EA032642B1 - АНАЛОГИ ПИРИДИНО[1,2-a]ПИРИМИДОНА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K - Google Patents

Abstract

Раскрыты аналоги пиридино[1,2-a]пиримидона, применяемые в качестве ингибиторов PI3K. Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Изобретение относится к классу аналогов пиридо[1,2-а]пиримидона в качестве ингибиторов ΡΙ3Κ и, более конкретно, относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Уровень техники

Путь ΡΙ3Κ является наиболее типичным случаем, когда человеческие раковые клетки мутируют, что может привести к пролиферации клеток, активации и усилению сигнала. Киназы ΡΙ3Κ (фосфатидилинозитол-3-киназы, ΡΙ3Κ§) относятся к семейству липидных киназ и способны фосфорилировать фосфатидилинозитолы в 3'-ОН концевом положении инозитольного кольца. Фосфатидилинозитол-3-киназа (ΡΙ3Κ) представляет собой липидкиназу состоящую из регуляторной субъединицы р85 или р101 и каталитической субъединицы р110. Она катализирует фосфорилирование фосфатидилинозитол-4,5бисфосфата (ΡΪΡ2) с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (ΡΙΡ3), активируя тем самым последующие звенья сигнального каскада Лк! и т.д., таким образом, играя ключевую роль в пролиферации, выживании, метаболизме клеток и тому подобное. Таким образом, ингибирование фосфатидилинозитол-3-киназ может влиять на путь ΡΙ3Κ, тем самым ингибируя пролиферацию и активацию раковых клеток.

Ген-супрессор опухоли ΡΤΕΝ (фосфатаза и гомолог тензина с делецией на хромосоме 10) дефосфорилирует ΡΙΡ3 в ΡΙΡ2, тем самым достигая негативной регуляции сигнального пути ΡΙ3ΚΜΓΐ, ингибируя клеточную пролиферацию и стимулируя апоптоз клеток. Частые случаи генной мутации ΡΙ3Κ и амплификации в раковых образованиях, отсутствие ΡΤΕΝ в раковых опухолях и тому подобное показывают, что ΡΙ3Κ тесно связана с возникновением раковых опухолей.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является создание соединения, представленного формулой (Ι) или

где Е выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, от 3- до 10-членного арила, от 3- до 10-членного циклоалкила и от 3- до 10-членного гетероарила, где указанный С_1-6 алкил, от 3- до 10-членный арил, от 3- до 10-членный циклоалкил или от 3- до 10-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 Κ₃, и К₃ выбран из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, Ι, ΝΗ₂ и С_1-10алкила, где указанный от 3- до 10-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ν, О и 8;

один из Ь и Р выбран из группы, состоящей из ^(=Ο)ΝΗ-, -8(=Ο)₂ΝΗ- и -ΝΗ^=Ο)ΝΗ-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -СН₂-; А выбран из группы Ν; X, Υ и Ζ представляют собой СН; т₁ имеет значение 1;

один из Κ_1-2 представляет собой

и другой выбран из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, Ι, ХН₂, и С_1-10 алкокси;

Ό₁ выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -ΝΙI- и -О-;

Ό₂ представляет собой -С(К_а1)(Ка₂)-, где указанные Κ_ά1 и Κ_ά2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С_1-10 алкила;

Ό₃ выбран из группы, состоящей из -Ν(Κ_ά4)-, -ί.χ=Ο)Ν(Κ₁₄)-, -Ν(Κ4₄Λ(=Ο)-, -8(=Ο)₂- и -8(=Ο)₂Ν(Κ_ά6)-, где указанные К₄₄ и К₄₆ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и Κ₀₂;

К₄ выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10 алкила и С_1-10 гетероалкила, где указанный С_1-10 алкил и С_1-10 гетероалкил необязательно замещены Κ₀₁, где указанный С_1-10 гетероалкил содержит 1 или 2 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ν, О, 8, С^ЫН, С(=О) и -8(=Ο)2;

η имеет значения 1, 2, 3 или 4;

или любые из К_а1 и К₄₂ в одном и том же Ό₂, два Ό₂, Κ₄ и один Ό₂, или К₄ и Ό₃ присоединены совместно к одному и тому же атому углерода или гетероатому с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ν, О, 8, ^^^Н, С(=О) и -8(=Ο)₂;

Κοι выбран из группы, состоящей из Е, С1, Вг, Ι, ΟΙ I, 8Н и Κ₀₂;

Κ₀₂ выбран из группы, состоящей из С_1-10 алкила, С_1-10 алканоила и С_1-10 алкилсульфонила, где указанный Ко₂ необязательно замещен Κ₀₀₁, и Κο₀₁ выбран из группы, состоящей из Е, С1, Вг, Ι, ΟΙ I, ХН₂, и

- 1 032642 метокси;и в любом из вышеуказанных случаев количество К₀₁ или К₀₀₁ каждого независимо равно 0, 1, 2 или 3.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Е выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_3-6 циклоалкила, или Е выбран из группы, состоящей из

где О₁~5 представляют собой С(К₃);

О₆ выбран из группы, состоящей из -С(К₃)(К₃)- и -8-;

ни один или один О₇~₉ представляют собой N и другие представляют собой С(К₃).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Е выбран из группы, состоящей из метила,

все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 К₃.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Е выбран из группы, состоящей из

и метила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 атомами галогена, ΝΗ₂ и С_1-3алкилом.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Е выбран из группы, состоящей из ' Е

Е

Е

С1 С1

С1

Р

С1

Е

Е

I

Е

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения кольцо, образованное между любыми из Κ_ά1 и К_а2 в одном и том же Ό₂, двумя Ό₂, Кд и одним Ό₂, или Кд и Ό₃, выбрано из группы, состоящей из

все из которых необязательно замещены 1 или 2 галогенами, ОН, ΝΗ₂, С_1-3алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, С(=О^Н₂ или С_1-3алкилС(=О).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения кольцо, образованное между любыми из Κ_ά1 и К_а2 в одном и том же Ό₂, двумя Ό₂, Кд и одним Ό₂, или Кд и Ό₃, выбрано из группы, состоящей из

- 2 032642

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из К₂ представляет собой

и Κ₁ выбран из группы, состоящей из Η, В, С1, ΝΗ₂ и ОС1_₃алкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из Κ_1-2 выбран из группы, состоящей из

- 3 032642 и другой выбран из группы, состоящей из Η, Р, С1, ΝΗ₂, метокси, этокси и пропокси.

Другой целью настоящего изобретения является создание соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

- 4 032642

- 5 032642

- 6 032642

- 7 032642

- 8 032642

- 9 032642

- 10 032642

Краткое описание чертежей

На фиг. 1-1 показаны результаты фармакодинамического исследования I ίη νίνο тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака толстой кишки человека СО-04-0032, где:

1) количество мышей в каждой группе равнялось 5;

2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;

3) растворитель ВКМ120: 10% ΝΜΡ+90% РЕС300, РО, 00 х 5 недель;

4) растворитель соединения 11: вода, РО, 00 х 5 недель.

На фиг. 1-2а показаны результаты фармакодинамического исследования II ίη νίνο тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака толстой кишки человека СО-04-0032, где:

1) количество мышей в каждой группе равнялось 6;

2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;

3) растворитель ВКМ120: 10% ΝΜΡ+90% РЕС300, РО, 00 х 4 недели;

4) растворитель соединения 11: вода, РО, 00 х 4 недели;

5) растворитель соединений 25, 27 и 32: 5% ΏΜ8Θ+60% РЕС400+35% воды.

На фиг. 1-2Ь показаны результаты фармакодинамического исследования II ίη νίνο тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака толстой кишки человека СО-04-0032, где:

1) количество мышей в каждой группе равнялось 6;

2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;

3) растворитель ВКМ120: 10% ΝΜΡ+90% РЕС300, РО, 00 х 4 недели;

4) растворитель соединения 11: вода, РО, 00 х 4 недели;

5) растворитель соединений 25, 27 и 32: 5% ΏΜ8Θ+60% РЕС400+35% воды.

На фиг. 2-1 показаны результаты фармакодинамического исследования I ίη νίνο тестируемого лекарственного препарата на мышиной модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака желудка человека 8Т-02-0013, где:

1) количество мышей в каждой группе равнялось 5;

2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;

3) растворитель ВКМ120: 10% NΜΡ+90% РЕС300, РО, ОО х 18 дней;

4) растворитель соединения 11: вода, РО, ОО х 18 дней;

5) растворитель соединения 15:1% МС, РО, ОО х 18 дней.

На фиг. 2-2 показаны результаты фармакодинамического исследования II ίη νίνο тестируемого лекарственного препарата на мышиной модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака желудка человека 8Т-02-0013, где:

1) количество мышей в каждой группе равнялось 8;

2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;

3) растворитель соединений 25, 27 и 32: 5% ΏΜ8Θ+60% РЕС400+35% воды.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где структурный элемент

может быть заменен на или

- 11 032642

Е выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила и от 3- до 10-членного циклогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила, где указанный С_1-6 алкил и от 3- до 10-членный циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил необязательно замещены 1, 2 или 3 К₃; один из Е и Р выбран из группы, состоящей из -С(Ка1)(Ка2)-, -С(=ОЖК13)-, -Ν(Κ_ά4)-, <(=N^5)-, -8С=О^(М-, -8(=Θ)Ν(Κ_ά7)-, -Ο-, -8-, -С(=О)О-, -С(=О)-, -С(=8)-, -8(=О)-, -8(=О)₂- и ^(Ка8)С(=О^(Ка9)-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -С(К_а1)(К_а2)-;

А и Т независимо выбраны из группы, состоящей из N и С(К₁);

никакой или один из X, Υ и Ζ представляет собой Ν, и другие представляют собой С(К); В выбран из группы, состоящей из -ССКи)^)-, -С(=ОЖ)-, -Ν^)-, <(=N^5)-, -8(=О^(Каб)-, -8(=О^(Ка7>, -О-, -8-, -С(=О)О-, -С(=О)-, -С(=8)-, -8(=О)-, -8(=ОД- и ^(Ка8)С(=О^(Ка9)-;

гетероатом или группа гетероатомов каждый независимо выбран из группы, состоящей из -С(=О№), -Ν(Κ04)-, -Ο^ΝΚ^)-, -8(=О^(Каб)-, -8(=О^(Ка7)-, -О-, -8-, -С(=О)О-, -С(=О)-, -С(=8)-, -8(=О)-, -8(=О)2- и ^(Ка8)С(=ОЖКа9)-;

т₁ независимо имеет значения 0, 1, 2 или 3;

один из К_1-3 представляет собой

и другие выбраны из группы, состоящей из Η, Е, С1, Вг, I, ϋΝ, ОН, 8Η, ΝΗ₂, СНО, СООН, С_1-10 алкила или гетероалкила, от 3- до 10-членного циклогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила, С_1-10 алкила или гетероалкила, замещенного от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, от 3- до 10-членным циклогидрокарбил-О- или гетероциклогидрокарбил-О- и от 3- до 10членным циклогидрокарбил-амино- или гетероциклогидрокарбил-амино-, где указанный С_1-10 алкил или гетероалкил, от 3- до 10-членный циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил, С_1-10 алкил или гетероалкил, замещенный от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, от 3до 10-членным циклогидрокарбил-О- или гетероциклогидрокарбил-О- и от 3- до 10-членным циклогидрокарбиламино- или гетероциклогидрокарбиламино-, необязательно замещены К_0-1;

Ό₁ выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -С(К_а1)(К_а2)-, -С(=О^(К_а3)-, -Ν(Κ4₄)-, -С(=КК_а5)-, -8(=О)Ж)-, -8(=ОЖ)-, -О-, -8-, -С(=О)О-, -С(=О)-, -С(=8)-, -8(=О)-, -8(=ОД- и ^(Ка8)С(=ОЖКа9)-;

Ό₂ представляет собой -С(К_а1)(К_а2)-;

Ό₃ выбран из группы, состоящей из -Ν(Κ₄)-, -С(=О^(К_а4)-, -№(К_а4)С(=О)-, -№(К_а4)С(=О)О-, ^(К_а4)ОС(=О)-, -ЖК^С^ОЖКи)-, -8(=О)-, -8(=О)₂-, -8(=О)^(Каб)- и -8(=ОЖ)-;

Кд выбран из группы, состоящей из Η, С_1-10 алкила или гетероалкила, от 3- до 10-членного циклогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила и С_1-10 алкила или гетероалкила, замещенного от 3- до 10членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, где указанный С_1-10 алкил или гетероалкил, от 3- до 10-членный циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил и С_1-10 алкил или гетероалкил, замещенный от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, необязательно замещены К₀₁;

η имеет значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

необязательно, любые два К₁, К_а1 и К_а2 в одном и том же Ό₂, два Ό₂, Кд и один Ό₂, или Кд и Ό₃ присоединены совместно к одному и тому же атому углерода или гетероатому с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или гетероциклического кольца;

К К_а1 и К12 независимо выбраны из группы, состоящей из Η, Е, С1, Вг, I, С№, О11, 8Η, ΝΗ₂, СΗΟ, СООЦ С(=О^^, 8(=О^^, 8(=О)^^, С_1-10 алкила или гетероалкила, от 3- до 10-членного циклогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила и С_1-10 алкила или гетероалкила, замещенного от 3- до 10членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, где указанный С_1-10 алкил или гетероалкил, от 3- до 10-членный циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил и С_1-10 алкил или гетероалкил, замещенный от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, необязательно замещены К01;

К₀₁ выбран из группы, состоящей из Е, С1, Вг, I, С№, О11, 8Η, ΝΗ₂, СΗΟ, СΟΟΗ и К₀₂;

К₀₂ выбран из группы, состоящей из С_1-10 алкила, С_1-10 алкиламино, Ν,Ν-ди (С_1-10 алкил)амино, С_1-10 алкокси, С_1-10 алканоила, С_1-10 алкоксикарбонила, С_1-10 алкилсульфонила, С_1-10 алкилсульфинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкиламино, С_3-10 гетероциклоалкиламино, С_3-10 циклоалкокси, С_3-10 циклоалкилацила, С_3-10 циклоалкоксикарбонила, С_3-10 циклоалкилсульфонила, С_3-10 циклоалкилсульфинила, от 5- до 6-членного ненасыщенного гетероциклила и от 6- до 12-членного арила или гетероарила;

гетероатом или группа гетероатомов каждый независимо выбран из группы, состоящей из -С(=ОЖ)-, -Ν^)-, -Ό^Ν^)-, -8(=ОЖК1б)-, -8(=О^(Ка7)-, -О-, -8-, =О, =8, -С(=О)О-, -С(=О)-, -С(=8)-, -8(=О)-, -8(=О)2- и ^(К_а8)С(=ОЖК_а9)-;

- 12 032642

Κ^_3-ά9 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ΝΗ₂ и В₀₂;

В₀₂ необязательно замещен В₀₀₁;

Κοοι выбран из группы, состоящей из Г, С1, Вг, I, ΟΝ, ОН, ХСНзК ΝΗ(ΟΗ3), ΝΙΕ, СНО, СООН, трифторметила, аминометила, гидроксиметила, метила, метокси, формила, метоксикарбонила, метилсульфонила и метилсульфинила;

в любом из вышеуказанных случаев количество каждого из В₀₁ или В₀₀₁ независимо равно 0, 1, 2 или 3, и количество гетероатомов или групп гетероатомов каждых независимо равно 1, 2 или 3.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый Е выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_3-6 циклоалкила, где указанный С_1-6 алкил и С_3-6 циклоалкил замещены В₃, и количество В₃ равно 0, 1, 2 или 3, или Е выбран из группы, состоящей из

θ2Τ >^19 где ни один, или один, или два, или три О₁~₅ представляют собой Ν, и другие представляют собой С(Кэ);

О₆ выбран из группы, состоящей из -С(В₃)(В₃)-, -С(=О^(В_3а)-, -Ν(Β_3α)-, ^(=ΝΒ_3α)-, -8(())_:\(1<_3а)-, -8(=^(^)-, -О-, -8-, -С(=О)О-, -С(=О)-, -С(=8)-, -8(=О)-, -8(=О)₂- и -Ν^Μ^Ν^)-;

ни один, или один, или два О_7-9 представляют собой Ν, и другие представляют собой С(В₃);

ни один, или один, или два, или три, или четыре О₁₀~₁₆ представляют собой Ν, и другие представляют собой С(В₃);

О₁₇ выбран из группы, состоящей из Ν и С(В₃);

ни один или один, или два, или три О₁₈~₂₂ выбраны из группы, состоящей из -С^О^В^)-, -Ν(Β_3α)-, -С^^а)-, -З^ОЬХКэа)-, -δ^Ν^)-, -О-, -8-, -С(=О)О-, -С(=О)-, -С(=8)-, -8(=О)-, -8(=О)₂- и -ХКза^^О^Кза)-, и другие представляют собой -С(В₃)(В₃)-;

В_3а выбран из группы, состоящей из С_1-10 алкила, С_1-10 алкилацила, С_1-10 алкоксикарбонила, С_1-10 алкилсульфонила, С_1-10 алкилсульфинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкилацила, С_3-10 циклоалкоксикарбонила, С_3-10 циклоалкилсульфонила, С_3-10 циклоалкилсульфинила, от 5- до 6-членного ненасыщенного гетероциклила и от 6- до 10-членного арила или гетероарила.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый Е выбран из груп

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый Е выбран из группы, состоящей из

и С_1-3 алкила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 галогенами, ОН, ОС_1-3 алкилом,

- 13 032642

ΟΝ, ΝΗ₂, МН(С1_-3алкил), ^С_1-3алкил)₂, С_1-3 алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, Ο(=Θ)ΝΗ₂, С1_-3алкилС(=О), С_1-3алкилС(=О^Н, С_1-3алкил 8(=О), С_1-3алкил 8(=Ο)ΝΗ, С_1-3алкил 8(=О)₂ или С1-залкил 8(=О)2КН.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый Е выбран из группы, состоящей из

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из вышеупомянутых Ь и Р выбран из группы, состоящей из -8(=Ο)₂ΝΗ-, -8(=Ο)₂-, -ΝΗ- и -Ν№(=Θ)ΝΗ-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -С11₂-.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения никакой или один из вышеупомянутых X, Υ и Ζ представляет собой Ν, и другие выбраны из группы, состоящей из С^ С(С11₃), С(СЕ₃), СС1 и СЕ.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутые А и Т независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, СИ, С(С^), С(СЕ₃), СС1 и СЕ; в качестве альтернативы, В выбран из группы, состоящей из ΝΗ, Ν^Η₃) и ^СЕ₃).

