CN114984015A - 治疗增殖性疾病的联用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及治疗增殖性疾病的联用药物组合物，包括CDK4/6抑制剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐。本申请的联用药物组合物在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年03月02日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202110232136.5号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药领域，涉及治疗增殖性疾病的联用药物组合物。
背景技术
酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。
周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)进入DNA复制期(S1期)。在细胞增殖过程中，CDK4/6与细胞周期素D(CyclinD)形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)。肿瘤抑制蛋白Rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子E2F，E2F激活进一步转录推动细胞周期通过限制点(R点)并从G1期进展到S期。因此，抑制CDK4/6使之无法形成CyclinD-CDK4/6复合物，能够阻滞细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。
尽管对增殖性疾病(例如癌症)患者而言有许多治疗选择，仍需要更为有效的治疗剂以供临床使用，尤其是一种以上药物的组合使用。
发明内容
一方面，本申请提供了联用药物组合物，其包括CDK4/6抑制剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐
另一方面，本申请提供了用于预防或治疗增殖性疾病的联用药物组合物，其包括CDK4/6抑制剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述的CDK4/6抑制剂为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
在本申请的一些实施方案中，所述的联用药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐联合使用以治疗或预防增殖性疾病的说明。
在本申请的一些实施方案中，所述的联用药物组合物包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐是马来酸盐，例如式(I)化合物的单马来酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(II)化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐，例如式(II)化合物的二盐酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg、120～150mg或150～180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg或150～180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg和/或240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为120mg、150mg和/或180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量或多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日一次剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有单剂量以式(I)化合物计为5mg、50mg或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有单剂量以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(II)化合物计为6-12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(II)化合物计为6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(II)化合物计为8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(II)化合物计为12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量或多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日一次剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有单剂量以式(II)化合物计为8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有单剂量以式(II)化合物计为12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为20～240mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg、120～150mg或150～180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和以式(II)化合物计为6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量或多剂量，其中式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量；优选地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为20～240mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg或150～180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和以式(II)化合物计为6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量或多剂量，其中式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量；优选地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg和/或240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和以式(II)化合物计为6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量或多剂量，其中式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量；优选地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg和/或240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和以式(II)化合物计为6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量或多剂量，其中式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量；优选地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为120mg、150mg和/或180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和以式(II)化合物计为8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量或多剂量，其中式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量；优选地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其为适用于在单个治疗周期(例如21天或28的一个治疗周期)内施用的药物组合物，包括含以式(I)化合物计为1260～5040mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和含以式(II)化合物计为84～168mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其包括重量比为(7.5-60):1、优选(7.5-30):1、更优选(15-30):1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐。其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐可分开包装或者包装在一起。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物，其包括重量比为(7.5-60):1、优选(7.5-30):1、更优选(15-30):1或者(10-15):1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐。其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐可分开包装或者包装在一起。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述试剂盒为适用于在单个治疗周期(例如21或28天的一个治疗周期)内施用的试剂盒，包括含以式(I)化合物计为1260～5040mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和含以式(II)化合物计为84～168mg式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一方面，本申请提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括本申请所述的联用药物组合物，还包含将式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐联合使用以治疗或预防增殖性疾病的说明。
另一方面，本申请提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括本申请所述的联用药物组合物，还包含将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用以治疗或预防增殖性疾病的说明。
联用药物组合物的用途、给药/治疗方法
另一方面，本申请还提供治疗或预防增殖性疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请所述的联用药物组合物。
另一方面，本申请还提供本申请所述的联用药物组合物在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物的用途。
另一方面，本申请还提供本申请所述的联用药物组合物用于治疗或预防增殖性疾病的用途。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、顺序或间隔给药。
在本申请的一些实施方案中，上述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐各自以间隔给药的方式给药。在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐分别以相同或者不同的给药方案进行给药。在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐分别以不同的给药方案进行给药。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以每日一次60mg、120mg、150mg、180mg或者240mg的剂量给药。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以每日一次60mg、120mg、180mg或者240mg的剂量给药。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以每日一次120mg、150mg或者180mg的剂量给药。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以连续每日给药的方式给药。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量给药。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐以每日一次8mg、10mg或者12mg的剂量给药。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐具有相同或不同的治疗周期。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐具有不同的治疗周期。在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以每4周作为一个治疗周期，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐以连续用药2周，停1周的给药方案作为一个治疗周期。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-21天每天给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，在每个周期的第1-21天每天一次给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天一次给予式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天每天给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，在每个周期的第1-28天每天一次给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天一次给予式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-21天每天给予20～240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-21天每天给予60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-21天每天给予120mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-21天每天给予150mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-21天每天给予180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-21天每天给予120mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-21天每天给予150mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-21天每天给予180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在每个周期的第1-14天每天给予12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，在每三周的一个治疗周期中，以(7.5-60):1、优选(7.5-30):1、更优选(15-30):1重量比向受试者给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中，将所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐分别以多剂量和单剂量进行给予。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者方法中，在每三周的一个治疗周期中，以(7.5-60):1、优选(7.5-30):1、更优选(15-30):1或者(10-15):1重量比向受试者给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中，将所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐分别以多剂量和单剂量进行给予。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述增殖性疾病为肿瘤。
在本申请的一些实施方案中，所述肿瘤为实体瘤。
在本申请的一些实施方案中，所述实体瘤包括恶性实体瘤，例如肺癌、结肠癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述增殖性疾病为癌症。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述癌症为肺癌、结肠癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为晚期非小细胞肺癌或晚期小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为转移性非小细胞肺癌或转移性小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为复发性非小细胞肺癌或复发性小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为既往接受至少一种含铂方案化疗失败的肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为既往接受至少一种含铂方案化疗失败的晚期小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为既往接受至少一种含铂方案化疗失败的转移性或复发性小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为经免疫检查点抑制剂治疗失败后的肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为经免疫检查点抑制剂治疗失败后的晚期非小细胞肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述肺癌为经免疫检查点抑制剂治疗失败后的转移性或复发性非小细胞肺癌。
