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WO2022057812A1 - 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物的治疗外周T细胞淋巴瘤的用途 - Google Patents

吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物的治疗外周T细胞淋巴瘤的用途 Download PDF

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WO2022057812A1
WO2022057812A1 PCT/CN2021/118417 CN2021118417W WO2022057812A1 WO 2022057812 A1 WO2022057812 A1 WO 2022057812A1 CN 2021118417 W CN2021118417 W CN 2021118417W WO 2022057812 A1 WO2022057812 A1 WO 2022057812A1
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WO
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cell lymphoma
peripheral
compound
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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PCT/CN2021/118417
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English (en)
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封帆
王训强
赵颖
韩溪
陈莉
马瑞婷
吴乃营
Original Assignee
正大天晴药业集团股份有限公司
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Definitions

  • peripheral T-cell lymphoma peripheral T-cell lymphoma
  • the patient with peripheral T-cell lymphoma has previously received prior treatment regimens to achieve objective remission, and then the disease recurs, or the patient with peripheral T-cell lymphoma has received prior therapy.
  • protocol treatment but no objective response.
  • the lack of objective response refers to stable disease or disease progression during treatment.
  • the proteasome inhibitor comprises bortezomib.
  • the hematopoietic stem cell transplantation of the prior treatment regimen includes autologous hematopoietic stem cell transplantation, or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
  • the number of daily administrations for treating the patient for peripheral T-cell lymphoma is 1, 2, or 3 times per day.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of formula I of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a suitable pharmaceutically acceptable adjuvant/carrier, for example, it can be formulated into a solid, semi-solid, liquid or Gaseous preparations.
  • treating generally refers to obtaining a desired pharmacological and/or physiological effect.
  • the effect may be therapeutic in terms of partial or complete stabilization or cure of the disease and/or side effects due to the disease.
  • Treatment encompasses any treatment of a disease in a patient, including: (a) inhibiting the symptoms of the disease, ie, preventing its progression; or (b) alleviating the symptoms of the disease, ie, causing regression of the disease or symptoms.
  • AOEP regimen cytarabine, vindesine, etoposide, and dexamethasone
  • BR regimen bendamustine and rituximab
  • DA-EPOCH-R regimen Dose-adjustment EPOCH-R, namely dose-adjusted EPOCH-R: etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and rituximab;
  • FCR regimen fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab;
  • FM regimen fludarabine and mitoxantrone
  • R 2 regimen rituximab + lenalidomide
  • R- refers to the combination of rituximab and a treatment regimen. It includes but is not limited to the following:
  • R-CHOP regimen rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin/epirubicin, vincristine, and prednisone;
  • R-miniCHOP regimen rituximab, reduced-dose CHOP (dose reduced to 1/2 to 1/3 of the standard dose);
  • SMILE regimen dexamethasone, methotrexate, leucovorin, mesna, ifosfamide, L-asparaginase and etoposide (according to the actual clinical use, the SMILE regimen can also be: dexamethasone , methotrexate, ifosfamide, pegaspargase, and etoposide).
  • V-CAP regimen bortezomib, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone.
  • doxorubicin is also doxorubicin, and can be used interchangeably between the two.
  • step 3 Transfer the premixed material in step 1) to a wet granulation pot and add the binder obtained in step 2) to start granulation.
  • the compound of formula I tablet therapy was initiated, and 15 mg of the compound of formula I was administered daily.
  • the enhanced MRI of the paranasal sinuses showed that the measurable target lesions (anterior part and lateral wall of the right nasal cavity) had a SPD of 280 mm, the liver was normal, and the vertical diameter of the spleen was 12 cm.
  • the paranasal sinus MRI enhanced examination was performed regularly. After 2 cycles of treatment, the SPD decreased to 117mm, and the curative effect was evaluated as partial remission (PR), and the reduction rate reached 58.2%.
  • the liver was normal, and the spleen vertical diameter was 11.5cm. Disease focus.