- 14 032642

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое кольцо, образованное между любыми двумя Κι, К^ и К^ в одном и том же Ώ₂, двумя Ώ₂, К4 и одним Ώ₂, или К₄ и Ό₃, выбрано из группы, состоящей из

'Ό Ό- ^/ΝΟ Ν ·χθ

все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 галогенами, ОН, ОС1_-3алкилом, ΟΝ, ΝΗ₂, ΝΗ(Ομ₃ алкил), ^С_1-3алкил)₂, С_1-3алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, 0(=Ο)ΝΗ₂, С_1-3алкилС(=О), С_1-3 алкилС(=О)МН, С_1-3алкил 8(=О), С_1-3алкил 8(=Ο)ΝΗ, С_1-3алкил 8(=О)₂ или С_1-3алкил 8(=О)^Н.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое кольцо, образованное между любыми двумя К₁, К_б1 и К_б2 в одном и том же Ό₂, двумя Ό₂, К₄ и одним Ό₂, или К₄ и Ό₃, выбрано из группы, состоящей из

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из вышеупомянутых К_1-3 представляет собой

и другие выбраны из группы, состоящей из Η, Е, С1, Вг, I, СИ ОН, 8Н, ΝΗ₂, СНО, СООН, ОК_а, Ν(Κβ)(Κ_€), С_1-3 алкила и циклопропила, где указанный С_1-3 алкил и циклопропил необязательно замещены Кб;

Ό₁ выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -С(Ке)(Ке)-, -С(=О^(К_а)-, -Ν(Κ_α)-, -С(=КК_а)-, -8(=ОА(Ка)-, -8(=ОЯ(К)-, -О-, -8-, -С(=О)О-, -С(=О)-, -С(=8)-, -8(=О)-, -8(=О)₂- и -МКа)С(=О)МКа)-;

1)₂ представляет собой -С(К_а)(Ка)-;

η имеет значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

К_а, К_ь и К независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-6 алкила и С_3-6 циклоалкила, где ука

- 15 032642 занный С_1-6 алкил и С_3-6 циклоалкил необязательно замещены К^;

К_е выбран из группы, состоящей из Η, С_1-6 алкила или алкокси, и С_3-6 циклоалкила или циклоалкокси, где указанный С_1-6 алкил или алкокси и указанный С_3-6 циклоалкил или циклоалкокси необязательно замещены К^;

Ка выбран из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, СИ ОН, СНО, СООН, СН₃, СР₃, СН₃О и СН₃СН₂О, и количество К равно 0, 1, 2 или 3;

Необязательно, любые два К₁, К_а и Ка в одном и том же Ό₂, два Ό₂, или К_а и один Ό₂ присоединены вместе к одному и тому же атому углерода или атому кислорода с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или оксациклического кольца, в котором количество атомов кислорода равно 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое кольцо, образованное между любыми двумя К₁, К_а и К_а в одном и том же Ό₂, двумя Ό₂, или К_а и одним Ό₂, выбрано из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила и 1,3диоксоланила.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из вышеупомянутых К_1-3 выбран из группы, состоящей из

- 16 032642 и другие выбраны из группы, состоящей из Η, Р, С1, Вг, I, ΟΝ, ОН, ΝΗ₂, метила, этила, пропила, метокси, этокси, пропоксиметиламино, диметиламино, галометила, галоэтила, галопропила, аминометила, аминоэтила, аминопропила и циклопропила.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из соединений с 1 по 25 и соединений с 27 по 99.

Используемые определения

Если не указано иное, следующие термины и фразы в контексте настоящего документа предназначены для обозначения следующих значений. Конкретный термин или фразу без конкретного определения не следует рассматривать как неопределенные или неясные, а следует понимать в их общепринятом значении. Когда в данном описании используется торговое наименование, оно предназначено для обо значения соответствующего продукта или его активного ингредиента.

С_1-10 выбран из группы, состоящей из С₁, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉ и С₁₀;

Сзло выбран из группы, состоящей из С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉ и С₁₀.

С_1-10 алкил или гетероалкил, С_3-10 циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил и С_1-10 алкил или гетероалкил, где указанный С_1-10 алкил или гетероалкил замещен С_3-10 циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, включают, но не ограничиваются ими:

С_1-10 алкил, С_1-10 алкиламино, Н№ди(С_1-10 алкил)амино, С_1-10 алкокси, С_1-10 алканоил, С_1-10 алкоксикарбонил, С_1-10 алкилсульфонил, С_1-10 алкилсульфинил, С_3-10 циклоалкил, С_3-10 циклоалкиламино, С_3-10 гетероциклоалкиламино, С_3-10 циклоалкокси, С_3-10 циклоалкилацил, С_3-10 циклоалкилоксикарбонил, С_3-10 циклоалкилсульфонил и С_3-10 циклоалкилсульфинил;

метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН₂С(СН₃)(СН₃)(ОН), циклопропил, циклобутил, пропилметилен, циклопропионил, бензилокси, трифторметил, аминометил, гидроксиметил, метокси, формил, метоксикарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, этокси, ацетил, этилсульфонил, этоксикарбонил, диметиламино, диэтиламино, диметиламинокарбонил и диэтиламинокарбонил;

МСЩ)2, Ж(СЩ), -СН2СЕ3, -СН2СН2СЕ3, -СН2СН2Е, -СН2СН28(=О)2СН3, -СН₂СН₂СЧ

-СН2СН(Р)(СН3)2, -СН2СН2Е, -СН2СЕ3, -СН2СН2СЕ3,

-СН2СН(ОН)(СН3)2,

-СН₂СН₂МН₂,

-СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂СН₂ОСН₃, -СН₂СН^(СН3)₂, -8(=О)₂СН₃, -СН₂СН₂8(=О)₂СН₃,

- 17 032642

- 18 032642

фенил, тиазолил, бифенил, нафтил, циклопентил, фур ил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3диоксоланил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-азолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 4Н-пиранил, пиридил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, 1,3,5-триазинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, циннолинил и хиноксалинил;

метил, этил, пропил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино, галометил, галоэтил, галопропил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, циклопропил; и

- 19 032642

Термин фармацевтически приемлемый, используемый в данном описании, обозначает такие соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, в рамках подтвержденной медицинской оценки, которые пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, в то же время с разумным соотношением польза/риск.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения по настоящему изобретению, которую получают с помощью соединения с конкретными заместителями, обнаруженными в соответствии с настоящим изобретением, и относительно нетоксичной кислотой или основанием. Когда соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотную функциональную группу, соль присоединения основания может быть получена путем взаимодействия соединения в нейтральной форме с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соли натрия, калия, кальция, аммония, органические соли аммиака или магния, или тому подобное. Когда соединение по настоящему изобретению содержит относительно щелочную функциональную группу, соль присоединения кислоты может быть получена путем взаимодействия соединения в нейтральной форме с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, где неорганическая кислота включает такие, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, бикарбонат, фосфорная кислота, гидрофосфат, дигидрофосфат, серная кислота, гидросульфат, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота и т.д.; и соль органической кислоты, где органическая кислота включает такие, как уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пробковая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, фенилсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метил сульфоновая кислота и тому подобное; а также включает соль аминокислоты (например, аргинин), и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и тому подобное (см. Вегде е! а1., Рйагшасеи11са1 8а11з, 1оигиа1 оГ Рйагшасеийса1 8с1еисе 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат щелочные и кислотные функциональные группы, с тем, чтобы иметь возможность быть преобразованными в любые соли присоединения основания или соли присоединения кислоты.

Предпочтительно нейтральная форма соединения образуется путем контактирования соли с основанием или кислотой обычным способом, и затем путем отделения исходного соединения. Отличие между исходной формой соединения и различными формами солей лежит в некоторых физических свойствах (например, разные растворимости в полярном растворителе).

Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в настоящем документе, относится к производным соединения по настоящему изобретению, когда исходное соединение модифицировано путем превращения в соль кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими: неорганическую или органическую кислую соль основания (такого как амин), щелочного металла или органическую соль кислоты (такой как карбоновая кислота), и так далее. Фармацевтически приемлемая соль включает типичные нетоксичные соли или четвертичные ам

- 20 032642 мониевые соли исходного соединения, такие как соль, образованная нетоксичной неорганической или органической кислотой. Типичные нетоксичные соли включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из неорганических и органических кислот, где неорганические кислоты или органические кислоты выбраны из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-изетионовой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, бикарбоната, угольной кислоты, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептозы, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, гликолевой кислоты, бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, гидриодата, гидроксила, гидроксилнафталина, изэтионовой кислоты, молочной кислоты, лактозы, додекансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, полигалактуроната, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, подуксусной кислоты, янтарной кислоты, аминосульфоновой кислоты, сульфаниловой кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, винной кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может быть синтезирована с использованием исходного соединения, содержащего кислотную или щелочную группу, обычным химическим способом. Как правило, способ получения соли включает взаимодействие этих соединений в формах свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством подходящих оснований или кислот в воде или органическом растворителе или в смеси воды и органического растворителя. В общем случае, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.

Кроме солевой формы существует пролекарственная форма соединения по настоящему изобретению. Пролекарство соединения, описанного в настоящем изобретении, легко превращается в соединение по настоящему изобретению путем химических реакций в физиологических условиях. Кроме того, пролекарство может быть преобразовано в соединение по настоящему изобретению путем химического или биохимического способа в условиях ίη νίνο.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных или сольватированных формах, включая гидратные формы. В общем случае сольватированная форма сходна с несольватированной формой, обе из которых включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в поликристаллических или аморфных формах. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода (оптический центр) или двойные связи. Рацемические изомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры включены в объем настоящего изобретения.

Схематическое изображение рацемического, амбискалемического и скалемического или энантиомерно чистого соединения по настоящему изобретению представлено в Маейг, ί. Сйет. Еб. 1985, 62: 114120. Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереоцентра представлена клиновидной связью и пунктирными связями. Когда соединение по настоящему изобретению содержит виниловую двойную связь или другие геометрические асимметрические центры, если не указано иное, то включены геометрические изомеры Е и Ζ. Аналогичным образом, в объем настоящего изобретения включены все таутомерные формы.

Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде геометрических или стереоизомерных изомеров. Настоящее изобретение предполагает все эти соединения, включая цис- и трансизомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (В)- и (8)-энантиомеры, диастереомеры, (О)-изомеры, (Ь)-изомеры, а также рацемические смеси и другие смеси, такие как энантиомер- или диастереоизомер-обогащенные смеси, все эти смеси включены в объем настоящего изобретения. Другие асимметричные атомы углерода могут находиться в заместителях, таких как алкил. Все эти изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Оптически активные (В)- и (8)-изомеры и (Ό)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с помощью асимметрического синтеза или хиральных реагентов или других обычных методик. Если необходим энантиомер соединения по настоящему изобретению, он может быть получен путем асимметрического синтеза или дериватизацией с хиральными вспомогательными реагентами, где полученные в результате смеси диастереомеров разделяют, и вспомогательные группы отщепляют с получением желаемого чистого энантиомера. В качестве альтернативы, когда молекула содержит щелочную функциональную группу (такую, как амино) или кислотную функциональную группу (такую, как карбоксильную), эта молекула взаимодействует с соответствующей оптически активной кислотой или основанием с образованием диастереомерной соли, диастереомер разделяют методом фракционной кристаллизации или хроматографии, которые известны в данной области, и затем чистые энантиомеры могут быть снова использованы. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров обычно проводят с помощью хроматографического метода, и при хроматографическом методе используют хиральную неподвижную фазу, и, необязательно, в сочетании с методом химической дериватизации (например, карбамат получают из амина).

Соединение по настоящему изобретению может содержать неестественные пропорции атомных изотопов одного или более атомов, образующих соединение. Например, соединение может быть помече- 21 032642 но радиоактивным изотопом, таким как тритий (³Н), иод-125 (¹²⁵1) или С-14 (¹⁴С). Все варианты, образованные изотопами соединения, раскрытого в настоящем изобретении, являются ли они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к любой композиции или среденосителю, которая способна передавать эффективное количество активного вещества, описанного в настоящем изобретении, не влияет на биологическую активность активного вещества и не имеет токсичных побочных воздействий на организм или пациента. Типичные носители включают воду, масло, растения и минералы, кремовую основу, формы лосьона мази, и т.д. Эти формы включают суспензии, загустители, усилители трансдермального проникновения, и т.д. Их составы хорошо известны специалисту в косметической области или области лекарственных средств местного применения. За другой информацией о носителе можно обратиться к Вешшдкоп: ТНе 8с1епсе апб Ртасйсе οί Рйатшасу, 2151 Еб., ЫрршсоИ. \УП1ίαιιΐ5 & \У11кш5 (2005), содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Термин вспомогательное вещество, как правило, относится к носителю, разбавителю и/или среде, необходимым для получения эффективной фармацевтической композиции. В отношении лекарственного средства или фармакологически активного вещества термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество обозначает достаточное количество лекарственного средства или препарата, которое может достичь желаемых эффектов, но не является токсичным. В отношении пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению эффективное количество активного вещества в композиции означает количество, необходимое для достижения желательных эффектов, когда активное вещество объединено с другим активным веществом в композиции.

Определение эффективного количества меняется от человека к человеку в зависимости от возраста и общего состояния субъекта, а также в зависимости от конкретного активного вещества. Подходящее эффективное количество в отдельных случаях может быть определено специалистом в данной области в соответствии с общепринятыми тестами. Термин активный ингредиент, терапевтический агент, активное вещество или активный агент означает химическое соединение, которое может эффективно лечить целевое расстройство, заболевание или состояние.

Термин замещенный относится к одному или более атомам водорода в конкретном атоме, замещенному заместителем, включая дейтерий и варианты водорода, до тех пор, пока валентное состояние конкретного атома является нормальным, и соединение, полученное после замещения, является стабильным. Когда заместителем является кетонная группа (т.е., =0), это означает, что замещены два атома водорода. Замещение кетонной группы не происходит в ариле. Термин необязательно замещенный означает, что он может быть замещен или не замещен, и, если не указано иное, тип и число заместителей может быть произвольным при условии, что это может быть достигнуто в области химии.

Когда одна из переменных представляет собой простую связь, это означает, что две группы, с которыми переменная связана, непосредственно связаны друг с другом. Например, когда Ь в А-Ь-Ζ представляет собой одинарную связь, А-Ь-Ζ в действительности означает, что структура представляет собой А-Ζ.

Когда любая переменная (например, В) встречается более чем один раз в составе или структуре соединения, определение в каждом случае является независимым. Поэтому, например, если группа замещена 0-2 В, эта группа может быть необязательно замещена не более чем двумя В, и В в каждом случае имеет независимый вариант. Кроме того, комбинация заместителей и/или их вариантов допускается только в том случае, если такое сочетание приведет к стабильному соединению. Например, структурная единица или показывает, что замещение может происходить в любом положении в циклогексиле или циклогексадиениле.

Когда связи заместителя могут быть соединены с двумя атомами кольца, заместитель может быть связан с любыми атомами в кольце. Когда не оговорено, через какой атом указанный заместитель соединяется с химической структурной формулой, включая соединение, которое конкретно не упоминается, этот заместитель может быть связан через любой из ее атомов. Комбинация заместителей и/или их вариантов допускается только в том случае, если такое сочетание приводит к стабильному соединению.

Заместитель для алкильной и гетероалкильной группы (включая группы, которые обычно обозначают алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил), как правило, называют как алкильный заместитель, который может быть выбран, но не ограничиваясь ими, из одной или более следующих групп: -В', -ОВ', =О, =ΝΒ', =ΝОВ', -ЫВ'В, -8В', галогена, -81В'ВВ', ОС(О)В', -С(О)В', -СО₂В', -СОЫВ'В, -ОС(О)ЫВ'В, -ЫВС(О)В', МВ'С(О)МВВ', -ЫВС(О)₂В', -ΝΚ.....-С(МВ'ВВ')=МВ, NВС(NВ'В)=NВ', -8(О)В', -8(О)₂В',

-8(О)₂NВ'В, NВ8О₂В', -СИ, -ЫО₂, -Ν₃, -СН(Рй)₂ и фтор(С₁-С₄)алкила, и количество заместителей равно от 0 до (2ш'+ 1), где ш' представляет собой общее число атомов углерода в группе. В', В, В', В и В.....

каждый независимо предпочтительно представляют собой Н, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил (например, арил замещенный 1~3 атомами галогена) и замещенный или незамещенный алкил, алкокси, тиоалкокси или аралкил. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем одну В группу, например, каждая из В групп независимо выбрана, как каждая из В', В, В', В и В' групп, когда более чем одна из этих групп включена. Когда В' и В при- 22 032642 соединены к одному и тому же атому азота, они вместе с атомом азота могут образовывать 5-, 6- или 7членное кольцо. Например, -ΝΚ'Κ предназначен для включения, но не ограничиваясь ими, 1пирролидинила и 4-морфолинила. В соответствии с приведенным выше обсуждением заместителей, специалист в данной области техники может понять, что термин алкил предназначен для включения группы, образованной путем присоединения атома углерода к неводородной группе, такой как галоалкил (например, -СР₃, -СН₂СР₃) и ацил (например, -С(О)СН₃, -С(О)СР₃, -С(О)СН₂ОСН₃, и т.д.).