CDK4/6抑制剂
如本申请所用，所述的CDK4/6抑制剂可为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
如本申请所用，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是式(I)化合物的马来酸盐(例如式(I)化合物的单马来酸盐)。本申请中涉及的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量，除非另有说明，均基于式(I)化合物的分子量。
本申请所用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以通过现有技术的方法制备，例如参照WO2016141881的方法进行制备。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量包括5mg、50mg、60mg、120mg或180mg。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量包括5mg、50mg或60mg。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
在本申请的一些实施方案中，按照21天的治疗周期，每个周期第1-21天每天给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量包括1260～5040mg。在部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量包括选自1260mg、2520mg、3150mg、3780mg、5040mg或上述任意值形成的范围。在部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量优选包括3780mg～5040mg。在部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量优选包括2520mg～5040mg。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物通过口服给药。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为固体药物组合物。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的固体药用组合物的制剂形式为胶囊。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐胶囊，规格为5mg、50mg和60mg。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的固体制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。
本申请的的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
式(II)化合物或其药学上可接受的盐
如本申请所用，所述式(II)化合物可称安罗替尼，式(II)化合物的药学上可接受的盐可以是式(II)化合物的盐酸盐(例如式(II)化合物的二盐酸盐)。本申请中涉及的式(II)化合物或其药学上可接受的盐剂量，除非另有说明，均基于式(II)化合物的分子量。
本申请所用的式(II)化合物或其药学上可接受的盐可以通过市售获得，也可以参照现有技术的方法进行制备。
式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物
在本申请的一些实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量包括6mg、8mg、10mg或12mg。
在本申请的一些实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量包括8mg、10mg或12mg。
在本申请的一些实施方案中，按照给药2周停1周的治疗周期，每个周期给予所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐药物组合物的总剂量包括84～168mg。在部分方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐药物组合物的总剂量包括选自84mg、112mg、140mg、168mg或上述任意值形成的范围。在部分方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐药物组合物的总剂量优选包括112mg～168mg。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的固体制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。
本申请所用的盐酸安罗替尼胶囊可以通过市售获得。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。
本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的增殖性疾病治疗剂。
技术效果
通常，使用上述的本申请的联用药物组合物将有助于：
(1)与单独给予该组合中的任一药物相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效；
(2)与该组合中的任一药物单独给药相比，提供更少量的给药；
(3)提供在患者中具有良好耐受的治疗，与单一给予的任一药物相比，其不良反应和/或并发症更少；
(4)提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；
(5)提供在所治疗的患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(6)提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(7)提供更长时间的疾病缓解持续时间(DOR)；和/或
(8)与单独给予该组合中的任一药物相比，具有良好的治疗肿瘤或增殖性疾病的活性，表现出更优异的抗肿瘤协同效果。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如文本所用，术语“联用药物组合物”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。在本文中，术语“联用药物组合物”和“药物组合”可互换使用。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的活性物质(例如本申请的化合物)的量可根据一些因素而变化，诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发所需应答的能力。有效量也可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
除非另有说明，术语“剂量”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。本文提及的术语“基于重量的剂量”是指基于患者的重量计算出的、施用给患者的剂量。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”，包括碱根离子与自由酸形成的盐或酸根离子与自由碱形成的盐。
在本文中，术语“受试者”或“患者”可互换使用。在一些实施方案中，术语“受试者”或“患者”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者或患者是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者或患者是人。
术语“约”应理解为包括在平均值的三个标准偏差内或特定领域中的标准公差范围内。在某些实施方式中，约应理解为不超过0.5的变异。“约”修饰其后所有列举的值。例如，“约1、2、3”表示“约1”、“约2”、“约3”。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。在本文中，术语“单剂量”和“单位剂量”具有相同的含义，并可互换使用。
术语“多剂量”由多个单剂量组成。
术语“每日剂量”是指每日施用于患者的剂量。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。
涉及给药方案时，术语“天(日)”、“每天(每日)”等指一个日历日内的时间，开始于午夜且终止于下一个午夜。
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实验例1式(I)化合物联合式(II)化合物的二盐酸盐对MC38/hPD-L1结肠癌小鼠皮下移植瘤的抑制作用
SPF级雌性C57BL/6小鼠(来源：上海斯莱克实验动物有限公司)右侧腋窝皮下接种4×105个MC38/hPD-L1细胞(来源：江苏赛德)。待肿瘤平均体积达96mm3左右时，将动物随机分成6组，对照组8只，给药组每组6只。
i对照组(溶媒对照)；ii单药组：式(II)化合物的二盐酸盐；iii单药组：式(I)化合物；iv联用组：式(II)化合物的二盐酸盐+式(I)化合物。
表1 给药方案
注：i.g.：灌胃；i.p.：腹腔；qd：每日给药一次；qod：隔天给药一次。
分组当天(d0)开始给药，给药体积为10mL/kg，溶媒为DMSO(二甲亚砜)：EtOH(无水乙醇)：EL(聚氧乙烯35蓖麻油)：D5W(5％葡萄糖溶液)＝2.5:10:20:67.5，v/v。给药周期15天，每周测2-3次瘤体积，并称鼠重，记录数据。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)。相对肿瘤增殖率，T/C％，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积的百分比值。计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；相对肿瘤体积RTV＝TVt/TV0，TV0为分组时该动物的瘤体积，TVt为治疗后该动物的瘤体积)。相对肿瘤抑制率，TGI(％)，计算公式如下：TGI％＝(1-治疗组瘤重量/对照组瘤重量)×100％。体重变化率(weight change rate，WCR)(％)，计算公式为：WCR＝(Wtt-Wt0)/Wt0×100％，Wt0为分组时(即d0天)动物体重，Wtt为每一次测量时的动物体重。所有实验结果以mean±SD(平均值±标准差)表示。
结果见表2。
表2 式(I)化合物联合式(II)化合物的二盐酸盐对结肠癌MC38/hPD-L1皮下移植瘤的抑制作用
以(1-T/C(％))作为药效取值代入金正均法协同作用考察公式：q＝Eab/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中Ea为a药单用药效，Eb为b药单用药效，Eab为a、b联用药效。
式(I)化合物与式(II)化合物的二盐酸盐两药联用可以抑制MC38/hPD-L1肿瘤的生长，以(1-T/C(％))作为药效取值代入公式，q值为1.30，大于1.15，具有协同作用；以TGI(％)作为药效取值代入公式，q值为2.12，也大于1.15，具有协同作用。
实验例2临床试验
本研究共分为2个队列，分为队列1和队列2，队列1：既往接受至少一种含铂方案治疗失败的晚期小细胞肺癌受试者；队列2：经免疫检查点抑制剂治疗失败后的晚期非小细胞肺癌受试者。评价式(I)化合物胶囊联合盐酸安罗替尼胶囊的客观缓解率。
1.1入选标准：
1)队列一：
a)经病理学证实的小细胞肺癌受试者；
b)既往接受至少一种含铂方案化疗或放化疗治疗过程中疾病进展或末次治疗后疾病进展；
2)队列二：
a)根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第8版肺癌TNM分期，具有组织学证实的局部晚期(ⅢB/ⅢC期)、转移性或复发性(IV期)NSCLC的受试者；(注：混合肿瘤将按主要细胞类型进行分类；如果存在小细胞成分，则受试者不符合入组条件)；
b)既往仅接受一种PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗用于局部晚期、转移性/复发性疾病；
3)存在RECIST标准v1.1定义的可测量病灶，既往照射病灶在放疗后出现明确进展，并且该既往照射病灶不是唯一病灶的情况下，才可以认为该病灶为可测量病灶；
4)年龄≥18周岁；ECOG体力状况：0～1分；预计生存期超过3个月；
5)主要器官功能正常，即符合下列标准：
血常规检查(14天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正状态下)：血红蛋白(Hb)≥90g/L；绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L；血小板(PLT)≥100×109/L；
生化检查：谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)≤2.5×ULN(肿瘤肝脏转移者，≤5×ULN)；血清总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN(Gilbert综合症受试者，≤3×ULN)；血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥60ml/min；
凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN；
多普勒超声评估：左室射血分数(LVEF)≥50％；
6)育龄期女性应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套)；在研究入组前的7天内血清试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施的受试者；
7)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
1.2试验药
式(I)化合物胶囊：规格5mg、50mg和60mg，由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
盐酸安罗替尼胶囊：规格8mg、10mg和12mg，由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
1.3给药方案
剂量组A
式(I)化合物胶囊：120mg，空腹口服，每日一次，连续服用21天为一个治疗周期。
盐酸安罗替尼胶囊：12mg，每日一次，连续用2周停药1周。
剂量组B
式(I)化合物胶囊：150mg，空腹口服，每日一次，连续服用21天为一个治疗周期。
盐酸安罗替尼胶囊：12mg，每日一次，连续用2周停药1周。
剂量组C
式(I)化合物胶囊：180mg，空腹口服，每日一次，连续服用21天为一个治疗周期。
盐酸安罗替尼胶囊：12mg，每日一次，连续用2周停药1周。
1.4评价标准
根据RECIST 1.1判定疾病状态。
安全性评价标准：采用NCI-CTC AE 5.0标准评价药物的不良反应。
1.5试验结果
上述联用治疗方案对晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌均具有较好的耐受性、安全性，能使患者肿瘤体积得到较好的控制，甚至缩小，疾病控制率较好，受试者的PFS和OS能明显延长，客观缓解率提高。
Claims (10)
1.联用药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的联用药物组合物，其包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(I)化合物或其药学上可接受的盐和式(II)化合物或其药学上可接受的盐联合使用以治疗或预防增殖性疾病的说明。
3.如权利要求1所述的联用药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
4.如权利要求3所述的联用药物组合物，其包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用以治疗或预防增殖性疾病的说明。
5.如权利要求1-4中任一项所述的联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg或150～180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物；或者，其含有以式(I)化合物计为20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg和/或240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
6.如权利要求5所述的联用药物组合物，其中式(I)化合物的药物组合物为单剂量或多剂量，优选式(I)化合物的药物组合物为多剂量。
7.如权利要求1-4中任一项所述的联用药物组合物，其含有以式(II)化合物计为6-12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物；或者，其含有以式(II)化合物计为6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
8.如权利要求7所述的联用药物组合物，其中式(II)化合物的药物组合物为单剂量。
9.权利要求1-8中任一项所述的联用药物组合物在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物的用途。
10.如权利要求9所述的用途，所述增殖性疾病为癌症，优选肺癌、结肠癌。
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