
Промежуточное соединение 107. ^-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-5метокси-N1 -метил-^-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] бензол-1,2,4-триамин.
Смесь №(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-2-метокси-№-метил-№-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-нитробензол-1,4-диамина (0,182 г, 0,33 ммоль), железа (0,110 г, 1,98 ммоль) и NH4Cl (0,012 г, 0,23 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (3,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали до к.т., фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 1 М метанольным аммиаком и после концентрирования соответствующих фракций получали коричневую смолу
- 50 033733 (162 мг). В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 2-7% 1 М метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (0,148 г, 86%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.28 (3Н, s), 2.32-2.63 (10Н, m), 2.70 (3Н, s), 2.98 (2Н, t), 3.84 (3Н, s), 4.05 (2Н, d), 6.71 (1H, s), 6.95 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.52 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 522,57.
Промежуточное соединение 108. Ы-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-2метокси-Н'-метил-Л'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] -5 -нитробензол-1,4-диамин.
DIPEA (0,105 мл, 0,60 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-Н-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 20, 0,207 г, 0,5 ммоль) и Х-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина (промежуточное соединение 109, 0,079 г, 0,50 ммоль) в DMA (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительную порцию Ы-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина (8 мг, 0,05 ммоль) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 дополнительного ч, после чего охлаждали до к.т. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН3ОН. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 1 М метанольным аммиаком и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали неочищенный материал. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 2-8% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (0,186 г, 67%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.26 (3Н, s), 2.32-2.45 (4Н, m), 2.45-2.57 (4Н, m), 2.61 (2Н, t), 2.89 (3Н, s), 3.29 (2Н, t), 3.98 (3Н, s), 6.65 (1H, s), 6.93-7.00 (1H, m), 7.38 (1H, ddd), 7.44 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.91 (2Н, d); m/z: ES+ MH+ 552,59.
Промежуточное соединение 109. Ы-Метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамин.
Этилкарбонохлоридат (8,14 мл, 85,14 ммоль) добавляли по каплям к Ы-метил-2-пиперазин-1илэтанамину (5,0 г, 38,7 ммоль) и триэтиламину (12,95 мл, 92,88 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С в течение периода времени 10 минут под N2. Полученную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Полученную белую суспензию фильтровали и промывали с использованием THF (2 х 20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в EtOAc (75 мл). Этот раствор промывали насыщ. Na2CO3 (50 мл). Затем водный промывочный раствор экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические растворы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения (10,55 г). Это соединение растворяли в THF (60 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям под N2 добавляли LiAlH4 (101 мл, 100,6 ммоль, 1M в THF). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали (по каплям) водой (3,8 мл), 15%-ным водн. NaOH (3,8 мл) и водой (11,4 мл) при быстром перемешивании. Добавляли диатомовую землю (Celite™) и MgSO4 и смесь фильтровали, промывали EtOAc и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (3,35 г). Осадок на фильтре промывали EtOAc (100 мл), нагревали до 70°С и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением дополнительной партии (1,023 г) указанного в заголовке соединения. Всего: 4,37 г, 72%; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.28 (3Н, s), 2.33-2.6 (13Н, m), 2.67 (2Н, t).
Промежуточное соединение 110. 4-Метокси-Н'-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-6-(4метилпиперазин-1-ил)бензол-1,3-диамин.
Смесь №[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин2-амина (промежуточное соединение 111, 329 мг, 0,69 ммоль), железа (233 мг, 4,17 ммоль) и NH4Cl (26,0 мг, 0,49 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 0,7 М метанольным аммиаком и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали коричневую смолу. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (287 мг, 93%) в виде светлокоричневой смолы; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.37 (3Н, br s), 2.59 (4Н, s), 2.92-2.99 (4Н, m), 3.79-3.86 (5Н, m), 3.87 (3Н, s), 6.71 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.27-7.34 (2Н, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.47-8.53 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 444,54.
Промежуточное соединение 111. №[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]-4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
1-Метилпиперазин (89 мг, 0,89 ммоль), №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амин (Промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для Промежуточного соединения 87), 350 мг, 0,89 ммоль) и DIPEA (0,186 мл, 1,07 ммоль) суспендировали в DMA (6 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 140°С в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Добавляли СН3ОН, и из раствора выпадало в осадок оранжевое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали СН3ОН, a затем диэтиловым эфиром. Затем твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения (339 мг, 80%) в виде оранжевого твердого
- 51 033733 вещества; 1Н ЯМР: 2.26 (3Н, s), 3.06-3.11 (4Н, m), 3.88 (3Н, s), 3.99 (3Н, s), 6.86 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.23-
7.29 (2Н, m), 7.53 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.32-8.38 (3Н, m), 8.81 (1H, s); (сигналы 4 протонов не обнаружены и вероятно скрыты под пиком DMSO); m/z: ES+ MH+ 474,56.
Промежуточное соединение 112. Ы-[5-Хлор-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-(3диметиламиноазетидин-1 -ил)-6-метоксибензол-1,3 -диамин.
Смесь 5-хлор-Х-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 113, 285 мг, 0,56 ммоль), железа (188 мг, 3,37 ммоль) и NH4Cl (22,51 мг, 0,42 ммоль) в этаноле (9 мл) и воде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (Celite™). Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в CH2Cl2. Этот раствор промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-20% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (263 мг, 98%) в виде коричневой сухой пленки; 1H ЯМР: (CDCl3) 2.21 (6Н, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.30 (2Н, br s),
3.58 (2Н, t), 3.86 (3Н, s), 3.88 (3Н, s), 3.93 (2Н, t), 6.38 (1H, s), 7.2-7.42 (3Н, m, частично скрыт сигналом хлороформа), 7.50 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.63 (1H, d); m/z: ES+ МН+ 478.
Промежуточное соединение 113. 5-Хлор-№[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
DIPEA (0,408 мл, 2,33 ммоль) добавляли к смеси соли 5-хлор-№(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина · 0,8 толуол-4-сульфоновая кислота (Промежуточное соединение 87, 330 мг, 0,58 ммоль) в DMA (3 мл). Затем одной порцией добавляли дигидрохлорид N,Nдиметилазетидин-3-амина (Промежуточное соединение 26, 121 мг, 0,70 ммоль). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 100°С в течение 0,5 ч, затем смесь охлаждали и разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и элюировали 1: 1 метанольным аммиаком в CH2Cl2. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 1-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (295 мг, 100%) в виде коричневой смолы; 1Н ЯМР: (CDCl3) 2.18 (6Н, s), 3.13-3.24 (1H, m), 3.67-3.75 (2Н, m), 3.89 (3Н, s), 3.96 (3Н, s), 4.13 (2Н, t), 6.04 (1H, s), 7.21-7.29 (1H, m, частично скрыт сигналом хлороформа), 7.29-7.41 (3Н, m), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.46 (1H, d), 9.05 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 508.
Промежуточное соединение 114. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-№[5-метил-4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
Смесь №[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-5-метил-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 115, 210 мг, 0,43 ммоль), железа (144 мг, 2,58 ммоль) и NH4Cl (16,13 мг, 0,30 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после концентрирования соответствующих фракций в вакууме получали коричневую пену. В результате еще одной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7 М метанольным аммиаком получали материал, который концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате еще одной очистки посредством FCC с элюированием 0-4% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 69%) в виде коричневой пены; 1Н ЯМР: 2.11 (6Н, s), 2.35 (3Н, s), 3.04 (1H, р), 3.44 (2Н, t), 3.89 (3Н, s), 3.92 (2Н, s), 3.9-3.97 (2Н, m), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 7.2-7.26 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.55 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458,31.
Промежуточное соединение 115. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-5метил-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
^№диметилазетидин-3-амин (промежуточное соединение 26, 113 мг, 0,65 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-5-метил-4-(1-метилиндол-3-ил)-пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 79, 250 мг, 0,61 ммоль) и DIPEA (0,374 мл, 2,15 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (213 мг, 71%) в виде оранжевой пены; 1Н ЯМР: 2.13 (6Н, s), 2.37 (3Н, s), 3.09-3.16 (1H, m), 3.72 (2Н, dd), 3.89 (3Н, s), 3.93 (3Н, s), 4-4.08 (2Н, m), 6.27 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.20-7.26 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.46 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488,63.
Промежуточное соединение 116. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-№[4-(1-метилиндол-
3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
Смесь №[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 117, 160 мг, 0,34 ммоль), железа (113 мг, 2,03 ммоль) и
- 52 033733
NH4Cl (13,56 мг, 0,25 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (1,67 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 1:1 7 М метанольным аммиаком в CH2Cl2. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 05% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 80%) в виде коричневой смолы; m/z: ES+ МН+ 444,61.
Промежуточное соединение 117. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин.
Дигидрохлорид ^№диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 79 мг, 0,46 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 129 (которое может быть получено способом, описанным для промежуточного соединения 87), 150 мг, 0,38 ммоль) и DIPEA (0,264 мл, 1,53 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Затем смесь очищали непосредственно ионообменной хроматографией, используя колонку SCX (50 g) и элюируя 1:1 7 М метанольным аммиаком в CH2Cl2. После концентрирования подходящих фракций в вакууме получали красно-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали в СН3ОН и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали СН3ОН (10 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 89%) в виде красного твердого вещества; m/z: ES+ MH+ 474,61.
Промежуточное соединение 118. №[5-Хлор-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамин.
Смесь 5-хлор-N-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 119, 347 мг, 0,70 ммоль), железа (235 мг, 4,22 ммоль) и NH4Cl (26,3 мг, 0,49 ммоль) в этаноле (9 мл) и воде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 05% 7 М метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (323 мг, 99%) в виде желто-коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.12 (6Н, s), 3.06 (1H, р), 3.48 (2Н, t), 3.68 (3Н, s), 3.924.02 (4Н, m), 6.28 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.04 (1H, dd), 7.12-7.19 (1H, m), 7.44 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.46 (1H, s), 11.77 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 464,21.
Промежуточное соединение 119. 5-Хлор-№[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5нитрофенил] -4-(Ш-индол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
^№диметилазетидин-3-амин (промежуточное соединение 26, 144 мг, 0,83 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 76, 312 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,460 мл, 2,64 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (347 мг, 93%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.14 (6Н, s), 3.09-3.18 (1H, m), 3.76 (2Н, dd), 3.89 (3Н, s), 4.01-4.11 (2Н, m), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.13-7.20 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.84 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 494,16.
Промежуточное соединение 120. 2-({5-Амино-4-[(3И)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2метоксифенил}амино)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрил.
Смесь №(5-хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-[(3Я)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метоксибензол-1,3 -диамина (промежуточное соединение 18, 250 мг, 0,52 ммоль), цианида цинка (36,8 мг, 0,31 ммоль), порошка цинка (3,41 мг, 0,05 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенила ('XPhos', 49,8 мг, 0,10 ммоль) перемешивали в DMA (2 мл) и продували N2 в течение 0,25 ч. Затем добавляли трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий(0) (47,8 мг, 0,05 ммоль) и смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь абсорбировали на колонке SCX, промывали СН3ОН и элюировали 7 М метанольным раствором аммиака. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в СН3ОН, затем смесь фильтровали. Собранное твердое вещество сушили на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 65%) в виде желто-коричневого порошка; 1Н ЯМР: (100°С) 1.78-1.92 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.26 (6Н, s), 2.95-3.02 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.16-3.27 (2Н, m), 3.68 (3Н, s), 6.74 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.13 (1H, td), 7.33-7.43 (1H, m), 8.37 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, dt), 8.84 (1H, s), 8.91 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 470,60.
Промежуточное соединение 121. 2-{[5-Амино-4-(2-диметиламиноэтил-метиламино)-2-метоксифенил] амино }-4 -пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-5 -карбо нитрил.
^-(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-У-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси
- 53 033733 №-метилбензол-1,2,4-триамин (промежуточное соединение 33, 120 мг, 0,26 ммоль), дицианоцинк (18,11 мг, 0,15 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (24,50 мг, 0,05 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (23,5 мг, 0,03 ммоль) и порошок цинка (1,681 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в дегазированном DMA (1,1 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Затем смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 95°С в течение 1 ч. Затем охлажденную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщ. NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и насыщ. рассолом (10 мл). Затем органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (36 мг, 31%) в виде желтой смолы; Н ЯМР: (CDCl3) 2.41 (6Н, s), 2.60 (2Н, s), 2.72 (3Н, s), 3.07 (2Н, t), 3.86 (3Н, s), 6.72 (1H, s), 7.02 (1H, t), 7.41-7.53 (1H, m), 7.80 (2Н, d), 8.60 (2Н, d), 8.70 (1H, d), 9.09 (1H, s); m/z. ES+ MH+ 458,30.
Промежуточное соединение 122. 2-{[5-Амино-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-фенил] амино } -4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-5 -карбонитрил.
№(5-Хлор-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-6метоксибензол-1,3-диамин (промежуточное соединение 24, 297 мг, 0,64 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14,62 мг, 0,02 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил ('XPhos', 30,5 мг, 0,06 ммоль) и дицианоцинк (45,0 мг, 0,38 ммоль) помещали в пробирку для микроволновой обработки под N2. Затем добавляли поли(метилгидросилоксан) (12 мг, 0,06 ммоль) в дегазированном DMA (1,92 мл). Затем полученную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 2 ч. Неочищенную смесь загружали в колонку SCX. Колонку промывали водой, а затем CH3OH/CH2Cl2. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак в CH2Cl2, и чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH3OH/CH2Cl2 и оставляли проходить через картридж stratospheres SPE PL-Thiol MP SPE (доступен от Polymer Laboratories) под действием силы тяжести. Полученный раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (139 мг, 48%) в виде коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: (100°С) 2.18 (6Н, s), 3.17 (1H, t), 3.60 (2Н, t), 3.69 (3Н, s), 3.87 (2Н, br s), 4.00 (2Н, t), 6.32 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.34-7.46 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 8.76 (1H, d), 8.90 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 456,23.