Подобно заместителю для алкильной группы, заместитель для арильной и гетероарильной групп, как правило, в совокупности называется арильным заместителем, который может быть выбран из таких, как -К', -ОК', -ΝΚ'Κ, -8К', -галоген, -8ίΚ'ΚΚ', ОС(О)К, -С(О)К, -СО₂К', -СОЫК'К, -ОС(О)ЫК'К, -ΝΚ'Ό(Ο)Κ', ΝΚΌ(Ο)ΝΚΚ', -ЫКС(О)₂К', -ΝΚ.....-Ο(ΝΚ'ΚΚ')=ΝΚ, ΝΚΟ(ΝΚ'Κ)=ΝΚ', -8(О)К',

-δ(Ο)₂Κ’, -8(Ο)₂ΝΚ’Κ, ΝΚ8Ο₂Κ’, -ΟΝ, -ΝΟ₂, -Ν₃, -СН(Р11)₂, фтор(С1-С₄)алкокси и фтор(С1-С₄)алкил, количество заместителей находится в диапазоне от нуля до общего числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; где К¹, К, К¹, К и К.....независимо друг от друга и предпочтительно выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем одну К группу, например, каждая из К групп является независимо выбранной, как каждая из К¹, К, К¹, К и К..... групп, когда более чем одна из этих групп включена. Два заместителя, присоединенных к соседним атомам в арильном или гетероарильном кольце, могут быть необязательно замещены заместителем с общей формулой -Т-С(О)-(СКК')д-и-, где Т и и независимо выбраны из группы, состоящей из -ΝΚ-, -0-, СКК'- и одинарной связи, и с| представляет собой целое число от 0 до 3. В качестве альтернативы, два заместителя, присоединенных к соседним атомам в арильном или гетероарильном кольце, могут быть необязательно замещены заместителем с общей формулой -А(СН₂)гВ-, где А и В независимо выбраны из группы, состоящей из -СКК'-, -Ο-, -ΝΚ-, -8-, -8(0)-, δ(0)₂-, -8(Ο)₂ΝΚ'- и одинарной связи, и г представляет собой целое число от 1 до 4. Необязательно, одинарная связь в новом кольце, образованном таким образом, может быть заменена двойной связью. В качестве альтернативы два заместителя, присоединенных к соседним атомам в арильном или гетероарильном кольце, могут быть необязательно замещены заместителем с общей формулой -А(СН₂)гВ-, где 8 и ά каждый независимо выбраны из целого числа от 0 до 3, и X представляет собой -0-, -ΝΚ', -8-, -8(0)-, -8(О)₂- или -8(Ο)₂ΝΚ'-. Заместители К, К', К и К' каждый независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного (С1-С₆) алкила.

Если не указано иное, термин гало или галоген сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, термин галоалкил предназначен для включения моногалоалкила и полигалоалкила. Например, термин гало(С1-С₄)алкил предназначен для включения, но не ограничиваясь ими, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 4-хлорбутила и 3бромпропила, и т.д. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил. Термин алкокси означает, что вышеупомянутая алкильная группа с определенным числом атомов углерода соединена с кислородным мостиком. С1_₆ алкокси включает С1, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкокси. Примеры алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, мзо-пропокси, н-бутокси, вдаор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и 8пентилокси. Термин циклоалкил включает насыщенные циклоалкилы, такие как циклопропил, циклобутил и циклопентил. От 3- до 7-членный циклоалкил включает С,. С₄, С5, Сб и С- циклоалкил. Термин алкенил включает линейные или разветвленные углеводородные цепи, в которых имеются одна или более С-С двойных связей на любых устойчивых участках цепи, такие как винил и пропенил.

Термин гало или галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод. Если не указано иное, термин гетеро обозначает гетероатом или гетероатомную группу (то есть, группу, содержащую гетероатом), включающую атомы кроме углерода (С) и водорода (Н) и группы, содержащие эти гетероатомы, например, включающие кислород (О), азот (Ν), серу (8), кремний (81), германий (бе), алюминий (А1), бор (В), -0-, -8-, =0, =8, -С(=0)0-, -С(=0)-, -С(=8)-, -8(=0), -8(=О)₂- и необязательно замещенный -0(=0)Ν(Η)-, -Ν(Η)-, -С(=ЫН)-, -8(=Ο)₂Ν(Η)- или -8(=0)Ν(Η)-.

Если не указано иное, то термин кольцо обозначает замещенный или незамещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил, арил или гетероарил. Кольцо включает одно кольцо, связанное кольцо, спиро кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Число атомов в кольце, как правило, определяется как членность кольца, например, от 5- до 7-членное кольцо представляет собой замкнутое кольцо с 5-7 атомами. Если не указано иное, то кольцо необязательно содержит 1-3 гетероатома. Таким образом, от 5- до 7-членное кольцо включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил; с другой стороны, термин от 5- до 7-членный гетероциклоалкил включает пиридил и пиперидинил, но не включает фенил. Термин кольцо также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое кольцо независимо соответствует приведенному выше определению.

Если не указано иное, термин гетероцикл или гетероциклил относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или группу гетероатомов, они могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными (ароматически-23 032642 ми), и они содержат атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, которые независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, О и 8, где любой из вышеупомянутых гетероцикл может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (то есть, N0 и 8(0)р). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е., N или ΝΚ, где В представляет собой Н или другие заместители, которые были определены в данном описании). Гетероцикл может быть присоединен к боковой группе любых гетероатомов или атомов углерода с образованием стабильной структуры. Если образовавшееся соединение является стабильным, гетероцикл, описанный здесь, может быть замещен на его атоме углерода или азота. Атом азота в гетероцикле является необязательно кватернизованным. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является такой, когда общее число атомов 8 и О в гетероцикле представляет собой более чем 1, и эти гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В другом предпочтительном варианте осуществления общее число атомов 8 и О в гетероцикле равно не более чем 1. Используемый в данном описании термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил относится к стабильному 5-, 6-, 7членному моноциклическому или бициклическому или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому гетероароматическому кольцу, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, которые независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, О и 8. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (то есть, N или ΝΒ, где В представляет собой Н или другие заместители, которые были определены в данном описании). Атомы азота и серы могут быть необязательно окислены (то есть, N0 и 8(0)р). Следует отметить, что общее число атомов 8 и О в гетероароматическом кольце равно не более 1. Мостиковые кольца также включены в определение гетероцикла. Когда один или более атомов (т.е., С, О, N или 8) соединены с двумя несмежными атомами углерода или атомами азота, то образуется мостиковое кольцо. Предпочтительный вариант мостикового кольца включает, но не ограничиваясь ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В мостиковом кольце заместитель в кольце может также находиться на мостике.

Примеры гетероциклила включают, но не ограничиваются ими: акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидроксинолил, 2Н,6Н1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-й]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоалкенил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изатино группа, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолил, оксадиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксииндолил, пиримидил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазил, изотиазолилтиенил, тиеноксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Спироциклические соединения и соединения с конденсированным кольцом также включены.

Если не указано иное, термин гидрокарбил или его конкретные термины (такие как алкил, алкенил, алкинил и фенил) сам себе или как часть другого заместителя представляет собой линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной или моно- или полиненасыщенной, может быть монозамещенной, дизамещенной или мультизамещенной, может включать двухвалентные или поливалентные атомные группы, и имеет определенное число атомов углерода (например, С1-Сю представляет собой от 1 до 10 атомов углерода). Термин гидрокарбил включает, но не ограничивается ими, алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил. Алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический алифатический гидрокарбил, и конкретно включает, но не ограничиваясь ими, алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидрокарбил включает, но не ограничиваясь ими, от 6- до 12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления термин алкил обозначает линейную или разветвленную группу атомов или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, или моно- или полиненасыщенной и может включать двухвалентные и поливалентные группы. Примеры насыщенных углеводородных групп включают, но не ограничиваясь ими, гомологи или изомеры метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изо-бутила, втор-бутила, изо-бутила, циклогексила, (циклогексил)метила, циклопропилметила и н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и тому подобное. Ненасыщенный алкил имеет одну или более двойных связей или тройных связей, и его примеры включают, но не ограничиваясь ими: винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2

- 24 032642 бутадиенил, 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), ацетенил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Если не указано иное, термин гетерогидрокарбил или его конкретные термины (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил) сам по себе или в сочетании с другим термином обозначает стабильную линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу или их комбинацию, которая состоит из определенного числа атомов углерода и, по меньшей мере, одного гетероатома. В некоторых вариантах осуществления термин гетероалкил сам по себе или в сочетании с другим термином обозначает устойчивую линейную или разветвленную углеводородную группу или их комбинацию, которая состоит из определенного числа атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома. В типичном варианте осуществления гетероатом выбран из группы, состоящей из В, О, N и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизован. Г етероатомы В, О, N и 8 могут быть расположены в любых внутренних положениях гетерогидрокарбила (включая положение, в котором гидрокарбил присоединен к остальной части молекулы). Примеры включают, но не ограничиваясь ими, -СН₂-СН₂-О-СН₃, -СН₂-СН₂-\Н-СН_;. -СН₂-СН₂-\(СН_;)-СН_;. -СН₂-8-СН₂-СН₃, -СН₂-СН₂, -8(О)-СН₃, -СН₂-СН₂-8(О)₂-СН₃, -СН=СН-О-СН₃, -СН₂-СН=№ОСН₃ и -СН=СН-^СН₃)-СН₃. Не более, чем два гетероатома могут быть смежными, такими как -СН₂-NН-ОСН₃.

Термины алкокси, алкиламино и алкилтио (или тиоалкокси) являются идиоматическими выражениями, которые относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно.

Если не указано иное, термины циклогидрокарбил, гетероциклогидрокарбил или их конкретные термины (например, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклоалкинил) сами по себе или в сочетании с другими терминами, соответственно, обозначают циклический гидрокарбил или гетерогидрокарбил. Кроме того, в терминах гетерогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил (например, гетероалкил и гетероциклоалкил) гетероатомы могут занимать положение, в котором гетероциклическое кольцо присоединено к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваясь ими, циклопентил, циклогексил, 1циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил, и т.д. Неограничивающие примеры гетероциклила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридинил), 1-пиперидил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-морфолинил, 3морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуранилиндол-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.

Если не указано иное, термин арил обозначает полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может быть монозамещенным, дизамещенным или мультизамещенным. Он может быть моноциклическим или полициклическим (предпочтительно, 1-3 кольца). Они конденсированы вместе или соединены ковалентно. Термин гетероарил относится к арилу (или кольцу), содержащему от 1 до 4 гетероатомов. В примерном варианте осуществления гетероатом выбран из группы, состоящей из В, Ν, О и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизован. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил,

4- тиазолил, 5-тиазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил,

5- изохинолил, 2-хиноксалил, 5-хиноксалил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители любого из указанных выше арила и гетероарильной кольцевой системы выбраны из приемлемых заместителей, описанных ниже. Для краткости, при использовании в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтио, аралкил), арил включает арил и гетероарильное кольцо, как определено выше. Таким образом, термин аралкил предназначен для включения таких групп, в которых арил присоединен к алкилу (например, бензил, фенэтил, пиридил, метил), включая такие алкилы, где атомы углерода (например, метилен) были заменены, например, атомами кислорода, такие как феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1нафтокси)пропил.

Термин замещаемая группа относится к функциональной группе или атому, которая может быть заменена другой функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (например, реакции нуклеофильного замещения). Например, типичные замещаемые группы включают трифлат; хлор, бром, йод; сульфонатные группы, такие как мезилат, тозилат, п-бромбензол сульфонат, п-тозилат; ацилокси, такие как ацетокси, трифторацетокси, и так далее.

Термин защитная группа включает, но не ограничиваясь ими, аминозащитные группы, гидроксильные защитные группы и меркаптозащитные группы. Термин аминозащитные группы обозначает защитную группу, которая подходит для предотвращения побочных реакций от взаимодействия на атоме азота аминогруппы. Типичный представитель аминозащитной группы включает, но не ограничиваясь ими: формил; ацил, такой как алканоил (такие как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Вос); арил метоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (СЬх) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Етос); арилметил, такой как бензил (Вп), трифенилметил (Тг), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (ТМ8) и трет-бутилдиметилсилил

- 25 032642 (ТВ8). Термин гидроксилзащитные группы обозначает защитную группу, которая подходит для предотвращения побочных реакций гидроксильной группы. Типичный представитель гидроксил-защитной группы включает, но не ограничиваясь ими: алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (такой как ацетил); арилметил, такой как бензил (Вп), п-метоксибензил (РМВ), 9флуоренилметил (Гт) и дифенилметил (ΌΡΜ); силил, такой как триметилсилил (ТМ8) и третбутилдиметилсилил (ТВ8).

Соединение по настоящему изобретению может быть получено с помощью множества способов синтеза, которые хорошо известны специалисту в данной области техники, включая конкретные варианты осуществления, перечисленные ниже, варианты осуществления, полученные путем комбинирования конкретных вариантов осуществления с другими химическими методиками синтеза и эквивалентными альтернативными методиками, которые хорошо известны специалисту в данной области. Предпочтительные варианты осуществления включают, но не ограничиваются ими, примеры по настоящему изобретению.

Все растворители, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными и могут быть использованы без дополнительной очистки. Реакции обычно проводят в атмосфере инертного азота в безводном растворителе. Данные протонного ядерного магнитного резонанса регистрировали на спектрометре Вгикег Ауапсе III 400 (400 МГц) с химическими сдвигами, выраженными в ррш в сторону тетраметилсилана. Масс-спектры были измерены на Адйеп! 1200 8епез Р1из 6110 (&1956А). ЖХ/МС или МС ΒΙιίιηηάζιι содержит ΌΑϋ: 8ΡΌ-Μ20Α (ЖХ) и детектор ΒΙιίιηηάζιι М1егота88 2020. Массспектрометр оснащен источником ионизации электрораспылением (Ε8Ι), работающим в положительном или отрицательном режиме.

В настоящем изобретении вводятся следующие сокращения: ац обозначает воду; НАТи представляет собой О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуроний гексафторфосфат; ГОС представляет собой Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлорид; т-СРВА представляет собой 3хлорпербензойную кислоту; ес| обозначает эквивалент, равноколичественный; С1)1 представляет собой карбонилдиимидазол; ОСМ представляет собой дихлорметан; РЕ представляет собой петролейный эфир; ΌΙΑΌ представляет собой диизопропилазодикарбоксилат; ΌΜΓ обозначает Ν,Ν-диметилформамид; ΌΜ8Θ представляет собой диметилсульфоксид; ЕЮАс обозначает этилацетат; ЕЮН представляет собой этанол; ΜеΟН представляет собой метанол; ΓΈζ обозначает бензилоксикарбонил, который является аминозащитной группой; Вос представляет собой трет-бутоксикарбонил, который является аминозащитной группой; НОАс представляет собой уксусную кислоту; NаСNВΓВ представляет собой цианоборгидрид натрия; г.1. представляет собой комнатную температуру; О/Ν обозначает в течение ночи; ТНГ представляет собой тетрагидрофуран; Вос₂О представляет собой ди-трет-бутилдиарбонат; ТГА представляет собой трифторуксусную кислоту; ΌΙΡΕΑ представляет собой диизопропилэтиламин; ВОСИ представляет собой тионилхлорид; СВ₂ представляет собой сероуглерод; ТЮН представляет собой птолуолсульфоновую кислоту; ΝΓ8Ι представляет собой №фтор-№-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; Ν^ представляет собой 1-хлорпирролидин-2,5-дион; п-Ви₄КГ представляет собой тетрабутиламмоний фторид; 1РгОН представляет собой 2-пропанол; тр обозначает температуру плавления.

Соединения названы искусственно или названы с помощью программного обеспечения СИетОгаххК, и для коммерчески доступных соединений использованы названия каталогов поставщиков.

Конкретные варианты осуществления изобретения

Следующие примеры приведены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, но объем настоящего изобретения этим не ограничивается.

Схема 1

Условия проведения реакции: а) трет-бутилдиметилсилил хлорид, 1Н-имидазол; Ъ) 1-трет-бутоксиΝ,Ν,Ν,Ν'-тетраметилдиаминометан, нагревание; с) 2-амино-5-бромпиридин, уксусная кислота, нагревание; ά) уксусная кислота, микроволны; е) карбонат калия, ΌΜΓ, нагревание; ί) К борат (борная кислота),

- 26 032642

1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; д) метансульфонилхлорид, триэтиламин, дихлорметан, 0°С; И) Д,Д-дифторпиперидин, диизопропилэтиламин, ацетонитрил, нагревание.

Пример 1. №(5-(3-(2-(Д,Д-дифтор-1-пиперидинил)этокси)-Д-оксопиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-2метоксипиридин-3-ил]-2,Д-диметилтиазол-5-сульфонамид

a) Этил 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетат.

Этилгликолят (100 г, 961 ммоль) и 1Н-имидазол (130 г, 1.9 моль) растворяли в дихлорметан (1 л) и помещали в трехгорлую круглодонную колбу, и добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (158 г, 1 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, промывали водой (1 л х 3) и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (195 г, 93%) в виде желтого масла.

'И ЯМР (400 МГц, СЭС1э) ррт δ Д.1Д-Д.09 (т, ДН), 1.20-1.16 (ΐ, 3Н), 0.83 (δ, 9Н), 0.01 (δ, 6Н).

b) (2)-Этил 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(диметиламино)акрилат.

Этил 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетат (96 г, 0.ДД моль) и 1-трет-бутокси-^Н№,№тетраметилдиаминометан (91.9 г, 0.53 моль) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2д ч. Смесь концентрировали и оставшуюся жидкость очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (80 г, 66.6%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (Д00 МГц, СОСУ ррт δ 6.68 (δ, 1Н), Д.13-Д.11 (я, 2Н), 2.96 (δ, 6Н), 1.28-1.2Д ((, 3Н), 0.95 (δ, 9Н), 0.1Д (δ, 6Н).

c) (2)-Этил 3-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)акрилат.

(2)-Этил 3-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)акрилат (80 г, 293 ммоль) и 2-амино-5-бромпиридин (50.6 г, 293 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (800 мл), и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате (500 мл), промывали раствором карбоната натрия (500 мл) и насыщенным рассолом (500 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (7Д г, 63.0%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (Д00 МГц, СЭС1₃) ррт δ 8.2Д (δ, 1Н), 7.75-7.72 (ά, 1Н), 7.63-7.60 (4, 1Н), 6.75-6.72 (ά, 1Н), 6.57-6.5Д (ά, 1Н), Д.25-Д.20 (я, 2Н), 1.3Д-1.30 ((, 3Н), 1.02 (δ, 9Н), 0.22 (δ, 6Н).