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Abstract

治疗外周T细胞淋巴瘤的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物或其药物组合物，以及吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物用于治疗外周T细胞淋巴瘤的方法或用途。

Description

吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物的治疗外周T细胞淋巴瘤的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年09月15日向中国国家知识产权局提交的第202010967168.5号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药化学领域，涉及吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物的治疗外周T细胞淋巴瘤的用途。
背景技术
PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞的增殖、活化、放大信号。
PI3K激酶(磷脂酰肌醇3-激酶，phosphatidylinositol-3-kinase，PI3Ks)属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇环3’-OH端，其为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PIP3)而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。因此，抑制磷酸酯酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞的增殖与活化。
肿瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2，从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生以及PTEN在癌症中缺失等都提示PI3K与肿瘤发生的密切关系。
WO2015192760公开了一系列作为PI3K抑制剂的化合物，还具体公开了如下结构的式I化合物：
Figure PCTCN2021118417-appb-000001
发明内容
本申请提供用于治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的式I化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021118417-appb-000002
另一方面，本申请提供式I化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的药物中的用途。
另一方面，本申请提供式I化合物、或其药学上可接受的盐在治疗患者的外周T细胞淋巴瘤中的用途。
另一方面，本申请提供一种治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者给予有效量的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些方案中，本申请式I化合物、或其药学上可接受的盐是作为单一活性剂使用。
在本申请的一些方案中，本申请式I化合物、或其药学上可接受的盐可以是包含治疗有效量的式I化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些方案中，所述药物组合物为单剂量药物组合物。
另一方面，本申请提供用于治疗外周T细胞淋巴瘤的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物、或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供一种治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供用于治疗外周T细胞淋巴瘤的试剂盒，所述试剂盒包含本申请所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，优选处于单剂量的形式；以及使用说明。
发明详述
外周T细胞淋巴瘤
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤选自复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤的患者既往曾接受过一种或两种以上在先治疗方案的治疗。在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤的患者既往曾接受过一种、两种、三种、四种、或五种在先治疗方案的治疗。
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤的患者为已接受过一线、二线或三线及以上在先治疗方案的治疗的外周T细胞淋巴瘤的患者。
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤的患者既往曾接受过在先治疗方案治疗达到客观缓解后，疾病再次发生，或者所述外周T细胞淋巴瘤的患者接受过在先治疗方案治疗但无客观缓解。在本申请的一些方案中，所述无客观缓解指治疗期间疾病稳定或疾病进展。
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤的患者是既往接受过≥1线的全身系统性治疗方案，最近接受的治疗方案确认无客观缓解(治疗期间疾病稳定或疾病进展)，或在治疗后发生疾病进展的外周T细胞淋巴瘤的患者。
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤的患者是既往曾接受过在先治疗方案治疗的复发或难治性外周T细胞淋巴瘤患者。