Промежуточное соединение 123. 4-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4b] пиррол-1 -ил] -6-метокси-№[4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.
Смесь N-[4-[(3aR,6aR)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 124, 256 мг, 0,51 ммоль), порошка железа (172 мг, 3,07 ммоль) и NH4Cl (19,19 мг, 0,36 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем неочищенную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (198 мг, 82%) в виде желтой пены; 1H ЯМР (CDCl3) 1.78 (1H, td), 2.07-2.13 (1H, m), 2.15 (1H, dd), 2.29 (3Н, s), 2.47 (1H, dd), 2.57-2.65 (2Н, m), 2.82-2.95 (2Н, m), 3.45 (1H, dt), 3.85 (3Н, s), 3.88 (3Н, s), 4.07 (1H, ddd), 6.74 (1H, s), 7.01 (1H, d), 121-135 (2Н, m), 7.38 (1H, dd), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.45-8.52 (1H, m); m/z: ES+ МН+ 470,29.
Промежуточное соединение 124. N-[4-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b] пиррол-1 -ил] -2-метокси-5-нитрофенил] -4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
DIPEA (0,411 мл, 2,36 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 129, 425 мг, 0,94 ммоль) и (3aR,6aR)5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиррола (промежуточное соединение 37, 250 мг, 1,98 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (4 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Затем охлажденную смесь очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Целевой продукт элюировали из колонки, используя 7 М метанольный аммиак, и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали загрязненное указанное в заголовке соединение (396 мг, 84%) в виде оранжевого/красного твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в минимальном количестве CH2Cl2 и полученный раствор растирали с метанолом. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (272 мг, 58%) в виде красного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1H ЯМР: 1.86 (1H, dd), 1.94-2.06 (1H, m), 2.12 (3Н, s), 2.23 (1H, dd), 2.36-2.45 (2Н, m), 2.52-2.58 (1H, m) частично скрыт пиком DMSO, 2.91-3.04 (1H, m), 3.18 (1H, t), 3.49 (1H, td), 3.87 (3Н, s), 3.95 (3Н, s), 4.40 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.51 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.27-8.31 (2Н, m), 8.34 (1H, d), 8.51 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,17.
Промежуточное соединение 125. У-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-У-метил-Н|-|4-(4.5.6.7тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин.
- 54 033733
Смесь Н'-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-Н'-метил-5-нитро-Н-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 126, 3,7 г, 7,93 ммоль), железа (2,66 г, 47,58 ммоль) и NH4Cl (0,318 г, 5,95 ммоль) в этаноле (120 мл) и воде (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество растирали в 5% CH3OH/CH2Cl2 (100 мл) в течение 15 минут и затем фильтровали. Фильтрат объединяли с концентрированной, фильтрованной реакционной смесью, промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-2,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (2,50 г, 72%) в виде коричневой смолы; 1H ЯМР (CDCl3): 1.90-1.99 (2Н, m), 2.04-2.13 (2Н, m), 2.25 (6Н, s), 2.37-2.42 (2Н, m), 2.67 (3Н, s), 2.92-2.98 (2Н, m), 3.25 (2Н, t), 3.83 (3Н, s), 4.00 (2Н, s), 4.21 (2Н, t), 6.70 (1H, s), 6.79 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.97 (2Н, d), 8.30 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 437,39.
Промежуточное соединение 126. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-Л'-метил-5-нитро-Л-[4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,4-диамин.
Смесь №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 127, 3,0 г, 7,81 ммоль), Н№,№-триметилэтан-1,2-диамина (1,190 мл, 9,37 ммоль) и DIPEA (1,620 мл, 9,37 ммоль) в DMA (45 мл) нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали и абсорбировали на колонке SCX, промывали МеОН и элюировали метанольным аммиаком. Фракции, которые содержали целевой продукт, концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в EtOAc. Этот раствор промывали два раза рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,70 г, 102%) в виде оранжевого масла; 1H ЯМР (CDCl3): 1.90-1.98 (2Н, m), 2.04-2.12 (2Н, m), 2.26 (6Н, s), 2.51-2.60 (2Н, m), 2.87 (3Н, s), 3.21-3.30 (4Н, m), 3.96 (3Н, s), 4.20 (2Н, t), 6.67 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.31 (1H, d), 9.00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 467,63.
Промежуточное соединение 127. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 128, 3,6857 г, 15,70 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 2,92 г, 15,70 ммоль) и гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (3,29 г, 17,28 ммоль) в 2-пентаноле (100 мл) перемешивали при 85°С в атмосфере N2 в течение 1,5 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (250 мл). Этот раствор промывали насыщ. NaHCO3 (2x100 мл), водой (100 мл) и насыщ. рассолом (100 мл). Органический раствор концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали оранжевое твердое вещество. Этот материал растирали с СН3ОН с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г, 37%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.75-1.86 (2Н, m), 1.92-2.04 (2Н, m), 3.09 (2Н, t), 4.02 (3Н, s), 4.12 (2Н, t), 7.13 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.42 (1H, d), 9.02 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 385.
Промежуточное соединение 128. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин.
Бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (1,284 г, 1,81 ммоль) одной порцией добавляли к 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиридину (9 г, 36,27 ммоль), 2,4-дихлорпиримидину (5,40 г, 36,27 ммоль) и 2 М раствору Na2CO3 (39,9 мл, 79,80 ммоль) в диметоксиэтане (250 мл) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до к.т. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH2Cl2 (500 мл). Этот раствор промывали водой (200 мл) и затем насыщ. рассолом (200 мл). Органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (7,91 г, 93%) в виде оранжевого масла, которое затвердевало при стоянии; 1H ЯМР: 1.86 (2Н, dt), 1.93-2.00 (2Н, m), 3.11 (2Н, t), 4.13 (2Н, t), 7.68 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.57 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 235.
Промежуточное соединение 129. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин
о
Гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (22,73 г, 119,5 ммоль) одной порцией добавляли к смеси 3(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 130, 24,27 г, 99,58 ммоль) и 4-фтор2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 23, 18,54 г, 99,58 ммоль) в 2-пентаноле (500 мл).
- 55 033733
Полученную смесь перемешивали при 105°С в течение 2,5 ч и затем охлаждали до к.т. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали 2-пентанолом (50 мл) и сушили под вакуумом с получением некоторого количества целевого продукта в виде желтого твердого вещества. Фильтрат охлаждали и полученный осадок собирали фильтрованием и промывали 2-пентанолом (10 мл). Две партии продукта объединяли и растирали с CH3CN с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (37,4 г, 95%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 3.92 (3Н, s), 4.01 (3Н, s), 7.13 (1H, dd), 7.27-7.36 (1H, m), 7.40-7.51 (2Н, m),
7.59 (1H, d), 8.26 (1H, t), 8.35 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.85 (1H, d), 9.46 (1H, s); m/z: ES- M- 392.
Промежуточное соединение 130. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол.
NaH (1,707 г, 42,68 ммоль, 40%-ная дисперсия в минеральном масле) небольшими порциями добавляли к охлажденной (0°С) смеси 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-Ш-индола (Промежуточное соединение 131, 8,168 г, 35,57 ммоль) в THF (250 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем добавляли CH3I (2,67 мл, 42,68 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 дополнительных ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. NaHCO3 (25 мл). Затем смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл), водой (50 мл) и насыщ. рассолом (50 мл). Затем органический раствор концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (8,35 г, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 3.90 (3Н, s), 7.30 (2Н, pd), 7.54-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.38-8.44 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 244.
Промежуточное соединение 130. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол (альтернативный синтез).
AlCl3 (197 г, 1,477 моль) порциями добавляли к раствору 2,4-дихлорпиримидина (200 г, 1342 ммоль) в диметоксиэтане (2 л), поддерживая температуру ниже 30°С, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли 1-метилиндол (0,172 л, 1,342 моль) и смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и затем оставляли охлаждаться в течение ночи. Затем смесь вливали в перемешиваемую воду (20 л) и затем перемешивали в течение 1 дополнительного ч. Затем смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали водой (3 л). Затем твердое вещество сушили на воздухе в течение 16 ч с получением розового твердого вещества (315 г). Затем это твердое вещество перемешивали в CH3CN (6,3 л, при кипячении с обратным холодильником) в течение 1,5 ч, после чего добавляли воду (630 мл). Затем смесь оставляли охлаждаться до к.т. и перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь перемешивали при 5°С в течение 0,5 ч, потом полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Затем твердое вещество промывали холодной смесью 10% ОВ^^вода (2 х 1 л) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (220 г, 67%) в виде твердого вещества кремового цвета.
Промежуточное соединение 131. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-Ш-индол.
CH3MgBr (3 М в диэтиловом эфире, 22,68 мл, 68,03 ммоль) добавляли по каплям в течение периода времени 10 мин к перемешиваемому раствору Ш-индола (7,97 г, 68,03 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (250 мл) при 0°С в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин и затем одной порцией добавляли 2,4-дихлорпиримидин (15,00 г, 100,69 ммоль). Полученный раствор оставляли нагреваться до
k. т. и перемешивали в течение 16 дополнительных ч. Реакционную смесь гасили путем добавления СН3ОН (25 мл), затем смесь концентрировали в вакууме и абсорбировали на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-20% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (7,17 г, 46%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 7.20-7.28 (2Н, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.53 (1H, d), 12.06 (1H, s); m/z: ES+ МН+ 230.
Промежуточное соединение 132. 4-[(3аИ,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ъ]пиррол-1-ил]-6-метокси-Н-[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил]бензол- l, 3-диамин.
Смесь №{4-[(3аР,6аР.)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ъ]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 133, 400 мг, 0,82 ммоль), железа (273 мг, 4,89 ммоль) и NH4Cl (30,5 мг, 0,57 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивали при к.т. в течение ночи. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7 М метанольным аммиаком получали неочищенный материал, который концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали загрязненный продукт в виде коричневой смолы. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (123 мг, 33%) в виде коричневой смолы; m/z: ES+ MH+ 461,26.
Промежуточное соединение 133. Х-{4-|(3аР.6аР)-5-Метил-2.3.3а.4.6.6а-гексагидропирроло|3.4-Ъ|пиррол-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2амин.
DIPEA (0,583 мл, 3,35 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4
- 56 033733 (4,5,6,7-те1рагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 127, 515 мг, 1,34 ммоль) и (3aR,6aR)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиррола (промежуточное соединение 37, 186 мг, 1,47 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX с элюированием 7 М метанольным аммиаком, и затем концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (400 мг, 61%) в виде оранжевой/красной пены; 1H ЯМР (CDCl3): 1.87 (1H, dd), 1.90-1.98 (2Н, m), 2.03-2.14 (3Н, m), 2.20 (3Н, s), 2.28 (1H, dd), 2.45 (2Н, ddd), 2.60-2.67 (1H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.18-3.34 (3Н, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.96 (3Н, s), 4.20 (2Н, t), 4.40 (1H, ddd), 6.43 (1H, s), 6.86 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491,15.
Промежуточное соединение 134. 4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-Ы-[4(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.
Смесь Ы-{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 135, 198,7 мг, 0,42 ммоль), железа (139 мг, 2,49 ммоль) и NH4Cl (15,6 мг, 0,29 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться до к.т., фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 0,7 М метанольным аммиаком получали неочищенный материал в виде желтой смолы. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (159 мг, 85%) в виде коричневой пены; 1Н ЯМР (CDCl3): 1.83-1.97 (3Н, m), 2.05-2.17 (3Н, m), 2.29 (6Н, s), 2.832.91 (1H, m), 2.98-3.08 (2Н, m), 3.15-3.20 (2Н, m), 3.24 (2Н, t), 3.69 (2Н, s), 3.83 (3Н, s), 4.20 (2Н, t), 6.69 (1H, s), 6.78 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.97 (2Н, d), 8.29 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 449,65.
Промежуточное соединение 135. №{4-[(3И)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин.
(3Р)-К^Диметилпирролидин-3-амин (64 мг, 0,56 ммоль), №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 127, 267 мг, 0,53 ммоль) и DIPEA (0,186 мл, 1,07 ммоль) суспендировали в DMA (2 мл), герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и затем нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. После охлаждения до к.т. смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Колонку сначала промывали СН3ОН, а затем элюировали 0,7 М метанольным аммиаком. Чистые фракции концентрировали в вакууме с получением неочищенного материала в виде оранжевой смолы. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (201 мг, 79%) в виде оранжевой смолы; Н ЯМР (CDCl3): 1.89-1.98 (3Н, m), 2.05-2.12 (2Н, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.30 (6Н, s), 2.78-2.87 (1H, m), 3.143.37 (5Н, m), 3.54 (1H, td), 3.96 (3Н, s), 4.20 (2Н, t), 6.34 (1H, s), 6.85 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 479,60.
Промежуточное соединение 136. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N'-[4(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.
1,1-Бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-палладия дихлорид (16,7 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (139 мг, 0,62 ммоль), 4-бром-6-метокси-№[4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол1,3-диамина (Промежуточное соединение 137, 215 мг, 0,52 ммоль) и K3PO4 (220 мг, 1,04 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл, дегазировали в течение 20 минут перед применением). Затем смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч, а потом концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc и этот раствор промывали три раза водой, затем рассолом. Затем раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (160 мг, 72%) в виде желто-коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.79-1.87 (2Н, m), 1.96-2.03 (2Н, m),
2.29 (3Н, s), 2.34-2.40 (2Н, m), 2.58 (2Н, t), 2.98-3.02 (2Н, m), 3.15 (2Н, t), 3.75 (3Н, s), 4.12 (2Н, t), 4.32 (2Н, br s), 5.67-5.71 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.32 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 432,72.