ά) 7-Бром-3-гидрокси-ДН-пиридо[1,2-а]пиримидин-Д-он.

(2)-этил 3-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)акрилат (2 г х 34,169 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (13 мл х 3Д) и перемешивали в условиях микроволн при 1Д0°С в течение Д ч. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в этаноле (50 мл х 3Д) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (20.д г, 50%).

¹Н ЯМР (Д00 МГц, С1.)С1.) ррт δ 8.98 (δ, 1Н), 8.1Д (δ, 1Н), 8.00-7.98 (ά, 1Н), 7.79-7.77 (ά, 1Н).

е) 7-Бром-3-(2-гидроксиэтил)-ДН-пиридо[1,2-а]пиримидин-Д-он.

2-Бромэтанол (933 мг, 7.Д7 ммоль), 7-бром-3-гидрокси-ДН-пиридо[1,2-а]пиримидин-Д-он (600 мг, 2.Д9 ммоль) и карбонат калия (1.03 г, 7.Д7 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч в защитной атмосфере азота. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт сразу использовали на следующей стадии.

ί) №(5-(3-(2-гидроксиэтил)-Д-оксо-ДН-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,Ддиметилтиазол-5-сульфонамид.

7-Бром-3-(2-гидроксиэтил)-ДН-пиридо[1,2-а]пиримидин-Д-он (70Д мг, 2.Д9 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и воде (2 мл), и добавляли №(2-метокси-5-(Д,Д,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-3-ил)-2,д-диметил тиазол-5-сульфонамид (1.06 г, 2.д9 ммоль), карбонат калия (687 мг, д.97 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (50 мг). Реакционный раствор перемешивали, чтобы вызвать реакцию, при 100°С в течение 3 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, и сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (500 мг, д0%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (Д00 МГц, СОСУ ррт δ 9.09 (δ, 1Н), 8.2Д (δ, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 8.01 (ά, 1Н), 7.80-7.67 (т, 1Н), Д.28-Д.22 (т, 2Н), Д.01-3.92 (т, 5Н), 2.65 (δ, 3Н), 2.56 (δ, 3Н).

д) 2-((7-(5-(2,4- Диметилтиазол-2,Д-диметилтиазол-5-сульфонамидо)-6-метоксипиридин-3-ил)-Д

- 27 032642 оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)окси)этил метансульфонат.

К-(5-(3-(2-Гидроксиэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)-2,4диметилтиазол-5-сульфонамид (50.00 мг, 99.30 мкмоль) и триэтиламин (20.10 мг, 198.60 мкмоль) растворяли в дихлорметане, и к нему добавляли метансульфонилхлорид (13.65 мг, 119.16 мкмоль) при 0°С. Смесь перемешивали для начала реакции при 0°С в течение 1 ч. ТЕС показала, что реакция завершена, и затем к реакционному раствору добавляли дихлорметан (10 мл) и воду (8 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 95.2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) ррт 9.08 (б, 1=1.10 Гц, 1Н), 8.54 (б, 1=2.43 Гц, 1Н), 8.21 (_δ, 1Н), 7.67-7.79 (т, 3Н), 4.58-4.66 (т, 2Н), 4.43-4.50 (т, 2Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.17 (δ, 3н), 2.74 (δ, 3Н), 2.46 (δ, 3Н).

й) Ы-(5-(3-(2-(4,4-дифтор-1-пиперидинил)этокси)-4-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-2-метоксипиридин-3-ил]-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид.

2-((7-(5-(2,4-Диметилтиазол-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамидо)-6-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)окси)этил метансульфонат (50.00 мг, 85.96 мкмоль) и 4,4-дифторпиперидин (12.50 мг, 103.16 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл), и к раствору добавляли диизопропилэтиламин (22.22 мг, 171.93 мкмоль). Смесь перемешивали для начала реакции при 50°С в течение 12 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (15.00 мг, 28.77%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) ррт 9.11 (б, 1=1.51 Гц, 1Н), 8.30 (б, 1=2.26 Гц, 1Н), 8.27 (δ, 1 Н), 8.018.11 (т, 2Н), 7.74 (б, 1=9.29 Гц, 1Н), 4.35 (ΐ, 1=5.40 Гц, 2 Н), 3.89 (δ, 3Н), 2.94-2.97 (т, 2Н), 2.78 (б, 1=5.02 Гц, 4 н), 2.64 (§, 3Н), 2.49 (δ, 3Н), 1.98-2.05 (т, 4Н).

Следующие 5 соединений также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 1.

- 28 032642

Условия проведения реакции: а) 2-морфолиноэтанол, дибромтрифенилфосфин, дихлорметан; Ь) 7бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, карбонат калия, Ν,Ν-диметилформамид; с) 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин)-3-амин, 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; ά) К-сульфонилхлорид, пиридин.

Пример 7. 2,4-Диметил-№(2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид

Сошрош1с1

a) 4-(2-Бромэтил)морфолин гидробромид.

К раствору 2-морфолиноэтанола (4 г, 30.49 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли порциями дибромтрифенилфосфин (15.45 г, 36.59 ммоль) при 0°С в защитной атмосфере азота. Смесь перемешивали при 15°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном и высушивали под пониженным давлением с получением почти белого твердого вещества (5.1 г, 60.8%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС13) ррт δ 4.06 (ά, 1=12.2 Гц, 2Н), 3.89-3.75 (т, 4Н), 3.71-3.63 (т, 2Н), 3.56 (ά, 1=12.5 Гц, 2Н), 3.28-3.18 (т, 2Н).

b) 7-Бром-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

В защитной атмосфере азота 7-бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (1 г, 4.15 ммоль), 4-(2-бромэтил)морфолин гидробромид (1.14 г, 4.15 ммоль) и карбонат калия (1.72 г, 12.45 ммоль) добавляли к Ν,Ν-диметилформамиду (80 мл), и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали для удаления Ν,Ν-диметилформамида. К концентрированному раствору добавляли дихлорметан, и полученную в результате смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого продукта (1.3 г, 88.4%).

¹Н ЯМР (400 МГц СОСЦ) ррт δ 9.03 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 8.07 (8, 1Н), 7.51 (άά, 1=2.2, 9.5 Гц, 1Н), 7.457.29 (т, 1Н), 4.24 (I, 1=5.7 Гц, 2н), 3.75-3.56 (т, 4Н), 2.78 (ί, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.62-2.47 (т, 4Н).

c) 7-(5-Амино-6-метоксипиридин-3 -ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он.

В защитной атмосфере азота к смеси раствора 7-бром-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (100 мг, 0.28 ммоль), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин)-3-амина (46 мг, 0.31 ммоль) и карбоната калия (117 мг, 0.85 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (8 мг, 0.008 ммоль) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Полученный в результате сырой продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии и препаративной жидкостной хроматографии с получением почти белого твердого вещества (23.82 мг, 22.06%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СБС13) ррт δ 9.13 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.46 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.19 (8, 1Н), 7.86 (άά, 1=2.5, 8.5 Гц, 1Н), 7.79 (άά, 1=2.0, 9.0 Гц, 1Н), 7.72-7.64 (т, 1Н), 6.89 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.33 (ί, 1=5.5 Гц, 2Н), 4.01 (8, 3Н), 3.82-3.66 (т, 4Н), 2.87 (ί, 1=5.8 Гц, 2Н), 2.62 (Ьг. 8., 4Н).

ά) 2,4-Диметил-№(2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он-7ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.

К раствору 7-(5 -амино-6-метоксипиридин-3 -ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-она (100.00 мг, 251.62 мкмоль) в пиридине (3 мл) добавляли по каплям 2-метил-4-фторбензолсульфонилхлорид (61.8 мг, 301.94 мкмоль). Реакционный раствор перемешивали при 18°С в течение 18 ч. После завершения реакции пиридин отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением желтого твердого продлукта (23.16 мг, 16.11%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС13) ррт δ 8.97 (8, 1Н), 8.16 (8, 1Н), 8.03 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.91 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1=1.0 Гц, 2Н), 7.16 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.10 (8, 1Н), 4.31 (ί, 1=5.6 Гц, 2Н),

- 29 032642

3.99 (δ, 3Н), 3.82-3.66 (т, 4Н), 2.86 (ΐ, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.64 (_δ, 3Н), 2.61 (ά, 1=4.2 Гц, 4Н), 2.33 (_δ, 3Н). Следующие 13 соединений также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 7.

- 30 032642

Условия проведения реакции: а) метансульфонилхлорид, триэтиламин, дихлорметан; Ь) карбонат калия, Ν,Ν-диметилформамид; с) №(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид, палладий, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.

Пример 21. Ν-(2-Метокси-5-(4-оксо-3 -(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид

a) 2-(2-Оксопирролидин-1-ил)этил метансульфонат.

К раствору 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-она (500.00 мг, 3.87 ммоль) и триэтиламина (1.17 г, 11.61 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (531.97 мг, 4.64 ммоль) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали с получением неочищенного продукта (470.00 мг, 58.60%) в виде желтого масла.

'11 ЯМР (400 МГц, СНС1_;) δ4.35 (I, 1=5.1 Гц, 2Η), 3.62 (I, 1=5.1 Гц, 2Η), 3.51 (I, 1=7.1 Гц, 2Η), 3.03 (8, 3Η), 2.40 (I, 1=8.1 Гц, 2Η), 2.06 (дши, 1=7.6 Гц, 2Η).

b) 7-Бром-3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он.

Смесь раствора 7-бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (100.00 мг, 414.87 мкмоль), 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этилметансульфоната (257.94 мг, 1.24 ммоль) и карбоната калия (229.36 мг, 1.66 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 18 ч в защитной атмо

- 31 032642 сфере азота. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта (210.00 мг, 79.05%, чистота: 55%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ 9.02 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 8.03 (δ, 1Н), 7.51 (άά, 1=2.1, 9.4 Гц, 1Н), 7.44-7.37 (т, 1Н), 4.23 (ΐ, 1=5.1 Гц, 2Н), 3.67 (δ, 2Н), 3.62 (ΐ, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.34 (ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 2.10-1.86 (т, 2Н).

с) Ы-(2-Метокси-5-(4-оксо-3-(2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил) пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид.

В защитной атмосфере азота к смеси раствора 7-бром-3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (210.00 мг, 327.96 мкмоль), Ы-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамида (145.19 мг, 327.96 мкмоль) и карбоната калия (135.98 мг, 983.87 мкмоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (2.40 мг, 3.28 мкмоль) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Концентрированный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (60.07 мг, 30.41%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ 8.98 (δ, 1Н), 8.20-8.06 (т, 3Н), 7.92 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.68 (ά, 1=1.1 Гц, 2Н), 7.58 (δ, 1Н), 7.28 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.20-7.09 (т, 1Н), 4.32 (ΐ, 1=5.1 Гц, 2Н), 4.00 (δ, 3Н), 3.84-3.65 (т, 4Н), 2.42 (ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 2.08 (цши, 1=7.6 Гц, 2Н).

Следующие 15 соединений также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 21. _______________________________________________________________________

Соединение	Структура	М8(Е8) [М+Н]+
22	1 О. ,Ν. Α Ί1 0 0 н % Р	562
23	1 О= А. V* >1 о о ο=έ=ο САА Н Л Р	598
24	+ ++ о А° о=[=о ЦАД Ό Р	604
25	,0= А. V 0 °Т°С| 1 С Р	548

- 32 032642

27	/0.. IX ΊΓ 0 Η Ν Ν ν 0=3=0 Ρ С/ φ- Ε	574
28	X _Ν. ΤΙ Π Γ' Η Ν Ν °=з=° и-д у Ε	560
29	-ογΊ ? /х °+° % Ε	560
30	.0. >' > 0 НГ ΧγΠΐ ιΓ'+ί' 0=3=0 ИХ / +ΝΗ Α Ε	532
31	.0. .Ν. >ι 0 ι 11 ι ο Ενη? οΧο ХХД Φ Ε	548
32	^0 Ν θ д χτ ϊ ιΓο ™2 0=3=0 ΧΑ^ 2 Φ Ε	546

- 33 032642

33	о4=о Н ч	543
34	0 η 0=8=0 ' ч	557
35	Χλ ,Ν. ' > О 0=2=° ' Ν=^\	531
36	н Ν Ν Ν / °4=° БАД 1	516

Условия проведения реакции: а) 1,2-дибромэтан, карбонат калия, ΏΜΕ, нагревание; Ь) 2,4-дифторЫ-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; с) 1Нпиразол, карбонат цезия, ацетонитрил, нагревание.

Пример 37. 2,4-Дифтор-Ы-(2-метокси-5-(4-оксо-3-(2-пиразол-1-ил-этокси)пиридо[1,2-а]пиримидин7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид

a) 7-Бром-3-(2-бромэтокси)пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

7-Бром-3-гидроксипиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (600.00 мг, 2.49 ммоль) и 1,2-дибромэтан (1.40 г, 7.47 ммоль) растворяли в ΏΜΕ (10 мл) и добавляли карбонат калия (1.03 г, 7.47 ммоль). Смесь перемешивали для начала реакции при 100°С в течение 1.5 ч. ТБС показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Полученный в результате раствор очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (550.00 мг, 63.5%) в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) ррт 9.10 (δ, 1 Н), 8.20 (δ, 1Н), 7.61 (άά, 1=9.54, 1.71 Гц, 1Н), 7.49 (ά, 1=9.54 Гц, 1Н), 4.49 (ΐ, 1=6.36 Гц, 2Н), 3.66 (ΐ, 1=6.36 Гц, 2Н).

b) Ы-(5-(3-(2-Бромэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4дифторбензолсульфонамид.

7-Бром-3-(2-бромэтокси)пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (550.00 мг, 1.58 ммоль) растворяли в диок

- 34 032642 сане (15 мл) и воде (2 мл), и затем добавляли 2,4-дифтор-№(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил) бензолсульфонамид (673.67 мг, 1.58 ммоль), карбонат калия (436.74 мг, 3.16 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (117.20 мг, 158.00 мкмоль) в защитной атмосфере азота. Смесь перемешивали для начала реакции при 90°С в течение 1.5 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке вещества (250.00 мг, 27.89%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) ррт 9.03 (8, 1 Н), 8.24 (8, 1 Н), 8.12 (ά, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.89-7.98 (т, 2Н), 7.68-7.76 (т, 2Н), 7.32 (Ьг. 8., 1Н), 6.99-7.06 (т, 1Н), 6.90-6.98 (т, 1Н), 4.52 (ΐ, 1=6.24 Гц, 2 Н), 3.98 (δ, 3 Н), 3.69 (ΐ, 1=6.36 Гц, 2 Н).

с) 2,4-Дифтор-№(2-метокси-5-(4-оксо-3-(2-пиразол-1-ил-этокси)пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.

№(5-(3-(2-Бромэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4дифторбензолсульфонамид (50.00 мг, 88.13 мкмоль) и 1Н-пиразол (9.00 мг, 132.20 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (0.5 мл) и затем добавляли карбонат цезия (57.43 мг, 176.26 мкмоль). Смесь перемешивали для начала реакции при 70°С в течение 2 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (15.00 мг, 30.69%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) ррт 9.00 (ά, 1=0.98 Гц, 1Н), 8.11 (ά, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.87-7.99 (т, 3Н), 7.61-7.73 (т, 3Н), 7.49-7.57 (т, 1 Н), 7.34 (Ьг. 8., 1Н), 6.98-7.06 (т, 1Н), 6.90-6.98 (т, 1Н), 6.26 (ΐ, 1=1.96 Гц, 1Н), 4.57 (άά, 1=10.88, 4.28 Гц, 4 Н), 3.97 (8, 3 Н).

Следующие 3 соединения также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 37.

Соединение	Структура	М8(Е8) [М+Н]+
38	.О. 0 0=3=0 Е	569
39	X > ° 0=3=0 ’-ψ “ Е	623
40	О О=8=О £ Ν==/ у Е	569

Условия проведения реакции: а) метансульфонилхлорид, триэтиламин, дихлорметан, от 0°С до

- 35 032642 комнатной температуры; Ь) карбонат калия, ΌΜΡ, нагревание; с) В борат (борная кислота), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; б) соляная кислота - этилацетат, этилацетат, комнатная температура.

Пример 41. 2,4-Дифтор-^(2-метокси-5-(4-оксо-3-(пиперидин-4-илокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид

ΝΗ

a) трет-Бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.

Трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1 г, 4.97 ммоль) и триэтиламин (1 г, 9.95 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и затем добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1 г, 8.72 ммоль) при 0°С. После завершения добавления по каплям, реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали для начала реакции в течение 2 ч. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, чтобы остановить реакцию, и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.6 г, неочищенный продукт) в виде красного твердого вещества.

b) трет-Бутил 4-((7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.

трет-Бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0.72 ммоль), 7-бром-3гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (115 мг, 0.48 ммоль) и карбонат калия (198 мг, 1.43 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Смесь перемешивали для начала реакции при 120°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 84%) в виде красного твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) ррт 9.14-9.10 (т, 1 Н), 8.17 (8, 1 Н), 7.65-7.59 (т, 1 Н), 7.53-7.47 (т, 1 Н), 4.90-4.88 (т, 1 Н), 3.85 (т, 2Н), 3.71-3.70 (т, 2Н), 1.95 (8, 3Н), 1.47 (8, 9Н).

c) трет-Бутил 4-((7-(5-(2,4-дифторбензолсульфонамидо)-6-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-3-ил)окси)пиперидин-1 -карбоксилат.

трет-Бутил 4-((7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг, 0.3 ммоль), 2,4-дифтор^-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид (130 мг, 0.3 ммоль), карбонат калия (85 мг, 0.61 мкмоль) и 1,1'-бис (дифенилфосфино) ферроцен палладий хлорид (22 мг, 0.03 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и воде (0.4 мл). Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота и в условиях микроволн. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 30%) в виде красного масла.