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤的患者是既往曾接受过一种或两种以上的其中包含培门冬酶或左旋门冬酰胺酶的在先治疗方案的患者。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗方案包括药物治疗、放疗、或造血干细胞移植。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗方案的药物治疗包括干扰素治疗、化疗、或靶向药物治疗。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗方案的化疗所用药物包括培门冬酶、门冬酰胺酶(例如左旋门冬酰胺酶)、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、长春地辛、泼尼松、泼尼松龙、多柔比星、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、卡铂、顺铂、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、依托泊苷、甲基苄肼、吉西他滨、甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、美司那、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、或阿扎胞苷。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗方案的靶向药物治疗包括抗肿瘤叶酸类似物治疗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗、蛋白酶体抑制剂治疗、免疫调节抑制剂治疗、或免疫检查点抑制剂治疗。
在本申请的一些方案中，所述抗肿瘤叶酸类似物包括普拉曲沙。
在本申请的一些方案中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括罗米地辛、贝利司他、或西达本胺。
在本申请的一些方案中，所述蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米。
在本申请的一些方案中，所述免疫调节抑制剂包括来那度胺、或沙利度胺。
在本申请的一些方案中，所述免疫检查点抑制剂包括程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂及其配体-1(PD-L1)抑制剂。在本申请的一些方案中，所述免疫检查点抑制剂包括Genolimzumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Nivolumab、Sintilimab、Tislelizumab、Avelumab、或Atezolizumab。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗方案的靶向药物包括普拉曲沙、罗米地辛、贝利司他、西达本胺、硼替佐米、来那度胺、沙利度胺、Genolimzumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Nivolumab、Sintilimab、Tislelizumab、Avelumab、或Atezolizumab。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗方案的药物治疗所用药物包括培门冬酶、门冬酰胺酶(例如左旋门冬酰胺酶)、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、长春地辛、泼尼松、泼尼松龙、多柔比星、阿霉素、表阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、卡铂、顺铂、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、依托泊苷、甲基苄肼、吉西他滨、甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、美司那、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、阿扎胞苷、普拉曲沙、罗米地辛、贝利司他、西达本胺、硼替佐米、来那度胺、沙利度胺、亚叶酸钙、利妥昔单抗、Genolimzumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Nivolumab、Sintilimab、Tislelizumab、Avelumab、Atezolizumab、G-CSF、或上述一种或多种药物的组合；优选地，所述在先治疗方案的药物治疗所用药物包括培门冬酶、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、长春地辛、泼尼松、泼尼松龙、多柔比星、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、卡铂、顺铂、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、依托泊苷、甲基苄肼、吉西他滨、甲泼尼龙琥珀酸钠、美司那、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、普拉曲沙、罗米地辛、贝利司他、西达本胺、硼替佐米、来那度胺、Genolimzumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Nivolumab、Sintilimab、Tislelizumab、Avelumab、Atezolizumab、G-CSF、或上述一种或多种药物的组合。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗方案的化疗方案包括AOEP方案、AOEP+G-CSF方案、AspaMetDex方案、B方案、BAC方案、CHOP方案、miniCHOP方案、CHOEP方案、CHOEP联合西达本胺方案、CIFOX方案、COP方案、COEP-L方案、DHAP方案、DDGP方案、EPOCH方案、DA-EPOCH方案、ESHAP方案、GDP方案、GDPE方案、GEMOX方案、FC方案、FM方案、HyperCVAD方案、ICE方案、LOP方案、MA方案、P-GEMOX方案、SMILE方案、V-CAP方案、或上述方案与利妥昔单抗(在下文中也简称为“R”)联用；优选地，所述在先治疗方案的化疗方案包括AOEP方案、AOEP+G-CSF方案、AspaMetDex方案、R-HyperCVAD方案、BR方案、CHOP方案、R-CHOP方案、R-miniCHOP方案、CHOEP方案、COP方案、COEP-L方案、DHAP方案、R-DHAP方案、DA-EPOCH方案、DA-EPOCH-R方案、DDGP方案、ESHAP方案、FCR方案、FMR方案、GDP方案、R 2方案、R-GDP方案、R-GDPE方案、GEMOX方案、HyperCVAD方案、ICE方案、R-ICE方案、LOP方案、VR-CAP方案、R-GEMOX方案、P-GEMOX方案或R-高剂量阿糖胞苷方案。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗方案的放疗选自全淋巴照射(TLI)和次全淋巴照射(STLI)。在本申请的一些方案中，所述放疗包括受累野照射(IFRT)、累及淋巴结照射(INRT)或累及部位照射(ISRT)。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗方案的造血干细胞移植包括自体造血干细胞移植、或异体造血干细胞移植。