Промежуточное соединение 137. 4-Бром-6-метокси-Щ4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
№(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин2-амин (промежуточное соединение 138, 944 мг, 2,12 ммоль), железо (710 мг, 12,7 ммоль) и NH4Cl (85 мг,
1,59 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (13 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали и фильтровали. Остаток растирали в 10% СН3ОН в CH2Cl2 (30 мл) в течение 15 минут и затем фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в CH2Cl2 (30 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очи
- 57 033733 стки посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (814 мг, 92%) в виде коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.80-1.87 (2Н, m), 1.96-2.03 (2Н, m), 3.13 (2Н, t), 3.77 (3Н, s), 4.12 (2Н, t), 4.82 (2Н, s), 7.02 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 415/417.
Промежуточное соединение 138. М-(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-амин.
Раствор 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиридина (промежуточное соединение 128, 0,893 г, 3,80 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,034 г, 5,43 ммоль) и 4бром-2-метокси-5-нитроанилина (промежуточное соединение 4, 0,895 г, 3,62 ммоль) в 2-пентаноле (35 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере N2. Затем смесь оставляли охлаждаться и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в CH3CN до образования желтого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Затем твердое вещество растворяли в 10% СН3ОН в CH2Cl2 и полученный раствор промывали два раза насыщ. NaHCO3, затем водой. Затем раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с CH3CN, полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (0,946 г, 59%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.80-1.87 (2Н, m), 1.96-2.03 (2Н, m), 3.11 (2Н, t), 4.04 (3Н, s), 4.13 (2Н, t), 7.17 (1H, d), 7.50 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.45 (1H, d), 9.10 (1H, s); m/z. ES+ MH+ 445/447.
Промежуточное соединение 139. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Л-[4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,3 -диамин.
Смесь N-[4-(3 -диметиламиноазетидин-1 -ил)-2-метокси-5 -нитрофенил] -4-(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 140, 130 мг, 0,28 ммоль), железа (94 мг, 1,68 ммоль) и NH4Cl (10,48 мг, 0,20 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 0,7 М метанольным аммиаком получали неочищенный материал в виде коричневой смолы. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (111 мг, 91%) в виде коричневой смолы; 1Н ЯМР (CDCl3): 1.90-1.98 (2Н, m), 2.04-2.12 (2Н, m), 2.20 (6Н, s), 3.08-3.16 (1H, m), 3.23 (2Н, t), 3.35 (1H, s), 3.56 (2Н, t), 3.84 (3Н, s), 3.93 (2Н, dd), 4.20 (2Н, t), 6.37 (1H, s), 6.76 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.28 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 435,58.
Промежуточное соединение 140. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -амин.
Дигидрохлорид КН-диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 109 мг, 0,63 ммоль), №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2амин (промежуточное соединение 127, 300 мг, 0,60 ммоль), DIPEA (0,386 мл, 2.22 ммоль) и DMA (4 мл) герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки и нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. После охлаждения до к.т. смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX. Колонку сначала промывали СН3ОН, а затем из колонки элюировали целевой продукт, используя 0,7 М метанольный аммиак. Чистые фракции концентрировали в вакууме с получением оранжевой смолы. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (140 мг, 50%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР (CDCl3): 1.90-1.98 (2Н, m), 2.05-2.12 (2Н, m), 2.20 (6Н, s), 3.15-3.23 (1H, m), 3.28 (2Н, t), 3.69 (2Н, dd), 3.96 (3Н, s), 4.18 (4Н, dt), 6.03 (1H, s), 6.87 (1H, d),
7.35 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.31 (1H, d), 9.02 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465,61.
Промежуточное соединение 141. 4-Метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-Н'-[4(4,5,6,7 -тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)пиримидин-2 -ил] бензол-1,3 -диамин.
№[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 142, 320 мг, 0,65 ммоль), железо (219 мг, 3,91 ммоль) и NH4Cl (26,2 мг, 0,49 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (18 мл) и воде (6 мл) в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл) и затем смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (251 мг, 84%) в виде коричневой смолы, которая кристаллизовалась при стоянии; 1Н ЯМР: 1.64-1.76 (2Н, m), 1.75-1.87 (2Н, m), 1.91-2.03 (2Н, m), 2.08 (2Н, dd), 2.39 (3Н, s), 2.63 (2Н, t), 3.06 (2Н, t), 3.56 (2Н, d), 3.72 (3Н, s), 3.82 (2Н, d), 4.01 (2Н, s), 4.10 (2Н, t), 6.25 (1H, s), 6.91 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.23 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 461,37.
Промежуточное соединение 142. №[2-Метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин.
№(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин
- 58 033733
2-амин (промежуточное соединение 127, 300 мг, 0,78 ммоль), 8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан (Промежуточное соединение 47, 118 мг, 0,94 ммоль) и DIPEA (0,162 мл, 0,94 ммоль) нагревали при 100°С в DMA (4 мл) в течение 1,75 ч. Затем смесь абсорбировали на колонке SCX, потом колонку промывали СН3ОН и затем элюировали 1:1 7 М метанольным аммиаком в CH2Cl2. Фракции, которые содержали целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (321 мг, 84%) в виде оранжевой пены; 1H ЯМР: 1.62-1.74 (2Н, m), 1.74-1.85 (2Н, m), 1.91-2.00 (2Н, m), 2.002.06 (2Н, m), 2.38 (3Н, s), 2.65 (2Н, t), 3.03 (2Н, t), 3.71 (2Н, d), 3.95 (3Н, s), 4.04-4.15 (4Н, m), 6.27 (1H, s), 7.01 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.54 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491,6.
Промежуточное соединение 143. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N'-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
1,1-Бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-палладия дихлорид (16,74 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору, содержащему 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (139 мг, 0,62 ммоль), 4-бром-6-метокси-П-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3диамин (Промежуточное соединение 144, 220 мг, 0,52 ммоль) и K3PO4 (220 мг, 1,04 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл, дегазировали в течение 20 минут перед применением). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc. Этот раствор промывали водой (х3), рассолом и затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (191 мг, 84%) в виде желто-коричневого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.31 (3Н, s), 2.37-2.43 (2Н, m), 2.61 (2Н, t), 3.01-3.04 (2Н, m), 3.76 (3Н, s), 3.89 (3Н, s), 4.37 (2Н, br s), 5.70-5.73 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.18-7.22 (2Н, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.46 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 441,57.
Промежуточное соединение 144. 4-Бром-6-метокси-П-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
П-(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 145, 1,074 г, 2,36 ммоль), железо (0,792 г, 14,19 ммоль) и NH4Cl (95 мг, 1,77 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этаноле (39 мл) и воде (13 мл) в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в CH2Cl2 (30 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в CH2Cl2 (30 мл) и затем смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (0,937 г, 93%) в виде пены кремового цвета; 1H ЯМР: 3.79 (3Н, s), 3.89 (3Н, s), 4.86 (2Н, s), 7.06 (1H, s), 7.18-7.30 (3Н, m), 7.54 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 424/426.
Промежуточное соединение 145. №(4-Бром-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин
.0
Раствор 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 130, 0,829 г, 3,40 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,924 г, 4,86 ммоль) и 4-бром-2-метокси-5нитроанилина (промежуточное соединение 4, 0,8 г, 3,24 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 2-пентаноле (32 мл) в атмосфере N2 в течение 18 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться, а потом концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с CH3CN до образования желтого осадка. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендировали в 10% СН3ОН в CH2Cl2 и промывали насыщенным водным NaHCO3 (2х), а потом водой. Затем органический раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали в ПЛ^^воде. Затем смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали CH3CN, а потом диэтиловым эфиром и затем сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1,082 г, 74%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 3.90 (3Н, s), 4.05 (3Н, s), 7.15-7.21 (1H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.40-8.45 (2Н, m), 9.20 (1Н, s); m/z: ES+ MH+ 454/456.
Промежуточное соединение 146. 4-Метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№-[4-(1метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамин.
Смесь №[2-метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-(1-метилиндол-3ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 147, 200 мг, 0,40 ммоль), железа (134 мг, 2,40 ммоль) и NH4Cl (16 мг, 0,30 ммоль), этанола (18 мл) и воды (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем смесь оставляли охлаждаться. Затем смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл) в течение 15 мин и затем смесь филь
- 59 033733 тровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в CH2Cl2 (15 мл) и затем смесь фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (144 мг, 77%) в виде темно-зеленой пены; 1H ЯМР: 1.66-1.80 (2Н, m), 2.06-2.16 (2Н, m), 2.42 (3Н, s), 2.66 (2Н, t), 3.59 (2Н, d), 3.75 (3Н, s), 3.83-3.91 (5Н, m), 4.01 (2Н, s), 6.30 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.21-7.28 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 470,7.
Промежуточное соединение 147. №[2-Метокси-4-( 8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил] -4 -(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
Смесь №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 129, 300 мг, 0,76 ммоль), 8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октана (промежуточное соединение 47, 115 мг, 0,92 ммоль), DIPEA (0,158 мл, 0,92 ммоль) и DMA (4 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь абсорбировали на колонке SCX и колонку промывали СН3ОН. Затем колонку элюировали 1:1 метанольным аммиаком в CH2Cl2 и фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (209 мг, 55%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.71 (2Н, dt), 2.00-2.10 (2Н, m), 2.40 (3Н, s), 2.67 (2Н, t), 3.74 (2Н, d), 3.88 (3Н, s), 3.96 (3Н, s), 4.11 (2Н, d), 6.31 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.28-8.34 (2Н, m),
8.36 (1H, d), 8.63 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,6.
Промежуточное соединение 148. 4-[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-N-[4-(1метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил]бензол- 1,3-диамин.
Смесь N-[4-[(3 S)-3 -диметиламинопирролидин-1-ил] -2-метокси-5 -нитрофенил] -4-( 1 -метилиндол-3 ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 149, 230 мг, 0,47 ммоль), железа (158 мг, 2,83 ммоль), NH4Cl (17,7 мг, 0,33 ммоль), этанола (9 мл) и воды (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 50 мин. Установили, что реакция не была завершена, поэтому добавляли дополнительные количества железа (158 мг, 2,83 ммоль) и NH4Cl (17,7 мг, 0,33 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 дополнительного ч. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1,5-7% 7 М метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (187 мг, 87%) в виде серой пены; 1H ЯМР: 1.78 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.20 (6Н, s), 2.86 (1H, d), 2.90-3.01 (2Н, m), 3.12 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.76 (3Н, s), 3.88 (3Н, s), 4.27 (2Н, s), 6.72 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.15-7.21 (1H, m), 7.22-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.74 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458,75.
Промежуточное соединение 149. N-{4-[(3S)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-амин.
№(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 129, 295 мг, 0,75 ммоль), ((3S)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (103 мг, 0,90 ммоль) и DIPEA (0,196 мл, 1,13 ммоль) растворяли в DMA (3 мл) и герметично закрывали в пробирке для микроволновой обработки. Смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе, затем охлаждали до к.т., разбавляли СН3ОН и абсорбировали на колонке SCX. Колонку промывали СН3ОН и затем элюировали 1:1 метанольным аммиаком в CH2Cl2. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-7% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (235 мг, 64%) в виде красного твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.83 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.22 (6Н, s), 2.72-2.86 (1H, m), 3.17 (2Н, m), 3.26 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.88 (3Н, s), 3.97 (3Н, s), 6.58 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.21-7.31 (1H, m), 7.52 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.23-8.33 (2Н, m), 8.36 (1H, d), 8.58 (1H, s); m/z: ES- MH+ 488,35.
Промежуточное соединение 150. 4-Метокси-6-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N'-(4пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол-1,3 -диамин.
Смесь Х-|2-метокси-4-( 1 -метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5-нитрофенил] -4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 151, 285 мг, 0,56 ммоль), железа (188 мг,
3.36 ммоль), NH4Cl (21 мг, 0,39 ммоль), этанола (10,5 мл) и воды (3,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Установили, что реакция не была завершена, поэтому добавляли дополнительные количества NH4Cl (21 мг, 0,39 ммоль) и железа (188 мг, 3,36 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 дополнительных ч. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 2-10% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (183 мг, 69%) в виде оранжевой смолы, которую использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.30 (3Н, s), 2.36-2.45 (2Н, m), 2.60 (2Н, t), 2.983.06 (2Н, m), 3.74 (3Н, s), 4.34 (2Н, s), 5.73 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.09 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.38-7.49 (2Н, m), 8.00 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.80 (2Н, m); m/z: ES+ MH+ 427.
Промежуточное соединение 151. N-[2-Метокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Раствор 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 152, 256
- 60 033733 мг, 1,00 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (271 мг, 1,43 ммоль) и 2-метокси-4-(1метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-5-нитроанилина (промежуточное соединение 3, 250 мг, 0,95 ммоль) и 2-пентанола (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере N2. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН3ОН. Этот раствор очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX с элюированием 7 М метанольным аммиаком. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме с получением остатка, который растворяли в горячем DMF (10 мл). Этот раствор фильтровали и концентрировали в вакууме с получением смолы, которую растирали с CH3CN (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 66%) в виде желтого порошка; 1H ЯМР: 2.36 (5Н, s), 2.67 (2Н, s), 3.07 (2Н, s), 4.02 (3Н, s), 5.66 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.41 (1H, m), 7.45 (1H, m), 8.45 (2Н, t), 8.59 (1H, d), 8.83 (2Н, t), 8.90 (1H, s); m/z: ES- M-H- 456.
Промежуточное соединение 152. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин.