б) 2,4-Дифтор-^(2-метокси-5-(4-оксо-3-(пиперидин-4-илокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил) пиридин-3-ил)бензолсульфонамид гидрохлорид трет-Бутил 4-((7-(5-(2,4-дифторбензолсульфонамидо)-6-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (28 мг, 0.043 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл) и добавляли соляную кислоту/этилацетат (15 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали, и твердое вещество упаривали на роторном испарителе досуха с получением указанного в заголовке продукта (7.4 мг, 29%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц,СБ₃СЮ) ррт 9.24 (8, 1Н), 8.47-8.46 (т, 2Н), 8.37 (8, 1Н), 8.13 (8, 1Н), 7.97-7.86 (т, 2 Н), 7.26-7.21 (т, 1Н), 7.12-7.08 (т, 1Н), 4.85-4.84 (т, 1Н), 3.86 (8, 1Н), 3.553.50 (т, 2 Н), 3.31-3.25 (т, 2 Н), 2.19 (8, 4 Н).

Следующие 3 соединения также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 41:

- 36 032642

Условия проведения реакции: а) 5-бром-2-хлор-3-нитропиридин, К спирт, гидроксид калия, карбонат калия, 2-(2-метоксиэтокси)-М,N-ди[2-(2-метоксиэтокси)этил]этанамин, толуол; Ь) 4,4,5,5-тетраметил2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- 1,3,2-диоксаборолан, 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, ацетат калия, диоксан, нагревание; с) Рб/С, метанол; б) 7-бром-3-хлор-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; е) 2,4-дифторбензолсульфонилхлорид, пиридин; ί) соляная кислота/диоксан, диоксан.

Пример 45. N-[5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-(3-(метиламино)пропокси) пиридин-3-ил]-2,4-дифтор-бензолсульфонамид

a) трет-Бутил (3-((5-бром-3-нитропиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат.

К смеси раствора гидроксида калия (723 мг, 12.89 ммоль) и карбоната калия (1.78 г, 12.89 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли 5-бром-2-хлор-3-нитропиридин (1.8 г, 7.58 ммоль), трет-бутил (3-гидроксипропил)(метил)карбамат (1.72 г, 9.1 ммоль) и 2-(2-метоксиэтокси)-М,N-ди[2-(2-метоксиэтокси) этил]этанамин (245 мг, 0.758 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = 20:1 - 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.5 г, 50%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) ррт δ 8.40 (б, .12.0 Гц, 1Н), 8.36 (б, .12.2 Гц, 1Н), 4.47 (I, .1 6.1 Гц, 2Н), 3.40 (ί, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.87 (8, 3Н), 2.03 (8,2Н), 1.41 (5, 9Н).

b) трет-Бутил метил(3-((3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)карбамат.

В защитной атмосфере азота к смеси раствора трет-бутил (3-((5-бром-3-нитропиридин-2-ил)окси)

- 37 032642 пропил)(метил)карбамата (1.5 г, 3.84 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1.17 г, 4.61 ммоль) и ацетата калия (1.13 г, 11.53 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (97 мг, 0.11 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После определения завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта (0.9 г, 53%) в виде желтого масла.

Ίί ЯМР (400 МГц, СОС13) ррт 8.65 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.55 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.52 (ΐ, 1=5.7 Гц, 2Н), 3.41 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.87 (5, 3Н), 2.04 (Ьг. 5., 2Н), 1.41 (5, 9Н), 1.33 (5, 12Н).

с) трет-Бутил (3-((3-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси) пропил)(метил)карбамат.

Ρά/С (90.00 мг) добавляли к раствору трет-бутил метил(3-((3-нитро-5 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)карбамата (900 мг, 2.06 ммоль) в метаноле (10 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 4 ч в атмосфере водорода. После определения завершения реакции, реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (870 мг, 95%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) ррт δ 7.93 (5, 1Н), 7.21 (5, 1Н), 4.41 (ΐ, 1=6.0 Гц, 2Н), 3.39 (Ьг. 5., 2Н), 2.85 (Ьг. 5., 3Н), 2.00 (Ьг. 5., 2Н), 1.41 (Ьг. 5., 9Н), 1.31 (5, 12Н).

ά) трет-Бутил (3-((3-амино-5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил) пиридин-2-ил)окси) пропил)(метил)карбамат.

В защитной атмосфере азота к смеси раствора 7-бром-3-хлор-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (503 мг, 1.94 ммоль), трет-бутил (3-((3-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил) окси)пропил)(метил)карбамата (790 мг, 1.94 ммоль) и карбоната натрия (1 М, 4.85 мл, 4.85 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (17 мг, 0.019 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После определения завершения реакции, реакционный раствор фильтровали, и фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 67%) в виде желтого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9.18 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 7.97 (άά, 1=2.1, 9.2 Гц, 1Н), 7.84-7.66 (т, 2Н), 7.13 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 4.45 (Ьг. 5., 2Н), 3.43 (Ьг. 5., 2Н), 2.88 (Ьг. 5., 3Н), 2.05 (ΐ, 1=6.5 Гц, 2Н), 1.43 (5, 9Н).

е) трет-Бутил (3 -((5-(3 -хлор-4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-7-ил)-3-(2,4-дифторбензолсульфонамидо)пиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат.

2,4-Дифторбензолсульфонилхлорид (333 мг, 1.57 ммоль) добавляли к смеси раствора трет-бутил (3((3-амино-5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамата (600 мг, 1.3 ммоль) в пиридине (5 мл). Смесь оставляли прореагировать при 15°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Полученный в результате продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (404 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества.

ί) Ν-[5-(3 -Хлор-4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-(3-(метиламино)пропокси) пиридин-3ил]-2,4-дифторбензолсульфонамид.

К раствору трет-бутил (3-((5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-3-(2,4-дифторбензолсульфонамидо)пиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамата (450 мг, 0.43 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли раствор соляной кислоты/диоксана (4 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. К концентрированному остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывали и откачивали досуха, и промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке вещества в виде бледно-желтого твердого вещества (175.56 мг, 75.9%).

Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 8.81 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 8.13 (άά, 1=2.0, 9.3 Гц, 1Н), 8.027.89 (т, 1Н), 7.85-7.73 (т, 2Н), 7.47 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.33-7.21 (т, 1Н), 7.19-7.09 (т, 1Н), 4.29 (ΐ, 1=5.4 Гц, 2Н), 3.20-3.08 (т, 2Н), 2.72 (5, 3Н), 2.08 (т, 2Н).

Следующие 5 соединений также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 45:

- 38 032642

Условия проведения реакции:

а) диэтилэтоксиметиленмалонат, этанол, нагревание; Ь) фосфор оксибромид, нагревание; с) ΌΙΒΆΕН, тетрагидрофуран, -5°С-0°С; ά) диоксид марганца, диоксан, нагревание; (е) морфолин, триацетоборогидрид натрия, уксусная кислота, метанол, нагревание; ί) №[2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил]-2,4-диметил-5-сульфонамид, 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.

Пример 51. №(2-Метокси-5-(3-(морфолинометил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид

- 39 032642

a) Диэтил 2-(((5-бромпиридин-2-ил)амино)метилен)малонат.

2-Амино-5-бромпиридин (1.72 г, 9.94 ммоль) и диэтилэтоксиметиленмалонат (4.51 г, 20.87 ммоль) помещали в круглодонную колбу, и смесь перемешивали для начала реакции при 130°С в течение 2 ч. ТБС показала, что реакция завершена, и затем смесь охлаждали до 25°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали петролейным эфиром (20 мл х 3) с получением указанного в заголовке соединения (3.14 г, 92%) в виде белого твердого вещества.

¹ЯМР (400 МГц, СПС1₃) ррт 11.10 (б, 6=12.47 Гц, 1Н), 9.06 (б, 1=12.72 Гц, 1Н), 8.38 (б, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.74 (бб, 1=8.56, 2.45 Гц, 1Н), 6.76 (б, 1=8.56 Гц, 1Н), 4.21-4.34 (т, 4Н), 1.35 (б1, 1=16.02, 7.15 Гц, 6 Н).

b) Этил 7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилат.

Диэтил 2-(((5-бромпиридин-2-ил)амино)метилен)малонат (21.76 г, 63.41 ммоль) и фосфора оксибромид (54.54 г, 190.23 ммоль) помещали в круглодонную колбу, и смесь перемешивали для начала реакции при 80°С в течение 4 ч. ТБС показала, что реакция завершена. Смесь охлаждали до 25°С и затем медленно добавляли в ледяную воду. К смеси добавляли водный раствор карбонат натрия, и рН доводили до около 8. Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (300 мл х 3), и органическую фазу промывали насыщенным рассолом (200 мл х 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (18.8 г, 99.8%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) ррт 9.36 (б, 1=1.98 Гц, 1Н), 9.03 (8, 1 Н), 7.97 (бб, 1=9.26, 1.98 Гц, 1Н), 7.67 (б, 1=9.26 Гц, 1Н), 4.42 (ς, 1=7.06 Гц, 2 Н), 1.41 (ΐ, 1=7.06 Гц, 3 Н).

c) 7-Бром-3-(гидроксиметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

Этил 7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилат (5.00 г, 16.83 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и помещали в трехгорлую круглодонную колбу. Раствор ΏΙΒΑΕ-Η (50.49 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли по каплям к вышеуказанной смеси при -5°С. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. ТЕС показала, что реакция завершена. Насыщенный водный раствор хлорида аммония медленно добавляли к реакционному раствору, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3), промывали насыщенным рассолом (200 мл х 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.1 г, 25.6%) в виде кирпично-красного твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) ррт 9.15 (б, 1=1.96 Гц, 1Н), 8.39 (8, 1 Н), 7.98 (бб, 1=9.54, 2.20 Гц, 1Н), 7.59 (б, 1=9.29 Гц, 1Н), 4.64 (δ, 2Н).

б) 7-Бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбальдегид.

7-Бром-3-(гидроксиметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0.7 г, 2.74 ммоль), растворенный в диоксане (15 мл), помещали в 50 мл круглодонную колбу, и к нему добавляли диоксид марганца (2.39 г, 27.44 ммоль). Смесь перемешивали для начала реакции при 80°С в течение 3 ч. ТБС показала, что реакция завершена, и реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном (50 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0.6 г, 86.5%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) ррт 10.38 (8, 1 Н), 9.39 (б, 1=2.21 Гц, 1Н), 8.90 (8, 1 Н), 8.06 (бб, 1=9.26, 2.21 Гц, 1Н), 7.73 (б, 1=9.26 Гц, 1Н).

е) 7-Бром-3-(морфолинометил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

7-Бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбальдегид (88.00 мг, 347.75 мкмоль), растворенный в метаноле (4 мл), помещали в 10 мл виалу с крышкой, и к нему добавляли морфолин (45.44 мг, 521.63 мкмоль) и АсОН (41.77 мг, 695.51 мкмоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. К вышеупомянутому реакционному раствору добавляли триацетоборогидрид натрия (294.81 мг, 1.39 ммоль), и продолжали перемешивание при 50°С в течение 12 ч. ТБС показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) ррт 9.13 (б, 1=1.71 Гц, 1Н), 8.38 (δ, 1Н), 7.70 (бб, 1=9.41, 2.08 Гц, 1Н), 7.49 (б, 1=9.29 Гц, 1Н), 3.68-3.73 (т, 4Н), 3.62 (δ, 2Н), 2.57 (Ьг. 8., 4Н).

1) К-(2-Метокси-5-(3-(морфолинометил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)-

2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид.

7-Бром-3-(морфолинометил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (60.00 мг, 185.09 мкмоль) растворя

- 40 032642 ли в диоксане (3 мл) и воде (0.5 мл) и добавляли №[2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил]-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид (86.60 мг, 203.60 мкмоль), карбонат калия (51.16 мг, 370.18 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (13.54 мг, 18.51 мкмоль) в защитной атмосфере азота. Смесь перемешивали для начала реакции при 80°С в течение 2 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (50.00 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества.

¹Η ЯМР (400 МГц, СЭСЩ ррт 9.23 (8, 1 Η), 8.42 (8, 1 Η), 8.20 (ά, 1=1.76 Гц, 1Η), 8.06 (8, 1 Η), 7.90 (άά, 1=9.04, 1.76 Гц, 1Η), 7.77 (ά, 1=9.04 Гц, 1Η), 4.00 (8, 3Η), 3.76 (ΐ, 1=4.41 Гц, 4 Η), 3.65 (8, 2Η), 2.66 (8, 3Η), 2.59 (8, 7 Η).

Следующее 1 соединение также было синтезировано в соответствии со способом получения соединения 51.

Условия проведения реакции: а) малонил хлорид, дихлорметан, комнатная температура; Ь) фосфор оксихлорид, нагревание с обратным холодильником; с) №(2-гидроксипропил)морфолин, гидрид натрия, тетрагидрофуран, от 0°С до комнатной температуры; ά) К борат (борная кислота), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.

Пример 53. 2-Хлор-4-фтор^-(2-метокси-5-(2-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пири-

a) 7-Бром-2-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

2-Амино-5-бромпиридин (1.0 г, 5.7 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл), помещали в 50 мл круглодонную колбу. Малонил хлорид (977 мг, 6.9 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. После завершения добавления по каплям, реакционный раствор нагревали до 15°С и перемешивали для начала реакции при 15°С в течение 48 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.

b) 7-Бром-2-хлор-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

7-Бром-2-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (900 мг, 3.73 ммоль), растворенный в оксихлориде фосфора (8 мл), помещали в 50 мл круглодонную колбу, и смесь перемешивали для начала реакции при 110°С в течение 18 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и медленно выливали в воду обычной температуры (50 мл), чтобы остановить реакцию, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии

- 41 032642 на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-66) ррш 8.99 (б, 1 Н), 8.21 (бб, 1 Н), 7.65 (б, 1 Н), 6.56 (5, 1 Н).

с) 7-Бром-2-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

№(2-Гидроксипропил)морфолин (404 мг, 3.08 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (5 мл), помещали в 50 мл круглодонную колбу, добавляли гидрид натрия (308 мг, 7.71 ммоль, чистота 60%) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем 7-бром-2-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (200 мг, 770 мкмоль) добавляли по каплям. Реакционный раствор нагревали до 15°С, и смесь перемешивали для начала реакции в течение 3 часов. ТЬС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор медленно выливали в ледяную воду (50 мл), чтобы остановить реакцию, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 14%).

б) 2-Хлор-4-фтор-Х-(2-метокси-5-(2-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.

7-Бром-2-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (70 мг, 197 мкмоль) растворяли в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) и добавляли 2-хлор-4-фтор-Х-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид (87 мг, 197 мкмоль), карбонат калия (54 мг, 395 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (7 мг). Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 3 часов в защитной атмосфере азота. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (50 мг, 42%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСУ ррш 9.08 (б, 1 Н), 8.14 (бб, 1 Н), 8.09 (б, 1Н), 7.90 (б, 1 Н), 7.87 (бб, 1Н), 7.58 (б, 2Н), 7.28 (б, 1 Н), 7.19-7.12 (ш, 1Н), 5.86 (5, 1Н), 4.58-4.48 (ш, 2Н), 3.99 (5, 3Н), 3.76 (Ьг. 5., 4 Н), 2.85 (Ьг. 5., 2 Н), 2.62 (Ьг. 5., 3Н).

Условия проведения реакции: а) трифосген, триэтиламин, 2,4-диметил-5-аминотиазол, 0°С; безводный дихлорметан, комнатная температура; Ь) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, ацетат калия, бис(пинаколато)диборон, безводный диоксан, нагревание; с) 1-(2-метокси-5-бромпиридин -3ил)-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)мочевина, 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий дихлорид, фосфат калия тригидрат, тетрагидрофуран, вода и нагревание.

Пример 54. 1 -(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-3-(2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтил)-4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)мочевина

а) 1-(2-Метокси-5-бромпиридин-3-ил)-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)мочевина.

2-Метокси-3-амино-5-бромпиридин (100.00 мг, 492.52 мкмоль), триэтиламин (498.38 мг, 4.93 ммоль) и безводный дихлорметан (5 мл) помещали в 10 мл трехгорлую круглодонную колбу, медленно добавляли по каплям раствор трифосгена (438.47 мг, 1.48 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 0°С в защитной атмосфере азота, и смесь перемешивали для начала реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. 2,4-Диметил-5-аминотиазол (162.20 мг, 985.04 мкмоль) добавляли при 0°С в защитной атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена, затем к смеси добавляли воду (50 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Органические фазы соединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл х 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, и указанное в заголовке соединение (85.00 мг, 48%) получали с помо

- 42 032642 щью хроматографии на силикагеле.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) ррт δ 8.57 (ά, 1Н), 7.82 (ά, 1Н), 4.02 (з, 3Н), 2.56 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н).

b) (3-(2-Морфолиноэтил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)бороновая кислота.

7-Бром-3-(2-морфолиноэтил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (200.00 мг, 564.65 мкмоль) помещали в 10 мл длинногорлую круглодонную колбу и растворяли в диоксане (3 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли бис(пинаколато)диборон (430.16 мг, 1.69 ммоль), ацетат калия (221.57 мг, 2.26 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий дихлорид (41.32 мг, 56.47 мкмоль) в защитной атмосфере азота. Смесь оставляли прореагировать при 100°С в течение 2 ч. Жидкостная хроматомассспектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали водой (20 мл х 3). Водные фазы соединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (120.00 мг, неочищенный продукт). Сырой продукт использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки. Ь)1-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-3-(2-метокси-5(3-(2-морфолиноэтил)-4-оксо-4Н-пиридо.

c) [1,2-а]Пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)мочевина.

К раствору (3-(2-морфолиноэтил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)бороновой кислоты (120.00 мг, неочищенный продукт) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл) добавляли 1 -(2-метокси-5бромпиридин-3-ил)-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)мочевину (30.00 мг, 83.98 мкмоль), фосфат калия тригидрат (38.68 мг, 167.96 мкмоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий дихлорид (5.47 мг, 8.40 мкмоль). Смесь оставляли прореагировать при 80°С в течение 5 ч. Жидкостная хроматомассспектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (24.00 мг, 52%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΠΜ8Θ-ά₆) ррт δ 8.92 (ά, 1Н), 8.73 (ά, 1Н), 8.18 (δ, 1Н), 8.13 (ά, 1Н), 8.01-8.03 (т, 1Н), 7.66 (ά, 1Н), 4.19-4.22 (т, 2Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.54-3.56 (т, 4Н), 2.67-2.70 (т, 2Н), 2.45-2.49 (т, 7Н), 2.23 (δ, 3Н).