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤选自非特指型外周T细胞淋巴瘤(Peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS)；血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL)；间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)；或结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(NK/T cell lymphoma，NKTCL)。
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤选自非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)。
在本申请的一些方案中，所述非特指型外周T细胞淋巴瘤选自过表达GATA3型、过表达TBX21型，或过表达细胞毒基因型。
在本申请的一些方案中，所述外周T细胞淋巴瘤选自复发或难治性外周T细胞淋巴瘤；任选地，所述外周T细胞淋巴瘤的患者既往曾接受过一种或两种以上在先治疗方案的治疗；任选地，所述外周T细胞淋巴瘤的患者既往曾接受在先治疗方案治疗达到客观缓解后，疾病再次发生，或者所述外周T细胞淋巴瘤的患者接受过在先治疗方案但无客观缓解；任选地，所述在先治疗方案包括药物治疗、放疗、或造血干细胞移植。
给药方案
在本申请的一些方案中，所述治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的给药周期是2-6周。在本申请的一些方案中，所述治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的给药周期是2周、3周、4周、5周、6周或上述任意值形成的范围。在本申请的一些方案中，所述治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的给药周期是3周。
在本申请的一些方案中，所述治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的每日剂量选自1-100mg。在本申请的一些方案中，所述治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的每日剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、或上述任意值形成的范围。在本申请的一些方案中，所述治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的每日剂量选自1-50mg、5-50mg、10-50mg、10-40mg、或20-40mg。
在本申请的一些方案中，所述治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的每日给药次数是1次、2次或3次。
在本申请的一些方案中，所述治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的给药可为每两日给药1次。
在本申请的一些方案中，所述治疗患者的外周T细胞淋巴瘤的给药方案包括：给药周期是2-6周，每日剂量是1-40mg，每日给药次数是1-3次。
本申请的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物可通过多种途径给药，所述途径包括但不限于以下途径：口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。在特定的方案中，通过口服给药。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等因素综合确定。在一些实施方案中，以间隔给药的方式给予本申请的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
药物组合物
本申请的药物组合物可通过将本申请的式I化合物、或其药学上可接受的盐与适宜的药学上可接受的辅料/载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂。
在本申请的一些方案中，所述药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。所述口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂等。
在本申请的一些方案中，所述药物组合物为单剂量药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物含有1mg至50mg的本申请的式I化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物含有1mg、2mg、5mg、8mg、10mg、12mg、15mg、18mg、20mg、22mg、25mg、28mg、30mg、32mg、35mg、38mg、40mg、42mg、45mg、48mg或50mg、或者任意前述值作为端点构成的范围或其中的任意值的本申请的式I化合物、或其药学上可接受的盐，例如2mg至50mg、10mg至40mg、5mg至30mg、5mg至20mg等。
技术效果
本申请的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在减少外周T细胞淋巴瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生良好的疗效，提供给所治疗患者良好的疾病控制率(DCR)，使得所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)，更长的疾病缓解持续时间(DOR)。同时，本申请的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在减少外周T细胞淋巴瘤的生长的同时具有良好的安全性。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”包括碱根离子与游离酸形成的盐或酸根离子与游离碱形成的盐。