K2CO3 (5,18 г, 37,50 ммоль) добавляли к йодиду 1-аминопиридиния (4,50 г, 20,25 ммоль) и (E)-2хлор-4-(2-этоксивинил)пиримидину (Промежуточное соединение 153, 2,77 г, 15 ммоль) в DMF (20 мл) при 25°С. Полученную темно-синюю суспензию перемешивали при 25°С в течение 15 ч (цвет стал темно-красный), а затем нагревали до 110°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь добавляли к воде (100 мл) и полученное коричневое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили посредством аспирации. Водный фильтрат экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и объединенные органические растворы промывали водой (100 мл x 4) и насыщенным рассолом (50 мл). Затем раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток объединяли с ранее собранным коричневым твердым веществом и растворяли в THF (100 мл). Этот раствор фильтровали через набивку 30g диоксида кремния. Элюент концентрировали и полученный остаток промывали СН3ОН (-70°С) с получением указанного в заголовке соединения (1,274 г, 37%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества; 1Н ЯМР: 7.19 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, m), 8.61 (1H, d), 8.85-8.91 (1H, m), 8.92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 231.
Промежуточное соединение 153. 4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-6-метокси-№(4пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол-1,3 -диамин.
Смесь N-[4-[(3R)-3 -диметиламинопирролидин-1 -ил] -2-метокси-5-нитрофенил] -4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 154, 440 мг, 0,93 ммоль), железа (311 мг, 5,56 ммоль), NH4Cl (37,2 мг, 0,70 ммоль), этанола (15 мл) и воды (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в CH2Cl2 (20 мл) в течение 15 минут и затем фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в CH2Cl2 (10 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 010% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (339 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.73-1.83 (1H, m), 2.002.10 (1H, m), 2.20 (6Н, s), 2.81-2.90 (1H, m), 2.92-3.00 (2Н, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.73 (3Н, s), 4.28 (2Н, br s), 6.71 (1H, s), 7.07 (1H, td), 7.20 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.97 (1H, s),
8.30 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 445,33.
Промежуточное соединение 154. N-[4-[(3R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
(3R)-N,N-Диметилпирролидин-3-амин (0,166 мл, 1,31 ммоль) добавляли к суспензии Н-(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 155, 415 мг, 1,09 ммоль) и DIPEA (0,227 мл, 1,31 ммоль) в DMA (3,2 мл) и смесь нагревали при 85°С в течение 1 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Чистые фракции объединяли и концентрировали. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-7% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (443 мг, 86%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.77-1.88 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.23 (6Н, s), 2.75-2.84 (1H, m), 3.14-3.26 (3Н, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.96 (3Н, s), 6.58 (1H, s), 7.08 (1H, td), 7.27 (1H, d), 7.34-7.39 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.78 (1H, s), 8.80 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 475,31.
Промежуточное соединение 155. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амин.
Смесь 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (Промежуточное соединение 152, 1,476 г, 6,40 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (Промежуточное соединение 23, 1,310 г, 7,04 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,339 г, 7,04 ммоль) и 2-пентанола (45 мл) нагревали при 125°С в течение 22 ч. После охлаждения смесь фильтровали. Твердое вещество промывали СН3ОН, диэтиловым эфиром и затем сушили на фильтре с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в CH2Cl2 и этот раствор промывали насыщ. NaHCO3 (x3), водой и рассолом, затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в кипящем CH3CN и затем оставляли охлаждаться. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 53%) в виде коричневого твердого вещества;
- 61 033733 1Н ЯМР: 4.03 (3Н, s), 7.11 (1H, td), 7.37 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.43-7.48 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.82-8.84 (2Н, m), 9.00 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 381,54.
Промежуточное соединение 156. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-6-метокси-Н-(4-пиразоло[1,5а] -пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол- 1,3-диамин.
Смесь М-[4-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 157, 355 мг, 0,77 ммоль), железа (258 мг, 4,63 ммоль), NH4Cl (30,9 мг, 0,58 ммоль), этанола (12,6 мл) и воды (4,2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в CH2Cl2 (20 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в CH2Cl2 (20 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 010% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (249 мг, 75%) в виде коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.12 (6Н, s), 3.023.09 (1H, m), 3.47 (2Н, t), 3.71 (3Н, s), 3.98 (2Н, t), 4.04 (2Н, br s), 6.28 (1H, s), 7.05 (1H, td), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.36-7.41 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.77 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 431,35.
Промежуточное соединение 157. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амин.
Дигидрохлорид ^№диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 227 мг, 1,31 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-илпиримидин2-амина (промежуточное соединение 155, 415 мг, 1,09 ммоль) и DIPEA (0,755 мл, 4,36 ммоль) в DMA (3,2 мл) и смесь нагревали при 85°С в течение 1 ч. Смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-7% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (360 мг, 72%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.15 (6Н, s), 3.12-3.19 (1H, m), 3.74-3.78 (2Н, m), 3.95 (3Н, s), 4.044.09 (2Н, m), 6.29 (1H, s), 7.08 (1H, td), 7.28 (1H, d), 7.36-7.41 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.45-8.49 (2Н, m), 8.78 (1H, s), 8.80 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 461,33.
Промежуточное соединение 158. ^-(2-Диметиламиноэтил)-5-метокси-^-метил-^-(4-пиразоло [1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,2,4-триамин.
Смесь №-(2-диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро-№(4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 159, 440 мг, 0,95 ммоль), железа (319 мг, 5,71 ммоль), NH4Cl (38,2 мг, 0,71 ммоль), этанола (15 мл) и воды (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% СН3ОН в CH2Cl2 (20 мл) в течение 15 мин и затем смесь фильтровали. Остатки растирали снова с 10% СН3ОН в CH2Cl2 (20 мл) и затем фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (321 мг, 78%) в виде коричневой смолы; 1H ЯМР: 2.18 (6Н, s), 2.37 (2Н, t), 2.65 (3Н, s), 2.91 (2Н, t), 3.72 (3Н, s), 4.57 (2Н, br s), 6.77 (1H, s), 7.07 (1H, td), 7.22 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.77-8.80 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 433,36.
Промежуточное соединение 159. №-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-№-метил-5-нитро-№(4пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол- 1,4-диамин.
А.А.^-триметилэтан-1.2-диамин (138 мг, 1,35 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2метокси-5-нитрофенил)-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 155, 428 мг, 1,13 ммоль) и DIPEA (0,234 мл, 1,35 ммоль) в DMA (3,3 мл) и смесь нагревали при 85°С в течение 1,5 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (444 мг, 85%) в виде оранжевого масла; 1H ЯМР: 2.18 (6Н, s), 2.50-2.53 (2Н, m), 2.87 (3Н, s), 3.26-3.30 (2Н, m), 3.95 (3Н, s), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, td),
7.30 (1H, d), 7.35-7.40 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.47-8.51 (2Н, m), 8.79 (1H, s), 8.79-8.82 (1H, m); m/z: ES+ МН+ 463,33.
Промежуточное соединение 160. 4-[(3аК,6аК)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1 -ил] -6-метокси-№(4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2 -ил)бензол-1,3 -диамин.
Смесь №[4-[(3аР,6аК)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 161, 190 мг, 0,39 ммоль), железа (131 мг, 2,34 ммоль), NH4Cl (14,62 мг, 0,27 ммоль), этанола (6 мл) и воды (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 7н. метаноль
- 62 033733 ным аммиаком достигали частичной очистки. Затем соответствующие фракции концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали загрязненный материал. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и дополнительно очищали посредством FCC с элюированием 0-2,5% 7 н. метанольного аммиака в CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 56%); m/z: ES+ MH+ 457,21.
Промежуточное соединение 161. N-[4-[(3aR,6aR)-5-Метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1 -ил] -2-метокси-5 -нитрофенил] -4-пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-амин.
DIPEA (0,343 мл, 1,97 ммоль) добавляли к суспензии Ы-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 155, 300 мг, 0,79 ммоль) и (3aR,6aR)-5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиррола (промежуточное соединение 37, 109 мг, 0,87 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 7 М метанольным аммиаком. Затем соответствующие фракции концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате дополнительной очистки посредством FCC с элюированием 0-4% 7н. метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (198 мг, 52%) в виде слегка загрязненного оранжевого/красного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР (CDCl3): 1.89 (1H, dd), 2.06-2.18 (1H, m), 2.21 (3Н, s),
2.31 (1H, dd), 2.47 (2Н, ddd), 2.65 (1H, t), 2.99-3.10 (1H, m), 3.26 (1H, t), 3.51-3.60 (1H, m), 3.98 (3Н, s), 4.39-4.46 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.93 (1H, td), 7.04 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.43 (1H, ddd), 8.36 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, m), 8.58 (1H, m), 8.98 (1H, s); m/z: ES+MH+ 487,15.
Промежуточное соединение 162. 4-Метокси-6-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-Х'-(4пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2-ил)бензол-1,3 -диамин.
Смесь Ы-[2-метокси-4-(8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил]-4-пиразоло[1,5-а] пиридин-3-илпиримидин-2-амина (промежуточное соединение 163, 404 мг, 0,83 ммоль), железа (278 мг, 4,98 ммоль), NH4Cl (33,3 мг, 0,62 ммоль), этанола (15 мл) и воды (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь фильтровали и остатки промывали смесью 1:10 СН3ОН CH2Cl2 (20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме на диоксиде кремния. В результате очистки посредством FCC с элюированием 1-10% метанольного аммиака в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (338 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.72 (2Н, dt), 2.11 (2Н, dd), 2.42 (3Н, s), 2.66 (2Н, t), 3.63 (2Н, d), 3.72 (3Н, s), 3.87 (2Н, d), 4.03 (2Н, s), 6.29 (1H, s), 7.06 (1H, td), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.35-7.42 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.77 (1H, t); m/z: ES+ MH+ 457,36.
Промежуточное соединение 163. №[2-Метокси-4-( 8-метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-5-нитрофенил] -4 -пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -илпиримидин-2 -амин.
8-Метил-2,8-диазаспиро[3.4]октан (промежуточное соединение 47, 133 мг, 0,88 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 155, 280 мг, 0,74 ммоль) и DIPEA (0,153 мл, 0,88 ммоль) в DMA (3 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX с элюированием 7 М метанольным аммиаком. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. В результате дальнейшей очистки посредством FCC с элюированием 1-8% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (300 мг) в виде оранжевой сухой пленки; 1Н ЯМР: 1.71 (2Н, dt), 2.05 (2Н, dd), 2.40 (3Н, s), 2.67 (2Н, t), 3.75 (2Н, d), 3.95 (3Н, s), 4.11 (2Н, d), 6.31 (1H, s), 7.09 (1H, td), 7.28 (1H, d), 7.35-7.41 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.79 (1H, s), 8.79-8.82 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 487,30.
Промежуточное соединение 164. 4-[(3Р.)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-№[4-(Ш-индол-3-ил) пиримидин-2-ил]-6-метоксибензол-1,3-диамин.
К перемешиваемой смеси №{4-[(3К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5-нитрофенил}-
4- (1Н-иид ол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 165, 286 мг, 0,60 ммоль), железа (202 мг, 3,62 ммоль), NH4Cl (22,6 мг, 0,42 ммоль) и этанола (24 мл) добавляли воду (4 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч и затем фильтровали через диатомовую землю (Celite™) и концентрировали в вакууме. В результате частичной очистки посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX и элюированием 0,35 М метанольным аммиаком получали указанное в заголовке соединение (312 мг, 116%) в виде коричневой смолы, которую использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.13 (2Н, d), 2.32 (2Н, d), 2.80 (6Н, d), 2.87-2.98 (2Н, m), 3.19 (2Н, d), 3.77 (3Н, s), 6.74 (1H, s), 7.17 (4Н, ddd), 7.46 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.28 (2Н, dd), 8.43 (1H, d), 11.76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 444.
Промежуточное соединение 165. №{4-[(3К)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил]-2-метокси-5нитрофенил}-4-(РП-индол-3-ил)пиримидин-2-амин.
(3К)-^№Диметилпирролидин-3-амин (92 мг, 0,81 ммоль) добавляли к смеси №(4-фтор-2-метокси-
5- нитрофенил)-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 404 мг, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,256 мл, 1,46 ммоль) в DMA (3 мл). Затем смесь нагревали в условиях микроволнового
- 63 033733 излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием колонки SCX (20 g) и элюированием 0,35 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением оранжевой/коричневой смолы. Эту смолу растирали с этанолом (15 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (291 мг, 84%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 1.82 (1H, dt), 2.12-2.20 (1H, m), 2.22 (6Н, s), 2.73-2.83 (1H, m), 3.12-3.22 (2Н, m), 3.22-3.27 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.97 (3Н, s), 6.58 (1H, s), 7.07 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.28-8.31 (2Н, m), 8.35 (1H, d), 8.57 (1H, s), 11.78 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 474,30.
Промежуточное соединение 166. 4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-П-[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил] -6-метоксибензол-1,3-диамин.
К смеси N-[4-(3 -диметиламиноазетидин-1 -ил)-2-метокси-5 -нитрофенил] -4-( 1 Н-индол-3 -ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 167, 240 мг, 0,52 ммоль), железа (175 мг, 3,13 ммоль), NH4Cl (19,56 мг, 0,37 ммоль) и этанола (24 мл) добавляли воду (4 мл). Полученную смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч и затем фильтровали через диатомовую землю (Celite™). Фильтрат концентрировали в вакууме и частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 0,35 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (241 мг, 107%) в виде коричневой смолы, которую использовали без дальнейшей очистки; m/z: ES+ МН+ 430.
Промежуточное соединение 167. №[4-(3-Диметиламиноазетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофенил]-4(1 H-индол-З -ил)пиримидин-2-амин.
Дигидрохлорид ^^диметилазетидин-3-амина (промежуточное соединение 26, 140 мг, 0,81 ммоль) добавляли к суспензии ^(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 68, 406 мг, 0,74 ммоль) и DIPEA (0,514 мл, 2,94 ммоль) в DMA (3 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Затем смесь частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX (20 g) и элюируя 0,35 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением оранжевой/коричневой смолы. Эту смолу растирали с этанолом (15 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (245 мг, 72%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 2.15 (6Н, s), 3.17 (1H, dd), 3.76 (2Н, dd), 3.97 (3Н, s), 4.03-4.10 (2Н, m), 6.29 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.14-7.21 (1H, m), 7.27 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.28-8.37 (3Н, m), 8.64 (1H, s), 11.79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460,32.