Следующее 1 соединение также было синтезировано в соответствии со способом получения соединения 54.

Схема 10

Условия проведения реакции:

а) сульфоксид хлорид, дихлорметан, комнатная температура; Ь) 7-(5-амино-6-метоксипиридин-3ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, ΏΜΡ, нагревание.

Пример 56. ^Д-МетоксиА-О-Д-морфолиноэтоксиН-оксоЛ! 1-11иридо|1,2-а|11иримидин-7-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-карбоксамид

N \ С отр оипб 5 6

a) 2,4-Диметилтиазол-5-карбонил хлорид.

2,4-Диметилтиазол-5-карбоновую кислоту (50.0 мг, 0.318 ммоль) и дихлорметан (2 мл) помещали в 10 мл круглодонную колбу, добавляли сульфоксид хлорид (378.43 мг, 3.18 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали для начала реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. ТБС показала, что реакция завершена. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде черного твердого вещества, который непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

b) N-(2-Метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3ил)-2,4-диметилтиазол-5-карбоксамид.

- 43 032642

2,4-Диметилтиазол-5-карбонил хлорид (50.0 мг, 0.284 ммоль), 7-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (113.1 мг, 0.284 ммоль) и ΌΜΡ (0.5 мл) помещали в 10 мл круглодонную колбу, и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 0.5 ч. ТЬС показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью пластинки для препаративной тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 80%).

'Н ЯМР (400 МГц, СОэОО) ррт δ 9.19 (8, 1Н), 8.82 (ά, 1Н), 8.35-8.37 (т, 1Н), 8.16-8.19 (т, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 4.50-4.52 (т, 2Н), 4.13 (8, 3Н), 3.97 (8, 4Н), 3.59 (8, 1 Н), 3.49 (8, 1 Н), 2.73 (ά, 1 Н).

Следующее 1 соединение также было синтезировано в соответствии со способом получения соединения 56.

Соединение	Структура	М8(Е8) [М+Н]+
57	XX А1 0 Η N ν рАЛС1	554

Условия проведения реакции: а) триэтиламин, дифенилфосфорилазид, трет-бутанол, нагревание; Ь) соляная кислота-этилацетат, комнатная температура; с) хлорсульфоновая кислота, нагревание; ά) пиридин, 2,4-диметил-5-аминотиазол, диоксан, нагревание; е) нитрит натрия, концентрировали соляная кислота, ледяная баня; ί) метоксид натрия, метанол, нагревание; д) бис(пинаколато)диборон, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, ацетат калия, диоксан, нагревание; Б) (3-(2морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)бороновая кислота, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.

Пример 58. №(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-4Н-пиридо [1, 2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-сульфонамид

а) трет-Бутил (2,4-диметилтиазол-5-ил)карбамат.

2,4-Диметилтиазол-5-карбоновую кислоту (700.00 мг, 4.45 ммоль), дифенилфосфорилазид (1.65 г, 6.00 ммоль), триэтиламин (1.13 г, 11.13 ммоль) и трет-бутанол (35 мл) помещали в 100 мл круглодонную одногорлую колбу, и смесь перемешивали для начала реакции при 85°С в течение 4 ч. ТБС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, к нему добавляли Н2О (20 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органические фазы соединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха. Полученный в результате сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (900.00 мг, 88.54%).

¹Н ЯМР (400 МГц, [)М8О-с1₍₁) δ 9.46 (Ьг. 8., 1Н), 2.46 (8, 3Н), 2.14 (8, 3Н), 1.43 (8, 9Н).

- 44 032642

b) 2,4-Диметил-5-аминотиазол гидрохлорид.

трет-Бутил (2,4-диметилтиазол-5-ил)карбамат растворяли в соляной кислоте-этилацетате (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выпаривали в роторном испарителе досуха. Полученный в результате сырой продукт суспендировали с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (700 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά₆) δ 2.66 (§, 3Н), 2.19 (δ, 3Н).

c) 2-Амино-5-бромпиридин-3-сульфонилхлорид.

Хлорсульфоновую кислоту (136.18 г, 57.80 ммоль) помещали в 250 мл круглодонную трехгорлую колбу и охлаждали до -15°С, и затем к ней добавляли по каплям 2-амино-5-бромпиридин (10.00 г, 57.80 ммоль) в защитной атмосфере азота. После завершения добавления по каплям, полученную в результате смесь постепенно нагревали до 160°С на масляной бане и перемешивали в течение 5 ч при нагревании. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали на лед. После того, как лед растаял, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали ледяной водой с получением указанного в заголовке соединения (10.00 г, 63.72%). 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά₆) δ 8.27 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.08 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н).

ά) 2-Амино-5-бром-№(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид.

Раствор 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфонилхлорида (164.90 мг, 607.33 ммоль) в диоксане (3 мл) помещали в 50 мл круглодонную трехгорлую колбу и охлаждали до 0°С, и к нему добавляли пиридин (196.00 мг, 2.48 ммоль) и 2,4-диметил-5-аминотиазол гидрохлорид (100.00 мг, 607.33 ммоль). Реакционный раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, и затем нагревали до 50°С и оставляли прореагировать в течение 1 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и растворяли в смеси раствора дихлорметана и метанола (дихлорметан:метанол = 20:1). После перемешивания в течение 30 мин, смесь фильтровали, полученный в результате фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха, и полученный в результате сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (60.00 мг, 27.20%).

^!Н ЯМР (400 МГц, (Ί®01)) δ 8.27 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 2.56 (δ, 3Н), 2.06 (δ, 3Н).

е) 2-Хлор-5-бром-№(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид.

2-Амино-5-бром-№(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид (100.00 мг, 275.29 мкмоль) помещали в 25 мл круглодонную колбу и охлаждали до 0°С, и к нему добавляли концентрированную соляную кислоту (7 мл). Затем к нему добавляли по каплям водный раствор нитрита натрия (855.00 мг, 12.39 ммоль, 1.5 мл) при 0°С. После завершения добавления по каплям, смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, и фильтрат доводили до рН 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор упаривали на роторном испарителе досуха и затем растворяли в смеси раствора дихлорметана и метанола (дихлорметан:метанол = 10:1). После перемешивания в течение 30 минут, полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха, и полученный в результате сырой продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (30.00 мг, 28.48%). 1Н ЯМР (400 МГц, (Ί®01)) δ 8.76 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.40 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 2.55 (δ, 3Н), 2.17 (δ, 3Н).

ί) 2-Метокси-5-бром-№(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид.

Раствор 2-хлор-5-бром-№(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамида (30.00 мг, 78.39 мкмоль) и метоксида натрия (10.00 мг, 185.19 мкмоль) в метаноле помещали в в герметично закрытую пробирку для микроволн, нагревали до 110°С и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к нему добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном три раза. Органические фазы соединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в роторном испарителе досуха с получением указанного в заголовке соединения (20.00 мг, 67.45%).

^!Н ЯМР (400 МГц, (Ό_;0Ι)) δ 8.24 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.10 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 3.97 (δ, 3Н), 2.44 (δ, 3Н), 2.06 (δ, 3Н).

д) (3 -(2-Морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-7-ил)бороновая кислота.

Раствор 7-бром-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-4-оксопиридо[1,2-а]пиримидина (80.00 мг, 225.86 мкмоль), бис(пинаколато)диборона (172.06 мг, 677.58 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия хлорида (49.58 мг, 67.76 мкмоль) и ацетата калия (66.50 мг, 677.58 мкмоль) в диоксане (3 мл) помещали в 50 мл круглодонную одногорлую колбу, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции к нему добавляли воду (5 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Водную фазу упаривали на роторном испарителе досуха, и полученный в результате сырой продукт суспендировали со смесью раствора дихлорметана и метанола (дихлорметан:метанол = 20:1) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (60.00 мг, 83.24%).

^!Н ЯМР (400 МГц, (Ό_;0Ι)) δ 9.00 (Ьг. δ., 1Н), 8.23 (δ, 1Н), 8.00 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.31 (Ьг. δ., 2Н), 3.73 (Ьг. δ., 4Н), 2.87 (Ьг. δ., 2Н), 2.65 (Ьг. δ., 4Н), 1.22 (δ, 4Н).

Б) №(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-7-ил)пиридин-3-сульфонамид.

- 45 032642

2-Метокси-5-бром-№-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид (20.00 мг, 52.87 мкмоль), (3(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)бороновую кислоту (60.00 мг, 188.02 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (3.87 мг, 5.29 мкмоль) и карбонат калия (21.92 мг, 158.61 мкмоль) растворяли в диоксане (3 мл) и воде (0.3 мл). Реакционный раствор нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 часа в защитной атмосфере азота. После завершения реакции раствор упаривали на роторном испарителе досуха, и полученный в результате сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5.00 мг, 16.51%).

²Н ЯМР (400 МГц, СПэОП) δ 9.14 (8, 1Н), 8.64 (8, 1Н), 8.39 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.26 (8, 1Н), 8.03 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 7.74 (б, 1=9.3 Гц, 1Н), 4.35 (ί, 1=5.4 Гц, 2Н), 4.10 (8, 3Н), 3.76-3.69 (т, 4Н), 2.88 (ί, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.66 (Ьг. 8., 4Н), 2.44 (8, 3Н), 2.11 (8, 3н); М8 (Ε8Ι) т/ζ: 573(М+Н⁺).

Условия проведения реакции: а) карбонилдиимидазол, ацетонитрил, нагревание; Ь) 4-(2-хлорэтил) морфолин, карбонат цезия, диметил сульфоксид, нагревание; с) 2,4-дифтор-№-(2-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил) бензолсульфонамид, [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.

Пример 59. 2,4-Дифтор-№-(2-метокси-5-(2-(2-морфолиноэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)пиримидин-3-ил)бензолсульфонамид

a) 6-Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.

5- Бром-2-гидразоно-1,2-дигидропиридин (5.00 г, 26.59 ммоль) и ацетонитрил (100 мл) помещали в 250 мл круглодонную одногорлую колбу, и затем добавляли карбонилдиимидазол (4.75 г, 29.29 ммоль) в защитной атмосфере азота. Реакционный раствор оставляли прореагировать при 80°С в течение 2 ч и фильтровали для осаждения твердого вещества. Затем добавляли ацетонитрил (20 мл) для очистки суспензии. После фильтрования получали указанное в заголовке соединение (3.90 г, 68.53%).

²Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ 12.63 (Ьг. 8., 1Н), 8.07 (8, 1Н), 7.28-7.19 (т, 2Н).

b) 6-Бром-2-(2-морфолиноэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.

6- Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (1.00 г, 4.67 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл), и добавляли карбонат цезия (3.80 г, 11.68 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолин (1.40 г, 9.34 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли воду (10 мл), и затем полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органические фазы соединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в роторном испарителе досуха, и сырой продукт отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (500.00 мг, 32.72%).

²Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ 8.14 (8, 1Н), 7.38-7.19 (т, 2Н), 4.02 (ί, 1=6.5 Гц, 2Н), 3.53-3.49 (т, 4Н), 2.68 (ί, 1=6.3 Гц, 2Н), 2.41 (Ьг. 8., 4Н).

б) 2,4-Дифτор-N-(2-меτокси-5-(2-(2-морфолиноэτил)-3-оксо-2,3-дигидро-[1,2,4]τриазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиримидин-3-ил)бензолсульфонамид.

6-Бром-2-(2-морфолиноэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (100.00 мг, 305.64 мкмоль),

2,4-дифтор-№-[2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридил]бензолсульфонамид (130.28 мг, 305.64 мкмоль), карбонат калия (42.24 мг, 305.64 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен палладий хлорид (223.64 мг, 305.64 мкмоль) растворяли в диоксане (1.5 мл) и воде (0.3 мл). Реакционный раствор оставляли прореагировать при 80°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученный в результате раствор упаривали на роторном испарителе досуха

- 46 032642 с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (50.00 мг, 29.93%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СБзОБ) δ 7.99-7.92 (т, 1Н), 7.84 (δ, 1Н), 7.75 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.60 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.50-7.43 (т, 1Н), 7.27 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 7.08-6.95 (т, 2Н), 4.18 (ΐ, 1=6.3 Гц, 2Н), 3.88 (δ, 3Н), 3.713.64 (т, 4Н), 2.88-2.83 (т, 2Н), 2.58 (Ъг. δ., 4Н).

Условия проведения реакции: а) этилформат, гидрид натрия, диметоксиэтан, нагревание; Ъ) 5бромпиридин-2-амин, ацетат аммония, нагревание; с) оксибромид фосфора, нагревание; ά) карбонат цезия, ацетонитрил, нагревание; е) К борная кислота (борат), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.

Пример 60. 2-Хлор-4-фтор-М-(2-метокси-5-(3-(2-этилморфолинил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид /°γ^Ν

0=3=0 А

Соишроипд 60

a) (Е)-(2-Оксо-дигидрофуран-3(2Н)-илиден)метоксид натрия.

Гидрид натрия (0.93 г, 23.23 ммоль) медленно добавляли порциями в 500 мл круглодонную колбу, содержащую диметоксиэтан (96 мл). К смеси добавляли по каплям раствор дигидрофуран-2(3Н)-она (2 г, 23.23 ммоль) и этилформата (1.72 г, 23.23 ммоль) в диметоксиэтане (12 мл) при перемешивании, и затем добавляли этанол (0.15 мл). Реакционный раствор перемешивали для начала реакции при 60°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°С и фильтровали, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (20 мл х 3) с получением указанного в заголовке соединения (2.1 г, 66%) в виде желто-зеленого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, Б₂О) ррт δ 8.45-8.31 (т, 1Н), 4.27 (ΐ, 2Н), 2.71 (ΐ, 2Н).

b) (Е)-3-(((5-Бромпиридин-2-ил)амино)метилиден)дигидрофуран-2(3Н)-он.

(Е)-(2-оксо-дигидрофуран-3(2Н)-илиден)метоксид натрия (1.42 г, 10.4 ммоль), 5-бромпиридин-2амин (1.2 г, 6.94 ммоль) и ацетат аммония (2.67 г, 34.68 ммоль) помещали в 50 мл круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 120°С в течение 1 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду. Твердое вещество осаждали и отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали водой (20 мл х 3) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного твердого вещества. Сырое твердое вещество затем суспендировали с петролейным эфиром (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г, 75%) в виде серого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) ррт δ 8.29 (ά, 1Н), 8.02 (ά, 1Н), 7.74 (άά, 1Н), 6.79 (ά, 1Н), 4.44 (ΐ, 2Н), 2.90 (άΐ, 2Н).

c) 7-Бром-3-(2-бромэтил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

(Е)-3-(((5-Бромпиридин-2-ил)амино)метилиден)дигидрофуран-2(3Н)-он (1.4 г, 5.2 ммоль) и фосфора оксибромид (6.98 г, 24.35 ммоль) помещали в 50 мл круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 80°С в течение 1.5 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду. Полученную в результате смесь доводили до рН 8 и экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.2 г, 69%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ) ррт δ 9.17 (ά, 1Н), 8.27 (δ, 1Н), 7.74 (άά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 3.73 (ΐ, 2Н), 3.21(ΐ, 2Н).

ά) 7-Бром-3-(2-этилморфолинил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он

7-Бром-3-(2-бромэтил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0.2 г, 0.6 ммоль), морфолин (78.73 мг, 0.9

- 47 032642 ммоль) и карбонат цезия (0.59 г, 1.81 ммоль) помещали в 50 мл круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 70°С в течение 12 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде масла, которое непосредственно использовали в следующей реакции.

е) 2-Хлор-4-фтор-И-(2-метокси-5-(3-(2-этилморфолинил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил) пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.

7-Бром-3-(2-этилморфолинил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0.59 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и воде (0.4 мл), и добавляли 2-хлор-4-фтор-И-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид (0.59 ммоль), карбонат калия (1.18 ммоль) и 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (22 мг) в защитной атмосфере азота. Смесь оставляли прореагировать при 100°С в течение 1 ч в реакционных условиях микроволн. Жидкостная хроматомассспектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, СЭСС) ррт δ 9.08 (δ, 1Н), 8.29 (δ, 1Н), 8.17 - 8.09 (т, 2Н), 7.94 (ά, 1Н), 7.85-7.77 (т, 1Н), 7.75-7.68 (т, 1Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.18-7.12 (т, 1Н), 4.00 (δ, 3Н), 3.79 (Ьг. δ., 3Н), 2.93 (Ьг. δ., 1Н).

Следующее 1 соединение также было синтезировано в соответствии со способом получения соединения 1.

Соединение	Структура	М8(Е8) [М+Н]+
61	1 ο=,ν о о=|=о ^3=° -/з 0 νΑ	621.7

Следующие 3 соединения также были синтезированы в соответствии со способом получения Соединения 7.

Следующее 31 соединение также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 21.

- 48 032642

Соединение	Структура	М8(Е8) [М+Н]+
65 66 67 68 69	о ΗΝ Ν V Ν η о4=о МЭ о^° “ф Е 1 0. -Ν С1 Оч/О > 0 | РЛ/н АчТ О 1 01 ρ4/ρ°>^Νχ|ΐ 0 г/кф'8 N Ν РО н клмТ 1 О /°γ% о 0=5=0 ММ М^ φ- Е -°γ% о 0=5=0 ММ М^Ск Μ Ε	604 606 604 604 672
70	.0. .Ν. ~ ΊΓ1 ϊ ν ο4=ο Ι^Α )Ι 1^0 φ Ε	619
71	1 ΎΊ 0 Μ Η Ν -^к^к^ Ν ^к--0\к\Э ο4=ο ΜΜ φ Ε	589
72	ΜΑ ϊ μ< ΗΝΜΜΝΜ°^^Μ θ4=Ο ΜΜ фг Ε	618
73	0 ΗΝ Ν ιΤ^θ'γΛ 0=3=0 к^М X) Ε	547
74	/0Мк ° 0=3=0 Цч. Э^· У к А. “ф Е	575
75	1 Ο^Ν 0 имАМА0^^ 1 ι ι 1 0=3=0 Ач. > 1 ΝΗ фг Е	590

- 49 032642

90	0 0=8=0 Υ τ г	632
91	χ .Ν. Υ ° 0=3=0 ΜΥ γ> γ τ Ε	619
92	^0 Ν θ XX ί ο 0=8=0 к X. У Η γ Ε	603
93	/ΟγΥΥ ο αγ° γ ° Ε	668
94	.Ο. .Ν. Υ ° ηι/'Άλ-νΥ^·-,/'·/ ο=Υ ΜΥ +ΝΗ γ Ε	604
95	'°γΝι 0 ΗΝ Ν Α+Υγ ЖзЕ3 0=8=0 Υ X У к γ - Ε	661

Следующие 2 соединения также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 45.

- 51 032642

Условия проведения реакции: а) 2-бром-1,1-диэтоксиэтан, карбонат калия, нагревание; Ь) концентрированная соляная кислота, нагревание; с) триэтилортоформат, 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, нагревание; ЕЮН, нагревание; ά) дифениловый эфир, нагревание с обратным холодильником; е) концентрированная серная кислота, азотная кислота; ί) порошкообразное Ре, хлорид аммония, этанол, вода, нагревание; д) 3-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, дихлорметан, 4А порошкообразное молекулярное сито, уксусная кислота, триацетоксиборогидрид натрия; И) 2-хлор-4-фторА-(2-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид, диоксан, [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид, карбонат калия, вода, нагревание.

Пример 98. 2-Хлор-4-фтор-№-(2-метокси-5-(3-((2-морфолиноэтил)амино)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид

a) 4-(2,2-Диэтоксиэтил)морфолин.

Морфолин (2.21 г, 25.37 ммоль, 1.00 экв.) и 2-бром-1,1-диэтокси-этан (5.00 г, 25.37 ммоль, 1.00 экв.) помещали в трехгорлую круглодонную колбу, добавляли карбонат калия (7.01 г, 50.73 ммоль, 2.00 экв.), и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 20 мл воды. Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл X 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3.50 г, 67.87%) в виде желтого масла. Сырой продукт непосредственно использовали в следующей реакции.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 4.62-4.65 (т, 1 Н), 4.61 (8, 1Н), 3.66 (ΐ, 1=4.6 Гц, 4Н), 3.45-3.59 (т, 3Н), 3.33 (ά, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.49 (ά, 1=5.1 Гц, 4Н), 1.19-1.22 (т, 5Н), 1.18 (8, 2Н).

b) 2-Морфолиноацетальдегид.

4-(2,2-Диэтоксиэтил)морфолин (800.00 мг, 3.94 ммоль, 1.00 экв.), растворенный в концентрированной соляной кислоте (4 мл), помещали в трехгорлую круглодонную колбу. Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 10 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном ЭСМ (50 мл X 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (350.00 мг, 67.87%) в виде бесцветного масла. Сырой продукт непосредственно использовали в следующей реакции.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 9.69 (8, 1 Н), 3.62-3.67 (т, 4Н), 3.18 (8, 2Н), 2.54-2.60 (т, 4Н).

c) (Е)-5-(((5-Бромпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион Триэтилортоформат (25.8 г, 0.174 моль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (25.1 г, 0.174 моль) помещали в трехгорлую круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 60°С в течение 2 ч. К вышеуказанной смеси добавляли по каплям раствор 2-амино-5-бромпиридина (30 г, 0.174 моль) в этаноле (150 мл). Реакционный раствор перемешивали для начала реакции при 60°С в течение 2 ч. Полученную в результате смесь охлаждали до 25°С и фильтровали, и осадок на фильтре промывали этанолом (200 мл X 3) с получением указанного в заголовке соединения (40 г, 70%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1.77 (8, 6Н), 6.93-7.04 (т, 1Н), 8.44-8.53 (т, 1Н), 7.85-7.91 (т, 1Н), 9.319.42 (т, 1Н), 11.28-11.40 (т, 1Н).

ά) 7-Бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

(Е)-5-(((5-Бромпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (18 г, 0.056 ммоль) и дифениловый эфир (180 мл) помещали в 250 мл круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 220°С в течение 1 ч. ТГС показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 6.46 (ά, 1Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.75 (άά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 9.19 (ά, 1Н).

е) 7-Бром-3-нитро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

7-Бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (5 г, 22.2 ммоль) помещали в 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, добавляли концентрированную серную кислоту (11.2 мл) и добавляли по каплям азотную кислоту (5.2 мл) при 5-10°С. Реакция протекала при 20°С в течение 3 ч. Реакционный раствор медленно выливали в ледяную воду, доводили до рН 8 с помощью 1н. гидроксида натрия и фильтровали. Осадок на фильтре собирали и выпаривали в роторном испарителе досуха под пониженным давлением с получением желтого указанного в заголовке продукта (4.0 г, 66.7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 9.47 (ά, 1Н), 9.35 (8, 1Н), 8.14 (άά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н).

ί) 3-Амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

7-Бром-3-нитро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (4.0 г, 14.7 ммоль, 1.0 экв.) и хлорид аммония

- 52 032642 (11.8 г, 220.54 ммоль, 15.0 экв.) помещали в 250 мл круглодонную колбу, и добавляли этанол (50 мл) и воду (10 мл). Порошковое железо (1.32 г, 220.54 ммоль, 15.0 экв.) добавляли порциями при комнатной температуре. Смесь помещали на масляную баню при 70°С и перемешивали для начала реакции в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном (50 мл). Органические фазы соединяли и промывали водой (30 мл х 2) и насыщенным рассолом (30 мл х 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (3.29 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.

¹Η ЯМР (400 МГц, СОСГ,) δ 4.13 (Ьг. 8, 2Η) 7.39 (ά, 1=0.98 Гц, 2 Η) 7.96 (8, 1 Η) 9.00 (8, 1 Η).

д) 7-Бром-3-((2-морфолиноэтил)амино)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

2-Морфолиноацетальдегид (80.70 мг, 624.84 мкмоль, 3.00 экв.) и 3-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он (50.00 мг, 208.28 мкмоль, 1.00 экв.), растворенный в дихлорметане (5 мл), помещали в трехгорлую круглодонную колбу. Добавляли 4А порошкообразное молекулярное сито, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Добавляли уксусную кислоту (15.01 мг, 249.94 мкмоль, 1.20 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (52.97 мг, 249.94 мкмоль, 1.20 экв.), и полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Цвет реакционного раствора изменился с желтого на красный. Реакцию останавливали 0.5 мл метанола, и реакционную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали 10 мл дихлорметана, и фильтрат концентрировали и очищали с помощью пластинки для препаративной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (32.00 мг, 43.50%) в виде коричневого твердого вещества.

И) 2-Хлор-4-фтор-П-(2-метокси-5-(3-((2-морфолиноэтил)амино)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.

7-Бром-3-((2-морфолиноэтил)амино)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (40.00 мг, 90.60 мкмоль, 1.00 экв.) и 2-хлор-4-фтор-П-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид (48.13 мг, 108.72 мкмоль, 1.20 экв.), растворенные в диоксане (3 мл), помещали в трехгорлую круглодонную колбу. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (3.31 мг, 4.53 мкмоль, 0.05 экв.), карбонат калия (37.56 мг, 271.79 мкмоль, 3.00 экв.) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. Жидкостная хроматомассспектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт отделяли с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5.70 мг, 10.25%) в виде белого твердого вещества.

'И ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 8.83 (8, 1 Η), 8.06-8.15 (т, 2Η), 7.90 (ά, 1=2.2 Гц, 1 Η), 7.71 (8, 1 Η), 7.54 (ά, 1=9.3 Гц, 1 Η), 7.38 (άά, 1=9.4, 1.8 Гц, 1 Η), 7.26 (ά, 1=2.4 Гц, 1 Η), 7.09-7.17 (т, 1 Η), 5.17 (Ьг. 8., 1 Η), 3.97 (8, 3Η), 3.74 (ΐ, 1=4.4 Гц, 4 Η), 3.29 (ά, 1=5.4 Гц, 2 Η), 2.72 (ΐ, 1=5.9 Гц, 2 Η), 2.51 (Ьг. 8., 4 Η).

Условия проведения реакции: а) никель Ренея, тетрагидрофуран, трет-бутоксимуравьиный ангидрид, водород, нагревание; Ь) 7-бром-3-(2-морфолиноэтокси)пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, диоксан, карбонат калия, вода, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид, нагревание; с) дихлорметан, раствор диоксана солянокислого; ά) 2-хлор-4-фтор-бензолсульфонилхлорид, пиридин.

Пример 99. 2-Хлор-4-фтор-№((2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)метил)бензолсульфонамид

СошпрошЛ 99)9

а) трет-Бутил ((2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метил) карбоксамид.

Никель Ренея (9.88 мг, 115.34 мкмоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу, заполненную азотом. Добавляли тетрагидрофуран (10.00 мл), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-3-циано (150.00 мг, 576.70 мкмоль) и трет-бутоксимуравьиный ангидрид (151.04 мг, 692.04

- 53 032642 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч под давлением водорода 40 ρδί. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха с получением желтого указанного в заголовке соединения (200.00 мг, 69.50%), которое непосредственно использовали в следующей реакции.

b) трет-Бутил ((2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)метил)карбоксамид.

трет-Бутил ((2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метил) карбоксамид (200.00 мг, 400.83 мкмоль) и 7-бром-3-(2-морфолиноэтокси)пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (141.98 мг, 400.83 мкмоль) растворяли в диоксане (10.00 мл), и добавляли раствор карбоната калия (110.80 мг, 801.67 мкмоль) в воде (3.00 мл). Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладий хлорид (14.66 мг, 20.04 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали, промывали 5 мл воды и очищали с помощью ρ-ТЬС (дихлорметан:метанол = 20:1) с получением желтого указанного в заголовке соединения (100.00 мг, 46.33%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 9.11 (δ, 1Н), 8.35 (ά, 1=2.0 Гц, 1 Н), 8.17 (δ, 1Н), 7.74-7.83 (т, 2Н), 7.647.71 (т, 1 Н), 4.32 (ΐ, 1=5.5 Гц, 4Н), 4.04 (δ, 3Н), 3.73-3.76 (т, 4Н), 2.85-2.89 (т, 2Н), 2.62 (Ьг. δ., 4Н), 1.45 (δ, 9 Н).

c) 7-(5-(Аминометил)-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.

трет-Бутил ((2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)метил)карбоксамид (80.00 мг, 148.56 мкмоль) растворяли в дихлорметане (10.00 мл), и добавляли по каплям раствор диоксана солянокислого (4 М, 2.00 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры (25°С) и перемешивали в течение 1 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Добавляли карбонат калия (1.12 г), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали, осадок на фильтре промывали дихлорметаном (10 мл), и фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха с получением указанного в заголовке соединения (70.00 мг) в виде желтого неочищенного продукта, который непосредственно использовали в следующей реакции.

ά) 2-Хлор-4-фтор-Ы-((2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7ил)пиридин-3-ил)метил)бензолсульфонамид.

7-(5-(Аминометил)-6-метоксипиридин-3-ил)-3 -(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (70.00 мг, 119.09 мкмоль) растворяли в пиридине (3.00 мл), и добавляли по каплям 2-хлор-4фтор-бензолсульфонилхлорид (30.01 мг, 131.00 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали и очищали с помощью ρ-ТЬС (дихлорметан:метанол = 10:1) и перекристаллизовывали из метанола (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (26.00 мг, 36.14%) в виде белого твердого вещества.

Ίί ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 8.95 (δ, 1Н), 8.26 (ά, 1=2.5 Гц, 1 Н), 8.19 (δ, 1Н), 8.02 (άά, 1=8.3, 5.8 Гц, 1 Н), 7.62-7.72 (т, 2Н), 7.46 (ά, 1=2.0 Гц, 1 Н), 7.01-7.11 (т, 2Н), 5.87 (ΐ, 1=6.5 Гц, 1 Н), 4.34 (ΐ, 1=5.5 Гц, 2Н), 4.25 (ά, 1=6.5 Гц, 2Н), 4.02 (δ, 3Н), 3.75 (ΐ, 1=4.5 Гц, 4Н), 2.89 (ΐ, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.63 (Ьг. δ., 4Н).

Экспериментальный пример 1. Исследование активности фермента Ιη νίΐτο.

ΡΙ3Κ (ρ110α) киназная активность соединений во всех примерах по настоящему изобретению исследовалась с помощью следующих двух методик, соответственно.

Методика Ι.

Реакционный буфер: НЕРЕ8 50 мМ (рН 7.0), ХаИ₃ 0.02%, В8Л 0.01%, ортованадат 0.1 мМ и 1% ΌΜ8Θ.

Буфер обнаружения: НЕРЕ8 10 мМ (рН 7.0), В8Л 0.02%, КБ 0.16 М и ЕИТЛ 4 мМ.

Ферменты для реакции: рекомбинантная полноразмерная человеческая Р13К ρ110α субъединица (молекулярная масса =128.4 кДа) гистидин-меченая на Ν-конце и немеченая р85а субъединица (молекулярная масса = 83.6 кДа), которые были экспрессированы в клетках насекомых.

Субстрат для реакции: 10 мкМ Р1Р2 субстрат (Р1(4,5)Р2).

Условия проведения реакции: 10 мкМ Р1(4,5)Р2 и 10 мкМ АТР.

Стадии реакции включают:

1) приготовление субстрата в свежеприготовленном реакционном буфере;

2) добавление киназы в реакционный раствор субстрата и осторожное перемешивание;

3) перенос соединения, растворенного в 100% ΌΜ8Θ, в киназный реакционный раствор с использованием акустического метода (Ес1ю550; диапазон нанолитры), и инкубирование при комнатной температуре в течение 10 мин;

4) добавление АТР соответствующей концентрации в реакционную систему;

5) инкубирование при 30°С в течение получаса;

6) завершение реакции путем добавления стоп-раствора;

7) добавление буфера обнаружения и инкубирование на протяжении ночи; и

8) детектирование с использованием метода гомогенной флуоресценции с временным разрешением

- 54 032642 (НТВЕ) (длина волны возбуждения 320 нм, измерение соотношения показаний излучения длины волны при 615 нм и 665 нм).

Методика II.

Методика анализа ΛΌΡ-Θίο.

Разбавление соединения: тестируемое соединение разбавляли 3-хкратным градиентом концентрации, и всего было получено 10 концентраций (от 10000 нМ до 0.5 нМ).

Методика исследования.

нл соединения переносили в реакционный планшет (РегктЕ1тег #6007299) и добавляли 3 мкл смеси фермент/субстрат (0.33 нМ Р13Ка1рйа, МШ1роге #14-602-К/166.5 мкМ ΡΙΡ2). Через 20 мин инкубирования добавляли 2 мкл раствора АТР (100 мкМ) для инициирования реакции. После протекания реакции в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли 5 мкл реагента ΑΌΡ-Θ1ο для завершения киназной реакции. Затем смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин для полного истощения оставшейся непрореагировавшей АТР. Добавляли 10 мкл реагента для обнаружения киназы, и через 40 мин инкубирования при комнатной температуре считывали флуоресценцию на приборе ΕηνΪ8ΐοη. ΡΙΡ2, АТР, ΑΌΡ-Θ1ο и реагент для обнаружения киназы все были получены из набора для измерения АТР по активности киназы ΑΌΡ-Θ1ο ^готе^а #У 1792).

Анализ полученных данных.

1С₅₀ рассчитывали, используя стандартный 4-параметрический метод (Μοάе1205, ХЬ-ίϊΙ, 1ΌΒ8).

тТОВ киназную активность соединений во всех примерах настоящего изобретения исследовали с помощью следующей методики.

Реакционный буфер: 20 мМ Нере8 (рН 7.5), 10 мМ МдС1₂, 2 мМ МпС1₂, 1 мМ ΕΘΤΑ, 0.02% Вгц35, 0.02 мг/мл Β8Α, 0.1 мМ ^УО^ 2 мМ ΌΤΤ и 2% ЭМ8О.

Фермент для реакции: рекомбинантный человеческий тТОВ фрагмент (аминокислота 1360-2549, молекулярная масса = 163.9 кДа) О8Т-меченый на Ν-конце, который был экспрессирован в клетках насекомых.

Субстрат для реакции: рекомбинантный полноразмерный человеческий 4ЕВР1 (молекулярная масса = 13.6 кДа) гистидин-меченый на Ν-конце, который был экспрессирован в бактериях.

Условия проведения реакции: 3 мкМ 4ЕВР1 и 10 мкМ АТР. Стадии реакции включают:

1) добавление реакционного субстрата и других реакционных агентов в свежеприготовленный реакционный буфер;

2) добавление киназы в реакционный раствор субстрата и осторожное перемешивание;

3) перенос соединения, растворенного в 100% ЭМ8О, в киназный реакционный раствор с использованием акустического метода (ΕΛο550; диапазон нанолитры), и инкубирование при комнатной температуре в течение 20 мин;

4) добавление ³²Р-АТР соответствующей концентрации в реакционную систему;

5) инкубирование при комнатной температуре в течение 2 ч;

6) детектирование киназной активности с использованием метода связывания на фильтрах Р81.

Результаты исследования показаны в табл. 3 ниже.

Таблица 3. Результаты исследования ферментной активности ΐη νίίτο

Соединение	ΡΙ3Κ(ρ110α) ферментная активность! С50
1	А
2	А
3	А
4	А
5	А
6	А
7	А
8	А
9	А
10	А
11	А
12	А
13	А
14	А
15	А
16	А
20	А
21	А
22	А

тТОК ферментная активность_1С5о	Методика исследования ΡΙ3Κ
С	Методика I
С	Методика I
ϋ	Методика I
ΝΤ	Методика II
ΝΤ	Методика II
ϋ	Методика I
ϋ	Методика I
ϋ	Методика I
О	Методика I
ϋ	Методика I
ϋ	Методика I
С	Методика I
ϋ	Методика I
ϋ	Методика I
С	Методика I
С	Методика I
С	Методика I
ΝΤ	Методика II
ΝΤ	Методика II

- 55 032642

23	А	ΝΤ	Методика II
25	А	ϋ	Методика II
27	А	С	Методика II
32	А	с	Методика II
33	А	ΝΤ	Методика II
34	А	ΝΤ	Методика II
35	А	С	Методика I
36	А	ϋ	Методика I
37	А	с	Методика I
38	В	ΝΤ	Методика II
39	В	ΝΤ	Методика II
40	В	ΝΤ	Методика II
41	в	ϋ	Методика I
42	А	ϋ	Методика I
43	А	ϋ	Методика I
44	А	ϋ	Методика I
51	В	ΝΤ	Методика II
52	В	ΝΤ	Методика II
54	ϋ	ΝΤ	Методика II
56	ϋ	ΝΤ	Методика II
58	ϋ	ΝΤ	Методика II
61	А	ΝΤ	Методика II
62	А	ΝΤ	Методика II
63	А	ΝΤ	Методика II
64	А	ΝΤ	Методика II
65	А	ΝΤ	Методика II
66	В	ΝΤ	Методика II
67	В	ΝΤ	Методика II
68	А	ΝΤ	Методика II
70	В	ΝΤ	Методика II
71	В	ΝΤ	Методика II
73	В	ΝΤ	Методика II
74	в	ΝΤ	Методика II
75	А	ΝΤ	Методика II
77	В	ΝΤ	Методика II

78	В	ΝΤ	Методика II
79	А	ΝΤ	Методика II
80	А	ΝΤ	Методика II
81	А	ΝΤ	Методика II
82	А	ΝΤ	Методика II
83	В	ΝΤ	Методика II
84	В	ΝΤ	Методика II
85	В	ΝΤ	Методика II
86	А	ΝΤ	Методика II
87	А	ΝΤ	Методика II
88	А	ΝΤ	Методика II
89	А	ΝΤ	Методика II
90	А	ΝΤ	Методика II
92	А	ΝΤ	Методика II
93	А	ΝΤ	Методика II
95	В	ΝΤ	Методика II

Примечание: А <1 нМ; 1 нМ < В < 50 нМ; 50 нМ < С < 200 нМ; 200 нМ < Ό; и НТ обозначает не тестировалось.

Экспериментальный пример 2. Исследование клеточной активности Ιη Уйго.

Стадии эксперимента и методика включают:

1) МСВ-7 клетки высевали при концентрации 2,5000 клеток на лунку в 96-луночный планшет для

- 56 032642 тканевых культур в полной среде, содержащей 10% ΕΒ8;

2) на второй день среду удаляли из лунок, и клетки обрабатывали соединениями при удельной концентрации (для первичного скрининга) или серийных разведений (для определения 1С₅₀) в бессывороточной среде в течение 2 ч;

3) клетки обрабатывали 10 мкг/мл инсулина в бессывороточной среде в течение 30 мин;

4. В течение периода ожидания лизирующий раствор получали, как показано ниже:

a) энхансер должен быть вынут из холодильника для размораживания;

b) концентрированный лизирующий раствор получали путем 10-кратного разбавления энхансера в 5х лизирующем буфере;

c) лизирующий раствор получали путем 5-кратного разбавления концентрированного лизирующего раствора άά^Ο;

5) все среды удаляли из лунок, и лунки быстро промывали ΡΒ8 один раз;

6) в каждую лунку добавляли 50 мкл свежеприготовленного лизирующего раствора с перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин;

7) после подтверждения, что все клетки отделились от лунок, лизирующий раствор вместе с клеточным дебрисом переносили в 1.5 мл пробирки;

8) содержимое пробирок перемешивали на вортексе несколько раз, чтобы тщательно перемешать лизирующий раствор и клетки, и затем смесь центифугировали при 12,000д в течение 10 мин при 4Ό;

9) Определяли желаемое число полосок микропланшета ЕЬ1§Л-Опе, неиспользованные полоски удаляли из рамки и возвращали в чехол для хранения и закрывали, лунки для использования в анализе промывали 200 мкл άά^Ο для удаления консерванта перед применением;

10) в каждую лунку добавляли 50 мкл раствора смеси антител (раствор смеси антител получали смешиванием реагентов иммобилизованного антитела и детекторного антитела в равном соотношении, избегая интенсивного перемешивания);

11) в каждую лунку микропланшета ЕЫБЛ-Опе добавляли 25 мкл лизата, микропланшет закрывали адгезивной пленкой и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре на встряхивателе для микропланшетов.

12) каждую лунку 3 раза промывали 150 мкл 1х промывочным буфером, после последнего промывания весь оставшийся промывочный буфер удаляли из лунок, в случае необходимости, оставить микропланшет в 1х промывочном буфере на 30 мин, пока раствор смеси субстрата не будет приготовлен;

13) раствор смеси субстрата должен быть приготовлен перед использованием, 100 мкл раствора смеси субстрата добавляли в каждую лунку, и затем микропланшет герметично закрывали фольгой и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин на встряхивателе для микропланшетов;

14) в каждую лунку добавляли 10 мкл стоп-раствора и затем слегка смешивали (5-10 с) на встряхивателе для микропланшетов;

15) соответствующий ЕЫБЛ-Опе набор фильтров был установлен для считывания сигнала интенсивности флуоресценции.

Результаты исследования показаны в табл. 4 ниже.

- 57 032642

Таблица 4. Результаты исследования клеточной активности т уИго

Соединение	Клеточная активность
1	А

2	А
3	ϋ
4	В
5	ϋ
7	А
8	В
9	С
10	В
И	А
12	ϋ
14	А
15	А
16	С
20	А
21	А
22	С
23	В
25	А
27	В
28	А
29	ϋ
30	ϋ
32	В
33	ϋ
34	В
35	А
36	А
37	С
42	С
43	В
62	с
63	А
65	А

Примечание: А < 50 нМ; 50 нМ < В < 100 нМ; 100 нМ < С < 250 нМ; и Ό > 250 нМ.

- 58 032642

Заключение: соединения по настоящему изобретению оказывают значительное ингибирующее действие на ΡΙ3Κ, но слабое ингибирующее действие на тТОВ.

Фармакодинамический эксперимент Ιη νινο.

Были проведены исследования, определяющие обладают ли тестируемые лекарственные препараты эффективностью ίη νινο в отношении рака толстой кишки человека СО-04-0032 на экспериментельной модели на животном и в отношении рака желудка 8Т-02-0013 на экспериментельной модели на животном. Питание животных, состав корма, экспериментальное наблюдение, экспериментальные показатели, а также окончание эксперимента и анализ данных экспериментов были описаны следующим образом: Питание животных: Животных должны кормить в экспериментальной среде в течение 3-7 дней до начала эксперимента. Животные были клеточного содержания (5 на клетку) в комнате для содержания животных класса 8ΡΕ с 1УС (независимой системой вентиляции). Клетки, подстилки и питьевая вода - все должно быть стерилизовано перед использованием, и данные стерилизации и дезинфекции приведены в приложении. Весь лабораторный персонал должен носить защитную одежду и латексные перчатки при работе в комнате для содержания животных. В информационной карте каждой клетки должны указываться количество, пол, штамм, дата получения, режим дозирования, номер эксперимента, группа и дата начала эксперимента для животного в клетке. Клетки, корм и питьевая вода заменялись два раза в неделю. Окружающая среда при кормлении и условия освещения были следующими:

температура: 20-26°С;

влажность: 40-70%;

световой цикл: 12 ч света, 12 ч темноты.

Состав корма: корм отвечал требованиям стандартов идентификации кормов для экспериментальных животных. Максимальное содержание загрязняющих веществ находилось в контролируемом диапазоне, и производитель отвечал за плановую проверку. Питьевую воду автоклавировали.

Распределение животных по группам: животных взвешивали и измеряли объем опухоли до введения дозы. Животные были случайным образом сгруппированы в зависимости от объемов их опухолей (схема рандомизированных блоков).

Наблюдение: экспериментальная программа и любые ее изменения были проведены после утверждения δ1ι;·ιη§1ι;·ιί νιιχί АррТес Со., Ыб. Институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию (1АСИС). Использование и качество жизни экспериментальных животных осуществляли в соответствии с правилами Международной ассоциации по аттестации и аккредитации содержания лабораторных животных (АААЬАС). Здоровье и смертность животных контролировали ежедневно, и текущий осмотр включал наблюдение влияния роста опухоли и лекарственной терапии на повседневное поведение животных, такое как активность, потребление пищи и воды, изменения массы тела (вес измеряли дважды в неделю), появление признаков или других аномальных условий. Число умерших животных и побочных эффектов регистрировали на основе количества животных в каждой группе, и соответствующие записи показаны в приложении.

Экспериментальные показатели: экспериментальные показатели были использованы для исследования ингибируется ли рост опухоли или замедляется, или вылечивается ли опухоль. Диаметр опухоли измеряли два раза в неделю, используя штангенциркуль. Объем опухоли рассчитывали как: V = 0.5а х Ь², где а и Ь обозначают соответственно длинный и короткий диаметр опухоли. Ингибирование роста опухоли (ТС1) соединением оценивали с помощью Т-С (дни) и Т/С (%). Т-С (дни) отражает показатель задержки роста опухоли, где Т представляет собой среднее число дней для опухоли в группе введения, чтобы достичь заданного объема (например, 1000 мм³), и С представляет собой среднее число дней для опухоли в контрольной группе, чтобы достичь того же объема. Т/С (%) отражает скорость ингибирования роста опухоли, где Т и С, соответственно, представляют массу опухоли (объем опухоли) в группе введения и в контрольной группе в данный день.

Степень ингибирования роста опухоли рассчитывали как: ТС1 (%)=[1-(Τί-Τ0)/(νί-ν0)]χ100, где Т1 представляет собой средний объем опухоли в данной группе введения в определенный день, Т0 представляет собой средний объем опухоли в группе введения непосредственно перед введением дозы; V представляет собой средний объем опухоли в контрольной группе, получающей носитель, в определенный день (в тот же день, как и Т1); и ν0 представляет собой средний объем опухоли в контрольной группе, получающей носитель, непосредственно перед введением дозы. После того, как эксперимент был завершен, опухоль взвешивали и рассчитывали отношение Т/С. Т и С соответственно представляют вес опухоли в группе введения препарата и в контрольной группе, получающей носитель.

Завершение эксперимента: животное будет подвергнуто эвтаназии, если состояние его здоровья продолжает ухудшаться, или объем опухоли превышает 2000 мм³, или существует серьезное расстройство или боль. Животное будет подвергнуто эвтаназии ветеринаром, если оно проявляет любое из следующих условий:

значительная потеря веса, более чем на 20%;

не может свободно питаться и пить воду;

средний объем опухоли в контрольной группе составила 2000 мм³, и эксперимент был прекращен;

- 59 032642 животное имеет следующие клинические проявления, и состояние продолжает ухудшаться: стоящий дыбом мех;

выгнутая спина;

глаза, нос, уши или ноги становятся бледными;

одышка;

конвульсии;

постоянная диарея;

обезвоживание;

замедленные движения;

издавание звуков.

Анализ данных: сравнения между тремя или более группами проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа ΑΝΟνΑ. Если значения Г значительно отличались, множественные сравнения следует проводить после анализа ΑΝΟνΑ. Весь анализ данных проводили с использованием программы 8Р88 17.0. Значение р<0,05 рассматривалось как существенное различие.

Фармакодинамические исследования ίη νίνο тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака толстой кишки человека СО-04-0032.

Схема эксперимента.

Создание модели опухоли трансплантата человеческого происхождения: модель рака толстой кишки человека СО-04-0032 была первоначально получена из образцов опухоли, резецированных во время хирургического вмешательства. Образцы были собраны и использовались строго в соответствии с этическими законами и правилами гражданина, больницы и компании, включая информированное согласие пациента. Процедура создания модели проводилась строго в соответствии с внутренней 8ОР компании. Правила переноса включают: бестимусная мышь после инокуляции образца опухоли была обозназначена как поколение Р0; один следующий перенос был обоззначен как поколение Р1, и так далее; реанимированный образец был назван как ГР. Опухолевая ткань, используемая в этом эксперименте, была поколения ГР4.

Животные: ΒΑΕΒ/с бестимусные мыши, самки, возраст 6-8 недель, вес: 18-20 г; полученные от 8Еап§Ьа1 81ррг/ВК ЬаЬогаФгу Λιιίιιιαΐ Со., IТс1.

Инокуляция опухоли: СО-04-0032 опухолевую массу с объемом около 30 мм³ прививали подкожно на правой задней части каждой мыши. Классификация по группам и введение были начаты, когда средний объем опухоли достиг около 100-200 мм³.

Результаты фармакодинамического исследования: см. Фиг. 1-1, 1-2а и 1-2Ь.

Фармакодинамические исследования ΐπ νίνο тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака желудка человека 8Т-02-0013.

Схема эксперимента.

Создание модели опухоли трансплантата человеческого происхождения: РОХ модель 8Т-02-0013 первоначально была получена из клинических образцов, резецированных во время хирургического вмешательства. Бестимусная мышь после имплантации была обозназначена как поколение Р0; следующее поколение Р0 было обозназначено как поколение Р1, с последующими поколениями последовательных трансплантатов у мышей, и так далее. Поколение опухоли ГР2 было реанимировано, чтобы получить поколение опухоли ГР3. Поколение опухоли ГР3 было передано поколению опухоли ГР4, которое было использовано в данном исследовании.

Животные: ΒΑΕΒ/с бестимусные мыши, самки, возраст 6-8 недель, вес: 18-20 г; полученные от 8ΙιηπμΙΐίΐί 8^рр^/ΒК РаЬопПогу Λπίιιιηΐ Со., РЛ.

Инокуляция опухоли: 8Т-02-0013 опухолевую ткань поколения ГР4 с объемом около 30 мм³ прививали подкожно на правой задней части каждой мыши. Классификация по группам и введение были начаты, когда средний объем опухоли достиг около 150-200 мм³.

Результаты фармакодинамического исследования: см. фиг. 2-1 и 2-2.

Claims (10)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль ( ^1)1Т11 (I) где Е выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, от 3- до 10-членного арила, от 3- до 10-членного циклоалкила и от 3- до 10-членного гетероарила, где указанный С1-6 алкил, от 3- до 10-членный арил, от

   - 60 032642

   3- до 10-членный циклоалкил или от 3- до 10-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 К₃, и К₃ выбран из группы, состоящей из Η, Е, С1, Вг, I, ΝΗ₂ и С_1-10 алкила, где указанный от 3- до 10членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ν, О и 8;

   один из Е и 0 выбран из группы, состоящей из -С(=О)ХН-, -8(=О)₂ХН- и -ХНС(=О)ХН-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -СН₂-;

   А выбран из группы Ν;

   X, Υ и Ζ представляют собой СН; т1 имеет значение 1;

   один из К_1-2 представляет собой и другой выбран из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, I, ΝΗ₂ и С_1-10 алкокси;

   Ό₁ выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -ΝΗ- и -О-;

   Ό₂ представляет собой -С(К_б1)(К_б2)-, где указанные К_б1 и К_б2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С_1-10 алкила;

   Ό₃ выбран из группы, состоящей из -Ν(Κ_ά4)-, -С(=ОА(Ка₄)-, -№(Ка₄)С(=О)-, -8(=О)₂- и -8(=О)А(Ка₆)-, где указанные Кб4 и Кб6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и К02;

   К₄ выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10 алкила и С_1-10 гетероалкила, где указанный С_1-10 алкил и С_1-10 гетероалкил необязательно замещены К₀₁, где указанный С_1-10 гетероалкил содержит 1 или 2 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ν, О, 8, С(=О)ЫН, С(=О) и -8(=О)₂;

   η имеет значения 1, 2, 3 или 4;

   или любые из К_б1 и 1<_б2 в одном и том же Ό₂, два Ό₂, К₄ и один Ό₂, или К₄ и Ό₃ присоединены совместно к одному и тому же атому углерода или гетероатому с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ν, О, 8, С(=О)ХН, С(=О) и -8(=О)₂;

   К₀₁ выбран из группы, состоящей из Е, С1, Вг, I, ОН, 8Н и Ко₂;

   Ко₂ выбран из группы, состоящей из С_1-10 алкила, С_1-10 алканоила и С_1-10 алкилсульфонила, где указанный Ко₂ необязательно замещен К₀₀₁, и Ко₀₁ выбран из группы, состоящей из Е, С1, Вг, I, ОН, ΝΗ₂ и метокси; и в любом из вышеуказанных случаев количество К₀₁ или Ко₀₁ каждого независимо равно 0, 1, 2 или 3.
2. 2. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ε выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_3-6 циклоалкила, или Ε выбран из группы, состоящей из чЛЛЛГ где О_1-5 представляют собой С(К₃);

   О₆ выбран из группы, состоящей из -С(К₃)(К₃)- и -8-;

   ни один или один О_7-9 представляют собой Ν, и другие представляют собой С(К₃); и все остальные переменные имеют значения, как определено в п.1.
3. 3. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где Ε выбран из группы, состоящей из метила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 К3.
4. 4. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где Ε выбран из группы, состоящей из и метила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 атомами галогена, ΝΗ₂ и С_1-3 алкилом.
5. 5. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где Ε выбран из группы, состоящей из

   - 61 032642
6. 6. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо, образованное между любыми из К^₁ и К^₂ в одном и том же Ό₂, двумя Ό₂, К₄ и одним Ό₂ или К₄ и Ό₃, выбрано из группы, состоящей из все из которых необязательно замещены 1 или 2 галогенами, ОН, ΝΗ₂, С_1-3 алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, ^=Ο)ΝΗ₂ или С_1-3 алкилС(=О).
7. 7. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо, образованное между любыми из К^₁ и К^₂ в одном и том же Ό₂, двумя Ό₂, К₄ и одним Ό₂ или К₄ и Ό₃, выбрано из группы, состоящей из
8. 8. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где один из К₂ представляет собой и К₁ выбран из группы, состоящей из Η, Е, С1, ΝΗ₂ и ОС_1-3 алкил.
9. 9. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где один из К_1-2 выбран из группы, состоящей из о

   - 62 032642 и другой выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, Ν^, метокси, этокси и пропокси.
10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

    - 63 032642

    1500

    Контроль растворителем, РО, (ДО, п=5 ВКМ120, 30 мг/кг, РО, О О. п=5 Соединение 11,8 мг/кг, РО, (ДО, п=5

    Дни лечения