如本申请所用，式I化合物或其药学上可接受的盐的量，例如给药量、剂量、药物组合物中的含量，以其游离碱形式计算。
如本申请所用，本申请药物组合中的化合物如果具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。如果化合物例如既包含羧基又包含氨基，则还可以形成相应的内盐。
术语“患者”是哺乳动物。在一些实施方案中，所述患者是人。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合与药学上可接受的辅料/载体组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对患者给予本申请的化合物或其药物组合。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如每片药物为单剂量；一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
在癌症背景下，术语“难治性”指，特定的癌症对于使用一种特定治疗剂的疗法有抗性或无反应。难以使用一种特定治疗剂的疗法治疗的癌症可以始于当用该特定治疗剂开始治疗的时候(即一开始暴露在该治疗剂的时候就无反应)，或者，是在使用该治疗剂首次治疗期的过程中或是使用该治疗剂进行后续治疗的期间，对该治疗剂发展出抗性的结果。
在癌症背景下，术语“复发”指，已接受某种治疗方案治疗达到客观缓解后，疾病再次发生。“客观缓解”包括完全缓解和部分缓解。
在癌症背景下，术语“一线治疗”(first-line therapy)指针对疾病的第一次治疗。它通常是一组标准治疗方法的一部分，例如手术后进行化学治疗和放射治疗。一线疗法单独使用时，是公认的最佳疗法。如果它不能治愈疾病或引起严重的副作用，则可以添加或使用其他治疗方法。
如本申请所用，所述在先治疗方案所用药物可参考以下内容，也可参考治疗指南或涉及医学、药学的教科书：
AOEP方案：阿糖胞苷、长春地辛、依托泊苷、和地塞米松；
AspaMetDex方案：门冬酰胺酶、甲氨蝶呤和地塞米松；
B方案：苯达莫司汀；
BAC方案：苯达莫司汀和阿糖胞苷；
BR方案：苯达莫司汀和利妥昔单抗；
CHOP方案：环磷酰胺、阿霉素/表阿霉素、长春新碱和泼尼松；所述CHOP方案包括但不限于CHOP-21天方案或CHOP-14天方案；
miniCHOP方案：减剂量的CHOP(剂量减为标准剂量的1/2至1/3)；
CHOEP方案：环磷酰胺、阿霉素/表阿霉素、长春新碱、依托泊苷和泼尼松(CHOP方案联合依托泊苷)；
CIFOX方案：5-氟尿嘧啶和奥沙利铂；
COEP-L方案：环磷酰胺、长春新碱(或长春地辛)、依托泊苷、泼尼松(或地塞米松)、和培门冬酶；
COP方案：环磷酰胺、长春新碱、和泼尼松；
EPOCH方案：依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、和阿霉素；
DA-EPOCH方案(Dose-adjustment EPOCH，即剂量调整的EPOCH)：依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、和阿霉素；
DA-EPOCH-R方案(Dose-adjustment EPOCH-R，即剂量调整的EPOCH-R)：依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗；
DDGP方案：地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶；
DHAP方案：地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂；
ESHAP方案：依托泊苷、甲泼尼龙、高剂量阿糖胞苷和顺铂；
FC方案：氟达拉滨和环磷酰胺；
FCR方案：氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗；
FM方案：氟达拉滨和米托蒽醌；
FMR方案：氟达拉滨、米托蒽醌和利妥昔单抗；
G-CSF(Granulocyte-Colony Stimulating Factor)：粒细胞集落刺激因子；
GDP方案：吉西他滨、地塞米松和顺铂；
GDPE方案：吉西他滨、地塞米松、顺铂和依托泊苷；
GEMOX方案：吉西他滨和奥沙利铂；
HyperCVAD方案：A方案：环磷酰胺、美司那、长春新碱、阿霉素和地塞米松；B方案：甲氨蝶呤和阿糖胞苷；
ICE方案：异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷；
LOP方案：培门冬酶、长春新碱和泼尼松；
MA方案：甲氨蝶呤和阿糖胞苷；
P-GEMOX方案：培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂；
R方案：利妥昔单抗；
R 2方案：利妥昔单抗+来那度胺；
R-：指利妥昔单抗与治疗方案的联合。其包括但不限于下述：
R-CHOP方案：利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素/表阿霉素、长春新碱和泼尼松；
R-miniCHOP方案：利妥昔单抗、减剂量的CHOP(剂量减为标准剂量的1/2至1/3)；
R-DHAP方案：利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和顺铂；
R-GDP方案：利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松和顺铂；
R-GDPE方案：利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、顺铂、和依托泊苷；
R-GEMOX方案：利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂；
R-HyperCVAD方案：A方案：利妥昔单抗、环磷酰胺、美司那、长春新碱、阿霉素和地塞米松；B方案：利妥昔单抗、甲氨蝶呤和阿糖胞苷；
R-ICE方案：利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷。
SMILE方案：地塞米松、甲氨蝶呤、亚叶酸钙、美司那、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷(根据临床实际用药情况，SMILE方案还可以为：地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、培门冬酶和依托泊苷)。
V-CAP方案：硼替佐米、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松。
VR-CAP方案：硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松。
R-高剂量阿糖胞苷方案：利妥昔单抗和高剂量阿糖胞苷。
如本申请所用，所述泼尼松龙亦可以是泼尼松，二者之间可以替换使用。
如本申请所用，阿霉素亦为多柔比星，二者之间可以替换使用。
如本申请所用，所述化疗方案在本领域中属于现有技术。本领域技术人员易于参考现有技术中的治疗指南或相关的医学、药学的教科书(例如中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南2019)以获得化疗方案的具体内容(包括但不限于所用药物、给药剂量或给药周期)。本申请上述对化疗方案所用药物的举例是示例性的，化疗方案的具体内容(包括但不限于所用药物、给药剂量或给药周期)以治疗指南或相关的医学、药学的教科书为准。
具体实施方式
通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。
实施例1 式I化合物的片剂
表1 式I化合物的片剂的处方组成
Figure PCTCN2021118417-appb-000003
制备方法：
1)将式I化合物、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠依次过粉碎整粒机，过筛后收集物料，然后进行预混，得到预混物料。
2)将羟丙甲基纤维素配置为水溶液作为粘合剂。
3)将步骤1)中的预混物料转至湿法制粒锅中加入步骤2)获得的粘合剂开始制粒。
4)制备得到的软湿材整粒，干燥，加入硬脂酸镁总混。
5)压片。
任选地，对所得片剂进行包衣。
其中，式I化合物根据WO2015192760中公开的方法进行制备。
实施例2关于外周T细胞淋巴瘤的临床试验
2.1给药方案
给药方法：口服给药，每日1次，每次15mg或20mg，连续服药21天为一个周期。
药物：式I化合物的片剂，5mg或20mg规格。
2.2入组标准
1)经组织病理学确认的复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，包括以下四种亚型：非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)；血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(NKTCL)；
2)既往至少接受过1线全身系统性治疗方案，最近一次治疗期间或完成后存在疾病进展或经充分治疗后确认无客观缓解；
3)至少有一个可测量的靶病灶(按照2014版Lugano评效标准评估)；
4)年龄≥18岁；ECOG(PS)评分：0～2分；预计生存期≥3个月；
5)筛选期主要器官功能符合以下标准：
血常规检查标准(14天内未使用生长因子或输血)：
中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.0×10 9/L；
淋巴细胞计数(LYM)≥0.5×10 9/L；
CD4+T淋巴细胞计数≥0.2×10 9/L；
血小板(PLT)≥75×10 9/L(有淋巴瘤骨髓浸润患者≥50×10 9/L允许纳入)；
血红蛋白(Hb)≥80g/L；
血生化检查标准：
谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)≤2.5×ULN(淋巴瘤累及肝脏或胆道阻塞者，≤5×ULN)；
血清总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN；
凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN；
血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50mL/min；
6)女性应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套)；在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期患者；男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施；
7)患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
2.3评价方法及指标
通过2014版Lugano会议修订的评效标准评价疗效。
主要疗效评价指标：客观缓解率(ORR)，即CR+PR例数/总例数，包含完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的病例。
次要疗效评价指标：无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)。
2.4试验结果
在一组试验中，截至目前，对入组的6例外周T细胞淋巴瘤患者进行了疗效评价，客观缓解率(ORR)为50％(3/6)，结果显示出式I化合物对外周T细胞淋巴瘤具有良好的治疗效果。同时，式I化合物在治疗使用时，具有良好的安全性。
在另一组试验中，截至目前，对患者的疗效同样显示出式I化合物对外周T细胞淋巴瘤具有良好的治疗效果，具体如下：
病例1
患者，男，38岁，发现右颈部2×2cm肿块，淋巴结切除活检免疫组化：CK广谱(-)，EMA(-)，LCA(+)，CD20(+)，CD79α(+)，CD3(+)，CD43(+)，CD15(+)，CD5(-)，CD30(+)，CD38(+)，CD138(-)，CD21(-)，c-myc(+)，ALK(-)，Bcl2-2(弱+)，Bcl6(-)，Mum-1(+)，PD-L1(+)，Pax-5(-)，Ki-67(+,60％)，原位杂交：EBER(+)，右颈淋巴结：符合ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤。颈胸腹CT：双颈，双侧锁骨上窝及腋窝多发肿大淋巴结。
临床诊断后，给予患者CHOEP方案(具体为：环磷酰胺1g、多柔比星脂质体50mg，长春新碱2mg，依托泊苷0.1g，泼尼松0.1g)，化疗4周期。因肿瘤未完全缓解，改行CHOEP联合西达本胺方案化疗，化疗顺利。患者于CHOEP联合西达本胺方案化疗结束后约1个月无明显诱因发现左侧耳前及耳后淋巴结肿大，疾病进展。
入组后，开始实施式I化合物片剂治疗，每天给予式I化合物15mg，21天为一周期，基线SPD(多个病灶最大垂直径的乘积总和)为717mm，用药2周期后SPD为495mm，用药4周期后SPD为409mm；基线PET-CT：纵隔SUVmax(最大标准摄取值)1.9，肝脏SUVmax 2.6，最高摄取病灶左腮腺区SUVmax 7.0，用药4周期后PET-CT显示纵隔SUVmax 1.5，肝脏SUVmax 2.5，最高摄取病灶左腮腺区SUVmax 1.5，总体疗效为完全缓解(CR)，未出现新发病灶。
病例2
患者，女，33岁，病理诊断提示：(左侧鼻腔)结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，免疫组化示肿瘤细胞：CK(-)，CD20(+)，CD2(+)，CD3(+)，CD4(-)，CD8(-)，CD43(+)，CD56(+)，GranzymeB(+)，TIA-1(+)，Ki-67(30％+)，EBER/ISH(+)。
临床诊断后，给予患者COEP-L方案(长春地辛4mg，环磷酰胺1.2g，培门冬酶3750IU，依托泊苷0.1g，地塞米松15mg)治疗；约四周后改行SMILE方案(根据临床实际用药情况，调整为地塞米松40mg，甲氨蝶呤3g，异环磷酰胺2.3g，培门冬酶3750IU，依托泊苷0.15g)治疗；约一个月后改行P-GEMOX方案(培门冬酶注射液3750IU+注射用盐酸吉西他滨1.9g+奥沙利铂注射液60mL)治疗；约五周后改行AOEP化疗+G-CSF方案治疗；约六周后改行SMILE方案(地塞米松40mg，甲氨蝶呤3g，异环磷酰胺2.3g，培门冬酶3750IU，依托泊苷0.15g)治疗，同时给予鞘内注药(甲氨蝶呤10mg，地塞米松5mg，阿糖胞苷50mg)治疗；约三周后行自体造血干细胞移植术治疗；自体造血干细胞移植术治疗之后约2个月开始，持续约4个月时间持续服用西达本胺片，一周服用2天，每天1次，一次4片治疗。入组前CT结果提示患者疾病进展。
入组后，开始实施式I化合物片剂治疗，每天给予式I化合物15mg。在给予治疗前副鼻窦MRI增强显示：可测量的靶病灶(右侧鼻腔前份与外侧壁)SPD为280mm，肝脏正常，脾脏垂直径为12cm。给药后，定期进行副鼻窦MRI增强检查，治疗2周期后，SPD降至117mm，疗效评价为部分缓解(PR)，降低率达到58.2％，肝脏正常，脾脏垂直径为11.5cm，未出现新发病灶。

Claims (15)

  1. 用于治疗外周T细胞淋巴瘤的式I化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021118417-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述外周T细胞淋巴瘤选自复发或难治性外周T细胞淋巴瘤；任选地，所述外周T细胞淋巴瘤的患者既往曾接受过在先治疗方案治疗达到客观缓解后，疾病再次发生，或者所述外周T细胞淋巴瘤的患者接受过在先治疗方案治疗但无客观缓解。
  3. 如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述外周T细胞淋巴瘤选自非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)；血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；或结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(NKTCL)；
    任选地，所述非特指型外周T细胞淋巴瘤选自过表达GATA3型、过表达TBX21型或过表达细胞毒基因型。
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述外周T细胞淋巴瘤的患者既往曾接受过一种或两种以上在先治疗方案的治疗；任选地，所述外周T细胞淋巴瘤的患者既往曾接受过一种、两种、三种、四种、或五种在先治疗方案的治疗。
  5. 如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述外周T细胞淋巴瘤的患者是既往曾接受过一种或两种以上的其中包含培门冬酶或左旋门冬酰胺酶的在先治疗方案的患者。
  6. 如权利要求4所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述在先治疗方案包括药物治疗、放疗、或造血干细胞移植。
  7. 如权利要求6所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药物治疗包括干扰素、化疗或靶向药物治疗；所述放疗选自全淋巴照射和次全淋巴照射；任选地，所述放疗包括受累野照射、累及淋巴结照射或累及部位照射；所述造血干细胞移植包括自体造血干细胞移植、或异体造血干细胞移植。
  8. 如权利要求7所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药物治疗所用的药物选自培门冬酶、门冬酰胺酶(例如左旋门冬酰胺酶)、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、长春地辛、泼尼松、泼尼松龙、多柔比星、阿霉素、表阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、卡铂、顺铂、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、依托泊苷、甲基苄肼、吉西他滨、甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、美司那、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、阿扎胞苷、普拉曲沙、罗米地辛、贝利司他、西达本胺、硼替佐米、来那度胺、沙利度胺、亚叶酸钙、利妥昔单抗、Genolimzumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Nivolumab、Sintilimab、Tislelizumab、Avelumab、Atezolizumab、G-CSF、或上述一种或多种药物的组合。
  9. 如权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，治疗外周T细胞淋巴瘤的给药周期是2-6周。
  10. 如权利要求1-9中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，治疗外周T细胞淋巴瘤的每日剂量选自1-100mg。
  11. 如权利要求1-10中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，治疗外周T细胞淋巴瘤的每日给药次数是1次、2次或3次。
  12. 式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗外周T细胞淋巴瘤的药物中的用途
    Figure PCTCN2021118417-appb-100002
  13. 式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗外周T细胞淋巴瘤中的用途
    Figure PCTCN2021118417-appb-100003
  14. 一种用于治疗外周T细胞淋巴瘤的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐
    Figure PCTCN2021118417-appb-100004
  15. 一种治疗外周T细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物
    Figure PCTCN2021118417-appb-100005
PCT/CN2021/118417 2020-09-15 2021-09-15 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物的治疗外周T细胞淋巴瘤的用途 WO2022057812A1 (zh)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023005992A1 (zh) * 2021-07-27 2023-02-02 广州嘉越医药科技有限公司 药物组合及其应用
WO2023169488A1 (zh) * 2022-03-09 2023-09-14 正大天晴药业集团股份有限公司 包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物和EGFR抑制剂的药物组合

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015192760A1 (zh) 2014-06-17 2015-12-23 南京明德新药研发股份有限公司 作为pi3k抑制剂的吡啶并［1，2-a］嘧啶酮类似物
WO2017101847A1 (zh) * 2015-12-16 2017-06-22 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物、其晶型、其中间体及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015192760A1 (zh) 2014-06-17 2015-12-23 南京明德新药研发股份有限公司 作为pi3k抑制剂的吡啶并［1，2-a］嘧啶酮类似物
WO2017101847A1 (zh) * 2015-12-16 2017-06-22 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物、其晶型、其中间体及其制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DACHUAN HUANG; TAMMY LINLIN SONG; MAARJA‐LIISA NAIRISMÄGI; YURIKE LAURENSIA; WAN‐LU PANG; DARYL CHEAH MING ZHE; ESTHER KAM YIN WON: "Evaluation of the PIK3 pathway in peripheral T‐cell lymphoma and NK/T‐cell lymphoma", BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY, JOHN WILEY, HOBOKEN, USA, vol. 189, no. 4, 31 January 2020 (2020-01-31), Hoboken, USA, pages 731 - 744, XP071163101, ISSN: 0007-1048, DOI: 10.1111/bjh.16435 *
DAI QUN, ZHAN HEQIN; CAO LIYU: "Expression and Relationship of Syk, Pi3k and Akt in Peripheral T-Cell Lymphoma", ACTA UNIVERSITATIS MEDICINALIS ANHUI, vol. 49, no. 8, 31 August 2014 (2014-08-31), pages 1141 - 1145, XP055913425, ISSN: 1000-1492, DOI: 10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2014.08.026 *
HUEN AURIS, HAVERKOS BRADLEY M., ZAIN JASMINE, RADHAKRISHNAN RAMCHANDREN, LECHOWICZ MARY JO, DEVATA SUMANA, KORMAN NEIL J., PINTER: "Phase I/Ib Study of Tenalisib (RP6530), a Dual PI3K δ/γ Inhibitor in Patients with Relapsed/Refractory T-Cell Lymphoma", CANCERS, vol. 12, no. 8, 15 August 2020 (2020-08-15), pages 2293, XP055913421, DOI: 10.3390/cancers12082293 *
LIU XIAOJIAN, XIAO-NAN HONG : "Treatment of Peripheral T-cell Lymphoma:New Drug Development", CHINESE JOURNAL OF ONCORADIOLOGY, vol. 2, no. 3, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 83 - 86, XP055913423 *
See also references of EP4197539A4

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023005992A1 (zh) * 2021-07-27 2023-02-02 广州嘉越医药科技有限公司 药物组合及其应用
WO2023169488A1 (zh) * 2022-03-09 2023-09-14 正大天晴药业集团股份有限公司 包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物和EGFR抑制剂的药物组合

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