Промежуточное соединение 168. ^-(2-Диметиламиноэтил)-^-[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2ил] -5 -метокси-N1 -метилбензол-1,2,4-триамин
Воду (4 мл) одной порцией добавляли к смеси №-(2-диметиламиноэтил)^-[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамина (промежуточное соединение 169, 270 мг, 0,59 ммоль), железа (196 мг, 3,51 ммоль), NH4Cl (21,9 мг, 0,41 ммоль) и этанола (24 мл). Полученную смесь нагревали при 105°С в течение 3 ч, затем фильтровали через диатомовую землю (Celite™). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем частично очищали посредством ионообменной хроматографии, используя колонку SCX и элюируя 0,35 М метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (244 мг, 97%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; 1Н ЯМР: 2.18 (6Н, s),
2.37 (2Н, s), 2.64 (3Н, s), 2.90 (2Н, s), 3.76 (3Н, s), 6.77 (1H, s), 7.03-7.26 (3Н, m), 7.46 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.18-8.35 (2Н, m), 8.42 (1H, d), 11.72 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 432.
Промежуточное соединение 169. №-(2-Диметиламиноэтил)^-[4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]2-метокси-№-метил-5 -нитробензол-1,4-диамин
° .о ^,^,^-Триметилэтан-1,2-диамин (83 мг, 0,82 ммоль) добавляли к смеси ^(4-фтор-2-метокси-5нитрофенил)-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (Промежуточное соединение 68, 409 мг, 0,74 ммоль), DIPEA (0,259 мл, 1,48 ммоль) и DMA (3 мл). Полученную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 0,5 ч. Посредством ионообменной хроматографии с использованием ко- 64 033733 лонки SCX (20g) и элюированием 0,35 М метанольным аммиаком достигали частичной очистки. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением оранжевой/коричневой смолы. Эту смолу растирали с этанолом (15 мл) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, 80%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР: 2.18 (6Н, s), 2.45-2.55 (2Н, m), 2.87 (3Н, s), 3.25-3.30 (2Н, m), 3.97 (3Н, s), 6.87 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.46 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.33 (3Н, dd), 8.66 (1H, s), 11.80 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 462,34.
Промежуточное соединение 170. трет-Бутил-М-[2-[[5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-(проп-2-еноиламино)фенил]метиламино]этил]-М-метилкарбамат.
Акрилоилхлорид (0,069 мл, 0,85 ммоль) в CH2Cl2 (2,5 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору трет-бутил-N - [2-[[2-амино-5-метокси-4-[ [4-( 1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино] фенил] метиламино]этил]-М-метилкарбамата (промежуточное соединение 171, 377 мг, 0,71 ммоль) и DIPEA (0,234 мл, 1,42 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл), охлажденному в бане лед/метанол. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Затем смесь разбавляли 10% СН3ОН в CH2Cl2. Полученный раствор промывали насыщ. NaHCO3, сушили (MgSO4) и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-3% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (325 мг, 78%) в виде желтой пены; 1H ЯМР: 1.38 (9Н, s), 2.71 (3Н, s), 2.77 (3Н, s), 3.00 (2Н, t), 3.34 (2Н, t), 3.88 (3Н, s), 3.91 (3Н, s), 5.73-5.78 (1H, m), 6.27 (1H, dd), 6.67 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, t), 7.21-7.27 (2Н, m), 7.53 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 584,73.
Промежуточное соединение 171. трет-Бутил-М-[2-[[2-амино-5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-ил]амино]фенил]-метиламино]этил]-М-метилкарбамат.
трет-Бутил-М-[2-[[5-метокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-нитрофенил]метиламино]этил]-М-метилкарбамат (промежуточное соединение 172, 428 мг, 0,76 ммоль), железо (255 мг, 4,57 ммоль) и NH4Cl (30,6 мг, 0,57 ммоль) в этаноле (16 мл) и воде (5,33 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч (блокировка нагревания 100°С) и затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в 10% CH3OH/CH2Cl2 (30 мл) и фильтровали. Остатки растирали снова с 10% CH3OH/CH2Cl2 (30 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-5% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (380 мг, 94%) в виде светлокоричневой пены; 1H ЯМР: 1.41 (9Н, s), 2.64 (3Н, s), 2.80 (3Н, s), 2.95 (2Н, t), 3.34 (2Н, t), 3.77 (3Н, s), 3.89 (3Н, s), 4.40 (2Н, s), 6.78 (1H, s), 7.14-7.20 (2Н, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.42 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 532,37.
Промежуточное соединение 172. трет-Бутил-М-[2-[[5-мгтокси-4-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]-2-нитрофенил]-метиламино]этил]-М-метилкарбамат.
трет-Бутил-М-метил-М-(2-метиламиноэтил)карбамат (промежуточное соединение 173, 300 мг, 1,59 ммоль) добавляли к суспензии №(4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)-4-(1-метил-индол-3-ил)пиримидин-2амина (Промежуточное соединение 129, 522 мг, 1,33 ммоль) и DIPEA (0,462 мл, 2,65 ммоль) в DMA (5 мл). Смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 100°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли EtOAc и промывали водой (5х), рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-2% СН3ОН в CH2Cl2 и после растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (431 мг, 58%) в виде оранжевого твердого вещества; 1Н ЯМР: 1.37 (9Н, s), 2.79 (3Н, s), 2.88 (3Н, s), 3.29-3.36 (2Н, m), 3.39-3.44 (2Н, m), 3.89 (3Н, s), 3.99 (3Н, s), 6.85 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.21-7.28 (2Н, m), 7.53 (1H, br d), 8.04 (1H, s), 8.31-8.38 (3Н, m), 8.72 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 562,35.
Промежуточное соединение 173. трет-Бутил-М-метил-М-(2-метиламиноэтил)карбамат.
Раствор ди-трет-бутил-дикарбоната (4,95 г, 22,69 ммоль) в CH2Cl2 (240 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору Н№-диметилэтан-1,2-диамина (4 г, 45,38 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) в течение периода времени 20 ч. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем смесь последовательно промывали насыщ. Na2CO3 (2х 100 мл), водой (50 мл) и насыщ. рассолом (50 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-10% СН3ОН в CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (2,177 г, 51%) в виде бледно-желтого масла; 1H ЯМР: 1.40 (9Н, s), 2.28 (3Н, s), 2.57 (2Н, t), 2.79 (3Н, s), 3.20 (2Н, t).
Промежуточное соединение 174. 3-Хлор-М-[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино]-4-метокси-5-[[4(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино] фенил] пропанамид
С1
.0 .0
К перемешиваемой суспензии №(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-М4-метил-№4-[4-(1-метилиндол-3
- 65 033733 ил)пиримидин-2-ил] бензол-1,2,4-триамина (промежуточное соединение 175, 33 г, 62,29 ммоль) и K2CO3 (6,09 г, 43,6 ммоль) в ацетоне (300 мл) добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (9,78 г, 74,74 ммоль) при 50°С. Полученную смесь нагревали до -20°С и перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли СН3ОН (27,75 мл) и раствор NaOH (2,24 г, 56,06 ммоль в 300 мл воды). Полученную смесь перемешивали в течение 3-4 ч при к.т. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (32,5 г, 95%). 1Н ЯМР: (CDCl3) 2.95 (2Н, t), 3.04 (6Н, d), 3.50 (3Н, s), 3.63 (2Н, s), 3.81 (2Н, t), 4.01 (6Н, s), 4.33-4.37 (2Н, m), 7.33-7.42 (3Н, m), 7.47 (1H, t), 7.51-7.55 (1H, m), 8.11-8.21 (3Н, m), 8.48 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.17 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 536,24.
Промежуточное соединение 175. К*-(2-Диметиламиноэтил)-2-метокси-К4-метил-У-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамин
К перемешиваемому раствору №(4-фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 176, 65 г, 160,28 ммоль) и МИ.К-триметил-этан-1.2-диамина (19,65 г, 192,3 ммоль) в DMA (630 мл) добавляли №этил-№изопропил-пропан-2-амин (26,93 г, 208,4 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 5-6 ч, затем охлаждали до к.т. Затем добавляли воду (630 мл) и смесь перемешивали в течение 3-4 ч. Твердый материал собирали фильтрованием, промывали водой (315 мл) и сушили при 50°С в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (79,4 г, 96%) в виде оранжевого твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3): 2.29 (6Н, s), 2.60 (2Н, t), 2.93 (3Н, s), 3.31 (2Н, t), 3.96 (3Н, s), 4.00 (3Н, s), 6.69 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.30-7.38 (2Н, m), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, d), 9.59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476,23.
Промежуточное соединение 176. №(4-Фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин
1,4-Диоксан (585 мл) добавляли к смеси 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндола (промежуточное соединение 177, 50 г, 160,04 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (38,03 г, 192,04 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (37,09 г, 192,04 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. смесь гасили 23%-ным водным аммиаком (39,59 мл, 480,1 ммоль) и водой (195 мл, 510,1 ммоль), и в осадок выпадало твердое вещество. Полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 3-4 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 50°С в вакууме в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (74,6 г, 85%) в виде желтого твердого вещества; 1Н ЯМР (CDCl3): 4.01 (6Н, s), 6.90 (1H, d), 7.37-7.48 (4Н, m), 8.05-8.12 (2Н, m), 8.43 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.34 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 394,12.
Промежуточное соединение 177. 3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1-метилиндол К перемешиваемому раствору 2,4-дихлорпиримидина (70,5 г, 463,76 ммоль) в диметоксиэтане (900 мл) добавляли FeCl3 (77,16 г, 459,12 ммоль) и 1-метилиндол (68,28 г) при 60°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения, путем добавления метанола (345 мл) и воды (900 мл) выпадало в осадок твердое вещество. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали СН3ОН (1,38 л) и сушили при 50°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (138,7 г, 81,5%) в виде фиолетового твердого вещества; 1H ЯМР (CDCl3) 3.89 (3Н, s), 7.36-7.41 (3Н, m), 7.49 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.45 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 244,05.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (II)RR· (Π)- 66 033733 где G представляет собой 1Н-индол-3-ил или 1-метил-1Н-индол-3-ил;R1 представляет собой водород;R2 представляет собой метокси иR3 представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино или [2-(метиламино)этил](метил)амино;или его соль.
- 2. Соединение формулы (II) или его соль по п.1, где R3 представляет собой [2-(диметиламино) этил](метил)амино.
- 3. Соединение формулы (II) по п.1, которое представляет собой Н1-(2-диметиламиноэтил)-5метокси-№1-метил-№4-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]бензол-1,2,4-триамин, или его соль.
- 4. Соединение формулы (II) по п.1, которое представляет собой Н1-(2-диметиламиноэтил)-Н4-[4(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-метокси-№1-метилбензол-1,2,4-триамин, или его соль.
- 5. Соединение формулы (III)(III) где G представляет собой Ш-индол-3-ил или 1-метил-Ш-индол-3-ил;R1 представляет собой водород;R2 представляет собой метокси иR3 представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино или [2-(метиламино)этил](метил)амино;или его соль.
- 6. Соединение формулы (III) или его соль по п.5, где R3 представляет собой [2-(диметиламино)этил] (метил)амино.
- 7. Соединение формулы (III) по п.5, которое представляет собой №-(2-диметиламиноэтил)-2метокси-№-метил-№-[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]-5-нитробензол-1,4-диамин, или его соль.
- 8. Соединение формулы (III) по п.5, которое представляет собой №-(2-диметиламиноэтил)-Н-[4(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]-2-метокси-№-метил-5-нитробензол-1,4-диамин, или его соль.
- 9. Соединение формулы (IV)где G представляет собой Ш-индол-3-ил или 1-метил-Ш-индол-3-ил;R1 представляет собой водород иR2 представляет собой метокси;или его соль.
- 10. Соединение формулы (IV) по п.9, которое представляет собой Н-(4-фтор-2-метокси-5- нитрофенил)-4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-амин, или его соль.
- 11. Соединение формулы (IV) по п.9, которое представляет собой Н-(4-фтор-2-метокси-5- нитрофенил)-4-(Ш-индол-3-ил)пиримидин-2-амин, или его соль.
- 12. Соединение формулы (VI)где G представляет собой Ш-индол-3-ил или 1-метил-Ш-индол-3-ил; R1 представляет собой водород;R2 представляет собой метокси и- 67 033733R3 представляет собой [2-(диметиламино)этил](метил)амино или [2-(метиламино)этил](метил)амино;или его соль.
- 13. Соединение формулы (VI) или его соль по п.12, где R3 представляет собой [2-(диметиламино) этил] (метил)амино.
- 14. Соединение формулы (VI) по п.12, которое представляет собой 3-хлор-Ы-[2-[2-диметиламиноэтил(метил)амино] -4-метокси-5 -[[4-(1 -метилиндол-3 -ил)пиримидин-2-ил] амино] фенил] пропанамид, или его соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161512061P | 2011-07-27 | 2011-07-27 | |
| US201261591363P | 2012-01-27 | 2012-01-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201792394A2 EA201792394A2 (ru) | 2018-03-30 |
| EA201792394A3 EA201792394A3 (ru) | 2018-07-31 |
| EA033733B1 true EA033733B1 (ru) | 2019-11-20 |
Family
ID=46875901
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201690328A EA029488B1 (ru) | 2011-07-27 | 2012-07-25 | Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака |
| EA201391491A EA024421B1 (ru) | 2011-07-27 | 2012-07-25 | N-(2-{2-диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака |
| EA201792394A EA033733B1 (ru) | 2011-07-27 | 2012-07-25 | Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака, и промежуточные соединения для их получения |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201690328A EA029488B1 (ru) | 2011-07-27 | 2012-07-25 | Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака |
| EA201391491A EA024421B1 (ru) | 2011-07-27 | 2012-07-25 | N-(2-{2-диметиламиноэтил-метиламино}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамид и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US8946235B2 (ru) |
| EP (7) | EP3009431B1 (ru) |
| JP (3) | JP5427321B2 (ru) |
| KR (3) | KR101410902B1 (ru) |
| CN (7) | CN103702990B (ru) |
| AR (1) | AR087336A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012288626C1 (ru) |
| BR (4) | BR122014026094B1 (ru) |
| CA (5) | CA2843109C (ru) |
| CL (1) | CL2013003281A1 (ru) |
| CO (1) | CO6811863A2 (ru) |
| CR (1) | CR20130629A (ru) |
| CY (4) | CY1117431T1 (ru) |
| DK (5) | DK3686194T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2013000263A (ru) |
| EA (3) | EA029488B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13013033A (ru) |
| ES (5) | ES2564671T3 (ru) |
| GT (1) | GT201300288A (ru) |
| HK (4) | HK1192549A1 (ru) |
| HR (4) | HRP20211682T1 (ru) |
| HU (4) | HUE026429T2 (ru) |
| IL (6) | IL229199A (ru) |
| LT (3) | LT3009431T (ru) |
| ME (3) | ME03785B (ru) |
| MX (2) | MX2014000528A (ru) |
| MY (2) | MY194532A (ru) |
| NI (1) | NI201300134A (ru) |
| PE (1) | PE20141700A1 (ru) |
| PH (2) | PH12013502312A1 (ru) |
| PL (5) | PL2736895T3 (ru) |
| PT (4) | PT3686193T (ru) |
| RS (4) | RS56679B1 (ru) |
| SG (5) | SG10201402860QA (ru) |
| SI (4) | SI2736895T1 (ru) |
| SM (3) | SMT202100652T1 (ru) |
| TW (3) | TWI465445B (ru) |
| UY (1) | UY34219A (ru) |
| WO (1) | WO2013014448A1 (ru) |
Families Citing this family (214)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102105150B (zh) | 2008-05-21 | 2014-03-12 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 用作激酶抑制剂的磷衍生物 |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| ES2553968T3 (es) | 2008-09-18 | 2015-12-15 | Northwestern University | Moduladores del receptor NMDA y sus usos |
| AU2010286168B2 (en) | 2009-08-20 | 2014-05-15 | Karus Therapeutics Limited | Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3-kinase inhibitors |
| AU2012250517B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
| PT3686193T (pt) | 2011-07-27 | 2022-05-20 | Astrazeneca Ab | Compostos de 2-(2,4,5-anilino-substituídos)pirimidina |
| GB201204125D0 (en) | 2012-03-08 | 2012-04-25 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| AU2013204563B2 (en) | 2012-05-05 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
| AU2014212485C1 (en) * | 2013-01-29 | 2018-10-25 | Aptinyx, Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
| EP3514158B1 (en) | 2013-01-29 | 2022-10-12 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| EP2968290B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-25 | G1 Therapeutics, Inc. | Transient protection of normal cells during chemotherapy |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| EP3052494B1 (en) | 2013-06-28 | 2018-12-26 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Azaindazole compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants |
| CN104292142B (zh) * | 2013-07-17 | 2019-05-14 | 天津大地康和医药技术有限公司 | 一种n-芳基杂环丁烷脱芳基方法 |
| CN111285813A (zh) | 2013-08-23 | 2020-06-16 | 润新生物公司 | 化学实体、组合物和方法 |
| RS59140B1 (sr) * | 2013-10-21 | 2019-09-30 | Merck Patent Gmbh | Heteroarilna jedinjenja kao inhibitori btk i njihova upotreba |
| GB201400034D0 (en) * | 2014-01-02 | 2014-02-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291 |
| CN104761544B (zh) * | 2014-01-03 | 2019-03-15 | 北京轩义医药科技有限公司 | Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂 |
| GB201402431D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| CN104860941B (zh) * | 2014-02-25 | 2017-03-22 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 |
| CA2943402C (en) * | 2014-04-04 | 2022-12-13 | Astrazeneca Ab | Combination of egfr inhibitor and mek inhibitor for use in the treatment of nras mutated cancer |
| CN106659765B (zh) | 2014-04-04 | 2021-08-13 | 德玛医药 | 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途 |
| CN106687457B (zh) * | 2014-05-13 | 2020-01-10 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 用于激酶抑制的杂芳基化合物 |
| CN111875585B (zh) * | 2014-06-12 | 2023-06-23 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一类激酶抑制剂 |
| CR20170011A (es) * | 2014-06-19 | 2017-04-04 | Ariad Pharma Inc | Compuestos de heteroarilo para la inhibición de cinasa |
| CN105254615B (zh) * | 2014-07-11 | 2017-02-22 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
| CN105315285B (zh) * | 2014-07-25 | 2017-12-08 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 |
| CN105315259B (zh) * | 2014-07-29 | 2018-03-09 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用 |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| CN104140418B (zh) * | 2014-08-15 | 2016-08-24 | 常州润诺生物科技有限公司 | 2-(2，4，5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途 |
| WO2016029839A1 (zh) * | 2014-08-25 | 2016-03-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种（取代的苯基）（取代的嘧啶）胺基衍生物及其制备方法和药物用途 |
| CN104356040A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-02-18 | 爱斯特（成都）生物制药有限公司 | 一种1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法 |
| CN105461695B (zh) * | 2014-09-29 | 2018-03-27 | 齐鲁制药有限公司 | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105524068B (zh) * | 2014-09-30 | 2017-11-24 | 上海海雁医药科技有限公司 | 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途 |
| CN105237515B (zh) * | 2014-10-10 | 2018-06-05 | 益方生物科技（上海）有限公司 | 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
| LT3205650T (lt) * | 2014-10-11 | 2021-09-10 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | Egfr inhibitorius ir jo gavimas bei taikymas |
| DK3207035T3 (da) * | 2014-10-13 | 2020-01-27 | Yuhan Corp | Forbindelser og sammensætninger til modulering af egfr- mutantkinaseaktiviteter |
| CN105085489B (zh) | 2014-11-05 | 2019-03-01 | 益方生物科技（上海）有限公司 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
| CN114224894B (zh) * | 2014-12-03 | 2025-01-07 | 奥克兰联合服务有限公司 | 用于治疗癌症的激酶抑制剂前药 |
| JP6709786B2 (ja) * | 2014-12-11 | 2020-06-17 | ベータ ファーマ，インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒモジュレーターとしての置換２−アミノピリミジン誘導体 |
| CN113563332B (zh) * | 2014-12-23 | 2024-12-17 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法 |
| CN104788427B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-05-31 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| CN104961731A (zh) * | 2015-02-05 | 2015-10-07 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法 |
| CA2976227C (en) | 2015-02-17 | 2023-10-24 | Neupharma, Inc. | Quinazoline derivatives and their use in treatment of cancer |
| TWI685494B (zh) * | 2015-04-29 | 2020-02-21 | 大陸商廣東眾生藥業股份有限公司 | 稠環或三環芳基嘧啶化合物用作激酶抑制劑 |
| CN107973791B (zh) * | 2015-04-29 | 2020-04-07 | 南京圣和药业股份有限公司 | 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂 |
| CN104817541B (zh) * | 2015-05-11 | 2017-06-16 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物的合成方法 |
| US20210323976A1 (en) * | 2015-05-13 | 2021-10-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2016185333A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | Novartis Ag | Methods for treating egfr mutant cancers |
| CN104910049B (zh) * | 2015-06-16 | 2016-06-29 | 苏州明锐医药科技有限公司 | Azd9291中间体及其制备方法 |
| AU2016292450B2 (en) * | 2015-07-16 | 2021-03-25 | Centaurus Biopharma Co., Ltd. | Aniline pyrimidine derivatives and uses thereof |
| EP3325469A4 (en) * | 2015-07-20 | 2019-01-23 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | NOVEL PYRIMIDINES USEFUL AS EGFR INHIBITORS AND METHODS OF TREATING DISORDERS |
| EP3327014A4 (en) * | 2015-07-24 | 2019-01-02 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof |
| CN105001208A (zh) * | 2015-08-06 | 2015-10-28 | 南京雷科星生物技术有限公司 | 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途 |
| GB201514754D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201514751D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201514758D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Formulation |
| GB201514760D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds and method of use |
| CN106117185B (zh) * | 2015-08-31 | 2017-11-07 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
| KR102051609B1 (ko) * | 2015-08-31 | 2019-12-03 | 우시 상량 바이오테크놀로지 씨오., 엘티디. | 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체 및 그 제조방법과 사용 |
| CN110483485A (zh) * | 2015-09-02 | 2019-11-22 | 益方生物科技（上海）有限公司 | 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
| RU2606949C9 (ru) * | 2015-11-19 | 2018-03-14 | ЗАО "Р-Фарм" | Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака |
| RU2603960C1 (ru) * | 2015-11-19 | 2016-12-10 | Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") | Дихлорацетат n1,n2-дизамещенного n4-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина в качестве модулятора egfr для лечения рака |
| CN106749267B (zh) * | 2015-11-23 | 2020-08-21 | 南京圣和药业股份有限公司 | 新的表皮生长因子受体抑制剂及其应用 |
| CN106810553B (zh) * | 2015-11-30 | 2020-03-17 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用 |
| US10829495B2 (en) | 2015-12-03 | 2020-11-10 | Zhejiang Jianfeng-Yien Biotechnology Co., Ltd. | Thieno-pyrimidine derivatives and uses thereof |
| CA3007110A1 (en) * | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Shanghai Aeon Biotech Co., Ltd. | Heterocycle compounds and uses thereof |
| CN105601620A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-05-25 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法 |
| CN106928150B (zh) | 2015-12-31 | 2020-07-31 | 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 | 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用 |
| EP3399968B8 (en) | 2016-01-07 | 2021-12-01 | Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. | Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase |
| CN105646454B (zh) * | 2016-01-19 | 2018-05-08 | 浙江大学 | 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用 |
| CN106995437A (zh) * | 2016-01-22 | 2017-08-01 | 齐鲁制药有限公司 | 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
| CN108610331A (zh) * | 2016-01-22 | 2018-10-02 | 焦玉奇 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物 |
| TWI745345B (zh) | 2016-02-01 | 2021-11-11 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 製備奧希替尼（osimertinib，azd9291）或其鹽及「azd9291苯胺」或其鹽的改良方法 |
| CN107043368B (zh) * | 2016-02-05 | 2020-07-31 | 齐鲁制药有限公司 | 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶 |
| CN107043369A (zh) * | 2016-02-06 | 2017-08-15 | 焦玉奇 | 2‑(2,4,5‑取代苯胺)嘧啶衍生物 |
| CN107098887B (zh) * | 2016-02-22 | 2019-08-09 | 复旦大学 | 嘧啶类化合物 |
| CN105585557B (zh) * | 2016-02-25 | 2018-06-22 | 清华大学 | 用于靶向治疗癌症的egfr抑制剂及其制备方法与应用 |
| CN105646467B (zh) * | 2016-02-25 | 2018-07-20 | 黄燕鸽 | 一种抗癌化合物奥美替尼及其合成方法 |
| CN105777716B (zh) * | 2016-02-25 | 2018-04-10 | 清华大学 | 一种用于靶向治疗癌症的egfr抑制剂及其制备方法与应用 |
| CN107163027B (zh) * | 2016-03-07 | 2019-11-05 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用 |
| CN107163026B (zh) * | 2016-03-07 | 2019-07-02 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用 |
| CN107188888A (zh) * | 2016-03-15 | 2017-09-22 | 罗欣生物科技（上海）有限公司 | 一种制备甲磺酸迈瑞替尼的方法 |
| ES2857805T3 (es) | 2016-03-22 | 2021-09-29 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd | Forma policristalina de base libre o sal ácida del inhibidor de EGFR, método de preparación y aplicación |
| EA201892311A1 (ru) * | 2016-05-11 | 2019-06-28 | Бета Фарма, Инк. | Производные 2-анилинопиримидина в качестве терапевтических агентов для лечения рака мозга |
| CA3024606C (en) | 2016-05-19 | 2019-09-03 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| WO2017201285A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| KR20220130249A (ko) * | 2016-05-26 | 2022-09-26 | 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 | Egfr 억제제 화합물 |
| WO2017218892A1 (en) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Beta Pharma, Inc. | Pharmaceutical salts of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and crystalline forms thereof |
| CN107522690B (zh) * | 2016-06-20 | 2022-08-05 | 海南先声药业有限公司 | 一种Osimertinib的制备方法 |
| CN107540661A (zh) * | 2016-06-24 | 2018-01-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶 |
| CN107663208B (zh) * | 2016-07-27 | 2021-10-15 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种新型egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途 |
| CN107663207B (zh) * | 2016-07-27 | 2021-07-30 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种egfr激酶抑制剂的甲磺酸盐结晶及制备方法 |
| MX2019001308A (es) | 2016-08-01 | 2019-05-30 | Aptinyx Inc | Moduladores nmda espiro-lactam y metodos de uso de los mismos. |
| EP3490993B1 (en) | 2016-08-01 | 2023-12-06 | Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| AU2017306158B2 (en) | 2016-08-01 | 2021-10-14 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam and bis-spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
| US11299495B2 (en) | 2016-08-01 | 2022-04-12 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
| CA3031534C (en) | 2016-08-01 | 2023-10-17 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| EP4006035B1 (en) | 2016-08-15 | 2023-11-22 | Neupharma, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| CN106366022B (zh) * | 2016-08-19 | 2018-03-13 | 上海工程技术大学 | 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用 |
| CN106366072B (zh) * | 2016-08-19 | 2018-12-07 | 上海工程技术大学 | 一种azd9291的制备方法 |
| CN106397407B (zh) * | 2016-08-31 | 2018-09-04 | 浙江科聚化工有限公司 | 抗肿瘤药物azd9291衍生物的制备方法 |
| CN106432231B (zh) * | 2016-09-09 | 2018-06-12 | 无锡佰翱得生物科学有限公司 | Azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法 |
| AU2017326029B2 (en) * | 2016-09-19 | 2019-11-21 | Nanjing Chuangte Pharmaceutical Technology Co., Ltd | Deuterated 3-(4,5-substituted pyrimidinamine) phenyl derivatives and applications thereof |
| CN107955019B (zh) * | 2016-10-17 | 2021-09-14 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种egfr抑制剂的盐型、晶型及其制备方法 |
| WO2018073839A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Mylan Laboratories Limited | Amorphous osimertinib mesylate, processes for its preparation and solid amorphous dispersions thereof |
| AU2017345574A1 (en) * | 2016-10-19 | 2019-05-23 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Compositions and methods for treating cancer |
| CN106496196B (zh) * | 2016-10-20 | 2019-07-02 | 南京雷科星生物技术有限公司 | 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途 |
| CN106543060B (zh) * | 2016-10-31 | 2018-11-06 | 湖南欧亚药业有限公司 | 一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法 |
| CN108299419B (zh) * | 2017-01-11 | 2022-04-26 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种新型egfr激酶抑制剂的几种新晶型及其制备方法 |
| ES2890668T3 (es) | 2017-01-26 | 2022-01-21 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Compuesto de pirimidina y uso farmacéutico del mismo |
| US11395821B2 (en) | 2017-01-30 | 2022-07-26 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects |
| CN110325191A (zh) * | 2017-02-22 | 2019-10-11 | G1治疗公司 | 以较少的副作用治疗egfr-驱动的癌症 |
| TWI796326B (zh) | 2017-03-24 | 2023-03-21 | 日商第一三共股份有限公司 | 含有ａｘｌ抑制劑與ｅｇｆｒ酪胺酸激酶抑制藥的醫藥品及其用途 |
| CN106883216B (zh) * | 2017-04-06 | 2020-03-13 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种奥希替尼的制备方法 |
| CN108503627A (zh) * | 2017-04-19 | 2018-09-07 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 用作egfr抑制剂的2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用 |
| AR111469A1 (es) * | 2017-04-21 | 2019-07-17 | Yuhan Corp | Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma |
| CN106967050A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-07-21 | 北京工业大学 | 一种azd9291的制备方法 |
| CN108929311B (zh) * | 2017-05-22 | 2020-07-28 | 焦玉奇 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物 |
| CN108558835B (zh) * | 2017-05-24 | 2024-08-16 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途 |
| CN107176954B (zh) * | 2017-06-02 | 2019-01-11 | 无锡双良生物科技有限公司 | 一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用 |
| TWI808977B (zh) * | 2017-06-13 | 2023-07-21 | 大陸商北京浦潤奧生物科技有限責任公司 | 胺基嘧啶類化合物及其製備方法和用途 |
| EP3638241B1 (en) | 2017-06-16 | 2022-05-25 | Beta Pharma, Inc. | Pharmaceutical formulations of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and salts thereof |
| CN108467385A (zh) * | 2017-06-27 | 2018-08-31 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 一种氘代奥斯替尼衍生物及其应用 |
| CN107095873A (zh) * | 2017-06-28 | 2017-08-29 | 卢凯华 | 具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物 |
| CN107216313B (zh) * | 2017-06-29 | 2019-11-19 | 山东四环药业股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法 |
| WO2019010619A1 (zh) * | 2017-07-10 | 2019-01-17 | 焦玉奇 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物 |
| FI3658547T3 (fi) * | 2017-07-28 | 2023-10-26 | Yuhan Corp | Proteiinikinaasia vastaan suunnatun selektiivisen inhibiittorin synteesissä käyttökelpoisia välituotteita ja menetelmiä niiden valmistamiseksi |
| MD3658552T2 (ro) * | 2017-07-28 | 2024-02-29 | Yuhan Corp | Procedeu de obținere a N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidei prin prin reacţia aminei corespunzătoare cu clorură de 3-halo-propionil |
| CN107266426A (zh) * | 2017-08-15 | 2017-10-20 | 南通因诺威医药科技有限公司 | 2‑氨烃基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2019040348A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Eli Lilly And Company | COMBINATIONS OF EGFR INHIBITORS AND ANTI-VEGFR -2 HUMAN ANTIBODIES |
| CN109485638B (zh) * | 2017-09-12 | 2020-07-17 | 新发药业有限公司 | 一种奥希替尼中间体的制备方法 |
| CN107915725B (zh) * | 2017-10-20 | 2023-06-27 | 复旦大学 | Azd9291的药用盐及其制备方法 |
| SG11202004384YA (en) * | 2017-11-17 | 2020-06-29 | Univ Illinois | Cancer therapy by degrading dual mek signaling |
| BR112020013915A2 (pt) | 2018-01-08 | 2020-12-01 | G1 Therapeutics, Inc. | regime de dosagem para liberação, e, método para tratar um câncer dependente de replicação de cdk4/6 em um humano |
| BR112020015710A2 (pt) | 2018-01-31 | 2020-12-08 | Aptinyx Inc. | Moduladores de espiro-lactamas de receptores nmda e usos dos mesmos |
| WO2019152696A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| CN112105365A (zh) | 2018-02-08 | 2020-12-18 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物和方法 |
| MA51823A (fr) | 2018-02-12 | 2021-05-19 | Astrazeneca Ab | Osimertinib destiné à être utilisé dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules |
| US20210077469A1 (en) * | 2018-02-20 | 2021-03-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pharmaceutical combinations of egfr inhibitors and methods of use thereof |
| US20210085688A1 (en) * | 2018-02-20 | 2021-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pharmaceutical combinations of egfr inhibitors and methods of use thereof |
| CN108191861B (zh) * | 2018-03-01 | 2020-10-02 | 天津大学 | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺 |
| CN108250187B (zh) * | 2018-03-01 | 2021-01-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 吲哚-1-碳酸酯类化合物、其制备方法和应用 |
| WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
| CN108218839A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-06-29 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法 |
| CN109666024A (zh) * | 2018-03-20 | 2019-04-23 | 兰州大学 | 2-氧嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| CN108484579A (zh) * | 2018-03-28 | 2018-09-04 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法 |
| CN108530450B (zh) * | 2018-05-03 | 2021-03-30 | 赖建智 | 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用 |
| EP4234547A3 (en) | 2018-05-14 | 2023-11-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders |
| CN112119074A (zh) * | 2018-05-15 | 2020-12-22 | 益方生物科技（上海）有限公司 | Egfr抑制剂 |
| CN110606842B (zh) * | 2018-06-15 | 2021-06-01 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN110698461B (zh) * | 2018-07-09 | 2024-04-05 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 第三代egfr抑制剂的制备方法 |
| WO2020072774A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Combination therapy for the treatment of uveal melanoma |
| CN109134435B (zh) * | 2018-10-29 | 2023-01-03 | 湖南大学 | 一种奥希替尼azd9291的合成方法 |
| CN111233774B (zh) * | 2018-11-28 | 2023-04-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种胺基嘧啶类化合物 |
| US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
| CN111410651B (zh) * | 2019-01-05 | 2021-06-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型 |
| WO2020140934A1 (zh) * | 2019-01-05 | 2020-07-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Egfr酪氨酸激酶的选择性抑制剂的盐及其晶型 |
| CN109761960B (zh) * | 2019-02-25 | 2021-08-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法 |
| CN111606889B (zh) * | 2019-02-25 | 2023-03-07 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)-n-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法 |
| CN109928956B (zh) * | 2019-02-27 | 2020-10-13 | 杭州偶联医药科技有限公司 | 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用 |
| WO2020192302A1 (zh) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用 |
| CN111747931A (zh) * | 2019-03-29 | 2020-10-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物 |
| CA3133766A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Astrazeneca Ab | Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer |
| EP3954682A4 (en) * | 2019-04-09 | 2022-10-12 | Henan Genuine Biotech Co., Ltd. | 2-(2,4,5-SUBSTITUTED PHENYLAMINO)PYRIMIDINE DERIVATIVE AND CRYSTALLINE B FORM THEREOF |
| CN109942550A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-06-28 | 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） | 11c标记的egfr正电子示踪剂及其制备方法和应用 |
| MX2021012824A (es) | 2019-05-01 | 2022-10-19 | Clexio Biosciences Ltd | Métodos para tratar el prurito. |
| JP2022534063A (ja) * | 2019-05-22 | 2022-07-27 | 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 | インドール誘導体含有阻害剤、そのための調製方法及びその用途 |
| CN110283162B (zh) * | 2019-07-09 | 2022-04-05 | 辽宁大学 | 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用 |
| CN110483486B (zh) * | 2019-09-17 | 2024-01-26 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法 |
| US12012413B2 (en) | 2019-11-11 | 2024-06-18 | Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited | Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy |
| US20210161897A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-06-03 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2021111462A1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of osimertinib mesylate |
| EP4076667A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| CA3166980A1 (en) | 2020-01-20 | 2021-07-29 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| CN113372332B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-09-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奥希替尼新晶型 |
| CN113372331B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-09-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奥希替尼一水合物新晶型 |
| CN111303123B (zh) * | 2020-03-31 | 2021-08-31 | 南京雷正医药科技有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用 |
| CN111285852A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-06-16 | 广州博济医药生物技术股份有限公司 | 氘代奥希替尼药用盐的晶型及其制备方法 |
| CN111303124A (zh) * | 2020-04-08 | 2020-06-19 | 北京赛思源生物医药技术有限公司 | 一种甲磺酸奥希替尼的新晶体 |
| US20210369709A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | Astrazeneca Ab | EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER |
| CN113801101A (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-17 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Azd9291-2-酮戊二酸盐及其制备方法 |
| US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
| CN113929663A (zh) * | 2020-06-29 | 2022-01-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Azd9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法 |
| CN113929664A (zh) * | 2020-07-13 | 2022-01-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Azd9291-3,5-吡啶二羧酸盐及其制备方法 |
| CN113968845A (zh) * | 2020-07-24 | 2022-01-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Azd9291-没食子酸盐及其制备方法 |
| US20230321098A1 (en) | 2020-08-25 | 2023-10-12 | Loxo Oncology, Inc. | Osimertinib and selpercatinib combinations for the treatment of egfr- and ret-associated cancers |
| MX2023003338A (es) | 2020-09-23 | 2023-06-14 | Erasca Inc | Piridonas y pirimidonas tricíclicas. |
| CN112430231B (zh) * | 2020-11-06 | 2022-09-30 | 德州德药制药有限公司 | 一种azd9291的工业化制备方法 |
| CN112358468B (zh) * | 2020-11-10 | 2022-03-22 | 德州德药制药有限公司 | 一种工业化合成azd9291的方法 |
| TW202222795A (zh) * | 2020-11-19 | 2022-06-16 | 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 | 一種含吲哚類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用 |
| US11780824B2 (en) * | 2020-12-16 | 2023-10-10 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing osimertinib or a salt thereof |
| US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| CN117479943A (zh) | 2021-06-15 | 2024-01-30 | 基因泰克公司 | 组合疗法中的egfr抑制剂和perk活化剂及其用于治疗癌症的用途 |
| CN113387935B (zh) * | 2021-07-23 | 2022-06-10 | 苏州雅深智慧科技有限公司 | 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途 |
| EP4382511A1 (en) * | 2021-08-06 | 2024-06-12 | Abbisko Therapeutics Co., Ltd. | Pyrimidine or pyridine derivative, preparation method therefor, and application thereof in pharmacy |
| WO2023031316A1 (en) | 2021-09-02 | 2023-03-09 | Synthon B.V. | A process for making osimertinib |
| CN113683612B (zh) * | 2021-09-07 | 2022-06-17 | 山东铂源药业股份有限公司 | 一种帕布昔利布的制备方法 |
| JP2023043050A (ja) * | 2021-09-15 | 2023-03-28 | 株式会社東芝 | 新規アミン化合物、酸性ガス吸収剤、酸性ガスの除去方法及び酸性ガス除去 |
| CN116099006A (zh) * | 2021-11-10 | 2023-05-12 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 奥西替尼及其药学上可接受的盐在制备急性髓细胞白血病药物中的应用 |
| CN114014847B (zh) * | 2021-12-08 | 2023-11-03 | 滨州医学院 | 一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN114380806B (zh) * | 2022-03-24 | 2022-06-10 | 中国药科大学 | 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用 |
| IL315848A (en) | 2022-03-31 | 2024-11-01 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in combination with an AKT inhibitor for cancer treatment |
| AR128999A1 (es) | 2022-04-07 | 2024-07-03 | Astrazeneca Ab | Proceso mejorado para la fabricación de osimertinib |
| US20240116926A1 (en) | 2022-04-28 | 2024-04-11 | Astrazeneca Ab | Heteroaromatic compounds |
| WO2023209088A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer |
| KR20250006237A (ko) | 2022-04-28 | 2025-01-10 | 아스트라제네카 아베 | 축합 바이사이클릭 헤테로방향족 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도 |
| WO2023209090A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer |
| AU2023263729A1 (en) * | 2022-05-03 | 2024-11-28 | Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. | Inhibitors of tau proteins |
| CN119421895A (zh) | 2022-06-27 | 2025-02-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 涉及用于治疗癌症的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的组合 |
| WO2024003241A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4 |
| WO2024008929A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer |
| CN115650974B (zh) * | 2022-08-04 | 2024-06-18 | 天津大学 | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-顺式戊二烯酰胺衍生物及应用 |
| WO2024064091A1 (en) * | 2022-09-19 | 2024-03-28 | Advenchen Pharmaceuticals, LLC | Novel pyrimidine compound as kinase inhibitors with biological activities on egfr mutants |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008009458A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Novartis Ag | 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors |
| RU2318820C2 (ru) * | 2002-08-17 | 2008-03-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ БЕНЗИМИДАЗОЛА ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ IkB-КИНАЗЫ |
| WO2009158571A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Avila Therapeutics And Uses Thereof | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| US20110046370A1 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Korea Institute Of Science And Technology | 1,3,6-substituted indole derivatives having inhibitory activity for protein kinase |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
| AU719327B2 (en) | 1996-03-05 | 2000-05-04 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
| SK288365B6 (sk) | 1999-02-10 | 2016-07-01 | Astrazeneca Ab | Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy |
| EP1289952A1 (en) | 2000-05-31 | 2003-03-12 | AstraZeneca AB | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| UA73993C2 (ru) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция |
| EP1301498A1 (en) | 2000-07-07 | 2003-04-16 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| IL153484A0 (en) | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| US6881737B2 (en) * | 2001-04-11 | 2005-04-19 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use |
| DE602005014382D1 (de) * | 2004-12-21 | 2009-06-18 | Smithkline Beecham Corp | 2-pyrimidinyl-pyrazolopyridin-erbb-kinaseinhibitoren |
| GB0500492D0 (en) | 2005-01-11 | 2005-02-16 | Cyclacel Ltd | Compound |
| DK1848414T3 (da) | 2005-02-03 | 2011-07-25 | Gen Hospital Corp | Fremgangsmåde til behandling af gefitinib-resistent cancer |
| EP1954277B1 (en) | 2005-11-03 | 2017-01-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
| GB0524436D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5103403B2 (ja) * | 2005-12-05 | 2012-12-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ２−ピリミジニルピラゾロピリジンＥｒｂＢキナーゼ阻害剤 |
| CA2659582A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| WO2009051822A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Avila Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| EP2352827A4 (en) | 2008-09-05 | 2016-07-20 | Celgene Avilomics Res Inc | ALGORITHM FOR DESIGNING IRREVERSIBLE INHIBITORS |
| US20110183975A1 (en) | 2008-10-07 | 2011-07-28 | Yasuhiro Goto | Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity |
| CN101723936B (zh) | 2008-10-27 | 2014-01-15 | 上海睿星基因技术有限公司 | 激酶抑制剂及其在药学中的用途 |
| KR101705158B1 (ko) | 2009-05-05 | 2017-02-09 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법 |
| SG179172A1 (en) | 2009-09-16 | 2012-04-27 | Avila Therapeutics Inc | Protein kinase conjugates and inhibitors |
| US9051315B2 (en) * | 2009-11-02 | 2015-06-09 | Abbvie Inc. | Imidazopyridines as a novel scaffold for multi-targeted kinase inhibition |
| WO2011079231A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
| WO2011140338A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
| CA2803056C (en) | 2010-06-23 | 2017-05-16 | Hanmi Science Co., Ltd. | Fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
| UY33539A (es) | 2010-08-02 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos químicos alk |
| AU2012250517B2 (en) * | 2011-05-04 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
| PT3686193T (pt) | 2011-07-27 | 2022-05-20 | Astrazeneca Ab | Compostos de 2-(2,4,5-anilino-substituídos)pirimidina |
-
2012
- 2012-07-25 PT PT201577988T patent/PT3686193T/pt unknown
- 2012-07-25 BR BR122014026094-6A patent/BR122014026094B1/pt active IP Right Grant
- 2012-07-25 LT LTEP15192658.1T patent/LT3009431T/lt unknown
- 2012-07-25 HU HUE12759801A patent/HUE026429T2/en unknown
- 2012-07-25 KR KR1020137003097A patent/KR101410902B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2012-07-25 CA CA2843109A patent/CA2843109C/en active Active
- 2012-07-25 PH PH1/2013/502312A patent/PH12013502312A1/en unknown
- 2012-07-25 MY MYPI2019007672A patent/MY194532A/en unknown
- 2012-07-25 SG SG10201402860QA patent/SG10201402860QA/en unknown
- 2012-07-25 EP EP15192658.1A patent/EP3009431B1/en active Active
- 2012-07-25 EA EA201690328A patent/EA029488B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-25 ME MEP-2020-87A patent/ME03785B/me unknown
- 2012-07-25 DK DK20157927.3T patent/DK3686194T3/da active
- 2012-07-25 CN CN201280033773.9A patent/CN103702990B/zh active Active
- 2012-07-25 EP EP20157927.3A patent/EP3686194B1/en active Active
- 2012-07-25 LT LTEP17194307.9T patent/LT3333161T/lt unknown
- 2012-07-25 EP EP20157798.8A patent/EP3686193B1/en active Active
- 2012-07-25 BR BR122014026150-0A patent/BR122014026150B1/pt active IP Right Grant
- 2012-07-25 MY MYPI2013702541A patent/MY161925A/en unknown
- 2012-07-25 RS RS20171309A patent/RS56679B1/sr unknown
- 2012-07-25 CA CA2881991A patent/CA2881991C/en active Active
- 2012-07-25 SI SI201230455T patent/SI2736895T1/sl unknown
- 2012-07-25 DK DK17194307.9T patent/DK3333161T3/da active
- 2012-07-25 WO PCT/GB2012/051783 patent/WO2013014448A1/en active Application Filing
- 2012-07-25 SI SI201231771T patent/SI3333161T1/sl unknown
- 2012-07-25 SG SG10201910984XA patent/SG10201910984XA/en unknown
- 2012-07-25 EA EA201391491A patent/EA024421B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2012-07-25 CA CA2882018A patent/CA2882018C/en active Active
- 2012-07-25 SM SM20210652T patent/SMT202100652T1/it unknown
- 2012-07-25 PT PT201579273T patent/PT3686194T/pt unknown
- 2012-07-25 ES ES12759801.9T patent/ES2564671T3/es active Active
- 2012-07-25 ES ES15192658.1T patent/ES2654177T3/es active Active
- 2012-07-25 DK DK20157798.8T patent/DK3686193T3/da active
- 2012-07-25 ME MEP-2017-290A patent/ME02887B/me unknown
- 2012-07-25 KR KR1020147011325A patent/KR101691268B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-25 CN CN201510507888.2A patent/CN105175396B/zh active Active
- 2012-07-25 HU HUE17194307A patent/HUE049060T2/hu unknown
- 2012-07-25 CA CA2881987A patent/CA2881987C/en active Active
- 2012-07-25 EP EP22158770.2A patent/EP4086246A1/en not_active Withdrawn
- 2012-07-25 HU HUE20157927A patent/HUE056365T2/hu unknown
- 2012-07-25 CN CN201510639051.3A patent/CN105254616B/zh active Active
- 2012-07-25 RS RS20160094A patent/RS54653B1/en unknown
- 2012-07-25 CN CN201410287156.2A patent/CN104109161B/zh active Active
- 2012-07-25 EP EP22189028.8A patent/EP4119551A1/en active Pending
- 2012-07-25 MX MX2014000528A patent/MX2014000528A/es unknown
- 2012-07-25 CN CN201510641921.0A patent/CN105198862B/zh active Active
- 2012-07-25 JP JP2013541431A patent/JP5427321B2/ja active Active
- 2012-07-25 SI SI201231963T patent/SI3686194T1/sl unknown
- 2012-07-25 ME MEP-2016-34A patent/ME02382B/me unknown
- 2012-07-25 DK DK15192658.1T patent/DK3009431T3/en active
- 2012-07-25 ES ES20157798T patent/ES2914854T3/es active Active
- 2012-07-25 SG SG2013081716A patent/SG194783A1/en unknown
- 2012-07-25 AU AU2012288626A patent/AU2012288626C1/en active Active
- 2012-07-25 SG SG10201402857QA patent/SG10201402857QA/en unknown
- 2012-07-25 PL PL12759801T patent/PL2736895T3/pl unknown
- 2012-07-25 CN CN201410287447.1A patent/CN104109151B/zh active Active
- 2012-07-25 PL PL15192658T patent/PL3009431T3/pl unknown
- 2012-07-25 PL PL20157927T patent/PL3686194T3/pl unknown
- 2012-07-25 ES ES20157927T patent/ES2900230T3/es active Active
- 2012-07-25 CA CA2881993A patent/CA2881993C/en active Active
- 2012-07-25 SM SM20200208T patent/SMT202000208T1/it unknown
- 2012-07-25 EA EA201792394A patent/EA033733B1/ru unknown
- 2012-07-25 LT LTEP20157927.3T patent/LT3686194T/lt unknown
- 2012-07-25 KR KR1020147008572A patent/KR101422619B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2012-07-25 PT PT171943079T patent/PT3333161T/pt unknown
- 2012-07-25 RS RS20211378A patent/RS62542B1/sr unknown
- 2012-07-25 BR BR122014026114-4A patent/BR122014026114B1/pt active IP Right Grant
- 2012-07-25 CN CN201510639096.0A patent/CN105348266B/zh active Active
- 2012-07-25 PE PE2013002532A patent/PE20141700A1/es active IP Right Grant
- 2012-07-25 EP EP12759801.9A patent/EP2736895B1/en active Active
- 2012-07-25 HU HUE15192658A patent/HUE037645T2/hu unknown
- 2012-07-25 PL PL17194307T patent/PL3333161T3/pl unknown
- 2012-07-25 ES ES17194307T patent/ES2791308T3/es active Active
- 2012-07-25 PT PT151926581T patent/PT3009431T/pt unknown
- 2012-07-25 SG SG10201910986QA patent/SG10201910986QA/en unknown
- 2012-07-25 BR BR112014001768-9A patent/BR112014001768B1/pt active IP Right Grant
- 2012-07-25 PL PL20157798T patent/PL3686193T3/pl unknown
- 2012-07-25 SI SI201231167T patent/SI3009431T1/en unknown
- 2012-07-25 RS RS20200459A patent/RS60190B1/sr unknown
- 2012-07-25 DK DK12759801.9T patent/DK2736895T3/da active
- 2012-07-25 US US13/557,871 patent/US8946235B2/en active Active
- 2012-07-25 HR HRP20211682TT patent/HRP20211682T1/hr unknown
- 2012-07-25 EP EP17194307.9A patent/EP3333161B1/en active Active
- 2012-07-26 AR ARP120102716 patent/AR087336A1/es active IP Right Grant
- 2012-07-26 TW TW101127018A patent/TWI465445B/zh active
- 2012-07-26 UY UY34219A patent/UY34219A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-07-26 TW TW105130486A patent/TWI583386B/zh active
- 2012-07-26 TW TW103124452A patent/TWI555743B/zh active
-
2013
- 2013-06-05 JP JP2013118744A patent/JP5537704B2/ja active Active
- 2013-10-31 IL IL229199A patent/IL229199A/en active IP Right Grant
- 2013-11-13 DO DO2013000263A patent/DOP2013000263A/es unknown
- 2013-11-14 CL CL2013003281A patent/CL2013003281A1/es unknown
- 2013-11-19 EC ECSP13013033 patent/ECSP13013033A/es unknown
- 2013-11-20 GT GT201300288A patent/GT201300288A/es unknown
- 2013-11-28 CO CO13279940A patent/CO6811863A2/es active IP Right Grant
- 2013-11-29 CR CR20130629A patent/CR20130629A/es unknown
- 2013-12-06 NI NI201300134A patent/NI201300134A/es unknown
-
2014
- 2014-01-10 MX MX2020013020A patent/MX2020013020A/es unknown
- 2014-03-31 JP JP2014071530A patent/JP5977779B2/ja active Active
- 2014-06-18 HK HK14105766.5A patent/HK1192549A1/zh unknown
- 2014-06-19 HK HK14105842.3A patent/HK1192554A1/xx unknown
- 2014-12-19 US US14/576,721 patent/US9732058B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-15 PH PH12015501326A patent/PH12015501326B1/en unknown
- 2015-10-26 IL IL242284A patent/IL242284A/en active IP Right Grant
- 2015-10-26 IL IL242285A patent/IL242285A/en active IP Right Grant
- 2015-10-26 IL IL242286A patent/IL242286A/en active IP Right Grant
- 2015-10-26 IL IL242279A patent/IL242279A/en active IP Right Grant
- 2015-10-26 IL IL242278A patent/IL242278A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-05 HR HRP20160135TT patent/HRP20160135T1/hr unknown
- 2016-03-01 CY CY20161100168T patent/CY1117431T1/el unknown
- 2016-03-10 SM SM201600070T patent/SMT201600070B/xx unknown
- 2016-08-03 HK HK16109232.1A patent/HK1221216A1/zh unknown
-
2017
- 2017-07-13 US US15/649,068 patent/US10017493B2/en active Active
- 2017-12-18 HR HRP20171957TT patent/HRP20171957T1/hr unknown
-
2018
- 2018-01-03 CY CY20181100002T patent/CY1120072T1/el unknown
- 2018-05-29 US US15/991,578 patent/US20190092746A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-04 HK HK18115460.9A patent/HK1256370A1/zh unknown
-
2019
- 2019-06-19 US US16/445,709 patent/US10858336B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-20 HR HRP20200624TT patent/HRP20200624T1/hr unknown
- 2020-05-12 CY CY20201100434T patent/CY1123210T1/el unknown
- 2020-11-12 US US17/096,167 patent/US11524951B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-17 CY CY20211100994T patent/CY1125405T1/el unknown
-
2024
- 2024-01-08 US US18/406,693 patent/US20240182441A1/en not_active Abandoned
- 2024-08-28 US US18/818,196 patent/US20240425476A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2318820C2 (ru) * | 2002-08-17 | 2008-03-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ БЕНЗИМИДАЗОЛА ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ IkB-КИНАЗЫ |
| WO2008009458A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Novartis Ag | 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors |
| WO2009158571A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Avila Therapeutics And Uses Thereof | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| US20110046370A1 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Korea Institute Of Science And Technology | 1,3,6-substituted indole derivatives having inhibitory activity for protein kinase |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240425476A1 (en) | 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds | |
| AU2013204962C1 (en) | Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide | |
| AU2015261672B2 (en) | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer | |
| EA036521B1 (ru) | Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака | |
| EA046985B1 (ru) | Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака | |
| NZ617393B2 (en) | 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |