EA040675B1 - Ингибиторы активин-подобной рецепторной киназы - Google Patents

Description

Данное изобретение относится к ингибиторам активин-подобной рецепторной киназы-2 (ALK2).

Притязание на приоритет

Заявка на данный патент испрашивает приоритет патента США серийного номера 62/332948, поданного 15 апреля 2016 г., и патента США серийного номера 62/411172, поданного 21 октября 2016 г., полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

Уровень техники

Активин-подобная рецепторная киназа-2 (ALK2) кодируется геном рецептора активина А I типа (ACVR1). ALK2 представляет собой серин/треонинкиназу в пути костного морфогенетического белка (BMP) (Shore et al., Nature Genetics 2006, 38: 525-27). Он связывается с комплексами, включающими костные морфогенетические белки (BMP) и отвечает за сигнальную трансдукцию BMP. Определенные мутации в ALK2 обусловливают конститутивную активность киназы и связаны с различными заболеваниями. Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (FOP) представляет собой редкое, сильно инвалидизирующее наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гетеротопной оссификацией на внескелетных местах. У лиц с данным заболеванием значительно снижена мобильность и сокращена продолжительность жизни. Существующая в настоящее время терапия ограничена уменьшением отеков (обострений), которые характеризуют болезнь.

Все пациенты с FOP несут гетерозиготные, активирующие мутации в гене ACVR1. Кроме того, подавляющее большинство пациентов с FOP имеют ту же скрытую мутацию ALK2, R206H. Трансгенные мыши, которые экспрессируют ALK2-R206H, повторяют ключевые особенности болезни человека, включая мальформацию первого пальца на задних конечностях и воспалительную инфильтрацию и апоптоз мышечной клетки с последующим образованием гетеротопной кости через эндохондральный путь (Chakkalakal et al., J Bone Miner Res. 2012, 27(8): 1746-1756). Был разработан второй инженерный штамм мышей, который экспрессирует активированный вариант ALK2-Q207D в мышцах и фенокопирует ключевые особенности FOP человека. Лечение данных мышей ингибитором рецепторной киназы BMP типа 1 приводило к ингибированию SMAD-сигнализации и уменьшению эктопической оссификации и связанного с ней функционального нарушения (Fukuda et al., Genesis 2006, 44, 159-167). Другие мутации в ALK2, которые были связаны с FOP, включают, но не ограничиваются ими, L196P, PF197-8L, R202I, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P (Kaplan et al., Hum Mutat. 2009, 30(3): 379-390; Gregson et al., Bone 2011, 48:654-658; Kaplan et al., Am J Med Genet 2015, 167: 2265-2271; Petrie et al., PLoS One 2009, 4(3): e5005; Bocciardi et al., Eur J Hum Genetics 2009, 17:311-318; Pacifici и Shore, Cytokine & Growth Factor Reviews 2016, 27:93-104).

В определенных обстоятельствах гетеротопная оссификация (ГО) также может быть индуцирована у людей с ALK2 дикого типа. Эти обстоятельства могут включать обширные хирургические вмешательства, травму (например, травмы головы или от взрыва), длительную иммобилизацию или сильные ожоги. Ингибитор ALK2 потенциально может быть эффективной терапией для лечения FOP и других патологических состояний, вызванных ГО.

Диффузная глиома ствола головного мозга (DIPG) является редким, агрессивным и как правило смертельным педиатрическим раком ствола головного мозга без эффективных вариантов лечения. Из-за его анатомического расположения и диффузного характера DIPG нельзя лечить хирургическим путем. DIPG возникает исключительно у детей младшего возраста, и двухлетняя выживаемость составляет приблизительно менее чем 10%. Из-за их расположения в стволе мозга, DIPG оказывают давление на черепные нервы, приводящие к двойному зрению, трудности в управлении движением глаз, затруднению жевания/глотания, слабости рук/ног, приводящей к потере движения и затруднению речи. По мере прогрессирования опухоли внутри черепа растет давление, вызывая сильные головные боли, тошноту/рвоту и усталость. В отличие от многих других педиатрических онкологических заболеваний практически не было достигнуто прогресса в улучшении лечения DIPG за последние несколько десятилетий. Исторически сложилось так, что отсутствие понимания относительно движущих факторов DIPG препятствовало выявлению потенциальных новых вариантов лечения. Следовательно, медицинская потребность в лечении DIPG чрезвычайно высока. Недавно полученная характеристика генома показала, что ~25% опухолей DIPG содержат соматические гетерозиготные ALK2-активирующие мутации. Мутации в ALK2, связанные с DIPG, включают, но не ограничиваются ими R206H, G328V, G328W, G328E и G356D (Jones и Baker, Nature Rev Cancer 2014, 14:651-661).

Примечательно, что мутации ALK2, обнаруженные в DIPG, перекрываются с теми, которые имеются в FOP, что указывает на потенциальную синергию между усилиями по разработке ингибитора для двух заболеваний (например, через перекрывающиеся скрининговые воронки и усилия химии). Вывод о том, что значительная часть DIPG содержит активирующие мутации ALK2, предполагает, что ингибиторы ALK2 могут иметь клиническое преимущество для пациентов с DIPG.

Анемия хронических заболеваний, воспаление или рак могут развиваться в условиях хронического воспалительного, инфекционного или неопластического заболевания. В этой форме анемии воспалительные цитокины вызывают печеночную экспрессию гепсидина, что отрицательно регулирует биодоступность железа путем инактивации ферропортина. Гепсидин транскрипционно регулируется, среди прочего, сигнализацией костного морфогенетического белка (BMP). Ингибирование фосфорилирования BMP

- 1 040675 путем ингибирования ALK2 может модулировать ВМР-опосредованную сигнализацию, тем самым снижая экспрессию гепсидина. Уменьшение экспрессии гепсидина может быть эффективной стратегией для лечения анемии хронических заболеваний, воспаления или рака.

Сущность изобретения

В данном изобретении предложены ингибиторы мутантов ALK2 и ALK2, например, мутантов ALK2, в соответствии с определением в данном документе, например, ингибиторы структурной формулы (I) и формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемые соли и их композиции. В данном изобретении дополнительно предложены способы применения соединений по данному изобретению, их фармацевтически приемлемых солей и их композиций для ингибирования активности мутантов ALK2 или ALK2 в клетке или у пациента. В данном изобретении дополнительно предложены способы применения соединений по данному изобретению и их фармацевтически приемлемых солей и их композиций для лечения субъекта или пациента, страдающего от патологического состояния, опосредованного аберрантной активностью ALK2, например, по меньшей мере одного из прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOP) или гетеротопной оссификации или диффузной глиомы ствола головного мозга (DIPG), или анемии хронического заболевания или анемии воспаления или анемии рака.

В одном аспекте в изобретении предложено соединение структурной формулы (I) или по меньшей мере одна из его фармацевтически приемлемой солей:

Г \_R3) )п

N

(I) где каждое из кольца A, R¹, R², R³ и n находится в соответствии с определением в данном документе.

В другом месте в данному изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение структурной формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте в данном изобретении предложено применение соединения структурной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или облегчения состояния при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии у субъекта. В варианте осуществления изобретения субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.

В другом аспекте в данном изобретении предложено применение соединения структурной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или облегчения состояния при диффузной глиоме ствола головного мозга у субъекта. В варианте осуществления изобретения субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из R206H, G328V, G328W, G328E и G356D.

В другом аспекте в данном изобретении предложено применение соединения структурной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования аберрантной активности ALK2 у субъекта. В варианте осуществления изобретения субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.

Применения (способы), описанные в данном документе, могут дополнительно включать различные этапы оценивания до, во время и/или после лечением соединением по данному изобретению. В варианте осуществления изобретения до, во время и/или после лечения соединением по данном изобретению, способ дополнительно включает в себя этап оценивания, например, визуализации, гетеротопной оссификации у субъекта. Это может быть достигнуто путем спектроскопического анализа, например, на основе магнитного резонанса, например, МРТ, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), микрокомпьютерной томографии (мкКТ) или гистологии.

В варианте осуществления изобретения способы включают оценку уровня гетеротопной оссификации у субъекта до начала лечения или на базовом уровне с использованием спектроскопического анализа, например, на основе магнитного резонанса, например, МРТ, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), микрокомпьютерной томографии (мкКТ) или гистологии. В варианте осуществления изобретения способы дополнительно включают введение субъекту соединения по данному изобретению; оценку уровня гетеротопной оссификации после лечения, например, используя спектроскопический анализ, например, анализ на основе магнитного резонанса, например, МРТ, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), микрокомпьютерную томографию (мкКТ) или гистологию; сравнение уровня гетеротопной осси- 2 040675 фикации у субъекта после лечения с уровнем предварительного лечения или с базовым уровнем гетеротопной оссификации; и определение того, следует ли продолжать лечение, например, с использованием спектроскопического анализа, например, на основе магнитного резонанса, например, МРТ, позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ), микрокомпьютерной томографии (мкКТ) или гистологии.

В варианте осуществления изобретения гетеротопной оссификации предшествует отек, например, устойчивый отек.

Варианты реализации изобретения

Определения.

В контексте данного документа термины пациент, субъект, индивидуум и хозяин относятся к человеку или животному, не являющемуся человеком, страдающему от заболевания или расстройства или у которого подозревают наличие заболевания или расстройства, связанного с аберрантной активностью ALK2 (т. е. аберрантной активностью ALK2 из-за мутации в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию) или аберрантной биологической активностью ALK2.

Лечить, лечение и лечащий такое заболевания или расстройство относится к улучшению по меньшей мере одного симптома заболевания или расстройства, описанного в данном документе. Данные термины, используемые в связи с патологическим состоянием, таким как прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия, относятся к одному или более из: контроля скорости роста гетеротропных костей; облегчения боли и воспаления, связанных с развитием новой кости; продления времени ожидаемой выживаемости пациента; уменьшения размера или количества гетеротопных поражений роста костей; поддержания или улучшения мобильности; предотвращению или лечению новых обострений; ингибирования развития новых гетеротопных поражений костей; обеспечения возможности хирургически удалять существующие гетеротопные оссификации для восстановления функции конечности и/или подвижности; продления выживаемости; продлению безрецидивной выживаемости; продления времени на прогрессирование; ингибирования связанного с FOP повреждения, вызванного отеком, и/или повышения качества жизни. При использовании в связи с патологическим состоянием, таким как диффузная глиома ствола головного мозга, данные термины относятся к одному или более из: препятствия росту глиомы, обусловливания уменьшения глиомы по весу или объему, продления времени ожидаемой выживаемости пациента, ингибирования роста глиальных тканей, уменьшения массы глиальных опухолей, уменьшения размера или количества метастатических поражений, ингибирования развития новых метастатических поражений, продления выживаемости, продления выживания без прогрессирования, продления времени на прогрессирование и/или повышения качества жизни.

Термин терапевтический эффект относится к благоприятному местному или системному эффекту у животных, особенно млекопитающих, и особенно людей, вызванных введением соединения или композиции по данному изобретению. Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения или композиции по данному изобретению, которое является эффективным для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с аберрантной активностью ALK2, при оправданном соотношении риск/польза. Терапевтически эффективное количество такого вещества будет варьировать, например, в зависимости от субъекта и состояния заболевания, которое лечится, веса и возраста субъекта, тяжести заболевания, способа введения и т. д., что может быть легко определено специалистом в данной области техники.

Алкилен относится к двухвалентному радикалу алкильной группы, например, -СН2-, -СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂-.

Алкил или алкильная группа относится к одновалентному радикалу насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, такого как группа с прямой или разветвленной цепью из 1-12, 1-10 или 1-6 атомов углерода, упоминаемых в данном документе, как C₁-C₁₂-алкил, C₁-C₁₀-алкил и C1-C6алкил, соответственно. Иллюстративные примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил,-2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил 2-пентил, 3-метил 2-пентил, 4-метил 2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1 бутил, 2этил-1-бутил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, и т.д.

Ароматический относится к кольцу, принятому в данной области техники, относящемуся к полностью сопряженному, ненасыщенному кольцу, которое имеет 4n+2 π электронов и часто характеризуется структурными формулами, показывающими альтернирующие двойные и одинарные связи. Ароматические кольца включают как бензол, так и кольца, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S.

Арил относится к кольцевой системе, принятой в данной области техники, и относящейся к моноциклической, бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

Галоген относится к радикалу любого галогена, например, F, Cl, Br или I.

Карбоциклическая кольцевая система относится к моноциклической, бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, причем каждое кольцо либо полностью насыщено, ли- 3 040675 бо содержит одну или более единиц ненасыщенности, но при этом кольцо не является ароматическим.

Карбоциклил относится к одновалентному радикалу карбоциклической кольцевой системы.

Представители карбоциклильных групп включают циклоалкильные группы (например, циклопентил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.), и циклоалкенильные группы (например, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и т.п.).

Циклоалкил относится к циклическим, бициклическим, трициклическим или полициклическим неароматическим углеводородным группам, имеющим от 3 до 12 атомов углерода. Любой замещаемый кольцевой атом может быть замещен (например, одним или более заместителями). Циклоалкильные группы могут содержать конденсированные или спиро-кольца. Конденсированные кольца представляют собой кольца, которые имеют по меньшей мере два общих (углеродных) атома. Примеры циклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклогексил, метилциклогексил, адамантил и норборнил.

Гетероалкил относится к одновалентному алкилу с прямой или разветвленной цепью, в котором одна метиленовая группа, отличная от остальной молекулы, связанной с остальной частью молекулы, заменена на -O-, -S- или -N(R^d), где R^d определен ниже. Для ясности фрагмент -CH2-NH-CH3 мог бы быть гетероалкилом, но не -NH-CH2-CH3, поскольку -NH группа связана с остальной частью молекулы.

Гетероалкилен относится к двухвалентному радикалу гетероалкильной группы.

Гетероароматическая кольцевая система является принятой в данной области техники и относится к моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, в которой по меньшей мере одно кольцо является одновременно ароматическим и содержит по меньшей мере один гетероатом (например, N, О или S); и в которой никакие другие кольца не являются гетероциклилом (в соответствии с определением ниже). В конкретных случаях кольцо, которое является ароматическим и содержит гетероатом, содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома в таком кольце.

Гетероарил относится к одновалентному радикалу гетероароматической кольцевой системы. Представители гетероарильных групп включают кольцевые системы, где (i) каждое кольцо содержит гетероатом и является ароматическим, например, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил; (ii) каждое кольцо является ароматическим или карбоциклическим, по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит гетероатом, и по меньшей мере одно другое кольцо представляет собой углеводородное кольцо или, например, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3-(4Н)-он, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8тетрагидроизохинолинил; и (iii) каждое кольцо является ароматическим или карбоциклическим, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит общий гетероатом в голове мостика с другим ароматическим кольцом, например, 4Н-хинолизинил.

Гетероциклическая кольцевая система относится к моноциклическим, бициклическим и полициклическим кольцевым системам, в которых по меньшей мере одно кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным (но не ароматическим), и данное кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом. Гетероциклическая кольцевая система может быть присоединена к соседней группе через любой гетероатом или атом углерода с образованием стабильной структуры, и любой из атомов в кольце может быть необязательно замещен. Гетероциклические кольцевые системы могут представлять собой конденсированные кольца.

Гетероциклил относится к одновалентному радикалу гетероциклической кольцевой системы. Представители гетероциклилов включает кольцевые системы, в которых (i) каждое кольцо является неароматическим и по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом, например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил; (ii) по меньшей мере одно кольцо является неароматическим и содержит гетероатом, и по меньшей мере одно другое кольцо является ароматическим углеродным кольцом, например, 1,2,3,4 тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4 тетрагидроизохинолинил; и (iii) по меньшей мере одно кольцо является неароматическим и содержит гетероатом, и по меньшей мере одно другое кольцо является ароматическим и содержит гетероатом, например, 3,4-дигидро-1Н-пирано[4,3 с]пиридин и 1,2,3,4-тетрагидро-2,6-нафтиридин.

Циано относится к радикалу -CN.

Гидрокси или гидроксил относится к -ОН.

Конкретные соединения по данному изобретению могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. В данном изобретении рассмотрены все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R и S энантиомеры, диастереомеры, (D) изомеры, (L) изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, попадающие в объем данного изобретения. В заместителе, таком как алкил, могут присутствовать дополнительные асимметричные атомы углерода. Все такие изомеры, а также их смеси предназначены для включения в данное изобретение. Таким образом, когда описанное соединение

- 4 040675 названо или изображено структурой без указания стереохимии и имеет один или более хиральных центров, подразумевается, что они представляют собой все возможные стереоизомеры соединения, а также их энантиомерные смеси. Когда описанное соединение названо или изображено структурой с указанием стереохимии при каком-либо хиральном центре, предполагается, что она представляет собой единственное соединение, имеющее указанную стереохимическую в таких хиральных центрах. Однако, когда в описанном соединении указана стереохимия в некоторых, но не во всех хиральных центрах, подразумевается, что они представляют собой все возможные стереоизомеры при неопределенных хиральных центрах соединения, а также их энантиомерные смеси.

Если, например, желателен конкретный энантиомер соединения по данному изобретению, его можно получить асимметричным синтезом или дериватизацией с помощью хирального вспомогательного вещества, когда полученную диастереомерную смесь разделяют, а вспомогательную группу отщепляют, чтобы получить чистые желаемые энантиомеры. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, диастереомерные соли образуются с подходящей оптически активной кислотой или основанием, с последующим разделением диастереомеров, образованных, таким образом, фракционной кристаллизацией или хроматографическими средствами, хорошо известными в данной области техники, и последующим извлечением чистых энантиомеров.

Энантиомерный избыток или % энантиомерный избыток композиции можно рассчитать, используя приведенное ниже уравнение. В приведенном ниже примере композиция содержит 90% одного энантиомера, например S-энантиомера и 10% другого энантиомера, т.е. R-энантиомера.

ее=(90-10)/100=80%.

Таким образом, композиция, содержащая 90% одного энантиомера и 10% другого энантиомера, имеет энантиомерный избыток 80%.

Соединения или композиции, описанные в данном документе, могут содержать энантиомерный избыток по меньшей мере 50, 75, 90, 95 или 99% одной формы соединения, например S-энантиомера. Другими словами, такие соединения или композиции содержат энантиомерный избыток S-энантиомера по отношению к R-энантиомеру.

Соединения, описанные в данном документе, могут также содержать неестественные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, дейтерий (²Н), тритий (³Н), углерод-13(¹³С) углерод-14(¹⁴С). Все изотопные вариации соединений, описанных в данном документе, независимо от того, являются они радиоактивными или нет, предназначены для охвата объемом данного изобретения. Кроме того, все таутомерные формы соединений, описанных в данном документе, предназначены для охвата объемом заявленного изобретения.

Соединение может быть пригодным в виде свободного основания или в виде соли. Типичные соли включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, нитратные, ацетатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартрат, нафталат, мезилат, глюкогептонат, лактобионатные и лаурил сульфатные соли и т.п. (см., например, Berge et al. (1977) Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19.)

В соответствие с описанием в данном документе, соединения по данному изобретению могут содержать необязательно замещенные фрагменты. В общем, термин замещенный, предшествующий термину необязательно или нет, означает, что один или более атомов обозначенного фрагмента заменены подходящим заместителем. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или отличающимся в каждой позиции. Комбинации заместителей, предусмотренных в этом описании, предпочтительно представляют собой соединения, которые приводят к образованию стабильных или химически приемлемых соединений. В контексте данного документа термин стабильный относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий, позволяющих их получить, обнаружить и, в конкретных вариантах осуществления изобретения, извлечь, очистить и применить их для одной или более целей, описанных в данном документе.

Подходящие заместители для необязательно замещенного алкила, алкилена, карбоциклила, гетероциклила, арильной группы и гетероарильной группы включают галоген, =O,-CN,-OR^c,-NR^dR^e, -S(O)kR^c,NR^cS(O)2R^c, -S(O)2NR^dR^e, -C(=O)OR^c, -OC(=O)OR^c, -OC(=O)R^c, -OC(=S)OR^c, -C(=S)OR^c, -O(C=S)R^c, -C(=O)NR^dR^e, -NR^cC(=O)R^c, C(=S)NR^dR^e, -NR^cC(=S)R^c, -NR^c(C=O)OR^c, -O(C=O)NR^dR^e, -NR^c(C=S)OR^c, -O(C=S)NR^dR^e, -NR^c(C=O)NR^dR^e, -NR^c(C=S)NR^dR^e, -C(=S)R^c, -C(=O)R^c, C1-C6-алкuл, C1-C6-галогеналкил, C1-C₆-гетероалкил, карбоциклил, (C₁-C₆-алкилен)карбоциклил, (C₁-C₆-гетероалкилен)карбоциклил, гетероциклил, (C₁-C₆-алкuлен)гетероциклил, (C₁-C₆-гетероалкилен)гетероциклил, арил, (C1-C6алкилен)арил(C₁-C₆-гетероалкилен)арил гетероарил, (C₁-C₆-алкилен)гетероарил или (C1-C6гетероалкилен)гетероарил, где каждый указанный алкил, алкилен, гетероалкил, гетероалкилен, карбо- 5 040675 циклил, гетероциклил, арил и гетероарил является необязательно замещенным одним или более галогеном, OR^c, -NO2, -CN, -NR^cC(=O)R^c, -NR^dR^e, -S(O)kR^c, -C(=O)OR^c, -C(=O)NR^dR^e, -C(=O)R^c, Ci-C алкилом,

C₁-C₆-галогеналкилом или С1-С₆-гетероалкилом, и при том, что R^c представляет собой водород, гидрокси, С1-С₆-алкил, С1-С6 гетероалкил, карбоциклил, (С1-С₆-алкилен)карбоциклил, (С1-С6— гетероалкилен)карбоциклил, гетероциклил, (С1-С₆-алкилен)гетероциклил, (С1-С6— гетероалкилен)гетероциклил, арил, (С1-С₆-алкилен)арил,(С1-С₆-гетероалкилен)арилгетероарил, (С₁-С₆алкилен)гетероарил или (С1-С₆-гетероалкилен)гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более галогеном, гидрокси, С1-С₆-алкилом, С₁-С₆-галогеналкилом, С1-С6— гетероалкилом, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом или гетероарило; R^d и R^e, каждый независимо, выбраны из водорода, С1-С₆-алкила или С1-С₆-гетероалкила; и k равен 0, 1 или 2. Заявленное в описании данного изобретения не предназначено для того, чтобы каким-либо образом ограничивать указанный выше иллюстративный пример перечня заместителей.

Соединения

В одном аспекте в данном изобретении предложено соединение, имеющее структурную формулу (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фенил или гетероарил, причем кольцо А замещено 0, 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями в дополнение к R²;

R¹ выбран из NH(C₁-C₆-алкила), N(C₁-C₆-алкила)₂, С1-С₆-алкила, -О-С₁-С₆-алкила, -С(О)-С1-С₄алкила, карбоциклила, гетероциклила, -О-(С₀-С₄-алкилен)карбоциклила, -О-(С₀-С₄алкилен)гетероциклила, NH (С₀-С₄—алкилен)карбоциклила и -NH-(C₀-C₄-алкилен)гетероциклила, причем каждая алкильная, алкиленовая, карбоциклильная и гетероциклильная часть R¹ является незамещенной или независимо замещенной 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями; или R¹ взят вместе с одним R³ с образованием насыщенного кольца, конденсированного с кольцом пиперазина в формуле (I), и при этом кольцо, образованное R¹ и R³, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями;

R² выбран из галогена, С1-С₆-алкила, гетероциклила, циклоалкила, -NH-(C₀-C₄алкилен)гетероциклила, -(С1-С₄-алкилен)гетероциклила и -О-(С₀-С₄-алкилен)гетероциклила, причем любая гетероциклильная, циклоалкильная, алкильная или алкиленовая часть R² является незамещенной или замещенной 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями; или

R² взят вместе с любым кольцевым атомом в кольце А с образованием циклоалкильного или насыщенного гетероциклильного кольца, которое конденсировано, спироконденсировано или образует мостик с кольцом А, и при этом кольцо, образованное R² и кольцевым атомом в кольце А, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями;

каждый R³, если присутствует, независимо выбран из С1-С₄-алкила и С1-С₄-галогеналкила; и n равен 0, 1, 2 или 3.

В определенных вариантах реализации формулы I, R¹ может дополнительно быть выбранным из -NH-арила, -NH-O-(C₁-C₄-алкила) и -S-гетероциклила.

В определенных вариантах реализации формулы I, R² может дополнительно быть выбранным из -(C₁-C₄-алкилен)-NH-гетероциклила.

В варианте реализации данного изобретения соединение представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, где:

кольцо А представляет собой фенил или гетероарил, причем кольцо А замещено 0, 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями в дополнение к R²;

R¹ выбран из NH(C₁-C₆-алкила), N(C₁-C₆-алкила)₂, С1-С₆-алкила, -О-С1-С₆-алкила, -С(О)-С1-С₄алкила, карбоциклила, гетероциклила, -О-(С₀-С₄-алкилен)карбоциклила,-О-(С₀-С₄алкилен)гетероциклила, -NH-(C₀-C₄-алкилен)карбоциклила и -NH-(C₀-C₄-алкилен)гетероциклила, причем каждая алкильная, алкиленовая, карбоциклильная и гетероциклильная часть R¹ является незамещенной или независимо замещенной 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями; или

R¹ взят вместе с одним R³ с образованием насыщенного кольца, конденсированного с кольцом пиперазина в формуле (I), и при этом кольцо, образованное R¹ и R³, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями;

R² выбран из галогена, С1-С₆-алкила, гетероциклила, циклоалкила, -NH-(C₀-C₄алкилен)гетероциклила и -О-(С₀-С₄-алкилен)гетероциклила, причем любая гетероциклильная, циклоалкильная, алкильная илиалкиленовая часть R² является незамещенной или замещенной 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями; или

- 6 040675

R² взят вместе с любым кольцевым атомом в кольце А с образованием циклоалкильного или насыщенного гетероциклильного кольца, которое конденсировано, спироконденсировано или образует мостик с кольцом А, и при этом кольцо, образованное R² и кольцевым атомом в кольце А, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями;

каждый R³, если присутствует, независимо выбран из C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-галогеналкuлα; и n равен 0, 1, 2 или 3.

В варианте осуществления изобретения n равен 0 или 1; и R³, если присутствует, выбран из метила, этила и CHF₂.

В варианте осуществления изобретения кольцо А выбрано из:

где 1 представляет собой часть кольца А, связанную с фрагментом пuрроло[1,2-b]пuрuдазuна; 2 представляет собой часть кольца А, связанную с R²; и кольцо А замещено 0, 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями в дополнение к R².

В варианте осуществления изобретения кольцо А выбрано из:

где 1 представляет собой часть кольца А, связанную с фрагментом пирроло[1,2-Ь]пиридазина; 2 представляет собой часть кольца А, связанную с R²; и кольцо А замещено 0, 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями в дополнение к R².

В варианте осуществления изобретения кольцо А выбрано из фенила и пиридинила. В одном аспекте данного варианта осуществления изобретения, кольцо А выбрано из фенила и пиридин-2-ила.

В варианте осуществления изобретения кольцо А замещено 0, 1 или 2 заместителями в дополнение к R², причем каждый из заместителей независимо выбран из галогена, метила и -OCHF2.

В варианте осуществления изобретения кольцо А замещено 0, 1 или 2 заместителями в дополнение к R², причем каждый из заместителей независимо выбран из галогена, метила, -CN и -OCHF2.

В варианте осуществления изобретения R¹ выбран из -С-(О)-(C1-C3-алкила), C1-C3-алкила, -O-(C1C5-алкила), -NH(C1-C5-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-(C3-C6-цuклоалкuла), C3-C6-циклоαлкила, -O-(C3C6-циклоалкила), -O-(C1-C3-алкил)-(C3-C6-циклоалкила), (C1-C3-алкилен)-(C3-C6-циклоалкила), -O-(C0-C3алкилен)-(О-содержащего гетероциклила), -NH-(C0-C3-алкилен)-(O-содержащего гетероциклила), Oсодержащего гетероциклила и N-содержащего гетероциклила, причем любая алкильная, алкиленовая, циклоалкильная или гетероциклильная часть R¹ не замещена или замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, ацетила, C1-C₄-алкuла, C₁-C₄-галогенαлкила, -O-C₁-C₄алкила, C₁-C₄-алкuлен-O-C₁-C₄-алkила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного циклоалкила и ОН; или R¹ взят вместе с любым кольцевым атомом в пиперазиновом фрагменте формулы (I) с образованием карбоциклильного или гетероциклильного кольца, конденсированного с фрагментом пиперазина.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, любая алкильная, алкиленовая, циклоалкильная или гетероциклильная часть R¹ замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, ацетила, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкuла, -O-C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкилен-OC₁-C₄-αлкuла, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного циклоалкила, -СООН и -ОН.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ выбран из -O-(C₀-C₃-алкилен)-(Nсодержащего гетероциклила), -S-(C₀-C₃-алкилен)-(O-содержащего гетероциклила), -NH-O-(C₁-C₃-алкuла)

- 7 040675 и -NH-фенила, причем любая алкильная, алкиленовая, фенильная или гетероциклильная часть R¹ не замещена или замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, ацетила, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, -О-C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкилен-О-C₁-C₄-алкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного циклоалкила, -СООН и -ОН.

В варианте осуществления изобретения R¹ выбран из -(О)-(C1-C3-алkилα), C1-C3-алкила, -О-(С1-С3алкила), -NH(C1-C3-алкила), -N(C1-C4 алкила)2, -NH-(C3-C6-циклоалкила), С3-С6-циклоалкила, -О-(С3-С6циклоалкила), -О-(С1-С3-алкил)-(С3-С6-циклоалкила), -(С1-С3-алкилен)-(С3-С6-циклоалкила) и Nсодержащего гетероциклила, причем любая алкильная, циклоалкильная или гетероциклильная часть R¹ не замещена или замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, ацетила, С1-С4-алкила, С1-С₄-галогеналкила, -О-С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкилен-О-С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного циклоалкила и ОН; или R¹ взят вместе с любым кольцевым атомом в пиперазиновом фрагменте формулы (I) с образованием карбоциклильного или гетероциклильного кольца, конденсированного с фрагментом пиперазина.

В варианте осуществления изобретения R¹ выбран из 1-(3-хлорфенил)циклопропила, 1-(3фторфенил)циклопропила, 1-ацетилциклопропила, 1-циклопропилциклопропила, 1дифторметилциклопропила, 1-фторциклопропила, 1-метилпропиламино, 1-пиридин-3-илциклопропила, 1-тиазол-2-илциклопропила, 1-тиен-2-илциклопропила, 1-трифторметилциклопропила, 2-(4хлорфенил)циклопропила, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2-дифторциклопропила, 2,2-диметилциклопропила, 2цианоциклопропила, 2-цианоэтила, 2-цианоэтиламино, 2-циклобутилциклопропила, 2фторциклопропила, 2-фторэтокси, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтокси, 2-метилциклопропила, 2окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ила, 3,3-дифторциклобутила, 3-цианоазетидин-1-ила, 3-цианоциклобутила, 3-фторциклобутила, 3-гидрокси-3-метилциклобутила, 3-гидрокси-3-трифторметилциклобутила, 3гидроксиазетидин-1 -ила, 3 -гидроксициклобутила, 3 -метоксиазетидин-1 -ила, 3 -метоксиметилазетидин-1 ила, 3-фенил-3-гидроксициклобутила, 4-цианоциклогексила, 4-цианопиперидин-1-ила, 4-гидрокси-4метилциклогексила, 4-гидроксициклогексила, 4-гидроксипиперидин-1-ила, 4-метилциклогексила, ацетила, азетидин-1-ила, циклобутокси, циклобутила, циклобутиламино, циклопентиламино, циклопропила, циклопропилметила, диэтиламино, этокси, этила, этиламино, изобутокси, изопропокси, изопропила, изопропиламино, метоксиметила, N-этил-N-метиламино, пентиламино, пиперидин-1-ила, пропиламино, пропилоксипирролидин-1-ила, т-бутиламино, т-бутокси, 2,2-диметилпропокси, 2,2-дифторэтокси, N-(2,2диметилпропил)амино, N-(1,2-диметилпропил)амино, 2,2,2-трифторэтиламино, N-(метоксиметил)амино, оксетан-3-илокси, оксетан-3-ила, оксетан-3-иламино, оксетан-3-илметокси, N-(оксетан-3-илметил)амино, тетрагидрофуран-3-илокси, тетрагидропиран-4-илокси и 3-цианоциклобутокси, или R¹ взят вместе с кольцевым атомом в фрагменте пиперазина с образованием 6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2ила или 2-этил-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ила.

В варианте осуществления изобретения R¹ выбран из 1,3-дигидроксипропан-2-илокси, 1ацетилазетидин-3-илокси, 1 -гидрокси-2-гидроксикарбонилэтан-2-илокси, 1 -метил-2-фторэтокси, 2,2дифторэтиламино, 2-цианоэтан-1-илокси, 2-фторэтиламино, 2-фторфениламино, 2-фторпропокси, 2метилоксетан-3-илокси, 3-циано-оксетан-3-илокси, 3-дейтеро-оксетан-3-илокси, 6-окса-1азаспиро[3.3]гептан-1-ила, циклопропокси, этоксиамино, оксетан-3-илтио, пердейтероэтокси, фениламино, тетрагидрофуран-2-илокси и тетрагидрофуран-3-ила. В варианте осуществления изобретения R¹ выбран из 1-(3-хлорфенил)циклопропила, 1-(3-фторфенил)циклопропила, 1-ацетилциклопропила, 1циклопропилциклопропила, 1-дифторметилциклопропила, 1-фторциклопропила, 1-метилпропиламино-1пиридин-3-илциклопропила, 1-тиазол-2-илциклопропила, 1-тиен-2-илциклопропила, 1трифторметилциклопропила, 2-(4-хлорфенил)циклопропила, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2дифторциклопропила, 2,2-диметилциклопропила, 2-цианоциклопропила, 2-цианоэтила, 2цианоэтиламино, 2-циклобутилциклопропила, 2-фторциклопропила, 2-фторэтокси, 2гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтокси, 2-метилциклопропила, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ила, 3,3дифторциклобутила, 3-цианоазетидин-1-ила, 3-цианоциклобутила, 3-фторциклобутила, 3-гидрокси-3метилциклобутила, 3-гидрокси-3-трифторметилциклобутила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3гидроксициклобутила, 3-метоксиазетидин-1-ила, 3-метоксиметилазетидин-1-ила, 3-фенил-3гидроксициклобутила, 4-цианоциклогексила, 4-цианопиперидин-1-ила, 4-гидрокси-4-метилциклогексила, 4-гидроксициклогексила, 4-гидроксипиперидин-1-ила, 4-метилциклогексила, ацетила, азетидин-1-ила, циклобутокси, циклобутила, циклобутиламино, циклопентиламино, циклопропила, циклопропилметила, диэтиламино, этокси, этила, этиламино, изобутокси, изопропокси, изопропила, изопропиламино, метоксиметила, N-этил-N-метиламино, пентиламино, пиперидин-1-ила, пропиламино, пропилоксипирролидин1-ила и т-бутиламино, или R¹ взят вместе с кольцевым атомом в фрагменте пиперазина с образованием 6оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ила или 2-этил-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ила.

В варианте осуществления изобретения R² выбран из галогена, циклоалкила, гетероциклила, -О-(С₀С₄-алкилен)-(гетероциклила), -(С₁-С₃-алкилен)гетероциклила, -(C₁-C₃-алкилен)-NH-(C₁-C₃-алкила), -(гидрокси-замещенный C₁-C₃-алкилен)-NH-(C₁-C₃-алкила), С1-С₃-алкила, замещенного обоими гидрокси и амино, и циано-замещенного С1-С₄-алкила или R² взят вместе с кольцевым атомом в кольце А с обра- 8 040675 зованием гетероциклила или карбоциклила, который конденсирован с кольцом А, причем любой гетероциклил, циклоалкил или карбоциклил необязательно замещен до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, циано, -NH2, -NH(C₁-C₄-алкила), -NH-C(O)-О-(C₁-C₄-алкила), =O, -ОН, -С(О)-C₁-C₄-алкила, -C₁-C₄-алкила, дейтерированного C₁-C₄-алкила, -C₁-C₄-галогеналкила, гидрокси-замещенного -C₁-C₄алкила, -О-C₁-C₄-алкила, -(C₁-C₄-алкилен)-О-(C₁-C₄-алкила), -(C₁-C₄-алкилен)-О-(C₁-C₄-галогеналкила), -С(О)-O-C₁-C₄-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного второго гетероциклила или -NH(необязательно замещенного второго гетероциклила).

В варианте осуществления изобретения R² выбран из -ОН, S(O)₂-C₁-C₄-алкила, -(аминозамещенного C₁-C₃-алкилен)гетероциклила, С₄-алкила, C₁-C₃-алкила, замещенного как обоими гидрокси, так и каждого C₁-C₄-алкиламино или ди-C₁-C₄-алкиламино.

В варианте осуществления изобретения любой гетероциклил, циклоалкил или карбоциклил необязательно замещен до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, циано, -ОН, NH2, -NH(Ci-C₄алкила), -NH-C(О)-О-(C₁-C₄-алкила), =O, -ОН, -С(О)-C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкила, дейтерированного CiC₄-алкила, -C₁-C₄-галогеналкила, гидрокси-замещенного-C₁-C₄-алкила, -О-C₁-C₄-алкила, -O-C₁-C₄галогеналкила, -(C₁-C₄-алкилен)-О-(C₁-C₄-алкила), -(амино замещенного C₁-C₄-алкилен)-О-(C₁-C₄алкила), -(C₁-C₄-алкилен)-О-(C₁-C₄-галогеналкила), -С(О)-O-C₁-C₄-алкила -СООН, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного второго гетероциклила или NH (необязательно замещенного второго гетероциклила).

В варианте осуществления изобретения R² выбран из галогена, циклоалкила, гетероциклила, -О-(С0C4-алкилен)-(гетероциклила) и циано-замещенного С1-С4-алкила или R² взят вместе с кольцевым атомом в кольце А с образованием гетероциклила, который конденсирован с кольцом А, причем любой гетероциклил необязательно замещен до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, NH2, =O, -ОН, -С(О)-С1-С₄-алкила, -С₁-С₄-алкила, дейтерированного С1-С₄-алкила, -С₁-С₄-галогеналкила, гидроксизамещенного С1-С₄-алкила, -О-С1-С₄-алкила, (С₁-С₄-алкил)-О-(С₁-С₄-алкила), С₃-Сб-циклоалкила, необязательно замещенного второго гетероциклила или -NH (необязательно замещенного второго гетероциклила).

В варианте осуществления изобретения R² выбран из 1-(1-гидроксипропан-2-ил)-4метоксипиперидин-4-ила, 1 -(3 -дифторметокси)пропан-2-ил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(3 метокси)пропан-2-ил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1 -(оксетан-3-ил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1 (оксетан-3-ил)пиперидин-4-ила, 1 -(пропан-2-ил)пиперидин-3 -ила, 1 -(пропан-2-ил)пиперидин-4-ила, 1 (пирролидин-1 -ил)этан-1 -ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,4-диазабицикло[4.2.0]октан-4-ила, 1 ацетилпиперидин-4-ила, 1-циклобутилпиперидин-3-ил, 1-этил-3,3-дифторпиперидин-4-ила, 1-этил-3фторпиперидин-4-ила, 1-этил-3-гидроксиазетидин-3-ила, 1-этил-4-фторпирролидин-3-ила, 1этилазетидин-3-ила, 1-этилазетидин-3-илокси, 1-этилпиперидин-3-ила, 1-этилпиперидин-3-илокси, 1этилпиперидин-4-ила, 1-этилпиперидин-4-илокси, 1-этилпирролидин-3-ила, 1-этилпирролидин-3илметокси, 1-этилпирролидин-3-илокси, 1Н-пирролидин-2-ила, 1-гидрокси-2-аминопроп-2-ила, 1изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1-изопропил-2-метилпирролидин-2-ила, 1-изопропил-3,4диметилпиперазин-3-ила, 1-изопропил-3-этоксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-3-фторпиперидин-3-ила, 1-изопропил-3-гидроксиазетидин-3-ила, 1-изопропил-3-гидроксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-3гидроксипирролидин-3-ила, 1 -изопропил-3 -метоксиазетидин-3-ила, 1 -изопропил-3 -метоксипиперидин-3 ила, 1-изопропил-3-метоксипирролидин-3-ила, 1-изопропил-3-метилпиперазин-3-ила, 1-изопропил-4цианопиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-фторпиперидин-4-ила, 1изопропил-4-фторпирролидин-3 -ила, 1 -изопропил-4-гидроксипиперидин-3 -ила, 1 -изопропил-4гидроксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метилпиперазин-3ила, 1-изопропил-4-метилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-трифторметилпиперидин-4-ила, 1-изопропил5-метилпирролидин-3-ила, 1-изопропилазетидин-2-илметокси, 1-изопропилазетидин-3-ила, 1изопропилазетидин-3-илметокси, 1-изопропилазетидин-3-илокси,1-изопропилпиперазин-3-ила, 1изопропилпиперазин-4-ила, 1-изопропилпиперидин-2-ила, 1-изопропилпиперидин-3-ила, 1изопропилпиперидин-4-ила, 1-изопропилпирролидин-2-ила, 1-изопропилпирролидин-3-ила, 1-метил-1цианоэтила, 1-втор-бутилпиперидин-4-ила, 1-т-бутоксикарбонил-4-аминопиперидин-4-ила, 2(изопропиламино)-3-гидроксипропан-2-ила, 2-(изопропиламино)пропан-2-ила, 2,3,5,6тетрагидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-ила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ила, 2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ила, 2-дифторметилпиперазин-1-ила, 2изопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 2-метил-1Н-пирролидин-2-ила, 2-окса-5, 8диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 2-оксо-4-этилпиперазин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ила, 2трифторметилпиперазин-1-ила, 3,3-дифторпиперидин-4-ила, 3,3-диметил-4-этилпиперазин-1-ила, 3аминопирролидин-1-ила, 3-фторпиперидин-3-ила, 3-фторпиперидин-4-ила, 3-гидроксиазетидин-3-ила, 3гидроксихинуклидин-3-ила, 3-метил-4-этилпиперазин-1-ила, 3-метилпиперазин-1-ила, 3трифторметилпиперазин-1-ила, 4-(1,1,2,2,2-пентадеитероэтил)пиперазин-1-ила, 4-(2,2дифторэтил)пиперазин-1-ила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ила, 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ила, 4(метоксикарбониламино)пиперидин-4-ила, 4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол2-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино, 4-аминопиперидин-1-ила, 4-цианопиперидин-4-ила, 4

- 9 040675 этоксипиперидин-4-ила, 4-этилморфолин-2-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-илэтокси, 4фторпиперидин-4-ила, 4-фторпирролидин-3-ила, 4-гидрокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, 4изопропилморфолин-3-ила, 4-изопропилпиперазин-1-ила, 4-метоксипиперидин-4-ила, 4-метилпиперазин1-ила, 4-метилпиперидин-4-ила, 5,5-дифторпиперидин-3-ила, 5-этил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ила, 6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-изопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6метилморфолин-2-ила, азетидин-2-илметокси, азетидин-3-ила, брома, циклопентила, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила, октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ила, пиперазин-1-ила, пиперазин-1-илэтокси, пиперидин-4-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пирролидин-2ила, пирролидин-3-ила, пирролидин-3-илметокси, пирролидин-3-илокси, хинуклидин-4-ила, тетрагидро2Н-пиран-4-ила или R² взят вместе с кольцом А с образованием 3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]5'-ила, 6-изопропил-4,5,6,7-тетрaгидротиено[2,3-c]пиридин-2-илa, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5c]пиридин-2-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5а]пиразин-3-ила, 7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3c]пиридин-2-ила или 5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ила, 1-амино-2,3-дигидро1Н-инден-5-ила или 1-(изопропиламино)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила.

В варианте осуществления изобретения R² выбран из 1-(1-фторпропан-2-ил)-4-этоксипиперидин-4ила, 1-(1-фторпропан-2-ил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(2-фторпропил)-4-этоксипиперидин-4-ила, 1(2-фторпропил)-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-(3-(дифторметокси)пропан-2-ил)-4-метоксипиперидин-4ила, 1 -(оксетан-3-ил)-4-этоксипиперидин-4-ила, 1 -(тетрагидрофуран-2-ил)-1 -аминометила, 1 -амино-2гидрокси-2-метилпропила, 1-амино-2-метоксиэтила, 1-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ила, 1-циклопропил-4этоксипиперидин-4-ила, 1-диэтиламино-2-гидроксиэтила, 1-этиламино-2-гидроксиэтила, 1-изопропил-4дифторметоксипиперидин-3 -ила, 1 -изопропил-4-дифторметоксипиперидин-4-ила, 1 -изопропил-4гидроксиметилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксикарбонилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4(метоксиметил)пиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-метил-1-изопропиламино-2гидроксиэтила, 2,2,5,5-тетраметил-4-гидроксипиперидин-4-ила, 2,2-диметил-4-метоксипиперидин-4-ила, 2-амино-1-гидроксиэтила, 2-амино-3-гидроксипропила, 2-азаспиро[3.3]гептан-6-ила, 2-гидрокси-1аминоэтила, 2-гидрокси-1-изопропиламиноэтила, 2-гидроксиэтиламинометила, 3-амино-оксетан-3-ила, 3этоксипиперидин-3-ила, 3-метоксипиперидин-3-ила, 4-амино-тетрагидропиран-4-ила, 4этокситетрагидропиран-4-ила, 4-гидроксикарбонилпиперидин-4-ила, 4-гидроксиметилпиперидин-4-ила, 4-метоксикарбонилпиперидин-4-ила, 4-метокситетрагидропиран-4-ила, 4-трифторметилпиперидин-4-ила, этилсульфонила и оксетан-3-иламинометила.

В варианте осуществления изобретения R² выбран из 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ила, 1ацетилпиперидин-4-ила, 1-циклобутилпиперидин-3-ила, 1-этил-3-фторпиперидин-4-ила, 1-этил-3гидроксиазетидин-3-ила, 1 -этил-4-фторпирролидин-3-ила, 1 -этилазетидин-3-ила, 1 -этилпиперидин-3-ила, 1 -этилпиперидин-4-ила, 1 -этилпирролидин-3 -ила, 1 -изопропил-3 -гидроксиазетидин-3 -ила, 1 -изопропил3-гидроксипиперидин-3-ила, 1-изопропилазетидин-3-ила, 1-изопропилпиперидин-3-ила, 1изопропилпиперидин-4-ила, 1-изопропилпирролидин-2-ила, 1-изопропилпирролидин-3-ила, 1-метил-1цианоэтила, 2-дифторметилпиперазин-1-ила, 2-оксо-4-этилпиперазин-1-ила, 2-оксопиперазин-1-ила, 2трифторметилпиперазин-1-ила, 3-фторпиперидин-3-ила, 3-фторпиперидин-4-ила, 3-гидроксиазетидин-3ила, 3-метил-4-этилпиперазин-1-ила, 3-метилпиперазин-1-ила, 3-трифторметилпиперазин-1-ила, 4-(2гидроксиэтил)-пиперазин-1-ила, 4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ила, 4-аминопиперидин-1-ила, 4этилморфолин-2-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-фторпирролидин-3-ила, 4-гидрокси-тетрагидро-2Нпиран-4-ила, 4-изопропилпиперазин-1-ила, 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1ила,6-метилморфолин-2-ила, азетидин-3-ила, морфолин-2-ила, пиперазин-1-ила, пиперидин-4-ила, пиперидин-3-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, азетидин-2-илметокси, пирролидин-3-илокси, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пирролидин-3илметокси, 1-этилазетидин-3-илокси, 1-изопропилазетидин-3-илокси, 1-этилпирролидин-3-илокси, 1изопропилазетидин-3-илметокси, 1-изопропилазетидин-2-илметокси, пиперазин-1-илэтокси, 4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ила, 1-изопропил-4-фторпирролидин-3-ила, 1-этилпиперидин-4-илокси, 1этилпиперидин-3-илокси, 1-этилпирролидин-3-илметокси, 1-изопропил-3-гидроксипирролидин-3-ила, 1изопропилпиперидин-2-ила, 1-изопропил-4-гидроксипиперидин-4-ила, 4-этилпиперазин-1-илэтокси, 1втор-бутилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-3метоксипиперидин-3-ила, бром, циклопентила, 1,4-диазабицикло[4.2.0]октан-4-ила, 5-этил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-(1,1,2,2,2-пентадейтероэтил)пиперазин-1 -ила, 1 -этил-3,3дифторпиперидин-4-ила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, октагидро-2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2-ила, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ила, 4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 3,3-дифторпиперидин-4-ила, 3,3-диметил-4-этилпиперазин-1-ила, 6этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-изопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 2,6диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ила, 2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 2,7диазаспиро[4.4]нонан-2-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино, и 5,5дифторпиперидин-3-ила или R² взят вместе с кольцом А с образованием 3'Н-спиро[азетидин-3,1'- 10 040675 изобензофуран]-5'-ила, 6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ила, 4,5,6,7тетрагидротиазоло[4,5-с]пиридин-2-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ила, 5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ила, 7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ила, 4,5,6,7тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ила или 5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ила.

В другом аспекте соединение имеет формулу (Ia)

или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, где кольцо A, R¹ и R² находятся в соответствии с определением для формулы (I).

В варианте осуществления изобретения кольцо А выбрано из:

где 1 представляет собой часть кольца А, связанную с фрагментом пирроло[1,2-b]пиридазина; 2 представляет собой часть кольца А, связанную с R²; и кольцо А замещено 0, 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями в дополнение к R²;

R¹ выбран из C1-C3-алкила, -О-(C1-C5-алкила), -NH(C1-C5-алкила), -NH-(C3-C6-циклоалкила), C3-C6циклоалкила, -О-(C3-C6-циклоαлкила), N-содержащего гетероциклила, -О-(C0-C3-αлкилен)-(Осодержащего гетероциклила), -NH-(C0-C3-алкилен)-(О-содержащего гетероциклила) и О-содержащего гетероциклила, причем любая алкильная, циклоалкильная или гетероциклильная часть R¹ не замещена или замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-C₄-алкила, C1C₄-галогеналкила, -O-C₁-C₄-алкила и -ОН;

R² выбран из гетероциклила, -О-(C0-C4-алкилен)(гетероциклила), -(C1-C3-αлкилен)гетероциклила, -(C1-C3-алкилен)-NH-(C1-C3-алкила), -(гидрокси-замещенный C1-C3-алкилен)-NH-(C1-C3-алкила) и C1-C3алкила, замещенного как обоими гидрокси, так и амино, или R² взят вместе с кольцевым атомом в кольце А с образованием гетероциклила или карбоциклила, который конденсирован с кольцом А, причем любой гетероциклил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, -NH2-, -ОН, C₁-C₄-αлкила, дейтерированного C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, гидроксизамещенного C₁-C₄-алкила, -О-C₁-C₄-алкила, C₃-C₆-циклоαлкила, -NH(C₁-C₄-алкила), -NH-C(O)-O-(C1-C₄алкила), (C₁-C₄-αлкилен)-О-(C₁-C₄-алкила), (C₁-C₄-αлкилен)-О-(C₁-C₄-галогеналкила), -C(O)-O-C₁-C₄алкила, и необязательно замещенного второго гетероциклила; и R^3a выбран из водорода и C₁-C₄-αлкила.

В варианте реализации формулы (Ia), кольцо А выбрано из:

где 1 представляет собой часть кольца А, связанную с фрагментом пирроло[1,2-b]пиридазина; 2 представляет собой часть кольца А, связанную с R²; и кольцо А замещено 0, 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями в дополнение к R²;

R¹ выбран из C1-C3-алkила, -О-(C1-C3-алкила), -NH(C1-C3-алkила), -NH-(C3-C6-циклоалкила), C3-C6циклоалкила, -О-(C3-C6-циклоалкила) и N-содержащего гетероциклила, причем любая алкильная, циклоалкильная или гетероциклильная часть R1He замещена или замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-C4-алkила, C1-C4-гαлогенαлкила и -ОН; R² выбран из гетероциклила и -О-(C0-C₄-алкилен)-(гетероциклила) или R² взят вместе с кольцевым атомом в кольце А с образованием гетероциклила, который конденсирован с кольцом А, причем любой гетероциклил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, C1-C4-алкила, дейтерированного C1-C4-αлкила, C1-C4-галогеналкила, -О-C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила; и R^3a выбран из водорода и C1-C₄-алкила.

В варианте реализации формулы 1а кольцо А выбрано из:

- 11 040675

где 1 представляет собой часть кольца А, связанную с фрагментом пирроло[1,2-Ь]пиридазина; 2 представляет собой часть кольца А, связанную с R²; и кольцо А замещено 0, 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями в дополнение к R²;

R¹ выбран из C₁-C₃-алкила, -О-(C₁-C₃-алкила), -NH(C₁-C₃-алкила), -NH-(C₃-C₆-циклоалкила), C₃-C₆циклоалкила, -О-(C₃-C₆-циклоалкила), N-содержащего гетероциклила, -О-(О-содержащего гетероцикла) и -О-(N-содержащего гетероцикла), причем любая алкильная, циклоалкильная или гетероциклильная часть R1He замещена или замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и ОН;

R² выбран из гетероциклила и -О-(C0-C4-алкилен)(гетероциклила) или R² взят вместе с кольцевым атомом в кольце А с образованием гетероциклила, который конденсирован с кольцом А, причем любая гетероциклильная часть R² не замещена или замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, ОН, C1-C₅-алкила, необязательно замещенного одним или более -ОН и/или одним или более -NH₂, дейтерированного C₁-C₅-алкила, C₁-C₅-галогеналкила, -О-C₁-C₄-алкила и C₃-C₆ циклоалкила; и

R^3a выбран из водорода и C₁-C₄-алкила. В варианте осуществления изобретения кольцо А является необязательно замещенным до 1 заместителем в дополнение к R², при этом заместитель, если присутствует, представляет собой галоген или метил. В варианте осуществления изобретения кольцо А является необязательно замещенным до 1 заместителем в дополнение к R², при этом заместитель, если присутствует, представляет собой галоген.

В варианте осуществления изобретения R¹ выбран из 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трифторэтиламино, 2,2-дифторэтокси, 2,2-диметилциклопропила, 2,2-диметилпропокси, 2-цианоциклопропила, 2цианоэтила, 2-цианоэтиламино, 2-фторциклопропила, 2-метилциклопропила, 3-цианоазетидин-1-ила, 3цианоциклобутокси, 3-цианоциклобутила, 3-фторциклобутила, 3-гидрокси-3-метилциклобутила, 3гидрокси-3-трифторметилциклобутила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-гидроксициклобутила, 4цианоциклогексила, 4-гидроксициклогексила, 4-метилциклогексила, циклобутокси, циклобутила, циклобутиламино, циклопропила, этокси, этиламино, изопропокси, изопропиламино, N-(1,2диметилпропил)амино, N-(2,2-диметилпропил)амино, N-(метоксиметил)амино, N-(оксетан-3илметил)амино, оксетан-3-ила, оксетан-3-иламино, оксетан-3-илметокси, оксетан-3-илокси, пропиламино, т-бутокси, тетрагидрофуран-3-илокси и тетрагидропиран-4-илокси.

В варианте осуществления изобретения R¹ выбран из 2,2,2-трифторэтокси, 2,2диметилциклопропила, 2-цианоциклопропила, 2-цианоэтила, 2-фторциклопропила, 2метилциклопропила, 3-цианоазетидин-1-ила, 3-цианоциклобутила, 3-фторциклобутила, 3-гидрокси-3метилциклобутила, 3-гидрокси-3-трифторметилциклобутила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3гидроксициклобутила, 4-цианоциклогексила, 4-гидроксициклогексила, 4-метилциклогексила, циклобутокси, циклобутила, циклобутиламино, циклопропила, этокси, этиламино, изопропокси, изопропиламино и пропиламино.

В варианте осуществления изобретения R² выбран из 1-(1-гидроксипропан-2-ил)-4метоксипиперидин-4-ила, 1-(3-дифторметокси)пропан-2-ил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(3метокси)пропан-2-ил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(оксетан-3-ил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1(пропан-2-ил)пиперидин-3-ила, 1 -(пропан-2-ил)пиперидин-4-ила, 1 -(пирролидин-1 -ил)этан-1 -ила, 1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ила, 1-циклобутилпиперидин-3-ила, 1-этил-3-фторпиперидин-4-ила, 1-этил-3гидроксиазетидин-3 -ила, 1 -этил-4-фторпирролидин-3 -ила, 1 -этилазетидин-3 -ила, 1 -этилазетидин-3 илокси, 1-этилпиперидин-3-ила, 1-этилпиперидин-3-илокси, 1-этилпиперидин-4-ила, 1-этилпирролидин3-ила, 1-этилпирролидин-3-илметокси, 1-этилпирролидин-3-илокси, 1Н-пирролидин-2-ила, 1-гидрокси-2аминопроп-2-ила, 1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1-изопропил-2-метилпирролидин-2-ила, 1 -изопропил-3,4-диметилпиперазин-3 -ила, 1 -изопропил-3 -этоксипиперидин-3 -ила, 1 -изопропил-3 фторпиперидин-3-ила, 1 -изопропил-3-гидроксиазетидин-3-ила, 1 -изопропил-3-гидроксипиперидин-3-ила, 1 -изопропил-3 -гидроксипирролидин-3 -ила, 1 -изопропил-3 -метоксиазетидин-3 -ила, 1 -изопропил-3 метоксипиперидин-3 -ила, 1 -изопропил-3 -метоксипирролидин-3 -ила, 1 -изопропил-3 -метилпиперазин-3 ила, 1-изопропил-4-цианопиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4фторпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-фторпирролидин-3-ила, 1-изопропил-4-гидроксипиперидин-3-ила, 1 -изопропил-4-гидроксипиперидин-4-ила, 1 -изопропил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1 -изопропил-4метилпиперазин-3-ила, 1 -изопропил-4-метилпиперидин-4-ила, 1 -изопропил-4-трифторметилпиперидин4-ила, 1 -изопропил-5-метилпирролидин-3-ила, 1 -изопропилазетидин-3-ила, 1 -изопропилпиперазин-3-ила, 1-изопропилпиперазин-4-ила, 1-изопропилпиперидин-2-ила, 1-изопропилпиперидин-3-ила, 1

- 12 040675 изопропилпиперидин-4-ила, 1-изопропилпирролидин-2-ила, 1-изопропилпирролидин-3-ила, 1-вторбутилпиперидин-4-ила, 1 -т-бутоксикарбонил-4-аминопиперидин-4-ила, 2-(изопропиламино)-3гидроксипропан-2-ила, 2-(изопропиламино)пропан-2-ила, 2,3,5,6-тетрагидроuмидазо[2,1-b]тиазол-6-ила, 2-дифторметилпиперазин-1-ила, 2-изопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 2-метил-1Н-пирролидин2-ила, 3-аминопирролидин-1-ила, 3-фторпиперидин-3-ила, 3-гидроксихинуклидин-3-ила, 3-метил-4этилпиперазин-1-ила, 3-метилпиперазин-1-ила, 4-(1,1,2,2,2-пентадейтероэтил)пиперазин-1-ила, 4(метоксикарбониламино)пиперидин-4-ила, 4-цианопиперидин-4-ила, 4-этоксипиперидин-4-ила, 4этилпиперазин-1-ила, 4-фторпиперидин-4-ила, 4-фторпирролидин-3-ила, 4-изопропилморфолин-3-ила, 4изопропилпиперазин-1-ила, 4-метоксипиперидин-4-ила, 4-метилпиперидин-4-ила, 6-этил-2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-изопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, азетидин-2-илметокси, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила, пиперазин-1-ила, пиперидин4-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-3-илокси, пирролидин-2-ила, пирролидин-3илокси и хинуклидин-4-ила или R² взят вместе с кольцом А с образованием 6-изопропил-4,5,6,7тетрагидротиено[2,3-c]пuридин-2-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ила, 4,5,6,7тетрагuдротиено[2,3-c]nuридин-2-ила, 5-uзопропuл-4,5,6,7-тетрагидротuазоло[5,4-c]пuрuдuн-2-uла, 1амино-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила или 1-(изопропиламино)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила.

В варианте осуществления изобретения R² выбран из 1-циклобутилпиперидин-3-ила, 1-этил-3фторпиперидин-4-ила, 1-этил-3-гидроксиазетидин-3-ила, 1-этил-4-фторпирролидин-3-ила, 1этилазетидин-3-ила, 1-этилазетидин-3-илокси, 1-этилпиперидин-3-ила, 1-этилпиперидин-3-илокси, 1этилпиперидин-4-ила, 1-этилпирролидин-3-ила, 1-этилпирролидин-3-илметокси, 1-этилпирролидин-3илокси, 1-изопропил-3-гидроксиазетидин-3-ила, 1-изопропил-3-гидроксипиперидин-3-ила, 1-изопропил3-метоксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-4-фторпирролидин-3-ила, 1-изопропил-4-гидроксипиперидин-4ила, 1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-изопропилазетидин-3-ила, 1-изопропилпиперидин-2-ила, 1-изопропилпиперидин-3-ила, 1-изопропилпиперидин-4-ила, 1-изопропилпирролидин-2-ила, 1изопропилпирролидин-3-ила, 1-втор-бутилпиперидин-4-ила, 2-дифторметилпиперазин-1-ила, 3фторпиперидин-3-ила, 3-метил-4-этилпиперазин-1-ила, 3-метилпиперазин-1-ила, 4-(1,1,2,2,2пентадейтероэтил)пиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-фторпирролидин-3-ила, 4изопропилпиперазин-1-ила, 6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-изопропил-2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, азетидин-2-илметокси, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, морфолин-2-ила, пиперазин-1-ила, пиперидин-4-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-3илокси, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-илокси или R² взят вместе с кольцом А с образованием 6изопропил-4,5,6,7-тетрагидротuено[2,3-c]пиридин-2-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пирuдuн-2-uла, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]nиридин-2-ила или 5-uзопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пирuдuн2-ила.

В варианте осуществления изобретения R^3a выбран из водорода и метила.

В варианте осуществления изобретения кольцо А замещено 0 или 1 заместителем в дополнение к R², причем заместитель, если присутствует, представляет собой галоген.

В альтернативном варианте осуществления изобретения кольцо А замещено 0 или 1 заместителем в дополнение к R², причем заместитель, если присутствует, выбран из хлора, фтора и метила.

В еще одном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой C(R¹³) или N;

R¹¹ выбран из -NH-(Cз-C4-цuклоалкила); -NH-C₁-Cз-алкила; -О-Cз-C4-циклоалкила; -O-C₁-Cз-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителей, выбранных из фтора, гидрокси, -CN и дейтерия; и -О-(О-содержащего гетероцикла);

R¹² выбран из пиперидин-3-ила, необязательно 3-замещенного C1-Cз-алкокси, фтора, C1-Cз-алкила или -CN; и пиперидин-4-ила, необязательно 4-замещенного C1-Cз-алкокси, фтора, C1-Cз-алкила, -CN, где R¹² дополнительно необязательно 1-замещен C1-C₅-алкилом, необязательно замещенным одним или более -ОН и/или одним или более -NH2;

R выбран из водорода, -CN и фтора; и

R¹⁴, если присутствует, представляет собой фтор.

В определенных вариантах реализации формулы (II) соединение представляет собой соединение

- 13 040675 формулы (IIa)

или его фармацевтически приемлемую соль, где X, R¹¹, R¹⁴ и подварианты являются такими, как определено в формуле (II).

В контексте данного документа термин подварианты означает переменные, которые используются для определения переменной. Например, X представляет собой C(R¹³); R₁₃ является подвариантом X.

R¹⁵ выбран из водорода, C₁-C₃-алкокси, фтора, C₁-C₃-алкила и -CN; и

R¹⁶ представляет собой C₁-C₅-алкил, необязательно замещенный одним или более -ОН и/или одним или более -NH₂.

В определенных вариантах реализации формулы (II) соединение представляет собой соединение формулы (IIb)

или его фармацевтически приемлемую соль, где X, R¹¹, R¹⁴ и его подварианты являются такими, как определено в формуле (II); R¹⁵ выбран из водорода, C1-C3-алкокси, фтора, C1-C3-алкила и -CN; и R¹⁶ представляет собой C1-C₅-алкил, необязательно замещенный одним или более -ОН и/или одним или более -NH₂.

В определенных вариантах реализации соединения формулы (IIb) соединение представляет собой соединение формулы (IIb-1)

(R¹⁴)o-1 (ПЬ-1), или его фармацевтически приемлемую соль, где X, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵ R¹⁶ и его подварианты являются такими, как определено в формуле (IIb).

В определенных вариантах реализации соединения формулы (IIb) соединение представляет собой

такими, как определено в формуле (IIb).

В определенных вариантах реализации формулы (II), (IIa), (IIb), (IIb-1) и (IIb-2) R¹⁴ отсутствует.

В определенных вариантах реализации формулы (II), (IIa), (IIb), (IIb-1) и (IIb-2) R¹³ представляет собой водород.

В определенных вариантах реализации формулы (II), (IIa), (IIb), (IIb-1) и (IIb-2) R¹¹ выбран из -NHC1-C3-αлкила; -O-C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителей, выбранных из фтора, гидрокси, -CN и дейтерия; оксетан-3-ила и тетрагидрофуран-3-ила. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления изобретения R¹¹ выбран из -ОСН2СН₃, -NHCH(CH₃)₂, оксетан-3-ила и тетрагидрофуран-3-ила.

- 14 040675

В определенных вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой соединение формулы I или формулы Ia, которое не является соединением любой из формул II, IIa, IIb, IIb-1 или IIb-2.

В варианте осуществления изобретения соединение представляет собой соединение любой из формул I, Ia, II, II, IIb, IIb-1 или IIb-2, выбранное из соединения в табл. 1.

В другом аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул I, Ia, II, II, IIb, IIb-1 или IIb-2, описанных в данном документе (например, соединение в табл. 1) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В табл. 1 ниже проиллюстрированы структуры соединений, описанных в данном документе.

Таблица 1

№	Структура	жхмс (М+1)	ЯМР
100	Z-Z т	392	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (с, 1Н) , 7,94 (с, 1Н) , 7,88 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 6,85 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,185,13 (м, 1Н) , 3,92-3,88 (м, 4Н) , 3,74 (τ, 2Н, J=8,0 Гц), 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 5Н), 2,02-2,00 (м, 1Н), 0,77- 0,73 (м, 4Н).
101		392	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,95 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,70 (с, 1Н) , 6,01 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,09 (т, 2Н, J=5,2 Гц), 3,93-3,90 (м, 4Н), 3,723,68 (м, 2Н) , 3,57-3,55

- 15 040675

(м, 2Н) , 3,52-3,47	(м,
2Н) , 3,06 (т, 2Н,	J=5, 2
Гц), 2,04-1,99 (м, 0,78-0,72 (м, 4Н).	1Н) ,
1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ
ч./млн 7,93 (с, 1Н) ,	7,85
(д, 1Н, J=5,2 Гц),	7, 63
(д, 2Н, J=8,4 Гц),	7,36
(д, 2Н, J=8,4 Гц),	, 6, 72
(с, 1Н) 5,85 (д, 1Н,	J=5, 2
Гц), 4,00-3,90 (м,	4Н) ,
3, 90-3, 80 (м, 4Н) ,	3,57-
3,50 (м, 2Н) , 3,50	-3,40
(м, 2Н) , 1,85-1,80	(м,
1Н) , 1,79-1,73 (м,	1Н) ,
1,06-1,04 (м, 2Н) , 0, 81 (м, 2Н) .	0, 85-

402 бд-ДМСО)

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб)

ч./млн

ч./млн

1Н) ,

7,94	(с, 1Η), 7,86 (д, 1Η,
J=5,	2 Гц), 7,80 (с, 1Н) ,
6, 83	(с, 1Η) , 5,96 (д, 1Н,
J=5,	2 Гц), 4,68 (квинтет,
1Н,	J=9,0 Гц), 3,92-3,43
(м,	8Н) , 2,11-2,06 (м,
2Η) ,	2,04-2,02 (м, 1Н),
1,97	-1,93 (м, 2Н) , 1,83-
1,78	(м, 2Н) , 1,68-1,64
(м, 4Η) .	2Н) , 0,79-0,73 (м,

- 16 040675

	(д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,095,05 (уш. с, 1Н), 3,943,86 (м, 2Н) , 3,72-3,66 (м, 2Н) , 3,55-3,42 (м, 6Н), 3,27-3,20 (м, 2Н), 2,38-2,32 (м, 1Н) , 2,252,21 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н) , 0,77-0,73 (м, 4Н) .
406	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,98 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,78 (с, 1Н) , 6,86 (с, 1Н) , 6,61 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,914,77 (м, 1Н) , 3,96-3,90 (м, 2Н) , 3,74-3, 68 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,47-3,43 (м, 2Н), 3,183,11 (м, 1Н), 3,10-3,02 (м, 1Н) , 3,01-2,94 (м, 1Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 2,34-2,23 (м, 1Н), 2,222,14 (м, 1Н), 2,08-1,95 (м, 2Н) , 0, 83-0, 68 (м, 4Н) .
406	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 6,93 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,72 (с, 1Н) , 6,02 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,21 (т, 2Н, J=5,6 Гц), 3,93-3,90 (м, 2Н), 3,723,68 (м, 2Н) , 3,60-3,52

- 17 040675

			(m,4H), 3,49-3,45 (μ, 2H), 2,76 (t, 2H, J=5, 6 Гц), 2,38 (с, 3H), 2,04-1,99 (m, 1H) , 0,79-0,74 (m, 4H) .
107	△\^o ό N ULAVU	408	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч. /млн 7,86 (д, 1H, J=5, 6 Гц), 7,83 (д, 1H, J=l,6 Гц), 7,09 (c, 1H), 6,77 (д, 1H, J=l,6 Гц), 6,02 (д, 1H, J=5,6 Гц), 4,24 (c, 2H) , 4,05-3, 92 (м, 2Н), 3,90-3,77 (м, 2Н), 3,70-3,60 (м, 2Н), 3,59- 3,49 (м, 2Н) , 3,35 (т, 2Н, J=6, 0 Гц), 2,89 (т, 2Н, J=6, 0 Гц), 2,05-1,97 (м, 1Н) , 0,95-0,91 (м, 2Н) , 0,89-0,85 (м, 2Н).
108	V 0	409	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,32 (с, 1Н) , 7,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,18 (с, 1Н) , 6,03 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,05-3,80 (м, 2Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 3,503,40 (м, 2Н), 3,27-3,24 (м, 2Н) , 2,81-2,76 (м, 2Н), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,8(м, 2Н) , 0,79-0,74 (м, 4Н).

- 18 040675

109	0	409	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 8,10 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,04 (д, 1H, J=l,6 Гц), 6,04 (д, 1H, J=6, 0 Гц), 4,10-3,95 (м, 4H) , 3,95-3,75 (м, 2H) , 3,703,60 (м, 2Н) , 3,60-3,50 (м, 2Η) , 3,19 (τ, 2Η, J=6, 0 Гц), 2,89 (τ, 2Η, J=6,0 Гц), 2,05-1,97 (м, 1Η) , 0, 99-0, 85 (м, 2Η) , 0,85-0,80 (μ, 2Η).
110	0 Ν Ν	414
111	ύ Ν /=. Ν Η	415	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,32 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 7,97 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,88 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 93-3, 92 (м, 2Н), 3,73-3,67 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,513,47 (м, 2Н), 3,49-3,33 (м, 4Н) , 2,04-1,99 (м, 1Н), 0,78-0,72 (м, 4Н).

- 19 040675

112	ύ Ν ΧΧ Он Ν	416	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Η) , 7,89 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,31 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,04 (с, 1Н), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н), 3,69-3,68 (м, 2Н), 3,53-3,47 (м, 4Н), 3,433,41 (м, 1Н), 3,41-3,38 (м, 1Н) , 3,30-3,28 (м, 1Н), 3,09-3,06 (м, 1Н), 2,89-2,84 (м, 1Н, J=10,0 Гц), 2,25-2,22 (м, 1Н), 2,03-2,00 (м, 1Н), 1,831,82 (м, 1Н), 0,78-0,74 (м, 4Н).
113	ν ό Ν	417
114	V ό Ν /=\ ΑΝΗ	420	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,25 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,88 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,57 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,10 (д, 1Н, J=l, б Гц) б, 58 (уш с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,25 (д, 2Н, J=10,8 Гц), 4,02 (д, 2Н, J=10,4 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3,733,68 (м, 1Н) , 3,60-3,50 (м, 2Н) , 3,50-3,40 (м,

- 20 040675

			2H) , 2,06-2,00 (m, 1H) , 0,79-0,75 (μ, 4H).
115	I	418	1Н-ЯМР (400 МГц, 6д-ДМСО) δ ч./млн 8,11 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,98 (с, 1Н) , 6,84 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,05-4,98 (м, 1Н) , 3, 97-3, 92 (м, ЗН) , 3,75-3,70 (м, 2Н) , 3,683,61 (м, 2Н), 3,53-3,49 (м, 2Н) , 3,45-3,41 (м, 2Н), 2,04-1,98 (м, 1Н), 0,78-0,74 (м, 4Н).
116	0 N ( ] 1 L nh	420	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,83 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,76 (д, 1Н, J=l,6 Гц,), 7,74 (с, 1Н) , 7,68 (с, 1Н) , 6,53 (д, 1Н, J=l,6 Гц,), 5,84 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,33- 4,23 (м, 1Н), 4,00-3,83 (м, 4Н), 3,60-3,40 (м, 5Н), 3,133,03 (м, 2Н), 2,80-2,70 (м, 1Н) , 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,82-1,76 (м, 2Н) , 1,721,64 (м, 1Н) , 1,09-1,03 (м, 2Н) , 0, 88-0, 80 (м, 2Н) .

- 21 040675

117	τ Q ζ-ζ χ	420	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,11 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 2Н, J=5,2 Гц), 7,80 (с, 1Н) , 6,82 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,18-4,13 (м, 1Н) , 3,91-3,90 (м, 2Н) , 3, 69-3, 68 (м, 2Н) , 3,503,43 (м, ЗН), 3,05-3,02 (м, 2Н) , 2,61-2,55 (м, 2Н), 2,04-1,96 (м, ЗН), 1,81-1,73 (м, 2Н), 0,78- 0,72 (м, 4Н).
118	ζ-ζ ь	420	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26-8,24 (м, 2Н) , 7,96 (с, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 6,86 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 5,00 (уш. с., 1Н) , 4,303,80 (м, 4Н) , 3,97-3,91 (м, 2Н) , 3, 85-3,75 (м, 2Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,52-3,50 (м, 2Н), 2,59 (кв, 2Н, J=6,4 Гц), 2,032,01(м, 1Н) , 0,95 (т, ЗН, J=6,4 Гц), 0,77-0,74 (м, 4Н) .
119	V 0 Ν	425	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,92 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,53-7,51 (м, 4Н), 6,69 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,85 (д, 1Н, J=5, 6 Гц ),

- 22 040675

			3, 94-3, 90 (м, 4Η) , 3,563,49 (μ, 4Η), 1,81-1,74 (μ, 1Η) , 1, 06-1,03 (μ, 2Η), 0,86-0,82 (μ, 2Η).
120	ό Ν rVA. /=\ Ι~ΝΗ Ν Χ^Ο	430	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 8,01 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,83 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,72 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,67 (с, 1H) , 6,96 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,17 (с, 2Н) , 4,40-4,30 (м, 4Н), 4,10-3,95 (м, 2Η), 3,85-3,75 (м, 2Η), 3,663,57 (μ, 2Η), 3,55-3,50 (μ, 2Η) , 2,05-1,97 (μ, 1Η) , 0, 95-0, 87 (μ, 2Η) , 0,85-0,80 (μ, 2Η).
121	ύ Ν нм^Д	430	1Η ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (с, 1Η), 7,88 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05-6, 95 (м, 2Н) , 6,94 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,58-3,50 (м, 2Н) , 3,503,40 (м, 2Н), 3,45-3,20 (м, 4Н), 2,05-11,95 (м, 1Н), 0,78-0,74(м, 4Н).

- 23 040675

122	ό N	430	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,23 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,91 (уш. с., 2Н), 3,70 (уш. с., 2Н), 3,53-3,46 (м, 4Н), 3,05- 3,02 (м, 2Н), 2,62-2,49 (м, ЗН) , 2,05-1,99 (м, 1Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,58-1,48(м, 2Н) , 0,80- 0,70 (м, 4Н).
123	фэ-OQ,	430	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,23 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,78-3,62 (м, 2Н), 3,60-3,42 (м, 4Н), 3,40- 3,20 (м, 2Н), 3,00-2,90 (м, 2Н) , 2, 60-2,54 (м, 2Н), 2,10-1,93 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,70- 1,40 (м, ЗН) , 1,80-0,60 (м, 4Н).

-24040675

124	0 Ν	430	1Н-ЯМР (400 МГц, 6д-ДМСО) δ ч./млн 8,61 (с, 1Η), 7,94 (c, 1H) , 7,87 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,31 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,71 (с, 1Н) , 5,86 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 4,41-4,39 (м, 2Н), 4,214,17 (м, 1Н) , 3,96-3,90 (м, 2Н) , 3, 85-3, 90 (м, 2Н), 3,76-3,75 (м, 2Н), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,513,48 (м, 2Н), 3,07 (кв, 2Н, J=6,4 Гц), 1,79-1,78 (м, 1Н) , 1,25 (т, ЗН, J=6,4 Гц), 1,11-1,05 (м, 2Н), 0,85-0,83 (м, 2Н).
125	ό Ν	431	1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-д) δ 7,92 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 7,61 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,71 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,84 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,91 (д, J=19,0 Гц, 5Н) , 3,68-3,42 (м, 7Н) , 3,21 (д, J=ll,7 Гц, 2Н) , 2,82 (т, J=ll,l Гц, 1Н) , 1,94-1,75 (м, ЗН) , 1,04 (дт, J=6,5, 3,2 Гц, 2Н), 0,82 (дкв, J=7,l, 3,8 Гц, 2Н).

- 25 040675

126	0 Ν 0э-оо	431	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,б Гц), 3,97-3,95 (м, 4Н), 3,71-3,70 (м, 2Н), 3,55-3,52 (м, 2Н), 3,483,41 (м, 4Н), 2,78-2,77 (м, 1Н) , 2,04-2,00 (м, 1Н), 1,73-1,70 (м, 4Н), 0,79-0,75 (м, 4Н).
127	*Ύ“ 0 „ Ν	431	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч. /млн 8, Об (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00-6, 85 (м, ЗН), 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,91 (уш. с. 2Н), 3,69 (уш. с. 2Н) , 3,52 (уш. с. 2Н) , 3,44 (уш. с. 2Н), 3,06-3,04 (м, 4Н), 2,82 (уш. с. 4Н) , 2,051,95 (м, 1Н) , 0,80-0,65 (м, 4Н).
128	Χ α к у Ο NH XNZ \__/ 0x7	432	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71-7,69 (м, 2Н) , 7,34 (τ, 1Н, J=7,6 Гц), 7,21 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6

- 26 040675

			Гц), 4,43-4,41 (м, 1Η) , 3,91-3,89 (μ, 3Η), 3,71 (уш. с., 2Η), 3,64-3,32 (μ, 5Η) , 3, 00-2,96 (μ, 1Η), 2,76-2,75 (μ, 2Η), 2,65-2,55 (μ, 1Η), 2,051,99 (μ, 1Η) , 0,78-0,74 (μ, 4Η).
129	ύ Ν Aw	432	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,16 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,76 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,40-4,36 (м, 1Н), 3,89-3,87 (м, ЗН), 3, 69-3,46 (м, 8Н) , 2,942,90 (м, 1Н), 2,75-2,73 (м, 2Н) , 2,55-2,49 (м, 1Н), 2,05-1,97 (м, 1Н), 0,77-0,71 (м, 4Н).
130	ν 0	432	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,38 (дд, 1Н, J=9, 6, 1,6 Гц), 3,92-3,87 (м, ЗН) , 3,75-3, 65 (м, 2Н), 3,64-3,40 (м, 5Н), 3,38-3,35 (м, 1Н), 2,92 (дд, 1Н, J=12,0, 2,0Гц),

- 27 040675

			2,76-2,70 (μ, 2Η) , 2,522,50 (μ, 1Η) , 2,05-1,99 (μ, 1Η) , 0, 80-0,72 (μ, 4Η) .
131	ν 0 Ν	432	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,76 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,40-4,35 (м, 1Н), 3,95-3,87 (м, ЗН), 3, 80-3, 63 (м, 2Н) , 3,613,40 (м, 5Н), 2,94-2,91 (м, 1Н) , 2,75-2,73 (м, 2Н), 2,52-2,50 (м, 1Н), 2,05-1,99 (м, 1Н), 0,80- 0,72 (м, 4Н).
132	ν 0	432	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,11 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (с, 1Н) , 6,96 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,19-4,12 (м, 1Н) , 4,02-3, 97 (м, 2Н) , 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3,753,68 (м, 2Н), 3,54-3,48 (м, 4Н) , 3,31-3,29 (м, 2Н) , 2,30-2,25 (м., 1Н) , 2,14-2,07 (м, 1Н), 2,041,97 (м, 1Н) , 0,78-0,74 (м, 4Н).

- 28 040675

133	ν 0 Η	432	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,09 (с, 1Η) , 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,97 (с, 1Н) , 6,91 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 4,90-4,85 (м, 1Н) , 3, 94-3, 89 (м, 2Н) , 3,73-3,65 (м, 2Н), 3,553,50 (м, 2Н), 3,10-3,05 (м, 2Н) , 2,92-2,85 (м, 2Н), 2,85-2,76 (м, 2Н), 2,04-1,99 (м, 2Н), 1,821,74 (м, 1Н), 0,77-0,74 (м, 4Н).
134	V Λ Ν /=\ /—Ο	432	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,12 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,98 (д, ЗН, J=8,8 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,14 (д, 2Н, J=6, 8 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Н), 3,75-3,70 (м, 2Н), 3,66 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 3,55-3,50 (м, 2Н) , 3,493,45 (м, 2Н), 3,44-3,40 (м, 2Н) , 3, 09-2,99 (м, 1Н), 2,05-2,01 (м, 1Н), 0,78-0,75 (м, 4Н).
135	ν ό Ν VN	432	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,52 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 7,87-7,84 (м, 2Н), 7,74 (дд, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 6,71 (д, 1Н, J=8,8

- 29 040675

			Гц), 6,63 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 5,85 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 94-3, 87 (м, 4Η) , 3,56-3,47 (м, 8Η), 3,033,00 (μ, 4Η), 1,80-1,76 (μ, 1Η) , 1, 07-1,03 (μ, 2Η), 0,85-0,81 (μ, 2Η).
136	ό Ν Ν	433	1Н-ЯМР (400 МГц, 6д-ДМС0) δ ч. /млн 8,05 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 7,86 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 66-3, 65 (м, 4Н), 3,49-3,48 (м, 2Н), 3,42-3,41 (м, 4Н) , 3,153,14 (м, 4Н), 2,52-2,51 (м, 2Н), 2,38 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,06 (с, ЗН) , 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц).
137	0 Ν F ΑνΑ Άζ ^νη Ν	434	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,б Гц), 5,30-5,00 (м, 1Н) , 4, 00-3, 85 (м, 2Н) , 3,75-3, 65 (м, 2Н) , 3,603,40 (м, 6Н), 3,20-3,10 (м, 1Н) , 3, 08-3, 00 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н), 0,80-

- 30 040675

			0,70 (м, 4Η).
138	ό Ν 1	434	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,97 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,78 (д, 1H, J=2,4 Гц), б,86 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 6,62 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,92-4,85 (м, 1Н), 3,92 (уш. с., 2Н), 3,69 (уш. с., 2Н) , 3,533,44 (м, 4Н), 2,85 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,807-2,77 (м, 1Н) , 2,48-2,42 (м, ЗН), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,13-2,06 (м, 1Н), 2,04- 1,97 (м, 1Н), 1,04 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,78-0,73 (м, 4Н) .
139	ζ-ζ	434	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (с, 1Н) , 7,93 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,81 (с, 1Н), 6,83 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,87-4,85 (м, 1Н) , 3,91-3,90 (м, 2Н) , 3, 68-3, 67 (м, 2Н) , 3,503,49 (м, 4Н), 3,43-3,34 (м, 4Н) , 2,91-2,90 (м, 1Н), 2,76-2,74 (м, 2Н), 2,08-2,07 (м, 1Н), 2,02- 1,98 (м, 1Н) . 1, 04 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,77-0,74 (м,

- 31 040675

			4Η) .
140	Ί ΗΝ^Ο ό Ν όθΚ><> Ν	434	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,05 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,94 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,60 (т, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,52-3,51 (м, 4Н), 3,43-3,41 (м, 4Н), 3,12-3,09 (м, 2Н), 3,103,05 (м, 4Н), 2,86-2,83 (м, 4Н) , 1,04 (т, ЗН, J=6,8 Гц).
141	/ I	435	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 7,99 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н) , 7,78 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,93 (с, 1Н) , 7,45 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,96 (с, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,79-4,70 (м, 1Н), 4,29-4,25 (м, 1Н), 4, 04-3, 97 (м, 1Н) , 3,673,64 (м, 4Н) , 3,56-3,54 (м, 4Н) , 3,50-3,47 (м, 1Н), 3,39-3,34 (м, 2Н), 3,25-3,21 (м, 2Н) , 3,18- 3,14 (м, 1Н), 1,54 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
142	ΗΙΝ^Ο 0 Ν	435	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 7,99 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Гц) , 7,77 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,44 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,93 (с, 1Н) ,

- 32 040675

			6,00 (д, 1Η, J=5,2 Гц), 4,79-4,77 (м, 1H), 4,284,25 (м, 1H), 4,05-3,98 (м, 1H) , 3, 66-3, 64 (м, 4H) , 3,55-3,53 (м, 4Н) , 3,49-3,47 (м, 1Η), 3,393,40 (м, 2Η), 3,27-3,22 (μ, 2Η) , 3,16-3,14 (μ, 1Η), 1,53 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) .
143	A 0^0 °. „ Ν	435	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,29 (уш. с., 1Н), 8,07 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,66 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,96 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,08 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 3,65-3,55 (м, 4Н), 3,50-3,40 (м, 4Н) , 3,203,10 (м, 4Н), 3,05-2,90 (м, 4Н) , 1,21 (т, ЗН, J= 6, 8 Гц) .
144	ν 0 Ν	436	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=0,8 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=0,8 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,40-4,35 (м, 1Н) , 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3, 65-3, 60 (м, 1Н) , 3,61-

- 33 040675

			3,56 (μ, 4Η), 3,48-3,40 (μ, 4Η) , 3, 00-2,90 (μ, 1Η) , 2,80-2,70 (μ, 2Η), 2,60-2,40 (μ, 1Η), 1,21 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) .
145	ν 0 1 F\ У // %NH Ν	438	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,40-5,00 (м, 1Н) , 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,70-3,50 (м, 4Н), 3,50-3,47 (м, 2Н), 3,453,40 (м, 4Н), 3,20-3,15 (м, 1Н) , 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,85-2,75 (м, 1Н), 1,21 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
146	2~0:>o 0 Ν Ν	443	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,31 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,47 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,17-407 (м, 4Н), 4,013,95 (м, 4Н) , 3,95-3,90 (м, 2Н) , 3,73-3, 65 (м, 2Н), 3,52-3,51 (м, 2Н), 3,46-3,44 (м, 2Н), 2,051,99 (м, 1Н) , 0,80-0,72 (м, 4Н).

- 34 040675

147	ό Ν N	444	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (с, 1Η) , 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,31 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,93-3,91 (м, 2Н), 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,54-3,48 (м, 5Н), 3,113,10 (м, 1Н), 2,84-2,83 (м, 2Н) , 2, 67-2, 62 (м, ЗН), 2,28-2,25 (м, 1Н), 2,04-2,01 (м, 1Н), 1,86- 1,81 (м, 1Н), 1,11 (т, ЗН, J=6, 8 Гц), 0,79-0,73 (м, 4Н) .
148	ν ό xtr С. μΟ* ΟОм Ν	444	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н), 3,70-3,69 (м, 2Н), 3,53-3,47 (м, 4Н), 3,293,25 (м, 1Н) , 2,93-2,89 (м, 1Н) , 2, 68-2, 62 (м, 2Н), 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,24-2,20 (м, 2Н) , 2,031,98 (м, 1Н), 1,78-1,73 (м, 1Н) , 1,05 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,78-0,72 (м, 4Н) .

- 35 040675

149	V 0 _ N	444	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3,70-3, 69 (м, 2Н) , 3,53-3,47 (м, 5Н), 2,95- 2,91 (м, 1Н), 2,70-2,63 (м, 2Н) , 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,24-2,20 (м, 2Н), 2,03-1,98 (м, 1Н) , 1,ΙΟ- Ι,75 (м, 1Н), 1,05 (т, ЗН, J=7,6 Гц), 0,78-0,74 (м, 4Н) .
150	0 4NZ Сохач	444	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 7,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,41 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,40-4,32 (м, 2Н), 4,10-4,02 (м, 5Н), 3,88- 3,82 (м, 2Н) , 3,65-3,60 (м, 2Н) , 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,38-3,32 (м, 1Н), 2,07-2,00 (м, 1Н), 1,24 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0,960,92 (м, 2Н) , 0,92-0,84 (м, 2Н).

-36040675

151	P° 0 Ν	445	1Н-ЯМР (400 МГц, 6д-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,81 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,31 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,92 (уш. с, 2Н), 3,70-3,65 (м, 4Н), 3,55-3,50 (м, 4Н), 3,34 (с, 2Н) , 3,01(т, 2Н, J=5,2 Гц), 2,00 (квинтет, 1Н, J=5,2 Гц), 0,79-0,75(м, 4Н) .
152	V С/ 0ДДДОн Ν	445	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,06 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,93 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,86 (с, 1Н) , 5,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,65 (уш. с., 1Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,403,20 (м, 4Н) , 3,10-3,00 (м, 4Н) , 2,90-2,70 (м, 4Н), 2,05-1,90 (м, 1Н), 1,45-1,20 (м, ЗН), 0,75 (уш. с ., 4Н) .
153	V ό Ν Ν	445	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,87 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,83 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,57 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,66 (д, 1Н, J=0,8 Гц), 5,83 (д, 1Н, J=5,2

- 37 040675

			Гц), 3,95-3,89 (м, 4Η), 3,56-3,47 (μ, 4Η) , 3,293,27 (μ, 4Η), 2,66-2,23 (μ, 4Η), 2,40 (с, 3Η), 1,82-1,75 (μ, 1Η) , 1,061,04 (μ, 2Η) , 0,84-0,82 (μ, 2Η).
154	О Ν Ν	445	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,08 (с, 1Η), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,94 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,68-3,03 (м, 17Н), 2,23-2,11 (м, 4Н), 1,93-1,90 (м, 1Н), 1,78- 1,77 (м, 1Н).
155	α I	445	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,94 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 94-3, 92 (м, 2Н) , 3,713,69 (м, 2Н) , 3,55-3,53 (м, 4Н) , 3,47-3,45 (м, ЗН), 3,00-2,97 (м, 1Н), 2,84-2,81 (м, 2Н), 2,572,56 (м, 1Н), 2,25-2,20 (м, 1Н) , 2,02-2,01 (м, 1Н) , 1,05 (д, ЗН, J=6,4 Гц), 0,78-0,75 (м, 4Н).

- 38 040675

156	ό Ν . όΟΑΥΟ Ν	445	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,94 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,93 (с, 1Н) , 5,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3,713,70 (м, 2Н), 3,58-3,45 (м, 7Н) , 3,01-2,98 (м, 1Н), 2,86-2,85 (м, 2Н), 2,58-2,57 (м, 1Н) , 2,27- 2,21 (м, 1Н), 2,01-1,99 (м, 1Н) , 1,05 (д, ЗН, J=6,4 Гц), 0,78-0,74 (м, 4Н) .
157	0	445	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,07 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,03 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,14-4,05 (м, 1Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3, 95-3, 88 (м, 1Н) , 3,863,74 (м, 1Н), 3,50-3,38 (м, 4Н) , 3,20-3,10 (м, 4Н), 3,09-3,00 (м, 1Н), 2,85-2,75 (м, 1Н) , 2,702,60 (м, 1Н), 2,36 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,33-2,25 (м, 2Н) , 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,70-1,55 (м, 1Н), 1, 03 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .

- 39 040675

158	ν ό Ν Ν	445	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,05 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6, 94-6, 92 (м, 1Н) , 5,95 (д, 1Н, J=5, 6Гц) , 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3, 67-3, 64 (м, 4Н) , 3,54-3,40 (м, 4Н) , 3,403,35 (м, 1Н), 2,75-2,69 (м, 4Н) , 2,02-2,01 (м, 1Н), 1,80-1,77 (м, 2Н), 1,35-1,22 (м, 2Н), 0,77- 0,73 (м, 4Н).
159	Ο	446	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,87 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,66 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,46 (гептет, 1Н, J=3,6 Гц), 3, 99-3, 90 (м, 2Н) , 3,90-3,81 (м, 2Н) , 3,61-3,50 (м, 2Н) , 3,503,39 (м, 2Н), 3,23-3,18 (м, 1Н) , 2,92-2,85 (м, 2Н) , 2,82-, 75 (м, 1Н) , 2,07-2,00 (м, 1Н), 1,881,75 (м, ЗН), 1,58-1,50 (м, 1Н) , 1, 07-1,02 (м, 2Н), 0,86-0,80 (м, 2Н).

- 40 040675

160	V 0 ^NH	446	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,88 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,59 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,96 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,65 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,67-4,61 (м, 1Н) , 3, 99-3, 90 (м, 2Н) , 3,90- 3,75 (м, 2Н), 3,60-3,50 (м, 2Н) , 3,50-3,40 (м, 2Н), 3,41-3,33 (м, 2Н), 3,19-3,15 (м, 2Н) , 2,25- 2,08 (м, 4Н), 1,79-1,75 (м, 1Н) , 1, 06-1,02 (м, 2Н), 0,85-0,80 (м, 2Н).
161	ό Ν	446	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,17 (с, 1Н) , 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,09 (уш с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,96-3,92 (м, 2Н) , 3,79-3,77 (м, 2Н) , 3,73-3, 68 (м, 2Н) , 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,47- 3,45 (м, 4Н), 2,72 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 2,06-1,98 (м, 1Н) , 0,98 (т, ЗН, J=6,8 Гц), 0,79-0,74 (м, 4Н) .

-41 040675

162	ν С? Ν ο ΗΝ-4	446	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,87 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,66 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,46 (гептет, 1Н, J=3,6 Гц), 3, 99-3, 90 (м, 2Н) , 3,90-3,81 (м, 2Н) , 3,61-3,50 (м, 2Н) , 3,503,39 (м, 2Н), 3,23-3,18 (м, 1Н) , 2,92-2,85 (м, 2Н) , 2,82-, 75 (м, 1Н) , 2,07-2,00 (м, 1Н), 1,881,75 (м, ЗН), 1,58-1,50 (м, 1Н) , 1, 07-1,02 (м, 2Н), 0,86-0,80 (м, 2Н).
163	2 ΗΝ—'	446	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,87 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,66 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,46 (гептет, 1Н, J=3,6 Гц), 3, 99-3, 90 (м, 2Н) , 3,90-3,81 (м, 2Н) , 3,61-3,50 (м, 2Н) , 3,503,39 (м, 2Н), 3,23-3,18 (м, 1Н) , 2,92-2,85 (м, 2Н) , 2,82-, 75 (м, 1Н) , 2,07-2,00 (м, 1Н), 1,881,75 (м, ЗН), 1,58-1,50 (м, 1Н) , 1, 07-1,02 (м,

- 42 040675

			2Η), 0,86-0,80 (м, 2Η).
164	ν 0	446	1Η ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,77 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,33 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,05 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,44 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3,73=3,69 (м, 2Н), 3,693,68 (м, 1Н) , 3,57-3,54 (м, 2Н) , 3,49-3,46 (м, 2Н), 2,90 (д, 1Н, J=14 Гц), 2,80 (д, 1Н, J=14 Гц), 2,50-2,45 (м, 1Н), 2,35 (т, 1Н, J=14 Гц), 2,05-2,00 (м, 1Н), 1,11 (д, ЗН, J=6, 0 Гц), 0,780,74 (м, 4Н).
165	ν 0 _	446	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,77 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,33 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,05 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,44 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3,73=3,69 (м, 2Н), 3,693,68 (м, 1Н) , 3,57-3,54 (м, 2Н) , 3,49-3,46 (м, 2Н), 2,90 (д, 1Н, J=14 Гц), 2,80 (д, 1Н, J=14 Гц), 2,50-2,45 (м, 1Н),

- 43 040675

			2,35 (τ, 1Η, J=14 Гц), 2,05-2,00 (м, 1Η), 1,11 (д, 3Η, J=6, 0 Гц), 0,780,74 (м, 4Η).
166	ό SNZ	446	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,34 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (с, 1Н) , 6,97 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,04-4,01 (м, 2Н) , 3, 99-3, 92 (м, 2Н) , 3,71-3,70 (м, 2Н) , 3,553,51 (м, 2Н), 3,49-3,45 (м, 2Н) , 3,33-3,31 (м, 1Н),3,29-3,23 (м, 1Н), 3,15-3,14 (м, 1Н), 3,002,99 (м, 1Н), 2,73-2,71 (м, 1Н) , 2,04-2,02 (м, 1Н), 2,02-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,75 (м, 1Н), 0,79- 0,75 (м, 4Н).
167	ό Ν ζΧΤΟ~% Ν Ь \___	446	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,87 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,97(д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,89-3, 86 (м, 1 Η) , 3,943,92 (м, 4Н ), 3,56-3,51 (м, 4Н) , 3,47-3,45 (м, 2Н), 3,22-3,20 (м, 2Н),

- 44 040675

			2,64 (кв, 2Η, J=7,2 Гц), 2,04-2,00 (м, 1Н), 0,95 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,790,73 (м, 4Н).
168	V 0 N г	446	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,38 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,05 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,75-4,70 (м, 1Н) , 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3,73-3,68 (м, 2Н), 3,573,52 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н) , 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,85-2,80 (м, 1Н), 2,79-2,70 (м, 1Н) , 2,50- 2,34(м, 1Н) , 2,03-1,99 (м, 1Н) , 1,27 (д, ЗН, J=6,0 Гц), 0,78-0,74(м, 4Н).
169	2. „ ч СОАЭ-'О,	446	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,83 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,07 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,75-4,70 (м, 1Н) , 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3,73-3,69 (м, 2Н), 3,583,54 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н) , 3,23-3,19 (м, 1Н), 3,08-3,05 (м, 1Н), 3,04-3,01 (м, 1Н), 2,84- 2,80(м, 1Н), 2,10-

- 45 040675

			2,01(м,1Н), 2,01-1,98 (μ, 1Η), 1,33 (д, 3Η, J=7,2 Гц) , 0,78-0,74(м, 4Η) .
170	V cN У Ν —АУ- ν? 4νη	446	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,63 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 8,16 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,01 (дд, 1H, J=8,8, 2,4 Гц), 7,87 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,00-6,90 (м, 2H) , 5,95 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,63 (уш. с., 1Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 4, 00-3, 80 (м, 2Н) , 3,65 (уш. с., 4Н), 3,27 (уш. с., 4Н), 3,08 (уш. с., 4Н), 2,05-1,90 (м, 1Н), 1,45-1,20 (м, ЗН), 0,80- 0, 65 (м, 4Н) .
171	Ο %% ο	447
172	w° 0 Ν /=\но /—\ умю	447	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,50 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,02 (с, 1Н) , 3, 92-3, 93 (м, 2Н) , 3,80-

- 46 040675

			3,70 (м, 6H) , 3,55-3,48 (м, 4H) , 2,03-1,94 (m, 3H), 1,57-1,54 (м, 2H), 0,79-0,75 (м, 4H).
173	У 0 Ν	447	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,06 (уш. с., 1Н), 7,87 (уш. с., 1Н), 7, 64-7,53 (м, ЗН) , 6,94 (уш. с. , 2Н) , 5,94 (уш. с . , 1Н) , 3,67 (уш. с . , 4Н), 3,47-3,33 (м, 4Н), 3,16 (уш. с., 4Н) , 2,502,48 (м, 4Н), 2,31 (уш. с., 4Н) , 1,03 (д, 6Н, J=4, 0 Гц) .
174	т ° I 4zz I	448	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4, 68-4,50 (м, 1Н), 3,91 (уш. с., 2Н), 3,70 (уш. с., 2Н), 3,54 (уш. с., 2Н), 3,43 (уш. с., 2Н) , 3,29-3,25 (м, 1Н), 2,90-2,87 (м, 1Н), 2,77-2,64 (м, 1Н), 2,532,51 (м, 1Н), 2,48-2,45 (м, 1Н) , 2,05-1,99 (м, 1Н), 1,77-1,74 (м, 1Н), 1,67-1,57 (м, 1Н), 0,79- 0,71 (м, 4Н).

- 47 040675

175	ό Ν F	448	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,94 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,72 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,85 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,71-4,52 (м, 1Н) , 3, 94-3, 90 (м, 4Н) , 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,133,10 (м, 1Н), 2,86-2,67 (м, ЗН) , 1,98-1,95 (м, 1Н), 1,27 (с,1Н), 1,081,02 (м, 2Н) , 0,86-0,82 (м, 2Н).
176	ν ύ Ν C>x-cF	448	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,94 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,72 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,73-4,52 (м, 1Н) , 3, 94-3, 90 (м, 4Н) , 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,133,10 (м, 1Н), 2,86-2,67 (м, ЗН) , 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,86-1,72 (м,2Н), 1,08-1,02 (м, 2Н), 0,86- 0, 82 (м, 2Н) .
177	ν 0 Ν фхСРО,	448	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н,

- 48 040675

			J=8,4 Гц), 7,07 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 5,98 (д, 1H, J=5, 6 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2H) , 3,73-3, 68 (м, 2Η) , 3,58-3,50 (м, 2Η) , 3,493,40 (μ, 2Η), 2,99-2,78 (μ, 3Η) , 2, 65-2, 60 (μ, 1Η), 2,22-2,15 (μ, 1Η), 2,10-1,95 (μ, 2Η), 1,821,67 (μ, 1Η) , 1,60-1,49 (μ, 1Η) , 0, 80-0,73 (μ, 4Η) .
178	V 0 __	448	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,21 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,07 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3,73-3, 68 (м, 2Н) , 3,57-3,53 (м, 2Н), 3,503,42 (м, 2Н), 2,99-2,95 (м, 2Н) , 2,94-2,90 (м, 1Н), 2,55-2,51 (м, 1Н), 2,22-2,10 (м, 1Н), 2,051,95 (м, 2Н) , 1,82-1,65 (м, 1Н) , 1, 60-1,45 (м, 1Н), 0,80-0,73 (м, 4Н).
179	0 Ν	448	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,21 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,б Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,07 (д, 1Н,

- 49 040675

			J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Η), 3,73-3,68 (м, 2Η), 3,57-3,53 (μ, 2Η), 3,503,42 (μ, 2Η), 2,99-2,95 (μ, 2Η) , 2,94-2,90 (μ, 1Η), 2,55-2,51 (μ, 1Η), 2,22-2,10 (μ, 1Η), 2,051,95 (μ, 2Η) , 1,82-1,65 (μ, 1Η) , 1, 60-1,45 (μ, 1Η), 0,80-0,73 (μ, 4Η).
180	0 Ν	464	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,65 (с, 1Η), 7,92 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,62 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,31 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,68 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,85 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 4,20 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,813,70 (м, 4Н), 3,67-3,55 (м, 2Н) , 3,49-3,40 (м, 4Н), 3,39-3,35 (м, 1Н), 3,26-3,14 (м, 1Н), 3,103,00 (м, 2Н) , 2,99-2,95 (м, 1Н) , 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,21-2,08 (м, 1Н), 1,34 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 131 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
181	0 Ν PnP Vjvn4 Ν	448	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,98 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н,

- 50 040675

J=5, 6 Гц) , 4,08 (кв,	2Н,
J=7,2 Гц), 3,70-3,55	(м,
4Н) , 3,50-3,40 (м,	4Н) ,
3,30-3,20 (м, 1Η),	2,91
(τ, 1Η, J=8,4 Гц), 2	, 75-
2,68 (м, 1Η) , 2,68-	2,57
(м, 1Η), 2,50-2,47	(м,
1H) , 2,44 (кв, 2Н, J	= 7,2
Гц), 2,25-2,10 (м,	1Н) ,
1,80-1,65 (м, 1Н),	1,21
(т, ЗН, J=7,2 Гц), (т, ЗН, J=7,2 Гц) .	1,04

1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ

182	ύ	448	ч./млн 7,97 (д, 1H, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,36 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,90 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,18 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 4,06-4,00 (м, 2Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,773,71 (м, 4Н), 3,56-3,52 (м, 2Н) , 3,52-3,47 (м, 4Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 1,30 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1, 10 (д, 6Н, J=6,0 Гц) .
183	z-z 0	448	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,05 (с, 1Н), 7,84-7,81 (м, ЗН) , 6,80 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=4,0 Гц), 4,234,21 (м, 1Н), 4,04-4,03 (м, 2Н) , 3, 86-3, 85 (м, 2Н) , 3, 62-3,53 (м, 4Н) ,

- 51 040675

			3,17-3,14 (μ, 2Η), 2,54 (кв, 2Η, J=7,2 Гц), 2,252,12 (м, 2Η), 2,12-2,04 (μ, 7Η) , 1,17 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 0, 95-0, 92 (м, 2Η), 0,89-0,86 (м, 2Η).
184	ύ Ν Ν	449	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,07 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (с, 1Н) , 6,94 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,98-4, 68 (м, 1Н) , 4,003,86 (м, 2Н) , 3,78-3,61 (м, 2Н) , 3, 61-3,48 (м, 2Н), 3,47-3,40 (м, 2Н), 3,14-2,97 (м, 4Н), 2,912,78 (м, 4Н), 2,72-2,59 (м, 1Н) , 2,35-2,29 (м, 1Н), 1,52-1,34 (м, 1Н), 1,25-1,11 (м, 1Н).
185	ρΑγΟ 0 Ν 0Χ>Ο Ν	449	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,07 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,96 (с, 1Н) , 6,94 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,08-4,83 (м, 1Н), 4,003,82 (м, 2Н) , 3,80-3,66 (м, 2Н) , 3, 63-3,54 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 3,16-3,04 (м, 4Н), 2,932,80 (м, 4Н), 2,27-2,16

- 52 040675

			(m, 1H) , 1, 62-1,48 (m, 1H), 1,12-0,98 (m, 1H).
186	О Ν 4'N^ V/ V/	450	1Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ ч. /млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,01 (дд, 1Н, J=8,5 Гц, 2,5 Гц) , 7,96 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,03 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,07-4,01 (м, 2Н), 3,89-3,79 (м, 6Н), 3,70-3,60 (м, ЗН), 3,573,51 (м, 2Н), 3,39-3,35 (м, 4Н) , 2,61-2,52 (м, 1Н), 1,55-1,45 (м, 1Н), 1,35-1,28 (м, 1Н).
187	C/J^	450	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,92 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,11 (с, 1Н) , 6,80 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 90-3, 89 (м, 2Н) , 3,693,68 (м, 2Н) , 3,51 (с, 2Н), 3,45-3,40 (м, 2Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 2,902,85 (м, 1Н), 2,73-2,71 (м, 2Н) , 2,62-2,61 (м, 2Н), 2,02-2,00 (м, 1Н), 1,05 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0,77-0,71 (м, 4Н).

- 53 040675

188	Ί ΗΝ^Ο ό Ν /=\\ЛЛ	451	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,83 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), б,62 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,60-3,50 (м, 4Н), 3,50-3,40 (м, 4Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 3,03- 2,95 (м, 2Н), 2,75-2,60 (м, 1Н) , 2,50-2,44 (м, 2Н), 2,25-2,20 (м, 1Н), 2,08-1,95 (м, 2Н) , 1,83- 1,74 (м, 1Н), 1,60-1,53 (м, 1Н) , 1,04 (τ, ЗН, J=7,2 Гц) .
189	ΗΝ^Ο ό Ν	451	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,88 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,47 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,62 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,60-3,52 (м, 4Н), 3,48-3,42 (м, 4Н), 3,42-3,38 (м,1Н), 3,23- 3,18 (м, 1Н), 3,12-3,05 (м, 2Н) , 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 2Н) , 1,98- 1,85 (м, 1Н), 1,83-1,75 (м, 1Н) , 1,04 (τ, ЗН,

-54040675

			J=7, 6 Гц).
190	ν 0 cr	451	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 9,15-9,00 (м, 1Н), 8,90-8,80 (м, 1Н), 7,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,95 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,73 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,03 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,693,55 (м, 2Н), 3,58-3,50 (м, 2Н) , 3,50-3,40 (м, 2Н), 3,40-3,25 (м, ЗН), 3,15-2,90 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,22-2,16 (м, 2Н) , 2,05-1,98 (м, 1Н) , 1,98-1,90 (м, 2Н) , 0,79- 0,73 (м, 4Н).
191	0 YOtH:0	451	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 6,97 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,02 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 95-3, 92 (м, 2Н) , 3,73 (с, 2Н) , 3,733,68 (м, 2Н) , 3,58-3,54 (м, 2Н) , 3,50-3,45 (м, 2Н) , 2,97-2,92 (м, 1Н) , 2,81 (д, 2Н, J=4,4 Гц), 2,77 (д, 2Н, J=4,4 Гц), 2,02-1,98 (м, 1Н), 1,07 (д, 6Н, J=6, 8 Гц), 0,79- 0,73 (м, 4Н).

- 55 040675

192	Г O^NH ό 1 Ν uK»/	453	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,91 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1H, J=5, 6 Гц), 7,10 (с, 1H) , 6,77 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,59 (т, 1Н, J=5,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 64-3, 62 (м, 2Η) , 3,513,48 (м, 4Η), 3,40-3,38 (μ, 4Η) , 3, 08-3, 05 (μ, 2Η), 2,90-2,88 (м, 1Η), 2,61-2,58 (μ, 2Η), 2,502,48 (μ, 2Η), 1,05-1,00 (μ, 9Η) .
193	о ΎαΗύ	454	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (с, 1Η) , 7,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 6,94 (с, 1Н) , 6,59 (τ, 1Η, J=5,6 Гц), 6,02 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,73 (с, 2Н) , 3,53-3,50 (м, 4Н) , 3,463,44 (м, 4Η), 3,10-3,06 (квинтет, 2Η, J=6,4 Гц), 2,93 (гептет, 1Н, J=6,8 Гц), 2,82-2,79 (м, 2Н), 2,77-2,72 (м, 2Н), 1,07 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
194	Α ζ-ζ	456	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,83 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,75 (с, 2Н) , 7,63 (с, 1Н) , 6,52 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,84 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,49-4,40 (м, 1Н), 3,93-3,88 (м, 4Н),

- 56 040675

3,53-3,45 (м, 4Η), 3,413,22 (м, 2Η), 3,10-2,89 (μ, 2Η) , 2,70-2,45(μ,

2Η), 1,80-1,75 (μ,1Η),

1, 06-1,03 (μ, 2Η) ,0,890, 80 (μ, 2Η) .

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

457	δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,77 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,45-4,35 (м, 1Н), 4,01-3,92 (м, 2Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,753,65 (м, 2Н) , 3,62-3,52 (м, ЗН) , 3,50-3,40 (м, 2Н) , 2,95-2,85 (м, 2Н) , 2,80-2,70 (м, 2Н), 2,552,51 (м, 2Н), 2,15-2,00 (м, 1Н) , 1,50-1,40 (м, 1Н), 1,37-1,30 (м, 1Н).
457	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,33-8,29 (уш., 1Н) , 8,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,б Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,93 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,85 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,93-3,87 (м, 2Н), 3,84-3,71 (м, 2Н) , 3,593,52 (м, 4Н), 3,36-3,26 (м, 4Н) , 3, 04-2,97 (м,

- 57 040675

			2Η), 2,74-2,67 (μ, 1Η), 2,40-2,32 (μ, 2Η), 2,042,00 (μ, 1Η), 1,82-1,77 (μ, 1Η) , 1,61-1,55 (μ, 1Η), 0,78-0,74 (μ, 4Η).
197	0 ν>ΛΛ\>Ο	457	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,80-8,60 (уш., 1Η) , 8,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,49 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3,83 (дд, 4Н, J=12,8, 7,2 Гц), 3,71-3,70 (м, 2Н), 3,52-3,50 (м, 2Н) , 3,483,44 (м, 2Н), 3,39-3,37 (м, 2Н) , 3,22 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 2,22 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 2,03-2,02 (м, 1Н), 0,79-0,75 (м, 4Н).
198	△χ^Ο 0 Ν φοΑΑΆ Ν Ын	457	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,86 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,54 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,64 (с, 1Н) , 6,60 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,83 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3, 90-3, 85 (м, 2Н) , 3,60-3,53 (м, 4Н), 3,533,42 (м, 2Н), 3,41-3,37 (м, 2Н), 2,62-2,40 (уш., 4Н), 2,30-2,25 (м, 2Н), 1,80-1,77 (м, 1Н), 1,05-

- 58 040675

			1,03 (м, 2Η) , 0,84-0,81 (м, 2Η).
199	ч у N Ν	458	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,06 (с, 1Η), 7,90-7, 80 (м, 1Η) , 7,63 (д, 2Η, J=8,0 Гц), 6,94 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,85 (с, 1Н) , 6, 00-5, 88 (м, 1Н), 4,66 (уш. с., 1Н), 4,40-4,20 (м, 1Н), 4,003,40 (м, 4Н) , 3,26-3,12 (м, 2Н) , 3,10-3,02 (м, 4Н), 2,98-2,76 (м, 5Н), 2,74-2,60 (м, ЗН), 1,40- 1,20 (м, ЗН).
200	ν 0 Ν	458	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,22 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 94-3, 90 (м, 4Н) , 3,793,62 (м, 4Н) , 3,60-3,47 (м, ЗН) , 3,10-3,07 (м, 2Н), 2,18-2,13 (м, 2Н), 2,01-2,00 (м, 1Н), 1,81- 1,69 (м, 4Н) , 1,06 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,80-0,73 (м, 4Н) .
201		458

- 59 040675

	ό Ν Ν
202	χ° ό Ν 0ХХС	458	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,74 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,78-3,62 (м, 2Н), 3,60-3,42 (м, 4Н), 3,30- 3,20 (м, 2Н), 3,10-2,90 (м, 2Н) , 2,85-2,70 (м, 1Н), 2,48-2,45 (м, 1Н), 2,10-1,95 (м, 2Н) , 1,90- 1,70 (м, 2Н), 1,68-1,40 (м, 2Н) , 1,15-0,90 (м, ЗН) , 0, 80-0, 60 (м, 4Н) .
203	V 0	458
204	△ч^о ό Ν СаО* С~^~~<Ον Ν	458	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,14 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,76-7, 67 (м, 2Н) , 7,35- 7,22 (м, 2Н), 7,01 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,91 (с, 2Н) , 3,70 (с, 2Н) , 3,50

-60040675

			(д, J=27,8 Гц, 5Η) , 3,25 (дт, J=9,4, 7,5 Гц, 1H) , 2,98 (τ, J=8,4 Гц, 1Η), 2,83-2,62 (м, 2Η), 2,442,31 (м, 1Η) , 2,26-2,11 (м, 0Η) , 2,01 (ττ, J=7,7, 4,9 Гц, 1Η), 1,81-1,68 (μ, 1Η) , 1,05 (τ, J=6,3 Гц, 6Η) , 0,76 (ддт, J=9,8, 5,0, 2,5 Гц, 4H).
205	V Λ Ν C~ Ν	458	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,40-7,35 (м, 2Н) , 7,05 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 99-3, 97 (м, 1Н), 3,69-3,38 (м, 6Н), 3, 63-3, 62 (м, 5Н) , 3,503,49 (м, 2Н), 3,30-3,25 (м, 1Н),2,34-2,32 (м, ЗН), 2,22-2,20 (м, 1Н), 1,25 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1,010,99 (м,1Н), 0,48-0,45 (м, 2Н), 0,15-0,14 (м, 2Н).
206	ν 0 Ν 0^>Ά	458	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,80 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,85 (м, 2Н) , 3, 80-3, 65 (м, 2Н) , 3,60-3,40 (м, 6Н), 3,20-

- 61 040675

			2,90 (μ, 4Η), 2,10-1,80 (μ, 5Η) , 1,70-1,50 (μ, 1Η), 1,30-1,10 (μ, 3Η), 0,80-0,60 (μ, 4Η).
207	ό Ν	458	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,80 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,85 (м, 2Н) , 3, 80-3, 65 (м, 2Н) , 3,60-3,40 (м, 6Н), 3,202,90 (м, 4Н), 2,10-1,80 (м, 5Н) , 1,70-1,50 (м, 1Н), 1,30-1,10 (м, ЗН), 0,80-0,60 (м, 4Н).
208	ύ Ν Ц- У // Ν —	458	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,б Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,90-3,88 (м, 2Н) , 3, 68-3, 66 (м, 2Н) , 3,54-3,50 (м, 2Н) , 3,493,44 (м, 2Н), 3,31-3,27 (м, 1Н) , 2,93-2,89 (м, 1Н) , 2, 68-2, 62 (м, 2Н) , 2,50-2,48 (м, 1Н) , 2,462,42 (м, 2Н), 2,26-2,18 (м, 1Н) , 1,76-1,72 (м, 2Н), 1,18-1,12 (м, 1Н), 1,09-1,03 (м, 6Н) , 0,99-

- 62 040675

			0,95 (μ, 1Η) , 0,60-0,56 (μ, 1Η).
209	ό Ν	459
210	τ ° 6	459
211	ν 0	459
212	ό Ν όο%%ο- Ν	459	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,06 (с, 1Η), 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,93 (с, 1Н) , 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,68-3,36 (м, 9Н), 3,17-3,15 (м, 4Н), 2,50-2,47 (м, 4Н), 2,232,11 (м, 7Н) , 1,93-1,90 (м, 1Н) , 1,78-1,76 (м, 1Н) .
213	V ό Ν Ν	459	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,27 (уш. с., 1Н) , 8,07 (д, 1Н, J =1,2 Гц), 7,88 (д, 1Н, J =5,2 Гц), 7,66 (д, 2Н, J =8,4

- 63 040675

			Гц), 6, 97-6, 95 (м, ЗН) , 5,96 (д, 1Η, J =5,6 Гц), 3,92-3,70 (м, 6H), 3,523,45 (м, 6Η), 3,17-3,15 (м, 4Η), 2,41-2,36 (кв, 2Η, J =7,2 Гц), 2,03-2,00 (μ, 1Η) , 1, 06-1,02 (μ, 3Η), 0,78-0,72 (μ, 4Η).
214	V 0	460	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,36 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,49-4,47 (м, 1Н) , 3, 96-3, 93 (м, ЗН) , 3,70-3,64 (м, ЗН), 3,543,47 (м, 4Н), 2,94-2,91 (м, 1Н) , 2,80-2,77 (м, 1Н), 2,50-2,35 (м, 2Н), 2,08-2,00 (м, 2Н), 1,91- 1,88 (м, 1Н), 1,02 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,78-0,72 (м, 4Н) .
215	о ό Ν	460	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (с, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,77-3,68 (м, 2Н), 3,663,58 (м, 2Н), 3,56-3,44 (м, 4Н) , 3, 06-2,94 (м,

- 64 040675

			2Η) , 2,42 (с, 3Η) , 2,402,29 (μ, 1Η) , 2,36 (кв, 2Η, J=7,2 Гц), 2,08-1,90 (м, 2Η) , 1,83-1,72 (μ, 2Η), 1,72-1,58 (μ, 2Η), 1,03 (τ, 3Η, J=7,2 Гц).
216	ν 0	460	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,96 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,07-5,03 (м, 1Н) , 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3,73-3,69 (м, 2Н), 3,553,50 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н) , 3,35-3,12 (м, 4Н), 2,88-2,82 (м, 2Н), 2,42-2,33 (м, 1Н), 2,052,03 (м, 1Н), 2,00-1,97 (м, 1Н) , 1,14 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,79-0,75 (м, 4Н) .
217	ό ϊ	460	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,12 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,89(д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,01 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,99 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,17 (д, 2Н, J=5,2 Гц), 4,05-3, 99 (м, 2Н) , 3,953,90 (м, 2Н) , 3,90-3,78 (м, 2Н) , 3,74-3, 65 (м,

- 65 040675

			2Η) , 3,58-3,48 (м, 2Η), 3,47-3,42 (μ, 2Η), 3,203,10 (μ, 1Η), 3,10-3,04 (μ, 2Η), 2,04-2,0 (μ, 1Η), 1,06 (τ, 3Η, J=6, 8 Гц), 0,78-0,74 (м, 4Η).
218	V 0 Ν	460	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,74 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,98(д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,05-3,93 (м, 2 Η), 3,873,85 (м, 2Н ), 3,70-3,66 (м, 4Н) , 3,48-3,45 (м, 4Н), 2,93-2,89 (м, 1Н), 2,85-2,78 (м, 1Н), 2,112,07 (м, 1Н), 2,03-1,97 (м, 2Н) , 0,94 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,78-0,75 (м, 4Н) .
219	Ρ° 0 Ν 1	460	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 10,50-9,84 (м, 1Н), 8,28 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,б Гц), 7,90 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,11 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,76 (с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,664,22 (м, 2Н), 4,27-4,11 (м, 2Н) , 3, 95-3, 90 (м, 2Н), 3,74-3,68 (м, 2Н),

- 66 040675

			3,55-3,50 (μ, 5Η), 2,061,99 (μ, 1Η) , 1,20-1,16 (μ, 6Η) , 0,79-0,75 (μ, 4Η) .
220	ν 0 Ν Ν ο _	460	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,10 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,86 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,75-4,74 (м, 1Н) , 3,91-3,90 (м, 1Н) , 3,69 (дд, 4Н, J=7,6, 6,0 Гц), 3,53-3,48 (м, 2Н), 3,46-3,41 (м, 2Н) , 2,932,89 (м, 2Н), 2,32-2,29 (м, 2Н) , 2,02-2,01 (м, 1Н) , 0,87 (д, 6Н, J=6,0 Гц), 0,78-0,72 (м, 4Н).
221	V ό Ν 4ν'ν^ \=ν	460	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,61 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н) , 7,98-7,96 (дд, 1Н, J=8,8, 1,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,01 (с, 1Н) , 6,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,92 (уш. с., 2Н), 3,70 (уш. с., 2Н), 3,52-3,46 (м, 8Н) , 3,33 (уш. с., 2Н), 2,44-2,36 (м, 2Н) , 2,04-1,99 (м, 1Н) , 1,05 (τ, ЗН, J=6,4 Гц), 0,78-0,74 (м, 4Н).

- 67 040675

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,29 (с, 1Н) ,

8,16	(с, 1Н), 7,90 (д,	1Н,
J=4, 8	Гц), 7,76 (д,	1Н,
J=8, 8	Гц), 7,36 (д,	1Н,
J=8, 8	Гц), 7,08 (с,	1Н) ,
5, 97	(д, 1Н, J=4,8	Гц) ,
3, 94-	3,91 (м, 2Н) , 3	, 73-
3, 68	(м, 2Н) , 3,56-	3,52
(м,	2Н). 3,49-3,45	(м,
2Η) ,	3,27-3,19 (м,	4Н) ,
2,50-	2,40 (м, 4Н),	2,39
(кв,	2Н, J=7,2 Гц), 2	, 03-
1,97	(м, 1Н), 1,04 (т,	ЗН,
J=7,2	Гц), 0,80-0,73	(м,
4H) .

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

δ ч. /млн 8, Об (д, 1Н,

J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н,

J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н,

J=8,4 Гц), 6,97 (с, 1Н) ,

6,95 (д, 2Н, J=8,4 Гц),

5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц),

3,74-3,69 (м, 4Н), 3,59-

3,57 (м, 8Н), 3,17-3,15

(м, 4Н) , 2,90-2,80 (м,

1Н) , 2,37 (кв, 2Н, J=7,2

Гц), 1,04 (д, 6Н, , J=7,2

Гц), 1,03 (т, ЗН, J=7,2

Гц) .

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д,1Н,

224

461

J=l,6 Гц), 7,88 (д,1Н,

J=5,6 Гц), 7,72 (д,2Н,

J=8,0 Гц), 7,29 (д,2Н,

-68040675

			J=8,0 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,61 (т, 1Н, J=5,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,60-3,47 (м, 4Н), 3,46-3,38 (м, 4Н), 3,30-3,20 (м, 1Н) , 3,123,03 (м, 2Н) , 3,02-2,94 (м, 1Н) , 2,80-2, 64 (м, 2Н), 2,49-2,44 (м, 1Н), 2,43-2,35 (м, 1Н) , 2,262,15 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 1Н) , 1,10-1,00 (м, 9Н) .
225	0 _ ХХ^ХХ / N 'р	461	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,61 (т, 1Н, J=5,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,52-3,51 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 4Н), 3,31-3,25 (м, 1Н) , 3,123,05 (м, 2Н), 3,01-2,97 (м, 1Н) , 2,74-2, 68 (м, 2Н), 2,47-2,38 (м, 2Н), 2,23-2,19 (м, 1Н) , 1,IS- ICS (м, 1Н), 1,07-1,01 (м, 9Н) .
226	ρΛΥ° 0 Ν N	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,04 Гц), 7,30 (д, 2Н,

- 69 040675

			J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1H, J=5,2 Гц), 5,05-4,88 (м, 1H) , 3, 93-3, 90 (м, 2Η) , 3,74-3,73 (м, 2Η) , 3,483,28 (μ, 4Η), 2,93-2,92 (μ, 1Η) , 2, 68-2, 65 (μ, 2Η) , 2,46-2,42 (μ, 3Η), 2,242,20 (μ, 2Η), 1,76-1,75 (μ, 1Η) , 1,52-1, 08 (μ, 1Η) , 1,06 (τ, 3Η, J=6, 8 Гц) .
227	гл г° Ν Ν	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н) , 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,05 (с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,09-4,83 (м, 1Н), 4,013,82 (м, ЗН), 3,79-3,68 (м, ЗН) , 3, 62-3,58 (м, 1Н), 3,53-3,41 (м, ЗН), 3,12 (τ, 1Н, J=8,4 Гц), 2,90-2,80 (м, 2Н) , 2722,59 (м, ЗН), 1,89-1,78 (м, 1Н) , 1, 62-1,50 (м, 1Н),1,11 (τ, ЗН, J=7,2 Гц) .
228	0 Ν F к ,Ν^/ 4 / Κ^Ν. Ν	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н,

- 70 040675

			J=2,0 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5, 30-5, 00 (м, 1Н), 4,00-3,83 (м, 2Η), 3, 80-3, 62 (μ, 2Η) , 3,573,50 (μ, 2Η), 3,49-3,42 (μ, 2Η) , 3,40-3,35 (μ, 2Η), 3,30-3,20 (μ, 2Η), 3,18-3,00 (μ, 1Η), 2,802,60 (μ, 1Η), 2,35-2,20 (μ, 1Η) , 2,10-1,95 (μ, 1Η) , 1,06 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) , 0, 80-0, 60 (м, 4Η) .
229	OxyO ό Ν ζΧχΥο,	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,21 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,83 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,44 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,72-3,60 (м, 2Н) , 3, 60-3,50 (м, 2Н) , 3,50-3,38 (м, 4Н), 3,373,34 (м, 1Н), 3,08-3,05 (м, 1Н) , 3, 04-2,97 (м, 2Н), 2,70-2,61 (м, 1Н), 2,27-2,20 (м, 2Н) , 2,202,08 (м, 4Н), 2,03-1,98 (м, 1Н) , 1,95-1,90 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,59- 1,54 (м, 1Н).

- 71 040675

230	ογΟ ύ Ν	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,66-3,55 (м, 4Н), 3,49-3,41 (м, 4Н), 3,03-2,93 (м, 2Н), 2,35 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,332,29 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 2Н) , 1, 80-1,72 (м, 2Н), 1,72-1,59 (м, 2Н), 1,22 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1,02 (т, ЗН, J=7,2 Гц).
231	0 Ν ΧΧ*~ΧΧ / Ν у	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,07 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 3, 65-3,55 (м, 4Н), 3,50-3,42 (м, 4Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,98 (τ, 1Н, J=8,4 Гц), 2,782,74 (м, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н) , 2,48 (τ, 1Н, J=8,4 Гц), 2,45-2,37 (м, 1Н), 2,25-2,10 (м, 1Н), 1, 80-1, 65 (м, 1Н) , 1,20 (т, ЗН, J=6, 8 Гц) , 1,10-

-72040675

			1, 00 (м, 6Η) .
232	1 0^0 ύ Ν	463	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,7 Гц, 1Η) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,l Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,l Гц, 2Н), 6,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,64 (с, ЗН) , 3,60 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 3,45 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 2,88 (д, J=10,9 Гц, ЗН) , 2,70 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,21 (т, J=ll,2 Гц, 2Н) , 1,76 (д, J=12,4 Гц, 2Н) , 1,61 (тт, J=12,2, 6,3 Гц, 2Н) , 0,99 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
233	ν ό Ν	478	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,68 (с, 1Н) , 7,92 (с, 1Н) , 7,85 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,68 (с, 1Н) , 5,85 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,20 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,77-3,71 (м, 4Н), 3,603,55 (м, 1Н), 3,54-3,50 (м, 1Н) , 3,49-3,41 (м, 4Н), 3,40-3,38 (м, 1Н), 3,21-3,28 (м, 1Н) , 3,183,11 (м, 1Н), 3,05-2,94 (м, 1Н) , 2,40-2,50 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,36 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,31 (т, ЗН, J=7,2 Гц).

- 73 040675

234	О Ν	464
235	ΗΝγΟ ό Ν 1	463	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 8,15 (с, 1H) , 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,80 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,60 (τ, 1Н, J=5, 6 Гц), 6, 00-5, 97 (м, 2Н) , 3,723,70 (м, 2Н), 3,52-3,51 (м, 4Н) , 3,41-3,44 (м, 6Н), 3,11-3,04 (м, 2Н), 2,66-2,50 (м, 1Н), 1,03 (т, ЗН, J=7,6 Гц), 0,96 (д, 6Н, J=6,0 Гц).
236	\ο ό Ν ССМЭ“% Ν П _	464	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,10 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,86 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,75-4,74 (м, 1Н) , 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,71-3,68 (м, 2Н), 3,59-3,58 (м, 4Н), 3,433,40 (м, 4Н), 3,35-3,30 (м, 1Н) , 2,95-2,90 (м, 2Н), 1,21 (д, ЗН, J=7,2 Гц), 0,88 (д, 2Н, J=6,4

- 74 040675

			Гц) .
237	ν 0 N d d А- /=\ /—\ /“D LIMtVtd	464	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (с, 1Н) , 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7, 00-6, 90 (м, ЗН) , 5,95 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,003,85 (м, 2Н), 3,75-3,60 (м, 2Н) , 3,58-3,48 (м, 2Н), 3,47-3,40 (м, 2Н), 3,20-3,00 (м, 4Н), 2,482,40 (м, 4Н) , 2,10-1,90 (м, 1Н) , 0, 80-0, 65 (м, 4Н) .
238	V ό Ν	466	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=4,2 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,05 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=4,2 Гц), 3,92 (уш. с., 2Н), 3,70 (уш. с., 2Н), 3,54 (уш. с. , 2Н) , 3,47 (уш. с., 2Н), 3,26-3,08 (м, ЗН), 3,01-2,98 (м, 1Н), 2,892,77 (м, 1Н), 2,65-2,59 (м, 1Н) , 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,79-1,75 (м,1Н), 0,77-0,74 (м, 4Н).
239	0 ϊ F\ Ν / F	467	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,83 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,73 (д, 2Н,

- 75 040675

			J=12,8 Гц), 3,95-3,90 (м, 2Η) , 3,70-3, 65 (м, 2Η) , 3,57-3,52 (м, 2Η), 3,473,43 (μ, 2Η), 3,15-3,12 (μ, 4Η) , 2,82-2,79 (μ, 4Η), 2,03-1,99 (μ, 1Η), 0,78-0,73 (μ, 4Η) .
240	Ί ΗΝ^Ο 0 Ν D D /=\ /—\ У-D L Ν D	467	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,05 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,94 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,60 (т, 1Н, J=5,2 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 60-3,46 (м, 4Н), 3,44-3,36 (м, 4Н), 3,20-3,12 (м, 4Н), 3,06 (квинтет, 2Н, J=6,8 Гц), 2,48-2,40 (м, 4Н) , 1,02 (д, ЗН, J=7,2 Гц).
241	V ό Ν Ν	471	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,85 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,52 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,63 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,50 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,83 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,07-4,02 (м, 4Н), 3, 95-3, 92 (м, 2Н) , 3,903,85 (м, 2Н), 3,80-3,75 (м, 4Н) , 3,56-3,52 (м, 2Н), 3,48-3,44 (м, 2Н), 2,79 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1, 80-1,75 (м, 1Н) , 1,16

- 76 040675

(τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,061,03 (м, 2Η) , 0,84-0,81 (м, 2Η).

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

471	δ ч./млн 8,01 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,57 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,88 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,59 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,35-4,30 (м, 1Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 3,75-3, 65 (м, 2Н) , 3,60- ,40 (м, 5Н), 3,16-3,14 (м, 1Н), 2,84-2,82 (м, 1Н), 2,45-2,35 (м, 4Н), 2,051,95 (м, 1Н), 1,80 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 0,93 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 0,80-0,71 (м, 4Н).
471	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (уш с., 1Н), 8,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,93 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 96-3, 90 (м, 2Н) , 3,823,64 (м, 8Н) , 3,08-3,00 (м, 2Н) , 2,78-2,71 (м, 1Н) , 2,41 (τ, 1Н, J=10,4 Гц), 2,27-2,21 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, ЗН), 1,861,80 (м, 1Н) , 1,76-1,66

- 77 040675

			(м, 2Η) , 1,43-1,32 (μ, 1Η), 0,78-0,74 (μ, 4Η).
244	V 0 Ν '--- 1 NH	471	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,37 (с, 1Η), 8,02 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,63 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,90 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,54 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5, 60 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3,713,70 (м, 2Н), 3,52-3,49 (м, 2Н) , 3,47-3,44 (м, 2Н) , 3,35 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 3,31-3,30 (м, 1Н), 3,24-3,20 (м, 2Н), 3,16 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 3,013,00 (м, 2Н), 205-1,97 (м, ЗН), 1,88-1,85 (м, 2Н), 0,78-0,74 (м, 4Н).
245	V ύ Ν сЫюч	472	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч. /млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,55-4,52 (м, 1Н) , 3,93-3,91 (м, ЗН) , 3,70 (уш. с., 2Н) , 3,533,47 (м, 4Н), 3,15-3,09 (м, 1Н) , 2,78-2,73 (м, 1Н), 2,61-2,50 (м, 1Н), 2,04-2,00 (м, 4Н), 1,821,76 (м, 2Н) , 1,63-1,59

- 78 040675

			(м, 1Н) , 1,47-1,43 (м, 1Н), 0,77-0,74 (м, 4Н).
246	W т ° т	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Н) , 3,72-3, 68 (м, 2Н) , 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,473,42 (м, 2Н), 2,89-2,85 (м, 2Н) , 2,73-2, 67 (м, 1Н), 2,46-2,42 (м, 1Н), 2,21 (т, 2Н, J=3,2 Гц), 2,05-1,98 (м, 1Н), 1,771,74 (м, 2Н), 1,67-1,55 (м, 2Н) , 0,98 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 0,80-0,71 (м, 4Н) .
247	0	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 93-3, 92 (м, 2Н), 3,71-3,70 (м, 2 Η), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,493,43 (м, 2Н), 2,81-2,79 (м, 2Н) , 2,74-2,10 (м, 1Н) , 2, 67-2, 63 (м, 1Н) , 2,19-2,14 (м, 2Н), 2,04-

- 79 040675

			2,00 (μ, 1Η), 1,81-1,80 (μ, 1Η), 1,71-170 (μ, 1Η), 1,59-1,50 (μ, 1Η), 1,451,30 (μ, 1Η) , 0,98-0,92 (μ, 6Η) , 0,79-0,74 (μ, 4Η) .
248	ό Ν όχ>ο_	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,15 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 93-3, 92 (м, 2Н), 3,71-3,70 (м, 2 Η), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,493,43 (м, 2Н), 2,81-2,79 (м, 2Н) , 2,74-2,10 (м, 1Н) , 2, 67-2, 63 (м, 1Н) , 2,19-2,14 (м, 2Н), 2,042,00 (м, 1Н) , 1,81-1,80 (м, 1Н), 1,71-170 (м, 1Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,451,30 (м, 1Н) , 0,98-0,92 (м, 6Н) , 0,79-0,74 (м, 4Н) .
249	0 Ν L ,,ΝΑ V / Ν	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,70-3,64 (м, 2Н) , 3, 60-3,54 (м, 2Н) ,

- 80 040675

			3,45-3,40 (μ, 4Η) , 3,403,38 (μ, 1Η), 3,30-3,28 (μ, 1Η) , 2,98 (τ, 1Η, J=8,0 Гц), 2,75-2,71 (м, 1Η), 2,70-2,67 (м, 1Η), 2,50-2,45 (м, 1Η), 2,442,38 (μ, 1Η), 2,25-2,20 (μ, 3Η) , 2,19-2,11 (μ, 2Η) , 1,90-1, 92 (μ, 1Η) , 1,74-1,77 (μ, 2Η), 1,05 (τ, 6Η, J=6,4 Гц) .
250	ό Ν	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 69-3, 66 (м, 2Н) , 3,57-3, 54 (м, 2Н) , 3,46-3,42 (м, 4Н) , 3,403,33 (м, 2Н), 3,10-3,00 (м, 2Н) , 2,58-2,50 (м, 2Н) , 2,19 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,20-2,11(м, 4Н), 1,98-1, 86 (м, 1Н) , 1,831,73 (м, 4Н), 1,72-1,69 (м, 1Н) , 1,08 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
251	Ar ύ Ν к ,,Ν^/ A У Ν —	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (с, 1Н) , 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,02 (с, 1Н), 5,97 (д, 1Н,

- 81 040675

			J=5,2 Гц), 3,86-3,82 (м, 1Н), 3,80-3,71 (м, 2Н), 3,68-3,61 (м, 2Н) , 3,473,43 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, ЗН) , 2,93-2,89 (м, 1Н) , 2,68-2,61 (м, 2Н) , 2,47-2,40 (м, 2Н) , 2,242,20 (м, 1Н), 1,78-1,72 (м, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 1,05 (т, ЗН, J=6,8 Гц), 0,97 (с, ЗН) , 0,96-0,93 (м, 1Н) , 0, 68-0, 65 (м, 1Н) .
252	ν у Ν	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,31 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,94 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,65-4,64 (м, 1Н), 4,204,16 (м, 1Н) , 3,94-3,87 (м, 2Н) , 3,75-3, 63 (м, 1Н), 3,25-3,23 (м, 2Н), 3,01-2,98 (м, 2Н), 2,542,49 (м, 1Н), 2,38 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,02-1,96 (м, ЗН) , 1,77-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,64 (м, 2Н), 1,41-1,23 (м, 2Н), 1,02 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 0,810,71 (м, 4Н).

- 82 040675

253	V Ν .... Ν Ш1 . Ν	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (с, 1Н) , 7,87 (д, 1Η, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 6,95 (с, 1Н) , 5,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,68-4,62 (м, 1Н), 4,22-4,14 (м, 1Н), 3,97-3,84 (м, 2Н), 3,743,50 (м, 2Н) , 3,30-3,00 (м, 4Н) , 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н) , 1,901,83 (м, 1Н), 1,45-1,10 (м, ЗН) , 1,00 (м, 6Н) , 0,82-0,70 (м, 4Н).
254	ν Ν... Ν	472	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,70 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,94 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,65-4,64 (м, 1Н), 4,19-4,16 (м, 1Н), 3, 95-3, 92 (м, 2Н) , 3,303,24 (м, ЗН) , 2,99-2,97 (м, 1Н) , 2,72-2,71 (м, 2Н), 2,49-2,39 (м, ЗН), 2,23-2,22 (м, 1Н), 2,001,97 (м, 1Н), 1,78-1,75 (м, 1Н) , 1,43-1,38 (м, ЗН), 1,07-1,03 (м, 6Н), 0,75-0,74 (м, 4Н).

- 83 040675

255	ό Ν \ iabOy	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,93 (д, 1Η, J=5, 6 Гц), 7,87 (с, 1H) , 7,41 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,20 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Η, J=7,2 Гц), 6,77 (д, 1H, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1H, J=5,6 Гц), 4,00-3,80 (м, 2H), 3,75-3,60 (м, 2Η), 3,60-3,50 (м, 2Η), 3,503,40 (μ, 2Η), 3,35-3,30 (μ, 2Η) , 3,20-2,99 (μ, 2Η), 2,80-2,60 (μ, 2Η), 2,43 (с, ЗН), 2,33-2,18 (м, 1Η) , 2,06-1,94 (μ, 1Η), 1,89-1,70 (μ, 1Η), 1,21-0,92 (μ, 6Η) , 0,83- 0,71 (μ, 4Η).
256	ύ Ν \ к ,,ΝχΖ 4 'ΖΧ^Ν. . Ν	472	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,94 (д, 1Η, J=5,б Гц), 7,89 (д, 1H, J=l,6 Гц), 7,48 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,28 (с, 1H) , 7,23 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,78 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Η) , 3,753,70 (м, 2Η), 3,60-3,53 (μ, 2Η) , 3,50-3,40 (μ, 2Η), 3,35-3,30 (μ, 4Η), 3,30-3,00 (μ, 1Η), 2,45 (с, ЗН) , 2,45-2,25 (м, 2Η), 2,20-1,91 (м, 2Η), 1,30-0,14 (μ, 6Η), 0,83- 0,71 (μ, 4Η).

- 84 040675

257	ό	473	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,30 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,92 (с, 1Н) , 3,70 (с, 2Н), 3,60-3,43 (м, 6Н), 2,91 (д, J=ll,4 Гц, 1Н) , 2,74 (кв, J=6,7 Гц, 1Н) , 2,20-2,06 (м, 1Н) , 2,01 (тт, J=7,9, 3,8 Гц, 1Н) , 1,67 (дт, J=25,8, 13,4 Гц, ЗН) , 1,47 (т, J=ll,7 Гц, 1Н), 0,93 (д, J=7,l Гц, 4Н) , 0, 83-0, 66 (м, 8Н) .
258	τ ο Ν	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,86 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,46 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,11 (с, 1Н), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,10-3,90 (м, 2Н) , 3, 80-3, 57 (м, 2Н) , 3,70-3,57 (м, 2Н), 3,553,48 (м, 2Н), 3,40-3,35 (м, 2Н) , 3,25-3,20 (м, 1Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,812,74 (м, 1Н), 2,20-2,08 (м, 2Н) , 2,05-1,97 (м, 2Н), 1,93-1,78 (м, 1Н), 1,74-1,62 (м, 1Н), 1,501,43 (м, 1Н), 1,40-1,28

- 85 040675

			(μ, 1Η).
259	V 0 ϊ °\ ν	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,81 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,91 (уш. с, 2Н) , 3,70-3, 65 (м, 2Н) , 3,55-3,50 (м, 4Н), 3,483,45 (м, 2Н), 3,14 (с, 2Н) , 2,76 (т, 2Н, J=5,2 Гц), 2,44 (кв, 2Н, J=7,6 Гц), 1,99 (квинтет, 1Н, J=5,2 Гц), 1,04 (т, ЗН, J=7,6 Гц), 0,77-0,72(м, 4Н) .
260	V 0 Ν И Ν	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,08 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,01 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,40-4,30 (м, 4Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,78-3,62 (м, 2Н), 3,583,50 (м, 2Н), 3,48-3,42 (м, 2Н) , 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,80-2,75 (м, 2Н) , 2,ΙΟΙ,90 (м, 1Н) , 0,80-0,60 (м, 4Н).

- 86 040675

261	0	473	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,88 (с, 1Η), 7,83 (д, 1Η, J=5,2 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,63 (с, 1Н) , 5,83 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 94-3, 89 (м, 4Н), 3,55-3,47 (м, 4Н), 3,31-3,28 (м, 4Н) , 2,802,74 (м, 5Н), 1,82-1,75 (м, 1Н) , 1,15 (д, 6Н, J=5,2 Гц), 1,06-1,03 (м, 2Н) , 0, 85-0,81 (м, 2Н) .
262	Οχ^Ο ό Ν Ν	473	1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,06 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7, 66-7, 64 (м, 2Н) , 6,96- 6,92 (м, ЗН) , 5,94 (д, 1Н, J=5, 0 Гц), 3, 68-3, 66 (м, 2Н), 3,56-3,54 (м, 2Н), 3,45-3,39 (м, 6Н) , 3,323,30 (м, 2Н), 3,18-3,14 (м, 4Н) , 2,43-2,34 (м, 2Н), 2,24-2,11 (м, 5Н), 1,94-1,89 (м, 1Н) , 1,79- 1,75 (м, 1Н), 1,04 (т, ЗН, J=7, 0 Гц) .
263	ν α Ν	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,04 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,94 (с, 1Н) , 5,93 (д, 1Н, , J=5,2 Гц), 4,53-4,10 (м, ЗН), 3,72-

- 87 040675

			3,39 (μ, 6Η) , 3,29-2,96 (μ, 6Η), 2,36 (кв, 2Η, J=7,2 Гц), 2,07-1,97 (м, 1Η) , 1, 08-0, 98 (м, ЗН) , 1,03 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 0,79-0,74 (м, 4Н) .
264	ν ό Ν , Ν	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,94 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,93 (с, 1Н) , 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3,703,69 (м, 2Н), 3,51-3,45 (м, 6Н) , 2,88-2,80 (м, 1Н), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,47 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,34-2,32 (м, 2Н), 2,02- 2,01 (м, 1Н), 1,05 (д, ЗН, J=5,2 Гц), 0,98 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 0,77-0,74 (м, 4Н) .
265	V ό Ν e 0O^O“nCDn^ Ν	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,05 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,63 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,94 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,93 (с, 1Н) , 5,94 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 3,91-3,90 (м, 2Н) , 3,703,69 (м, 2Н), 3,49-3,45 (м, 6Н) , 2,88-2,76 (м, ЗН), 2,49-2,47 (м, 2Н), 2,33-2,28 (м, 2Н), 2,01-

- 88 040675

			1,99 (μ, 1Η) , 1,05 (д, 3Η, J=4,8 Гц), 0,98 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 0,77-0,73 (м, 4Η) .
266	V 0 Ν	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,47 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,27 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,94-7,90 (м, 2Н) , 7,67 (д, 1Н, J=6, 8 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 97-3, 94 (м, 2Н) , 3,73-3,69 (м, 2Н), 3,603,55 (м, 2Н), 3,54-3,49 (м, 2Н) , 3,34-3,28 (м, 2Н), 3,01-2,90 (м, 2Н), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,062,00 (м, 2Н) , 1,99-1,91 (м, 2Н) , 1,23-1,15 (м, 7Н), 0,79-0,73 (м, 4Н).
267	ν 0 Ν χΝ'ν-/ \=ν MX \	473	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,97 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,11 (дд, 1Н, J=8,0, 2,0 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,29 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,923,91 (м, 2Н) , 3,69-3,68 (м, 2Н) , 3, 60-3,50 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 2,97-2,81 (м, 2Н), 2,752,61 (м, 2Н), 2,33-2,08 (м, 2Н) , 2,06-2,02 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 2Н),

- 89 040675

			1,79-1,61 (μ, 2H), 1,081,00 (μ, 6H), 0,77-0,74 (μ, 4H).
268	V 0 ^b \___	474	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч. /млн 7,86 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,65 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,82 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,38 (квинтет, 1Н, J=3,6 Гц), 3, 99-3, 90 (м, 2Н) , 3, 90-3,75 (м, 2Н) , 3,60-3,50 (м, 2Н), 3,503,40 (м, 2Н), 2,83-2,72 (м, 2Н), 2,50 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,46-2,34 (м, 2Н), 2,12-2,05 (м, 2Н), 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,79- 1,74 (м, 1Н), 1,14 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1,06-1,01 (м, 2Н) , 0, 84-0,78 (м, 2Н) .
269	v 0	474	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,87 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,83 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,65 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,83 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,46 (гептет, 1Н, J=4,4 Гц), 3,97-3,90 (м, 2Н) , 3, 90-3, 85 (м, 2Н) , 3, 60-3,50 (м, 2Н) , 3,503,38 (м, 2Н), 2,88-2,78 (м, 1Н), 2,52 (кв, 2Н,

- 90 040675

			J=7,2 Гц), 2,22-2,08 (м, 4Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,81-1,75 (м, IH) , 1,711,64 (μ, 1Η), 1,55-1,43 (μ, 1Η) , 1,12 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 1,07-1,01 (м, 2Η), 0,85-0,78 (μ, 2Η).
270	V ό Ν /=\ Λ V-Nx .	474	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,29 (с, 1Η), 8,10 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,89 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,98 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,97 (д, IH, J=5,6 Гц), 3,92-3,89 (м, 4Н), 3,713,70 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 2Н) , 3,48-3,43 (м, 2Н), 2,76-2,73 (м, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,652,62 (м, 2Н) , 2,60 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,51-2,49 (м, 1Н) , 2,02-2,00 (м, 1Н) , 1,99-1,95 (м, 1Н) , 1,59-1,56 (м, 1Н) , 1,06 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,780,74 (м, 4Н).
271	0 Ν	474	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 7,98 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,84 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,94 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,00 (д, IH, J=5,2 Гц), 4,04-3,98 (м, 2Н),

- 91 040675

			3,85-3,78 (μ, 2Η), 3,803,75 (μ, 1Η) , 3,72-3,65 (μ, 2Η) , 3, 65-3,58 (μ, 2Η), 3,55-3,40 (μ, 4Η), 2,62-2,47 (μ, 1Η), 2,402,26 (μ, 1Η) , 2,06-1,94 (μ, 1Η) , 1,45-1,35 (μ, 6Η), 0,95-0,83 (μ, 4Η).
272	Cn^o ό Ν Ν	474	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (с, 1Η), 8,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,94 (τ, 4Н, J=7,6 Гц), 3,45-3,38 (м, ЮН), 3,173,15 (м, 6Н), 2,38 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,17 (квинтет, 2Н, J=7,6 Гц), 1,04 (т, ЗН, J=7,2 Гц).
273	ν ύ SNZ ο ^ΝΗ	475	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,11 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,75-7,73 (м, 2Н) , 6, 99-6, 96 (м, ЗН) , 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,11 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,92 (уш. с., 2Н), 3,70 (уш. с., ЗН) , 3,52-3,45 (м, 4Н), 2,95 (уш. с., 4Н), 2,74 (τ, 2Н, J=5,6 Гц), 2,61 (уш. с., 4Н), 2,06-1,99 (м, 1Н), 0,78-

- 92 040675

			0,75 (μ, 4Η).
274	ύ Ν /=\ /—\ ^ΟΗ Ν	475	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,06 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,65 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,94 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,44 (τ, 1Н, J=5,2 Гц), 3,93-3,91 (м, 2Н), 3,713,69 (м, 2Н) , 3,56-3,45 (м, 6Н) , 3,15 (τ, 4Н, J=4,4 Гц), 2,56 (τ, 4Н, J=4,4 Гц), 2,44 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 2,04-2,00 (м, 1Н) , 0,78-0,72 (м, 4Н) .
275	^ζ^ τ ο _ 0 Η2 7-\> Γί	475	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,12 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,24 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,98 (с, 1Н) , 6,59 (τ, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,54-3,48 (м, 4Н), 3,45-3,40 (м, 4Н), 3,09-3,05 (м, 2Н), 2,892,85 (м, 2Н), 2,73-2,68 (м, 1Н) , 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,23-2,17 (м, 2Н), 1,78-1,72 (м, 2Н), 1,63- 1,57 (м, 2Н), 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,93 (д, 6Н, J=7,2 Гц) .

- 93 040675

276	Ί ΗΝ^Ο 0 Ν φχ>ο_	475	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,13 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,60 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 4Н), 3,10-3,05 (м, 2Н), 2,82- 2,75 (м, 2Н), 2,74-2,64 (м, 2Н) , 2,18-2,15 (м, 2Н), 1,83-1,81 (м, 1Н), 1,72-1,71 (м, 1Н), 1,56- 1,50 (м, 1Н), 1,50-1,45 (м, 1Н) , 1,04 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 0, 99-0, 97 (м, 6Н) .
277	ΗΝ^Ο ό Ν	475	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,62 (τ, 1Н, J=5,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,52-3,51 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 4Н), 3, 10-3,05 (м, 2Н) , 2,82- 2,75 (м, 2Н), 2,73-2,67 (м, 2Н) , 2,19-2,16 (м, 2Н), 1,83-1,81 (м, 1Н), 1,75-1,72 (м, 1Н), 1,54- 1,50 (м, 1Н), 1,49-1,44

-94040675

			(μ, 1Η) , 1,04 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 0, 99-0, 97 (м, 6Η) .
278	ό Ν F	476	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 7,04 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 4,78-4,62 (м, 1Н), 3,92 (уш. с., 2Н), 3,70 (уш. с., 2Н), 3,54 (уш. с., 2Н), 3,47 (уш. с., 2Н) , 2,89-2,87 (м, 1Н) , 2, 66-2, 64 (м, 1Н) , 2,45-2,42 (м, 2Н), 2,001,93 (м, ЗН) , 1,78-1,65 (м, 2Н), 1,22 (с, 1Н), 1,03 (т, ЗН, J=6,4 Гц), 0,76-0,74 (м, 4Н).
279	V ό Ν F	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 4, 80-4, 62 (м, 1Н) , 3,92 (уш. с., 2Н), 3,70 (уш. с., 2Н), 3,54 (уш. с., 2Н), 3,47 (уш. с., 2Н), 2,89-2,87 (м, 1Н), 2,702,60 (м, 1Н), 2,45-2,42 (м, 2Н) , 2,03-1,94 (м, ЗН) , 1,81-1,68 (м, 2Н) ,

- 95 040675

			1,28 (с, 1Η), 1,03 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 0,77-0,74 (м, 4Н) .
280	ν ό Ν F	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 4, 80-4, 62 (м, 1Н) , 3,92 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,89-2,87 (м, 1Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,452,42 (м, 2Н), 2,03-1,94 (м, ЗН) , 1,81-1,68 (м, 2Н), 1,28 (с, 1Н), 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,770,74 (м, 4Н).
281	ρ.'Δ Ύο 0 Ν	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,04 (с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,05-4,88 (м, 1Н) , 3, 92-3, 89 (м, 2Н) , 3,74-3,73 (м, 2Н) , 3,583,48 (м, 6Н) , 3,00-2,97 (м, 2Н), 2,35 (кв, 2Н, J=6,8 Гц), 2,22-2,20 (м, 1Н) , 1,99-1,96 (м, 2Н) , 1,74-1,65 (м, 4Н), 1,03 (т, ЗН, J=6,8 Гц).

- 96 040675

282	V 0 N F к ,,Ν^Ζ Ч V . Ν	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,31 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5, 26-5, 00 (м, 1Н) , 4,003,86 (м, 2Н) , 3,76-3,64 (м, 2Н) , 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,45-3,40 (м, 2Н), 3,32-3,26 (м, 2Н) , 3,163,00 (м, 1Н), 2,86-2,70 (м, 1Н) , 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,06-1,96 (м, 1Н) , 1,ΙΟΙ,00 (м, 6Н) , 0,80-0,70 (м, 4Н).
283	V 0 F Co-c^Oy	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,25 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71-7,62 (м, 2Н), 7,497,40 (м, 1Н) , 7,11 (м, 1Н), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,98-3,88 (м, 2Н), 3,76-3,66 (м, 2Н), 3,553,50 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н) , 3,43-3,33 (м, 2Н), 3,32-3,28 (м, 1Н), 3,00-2,67 (м, ЗН), 2,302,23 (м, 1Н) , 2,06-1,98 (м, 1Н) , 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,21-1,10 (м, 6Н), 0,80-0,74 (м, 4Н).

- 97 040675

284	0 1 F k,,N^Z 4 -7\^Ν. . N	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,61 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,41 (т, 1Н, J=8,0 Гц), 7,10 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,95-3,91 (м, 2Н), 3,73-3, 65 (м, 2Н) , 3,60- 3,50 (м, 2Н), 3,49-3,41 (м, 2Н) , 3,32-3,27 (м, 1Н), 3,10-2,92 (м, 1Н), 2,82-2,74 (м, 2Н), 2,64- 2,57 (м, 1Н), 2,28-2,19 (м, 1Н) , 2,04-1,98 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 1Н), 1,12-1,04 (м, 6Н), 0,79- 0,74 (м, 4Н).
285	ΧγΟ ύ Ν бяку	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,28-8,27 (м, 2Н), 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,90-4,70 (м, 1Н), 3,70-3,52 (м, 4Н), 3,50- 3,35 (м, 4Н), 3,10-2,90 (м, 2Н), 2,44 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,15-2,00 (м, 2Н), 1,82-1,70 (м, 4Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,30- 1,12 (м, 6Н), 1,04 (т, ЗН,

-98040675

			J=7,2 Гц) .
286	cNr Ν	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,12 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,69 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,91 (с, 1Н) , 5,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,31-4,30 (м, 1Н), 4,09-4,07 (м, 2Н), 3, 89-3, 85 (м, 2Н) , 3,853,83 (м, 1Н), 3,22-3,21 (м, 2Н) , 3, 03-3, 00 (м, 1Н), 3,00-2,97 (м, 2Н), 3,50-2,45 (м, 1Н), 2,35 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,991,94 (м, 2Н) , 1,73-1,68 (м, 2Н) , 1, 68-1, 63 (м, 2Н) , 1,29-1,27 (д, ЗН, J=6,4 Гц), 1,20 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1,02 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
287	ν 0 Ν ζΑθθ_	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,60-3,59 (м, 4Н), 3,46-3,43 (м, 4Н), 2,80-2,75 (м, 2Н), 2,722,67 (м, 2Н), 2,18-2,08 (м, 2Н) , 1,82-1,78 (м, 1Н), 1,73-1,68 (м, 1Н),

- 99 040675

			1,58-1,51 (μ, 1Η), 1,47- 1,40 (μ, 1Η), 1,21 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 1,11-1,10 (м, 6Η) .
288	ό Ν	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,60-3,59 (м, 4Н), 3,46-3,43 (м, 4Н), 2,80-2,75 (м, 2Н), 2,722,67 (м, 2Н), 2,18-2,08 (м, 2Н) , 1,82-1,78 (м, 1Н), 1,73-1,68 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,47- 1,40 (м, 1Н), 1,21 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1,15-1,00 (м, 6Н) .
289	ΗΝ^Ο ό Ν Ν	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,94 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,60 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,52-3,51 (м, 4Н), 3,43-3,41 (м, 4Н), 3,15-3,14 (м, 4Н), 3,103,07 (м, 2Н) , 2,68-2,66 (м, 1Н) , 2,59-2,58 (м,

- 100 040675

			4Η), 1,03 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 1,00 (д, 2Η, J=6, 8 Гц) .
290	HINyO 0 Ν фэчхзч	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,44 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,23 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,67 (дд, 1Н, J=8,4, 2,0 Гц), 7,13 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,60 (т, 1Н, J=5,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,53-3,50 (м, 4Н) , 3,45-3,42 (м, 4Н), 3,33-3,31 (м, 1Н), 3,11-3,04 (м, 2Н), 2,902,87 (м, 2Н), 2,73-2,69 (м, 1Н) , 2,24-2,19 (м, 2Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,63 (м, 2Н), 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,98 (д, 6Н, J=6,8 Гц).
291	fa\° ό Ν Ν	477	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,94 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,05-4,80 (м, 1Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,78-3, 65 (м, 2Н) , 3,603,50 (м, 1Н), 3,49-3,35 (м, ЗН) , 3,30-3,21 (м, 4Н), 3,20-3,05 (м, 4Н),

- 101 040675

			2,36 (кв, 2Η, J=7,2 Гц), 2,30-2,10 (м, 1Η), 1,601,40 (μ, 1Η), 1,10-1,00 (μ, 1Η) , 1,03 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) .
292	0	478	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6, 95(д, 2Н, J=8,4 Гц), 6, 95-6, 93 (м, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,95-4,70 (м, 1Н), 4,00-3,85 (м, 2Н), 3,703,65 (м, 2Н) , 3,60-3,40 (м, 4Н) , 3,30-3,25 (м, 4Н), 3,18-3,10 (м, 4Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,36 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,501,30 (м, 1Н), 1,25-1,10 (м, 1Н) , 1,03 (τ, ЗН, J=7,2 Гц) .
293	ό Ν Ν	477	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,94 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,04-4,80 (м, 1Н), 4,00-3,60 (м, 4Н), 3,56-3,35 (м, 4Н) , 3,303,25 (м, 4Н), 3,18-3,10 (м, 4Н), 2,37 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,23-2,17 (м,

- 102 040675

			1Η) , 1,60-1,50 (μ, 1Η), 1,10-1,00 (μ, 1Η), 1,03 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) .
294	О Ν Ν	477	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, Об (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,96(с, 1Н) , 6,94 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,70 (м, 4Н), 3,603,45 (м, 4Н), 3,30-3,25 (м, 4Н) , 3,18-3,10 (м, 4Н) , 2,37 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,32-1,22 (м, 4Н), 1, 04 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
295	ό Ν Ν	477	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (с, 1Н) , 8,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3, 80-3,70 (м, 8Н) , 3,253,05 (м, 4Н), 2,85-2,75 (м, 1Н) , 2,72-2, 60 (м, 4Н), 1,21 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,05 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .

- 103 040675

296	0 I	481	1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,88 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Η, J=5,5 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,5 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,63 (с, 1Н) , 5,83 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 3,90-3,88 (м, 2Н) , 3, 66-3, 64 (м, 2Н) , 3,48-3,44 (м, 4Н), 3,233,21 (м, 4Н), 3,15-3,13 (м, 1Н) , 3,11-3,08 (м, 4Н) , 3, 02-2,92 (м, 2Н) , 2,82-2,73 (м, 2Н).
297	V ύ F Ν N	481	1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,88 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,57 (д, 2Н, J=9,0 Гц), 6,96 (д, 2Н, J=9, 0 Гц), 6,66 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,14 (тд, 1Н, J=56,0, 4,5 Гц), 5,84 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,00-3,84 (м, 5Н), 3,60-3,44 (м, 4Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 3,323,24 (м, 1Н), 3,19-3,09 (м, 2Н) , 3,01-2,93 (м, 1Н), 1,83-1,75 (м, 1Н), 1,08-1,02 (м, 2Н), 0,86- 0,79 (м, 2Н) .
298	N ί о Ν ZZn N	483	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н,

- 104 040675

			J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Η, J=5, 6 Гц), 4,00-3,90 (м, 2H) , 3,75-3, 65 (м, 2Η) , 3,60-3,55 (м, 2Η), 3,543,50 (μ, 2Η), 3,30-3,20 (μ, 1Η) , 3, 05-2,97 (μ, 1Η) , 2,95-2, 90 (μ, 1Η) , 2,80-2,60 (μ, 2Η), 2,452,35 (μ, 2Η), 2,25-2,15 (μ, 1Η) , 2,13-2,05 (μ, 1Η), 1,80-1,70 (μ, 1Η), 1,50-1,40 (μ, 1Η) , 1,381,30 (μ, 1Η), 1,10-1,00 (μ, 6Η) .
299	о Ν G-П , Ν	483	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 96-3, 94 (м, 2Н), 3,71-3,70 (м, 2Н), 3,58-3,55 (м, 2Н) , 3,493,47 (м, 2Н), 3,29-3,25 (м, 1Н) , 3, 02-2,96 (м, 1Н) , 2,95-2, 90 (м, 1Н) , 2,73-2,69 (м, 2Н), 2,502,49 (м, 2Н) , 2,45-3,39 (м, 1Н) , 2,24-2,19 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,79-1,74 (м, 1Н), 1,491,46 (м, 1Н), 1,36-1,33 (м, 1Н) , 1,06 (т, ЗН, J=6,4 Гц).

- 105 040675

300	Νχ Ln^o ό Ν C^XX XX xx N	484	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,90 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,81 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,38 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,22 (τ, 2Н, J=8,8 Гц), 4,11-4,08 (м, 2Н), 3,80-3,73 (м, 4Н), 3,55-3,30 (с, 9Н) , 3,253,20 (м, 2Н), 3,10-3,04 (м, 1Н) , 2,40-2,42 (м, 1Н) , 2,10-2,00 (уш., 1Н) , 1,27 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
301	Ν Ο Ν Ο^ο~θ^ Ν	484	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,08 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6, 99-6, 95 (м, ЗН), 5,99 (д, IH, J=5,6 Гц), 3, 96-3, 88 (м, 2Н) , 3,75-3,66 (м, 1Н), 3,653,52 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 1Н) , 3,41-3,36 (м, 1Н), 3,23-3,07 (м, 4Н), 2,68-2,62 (м, 2Н), 2,58- 2,54(м, 1Н), 2,22-2,15 (м, 1Н), 1,54-1,50 (м, 1Н), 1,39-1,34 (м, 1Н) , 1,261,22 (м, 1Н), 1,12-1,01 (м, ЗН).

- 106 040675

302	ί Cl Ν Ν	484	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,09 (с, 1Η), 7,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,68 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,98 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,97 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,00-3,91 (м, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,61-3,51 (м, ЗН), 3,50- 3,43 (м, 2Н) , 3,21-3,08 (м, 4Н) , 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 1,50-1,44 (м, 1Н), 1,38- 1,32 (м, 1Н), 1,27-1,21 (м, 1Н) , 1,17-1,02 (м, ЗН) .
303	^ΝγΟ 0 XΌν. Ν	484	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,70 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,21 (т, 2Н, J=8,4 Гц), 4,08 (дд, 2Н, J=7,2, 6,0 Гц), 3,78-3,71 (м, 1Н) , 3,46-3, 45(м, 8Н) , 3,37-3,24 (м, 2Н), 2,91 (т, 1Н, J=8,4 Гц), 2,71- 2,59 (м, 2Н), 2,49-2,40 (м, 2Н) , 2,27-2,18 (м, 1Н), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,05 (т, ЗН, J=7,2 Гц).

- 107040675

304	Vn^o θ - Ρ Ν Ч /г\^ Ν Ν	484	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 7,88 (д, 1H, J=5, 6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,21 (т, 2Н, J=8,4 Гц), 4,08 (дд, 2Н, J=7,2, 6,0 Гц), 3,78-3,71 (м, 1Н) , 3, 46-3,45(м, 8Н) , 3,32-3,26 (м, 2Н) , 2,96 (т, 1Н, J=8,4 Гц), 2,752,64 (м, 2Н), 2,50-2,44 (м, 2Н) , 2,28-2,19 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,06 (т, ЗН, J=7,2 Гц).
305	Ρ° ό Ν ζίρορ ο	484	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3,70-3, 69 (м, 2Н) , 3,53-3,50 (м, 2Н) , 3,493,45 (м, 2Н), 3,35-3,30 (м, 1Н) , 2,80-2,78 (м, 2Н) , 2, 69-2, 66 (м, 2Н) , 2,06-1,95 (м, ЗН) , 1,791,68 (м, 6Н) , 1,62-1,58 (м, 2Н) , 1,58-1,55 (м, 1Н), 0,77-0,74 (м, 4Н).

- 108 040675

306		485	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,08 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,74-7,62 (м, ЗН), 7,32- 7,18 (μ, 3Η) , 5,60 (д, J=5, 9 Гц, 1Η), 4,83 (с, 1Η), 4,40 (с, 1Н), 4,22 (д, J=ll,6 Гц, 2H) , 3,98 (д, J=ll,5 Гц, 1Н) , 3,85 (д, J=ll,3 Гц, 1H) , 2,87 (д, J=10,9 Гц, 2Н) , 2,69 (кв, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,482,38 (м, 1Н), 2,20 (τ, J=ll,3 Гц, 2Н) , 1,74 (кв, J=7,l, 4,5 Гц, ЗН) , 1,691,48 (м, ЗН) , 0,98 (д, J=6,6 Гц, 6Н) , 0,91-0,72 (м, 2Н) , 0,71 (с, 1Н) , 0,51 (с, 1Н).
307	8 о	485	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,30 (уш. с., 1Н) , 8,06 (с, 1Н) , 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,93 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,95-3,90 (уш., 2Н), 3,71-3,45 (м, 8Н), 2,79-2, 66 (м, 2Н) , 2,38- 2,33 (м, 1Н), 2,27-2,20 (м, 1Н) , 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,74-1,45 (м, 4Н), 1,31-1,08 (м, 4Н), 0,77- 0,74 (м, 4Н).

- 109040675

308	ό Ν	485	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,45 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,96-3,89 (м, 6Н), 3,72- 3,68 (м, 2Н), 3,45-3,45 (м, 9Н) , 2,04-2,00 (м, 1Н) , 0,91 (д, 6Н, J=6, 0 Гц), 0,78-0,74 (м, 4Н).
309	Vn^o 0 X ΗΝ^	486	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,11 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,94 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,48-4,41 (м, 1Н), 4,22 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 4,09 (дд, 2Н, J=8,4, 6,4 Гц), 3,80-3,72 (м, 1Н) , 3,47-3,45 (м, 8Н) , 3,21-3,18 (м, 1Н), 2,92- 2,86 (м, 1Н) , 2,82-2,67 (м, 2Н) , 2,01-1,96 (м, 1Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1, 68-1, 60 (м, 1Н) , 1,57- 1,43 (м, 2Н).

- 110040675

310	N	486	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,16 (с, 1Н) , 7,90 (д, 2Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц ), 4,55 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 4,45 (τ, 2Н, J= 6, 4 Гц) , 3,93 (уш. с. , 2Н), 3,71 (уш. с., 2Н), 3,54-3,47 (м, 4Н), 3,42- 3,35 (м, 2Н), 2,82-2,79 (м, 2Н) , 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,86-1,64 (м, 6Н), 0,78-0,75 (м, 4Н).
311	/==0 ό Ν C^nO c~0% N	486	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,73-3,71 (м, 2Н) , 3, 64-3, 62 (м, 2Н) , 3,48-3,46 (м, 4Н) , 3,30- 3,25 (м, 1Н) , 2,96-2,92 (м, 1Н) , 2,73-2, 65 (м, 2Н), 2,46-2,42 (м, 1Н), 2,25-2,19 (м, 1Н), 2,09 (с, ЗН) , 2,03-1,92 (м, 1Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,49-1,46 (м, 2Н) , 1,34- 1,31 (м, 2Н) , 1,06 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .

- Ill 040675

312	0 /счх}-	486	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 65-3, 66 (м, 2Н), 3,55-3,52 (м, 2Н), 3,46-3,43 (м, 4Н), 3,42- 3,39 (м, 1Н), 2,85-2,75 (м, 2Н) , 2,73-2, 65 (м, 2Н), 2,22-2,17 (м, 2Н), 2,16-2,09 (м, 4Н), 1,95- 1,87 (м, 1Н), 1,85-1,78 (м, 1Н) , 1,77-1, 69 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,39 (м, 1Н), 0,95- 0, 98 (м, 6Н) .
313	V 0 Ν Олях	486	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,23 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3,70-3, 68 (м, 2Н) , 3,55-3,50 (м, 2Н) , 3,50- 3,45 (м, 2Н), 2,82-2,78 (м, 2Н) , 2,50-2,45 (м, 2Н), 2,40-2,35 (м, 1Н), 2,22-2,17 (м, 1Н), 2,03- 1,98 (м, 1Н), 1,78-1,72 (м, 2Н) , 1, 67-1, 60 (м,

- 112040675

2Н) ,	1	,57-1,49	(м,	1Н),
1,30·	-1,:	22 (м,	1Н) ,	0, 92
(д.	ЗН,	. J=6, 8	Гц) ,	0,86
(т,	ЗН,	J=7, б	Гц) ,	0,78-
0,71	(м	, 4Н) .

	1Н-ЯМР (4 00 МГг	X, CDC13) δ
	ч./млн 7,8Е	5 (д.	1Н,	J=l, 6
	Гц), 7,83	(д.	1Н,	J=5, 2
	Гц), 7,57	(д.	2Н,	J=8, 8
	Гц), 6,98	(Д,	2Н,	J=8, 8
	Гц) , 6,6 6	(д.	1Н,	J=0, 8
	Гц), 5,83	(д.	1Н,	J=5, 2
487	Гц), 4,73-	4, 66	(м,	4H) ,
	3,95-3,88	(м,	4Н) ,	3,59-
	3,46 (м,	5Н) ,	3,29	>-3,27
	(м, 4Н) ,	2,5Z	1-2,52	(m,
	4Н), 1,81-	1,76	(м,	1H) ,
	1,07-1,03	(м,	2Н) ,	0, 85-
	0,81 (м, 2Н).

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

	δ ч./млн	8,15 (с, 1Η, J=l,6	1Η) , Гц) ,
8,07	(Д,
	7,87	(Д,	1Η, J=4,8	Гц) ,
	7 , 65	(Д,	2Η, J=8,8	Гц) ,
	6, 96	(Д,	2H, J=8,8	Гц) ,
	6, 94	(с, 1Η) , 5,96 (д	, 1Η,
487	J=5,	6 Гц) ,	3,95-3,90	(уш. ,
	2H) ,	3,79	-3,65 (м,	5Η) ,
	3,57·	-3,46	(м, 6Η) ,	3,20-
	3, 15	(μ,	1Η), 2,84	-2, 67
	(м,	3Η) ,	2,33-2,20	(μ,
	4Η) ,	2,04	-2,00 (μ,	1Η) ,
	0, 79·	-0, 74	(μ, 4Η).

- 113 040675

316	V 0 Ν 1 N	487	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,63 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,94-6,91 (м, ЗН), 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 95-3, 85 (м, 2Н) , 3,75-3, 65 (м, 2Н) , 3,603,40 (м, 4Н), 3,14-3,10 (м, 2Н), 2,88 (с, 2Н), 2,63-2,59 (м, 2Н), 2,39 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,051,95 (м, 1Н) , 1,05 (с, 6Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,80-0,70 (м, 4Н).
317	СнуО 0 N -Z —/ N—/	487	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,46-3,45 (м, 4Н), 3,41-3,40 (м, 4Н), 3,34-3,31 (м, 4Н), 3,012,98 (м, 2Н), 2,36 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,01-1,95 (м, 2Н) , 1, 80-1,72 (м, 8Н), 1,70-1,64 (м, 1Н), 1, 02 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
318	Ay>° у N N	487	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,08 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,63 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,96 (д, 1Н,

- 114 040675

			J=8,5 Гц), 6,87 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4, 66-4, 65 (м, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3, 95-3, 93 (м, 1Н) , 3,933,90 (м, 1Н), 3,22-3,19 (м, 2Н) , 3,19-3,09 (м, 4Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,60-2,54 (м, 4Н), 2,011,96 (м, 1Н), 1,43-1,35 (м, 2Н) , 1,30-1,21 (м, 2Н) , 1, 06-0, 96 (м, 6Н) , 0,82-0,71 (м, 4Н).
319	л. у-	488	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,90 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=5,4 Гц, 1H) , 7, 67-7,59 (м, 2Η) , 7,30-7,20 (м, 2Η) , 6,82 (д, J=l,8 Гц, 1Η), 5,72 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,73 (д, J=33,7 Гц, 2Н) , 3,97 (д, J=ll,7 Гц, 2Н) , 3,44 (д, J=ll,8 Гц, 2Н) , 3,153,00 (м, 4Н), 2,95 (кв, J=7,0 Гц, 1Н), 2,79 (р, J=6,5 Гц, 1Н) , 2,54 (тт, J=12,l, 4,3 Гц, 1Н), 2,36 (тд, J=ll,8, 2,8 Гц, ЗН) , 1,90-1, 67 (м, 5Н) , 1,12 (дд, J=6,7, 3,8 Гц, 7Н) , 1, 02 (т, J=7,2 Гц, 2Н) .

- 115 040675

320	НО,, ύ Ν Ν	488	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,10 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 4,20-4,00 (м, 1Н), 3,70-3,60 (м, 2Н), 3,58-3,50 (м, 2Н) , 3,48- 3,35 (м, 4Н), 3,30-3,15 (м, 2Н) , 3, 05-2,95 (м, 1Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,47-2,30 (м, 4Н), 2,25- 2,15 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 2Н) , 1, 80-1,70 (м, 1Н), 1,10-1,00 (м, 6Н).
321	^о/ τ ° 0	488	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,92 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,59 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,68 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,54-4,48 (м, 1Н), 3, 92-3, 83 (м, 2Н) , 3,65- 3,57 (м, 2Н), 3,50-3,42 (м, 4Н) , 3,41-3,37 (м, 1Н), 3,35-3,25 (м, 2Н), 3,11-3,00 (м, 1Н), 2,81- 2,72 (м, 1Н), 2,69-2,63 (м, 2Н) , 2,59-2,51 (м, 2Н), 2,40-2,32 (м, 1Н), 2,28-2,21 (м, 2Н), 1,99-

- 116040675

			1,94 (μ, 2Η) , 1,20-1,16 (дд, 6Η, J=6,4, 1,2 Гц).
322	о о - ά	488	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,36 (с, 1Н), 8,14 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,89 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,97 (д, IH, J=5,6 Гц), 4,86 (квинтет, IH, J=7,2 Гц), 3,60-3,52 (м, 4Н), 3,50-3,40 (м, 4Н) , 3,102,90 (м, 2Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,36 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,10-1,90 (м, 4Н), 1, 80-1, 62 (м, 4Н) , 1,60- 1,50 (м, 2Н) , 1,02 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
323	ν ό Ν Ax=s\ /=\но /—\	488	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26-8,17 (м, 1Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,57 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,05 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,56-4,44 (м, 1Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3, 80-3, 60 (м, 2Н) , 3,603,50 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 2Н) , 3,31-3,00 (м, 1Н) , 2,902,75 (м, 1Н) , 2,70-2,51 (м, 1Н) , 2,452,38 (м, 1Н), 2,05-1,98 (м, 2Н) , 1,90-1,79 (м,

- 117 040675

			2Н) , 1,58-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,41 (м, 1Н), 1,030,98 (м, 6Н) , 0,79-0,73 (м, 4Н).
324	V 0 Ν /=\но /—\ / QX4C4	488	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 7,89 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,44 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 6,84 (с, 1Н) , 5,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,93 (м, 2Н) , 3,75 (м, 2Н), 3,53-3,33 (м, 9Н) , 2,28-2,19 (м, 2Н) , 1,99-1,94 (м, 2Н) , 1,91 (м, 1Н) , 1,33 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0, 85-0, 83 (м, 2Н), 0,78-0,74 (м, 2Н).
325	V ύ 4ΝΖ Саа /=ψ° /—\	488	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н) , 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,05 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,53-4,48 (м, 1Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3, 80-3, 65 (м, 2Н) , 3,603,50 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 2Н) , 3,33-3,25 (м, 1Н), 2,85-2,51 (м, 2Н), 2,50-2,30 (м, 2Н), 2,051,95 (м, 1Н) , 1,90-1,70 (м, 2Н) , 1, 62-1,55 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 1Н), 1,15-0,85 (м, 6Н), 0,79- 0,70 (м, 4Н).

- 118 040675

326	V 0 Ν /=\Н0 /—\ ужм|_	488	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (с, 1Н) , 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,89-7, 65 (м, 2Н) , 7,57 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,06 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,85 (м, 2Н) , 3, 80-3, 65 (м, 2Н) , 3,60-3,50 (м, 2Н), 3,503,40 (м, 2Н), 3,33-3,25 (м, 1Н) , 2,50-2,10 (м, 4Н), 2,05-1,40 (м, 5Н), 1,30-0,80 (м, 6Н), 0,79- 0,70 (м, 4Н).
327	<?v О Ν N	488	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7, 65-7, 63 (м, 2Н) , 6, 96-6, 94 (м, 2Н) , 6,91 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,44-3,40 (м, 4Н), 3,393,35 (м, 8Н), 3,16 (уш. с., 4Н), 2,56 (уш. с., 4Н), 2,49 (уш. с., 2Н),1,76 (уш. с., 4Н) , 1,05 (д, ЗН, J=7,2 Гц).
328	О N	488	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,88 (с, 1Н) , 6,61 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 6,44 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,96 (д, 1Н,

- 119 040675

- 120 040675

			Гц), 5,83 (д, 1H, J=5,2 Гц), 4,93-4,70 (м, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 4,033,95 (m, 1H) , 3,93-3,84 (m, 1H) , 3,80-3,71 (m, 1H) , 3, 68-3, 60 (m, 1H) , 3,58-3,50 (m, 1H) , 3,473,41 (m, 1H), 3,38 (c, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,46 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,97-1,95 (м, 1H) , 1,951,90 (m, 1H) , 1,14-1,06 (m, 1H) , 0,98 (t, 3H, J=7,2 Гц) .
333	△ о F -'f 0_ N	489	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,56 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,83 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,52 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,63 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,51 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,934,70 (м, 1Н), 4,13-4,05 (м, 1Н) , 4,04-4,01 (м, 4Н), 4,00-3,95 (м, 1Н), 3,94-3,83 (м, 1Н), 3,803,75 (м, 1Н), 3,72-3,70 (м, 4Н) , 3, 68-3, 60 (м, 1Н), 3,59-3,50 (м, 1Н), 3,48-3,45 (м, 1Н) , 3,423,39 (м, 1Н), 2,72 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,98-1,92 (м, 1Н) , 1,92-1, 87 (м, 1Н), 1,15-1,05 (м, 4Н).

- 121 040675

334	ν ύ Ν	489	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,88 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,55 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,66 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,83 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 3, 94-3, 86 (м, 4Н) , 3,57 (τ, 2Н, J=5,6 Гц), 3,58-3,46 (м, 4Н) , 3,38 (с, ЗН) , 3,27 (τ, 4Н, J=5,2 Гц), 2,70 (τ, 4Н, J=5,2 Гц), 2,67 (τ, 2Н, J=5,6 Гц), 1,80-1,76 (м, 1Н), 1,06-1,03 (м, 2Н), 0,84-0,81 (м, 2Н).
335	ηο^ ν0χ,0 ύ Ν θ-Ν^Ν^ Ν	489	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,87 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,63 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,82 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,24-4,21 (м, 1Н), 3,88-3,84 (м, 2Н), 3,663,62 (м, 2Н), 3,45-3,40 (м, 4Н) , 3,37-3,30 (м, 4Н), 2,82-2,78 (м, 1Н), 2,78-2,73 (м, 4Н), 2,652,57 (м, 4Н), 2,26-2,23 (м, 2Н) , 1,26-1,20 (м, ЗН) .

- 122 040675

336	0	489	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,87 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,63 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,82 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,51 (квинтет, 1Н, J=6,4 Гц), 3,88-3,85 (м, 2Н) , 3, 62-3,58 (м, 2Н) , 3,45-3,42 (м, 4Н), 3,30- 3,25 (м, 5Н) , 2,69-2,62 (м, 6Н) , 2,50 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 2,27-2,19 (м, 2Н), 1,16 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
337	иск. Vn^O ύ Ν	489	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,0 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,б Гц), 5,09 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,14-4,09 (м, 1Н) , 3, 69-3, 66 (м, 2Н) , 3,55-3,52 (м, 2Н) , 3,46- 3,41 (м, 4Н), 3,26-3,18 (м, 1Н) , 2,99-2,96 (м, 2Н), 2,43-2,37 (м, ЗН), 2,34 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,10-2,02 (м, 2Н), 1,97- 1,92 (м, 2Н) , 1,77-1,70 (м, 2Н) , 1,68-1,61 (м, 2Н), 1,02 (т, ЗН, J=7,2

-123040675

			Гц) .
338	ό Ν	489	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (уш с, 1Н) , 8,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,88 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,44 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,96 (д, 2Н, J=5,6 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,87 (с, 4Н) , 3,63-3,57 (м, 4Н) , 3,47-3,41 (м, 4Н) , 3,28 (с, 4Н) , 2,30- 2,22 (м, 1Н), 1,22 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,86 (д, 6Н, J=6,4 Гц).
339	Ί ΗΝ^Ο 0..... Ν Пооч	489	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,91 (с, 1Н) , 6,52 (т, 1Н, J=5,2 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,32-4,28 (м, 1Н), 3,88-3,80 (м, ЗН), 3,32-3,31 (м, 1Н) , 3,293,24 (м, 1Н) , 3,18-3,14 (м, 1Н) , 3,12-3,06 (м, 2Н), 3,02-2,96 (м, 1Н), 2,92-2,86 (м, 2Н), 2,742,68 (м, 1Н), 2,46-2,42 (м, 1Н) , 2,25-2,20 (м, 2Н), 1,78-1,72 (м, 2Н), 1, 66-1,56 (м, 2Н) , 1,24 (д, ЗН, J=6,0 Гц), 1,04

- 124 040675

			(τ, 3Η, J=7,2 Гц), 1,00 (д, 6Η, J=6,4 Гц).
340	ύ Ν	489	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,32 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,82-3,75 (м, 1Н), 3,543,50 (м, 4Н), 3,46-3,41 (м, 4Н) , 3, 03-2,98 (м, 2Н), 2,92-2,86 (м, 1Н), 2,52-2,50 (м, 1Н), 2,442,36 (м, 2Н), 1,85-1,75 (м, 2Н) , 1,72-1, 68 (м, 2Н), 1,10-1,05 (м, 12Н).
341	ΗΝ^Ο 0 Ν	489	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,62 (т, 1Н, J=5,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,54-3,50 (м, 4Н), 3,463,41 (м, 4Н), 3,03-2,94 (м, 4Н) , 2,88-2,83 (м, 1Н), 2,52-2,50 (м, 1Н), 2,40-2,32 (м, 2Н), 1,841,77 (м, 2Н), 1,75-1,66 (м, 2Н), 1,43 (кв, 2Н,

- 125 040675

			J=7,2 Гц), 1,05 (д, 6Η, J=6, 8 Гц), 0,85 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
342	τ □ - P г\	489	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,25 (с, 1Н) , 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,50-3,45 (м, 4Н), 3,363,30 (м, 4Н), 3,17 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,05-3,02 (м, 2Н) , 2,95-2,92 (м, 1Н) , 2,79 (с, ЗН) , 2,592,56 (м, 1Н), 2,50-2,44 (м, 2Н) , 1, 86-1, 80 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,12-1,05 (м, 9Н).
343	Χφ ο ο	490	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,65-4,50 (м, 1Н), 4,40-4,30 (м, 1Н), 3, 95-3, 85 (м, 1Н) , 3,793,75 (м, 2Н) , 3,70-3,65 (м, 2Н) , 3, 60-3,55 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,42-3,38 (м, 2Н), 3,002,85 (м, 1Н), 2,80-2,65

- 126 040675

			(м, 2Н) , 2, 60-2,52 (м, 2Н) , 1,90-1, 80 (м, 2Н) , 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,501,30 (м, 2Н), 1,25-1,10 (м, 2Н).
344	Vn^o О Ν	490	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,61 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 4,43-4, 69 (м, 1Н) , 4,10 (τ, 2Н, J=8,8 Гц), 3,70 (дд, 2Н, J=8,8, 4,8 Гц), 2,45-2,41 (м, 8Н), 3,35-3,30 (м, 4Н), 3,17-3,15 (м, 4Н), 2,37 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,04 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
345	V О 1 F (жЯя	490	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22 (с, 1Н), 7,90 (д, IH, J=5, 6 Гц), 7,65 (с, 1Н) , 7,62-7,59 (м, 1Н) , 7,34-7,30 (м, 1Н) , 7,09 (с, 1Н) , 5,97 (д, IH, J=5, 6 Гц), 3,923,91 (м, 2Н) , 3,71-3,69 (м, 2Н) , 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,50-3,46 (м, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,732,70 (м, 2Н), 2,25-2,21 (м, 2Н) , 2,20-2,19 (м, 1Н), 2,00-1,70 (м, 4Н),

- 127 040675

			0,99 (д, 6Η, J=6,4 Гц), 0,77-0,73 (м, 4Н).
346	0 Ν	490	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,81 (р, J=6,2 Гц, 1Н) , 3,58 (кв, J=5,6, 5,1 Гц, 4Н), 3,44 (т, J=5,2 Гц, 4Н) , 2,91 (с, 2Н) , 2,23 (с, 1Н) , 1,73 (д, J=52,3 Гц, 5Н), 1,21 (д, J=6,2 Гц, 6Н) , 1,03 (be, 8Н) .
347	^OyO ό Ν	491	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,12 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,87 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,90 (с, 1Н) , 3,45 (ддд, J=28,3, 7,6, 4,0 Гц, 9Н) , 2,88 (д, J=10,8 Гц, 2Н) , 2,80-2,57 (м, 1Н), 2,21 (т, J=ll,l Гц, 2Н) , 1,76 (д, J=12,4 Гц, 2Н) , 1,701,49 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н) , 0,99 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .

- 128 040675

348	нгц^о 0 Ν	490	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,93 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,90 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,80-3,70 (м, 1Н), 3,54-3,48 (м, 4Н), 3,44-3,36 (м, 4Н) , 3,20- 3,10 (м, 4Н), 2,72-2,62 (м, 1Н) , 2, 60-2,54 (м, 4Н), 1,07 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,00 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
349	F-\° 0 N N	491	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,89 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,57 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,98 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,66 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,85 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 4,95-4,75 (м, 1Н), 3, 96-3, 92 (м, 2Н) , 3,90- 3,84 (м, 2Н) , 3,90-3,84 (м, 2Н) , 3,58-3,54 (м, 2Н), 2,49-3,43 (м, 2Н), 3,41-3,35 (м, 4Н) , 2,98- 2,90 (м, 1Н), 2,90-2,83 (м, 4Н) , 2,33-2,20 (м, 1Н), 1,47-1,40 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н, J=5,6 Гц).

- 129040675

350	рА'Г° ό Ν Ν	491	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,94 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,06-4,85 (м, 1Н) , 3, 97-3, 85 (м, 2Н) , 3,74-7,71 (м, 2Н), 3,60- 3,43 (м, 4Н) , 3,15-3,12 (м, 4Н), 2,66 (гептет, 1Н, J=6,4 Гц), 2,51-2,49 (м, 4Н), 2,24-2,19 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,08- 1,03 (м, 1Н), 1,01 (д, 6Н, J=6,4 Гц).
351	ό Ν /=ΨΟ /-\	491	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (с, 1Н) , 6,61 (т, 1Н, J=5,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,55-3,50 (м, 4Н), 3,48-3,43 (м, 4Н), 3,43-3,33 (м, 2Н), 3,33- 3,25 (м, 2Н) , 3,20-3,05 (м, 2Н), 1,91-1,74(м, 2Н), 1,70-1,45 (м, 2Н), 1,14- 0, 95 (м, 9Н) .

- 130040675

352	hn^o ύ Ν J-X-SK /=\НО J—\ / (ЖКЯ	491	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,48 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,61 (τ, 1Н, J=5,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,74 (с, 1Н), 3,52-3,51 (м, 4Н) , 3,44-3,43 (м, 4Н), 3,13-3,05 (м, 2Н), 2,74-2,70 (м, 1Н), 2,60- 2,57 (м, 4Н), 1,95-1,85 (м, 2Н) , 1, 63-1, 60 (м, 2Н), 1,04 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,00 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
353	он HN^O ό Ν	491	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,63 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,65 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 3,55-3,52 (м, 4Н), 3,48-3,40 (м, 6Н) , 3,12 (кв, 2Н, J=5, 6 Гц), 2,90-2,86 (м, 2Н) , 2,74- 2,68 (м, 1Н), 2,50-2,45 (м, 1Н) , 2,25-2,18 (м, 2Н), 1,80-1,74 (м, 2Н), 1, 65-1, 60 (м, 2Н) , 1,00 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .

- 131 040675

354	V о - P	493	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,65 (с, 1Н) , 7, 65-7, 60 (м, 1Н) , 7,33- 7,30 (м, 1Н) , 7,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,61 (τ, 1Н, J=5,2 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,51-3,50 (м, 4Н), 3,43-3,40 (м, 4Н), 3,07-3,04 (м, 2Н), 2,91- 2,89 (м, 2Н), 2,73-2,71 (м, 2Н) , 2,30-2,20 (м, 2Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,21-1,20 (м, 9Н).
355	ό N 0Xpp,_/	494	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=4,2 Гц), 3,92 (уш. с., 2Н), 3,70 (уш. с., 2Н), 3,54 (уш. с., 2Н), 3,47 (уш. с., 2Н), 3,16-2,98 (м, ЗН) , 2,47-2,43 (м, 2Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 2,16-2,07 (м, 2Н), 2,05- 1,98 (м, 1Н), 1,82-1,78 (м, 1Н) , 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,77-0,74 (м, 4Н) .

- 132040675

356	F /~F ό NZ ex ex N	494	1H ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,31 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,12-5,84 (м, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,793,78 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 4Н) , 3,37-3,31 (м, ЗН), 3,03-3,02 (м, 1Н), 2,77-2,75 (м, 2Н) , 2,57- 2,53 (м, 4Н), 2,25-2,17 (м, 1Н) , 1, 84-1,74 (м, 1Н) , 1, 10-1,07 (м, 6Н) .
357	v 0 N F ОхИзч	494	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7, 65-7,59 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,61-3,59 (м, 4Н) , 3,493,46 (м, 4Н), 2,89-2,88 (м, 2Н) , 2,72-2, 67 (м, 2Н), 2,24-2,20 (м, 2Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,21 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,98 (д, 6Н, J=6, 4 Гц) .

- 133 040675

358	о о 0	495	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (с, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,31-7,16 (м, 2Н) , 6,99 (с, 1Н) , 5,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,77-4,64 (м, 1Н), 4,634,52 (м, 1Н), 4,37-4,27 (м, 1Н), 4,25 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 3,62 (с, 4Н), 3,47 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 2,90 (с, 2Н) , 2,70 (д, J=29,0 Гц, 1Н) , 2,24 (с, 2Н), 1,88-1,54 (м, 5Н), 1, 00 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
359	V О Ν Е /=\ р ζ Ν	495	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,07 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,66 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6, 96-6, 94 (м, ЗН) , 6,20-6,15 (м, 1Н) , 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 92-3, 90 (м, 2Н) , 3,753,65 (м, 2Н), 3,51-3,44 (м, 4Н) , 3,15 (т, 4Н, J=4,8 Гц), 2,83-2,74 (м, 2Н) , 2, 68-2, 66 (м, 4Н) , 2,02-1,98 (м, 1Н), 0,78- 0,72 (м, 4Н) .
360	Р° С? Ϊ F pq^CpC^ N \ F	495	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,27 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,57 (д, 2Н, J=10,8 Гц), 7,14 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,92 (уш. с.,

- 134 040675

			2H) , 3,70 (уш. с., 2Н), 3,53 (уш. с., 2Н), 3,47 (уш. с., 2Н), 3,13 (с, 4Н), 2,50 (уш. с., 4Н), 2,38 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,02-2,00 (м, 1Н), 1,02 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,780,75 (м, 4Н).
361	F ό ГК Ν	495	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, Об (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6, 95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6, 94-6, 93 (м, 1Н), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,85 (м, 1Н), 3,80-3,60 (м, ЗН), 3,583,40 (м, 4Н), 3,30-3,24 (м, 4Н) , 3,23-3,20 (м, 1Н), 3,18-3,10 (м, 4Н), 2,37 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,00-1,90 (м, 2Н), 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
362	V С? 1 F\ N F	495	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,83 (с, 1Н) , 7,76 (д, 2Н, J=12,8 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,93-3,91 (м, 2Н) , 3, 69-3, 68 (м, 2Н) , 3,55-3,54 (м, 2Н), 3,513,50 (м, 2Н), 3,25-3,22 (м, 4Н) , 2,48-2,47 (м, 4Н) , 2,37 (кв, 2Н, J=7,2

- 135 040675

			Гц), 2,04-2,00 (μ, 1Η), 1,04 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 0,78-0,72 (м, 4Η) .
363	θ' „ Ν	497	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,00 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Η, J=5,6 Гц), 7,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,28 (τ, 1H, J=74 Гц), 6,96 (с, 1H) , 6,89 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 6,76 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Η, J=5,6 Гц), 3,91-3,90 (м, 2H) , 3,693,67 (м, 2Η) , 3,52-3,46 (м, 4Η) , 3,24-3,20 (μ, 4Η), 2,79-2,74 (м, 4Η), 2,01-1,98 (μ, 1Η), 0,84- 0,73 (μ, 4Η) .
364	UYo ό Ν OO^Cr'Cx Ν	497	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1H, J=5,б Гц), 7,71 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,77-3,68 (м, 2Н) , 3, 68-3, 62 (м, 1Н) , 3,57-3,50 (м, 2Н) , 3,483,40 (м, 4Н), 3,30-3,20 (м, 2Н) , 3, 05-2,95 (м, 1Н), 2,80-2,68 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 2Н), 2,502,42 (м, ЗН), 2,40-2,35 (м, 1Н) , 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,10-1,00 (м, 6Н).

- 136 040675

365	Q CXXD4	497	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 97-3, 93 (м, 2Н), 3,72-3,70 (м, 2Н), 3, 60-3,50 (м, 2Н) , 3,49- 3,44 (м, 2Н) , 2,96-2,92 (м, ЗН) , 2,81-2,77 (м, 1Н), 2,52-2,50 (м, 1Н), 2,34-2,26 (м, 2Н), 2,15- 2,05 (м, 1Н), 1,82-1,75 (м, 2Н) , 1,71-1,61 (м, 2Н),1,50-1,44 (м, 1Н), 1,38-1,34 (м, 1Н), 1,03 (д, 6Н, J=6,8 Гц) .
366	(/ _ N	497	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,73-3,67 (м, 2Н) , 3, 67-3, 64 (м, 1Н) , 3,54-3,50 (м, 2Н) , 3,45- 3,39 (м, 4Н), 3,27-3,25 (м, 2Н) , 3,01-2,96 (м, 1Н), 2,75-2,71 (м, 2Н), 2, 66-2, 63 (м, 2Н) , 2,61- 2,53 (м, 2Н), 2,50-2,46 (м, 1Н) , 2,45-2,41 (м,

- 137040675

ч. /мг	[н 7,8'	1 (д,
Гц) ,	7,82	(д,
Гц) ,	7,55	(д,
Гц) ,	6, 97	(д,
Гц) ,	6, 62	(д,
Гц) ,	5, 82	(д,
Гц) ,	3, 87-	3, 83
3, 62-	3,58	(м,
3,54	(м,	2Н) ,
(м,	4Н) ,	3,2!

367

498

1Η), 2,22-2,19 (м,1Η),

1,79-1,73 (м, 1Η),1,071,04 (μ, 6Η).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 1Η, J=2,0

1Η,J=5,2

2Η,J=8,8

2H,J=8,8

1H,J=2,0

1H,J=5,2 (m,2H),

1H),3,573,43-3,41 )-3,24(m,

4H), 3,22-3,14 (m, 1H),

2,82	-2,74	(м,	2Н) ,	2, 66-
2, 62	(m,	4H)	, 2, 61	-2,55
(m,	2H) ,	2,50 (кв,	2Н,
J=7,	2 Гц) ,	- 1,	15 (т,	ЗН,
J=7,	2 Гц) .

368		UNyO X -	498	1Н-ЯМР (4 00 МГц,	бд-ДМСО)
δ ч./млн J=2,0 Гц), J=5,2 Гц), J=8,0 Гц), J=8,0 Гц), J=l,2 Гц), J=5,2 Гц),	8,14 7,89 7,71 7,29 6, 98 5, 95 4,21	(д, (д, (д, (д, (д, (д, (т,	1Н, 1Н, 2Н, 2Н, 1Н, 1Н, 2Н,
				J=8,8 Гц),	4,08	(дд,	2Н,
		X ,νΥ Ч
		Ν '---'		J=8,0, 6,4	ГЦ) ,	3, 80	-3,70
				(м, IH) ,	3,50-	3,40	(м,

8H), 3,30-3,20 (m, 1H),

3,10-2,90 (m, 1H) ,2,802,60 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H) , 2,30-2,10(m,

- 138 040675

			1Η) , 1,80-1,70 (μ, 1Η), 1, 05 (τ, 6Η, J=6,4 Гц) .
369	Νχ Ln^o ύ Ν Ν	498	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,92 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,85 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,59 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,67 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,84 (д, IH, J=5,2 Гц), 4,33-4,22 (м, 4Н), 3, 62-3,56 (м, 4Н) , 3,513,47 (м, 4Н), 3,50-3,40 (м, 2Н) , 3,33-3,26 (м, 1Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 2,79-2,69 (м, 1Н), 2,602,49 (м, 2Н), 2,41-2,30 (м, 1Н) , 2,01-1,90 (м, 1Н), 1,18 (д, 6Н, J=4,4 Гц) .
370	Vn^o ό Ν	498	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,21 (τ, 2Н, J=8,4 Гц), 4,08 (дд, 2Н, J=8,4, 6,0 Гц), 3,77-3,75 (м, 1Н) , 3,46-3,45 (м, 8Н) , 2,99-2,95 (м, 2Н) , 2,49-2,44 (м, 1Н) , 2,34 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,971,92 (м, 2Н) , 1,76-1,70 (м, 2Н) , 1, 68-1, 63 (м,

- 139 040675

			2Η), 1,01 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) .
371	UTo 0 Ν	498	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,30 (с, 1Н) , 8,08 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,96 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,94 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,75-3, 67 (м, 2Н) , 3,673,60 (м, 2Н), 3,50-3,42 (м, 2Н) , 3,42-3,35 (м, 2Н), 3,22-3,14 (м, 4Н), 3,06-2,94 (м, 4Н), 2,762,64 (м, 2Н), 2,10-2,00 (м, 2Н) , 1,78-1, 68 (м, 2Н) , 1, 66-1,50 (м, 2Н) , 1,48-1,34 (м, 2Н).
372	ό Ν С~У 0% Ν	498	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,30 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 92-3, 86 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 2Н), 3,54-3,49 (м, 2Н) . 3,48- 3,43 (м, 2Н), 3,31-3,27 (м, 1Н) , 2,94-2,91 (м, 1Н) , 2, 68-2, 62 (м, 2Н) , 2,46-2,42 (м, 2Н) , 2,262,24 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н) , 1,98-1,92 (м,

- 140 040675

			2H) , 1, 80-1, 66 (μ, 6H) , 1,28-1,22 (μ, 2H), 1,06 (τ, 3H, J=7,2 Гц), 0,990,95 (м, 1H) , 0,65-0,60 (m, 1H).
373	ό v N Vf N	499	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,09 (с, 1Н) , 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,92 (уш. с., 2Н) , 3, 69-3, 63 (м, ЗН) , 3,51-3,45 (м, 6Н), 3,043,01 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н) , 2,86-2,79 (м, 1Н), 2,76-2,66 (м, 2Н), 2,06-2,00 (м, 1Н), 0,78- 0,71 (м, 4Н).
374	v ύ ν O^^^Nv^NH N	499	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,34 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,01 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,71-4,68 (м, 1Н) , 3,92 (уш. с., 2Н), 3,71 (уш. с., 2Н) , 3,53-3,35 (м, 4Н), 3,28-3,09 (м, ЗН), 3,03-2,96 (м, 2Н), 2,74- 2, 67 (м, 1Н) .

- 141 040675

375	UYo ό	499	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,27 (с, 1Η), 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,50-4,30 (м, 1Н), 3,95- 3,85 (м, 1Н), 3,79-3,75 (м, 2Н) , 3,70-3, 65 (м, 2Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,42- 3,38 (м, 2Н), 3,00-2,90 (м, 1Н) , 2,80-2,71 (м, 2Н), 2,70-2,65 (м, 2Н), 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,80- 1,68 (м, 2Н) , 1,65-1,50 (м, 2Н) , 1,48-1,30 (м, 2Н) .
376	Vn^o ό Ι< Ν	499	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,96 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,22 (т, 2Н, J=8,8 Гц), 4,09 (дд, 2Н, J=8,0, 6,0 Гц), 3,78-3,73 (м, 1Н), 2,47-2,46 (м, 4Н) , 2,45- 2,44 (м, 4Н), 3,18-3,16 (м, 4Н) , 2,55-2,53 (м, 4Н) , 2,40 (кв, 2Н, J=7,2

- 142040675

			Гц), 1,05 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
377	М lx KO H	500	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,30 (с, 1Н) , 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,07 (τ, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,58-3,52 (м, 4Н), 3,483,42 (м, 4Н), 3,33-3,24 (м, 2Н) , 3, 03-2,98 (м, 2Н), 2,90-2,85 (м, 1Н), 2,69-2,64 (м, 2Н), 2,552,50 (м, 1Н), 2,43-2,39 (м, 2Н) , 1, 84-1,75 (м, 2Н), 1,74-1,68 (м, 2Н), 1, 06 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
378	W 0 N F Ρ,,Ν^ 4 / %NH N	501	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5, 30-5, 00 (м, 1Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,60 (м, 2Н), 3,543,45 (м, 2Н), 3,42-3,33 (м, 4Н) , 3,18-3,10 (м, 1Н), 3,08-3,02 (м, 1Н), 2,80-2, 60 (м, ЗН) , 2,ΙΟΙ,98 (м, 2Н) , 1,80-1,66

- 143 040675

			(μ, 2Η) , 1, 62-1,50 (μ, 2Η), 1,46-1,30 (μ, 2Η).
379	Ογ О Ν	501	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,70 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,45-3,44 (м, 4Н), 3,35-3,33 (м, 4Н), 3,16-3,13 (м, 4Н) , 2,992,96 (м, 2Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,34 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,98-1,92 (м, 2Н), 1,76-1,71 (м, 2Н), 1,70-1, 60 (м, 2Н) , 1,601,50 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 4Н) , 1,02 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
380	Ϋ HNyO 0 Ν	502	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,12 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 6,74 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,12 (h, J=8,3 Гц, 1Н), 3,52 (дд, J=6,9, 3,3 Гц, 4Н) , 3,42 (дд, J=6,7, 3,5 Гц, 4Н) , 2,88 (д, J=10,6 Гц, 2Н) , 2,71 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,27-2,17 (м, 2Н), 2,12 (квт, J=7,7, 2,6

- 144 040675

			Гц, 2Η) , 1,93 (пд, J=9,l, 2,7 Гц, 2H) , 1,76 (д, J=12,3 Гц, 2Н) , 1,69-1,47 (м, 4Н) , 0,99 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
381	но,, νχ,ο ό Ν 0ΧΧ}_	502	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,11 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 4,15-4,08 (м, 1Н), 3,72-3,65 (м, 2Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 3,483,40 (м, 4Н), 3,10-2,99 (м, 1Н) , 3, 85-3,78 (м, 2Н), 3,78-3,69 (м, 2Н), 2,44-2,39 (м, 2Н) , 2,202,10 (м, 2Н), 2,09-2,03 (м, 2Н) , 1,85-1,79 (м, 1Н), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1, 60-1,42 (м, 2Н) , 0,97 (дд, 6Н, J=6,4, 3,2 Гц).
382	но,, V4^O σ	502	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,93 (с, 1Н) , 5,97-5,93 (м, 1Н) , 5,10 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 4,70-4,30 (м, 1Н), 4,12-4,08 (м, 1Н), 3, 89-3, 86 (м, 2Н) , 3,60-

- 145 040675

			3,50 (м, 1Η), 3,21-3,05 (м, 2Η) , 3, 05-3, 00 (μ, 1Η), 3,00-2,96 (μ, 2Η), 2,49-2,48 (μ, 1Η) , 2,37- 2,35 (μ, 4Η), 2,10-2,00 (μ, 2Η) , 2,00-1,94 (μ, 2Η), 1,78-1,75 (μ, 2Η), 1,70-1,67 (μ, 2Η), 1,37- 1,32 (μ, 1Η)μ 1,27-1,21 (μ, 2Η) , 1,03 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) .
383	но-рд ύ Ν ¢0-007	503	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,95 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,97 (с, 1Н) , 3,63 (дт, J=27,9, 4,8 Гц, 4Н) , 3,43 (кв, J=5,9, 4,1 Гц, 4Н) , 2,98 (д, J=ll,0 Гц, 2Н) , 2,89 (кв, J=8,8 Гц, 1Н) , 2,34 (кв, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,19 (т, J=10,l Гц, 2Н) , 2,08 (тд, J=8,5, 2,6 Гц, 2Н), 2,03-1,88 (м, 2Н), 1,75 (д, 0=11,3 Гц, 2Н) , 1,65 (квд, J=12,3, 3,5 Гц, 2Н), 1,28 (с, ЗН), 1,02 (т, J=7,2 Гц, ЗН) .

- 146040675

384	ό Ν	503
385	но,, ύ Ν όχ>ο_	502	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,10 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 4,13-4,11 (м, 1Н), 3,70-3,69 (м, 2Н), 3,55-3,54 (м, 2Н), 3,453,43 (м, 4Н), 3,24-3,22 (м, 1Н) , 2,82-2,77 (м, 2Н), 2,76-2,67 (м, 2Н), 2,44-2,38 (м, 2Н), 2,202,14 (м, 2Н), 2,10-2,03 (м, 2Н) , 1,81-1,79 (м, 1Н), 1,72-1,70 (м, 1Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,481,40 (м, 1Н) , 0,99-0,96 (м, 6Н) .
386	0 4ΝΖ ζΖχχκ	502	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,25 (с, 1Н) , 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,89 (д, 2Н, J=6, 8 Гц),

- 147 040675

			3,65-3,59 (μ, 4Η), 3,50- 3,40 (μ, 4Η) , 2,97-2,2,93 (μ, 2Η) , 2,82-2,78 (μ, 1Η), 2,52-2,50 (μ, 1Η), 2,35-2,28 (μ, 2Η), 1,821,77 (μ, 2Η), 1,70-1,64 (μ, 2Η) , 1,14-1,11 (μ, 1Η) , 1,03 (д, 6Η, J=6,8 Гц), 0,54-0,51 (м, 2Η) , 0,30-0,27 (μ, 2Η) .
387	но,,^ Υχ,Ο ό Ν	502	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,11 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,14-4,11 (м, 1Н) , 3, 69-3, 68 (м, 2Н) , 3,55-3,54 (м, 2Н), 3,463,44 (м, 4Н), 3,22-3,21 (м, 1Н) , 2,81-2,75 (м, 2Н) , 2,74-2, 68 (м, 2Н) , 2,43-2,38 (м, 2Н) , 2,192,10 (м, 2Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), 1,72-17,71 (м, 1Н) , 1,70-1, 69 (м, 1Н) , 1,60-1,40 (м, 2Н), 0,98- 0, 96 (м, 6Н) .
388	ύ Ν	502	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,80 (д, 2Н, J=8,4 Гц),

- 148 040675

7,48	(д, 2Н, J=8,4	Гц) ,
7,06	(с, 1Н) , 5,98 (д,	1Н,
J=5, 2	Гц), 3,94-3,91	(м,
2Н) ,	3,74-3,70 (м,	2Н) ,
3, 60-	3,52 (м, 2Н), 3	,50-
3,45	(м, 2Н) , 2,92	(с,
ЗН) ,	2,92-2,81 (м,	ЗН) ,
2, 60-	2,50 (м, 1Н), 2	, 03-
2,01	(м, 1Н), 1,85-	1,80
(м,	2Н). 1,80-1,75	(м,
1Н) ,	1,45-1,40 (м,	1Н) ,
1,04 0,78-	(д, 6Н, J=6,4 0,74 (м, 4Н).	Гц) ,

>-дб)

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

δ ч	./млн 8,19	(с,	1Η) ,
7,91	(Д, 1Н,	J=5, 6	Гц) ,
7,79	(Д, 2Н,	J=8,4	Гц) ,
7,39	(Д, 2Н,	J=8,4	Гц) ,
7,06	(с, 1Н), 5	,98 (д,	1Η,
J=5,	6 Гц), 4,0	)1-3, 91	(μ,
2Н) ,	3,76-3,69	(м,	2Η) ,
3,55·	-3,50 (м,	2Н) , 3	,50-
3,45	(м, 2Н),	2,89	(с,
ЗН) ,	2,71-2,69	(м,	1Η) ,
2, 61·	-2,59 (м,	2Η) , 2	, 47-
2,45	(м, 2Н),	2,03-	1,96
(м,	2Н) , 1,8ί	3-1,81	(μ,
2Н) ,	1,00 (д,	6Η, 0	= 6, 0
Гц) ,	0,78-0,75	(м, 4Η)

(400 МГц

δ ч./млн	8,11 (Д,	1Н,
J=l,6 Гц),	• 7,89 (д,	1Н,
J=5,6 Гц),	7,74-7,72	(м,
2H) , 6,99·	-6,96 (м,	ЗН) ,
5,97 (д,	1Н, J=5,6	Гц) ,

- 149 040675

			4,11 (τ, 2Η, J=6, 0 Гц), 3,92 (уш. с., 2Н), 3,70 (уш. с., 2Н), 3,53-3,37 (м, 6Н) , 2,71 (τ, 2Н, J=5, 6 Гц), 2,60-2,48 (м, 4Н), 2,43-2,36 (м, 4Н), 2,04-2,01 (м, 1Н), 1,02 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 0,790,73 (м, 4Н).
391	нор ό Ν	503	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,88 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,83 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,63 (д, 1Н, J=l,6 Гц ), 5,83 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,93-3,83 (м, 2Н), 3,723,62 (м, 2Н) , 3,51-3,39 (м, 4Н) , 3,33-3,22 (м, 4Н), 2,99-2,88 (м, 1Н), 2,71-2,60 (м, 4Н), 2,51 (кв, 2Н, J=7,2 Гц ), 2,442,32 (м, 4Н), 1,42 (с, ЗН),1,16 (т, J=7,2 Гц, ЗН) .
392	χ^Ν^Ο ό Ν ΟίΧΜΉ	503	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,27 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,50-3,41 (м, 4Н), 3,403,30 (м, 4Н), 3,18 (кв,

- 150 040675

			4Η, J=6, 8 Гц), 3,00-2,95 (м, 2Η), 2,85 (гептет, 1Η, J=6, 8 Гц), 2,52-2,50 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 2Η), 1,82-1,78 (μ, 2Η) , 1,75- 1,66 (μ, 2Η), 1,08 (τ, 6Η, J=6,8 Гц), 1,04 (д, 6Η, J=6,8 Гц).
393	У HN^O О Ν ΟΧΜΉ	503	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,12 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,24 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,25 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,66-3,55 (м, 1Н), 3,54-3,48 (м, 4Н), 3,46-3,38 (м, 4Н) , 2,922,82 (м, 2Н), 2,74-2,64 (м, 1Н) , 2,46-2,40 (м, 1Н), 2,26-2,14 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,681,54 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 2Н) , 1,04 (д, ЗН, J=6, 8 Гц), 0,98 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 0,83 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
394	ΗΝ^Ο 0 Ν όχχχ	503	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,12 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,24 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,25 (д, 1Н,

- 151 040675

			J=8,0 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,68-3,55 (м, 1Н), 3,54-3,48 (м, 4Н), 3,46-3,38 (м, 4Н) , 2,922,82 (м, 2Н), 2,74-2,64 (м, 1Н) , 2,46-2,40 (м, 1Н), 2,26-2,14 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,681,54 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 2Н) , 1,04 (д, ЗН, J=6,4 Гц), 0,98 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0,83 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
395	0 Ν	504	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,12 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,87 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,90 (с, 1Н), 3,45 (ддд, J=28,3, 7,6, 4,0 Гц, 9Н) , 2,88 (д, J=10,8 Гц, 2Н) , 2,80-2,57 (м, 1Н), 2,21 (т, J=ll,l Гц, 2Н) , 1,76 (д, J=12,4 Гц, 2Н) , 1,701,49 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н) , 0,99 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
396	А А° н	504	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,21 (с, 1Н) , 8,12 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,76-7,67 (м, 2Н) , 7,28-7,19 (м, 2Н) , 6,98 (д, J=l,9 Гц,

- 152 040675

1Н),	6, 56	(т,	J=5, 5	ГЦ,
1Н),	5, 97	(д,	J=5, 5	Гц,
1Н),	3,56-3,47	(м,	4Η) ,
3,42	(дд.	J=6, 8	, 3,4	Гц,
4Н) ,	3,09-3,00	(м,	2Η) ,
2,95	(д,	J=ll,0	Гц,	2Н) ,
2,81	(Р,	J=6, 5	Гц,	1Н) ,
2,32	(дд,	J=12,6	, 10, 1	Гц,
2Н) ,	1,79	(д, с	1=12,4	Гц,
2Н) ,	1,74-1,59	(м,	2Н) ,
1,46·	-1,34	(м,	2Η) ,	1,27
(г,	J=7,2	Гц,	2Η) ,	1,02
(д, (т,	J=6,6 Гц, J=7,3 Гц, ЗН	5Η) , ) .	0, 87

504

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

δ ч	. /млн	8,26	(уш.	с. ,
1Н) ,	8,06	(д.	1Н,	J=l, 6
Гц) ,	7,86	(д,	1Н,	J=5, 2
Гц) ,	7, 65	(д.	2Н,	J=8,4
Гц) ,	6, 95	(д.	2Н,	J=8,4
Гц) ,	6, 91	(д,	1Н,	J=l, 6
Гц) ,	5, 94	(д.	1Н,	J=5, 2
Гц) ,	4,15	-4,12	(м,	3H) ,
3,78	-3,75	(м,	2Н) ,	3,46-
3,44	(м,	8Н) ,	3,20	(c,
ЗН) ,	3,16	-3, 15	(м,	4H) ,
2,55	-2,54	(м,	4Н)	,2,41
(кв,	2Н,	J=7,2	Гц) ,	1,05
(т,	ЗН, J=	7,2 Гц).

	IH ЯМР	(400	МГц,	дмсо-	-дб)
	δ 9, 63	(c,	1Н) ,	8,16	(д.
	J=l, 7	ГЦ,	1Н) ,	7,90	(д.
505	J=5, 4	Гц,	1Н) ,	7, 78	(д.
	J=7,9	Гц,	2Н) ,	7,25	(д.
	J=8, 1	Гц,	2Н) ,	7,01	(д.

- 153 040675

			J=l,8 Гц, 1Η) , 5,98 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,5 Гц, 2Н) , 3,61 (уш. с, 4Н) , 3,52-3,41 (м, 7Н) , 3,15-3,01 (м, 2Н), 2,87 (р, J=9,4, 8,5 Гц, 1Н), 2,03 (τ, J=9,3 Гц, 4Н), 1,89 (гепт, J=6,8 Гц, 1Н), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 6Н) , 0,91 (д, J=6,7 Гц, 6Н)
399	С HN^O 0 , Ν X /= Χ'Ν'^ 0nJXJA9	505	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 7,98 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,74 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,45 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 67-3, 64 (м, 4Н) , 3,56-3,54 (м, 4Н) , 3,24 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,00 (с, ЗН) , 2,87-2,82 (м, ЗН), 2,77-2,71 (м, 2Н), 2,20-2,16 (м, 2Н) , 2,08- 2,02 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,15 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
400	С ΗΝ^Ο 0 Ν фхчРу	505	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,48 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,62 (τ, 1Н, J=5, б Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,45-

- 154 040675

			3,43(м, 4H) , 3,33-3,30 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,80-2,74 (м, 2H) , 2,72-2, 60 (m, 1H),2,50-2,40 (м, 2H), 1,83-1,71 (м, 3H), 1,06- 1,01 (м, 9H).
401	у. Xм	507	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,21-4,10 (м, 2Н) , 3,683,57 (м, 4Н), 3,57-3,50 (м, 2Н) , 3,50-3,41 (м, 4Н), 3,28 (с, ЗН), 2,87 (с, 2Н) , 2,68 (д, J=17,6 Гц, 1Н), 2,21 (с, 2Н), 1,75 (с, 2Н) , 1,62 (д, J=13,0 Гц, 2Н) , 0,99 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
402	F. fX> 0 N N	509	1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,07 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6, 97-6, 93 (м, ЗН) , 5,96 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3,723,71 (м, 2Н) , 3,63-3,62 (м, 2Н) , 3,47-3,46 (м, 4Н), 3,40-3,39 (м, 4Н), 3,17-3,16 (м, 4Н) , 2,862,80 (м, 4Н), 2,39-2,37 (м, 2Н), 1,24 (с, 1Н),

- 155 040675

			1,04 (t, 3H, J=7,5 Гц).
403	△γΡ N	509	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,11 (с, 1Н), 7,92 (τ, 1Η, J=6,0 Гц), 7,60 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=8,4 Гц),,6,86-6,83 (м, 1Н), 6,51 (тд, 1Н, J=56 Гц, 5,6 Гц), 6,04 (дд, 1Н, J=13,6 Гц, 5,2 Гц), 4,92-4,90 (м, 1Н), 4,43-4,34 (м, 1Н), 4,16-4,12 (м, 1Н) , 3,893,85 (м, 1Н), 3,30-3,25 (м, 4Н) , 3,25-3,20 (м, 2Н), 3,19-3,15 (м, 4Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 2,38 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,102,05 (м, 1Н), 1,04 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,86-0,75 (м, 4Н) .
404	N4 Ln^c ό N ccnm N	511	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,84 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,50 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,60 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,50 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,81 (д, 2Н, J=6,0 Гц), 4,33-4,22 (м, 4Н), 3,98 (с, 4Н) , 3,65-3,56 (м, 4Н) , 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,45-3,38 (м, 4Н), 3,36 (с, 4Н), 2,46 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 0,98 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .

- 156 040675

405	ό Ν Οαοοχ	511	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц) 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 68-3, 67 (м, ЗН) , 3, 64-3, 62 (м, 1Н) , 3,53-3,52 (м, 2Н), 3,453,44 (м, 4Н), 3,32-3,29 (м, 2Н) , 3,28-3,27 (м, ЗН) , 2, 62-2, 60 (м, ЗН) , 2,49-2,46 (м, 2Н) , 1,901,80 (м, 4Н), 1,16-1,15 (м, 6Н) .
406	υΎο 0 Оххч	511	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 7,98 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,36 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,12-4,06 (м, 2Н) , 3, 92-3, 85 (м, 1Н) , 3,843,78 (м, 4Н) , 3,66-3,60 (м, 2Н) , 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,52-3,47 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,822,74 (м, 1Н), 2,68-2,60 (м, 1Н) , 2,20-2,14 (м, 2Н) , 1,90-1, 84 (м, 2Н) , 1,74-1, 62 (м, 2Н) , 1,60- 1,48 (м, 2Н), 1,12 (д, 6Н, J=6,4 Гц).

- 157 040675

407	Q	511	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,33 (уш.с., 1Η) , 8,15 (с, 1Н) , 7,90 (д, 1Η, J=4,8 Гц), 7,73 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=7,6 Гц), б, 96 (с, 1Н) , 5,97 (с, 1Н) , 4,66-4,62 (м, 1Н) , 4,22-4,16 (м, 1Н), 3,98-3,88 (м, 2Н), 3,42-3,16 (м, 2Н) , 3,082,98 (м, 2Н) , 2,96-2,84 (м, 2Н) , 2, 62-2,52 (м, 1Н), 2,46-2,40 (м, 2Н), 2,12-2,06 (м, 1Н), 1,881,72 (м, 4Н), 1,50-1,40 (м, ЗН) , 1,32-1,24 (м, ЗН), 1,08 (д, 6Н, J=5,2 Гц) .
408	^Ύ° ό Ν όοχ>ο_	511	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (с, 1Н) , 7,90 (д, 1Н, J=5,б Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 69-3, 67 (м, 2Н) , 3, 64-3, 60 (м, 1Н) , 3,54-3,53 (м, 2Н), 3,45- 3,43 (м, 4Н), 3,32-3,30 (м, 1Н) , 2,80-2,78 (м, 2Н), 2,72-2,71 (м, 2Н), 2,63-2,61 (м, 2Н), 2,522,51 (м, 1Н), 2,46-2,45 (м, 1Н) , 2,19-2,11 (м, 2Н), 1,83-1,80 (м, 1Н), 1,74-1,71 (м, 1Н), 1,58-

- 158 040675

			1,50 (m, 1H), 1,49-1,42 (m, 1H) , 0, 98-0, 96 (m, 6H) .
409	τ ° Я W 4z—(P C' z	511	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,75-3,69 (м, 2Н), 3,70-3,67 (м, 1Н), 3,54-3,53 (м, 2Н), 3,453,33 (м, 4Н), 3,31-3,28 (м, 1Н) , 2,81-2,79 (м, 2Н), 2,74-2,70 (м, 2Н), 2,66-2,63 (м, 2Н), 2,502,46 (м, 2Н) , 2,19-2,09 (м, 2Н) , 1,82-1,81 (м, 1Н), 1,72-1,71 (м, 1Н), 1,56-1,50 (м,1Н), 1,501,42 (м, 1Н) , 0,98-0,96 (м, 6Н) .
410	FvF . / F 0_ _ C~On. N	512	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,92 (д, 1 Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,60 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,68 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,87 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,92-3,91 (м, 4Н), 3,47-3,45 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 1Н), 3,183,17 (м, 1Н) , 2,96-2,94 (м, 1Н) , 2, 68-2, 67 (м,

- 159 040675

			2Η), 2,53-2,52 (м, 2Η), 2,37-2,36 (μ, 1Η) , 1,961,94 (μ, 1Η) , 1,39-1,37 (μ, 2Η) , 1,26-1,25 (μ, 2Η), 1,21-1,16 (μ, 3Η).
411	Vn^o О Ν	512	1Η ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (с, 1Η), 8,15 (с, 1Н) , 7,89 (д, 1Η, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (с, 1Н) , 5,95 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,24-4,19(м, 2Н), 4,11- 4,01(м, 2Н), 3,77-3,74 (м, 1Н), 2,89-2,84(м, 4Н), 2,41-2,27 (м, 2Н) , 1,85- 1,41(м, 4Н), 1,03-1,00 (м, 6Н) .
412	Vn^o у Ν φΧΚτ^	512	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (уш. с., 1Н) , 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,70 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,90 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,23-4,20 (м, 2Н), 4,19-4,16 (м, 1Н) , 4,104,06 (м, 2Н) , 3,86-3,83 (м, 2Н) , 3,75-3,74 (м, 1Н) , 3, 64-3, 63 (м, 1Н) , 3,35-3,34 (м, 2Н), 3,163,03 (м, 2Н), 3,01-2,99 (м, 1Н), 2,39 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,01-1,98 (м,

- 160 040675

			2H), 1,79-1,74 (м, 2H), 1,72-1,65 (μ, 2H), 1,31 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,04 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
413	vp 0 N N	512	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (с, 1Н) , 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,93 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6, 92-6, 90 (м, 1Н) , 5,94 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,703,60 (м, ЗН), 3,55-3,48 (м, 2Н) , 3,45-3,38 (м, 4Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 4Н), 2,702,60 (м, 1Н), 2,58-2,54 (м, 6Н) , 2,48-2,42 (м, 2Н) , 1,00 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
414	0 N	512	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 90-3, 60 (м, 4Н), 3,55-3,45 (м, 4Н), 2,91-2,86 (м, 2Н), 2,71 (гептет, 1Н, J=6,8 Гц), 2,50-2,46 (м, 1Н) , 2,262,20 (м, 2Н), 1,80-1,75 (м, 2Н) , 1, 69-1,56 (м, 2Н), 1,24-1,20 (м, 1Н), 1,00 (д, 6Н, J=6,8 Гц),

- 161 040675

			0,78-0,74 (м, 2Н), 0,530,50 (м, 2Η) , 0,48-0,43 (м, 2Η) , 0,15-0,11 (μ, 2Η) .
415	ό Ν	515	1Η ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,92 (д, J=l,8 Гц, 1Η), 7,85 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, ЗН) , 6,69 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,85 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,86 (д, J=26,3 Гц, 5Н) , 3,49 (д, J=31,7 Гц, 5Н) , 3,15 (с, ЗН) , 2,56 (тд, J=15,0, 5,8 Гц, ЗН) , 2,34 (ддд, J=33,9, 16,5, 9,0 Гц, 1Н) , 2,17-2,06 (м, 7Н), 1,89 (Ьс, ЗН) , 1,24 (д, J=5,2 Гц, ЗН) , 1,16 (τ, J=7,l Гц, 4Н).
416	1. 0 0-хмзч	516	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,14 (с, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 7,28 (дд, J=24,l, 7,9 Гц, ЗН) , 6,98 (с, 1Н) , 6,36 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 3,93 (р, J=7,l Гц, 1Н), 3, 60-3,40 (м, ЮН), 2,111,72 (м, 2Н), 1,63 (кв, J=6,6, 6,2 Гц, 2Н) , 1,44 (ддт, J=27,l, 11,9, 5,6 Гц, 4Н) , 1,33-0, 90 (м,

- 162 040675

			12Η) .
417	С 0 к	516	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,29 (уш. с., 1Н) , 8,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,90 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,66-4,42 (м, 4Н), 4,11-4,03 (м, 4Н) , 3,493,45 (м, 4Н), 3,44-3,40 (м, 4Н) , 3,17-3,11 (м, 4Н), 2,53-2,50 (м, 4Н), 2,38 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,04 (т, ЗН, J=7,2 Гц).
418	ΗΟ'ΆΥ ό Ν СдО* <Χ/*^\Ζν. N	516	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,58 (д, 1Н, J=4,0 Гц), 3,80-3,70 (м, 2Н) , 3,70-3, 60 (м, 2Н) , 3,55-3,47 (м, 2Н), 3,473,40 (м, 2Н), 3,39-3,35 (м, 1Н) , 3,30-3,20 (м, 1Н) , 3, 05-2, 95 (м, 1Н) , 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,582,51 (м, 1Н), 2,45-2,30 (м, 2Н) , 2,28-2,10 (м, 1Н) , 1,90-1,81 (м, 2Н) , 1, 80-1,75 (м, 1Н) , 1,70-

- 163 040675

			1,60 (μ, 2Η) , 1,50-1,30 (μ, 2Η) , 1,25-1,10 (μ, 2Η), 1,08-1,00 (μ, 6Η).
419	НО,, /X с _ 99''' 99, , Ν	516	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,93 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,69 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,85 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,92-3,82 (м, 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,693,65 (м, 1Н) , 3,56-3,45 (м, ЗН) , 3,44-3,41 (м, 2Н), 3,40-3,38 (м, 1Н), 3,24-3,12 (м, 1Н), 2,992,87 (м, 1Н), 2,80-2,66 (м, 2Н) , 2,53-2,36 (м, 2Н), 2,14-2,00 (м, 4Н), 1,90-1,78 (м, 2Н), 1,741,71 (м, 1Н), 1,39-1,34 (м, 2Н) , 1,27 (д, 6Н, J=6,4 Гц).
420	9 ο Μ Асм vy δ τ	517	1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,91 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,67 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 4,12 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 3,87 (д, J=5, 6 Гц, 2Н) , 3,66 (с, 2Н) , 3,45 (с, 2Н) , 3,03 (д, J=ll,2 Гц, 2Н) , 2,98-

- 164 040675

			2,86 (м, 1Η), 2,78 (ρ, J=6,5 Гц, 1Η), 2,59-2,44 (м, 2Η) , 2,44-2,35 (м, 4Η) , 2,27 (т, J=ll,0 Гц, 2H), 1,94-1,77 (м, 4Η), 1,25 (τ, J=7,l Гц, ЗН), 1, 10 (д, J=6,6 Гц, 6H) .
421	ηοΎλ О-Юо ό Ν	517	1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,91 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,61-7,49 (м, 2Н), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,67 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 4,11 (кв, J=7,l Гц, 1Н) , 3,87 (т, J=5, 1 Гц, 2Н) , 3,73-3, 62 (м, ЗН), 3,51-3,36 (м, 2Н), 3,18 (с, 2Н) , 2,93 (р, J=8,l Гц, 1Н), 2,58 (с, 2Н), 2,52-2,29 (м, 5Н), 1,94 (д, J=12,9 Гц, 2Н) , 1,41 (с, ЗН), 1,24 (дт, J=10, 8, 6,8 Гц, ЮН) .
422	Ю 0, „ Ν	517	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, Об (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,93 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,57 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 3,73-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,64 (м, 2Н), 3,48-3,45 (м, 2Н) , 3,44-

- 165 040675

3,38	(м,	2Н), 3,17-3,13
(м,	4Н) ,	2,53-2,58 (м,
4Н) ,	1,86-	-1,83 (м, 2Н) ,
1,70-	1, 66	(м, 2Н), 1,56-
1,53	(м,	1Н) , 1,43-1,16
(м,	5Н) ,	1,06-1,04 (м,
ЗН) ,	0, 93	(т, ЗН, J=7,2
Гц) .

	но	^N^O		1Н-ЯМР (4 00 МГц, δ ч./млн 8,13 J=l,2 Гц), 7,88 J=5,6 Гц), 7,72 J=8,0 Гц), 7,25 J=8,0 Гц), 6,99	бд-ДМСО)
(д, (д, (д, (д, (д, (д, (д, -3, 6С	1Н, 1Н, 2Н, 2Н, 1Н, 1Н, 1Н, ) (м,
J=l, 2 J=5, 6 J=3, 6	Гц), 5,96 Гц), 4,72 Гц), 3,65-
423		о N		517	1Н), 3,49-3 3,35	3,52-3,49 (м, ,43 (м, 4Н), (м, 4Н), 3,40	2Н) , 3,40-3,24

(м, 2Η) , 3, 08-2,98 (м,

2Η), 2,93-2,87 (м,2Н),

2,41 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,07-2,01 (м, 2Н), 1,781,66 (м, 6Н), 1,33(кв,

2Н, J=10,4 Гц), 1,03(т,

ЗН, J=7,2 Гц).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб)

1Н), 8,12(д,

1Н), 7,88(д,

1Н), 7,76-7,65

7,29-7,20(м, (д, J=l,9 Гц, (т, J=5,5 Гц, (д, J=5,5 Гц,

- 166 040675

			1Η) , 3,51 (дд, J=6,9, 3,3 Гц, 4Η) , 3,42 (дд, J=6,7, 3,5 Гц, 4Н), 3,03 (кв, J=6,6 Гц, 2Н) , 2,94 (д, J=ll,0 Гц, 2Н) , 2,79 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,30 (дд, J=12,6, 10,0 Гц, 2Н), 1,78 (д, J=12,5 Гц, 2Н) , 1,66 (тт, J=12,8, 6,4 Гц, 2Н) , 1,42 (р, J=7,3 Гц, 2Н), 1,26 (дтд, J=14,3, 8,3, 7,8, 2,9 Гц, 4Н) , 1,02 (д, J=6,5 Гц, 6Н) , 0,86 (т, J=6,9 Гц, ЗН).
425	%NyO ό Ν	518	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,99 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,97 (т, ЗН, J=8,0 Гц), 3,68-3,64 (м, 4Н), 3,473,46 (м, 2Н), 3,45-3,43 (м, 5Н) , 3,29-3,27 (м, 2Н) , 3,26 (с, ЗН) , 2,932,91 (м, 4Н), 2,79-2,76 (м, 4Н) , 1,15 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
426	0 Ν	524	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,89 (д, 1Н,

- 167 040675

	J=l, J=8, J=5, 4H) , 3, 68 3,51 (m, 4H) , 2,52 2,48 (m,	6 Гц) , 4 Гц) , 6 Гц) , 3,72 -3, 65 (м, 4Н) , 2, 65 -2,50 (м, 6Н) .	, 6,45 (д, 2Н, , 5,95 (д, 2Н, . 3, 90-3, 86 (м, -3,68 (м, 2Н) , (м, 1Н), 3,54- 2Н) , 3,42-3,41 3,30-3,24 (м, -2,60 (м, 2Н) , (м, 1Н), 2,50- 2Н) , 0,90-0,85
525	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 7,98 (с, 1Н) , 7,88 (д, 1Н, J=3,6 Гц), 7,73 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,26 (τ, 1Н, J=74,4 Гц), 6,95 (с, 1Н) , 6,88 (д, 1Н, J=6, 8 Гц), 6,73 (с, 1Н) , 5,96 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 3,91-3,90 (м, 2Н) , 3,693,67 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 4Н) , 3,23-3,19 (м, 4Н), 2,55-2,51 (м, 4Н), 2,36 (кв, 2Н, J=7,2 Гц) , 2,01-2,00 (м, 1Н), 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,ΟδΟ, 74 (м, 4Н).
526	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,45-3,44 (м,

- 168 040675

			4Η), 3,39-3,37 (μ, 4Η), 3,35-3,36 (μ, 3Η) , 3,153,04 (μ, 6Η), 2,58-2,54 (μ, 1Η) , 2,17-2,10 (μ, 2Η) , 1,90-1, 86 (μ, 2Η) , 1,82-1,77 (μ, 2Η), 1,74- 1,66 (μ, 4Η) , 1,06 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) .
429	υΎ° ό Ν Ν —	526	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,06 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,94 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,93 (с, 1Н) , 5,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,75-3,70 (м, 2Н) , 3, 69-3, 65 (м, 2Н) , 3,50-3,45 (м, 2Н), 3,443,40 (м, 2Н), 3,15-3,13 (м, 4Н) , 2,73-2, 67 (м, 2Н), 2,50-2,49 (м, 4Н), 2,37 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 2,05-2,02 (м, 2Н), 1,731,70 (м, 2Н), 1,63-1,53 (м, 2Н) , 1,44-1,36 (м, 2Н) , 1,03 (τ, ЗН, J=6, 8 Гц) .
430	X F>1 0^0 ό	531	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,77-7,64 (м, 2Н), 7,24 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,00 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,75 (кв, J=9, 1 Гц, 2Н) , 3,65 (с, 4Н) , 3,58-3,39 (м,

- 169 040675

4H) ,	, 2,88	(Д,	J=10,9	Гц,
ЗН) ,	, 2,70	(Ρ,	J=6, 7	Гц,
1Η) ,	, 2,21	(τ,	J=ll,1	Гц,
2Η) ,	, 1,76	(Д,	J=12,4	Гц,
2Η) ,	, 1, 62	(ττ,	J=12,6,	6, 3
Гц,	2Η) ,	0, 99	(д, J=	= 6, 5
Гц,	6Η) .

	ΗΟγ			1Н ЯМР Хлороформ- J=l,6 Гц, J=5,3 Гц, J=7,9 Гц, J=8,0 Гц, J=l,3 Гц, J=5,4 Гц,	(400	МГц, (д, (д, (д, (д, (д, (д, (с.
d) δ 1Н), 1Η), 2Η) , 2Η) , 1Η) , 1Η) ,	7,92 7,84 7,59 7,28 6, 69 5, 84 3, 87
		0			2Н), 3,75	(с.	2Н) ,	3,47
431			531
				(д, J=25,	7 Гц,	5Н) ,	3, 15
					(с, 2Н),	2,54	(Д, J=9,7
					Гц, 5Н) ,	2,08	(с,	1Н) ,

1,91 (кв, J=20,9, 17,1 Гц

ЗН), 1,81-1,72 (м, 1Н)

1, 66	(be, 6Н),	1,58-1,39
(м,	1Н), 1,31	(с, 2Н),
1,24	(Д, J=3,8	Гц, 4Н),
1,16	(с, 1Н).

432

о „ ά X 6 т

531

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,44 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,24 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,67 (дд, 1Н, J=8,4, 2,0 Гц), 7,16 (д, 1Н, Д=2,0Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,58 (д, 1Н, J=4,0 Гц), 3,76-3,72 (м,

- 170 040675

2H) , 3, 68-3, 64 (м,	2Η) ,
3,53-3,48 (м, 2Η),	3,45-
3,40 (μ, 2Η) , 2,93	-2,88
(μ, 2Η), 2,76-2,69	(м,
1Η), 2,57-2,54 (μ,	1Η) ,
2,25-2,20 (μ, 2Η),	1,86-
1,81 (μ, 2Η) , 1,80	-1,72
(μ, 2Η) , 1,70-1,60	(μ,
5Η), 1,44-1,34 (μ,	2Η) ,
1,25-1,14 (μ, 2Η), (д, 6Η, J=6,8 Гц).	0, 99

536

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,43 (д, 1Η, J=2,4 Гц), 8,43 (с, 1H) , 8,03 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,83 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,61-7,58 (м, 1Н) , 7,36 (дд, 1Н, J=8,4, 5,2 Гц), 6,93 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,88 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 69-3, 67 (м, 4Н) , , 42-3,30 (м, 8Н) , 3,16-3,13 (м, 4Н) , 2,37 (кв, 2Н, J=6,4 Гц), 1,42-1,40 (м, 2Н), 1,31-1,28 (м, 2Н), 1,04 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .

539

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,98 (д, 1Н,

- 171 040675

			J=5, 6 Гц), 3,76-3,72 (м, 2Η), 3,72-3,68 (м, 2Η), 3,51-3,47 (μ, 2Η) , 3,453,40 (μ, 2Η), 2,79-2,75 (μ, 2Η) , 2,72-2, 69 (μ, 4Η), 2,18-2,15 (μ, 2Η), 2,04-2,03 (μ, 2Η), 1,821,81 (μ, 1Η), 1,75-1,72 (μ, 3Η) , 1,61-1,57 (μ, 3Η), 1,43-1,40 (μ, 3Η), 0,99-0,97 (μ, 6Η).
435	UYo 0 Ν	539	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,15 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,77-3,72 (м, 2Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н) , 3,453,40 (м, 2Н), 2,82-2,79 (м, 2Н) , 2,75-2, 67 (м, 4Н), 2,18-2,15 (м, 2Н), 2,07-2,06 (м, 2Н), 1,841,83 (м, 1Н), 1,80-1,75 (м, ЗН) , 1, 60-1,54 (м, ЗН), 1,46-1,40 (м, ЗН), 0,99-0,96 (м, 6Н).
436	0	540	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (с, 0,ЗН), 8,09 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,68 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 2Н, J=8,4 Гц),

- 172 040675

			6,94 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 6,54 (с, 0,4Η), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,80-3,70 (м, 2Н) , 3,70-3, 60 (м, 2Н), 3,56-3,48 (м, 2Н), 3,45-3,38 (м, 2Н), 3,353,20 (м, 8Н), 2,80-2,60 (м, 2Н) , 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,78-1,68 (м, 2Н), 1,66-1,50 (м, 2Н), 1,481,34 (м, 2Н), 1,24-1,10 (м, 6Н) .
437	υΎ° ύ Ν 0PXD4	540	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,45 (с, 1Н) , 8,24 (с, 1Н) , 7,91 (д, 1Н, J=6,0Гц), 7,85 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,68 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,16 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,76-3,73 (м, 2Н), 3,693,63 (м, 2Н), 3,53-3,48 (м, 2Н) , 3,46-3,42 (м, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,74-2,68 (м, ЗН), 2,572,49 (м, 1Н), 2,24-2,19 (м, 2Н) , 2,05-2,02 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 4Н), 1,70-1,57 (м, 4Н), 1,45- 1,39 (м, 2Н) , 0,98 (д, 6Н, J=6,8 Гц).
438	7	541	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,04 (д, 1Н, Д=1,6Гц), 7,83 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,63 (д, 2Н, J=9,2 Гц), 7,35 (дд, 1Н,

- 173 040675

			J=4,8, 2,4 Гц), 6,93 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,96-6,91 (м, ЗН) , 5,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,73-3,55 (м, 4Н), 3,41-3,18 (м, 8Н), 3,15-3,13 (м, 4Н), 2,36 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,461,43 (м, 2Н), 1,21-1,18 (м, 2Н) , 1,03 (τ, ЗН, J=7,2 Гц) .
439	Уз ό Ν	541	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,04 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,63 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,50 (дд, 1Н, J=5,2, 2,8 Гц), 7,23 (дд, 1Н, J=2,8, 1,2 Гц), 6,946,90 (м, 4Н) , 5,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,72-3,69 (м, 4Н), 3,42-3,30 (м, 8Н), 3,16-3,13 (м, 4Н), 2,37 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,351,32 (м, 2Н), 1,17-1,15 (м, 2Н) , 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
440	Ο /-S γχ^ο 0 Ν	542	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,69 (д, 1Н, J=3,2 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,61 (д, 1Н, J=3,2 Гц), 6,93 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,93 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,80-3,60 (м,

- 174 040675

			4Η) , 3, 50-3,36 (м, 4Η),3,30-3,28 (μ, 4Η), 3,20-3,10 (μ, 4Η), 2,36 (кв, 2Η, J=7,2 Гц), 1,601,55 (м, 2Η), 1,50-1,40 (μ, 2Η) , 1,03 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) .
441	Н0'А° 0	543	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,25 (уш с, 1Н) , 8,04 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,87 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,90 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,45 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,95 (д, 2Н, J=5,6 Гц), 3,88 (с, 4Н) , 3,75-3,71 (м, 2Н) , 3, 69-3, 64 (м, 2Н), 3,52-3,48 (м, 2Н), 3,48-3,45 (м, 4Н) , 3,453,33 (м, ЗН), 2,56-2,52 (м, 1Н) , 2,50-2,41 (м, 1Н), 1,88-1,82 (м, 2Н), 1,72-1,65 (м, 2Н), 1,431,33 (м, 2Н), 1,26-1,18 (м, 2Н) , 0,87 (д, 6Н, J=6,4 Гц).
442	uY° ύ Ν	552	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,34 (с, 1Н), 8,03 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,87 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,90 (д, 2Н, J=l,6 Гц), 6,44 (д, IH, J=8,8 Гц), 5,95 (д, IH, J=5,6 Гц), 3,86 (с, 4Н) , 3,78-3,70

- 175 040675

	(м, 2Η) , 3,44 (с, 2Η) , 2,10 1,71 (м, 1, 10	2Н) , 3,50 -3,38 4Н) , 2,26 -2,01 (м, 2Н),1, -1,07	3, 69-3, 62 (м, -3,45 (м, 2Н), (м, 2Н), 3,25 2,76-2,66 (м, -2,20 (м, 1Н), (м, 2Н), 1,75- 2Н) , 1,62-1,55 46-1,40 (м, 2Н), (м, 6Н) .
553	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,03 (д, 1Н, Д=1,2Гц), 7,83 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,37 (дд, 1Н, J=14,4, 8,0 Гц), 7,07-7,02 (м, 2Н) , 6, 99-6, 95 (м, 1Н) , 6,92 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,73-3,55 (м, 4Н), 3,41-3,18 (м, 8Н), 3,14 (т, 4Н, J=4,4 Гц), 2,36 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,411,37 (м, 2Н), 1,27-1,23 (м, 2Н) , 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
554	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (с, 1Н) , 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,24 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц),

- 176 040675

5, 96	(д.	1Н, J=5,6 Гц),
3, 97-	3, 89	(м, 1Н), 3,85-
3,70	(м,	2Н) , 3,70-3,66
(м,	1Н) ,	3,36-3,26 (м,
4Н) ,	3, 06·	-2,98 (м, 1Н),
2,79-	2,71	(м, 2Н) , 2,61-
2,54	(м,	2Н), 2,42-2,32
(м,	ЗН) ,	2,29-2,17 (м,
1Н) ,	1,84·	-1,74 (м, 1Н),
1,51-	1,44	(м, 1Н), 1,28-
1,21	(м, 1Н), 1,08 (т, ЗН,
J=7,2	Гц) .

ДМСО-дб)

1Н ЯМР (400 МГц

7,76-7,62

1Н ЯМР (400 МГц	, Methanol-
d4) δ 7,93	(д.	J=l, 8	Гц,
1Н), 7,82	(д.	J=5, 4	Гц,
1Η) , 7,68-	7,59	(м,	2Н) ,
7,31-7,21	(м,	2Η) ,	6,86
(Д, J=l,8	Гц,	1Η) ,	5, 96
(Д, J=5,5	Гц,	1Η) , 3	,86-
3,75 (м, :	2Н) ,	3, 65	(дд.
J=6,9, 3,5	Гц,	2Η) , 3	, 56-
3,40 (м,	4Н) ,	3,24-	3, 06
(м, ЗН) ,	2,8 (	0-2,67	(м,
2Η), 2,54 (	dh,	J=14,0,	7, 6
Гц, 4Η), 2,	14 (	тд, J=ll,8,
2,9 Гц, 2Н)	, 1,	91-1,75	(м,
5Н), 1,15	(т,	J=7,3	ГЦ,
ЗН) .

δ 8,13 (д

J=7,6, 1,6	Гц, 2Н)
(т, J=7,6	Гц, 2Н)
(дд, J=7,7,	5,4 Гц

- 177 040675

447

448

ЗН),	6, 98	(д.	J=l, 9	Гц,
1Н),	5, 95	(д.	J=5, 5	Гц,
1H),	5, 63	(с,	1Н) , 3	, 77-
3, 63	(m,	2Н) ,	3,58	(д.
J=5, 8	ГЦ,	2Н) ,	3,44	(кв,
J=5, 4	Гц,	4Н) ,	2,99	(дд.
J=17,	5, 9,	4 Гц,	ЗН) ,	2,59
(ДДТ,	J=ll	,7, 9,	,7, 6,1	гц,
4H) ,	2,34	(кв,	J=7, 1	ГЦ,
2H) ,	2,02	-1,87	(м,	2Н) ,
1,81-	1,55	(м,	4Η) ,	1,02
(t, J	= 7,1	Гц, ЗН).

569

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,03 (д, 1Н, Д=1,6Гц), 7,83 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,38-7,34 (м, 1Н), 7,28 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,18 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,92 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,733,55 (м, 4Н), 3,41-3,18 (м, 8Н) , 3,14 (τ, 4Н, J=4,8 Гц), 2,36 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,41-1,37 (м, 2Н), 1,27-1,24 (м, 2Н), 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц).

479

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,68 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н,

- 178 040675

449 h₂n

J=5, 2	Гц) ,	4,08	(кв,	2Η,
J=7,2	Гц) ,	3, 61-	-3, 60	(μ,
4H) ,	3,56-	-3,54	(μ,	4Η) ,
3,47-	3,46	(м, 4Η), 2	,73-
2, 67	(м,	1Η) ,	2,57-	2,54
(m,	4Η) ,	1,22	(τ,	3Η,
J=7,2	Гц) ,	1, 00	(Д,	6Η,
J=6, 8	Гц) .

402
417	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 9,07 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 8,38 (д, 1H, J=l,2 Гц), 8,29 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 7,94 (д, 2H, J=5,6 Гц), 7,54 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,21 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,66-4,62 (м, 1Н) , 3,94-3,91 (м, 2Н), 3,72-3,70 (м, 2Н), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,533,49 (м, 2Н), 3,30-3,19 (м, 2Н) , 2,40-2,34 (м, 1Н), 1,99-1,85 (м, 4Н), 0,79-0,75 (м, 4Н).
417	1Н-ЯМР (4 00 МГц, δ ч./млн 9,06 8,36 (с, 1Н), 1 1Н, Л = 8,4 Гц, Л 7,94 (д, 1Н, J=	бд-ДМСО) (с, 1Н), 3,26 (дд, :=2,0 Гц), = 5,6 Гц),

- 179 040675

			7,53 (д, 1Η, J=8,4 Гц), 7,21 (с, 1H) , 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,62-4,58 (м, 1Н) , 4,02-3, 98 (м, 2Η) , 3,95-3,91 (μ, 2Η), 3,723,50 (μ, 4Η), 3,30-3,16 (μ, 2Η) , 2,35-2,30 (μ, 1Η), 2,08-2,04 (μ, 1Η), 1,99-1,87 (μ, 3Η), 0,79- 0,73 (μ, 4Η).
452	0 Ν	417	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,52 (д, J=2,2 Гц, 1Η) , 8,25 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 4,06 (τ, J=7,6 Гц, 1Η) , 3,93 (с, 2Н) , 3,70 (с, 2Н) , 3,52 (д, J=32,7 Гц, 4Н), 3,01 (ддд, J=9,9, 7,6, 5,3 Гц, 1Н) , 2,89 (ддд, J=9, 9, 8,2, 6,6 Гц, 1Н), 2,13 (дтд, J=12,3, 7,7, 4,9 Гц, 1Н) , 2,02 (тт, J=7,7, 4,9 Гц, 1Н) , 1,85-1,69 (м, 2Н), 1,581,44 (м, 1Н), 0,76 (тт, J=7,9, 2,9 Гц, 4Н).
453	△x^o ό Ν	417	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,48 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,21 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,l Гц, 1Н),

- 180 040675

			7,71 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=l,8 Гц, 1H) , 5,94 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,01 (τ, J=7,6 Гц, 1Η) , 3,89 (с, 2Η) , 3,67 (с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н) , 2,98 (ддд, J=9, 9, 7,5, 5,4 Гц, 1Н) , 2,85 (ддд, J=9,9, 8,2, 6,6 Гц, 1Н) , 2,09 (дтд, J=12,l, 7,6, 4,8 Гц, 1Н) , 2,02-1,93 (м, 1Н), 1,801,66 (м, 2Н), 1,53-1,42 (м, 1Н) , 0,72 (тт, J=7,9, 2,9 Гц, 4Н) .
454	△γ,ο ό Ν	417
455	V 0 Ν ηο^\=/\^ν.ν^	420	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,97 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 6,93 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 4,03 (с, 2Н) , 3,85 (с, 2Н) , 3,63 (с, 2Н) , 3,51 (д, J=25,3 Гц, 4Н) , 2,80 (с, 2Н) , 2,60 (д, J=9, 9 Гц, 2Н) , 2,02 (тт, J=7,8, 4,7 Гц, 1Н) , 1,51 (д, J=6,6 Гц, ЗН) , 0,92 (дт, J=4,9, 2,8 Гц, 2Н) ,

- 181 040675

			0,86 (ддт, J=7,5, 4,6, 2,6 Гц, 2H).
456	HN^O 0 Уду	420	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 9,04 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,52 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,17 (с, 1Н) , 6, 65-6, 62 (м, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,564,54 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 4Н) , 3,45-3,44 (м, 4Н), 3,25-3,22 (м, 1Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 3,08 (квинтет, 2Н, J=7,2 Гц), 2,32-2,30 (м, 1Н), 1,91- 1,86 (м, ЗН) , 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
457	hn^o 0 Ν	420	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 9,05 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 8,36 (с, 1Н) , 8,26 (дд, 1Н, Л = 8,0 Гц, Л=2,0 Гц), 7,93 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,53 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,64 (τ, 1Н, J=5,2 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,58-4,54 (м, 1Н), 3,54-3,52 (м, 4Н), 3,46-3,44 (м, 4Н) , 3,233,22 (м, 1Н), 3,20-3,11 (м, 1Н) , 3, 09-3, 06 (м, 2Н), 2,34-2,28 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, ЗН) , 1,04 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .

- 182 040675

458	V ύ rr όχ>ο Ν	428	1Η ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,99 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7, 80-7, 67 (м, 2Η) , 7,58-7,46 (μ, 2Η) , 6,94 (д, J=l,8 Гц, 1Η), 6,20 (ττ, J=3,5, 1,7 Гц, 1H) , 5,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,01 (с, 2Η), 3,93-3,75 (м, 4Η) , 3,61 (с, 3Η) , 3,53 (д, J=5,3 Гц, ЗН), 3,48 (τ, J=6, 1 Гц, 2Η), 2,84 (ткв, J=5,8, 1,9 Гц, 2Н) , 2,01 (тт, J=7,8, 4,7 Гц, 1H) , 0, 99-0, 90 (м, 2Η) , 0,86 (ддт, J=7,5, 4,6, 2,5 Гц, 2H).
459	V Λ Ν	430	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,76-7,66 (м, 2Н), 7,547,42 (м, 2Н), 7,01 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,91 (квд, J=5,9, 2,8 Гц, 2Н) , 3,70 (с, 2Н) , 3,50 (д, J=29,4 Гц, 4Н) , 3,00 (ДДД, J=10,6, 8,3, 5,9 Гц, 1Н) , 2,76 (ддд, J=10,3, 8,5, 4,7 Гц, 1Н), 2,06-1,95 (м, 2Н) , 1,82-1, 69 (м, 2Н) , 1,58-1,46 (м, 1Н), 1,35 (с, ЗН) , 0,75 (тт, J=7,9, 2,9 Гц, 4Н) .

- 183 040675

460	V С/ У-Хэ	430
461	ν 0 Ν	431	1Η ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 8,55-8,48 (м, 1Η) , 7,86 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,60 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,82 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,70 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,07-4,01 (м, 2Н) , 3,Οδ- Ο,95 (м, 1Н), 3,89-3,83 (м, 2Н) , 3, 65-3,58 (м, 4Н) , 3,56-3, 50 (м, 2Н) , 3,42-3,36 (м, 2Н) , 2,492,40 (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 1Н) , 2,05-2,00 (м, 1Н) , 0, 97-0, 90 (м, 2Н) ), 0,89-0,86 (м, 2Н).
462	V ό 4ΝΖ ...οχ<ό Η2Ν' ν	431	1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 8,51 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,78 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,57 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,78 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,67 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,94 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,983,95 (м, ЗН), 3,82-3,80 (м, 2Н) , 3, 60-3,54 (м, 4Н), 3,48-3,46 (м, 2Н), 3,40-3,36 (м, 2Н) , 2,422,40 (м, 1Н), 2,13-2,11

- 184 040675

			(μ, 1Η) , 2,00-1,98 (μ, 1Η) , 0, 90-0, 88 (μ, 2Η) , 0,84-0,80 (μ, 2Η).
463	V ό Ν Η , ,—Ν /X	431,2	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,63 (дд, J=2,l, 1,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=l,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,83-7,76 (м, 2Η), 7,13 (д, J=l,8 Гц, 1Η), 5,94 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 3,90 (уш.с, 2Н) , 3,67 (уш.с, 2Н), 3,52 (уш.с, 2Н), 3,44 (уш.с, 2Н), 2,99 (дт, J=10,8, 7,1 Гц, 1Н) , 2,71 (ддд, J=13,5, 9,2, 4,7 Гц, 1Н), 1,98 (ддд, J=10,8, 8,2, 5,5 Гц, 2Н) , 1,75 (тт, J=8,7, 6,2 Гц, 2Н), 1,57-1,43 (м, 1Н), 1,35 (с, ЗН), 0,72 (ддд, J=10,9, 5,0, 2,4 Гц, 4Н).
464	V ό Ν 4'ν^\=/ηνΑ	432	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,94 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,73-7,65 (м, 2Η), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,89 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,92 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,96 (д, J=5,4 Гц, 2Н) , 3,84 (ддт, J=16,0, 8,6, 4,2 Гц, 5Н), 3,68-3,53 (м, ЗН), 3,53-3,38 (м, ЗН), 3,31 (р, J=l,6 Гц, 1Н), 3,11-2,91 (м, 2Н) , 1,98 (ддд, J=9,3, 6,6, 4,0 Гц,

- 185 040675

			1Η) , 0,92 (ддд, J=5,9, 4,7, 2,5 Гц, 2Η) , 0,85 (тдд, J=7,4, 5,4, 1,9 Гц, 2H) .
465	0 όσΟΌ Η	434	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,48 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,20 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 6,27 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 5,95 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,01 (τ, J=7,6 Гц, 1Н) , 3,75 (дт, J=13,5, 6,7 Гц, 1Н) , 3,48 (дд, J=6,8, 3,2 Гц, 4Н), 3,44-3,36 (м, 4Н) , 2,97 (ддд, J=9, 9, 7,6, 5,3 Гц, 1Н) , 2,85 (ддд, J=9, 9, 8,2, 6,7 Гц, 1Н) , 2,09 (дтд, J=12,4, 7,7, 5,0 Гц, 1Н), 1,811,64 (м, 2Н), 1,52-1,42 (м, 1Н) , 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
466	ύ Ν Ν-\ \ G4 У·/ 1 Η	434	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,48 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,20 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 6,27 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 5,95 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,01 (τ, J=7,6 Гц,

- 186 040675

			1Н) , 3,75 (дт, J=13,5, 6,7 Гц, 1Н) , 3,48 (дд, J=6,8, 3,2 Гц, 4H), 3,44-3,36 (м, 4Н) , 2,97 (ддд, J=9, 9, 7,6, 5,3 Гц, 1Н) , 2,85 (ддд, J=9, 9, 8,2, 6,7 Гц, 1Н), 2,09 (дтд, J=12,4, 7,7, 5,0 Гц, 1Н), 1,811,64 (м, 2Н), 1,52-1,42 (м, 1Н) , 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
467	hINyO 0 Ν Хю==\ Дю /ю Г nW W< ι L nW\=WnY Η	434

1Н ЯМР (400 МГц, Methanol-

468	^ОуО 0 N	436	d4) δ 7,97 (дд, J=5,9, 2,5 Гц, ЗН) , 7,71-7,55 (м, 2Н) , 4,55 (дд, J=10,8, 3,6 Гц, 1Н) , 4,21 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 4,18-4,09 (м, 2Н) , 4,09-3,91 (м, 2Н) , 3, 82-3, 69 (м, 4Н) , 3,633,53 (м, 4Н), 3,49-3,37 (м, 2Н), 3,30 (р, J=l,7 Гц, 1Н) , 2,65 (р, J=l,9 Гц, 1Н), 1,33 (т, J=7,l Гц, ЗН).
469	HNyO 0 N ( ] 1 L/NH WW	437	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,80 (с, 1Н) , 6,79 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,31 (д, 1Н,

- 187 040675

			J=8,0 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,11-4,10 (м, 1Н), 3,81-3,76 (м, 1Η), 3,51-3,50 (μ, 4Η), 3,413,39 (μ, 4Η) , 3,21-3,07 (μ, 1Η),2,95-2,90 (μ, 1Η), 2,75-2,70 (μ, 1Η) , 2,462,43 (μ, 2Η), 2,15-2,11 (μ, 1Η) , 1,90-1, 87 (μ, 1Η), 1,74-1,70 (μ, 1Η), 1,53-1,50 (μ, 1Η),1,08 (д, 6Η, J=6,4 Гц).
470	Q	437	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,80 (с, 1Н) , 6,78 (с, 1Н), 6,33 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,48-3,58 (м, 6Н), 3,223,16 (м, 4Н), 2,90-2,86 (м, 1Н) , 2,78-2,74 (м, 1Н), 2,46-2,43 (м, 1Н), 2,13-2,10 (м, 1Н), 1,891,85 (м, 1Н), 1,73-1,69 (м, 1Н) , 1,52-1,48 (м, 1Н), 1,08 (д, 6Н, J=6,8 Гц) .
471	V ό Ν усю	444

- 188 040675

472	ν 0 X Η ---- Jx \^Ν, Л \ /У^| г	444	1Η ЯМР (500 МГц, Methanold4) δ 8,02 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,80-7,70 (м, 2Η), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1Η), 6,98 (д, J=2,0 Гц, 1H) , 6,02 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Η) , 4,04 (с, 2Н) , 3,86 (с, 2Н) , 3,60 (д, J=31,4 Гц, 5Н) , 3,22 (т, J=7,4 Гц, 6Н), 2,22 (с, 1Н) , 2,03 (с, 1Н) , 1,44 (т, J=7,3 Гц, 6Н) , 0,93 (д, J=4,l Гц, 2Н) , 0,88 (д, J=7,8 Гц, 1Н).
473	V ό Ν / τοαΛ T\=/^Vn^	446	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,49 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3, 80-3, 60 (м, 2Н) , 3, 60-3,55(м, 2Н), 3,50- 3,46 (м, 4Н), 3,35-3,29 (м, 1Н) , 2,54-2,53 (м, 1Н) , 2,02-1,99 (м, 1Н) , 1,37 (с, 6Н), 0,84 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0,76-0,72 (м, 4Н) .

- 189040675

474	V ό Ν	428	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,16 (с, 1Н) , 7,87 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,06-6,98 (м, 1Н) , 5,94 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,88 (уш.с, 2Н) , 3,66 (уш.с, 2Н), 3,47 (уш.д, J=27,3 Гц, 4Н) , 2,90-2,72 (м, 4Н), 2,051,72 (м, 5Н), 0,72 (дд, J=9,3, 6,3 Гц, 4Н).
475	0^0 0 Ν углу	449	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,48 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 8,21 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,33-5,25 (м, 1Н), 4,75 (τ, J=6,9 Гц, 2Н), 4,49 (дд, J=7,5, 5,1 Гц, 2Н) , 4,02 (τ, J=7,6 Гц, 1Н) , 3,66 (уш.с, 2Н) , 3,56 (уш.с, 2Н) , 3,50-3,41 (м, 4Н) , 2,98 (ддд, J=9, 9, 7,6, 5,4 Гц, 1Н) , 2,85 (ддд, J=9, 9, 8,2, 6,7 Гц, 1Н), 2,10 (дтд, J=12,4, 7,7, 5,0 Гц, 1Н), 1,811,64 (м, 2Н), 1,54-1,41 (м, 1Н) .

- 190 040675

476	оуэ ό 4ΝΖ у	449	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,48 (д, J=2,l Гц, 1Η) , 8,21 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 5, 33-5, 25 (м, lH) , 4,75 (τ, J=6,9 Гц, 2Η), 4,49 (дд, J=7,5, 5,1 Гц, 2H), 4,02 (т, J=7,6 Гц, 1Н) , 3,66 (уш.с, 2Η) , 3,56 (уш.с, 2Н) , 3,50-3,41 (м, 4Н) , 2,98 (ддд, J=9,9, 7,6, 5,4 Гц, 1Н) , 2,85 (ддд, J=9, 9, 8,2, 6,7 Гц, 1Н), 2,10 (дтд, J=12,4, 7,7, 5,0 Гц, 1Н), 1,811,64 (м, 2Н), 1,54-1,41 (м, 1Н) .
477	оуэ ύ Ν	449
478	99γ 0 Ν fWeyC)	449	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,43 (с, 1Н) , 8,00 (д, J=l,8 Гц, 1H) , 7,887,74 (м, ЗН), 7,56-7,40 (м, 2Η) , 6,93 (д, J=l,9 Гц, 1Η) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,37 (дд, J=10,7, 3,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд,

- 191 040675

			J=12,5, 3,3 Гц, 2Η) , 3,93 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 3,903,77 (м, 2Η), 3,66-3,58 (μ, 4Η) , 3,58-3,46 (μ, 4Η), 3,39-3,29 (μ, 4Η), 1,24-1,07 (μ, 6Η).
479	ύ Ν	452	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Η, J=l,5 Гц), 7,91 (д, 1H, J=5,5 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 3,65-3,55 (м, 4Н), 3,50-3,38 (м, 4Н), 2,98-2,85 (м, ЗН), 2,702,55 (м, 1Н), 2,45-2,35 (м, 1Н) , 2,23-2,05 (м, 1Н) , 1,99-1,93 (м, 1Н) , 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,60- 1,50 (м, 1Н), 1,22 (т, ЗН, J=7, 0 Гц) .
480	ν ό	452	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 3, 65-3,50 (м, 4Н), 3,50-3,38 (м, 4Н), 2,98-2,80 (м, ЗН), 2,702,55 (м, 1Н), 2,45-2,15

- 192 040675

			(μ, 2Η) , 2,03-1,95 (μ, 1Η), 1,85-1,70 (μ, 1Η), 1,65-1,48 (μ, 1Η), 1,22 (τ, 3Η, J=6,8 Гц).
481	ν 0 Ν ΧηαΟ ,ΝΑ' \_/ Ν'1^ ^/// Ν	455	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,21 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,98-7,84 (м, ЗН), 7,577,44 (м, 2Н), 7,07 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,92 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,51 (д, J=25, 6 Гц, 4Н) , 3,273,07 (м, ЗН) , 2,90 (τ, J=12,8 Гц, 2Н) , 2,13 (д, J=13,2 Гц, 2Н) , 2,08-1,90 (м, 4Н) , 0, 89-0, 60 (м, 4Н) .
482	ν 0 Ν	456	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,14 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,77-7,67 (м, 2Н), 7,347,24 (м, 2Н), 7,01 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,92 (уш.с, 2Н) , 3,69 (уш.с, 2Н) , 3,50 (уш.д, J=28,4 Гц, 4Н), 2,94-2,78 (м, 6Н), 2,02 (тт, J=7,6, 4,9 Гц, 1Н) , 1,74-1,59 (м, 6Н), 0,75 (тт, J=7,9, 2,9 Гц, 4Н).
483	\ο ύ Ν гкнхО Ν' Ν	459	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,46 (с, 1Н) , 8,02 (д, J=l,8 Гц, 1H) , 7,897,81 (м, ЗН) , 7,63-7,52 (м, 2Η) , 6,94 (д, J=l,9

- 193 040675

			Гц, 1Η), 6,02 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 5,49 (д, J=5,3 Гц, 1H) , 4,18 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 3,72 (д, J=5,8 Гц, 4Н) , 3,59 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 3,52 (τ, J=5,1 Гц, 4Н), 3,38 (дд, J=13,l, 2,9 Гц, 2Н), 2,44 (д, J=14,5 Гц, 2Н) , 2,39-2,23 (м, 2Н) , 1,30 (τ, J=7,l Гц, ЗН).
484	0 Ν	459	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,94 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н) , 8,18 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,54 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,15 (с, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,023,98 (м, 1Н) , 3,94-3,91 (м, 2Н) , 3,72-3,70 (м, 2Н), 3,55-3,51 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н) , 3,163,14 (м, 1Н), 2,86-2,83 (м, 1Н) , 2,75-2, 69 (м, 1Н), 2,23-2,18 (м, 1Н), 2,04-2,01 (м, 1Н), 1,851,79 (м, 2Н), 1,72-1,69 (м, 1Н) , 0, 99-0, 97 (м, 6Н), 0,78-0,74 (м, 4Н).
485	ό Ν 1 >—/ УЧ Ί Ί ^мЦЛ=Л^м.у	459	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,48 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,26 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,93 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,86 (д, 1Н,

- 194 040675

			J=8,4 Гц), 7,72 (кв, 1Н, Л = 8,4 Гц, J2=2,4 Гц), 7,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,01-3,92 (м, 2Η), 3,733,70 (м, 2Η), 3,57-3,36 (μ, 4Η) , 3,30-3,28 (μ, 1Η), 3,02-2,96 (μ, 1Η), 2,76-2,70 (μ, 2Η) , 2,502,48 (μ, 1Η), 2,44-2,38 (μ, 1Η) , 2,29-2,20 (μ, 1Η), 2,06-1,99 (μ, 1Η), 1,81-1,74 (μ, 1Η), 1,081,04 (τ, 6Η, J=6,8 Гц), 0,79-0,75 (м, 4Η).
486	△-у0 0 Ν 1 211 ν ΠΓ 1 у-Д \=/4N.y	459	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,51 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 8,13 (д, 1H, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,65 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,60 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,03 (д, 1H, J=l,6 Гц), 5,82 (д, 1H, J=5,2 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2H) , 3, 89-3, 85 (м, 2Η) , 3,623,57 (м, 2Η), 3,51-3,47 (μ, 2Η) , 3,48-3,42 (μ, 1Η), 3,35-3,31 (μ, 1Η), 3,11-3,05 (μ, 1Η), 2,932,85 (μ, 1Η), 2,71-2,65 (μ, 2Η) , 2,45-2,38 (μ, 1Η), 2,01-1,89 (μ, 1Η), 1,79-1,74 (μ, 1Η), 1,551,45 (μ, 1Η), 1,22-1,19 (μ, 6Η), 0,84-0,78 (μ,4Η).

- 195 040675

487	V 0 pL Χν=/^ν'ν^	459	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,90 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,13 (дд, 1Н, Л = 8,0 Гц, Л=2,0 Гц), 7,93 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,52 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,13 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 93-3, 92 (м, 2Н) , 3,85- 3,81 (м, 1Н), 3,71-3,70 (м, 2Н) , 3,56-3,49 (м, 4Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,75-2,69 (м, 1Н), 2,62- 2,59 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 1Н) , 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,83-1,72 (м, 2Н), 1,68-1,61 (м, 1Н) , 0,94 (д, 6Н, J=6,4 Гц) , 0,79- 0,75 (м, 4Н).
488	ν 0 ν ϊ 1 \_/ 'Vn, У HN^J '-- Ν	460	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,00 (дд, J=5,l, 1,8 Гц, 1Н) , 7,86 (дд, J=5,5, 3,8 Гц, 1H), 7,82-7,74 (м, 2Η), 7,51-7,40 (м, 2Η), 6,96 (τ, J=2,4 Гц, 1Η), 6,02 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,06 (д, J=12,5 Гц, 2H) , 3,86 (с, 2Н) , 3,64 (с, 2Н) , 3,56 (с, 2Н) , 3,273,11 (м, 4Н) , 3,01 (д, J=ll,9 Гц, ЗН) , 2,27 (д, J=14,3 Гц, 2Н) , 2,13-1,96 (м, 1Н) , 0,99-0,81 (м, ЗН) .

- 196040675

489	I у—Z T сФснГ	460	1H ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 9,03-9,00 (м, 1Н) , 8,46-8,35 (м, 1Н) , 8,25 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,93 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,91 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,94-3,93 (м, 2Н), 3,74- 3,73 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н) , 3,52-3,49 (м, 2Н), 3,45-3,42(м, 1Н), 3,24-3,20 (м, 1Н), 3,18- 3,14 (м, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 2,95-2,92 (м, 1Н), 2,23-2,22 (м, 1Н), 2,11- 2,09 (м, 2Н), 2,00-1,83 (м, 2Н) , 0,79-0,74 (м, 4Н) .
490	0	460	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,34 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,84 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,42 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,08 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,93-3,92 (м, 2Н), 3,72- 3,71 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н) , 3,51-3,45 (м, 2Н), 3,17-3,14(м, 1Н), 3, 06-3, 035 (м, 1Н) , 2,98 (с, ЗН) , 2,91-2,88 (м, 1Н), 2,70-2,69 (м, 1Н),

- 197040675

			2,17-2,16 (μ, 1Η), 2,052,01 (μ, 2Η), 1,75-1,74 (μ, 1Η) , 1, 64-1, 60 (μ, 1Η), 0,79-0,73 (μ, 4Η).
491	ν ό \ ϊ WzynA ηνΧ W ^ν'ν^	461	1Η ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,53 (д, J=l,9 Гц, 1H), 8,19 (τ, J=2,3 Гц, 1Η), 7,92-7,73 (м, ЗН), 7,17 (τ, J=2,l Гц, 1Η), 5,96 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1Н) , 4,03 (д, J=24,3 Гц, 2H) , 3,83 (с, 2Н) , 3,62 (д, J=6,6 Гц, 2Н) , 3,543,53 (м, ЗН) , 3,30 (р, J=l,6 Гц, 2Н) , 3,09 (тт, J=12,4, 2,3 Гц, 2Н) , 3, 012,89 (м, 2Н), 2,17-2,05 (м, 2Н) , 2,06-1, 88 (м, ЗН) , 0, 97-0, 89 (м, 2Н) , 0,88 (д, J=2,6 Гц, 2Н).
492	HNyO 0 Ν	461	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,00 (с, 1Н) , 6,33 (д, 2Н, J=7,5 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3, 89-3, 80 (м, 1Н), 3,79-3,65 (м, 8Н), 3,45-3,41 (м, 1Н), 3,293,19 (м, 2Н), 3,13-3,11 (м, 2Н) , 2,51-2,15 (м, 2Н), 1,80-1,79 (м, 2Н), 1,23 (с, ЗН), 1,08 (д, 6Н, J=6,5 Гц).

- 198 040675

493	V 0 OH	462	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,85 (дд, J=5,5, 2,3 Гц, 1H), 7,77-7,66 (м, 2Η), 7,45-7,33 (м, 2Η), 6,94 (д, J=l,9 Гц, 1Η) , 6,00 (дд, 1=5,6, 2,2 Гц, 1H), 5,49 (д, 1=2,1 Гц, 1Н) , 4,04 (с, 2Η) , 3,85 (с, 2Н) , 3,63 (с, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,42 (с, 1Н), 2,75 (с, 2Н), 2,53 (с, 2Н) , 2,03 (тт, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н) , 1,84 (д, 1=6,9 Гц, 5Н) , 1,49 (дд, 1=6,7, 2,2 Гц, ЗН) , 1,000,86 (м, 2Н) , 0,86 (кв, 1=2,8 Гц, 1Н) .
494	HN^-O 0	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,92 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,27 (с, 1Н) , 8,27(с, 1Н) , 8,16 (дд, 2Н, 1=8,4, 2,0 Гц), 7,91 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,53 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,11 (с, 1Н) , 6,62 (τ, 1Н, 1=5,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 3,97-3,93 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,45- 3,44 (м, 4Н), 3,16-3,12 (м, 1Н), 3,07 (квинтет, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,84-2,77 (м, 1Н) , 2,71-2,65 (м, 1Н), 2,24-2,15 (м, 1Н), 1, 86-1,75 (м, 2Н) , 1,72-

- 199040675

			1,65 (μ, 1Η) , 1,03 (τ, 3Η, J=6, 8 Гц), 0, 98-0, 96 (м, 6Η) .
495	4^0 ό Ν Ατυαλ-ό νγ	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,47 (д, IH, J=l,6 Гц), 8,23 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,90 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,85 (д, IH, J=8,0 Гц), 7,71 (д, IH, J=2,4 Гц), 7,69 (д, IH, J=2,0 Гц), 7,13 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,61 (τ, IH, J=5,2 Гц), 5,98 (д, IH, J=5,6 Гц), 3,52-3,51 (м, 4Η), 3,48-3,44 (м, 4Η), 3,31-3,25 (μ, 1Η) , 3,113,04 (μ, 2Η) , 2,98-2,94 (μ, 1Η) , 2,74-2, 68 (μ, 2Η), 2,49-2,46 (μ, 1Η), 2,41-2,36 (μ, 1Η) , 2,272,18 (μ, 1Η), 1,77-1,70 (μ, 1Η) , 1,06-1,01 (μ, 9Η) .
496	Χι^ο 0 Lyyycy	462	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,51 (д, IH, J=l,6 Гц), 8,12 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,84 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,64 (дд, IH, J=8,0, 2,0 Гц), 7,58 (д, IH, J=8,0 Гц), 7,01 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,80 (д, IH, J=5,6 Гц), 4,49 (τ, IH, J=7,2 Гц), 3, 64-3, 60 (м, 4Η), 3,54-3,50 (м, 4Η), 3,41-3,36 (μ, 1Η) , 3,36-

- 200 040675

			3,28 (μ, 2Η), 3,23-3,18 (μ, 1Η) , 2,97-2,94 (μ, 1Η), 2,77-2,75 (μ, 1Η), 2,55-2,21 (μ, 1Η), 2,512,49 (μ, 1Η), 2,41-2,36 (μ, 1Η) , 1,91-1,88 (μ, 1Η), 1,18 (τ, 3Η, J=7,2 Гц) , 1, 16-1, 12 (м, 6Η) .
497	hlN^O 0 Ν	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,90 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 8,25 (д, 1H, J=l,6 Гц), 8,13 (дд, 1H, Jl=8,4 Гц, J2=2,4 Гц), 7,92 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,10 (д, 1H, J=l,2 Гц), 6,62 (τ, 1H, J=5,2 Гц), 6,00 (д, 1H, J=5,2 Гц), 3,83 (м, 1H), 3,54-3,52 (м, 4Η) , 3,45-3,43 (μ, 4Η), 3,12-3,05 (μ, 3Η), 2,75-2,69 (μ, 1Η), 2,622,58 (μ, 1Η), 2,20-2,11 (μ, 1Η) , 1,83-1,73 (μ, 2Η) , 1,68-1,61 (μ, 1Η) , 1,04 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 0, 94 (д, 6Η, J=6,0 Гц) .
498	ύ Ν Αο-ίΎτΟ	464	1H ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,53 (с, 1Н) , 7,99 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,827,73 (м, 2Η), 7,53-7,37 (μ, 2Η) , 6,91 (д, J=l,8 Гц, 1Η) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 4,18 (кв, J=7,l

- 201 040675

			Гц, 2Η), 3,72 (τ, J=4,9 Гц, 4Η) , 3,50 (дд, J=6,4, 3,8 Гц, 4H), 3,43-3,24 (м, 6Н), 2,35 (дд, J=15,2, 2,6 Гц, 2Н) , 2,14 (ддд, J=14,5, 11, 0, 6, 5 Гц, 2Н) , 1,29 (т, J=7,1 Гц, ЗН).
499	ό С/КУО	465
500	0 Ν гтЛ'П ν=/ ^νη	470	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,45 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,26 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 7,93 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,67 (дд, 1Н, J=8,0, 2,5 Гц), 7,15 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 3,74-3,3,69 (м, 2Н) , 3, 69-3, 62 (м, 1Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,52-3,44 (м, 4Н), 3,303,20 (м, 4Н), 3,04-2,92 (м, 2Н) , 2,70-2,56 (м, 4Н) , 1,94-1, 86 (м, 1Н) , 1,72-1, 67 (м, 1Н) , 1,671,61 (м, 1Н), 1,56-1,44 (м, 1Н).
501	Д ζ ζ / ΛΑ τ\ 04—\ к,__,ζ	472	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,52 (с, 1Н) , 8,01 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,857,77 (м, 2Η), 7,66-7,54

- 202 040675

			(μ, 2Η) , 6,97 (д, J=l,9 Гц, 1Η) , 6,01 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 4, 08-3, 94 (м, ЗН) , 3,85 (с, 2Н) , 3,59 (д, J=29,0 Гц, 4Н) , 3,543,36 (м, ЗН), 2,53 (д, J=4,0 Гц, 2Н) , 2,03 (тт, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н) , 1,991,85 (м, 2Н), 1,77 (кв, J=10,4 Гц, 1Н) , 0,93 (дт, J=5,3, 2,8 Гц, 2Н) , 0,87 (ддт, J=7,6, 4,7, 2,4 Гц, 2Н) .
502	ΪΧ^ο ό Ν Л%юъОн Ν' '— Ν	472	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,47 (с, 1Н) , 8,02 (д, J=l,8 Гц, 1H) , 7,927,77 (м, ЗН), 7,66-7,44 (м, 2Η) , 6,94 (д, J=l,9 Гц, 1Η) , 6,00 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,93 (дт, J=13,l, 6,6 Гц, 1Н), 3,65 (дд, J=6,8, 3,5 Гц, 4H) , 3,593,48 (м, 7Η), 2,43 (д, J=14,3 Гц, 2H) , 2,30 (тд, J=13,7, 3,9 Гц, 2Н), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
503	V 0	472	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 7,70-7,55 (м, 2Н), 7,35 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,003,80 (м, 2Н) , 3,80-3,60 (м, 2Н) , 3, 60-3,40 (м,

- 203 040675

5H) , 3,32-2,54 (м, 5Η), 2,35 (с, ЗН), 2,30-2,19 (м, 1Η) , 2,06-1,94 (м, 1Η), 1,85-1,65 (μ, 1Η), 1,21-0,95 (μ, 6Η) , 0,83- 0, 65 (μ, 4Η) .

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,70-7,55 (м, 2H), 7,35 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,80 (м, 2Η), 3, 80-3, 60 (μ, 2Η) , 3,603,40 (μ, 5Η), 3,32-2,54 (μ, 5Η), 2,35 (с, 3Η), 2,30-2,19 (μ, 1Η) , 2,061,94 (μ, 1Η), 1,85-1,70 (μ, 1Η) , 1,21-0,95 (μ, 6Η), 0,83-0,65 (μ, 4Η).

1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ч./млн 7,98 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,74 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,37 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,94 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,08-4,02 (м, 2Н), 3,89-3,81 (м, 2Н) , 3,793,38 (м, 2Н) , 3,67-3,52 (м, 6Н) , 3,31-3,20 (м, 2Н), 2,64-2,56 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1

- 204 040675

506	V ό 1 Ν	472	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (с, 1Η), 7,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (с, 1Н) , 5,96 (с, 1Н) , 3, 96-3, 87 (м, 2Н) , 3,74-3,66 (м, 2Н), 3,583,42 (м, 4Н), 3,31-3,20 (м, 2Н) , 3,18-3,10 (м, 1Н), 3,06-2,96 (м, 1Н), 2,92-2,82 (м, 1Н), 2,081,92 (м, 2Н) , 1,82-1,76 (м, 1Н) , 1, 08-1,02 (м, 6Н) , 0,95 (д, ЗН, J=6, 8 Гц), 0,79-0,72 (м, 4Н).
507	ν ό 1 Ν .Ά \=/^Υ	472	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,02 (д, 1Н, Д=5,2Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н), 3,70-3,60 (м, 2Н), 3,53-3,52 (м, 2Н), 3,473,46 (м, 2Н), 3,16-3,15 (м, ЗН) , 2,81-2,80 (м, 1Н), 2,49-2,34 (м, 1Н), 2,02-2,01 (м, 1Н), 1,461,45 (м, 1Н), 1,22-1,21 (м, 1Н) , 1,12-1,11 (м, 6Н) , 0,96(с, ЗН) , 0,78- 0,73 (м, 4Н).

- 205 040675

508	ό 1 Ν	472	1Η ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,79-7,78 (м, 2Н), 7,357,34 (м, 2Н), 7,05-7,04 (м, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н), 3,70-3,69 (м, 4Н), 3,54-3,47 (м, 6Н), 2,022,01 (м, 2Н), 1,34-1,22 (м, 6Н) , 1, 08-1,03 (м, 5Н), 0,78-0,74 (м, 4Н).
509	△syO 0	472	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,14 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3, 99-3, 85 (м, 2Н) , 3,70 (с, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,14-3,04 (м, 1Н) , 2,82-2, 67 (м, 2Н) , 2,06-1,96 (м, 1Н) , 1,77 (д, J=4,7 Гц, 4Н), 1,38 (с, ЗН) , 0,99 (д, J=6,3 Гц, ЗН) , 0,82 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 0,79-0,70 (м, 4Н).
510	V 0 у/ Ν Ο\=/^ΝΧ	472

- 206 040675

511	Q	473	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,21 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,83 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,08 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,04-3,90 (м, 2Н) , 3, 80-3, 60 (м, 2Н) , 3,60-3,40 (м, 5Н), 3,052,85 (м, ЗН), 2,70-2,57 (м, 1Н) , 2,15-1,65 (м, 5Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,40 (м, 1Н) , 1,40- 1,30 (м, 1Н).
512	>,Δν° N 0 V VJ^/^Vn^	473	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,23 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,86 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,45 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,10 (с, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,10-3,87 (м, 2Н) , 3, 80-3, 65 (м, 2Н) , 3,65-3,38 (м, 5Н), 3,202,60 (м, 5Н), 2,35-1,70 (м, 4Н) , 1,70-1,55 (м, 1Н), 1,55-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,30 (м, 1Н).
513	A Q Ty^y^fyS	473	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,22 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,84 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,00 (д, 1Н,

- 207 040675

			J=6, 0 Гц), 4,04-3, 90 (м, 2Н) , 3, 80-3, 65 (м, 2Η) , 3, 65-3,40 (μ, 5Η) , 3,252,80 (μ, 4Η) , 2,75-2,60 (μ, 1Η) , 2,30-1,90 (μ, 3Η), 1,90-1,50 (μ, 2Η), 1,50-1,40 (μ, 1Η) , 1,40- 1,30 (μ, 1Η).
514	A	473	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,22 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 7,92 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,84 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,44 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,04-3,90 (м, 2Н) , 3, 80-3, 65 (м, 2Н) , 3, 65-3,40 (м, 5Н) , 3,252,80 (м, 4Н) , 2,75-2,60 (м, 1Н) , 2,30-1,90 (м, ЗН), 1,90-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 1Н) , 1,40- 1,30 (м, 1Н).
515	V с/ do®	473	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,97 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,37 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 6,94 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 6,00 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,42 (τ, J=9, 0 Гц, 1Н) , 4,04 (с, 2Н) , 3,85 (с, 2Н), 3,75 (дт, J=18,2, 8,7 Гц, 2Н), 3,66 (ддд, J=ll,0, 6,6, 4,2 Гц, ЗН) ,

- 208 040675

			3,54 (с, 2H) , 3,46 (ддд, J=8,9, 6,5, 4,4 Гц, 1Н) , 3,23 (тд, J=8,7, 6,6 Гц, 1H), 3,06 (τ, J=9,0 Гц, 1Н), 2,07-1,98 (μ, 1Η), 0,93 (дт, J=5,3, 2,8 Гц, 2Η) , 0,87 (дт, J=8,l, 2,9 Гц, 2H).
516	n° ό Ν	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,41 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,04 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 94-3, 92 (м, 2Н), 3,71-3,69 (м, ЗН), 3,56-3,50 (м, 2Н) , 3,503,44 (м, 2Н), 2,98-2,94 (м, 1Н) , 2,78-2,72 (м, 1Н), 2,71-2,62 (м, ЗН), 2,23-2,21 (м, 1Н), 2,04- 1,98 (м, 2Н) , 0,97 (д, 6Н, J=6, 0 Гц), 0,78-0,74 (м, 4Н) .
517	V Q OHW0	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,42 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 94-3, 92 (м, 2Н), 3,71-3,69 (м, ЗН), 3,56-3,40 (м, 5Н) , 3,012,98 (м, 1Н), 2,84-2,64

- 209 040675

			(м, 4H) , 2,28-2,22 (m,
1H), 2,10-1,98 (μ, 2H),
0,98 (д, 6H, J=6, 0 Гц),
0,80-0,72 (м, 4H).
518	V ύ	473	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,42 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,94-3,92 (м,
519	ην^ο 0	473	2Н) , 3,71-3,69 (м, ЗН) , 3,56-3,40 (м, 5Н), 3,012,98 (м, 1Н) , 2,84-2,64 (м, 4Н) , 2,28-2,22 (м, 1Н), 2,10-1,98 (м, 2Н), 0, 98 (д, 6Н, J=6,0 Гц) , 0,80-0,72 (м, 4Н).
520	CpO· 0	474	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,94 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,73-7,60 (м, 2Η), 7,45-7,33 (м, 2Η) , 6,90 (д, J=l,9 Гц, 1Η) , 5,97
	QpHX^		(д, J=5,5 Гц, 1H) , 4,00 (с, 2Н) , 3,91 (д, J=10,7 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,70 (тд, J=ll,3, 2,4 Гц, 1Н) , 3, 66-3,56 (м, 4Н) ,

- 210 040675

			3,51 (с, 2Н), 3,47-3,36 (м, IH) , 2,88 (p, J=6,7 Гц, IH) , 2,83-2,72 (м, IH), 2,55 (тд, J=ll,7, 3,3 Гц, IH) , 1,99 (ττ, J=7,9, 4,8 Гц, IH) , 1,02 (д, J=6, 9 Гц, ЗН) , 0,90 (дт, J=4,8, 2,8 Гц, 2Н) , 0,84 (дд, J=7,2, 2,6 Гц, 6Н)
521	V ό \ 7 уОЧУ-сф	474	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,21 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,84 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 8,47 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,07 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 95-3, 90 (м, 2Н), 3,75-3,70 (м, 2Н), 3,58-3,52 (м, 4Н), 3,503,45 (м, 2Н), 3,23-3,21 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,06- 2,01 (м, 1Н) , 0,90 (д, 6Н, J=8,4 Гц), 0,81-0,72 (м, 4Н) .
522	ν 0	474	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,16 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,82-7,69 (м, 2Н), 7,547,43 (м, 2Н), 7,03 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,14 (с, 1Н) , 3,92 (с, 2Н) , 3,70 (с, 2Н) , 3,50 (д, J=29,4 Гц, 4Н) , 2,94-2,71 (м,

- 211 040675

			4Η), 2,18-1,93 (μ, 3Η), 1,04 (τ, J=6,4 Гц, 7Η) , 0,76 (ττ, J=7,9, 2,9 Гц, 4H) .
523	V ό Ν /AAwaS	474
524	V α ( V 1 \_/ VN. 2 ΗΝ.^ '—' Ν	474	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,97 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,79-7,66 (м, 2Η), 7,50-7,41 (μ, 2Η) , 6,93 (д, J=l,8 Гц, 1Η) , 5,98 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,02 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н) , 3,53 (с, 2Н), 3,20-3,04 (м, 4Н), 3,04-2,89 (м, 2Н), 2,172,04 (м, 2Н), 2,04-1,85 (м, ЗН), 1,14 (т, J=7,0 Гц, ЗН) , 0,92 (дт, J=4,7, 2,8 Гц, 2Н), 0,85 (ддт, J=7,5, 4,6, 2,6 Гц, 2Н) .
525	0 КЖ0	474	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 9,18(с, 2Н) , 8,3б(д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,24 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,92-3,91 (м, 2Н) , 3,703,69 (м, 2Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 3,32-3,21(м, 2Н),

- 212 040675

			2,88-2,85 (μ, 2Η) , 2,762,70 (μ, 2Η), 2,26-2,21 (μ, 2Η) , 2,03-2,02 (μ, 1Η) , 1,94-1,92 (μ, 2Η) , 1,78-1,75 (μ, 2Η) , 0,98(д, 6Η, J=6,4 Гц), 0,77-0,74 (м, 4Η).
526	Z^zA Г'о X Хок	475	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,72-8,64 (м, 1Η), 8,26 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=5,6, 1,6 Гц, 2H) , 7,18 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 5,98 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 5,36 (с, 1Н) , 3,96-3,89 (м, 2Η), 3,70 (с, 2Η), 3,52 (д, J=31,6 Гц, 4Η) , 2,92 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,87-2,73 (м, ЗН), 2,13 (дт, J=12,9, 8,0 Гц, 1H) , 2,03 (дтд, J=12,7, 7,8, 7,3, 4,8 Гц, 2Н), 1,421,35 (м, 1Н) , 1,11 (д, J=15, 0 Гц, 6Н) , 0,76 (тт, J=7,9, 2,9 Гц, 4Н).
527	Ύ° ό	475
528	Ή0 0 \ /хЧ ΧΟΗΟ	475	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,84 (с, 2Н) , 8,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,17 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н,

- 213 040675

	J=5, J=l, J=5, 2H) , 3,72 3,45 (m, 4H) , 1,01 0,79	6 Гц), 7,06 (д, 1Н, 6 Гц), 5,99 (д, 1Н, 6 Гц), 3, 93-3, 90 (м, 3,78-3,72 (м, 4Н), -3,69 (м, 2Н) , 3,55- (м, 4Н), 2,77-2,72 1Н) , 2,57-2,50 (м, 2,04-2,00 (м, 1Н), (д, 6Н, J=6,4 Гц), -0,74 (м, 4Н).
475	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,68 (д, 1Н, J=0,8 Гц), 8,31 (с, 1Н) , 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,08 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,93-3,90 (м, 2Н), 3,713,70 (м, 2Н), 3,56-3,54 (м, 6Н) , 3,33-3,31 (м, 2Н), 2,73-2,67 (м, 1Н), 2,57-2,54 (м, 4Н), 2,05- 1,99 (м, 1Н) , 1,00 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0,78-0,74 (м, 4Н) .
475	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=0,8 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6, 63-6, 60 (м, 1Н), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,54-3,50 (м, 4Н), 3,43-3,40 (м, 4Н) , 3,29-

- 214 040675

			3,25 (μ, 1Η) , 3,04-2,97 (μ, 3Η),2,75-2,69 (μ, 2Η), 2,47-2,39 (μ, 2Η) , 2,242,20 (μ, 1Η), 1,78-1,73 (μ, 1Η) , 1,46-1,41 (μ, 2Η), 1,09-1,04 (μ, 6Η), 0, 85 (τ, 3Η, J=7,6 Гц) .
531	hNx^O ό Ν	475	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,81-3,76 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 4Н) , 3,293,25 (м, 1Н), 3,01-2,97 (м, 1Н) , 2,75-2, 68 (м, 2Н) , 2,47-2,37 (м, 2Н), 2,242,19 (м, 1Н), 1,78-1,73 (м, 1Н) , 1,09-1, 04 (м, 6Н) .
532	ΗΝ^Ο ό Ν ό^Ο-Όγ	475	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6, 63-6, 60 (м, 1Н), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,53-3,52 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 4Н) , 3,293,25 (м, 1Н) , 3,04-2,97

- 215 040675

			(μ, 3Η) , 2,73-2, 69 (μ, 2Η) , 2,47-2,39 (μ, 2Η) , 2,232,20 (μ, 1Η), 1,78-1,71 (μ, 1Η) , 1,46-1,41 (μ, 2Η), 1,07-1,04 (μ, 6Η), 0, 85 (τ, 3Η, J=7,6 Гц) .
533	С/	475	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,81-3,76 (м, 1Н), 3,52-3,51 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 4Н) , 3,293,25 (м, 1Н) , 3,02-2,98 (м, 1Н),2,75-2,69 (м, 2Н), 2,47-2,37 (м, 2Н), 2,242,19 (м, 1Н), 1,78-1,75 (м, 1Н) , 1,09-1, 04 (м, 6Н) .
534	\ο ό Ν dxxx	476	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,92 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,72-7,58 (м, 2Н), 7,31-7,18 (м, 2Н) , 6,85 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=7,l Гц, 2Н) , 3,70 (т, J=5, 0 Гц, 4H) , 3,563,37 (м, 4Η), 3,03 (дт, J=12,2, 3,1 Гц, 2Η), 2,77 (гепт, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,53

- 216 040675

	(тт, J=ll,9, 4,1 Гц, 1Н) , 2,34 (тд, J=ll,8, 2,8 Гц, 2Н) , 1,95-1, 84 (м, 2Н) , 1,83-1,69 (м, 2Н), 1,28 (т, J=7,l Гц, ЗН), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
476	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,14 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,527,43 (м, 2Н) , 6,99 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,08 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 3,59 (с, 4Н), 3,49-3,40 (м, 4Н), 3,09 (дд, J=9,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,82-2,65 (м, 2Н), 1,78 (дд, J=7,2, 4,4 Гц, 4Н), 1,38 (с, ЗН), 1,21 (т, J=7,l Гц, ЗН) , 0,99 (д, J=6,4 Гц, ЗН) , 0,82 (д, J=6,5 Гц, ЗН).
476

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н,

J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н,

476	J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2Н J=8,4 Гц), 7,35 (д, 2Н

J=8,0 Гц), 7,04 (д,1Н,

J=l,6 Гц), б,61 (τ,1Н,

J=5,6 Гц), 5,99 (д,1Н,

- 217 040675

			Я=5,2Гц), 3,77 (д, 1Н, Я=8,4Гц), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,45-3,43 (м, 4Н), 3,12-3,06 (м, 2Н) , 3,022,98 (м, 1Н), 2,85-2,79 (м, 1Н) , 2,74-2, 66 (м, ЗН) , 2,25 (τ, 1Н, J=ll,2 Гц), 2,09 (τ, 1Н, J=10,4 Гц), 1,04 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 0,98 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
538	HNyO о	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,49 (с, 1Н) , 8,25 (с, 1Н),7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,71 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,14 (с, 1Н) , 6,61 (τ, 1Н, J=5,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,55-3,50 (м, 4Н), 3,473,42 (м, 4Н), 3,12-3,04 (м, 2Н) , 2,85-2,71 (м, 4Н), 2,25-2,17 (м, 2Н), 1,85-1,81 (м, 1Н), 1,751,71 (м, 1Н), 1,59-1,45 (м, 2Н) , 1,04 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,04-0,97 (м, 6Н) .
539	Ί HNyO ύ Ν	476	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,48 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,24 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,71-7,68 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н, J=l,2

- 218 040675

			Гц), 6,60 ( t , 1H, J=5,2 Гц), 5,99 (д, 1H, J=5,6 Гц), 3,53-3,51 (м, 4H), 3,45-3,44 (м, 4H), 3,123,05 (м, 2H), 2,81-2,72 (м, 4H) , 2,24-2,14 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,60- 1,43 (м, 2H), 1,03 (t, 3H, J=7,2 Гц), 0, 99-0, 96 (м, 6H) .
540	ό Ν 1 ΑχνΖΧΧ/	477	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,79 (с, 1Н) , 3, 82-3, 66 (м, 1Н) , 3,603,47 (м, 6Н), 3,46-3,38 (м, 4Н) , 3,24-3,18 (м, 2Н), 2,44-2,34 (м, 1Н), 1,07 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 0, 90 (д, 6Н, J=6,0 Гц) .
541	oyX - у 1 \_/ Vn. д HN^/J '—' N	477	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,46 (с, 1Н) , 8,00 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,827,69 (м, 2Η) , 7,54-7,36 (μ, 2Η) , 6,93 (д, J=l,9 Гц, 1Η) , 6,00 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 3,93 (p, J=6,6 Гц, 1H) , 3,65 (дд, J=6,6,

- 219 040675

			3,6 Гц, 4Η) , 3,54 (дд, J=6,7, 3,5 Гц, 4Н) , 3,423,34 (м, 4Н), 3,04 (с, ЗН) , 2,38 (д, J=14,5 Гц, 2Н) , 2,13 (дд, J=26,5, 5,7 Гц, 1Н) , 1,23-1,12 (м, 7Н) .
542	ύ \ 7 Лгу QOAy	477	1Н ЯМР (400 МГц, 4d-MeOD) δ ч./млн 8,55 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1Н, J=7,6, 1,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,83 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,52 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3, 96-3, 95 (м, 1Н) , 3, 68-3, 65 (м, 4Н) , 3,56- 3,55 (м, 4Н), 3,44-3,42(м, 2Н), 3,26-3,25 (м, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 3,04-3,00 (м, 2Н) , 2,25-2,19 (м, ЗН), 1,21-1,17 (м, 6Н).
543	χ θ	477	1Н ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,32 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,41 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 6,32 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,80-3,75 (м, 1Н), 3,553,50 (м, 4Н), 3,50-3,45 (м, 4Н) , 3,18-3,10 (м, 1Н) , 2,98 (с, ЗН) , 2,93-

- 220 040675

			2,92 (м, 1H) , 2,82-2,80(м, 1Н), 2,70-2,66 (м, 1Η), 2,19-2,18 (μ, 1Η), 2,031,98 (μ, 1Η) , 1,73-1,68 (μ, 1Η) , 1, 60-1,55 (μ, 1Η), 1,09-1,06 (μ, 6Η).
544	\o 0 Ν w_	477	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,48 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 8,24 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,92 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,85 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,71 (дд 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,14 (д, 1H, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1H, J=5, 6 Гц), 4,09 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,62-3,59 (м, 4Н) , 3,48-3,46 (м, 4Η), 2,82-2,72 (м, 4Η), 2,25-2,14 (м, 2Η), 1,841,80 (м, 1Η), 1,75-1,72 (μ, 1Η) , 1, 60-1,45 (μ, 2Η), 1,22 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 0,99-0,96 (м, 6Η).
545	\o 0 N ум^Л=ЛУ,/_	477	1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,53 (с, 1Η), 8,14 (д, 1Η, J=l,5 Гц), 7,87 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,637,59 (м, 2H) , 7,00 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 5,84 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,21 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,75-3,70 (м, 4Н), 3,52-3,49 (м, 1Н), 3,50-3,45 (м, 4Н), 3,333,20 (м, ЗН), 2,60-2,53 (м, 2Н) , 2,36-2,31 (м,

- 221 040675

			1Н), 2,14-2,10 (м, IH) , 2,01-1,95 (μ, 1Η) , 1,ΙΟΙ,64 (μ, 1Η), 1,35-1,28 (μ, 9Η) .
546	0	477	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,33 (д, IH, J=2,8 Гц), 8,06 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,83 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,54 (д, IH, J=8,4 Гц), 7,26-7,22 (м, IH), 6,96 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,80 (д, IH, J=5,6 Гц), 4,52-4,48 (м, IH), 3,653,59 (м, 4Η), 3,55-3,50 (м, 4Η), 3,34 (кв, 2Η, J=7,2 Гц), 3,28-3,24 (м, 4Η), 2,77-2,70 (м, 5Н), 1,19 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1, 11 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
547	0 Όηχ	477	1Н ЯМР (400 МГц, 4d-MeOD) δ ч./млн 9,08(с, 2Н), 8,14(д, IH, J=l,2 Гц), 7,89(д, IH, J=5,2 Гц), 7,06 (д, IH, J=0,8 Гц), 6,02 (д, IH, J=5,6 Гц), 3, 66-3, 65 (м, 4Н) , 3,653,57 (м, 4Н), 3,25 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,11-3,09 (м, 2Н) , 2,93-2,91 (м, 1Н), 2,86-2,83 (м, 1Н), 2,48-2,43(м, 2Н) , 2,072,01 (м, 4Н), 1,17-1,13 (м, 9Н) .

- 222 040675

548	Ί HNyjO О Ν 0ХНЗЧ	477	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,42 (д, IH, J=l,6 Гц), 8,31 (с, IH) , 8,16 (д, IH, J=8,8 Гц), 7,96 (д, IH, J=6, 0 Гц), 7,65 (д, IH, J=8,8 Гц), 7,30 (д, IH, J=l,2 Гц), 6,66-6,61 (м, IH) , 6,02 (д, IH, J=6, 0 Гц), 3, ΟδΟ,51 (м, 4Η), 3,50-3,45 (μ, 4Η) , 3,10-3,05 (μ, 4Η), 3,00-2,94 (μ, 2Η), 2,58-2,50 (μ, 2Η), 2,00- 1,90 (μ, 4Η) , 1,10 (д, 6Η, J=6,4 Гц), 1,04 (τ, ЗН, J=7,2 Гц) .
549	0 \ г ϊ 1 \__/ г) ΗΝ^ '—' Ν	446	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8, 04 (т, J=2,1 Гц, 1Н) , 7,95-7, 84 (м, 2Н) , 7,287,13 (м, 2Н) , 7,04 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,89 (уш.с, 2Н), 3,66 (уш.с, 2Н), 3,48 (уш.д, J=28,4 Гц, 4Н), 2,88 (с, ЗН), 2,84-2,72 (м, 4Н) , 1,98 (тд, J=7,7, 3,8 Гц, 1Н) , 1,89 (д, J=13,6 Гц, 2Н) , 1,76 (тд, J=13,5, 12,6, 4,8 Гц, 2Н) , 0,79-0,65 (м, 4Н).
550	ν О Ν	478	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,15 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,79-7,68 (м, 2Н), 7,547,41 (м, 2Н) , 7,00 (д,

- 223 040675

			J=l,9 Гц, 1H) , 5,98 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,14 (с, 1Н) , 4,08 (кв, J=7,l Гц, 2H) , 3, 63-3,56 (м, 4Η) , 3,45 (τ, J=5,1 Гц, 4Η), 2,90 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 2,85-2,70 (м, ЗН) , 2,10 (дт, J=12,9, 8,0 Гц, 1Н) , 1,99 (дт, J=12,5, 5,6 Гц, 1H), 1,21 (τ, J=7,l Гц, ЗН), 1,04 (т, J=6,4 Гц, 6H) .
551	0 П-я	478
552	ν о	478	1Н ЯМР (400 МГц, 4d-MeOD) δ ч./млн 9,11(с, 2Н) , 8,18(д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,07 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,05 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,19 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,74-3,73 (м, 4Н), 3,553,52 (м, 4Н), 3,28-3,27 (м, 2Н), 3,14-3,06(м, 2Н), 2,76-2,75 (м, 2Н) , 2,22- 2,10 (м, 4Н) , 1,31(т, ЗН, J=7,2 Гц), 1,25(д, 6Н, J=6,4 Гц).

- 224 040675

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб)

478	δ ч./млн 8,84 (с, 2Н), 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,16 (с, 1Н) , 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,61 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,78-3,72 (м, 4Н), 3,53-3,48 (м, 4Н), 3,46-3,40 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, J =7,2 Гц) , 2,802,70 (м, 1Н), 2,56-2,52 (м, 4Н) , 1,10-1,00 (м, 9Н) .
478	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,68 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н) , 8,16 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,60 (τ, 1Н, J=5,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,56-3,51 (м, 8Н), 3,45-3,43 (м, 4Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 2,732,67 (м, 1Н), 2,57-2,54 (м, 4Н) , 1,05-1, 00 (м, 9Н) .
	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб)

	δ ч./млн 8	, 84	(с,	2Н) ,
	8,19 (с, 1Н)	, 8,18 (д,	1Н,
479	J=l,6 Гц),	7,90	(д.	1Н,
	J=5,6 Гц),	7,03	(д.	1Н,
	J=l,6 Гц),	5, 98	(д.	1Н,
	J=5,6 Гц),	4,09	(кв,	2Н,
	J=7,2 Гц),	3, 80-	-3,73	(м,

- 225 040675

4Н) ,	3,61-3,58 (м, 4Н),
3,46-	3,42 (м, 4Η), 2,79-
2,72	(м, 1Η), 2,59-2,55
(м,	4H) , 1,22 (т, ЗН,
J=7,2 J=6, 4	Гц), 1,02 (д, 6Н, Гц) .

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н),

	7,91	(д.	1Н, J=l,6	Гц) ,
	7,85	(д.	1Н, J=5,6	Гц) ,
	7,81	(с, 1Н), 6,79 (д,	1Н,
	J=l, 6	Гц) ,	6,32 (д,	1Н,
	J=7, 6	Гц) ,	5,97 (д,	1Н,
	J=5, 6	Гц) ,	. 4,20-4,19	(м,
4 7 9	1Н) ,	3, 81	-3,76 (м,	1Н) ,
	3,51-	3,50	(м, 4Н), 3	:, 41-
	3,39	(м,	4Н) , 3,07-	3, 04

(м, 1Н),2,80-2,74 (м, 2Н),

2,41-2,35 (м, 1Н) , 2,202,17 (м, 1Н), 2,09-2,07 (м, 1Н) , 1,79-1,76 (м,

2Н), 1,58-1,55 (м, 1Н),

1,23-1,09 (м, 6Н),0,990, 97 (м, 6Н) .

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н),

	7,92	(д, 1Н, J=l,6	Гц) ,
	7,86	(д, 1Н, J=5,6	Гц) ,
	7,81	(с, 1Н) , 6,80 (д,	, 1Н,
479	J=l, 6	Гц), 6,33 (д,	1Н,
	J=7,2	Гц) , 5, 97 (д,	1Н,
	Д=5,2Гц), 4,20-4,18	(м,
	1Н) ,	3,81-3,75 (м,	1Н) ,

3,52-3,50 (м, 4Н) , 3,413,39 (м, 4Н), 3,06-3,04

- 226 040675

			(м, 1Η) , 2,81-2,74 (м, 2Η), 2,40-2,35 (м, IH) , 2,18 (τ, IH, J=ll,2 Гц), 2,10-2,06 (м, 1Η), 1,821,72 (μ, 2Η) , 1,62-1,56 (μ, 1Η) , 1,08 (д, 6Η, J=6, 8 Гц), 0,10-0,96 (м, 6Η) .
558	0^,0 ό SNZ	480	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22 (д, IH, J=2,0 Гц), 7,92 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,83 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,6 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=6, 8 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 1,2 Гц), 3,723,68 (м, 2Н) , 3,64-3,60 (м, 2Н) , 3,55-3,40 (м, 4Н), 2,99-2,90 (м, ЗН), 2,70-2,55 (м, 1Н) , 2,252,15 (м, 1Н), 2,10-1,98 (м, 1Н) , 1,92-1, 66 (м, IH), 1,60-1,50 (м, 1Н).
559	л 0 ТУууудА	480	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,83 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,6 Гц), 4,79 (т,

- 227 040675

			2Η, J=6, 8 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 1,2 Гц), 3,723,68 (м, 2Н) , 3,64-3,60 (м, 2Н) , 3,55-3,40 (м, 4Н), 2,99-2,90 (м, ЗН), 2,70-2,55 (м, 1Н) , 2,252,15 (м, 1Н), 2,10-1,98 (м, 1Н) , 1,92-1, 66 (м, 1Н), 1,60-1,47 (м, 1Н).
560	ό Ν	486	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н) , 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,00-3,82 (м, 2Н) , 3, 80-3, 60 (м, 2Н) , 3,58-3,40 (м, 4Н) , 2,802,60 (м, ЗН), 2,47-2,44 (м, 1Н) , 2,38-2,24 (м, 1Н), 2,20-1,96 (м, 2Н), 1, 86-1,76 (м, 1Н) , 1,751,66 (м, 1Н) , 1,62-1,38 (м, ЗН) , 1,32-1,16 (м, 1Н) , 0,90 (дд, ЗН, J=6,4, 2,8 Гц), 0,85 (т, ЗН, J=7,6 Гц), 0, 80-0,70 (м, 4Н) .
561	I	486	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н,

- 228 040675

			J=5, 6 Гц), 4,00-3,82 (м, 2Η) , 3, 80-3, 60 (м, 2Η) , 3,58-3,40 (μ, 4Η) , 3,002,60 (μ, 3Η), 2,46-2,40 (μ, 1Η) , 2,38-2,15 (μ, 2Η), 2,10-1,94 (μ, 1Η), 1, 86-1,70 (μ, 2Η) , 1,661,40 (μ, 3Η), 1,36-1,24 (μ, 1Η) , 1, 00-0, 90 (μ, 3Η), 0,86 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 0,80-0,70 (м, 4Η).
562	△χγΟ О Ν	486	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,00-3,82 (м, 2Н) , 3, 80-3, 62 (м, 2Н) , 3,58-3,40 (м, 4Н) , 2,802,65 (м, ЗН), 2,47-2,40 (м, 1Н) , 2,37-2,25 (м, 1Н), 2,16-2,06 (м, 1Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,861,76 (м, 1Н) , 1,75-1,66 (м, 1Н) , 1, 60-1,32 (м, ЗН), 1,30-1,24 (м, 1Н), 0,90 (д, ЗН, J=6, 8 Гц), 0,85 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 0,80-0,70 (м, 4Н).

- 229 040675

563	Дуэ 0 лом)	486	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,94-3,91 (м, 2Н), 3,71-3,70 (м, 2Н), 3,54-3,46 (м, 4Н) , 2,842,81 (м, 2Н), 2,46-2,30 (м, 2Н) , 2,22-2,19 (м, 1Н), 2,03-2,01 (м, 1Н), 1,75-1,20 (м, 7Н) , 0,95- 0,71(м, 10Н).
564	ν 0 xxxd	486	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,94-3,91 (м, 2Н), 3,71-3,70 (м, 2Н), 3,54-3,46 (м, 4Н) , 2,842,81 (м, 2Н), 2,46-2,30 (м, 2Н) , 2,03-2,01 (м, 1Н), 1,75-1,20 (м, 8Н), 0,95-0,71(м, 10Н).
565	V ό Ν нуоЛ	486	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч. /млн 7,97 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,42 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,93 (д, 1Н,

- 230 040675

			J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,08-4,02 (м, 2Н) , 3, 90-3, 84 (м, 2Н) , 3, 68-3, 62 (м, 2Н) , 3,583,54 (м, 2Н), 2,88-2,78 (м, ЗН) , 2,70-2, 60 (м, 2Н), 2,36-2,25 (м, 2Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,941,84 (м, 2Н), 1,34-1,22 (м, ЗН) , 1,12 (д, 6Н, J=6, 8 Гц), 0, 97-0, 84 (м, 4Н)
566	ό / у ρχχό	487	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,35 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, Д=5,2Гц), 3, 94-3, 92 (м, 2Н), 3,72-3,70 (м, 2Н), 3,56-3,46 (м, 4Н) , 2,972,93 (м, 2Н), 2,77-2,73 (м, 1Н) , 2,65-2,61 (м, 2Н), 2,36-2,32 (м, 1Н), 2,24-2,20 (м, 1Н), 2,10 (т, 1Н, J=10,4 Гц), 2,042,00 (м, 1Н) , 1,96 (с, ЗН) , 0,96 (д, 6Н, J=6, 8 Гц), 0,80-0,74 (м, 4Н).
567	ν ό / ϊ _w\=/^n.n,j	487	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,35 (д, 2Н,

- 231 040675

			J=8,0 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, Д=5,2Гц), 3, 94-3, 92 (м, 2Н), 3,72-3,70 (м, 2Н), 3,56-3,46 (м, 4Н) , 2,972,94 (м, 1Н), 2,90-2,86 (м, 1Н) , 2,77-2,73 (м, 1Н) , 2,65-2,61 (м, 2Н) , 2,36-2,32 (м, 1Н), 2,24- 2,20 (м, 1Н), 2,10 (τ, 1Н, J=10,4 Гц), 2,04-2,00 (м, 1Н) , 1,96 (с, ЗН) , 0,96 (д, 6Н, J=6, 8 Гц), 0,80- 0,74 (м, 4Н).
568	V 0	487	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,34 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 94-3, 92 (м, 2Н), 3,72-3,70 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н) , 3,373,32 (м, 2Н) , 2,97-2,92 (м, 1Н) , 2,91-2,86 (м, 1Н), 2,77-2,71 (м, 1Н), 2,65-2,61 (м, 2Н), 2,362,32 (м, 1Н), 2,24-2,20 (м, 1Н) , 2,13-2,08 (м, 1Н), 2,04-2,00 (м, 1Н), 1,96 (с, ЗН) , 0,96 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 0,80-0,74 (м, 4Н) .

- 232 040675

569	ό Ν ayaaS	487	1Η ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,92 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,83 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,63 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,54 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,71 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,82 (д, IH, J=5,2 Гц), 3, 94-3, 90 (м, 2Н) , 3,90-3,85 (м, 2Н), 3,573,51 (м, 2Н), 3,48-3,43 (м, 2Н) , 3,21-3,15 (м, 1Н) , 2,95-2,87 (м, 1Н) , 2,85-2,77 (м, 1Н), 2,74 (гептет, IH, J=6,4 Гц), 2,55-2,45 (м, 2Н), 2,452,38 (м, 1Н), 1,79-1,74 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,10-1,07 (м, ЗН), 1,061,01 (м, 5Н) , 0,84-0,79 (м, 2Н).
570	ν ό Ν _γ\=/^Ν.Ν«ι	487	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,50 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 96-3, 90 (м, 2Н), 3,73-3,69 (м, 2Н), 3,59-3,54 (м, 2Н), 3,533,47 (м, 2Н) , 3,10-3,05 (м, 1Н) , 2,72-2, 67 (м, 1Н) , 2, 64-2,56 (м, 2Н) , 2,41-2,37 (м, 1Н), 2,332,28 (м, 2Н), 2,26-2,22

- 233 040675

			(μ, 1Η) , 2,06-1,99 (μ, 1Η) , 1,21 (с, ЗН) , 1,000,95 (μ, 6Η), 0,78-0,74 (μ, 4Η) .
571	V ό Ν F	488
572	V ύ \ ϊ уочусО	488
573	V	488
574	ό Ν	488	1Η ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,47 (с, 1Η) , 7,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=5,4 Гц, 1H) , 7,817,63 (м, 2Η), 7,41-7,24 (м, 2Η), 6,90 (д, J=l,9 Гц, 1Η) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,87 (с, 2Н), 4,26 (р, J=7,8 Гц, 1Н) , 3, 94-3, 83 (м, 2Н) , 3,633,52 (м, ЗН), 3,33 (р, J=l,7 Гц, 4Н) , 3,21 (тд, J=12,6, 3,0 Гц, 2Н), 3,002,84 (м, ОН), 2,67 (с, 2Н), 2,23-2,12 (м, 2Н), 2,12-1,97 (м, 2Н), 1,42 (д, J=6, 6 Гц, 6Н) .

- 234 040675

575	ύ	488	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,78 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,98-7,92 (м, 1Н), 7,85 (д, 1Η, J=6,4 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1H, J=l,6 Гц), 5,82 (д, 1H, J=5,2 Гц), 3, 97-3, 92 (м, 2H) , 3,90- 3,85 (м, 2Η) , 3,62-3,57 (м, 2Η) , 3,52-3,46 (μ, 2Η), 3,30-3,24 (μ, 1Η), 3,01-2,93 (μ, 1Η), 2,81- 2,75 (μ, 2Η), 2,65-2,56 (μ, 1Η) , 2,52-2,45 (μ, 3Η) , 1, 80- 1,75 (μ, 1Η), 1,46 (с, 3Η), 1,48 (с, 3Η), 1,11-1,01 (μ, 8Η), 0, 85-0,79 (μ, 2Η) .
576	△x^o ό NX /—NHj· λ-Ν /χ/Ч рку	488	1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,81 (д, 1Η, J=l,5 Гц), 8,15 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,99 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,87 (д, 1Η, J=5,0 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,07 (с, 1H), 5,83 (д, 1Н, J=5, 0 Гц) , 3, 98- 3,91 (м, 2Η) , 3,90-3,86 (μ, 2Η) , 3,76-3, 80 (μ, 1Η) , 3, 68-3, 60 (μ, 2Η) , 3,52-3,46 (μ, 2Η) , 3,28- 3,25 (μ, 1Η), 3,08-3,02 (μ, 1Η) , 2, 90-2, 80 (μ, 2Η), 2,70-2,62 (μ, 2Η), 2,62-2,55 (μ, 1Η), 1,81-

-235 040675

			1,77 (м, IH), 2,24-2,21 (м, IH), 1,54 (с, ЗН), 1,14-1,08 (м, 6Η) , 1,061,04 (м, 2Η) , 0,90-0,82 (μ, 2Η).
577	нХу° Cl Л:	489	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,88 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,85-3,70 (м, 1Н), 3,60-3,48 (м, 4Н), 3,46-3,38 (м, 4Н) , 2,842,75 (м, 2Н), 2,73-2,60 (м, 2Н) , 2,22-2,08 (м, 2Н), 1,86-1,77 (м, 1Н), 1,76-1, 68 (м, 1Н) , 1,601,50 (м, 1Н), 1,50-1,38 (м, 1Н) , 1,07 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,00-0, 90 (м, 6Н) .
578	AyO О Ν	489	1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб) δ ч. /млн 8,14 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,99 (с, 1Н) , 6,31 (д, 2Н, J=7,5 Гц), 5,98 (д, IH, J=5,5 Гц), 3,79-3,78 (м, 1Н), 3,523,51 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 4Н) , 2,81-2,79 (м,

- 236 040675

			2H) , 2,74-2,70 (м, 2Η), 2,19-2,14 (м, 2Η), 1,831,81 (м, 1Η), 1,74-1,71 (μ, 1Η) , 1,56-1,54 (μ, 1Η), 1,46-1,44 (μ, 1Η), 1,09-1,08 (μ, 6Η), 0,98- 0, 96 (μ, 6Η) .
579	HNyO ό Ν Сноу	489	1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (с, 1Η), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (с, 1Н) , 6,63-6,60 (м, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,54-3,51 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 4Н), 3,03-2,99 (м, 2Н), 2,812,79 (м, 2Н), 2,73-2,67 (м, 2Н) , 2,19-2,14 (м, 2Н), 1,84-1,81 (м, 1Н), 1,75-1,74 (м, 1Н), 1,561,41 (м, 4Н) , 0,98-0,96 (м, 6Н) , 0,85 (т, ЗН, J=7, 6 Гц) .
580	’о HNyO О Ν 0>оу	489	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,61 (т, 1Н, J=5,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,60-3,38 (м, 8Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,85-2,60 (м, 4Н), 2,22-

- 237 040675

			2,05 (μ, 2H) , 1,86-1,68 (μ, 2H) , 1, 60-1,34 (m, 4H) , 1, 00-0, 90 (μ, 6H) , 0, 84 (t, 3H, J=7,2 Гц) .
581	'hN^jO 0	489
582	'hn^o 0	489
583	0	490	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,16 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,93 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,88 (уш.с, 2Н) , 3,66 уш.(с, 2Н), 3,47 (уш.д, J=27,5 Гц, 4Н) , 2,70 (д, J=ll,3 Гц, ЗН) , 2,13-1,80 (м, 5Н) , 0,98 (д, J=6,5 Гц, 6Н) , 0, 80-0, 64 (м, 4Н) .
584	v 0 N F	490	1Н ЯМР (500 МГц, Methanold4) δ 8,01 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,87 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,76 (τ, J=8,l Гц, 1Η) , 7,13 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=12,9,

- 238 040675

			1,7 Гц, 1Η) , 6,98 (д, J=l,8 Гц, 1H), 6,01 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,04 (с, 2Η) , 3,86 (с, 2Н) , 3,65 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,09 (д, J=ll,5 Гц, 2Н) , 2,85 (с, 1Н) , 2,62 (τ, J=12,4 Гц, 1Н) , 2,42 (с, 2Н) , 2,03 (тт, J=8,2, 4,7 Гц, 1Н) , 1,93 (д, J=13,0 Гц, 2Н) , 1, 86-1,72 (м, 2Н) , 1,15 (д, J=6,6 Гц, 7Н) , 0,93 (дт, J=5,6, 3,0 Гц, 2Н) , 0,87 (дт, J=8,0, 3,1 Гц, 2Н).
585	\o ό Ν ίΐΧΗΟΤ	490	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,34 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,37 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6, 99 (д, 1Н, J=2,0 Гц) , 5,98 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 3,70-3,41 (м, 8Н), 2,682,65 (м, 1Н), 2,56-2,54 (м, 2Н) , 2,49-2,45 (м, 2Н), 2,05-2,03 (м, 2Н), 1,74-1,71 (м, 2Н), 1,22 (т, ЗН, J=7,0 Гц), 1,18 (с, ЗН) , 0,95 (д, 6Н, J=6,5 Гц).

- 239 040675

586	'оуэ у N у_	490	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,70 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 5,95 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,29-4,24 (м, 1Н), 4,11- 4,08 (м, 2Н), 3,90-3,86 (м, ЗН) , 3,41-3,40 (м, 1Н), 3,23-3,20 (м, 1Н), 3,05-3,04 (м, 1Н), 2,85- 2,83 (м, 2Н), 2,80-2,73 (м, 2Н) , 2,50-2,20 (м, 2Н), 1,75-1,74 (м, 1Н), 1,73-1,72 (м, 1Н), 1,54- 1,53 (м, 1Н), 1,52-1,51 (м, 1Н) , 1,29 (д, ЗН, J=6,5 Гц), 1,22 (т, ЗН, J=7,0 Гц), 1,01-0,99 (м, 6Н) .
587	HNyO 0 X XNZ \ ίΧοΑ> 4·ν^λ=λλο	490	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,35 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,62 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, Д=5,2Гц), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,45-3,43 (м, 4Н), 3,12-3,06 (м, 2Н), 2,98- 2,94 (м, 1Н), 2,90-2,88 (м, 1Н) , 2,77-2,75 (м,

-240040675

			1Н) , 2, 66-2, 60 (м, 2Н) , 2,36 (τ, IH, J=10,8 Гц), 2,22 (τ, IH, J=9,2 Гц), 2,11 (τ, IH, J=10,4 Гц), 1,96 (с, ЗН) , 1,03 (т, ЗН, J=7,6 Гц), 0,98 (д, 6Н, J=6,0 Гц).
588	ό Ν Г г >—(ί У·/ > w_	490	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,47 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,24 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,69 (дд, 1Н, J=8,0, 2,0 Гц), 7,13 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,31 (д, IH, J=7,6 Гц), 5,98 (д, IH, J=5,6 Гц), 3,84-3,74 (м, 1Н) , 3,53-3,52 (м, 4Н), 3,46-3,44 (м, 4Н), 2,82-2,72 (м, 4Н), 2,252,14 (м, 2Н), 1,84-1,72 (м, 2Н) , 1, 60-1,45 (м, 2Н), 1,08 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 0,99-0,96 (м, 6Н).
589	О N УуТл/З	490	1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,52 (с, 1Н) , 8,13 (д, IH, J=l,5 Гц), 7,86 (д, IH, J=5,5 Гц), 7,617,57 (м, 2Н) , 7,02 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 5,81 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 4,31 (д, 1Н, J=7,0 Гц), 4,05-3,98 (м, 1Н) , 3, 64-3, 60 (м, 4Н) , 3,58-3,52 (м, 4Н), 3,333,29 (м, 1Н), 3,25-3,10

- 241 040675

			(м, 2Η) , 2,48-2,42 (μ, 2Η), 2,10-2,04 (μ, 2Η), 2,00-1,91 (μ, 2Η) , 1,601,54 (μ, 1Η), 1,30-1,20 (μ, 6Η) , 1,20 (д, 6Η, J= 6, 5 Гц) .
590	1 Ao ό Ν с/тли	491	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 7,25 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,00 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,56-4,42 (м, 2Н), 3,633,51 (м, 4Н), 3,44 (τ, J=4,9 Гц, 4Н), 3,17 (с, ЗН), 1,83 (с, ЗН), 1,08 (с, 9Н) .
591	Ί ΗΝ^Ο 0 Ν ЧгХ\=/ч,р	491	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,16 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6, 63-6, 59 (м, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,564,43 (с, 1Н), 3,55-3,38 (м, 8Н) , 3,15-3,00 (м, 2Н), 2,90-2,52 (м, ЗН), 2,49-2,20 (м, 2Н) , 1,91- 1,70(м, 2Н), 1,70-1,40 (м, 2Н), 1,10-0,85 (м, 9Н).

- 242 040675

592	Ί HNyD 0 Ν ν^\=/γ_	491	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,89-7,70 (м, 2Н), 7,57 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,02 (с, 1Н) , 6, 63-6, 59 (м, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,63-4,38 (с, 1Н), 3,55-3,38 (м, 8Н), 3,15- 3,00 (м, 2Н), 2,90-2,52 (м, ЗН) , 2,49-2,20 (м, 2Н), 2,00-1,40(м, 4Н), 1,40-0,75 (м, 9Н).
593	ό \ 7 Алл-Ам ^νΤ\=/^ν^	491	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,19 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,83 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 8,46 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,04 (с, 1Н), 6,32 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,82-3,76 (м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 6Н), 3,48-3,43 (м, 4Н), 3,22- 3,18 (м, 2Н) , 2,95 (с, ЗН), 2,36-2,31 (м, 1Н), 1,09 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0, 90 (д, 6Н, J=6,0 Гц) .
594	9y.o 0 0аауа°> W KJ \ / ' / 4N'	491	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,94 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,87-7,77 (м, 1Η), 7,75-7,64 (м, 2Η), 7,48- 7,35 (м, 2Η) , 6,88 (д, J=l,7 Гц, 1Η), 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,02-3,82 (м, 2Η) , 3,77-3,59 (μ,

-243 040675

			7Η) , 3,55-3,38 (м, 6Η), 2,91 (ρ, J=6,7 Гц, IH) , 2,80 (дт, J=ll,7, 2,0 Гц, IH), 2,58 (тд, J=ll,7, 3,3 Гц, IH) , 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,04 (д, J=6,9 Гц, ЗН) , 0,87 (д, J=6,5 Гц, ЗН).
595	ΗΝ^Ο О Ν 8=χ χ	491	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,11 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,l Гц, 2Н), 6,96 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 6,27 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,94 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,12 (с, 1Н), 3,74 (h, J=6,7 Гц, 1Н) , 3,48 (дд, J=6,8, 3,3 Гц, 4Н) , 3,38 (дд, J=6,8, 3,4 Гц, 4Н) , 2,94-2,66 (м, 4Н), 2,112,03 (м, 1Н), 2,01-1,90 (м, 1Н) , 1, 06-0, 97 (м, 12Н) .
596	'ΐΗΝ^γΟ ο	491
597	ο X y_ ^nAW/nJ	491	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,91 (д, IH, J=l,2 Гц), 7,83 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,54 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,68 (д, IH, J=l,2

- 244 040675

			Гц), 5,82 (д, 1Η, J=5,2 Гц), 4,19 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,72-3,69 (м, 4Н), 3,45-3,41 (м, 4Η), 3,143,10 (м, 1Η), 2,92-2,85 (μ, 1Η) , 2,83-2,74 (μ, 1Η) , 2,72 (гептет, 1Η, J=6,4 Гц), 2,53-2,46 (м, 2Η), 2,45-2,38 (м, 1Η), 1,39 (с, ЗН), 1,29 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1,08 (д, ЗН, J=6,4 Гц), 1,03 (д, ЗН, J=6,4 Гц).
598	a V y_ 4'νΧ\=/ηνΧ	491	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,50 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,00 (с, 1Н), 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,90 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3, 62-3, 60 (м, 4Н), 3,47-3,45 (м, 4Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 2,722,66 (м, 1Н) , 2,64-2,56 (м, 2Н) , 2,41-2,37 (м, 1Н), 2,33-2,22 (м, ЗН), 1,24-1,20 (м, 6Н), 1,00- 0, 95 (м, 6Н) .
599	I ό 0 ο	492	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,78-7,70 (м, 2Η), 7,48-7,40 (м, 2Η), 6,91 (д, J=l,8 Гц, 1Η), 6,01 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,41

- 245 040675

			(ττ, J=6,2, 5,1 Гц, IH) , 4,90 (ддд, J=7,3, 6,2, 1,0 Гц, 2Н) , 4,65 (ддд, J=7,6, 5,1, 0,9 Гц, 2Н) , 3,75 (д, J=35, 1 Гц, 5Н) , 3,53 (дд, J=6,6, 3,9 Гц, 4Н) , 3,193,05 (м, 2Н) , 3,00 (с, ЗН) , 2,99-2,90 (м, 2Н) , 2,18-2,05 (м, 2Н) , 1,96 (ддд, J=13,8, 12,2, 4,4 Гц, 2Н).
600	OyO	492	1Н ЯМР (500 МГц, 4d-MeOD) δ ч./млн 8,57 (с, 1Н), 8,03 (д, IH, J=2,0 Гц), 7,88 (д, IH, J=5,5 Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,50 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,95 (д, IH, J=l,5 Гц), 6,04 (д, IH, J=5,5 Гц), 5,43 (квинтет, IH, J=5,5 Гц), 4,93 (τ, 2Н, J=7,0 Гц), 4,67 (дд, 2Н, J=8,0, 5,5 Гц), 3, 83-3, 82 (м, 2Н), 3,73-3,72 (м, 2Н), 3,56-3,54 (м, 4Н), 3,47- 3,46(м, 1Н) , 3,44-3,43(м, 1Н) , 3,11 (с, ЗН) , 3,083,06 (м, 1Н) , 2,99-2,98 (м, 1Н) , 2,41-2,40 (м, 1Н), 2,20-2,19 (м, 1Н), 2,16-2,12 (м, 1Н), 1,94- 1,93 (м, 1Н) .

- 246 040675

601	0^0 ό \ 7	492	1Η ЯМР (500 МГц, 4d-MeOD) δ ч./млн 8,57 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,50 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,95 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,04 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,43 (квинтет, 1Н, J=5,5 Гц), 4,93 (τ, 2Н, J=7,0 Гц), 4,67 (дд, 2Н, J=8,0, 5,5 Гц), 3, 83-3, 82 (м, 2Н), 3,73-3,72 (м, 2Н), 3,56-3,54 (м, 4Н), 3,47- 3,46(м, 1Н) , 3,44-3,43(м, 1Н) , 3,11 (с, ЗН) , 3,083,06 (м, 1Н) , 2,99-2,98 (м, 1Н) , 2,41-2,40 (м, 1Н), 2,20-2,19 (м, 1Н), 2,16-2,12 (м, 1Н), 1,94- 1,93 (м, 1Н) .
602	ο^ο 0 Лцсч F	492
603	ό Ν V^o=p '	492	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,14 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,77-7,71 (м, 2Н), 7,387,31 (м, 2Н) , 6,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,94 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,04 (кв, J=7,l Гц, 2Н) , 3,58-3,51 (м, 4Н) , 3,45-3,38 (м,

- 247 040675

			4Н) , 2,95-2,86 (м, 5Η) , 2,76-2, 63 (м, 2Η) , 2,39 (ρ, J=6,3 Гц, 1Η) , 2,16 (ддд, J=12,3, 7,2, 4,7 Гц, 1H), 2,04 (дт, J=13,l, 7,7 Гц, 1Н), 1,17 (τ, J=7,l Гц, ЗН) , 0,99 (д, J=6,2 Гц, 6Н) .
604	о Пр	492
605	'ην^ο ύ Ν /П-л Ν—лНО /—< Γ nW Ул >	492	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,76 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н) , 7,95-7,91 (м, 2Н) , 7,88-7,85 (м, 1Н) , 7,15 (с, 1Н) , 6,61- 6,59 (м, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,76 (с, 1Н) , 3,53-3,52 (м, 4Н), 3,453,44 (м, 4Н), 3,11-3,05 (м, 2Н) , 2,81-2,75 (м, 1Н) , 2, 69-2, 66 (м, 1Н) , 2,59-2,56 (м, 1Н) , 2,462,37 (м, 2Н), 1,90-1,84 (м, 1Н) , 1,77-1,74 (м, 1Н), 1,61-1,57 (м, 1Н), 1,45-1,42 (м, 1Н), 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1,00, 97 (м, 6Н) .

- 248 040675

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб)

606	Ί HNyO О N N—xHQ /—< \ гуу уу >	492	δ ч./млн 8,76 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,28-8,25 (м, 1Н), 7,94-7,90 (м, 2Н), 7,87-7,85 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н, J=l, 2 Гц) , 6, 61- 6,59 (м, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,76 (с, 1Н) , 3,53-3,52 (м, 4Н), 3,45- 3,44 (м, 4Н) , 3,11-3,05 (м, 2Н) , 2,81-2,74 (м, 1Н), 2,68-2,66 (м, 1Н), 2,58-2,56 (м, 1Н) , 2,46- 2,36 (м, 2Н) , 1,90-1,84 (м, 1Н) , 1,79-1,74 (м, 1Н), 1,60-1,57 (м, 1Н), 1,45-1,43 (м, 1Н), 1,03 (т, ЗН, J=7,6 Гц), 1,0- 0, 97 (м, 6Н) .
607	ХуО о	492	1Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-дб) δ 8,68 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 8,24 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,14 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 6,30 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,36 (с, 1Н), 3,78 (h, J=6,7 Гц, 1Н) , 3,57-3,48 (м, 4Н), 3,48-3,40 (м, 4Н), 2,93 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 2,88-2,72 (м, ЗН) , 2,14 (дт, J=15,l, 7,9 Гц, 1Н) , 2,09-1,98 (м, 1Н), 1,ΙΟ- Ι, 00 (м, 12Н).

-249040675

608	ΗΝ^Ο 0 Ν	492
609	0^0 ό \ 7 ΗΝ^ \=Ν	493	1Η ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,54 (дд, J=2,2, 1,1 Гц, 1H), 8,20 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,94-7,78 (м, ЗН), 7,24-7,06 (м, 1Η), 6,01 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 5,41 (тт, J=6,3, 5,1 Гц, 1Н) , 4,90 (ддд, J=7,3, 6,3, 1,0 Гц, 2H) , 4,66 (ддд, J=7,5, 5,1, 0,9 Гц, 2Н) , 3, 89-3, 64 (м, 5Н) , 3,55 (дд, J=6,5, 3,8 Гц, 4Н) , 3,30 (р, J=l,6 Гц, 4Н), 3,17-3,06 (м, 2Н), 3,01-2,93 (м, 1Н), 2,14 (дд, J=14,5, 2,4 Гц, 2Н) , 2,04-1,89 (м, 2Н).
610	ν сП Ν 6ХУСД	494	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,49 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц) , 4,09 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 3, 65-3,55 (м, 4Н), 3,55-3,40 (м, 4Н), 2,82-2,72 (м, ЗН), 2,702,60 (м, 1Н), 2,40-2,25 (м, 1Н) , 2,05-1,90 (м,

- 250 040675

			2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,22 (τ, 3H, 1=6,8 Гц), 1,05- 0, 92 (м, 6H) .
611	ν 0 4NZ	494	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,91 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,82 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,49 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,99 (д, 1Н, 1=5, 6 Гц), 4,09 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 3, 65-3,55 (м, 4Н), 3,55-3,40 (м, 4Н), 2,82-2,72 (м, ЗН), 2,702,60 (м, 1Н), 2,40-2,25 (м, 1Н) , 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,22 (т, ЗН, 1=6,8 Гц), 1,050, 92 (м, 6Н) .
612	v 0 N F	494	1Н ЯМР (500 МГц, Methanold4) δ 8,00 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=5,4 Гц, 1H), 7,75 (τ, 1=8,1 Гц, 1Н) , 7,12 (дд, 1=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,06 (дд, 1=12,9, 1,7 Гц, 1Н) , 6,94 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,01 (д, 1=5,5 Гц, 1Н) , 4,18 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,72 (д, 1=5,9 Гц, 4Н) , 3,51 (дд, 1=6,3, 3,9 Гц, 4Н) , 3,08 (д, 1=11,5 Гц, 2Н) , 2,912,77 (м, 1Н), 2,61 (дд,

- 251 040675

			J=13,9, 10,0 Гц, 1Н), 2,42 (τ, J=ll,8 Гц, 2Η) , 1,91 (т, J=17,0 Гц, 2Н) , 1,861,67 (м, 2Н) , 1,30 (τ, J=7,l Гц, 2Н), 1,14 (τ, J=6,6 Гц, 7H) .
613	ν 0 Ν 0>цу	495	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,72 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н) , 7,97-7,91 (м, ЗН), 7,20 (с, 1Н), 6,02-6,0 (м, 1Н) , 4,114,08 (м, 2Н) , 3,66-3,58 (м, 4Н) , 3,52-3,49 (м, 4Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,70-2,65 (м, 2Н), 2,432,35 (м, 1Н), 2,13-1,99 (м, 1Н) , 1,97-1,89 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,60-1,51 (м, 1Н), 1,23 (т, ЗН, J=7,0 Гц), 1,020, 99 (м, 6Н) .
614	9^0 ό Ν Соу	495	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,73 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н) , 7,96-7,90 (м, ЗН) , 7,20 (с, 1Н) , 6,0 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,663,59 (м, 4Н), 3,53-3,46 (м, 4Н) , 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,70-2,65 (м, 2Н), 2,43-2,31 (м, 1Н), 2,071,93 (м, 2Н), 1,85-1,71 (м, 1Н) , 1,61-1,50 (м, 1Н), 1,23 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,01-0,98 (м, 6Н).

- 252 040675

615	ν С/ AAA 1 \_/ Ч ' N	497	IH ЯМР (400 МГц, Метанол!d4) δ 7,99 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,85 (τ, J=5,2 Гц, IH), 7,83-7,74 (м, 2Η), 7,59-7,48 (μ, 2Η) , 6,94 (д, J=l,9 Гц, IH), 5,99 (д, J=5,5 Гц, IH), 4,04 (с, 2Н) , 3,86 (с, 2Н) , 3,65 (с, 2Н) , 3,55 (с, 2Н) , 3,07 (д, J=12,2 Гц, 2Н) , 2,86 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 2,75-2,62 (м, 2Н), 2,26-2,07 (м, 4Н), 2,00 (тт, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н) , 1,16 (д, J=6,6 Гц, 6Н) , 0,94 (дт, J=4,9, 3,0 Гц, 2Н), 0,92-0,81 (м, 2Н).
616	OxyO ό Ν	499	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,64 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,80 (с, 1Н) , 3,76-3, 69 (м, 2Н) , 3,65- 3,62 (м, 1Н) , 3,60-3,50 (м, 4Н) , 3,49-3,40 (м, 4Н), 3,32-3,27 (м, 1Н), 3,26-3,20 (м, 2Н) , 2,70- 2,58 (м, 2Н), 2,48-2,30 (м, ЗН) , 0,92 (д, 6Н, J=6,0 Гц).

-253 040675

617	о _ А X xXW н Η Ί Ν'Λ О \ΖΚ	500	1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,08-7,05 (м, 1Н), 7,00 (д, IH, J=l,2 Гц), 5,98 (д, IH, J=5,2 Гц), 3,55-3,51 (м, 4Н), 3,45-3,43 (м, 4Н) , 3,303,27 (м, 2Н), 2,82-2,80 (м, 2Н) , 2,74-2, 65 (м, 4Н), 2,18-2,16 (м, 2Н), 1,84-1,81 (м, 1Н), 1,751,74 (м, 1Н), 1,46-1,41 (м, 2Н) , 0, 99-0, 97 (м, 6Н) .
618	аХМ н η η О ы	500	1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,07-7,04 (м, 1Н) , 7,00 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,98 (д, IH, J=5,2 Гц), 3,55-3,54 (м, 4Н), 3,46-3,45 (м, 4Н) , 3,303,27 (м, 2Н), 2,81-2,79 (м, 2Н) , 2,74-2, 65 (м, 4Н), 2,19-2,14 (м, 2Н), 1,83-1, 80 (м, IH) , 1,ΙΟΙ,71 (м, 1Н), 1,56-1,45 (м, 2Н) , 0, 99-0, 96 (м, 6Н) .

- 254 040675

619	АА' Ύ	501	1Η ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17(с, 1Н), 7,92(д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=7,0 Гц), 7,58(д, 2Н, J=7,0 Гц), 7,03(с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5, 0 Гц), 3, 94-3, 93 (м, 2Н), 3,72-3,71 (м, 2Н), 3,56-3,52 (м, 2Н), 3,48- 3,43(м, 2Н) , 2, 65-2, 64 (м, 1Н) , 2, 63-2, 60 (м, ЗН) , 2,39-2,37 (м, 2Н) , 2,07- 2,03 (м, 2Н) , 1,92 (с, ЗН) , 1,39 (с, ЗН) , 0,940,91 (м, 6Н) , 0,79-0,76 (м, 4Н).
620	ό / 1 ЮЛЛуцХ	501	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,95 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,85 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 7, 68-7, 60 (м, 4Н) , 6,73 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,85 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,00-3,95 (м, 2Н), 3,933,87 (м, 2Н) , 3,60-3,55 (м, 2Н) , 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,52-3,48 (м, 2Н), 2,81-2,71 (м, 2Н), 2,702,60 (м, 1Н), 2,47-2,45 (м, 1Н) , 2,25-2,22 (м, 1Н), 2,02 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН) , 1,16-1,14 (м, 1Н), 1,07-1,04 (м, 2Н), 1,01-0,94 (м, 6Н) , 0,85- 0, 82 (м, 2Н) .
621		502	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб)

- 255 040675

	0^0 ό Ν нххр		δ 8,13 (д, J=l,7 Гц, 1Η) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,l Гц, 2Н), 6,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 4,87 (р, J=7,4 Гц, 1Н), 3,59 (с, 4Н) , 3,44 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 2,89 (д, J=10,8 Гц, ЗН) , 2,69 (д, J=21,9 Гц, 1Н), 2,26 (дтд, J=12,2, 8,6, 7,7, 3,6 Гц, 4Н), 2,01 (ддт, J=16,l, 10,9, 5,4 Гц, 2Н) , 1,76 (д, J=13,2 Гц, ЗН) , 1,701,50 (м, 2Н) , 0,99 (д, J=6,5 Гц, 7Н).
622	w 9 ^Ν'ν^	503
623	Χγθ ό Ν	503	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,04 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,45 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,93-4,75 (с, 1Н) , 3, 94-3, 92 (м, 2Н) , 3,85 (с, 4Н), 3,70-3,66 (м, 2Н) , 3,54-3,42 (м, 4Н) , 3,21 (м, 4Н) , 2,70- 2,60 (м, 1Н), 2,22-2,16

-256 040675

			(м, 1Η) , 1,48-1,38 (μ, 1Η), 1,24-1,14 (μ, 1Η), 0, 85 (д, 6Η, J=6,0 Гц) .
624	ό \ 7 ,0 Л-N /хЛЧ αίΑ—? AC J 4' Ν	503	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,00-7,90 (м, 2Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,21 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,99 (д, J=5, 6 Гц), 4,003,85 (м, 2Н) , 3,80-3,65 (м, 2Н) , 3, 63-3,40 (м, 4Н) , 2,92 (с, ЗН) , 2,752,65 (м, 1Н), 2,65-2,55 (м, 2Н) , 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,10-1,95 (м, ЗН), 1,95-1, 80(м, 2Н) , 1,00 (д, 6Н, J=6, 8 Гц), 0,83-0,70 (м, 4Н).
625	ν 0 ЛуоА	503	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,67 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н) , 7,94-7,90 (м, 2Н) , 7, 86-7, 84 (м, 1Н) , 7,20 (с, 1Н) , 5,98 (д, IH, J=5, 6 Гц), 3,923,94 (м, 2Н), 3,70-3,72 (м, 2Н) , 3,57-3,49 (м, 4Н) , 2,95-2,94 (м, 1Н) , 2,93 (с, ЗН), 2,81-2,78 (м, 1Н) , 2, 66-2, 63 (м, 1Н), 2,49-2,45 (м, 2Н), 2,03-2,01 (м, 1Н), 1,891,87 (м, 1Н), 1,74-1,72 (м, 2Н) , 1,34-1,32 (м, 1Н) , 1,0-1,01 (м, 6Н) ,

- 257 040675

			0,78-0,74 (м, 4Η).
626	τ	503	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,67 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н) , 7,94-7,90 (м, 2Н) , 7, 86-7, 84 (м, 1Н) , 7,20 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,923,94 (м, 2Н), 3,70-3,72 (м, 2Н) , 3,57-3,49 (м, 4Н) , 2,95-2,94 (м, 1Н) , 2,93 (с, ЗН), 2,81-2,78 (м, 1Н) , 2, 65-2, 63 (м, 1Н), 2,49-2,45 (м, 2Н), 2,01-2,0 (м, 1Н), 1,951,89 (м, 1Н), 1,76-1,72 (м, 2Н) , 1,32-1,29 (м, 1Н), 1,0 (д, 6Н, J=2,0 Гц), 0,78-0,74 (м, 4Н).
627	Υ OyNH ό Ν нххф	503	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,94 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,70-7,60 (м, 2Η), 7,32-7,21 (м, 2Η) , 6,88 (д, J=l,9 Гц, 1Η) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 4,674,56 (м, 2Η) , 3,68 (дд, J=6,6, 3,6 Гц, 4H) , 3,54 (дд, J=6,6, 3,7 Гц, 5Н) , 3,08 (д, J=ll,3 Гц, 2Н) , 2,83 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,57 (ддт, J=12,0, 8,0, 4,1 Гц, 1Н), 2,41 (дд, J=13,0, 10,3 Гц, 2Н), 1,95-1,71 (м, 5Н) , 1,15 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .

- 258 040675

628	0 Ν	503	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,35 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,75 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,34 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 3,81-3,78 (м, 1Н), 3,55- 3,50 (м, 4Н), 3,45-3,40 (м, 4Н) , 2,76-2,73 (м, 1Н) , 2, 65-2,58 (м, 2Н), 2,51-2,50 (м, 2Н), 2,06- 2,03 (м, 2Н), 1,75-1,72 (м, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 1,09 (д, 6Н, 1=6,4 Гц), 0, 97 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
629	OyO ΰ кхм)	504	1Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, 1=1,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,76-7, 64 (м, 2Н) , 7,24 (д, 1=8,2 Гц, 2Н) , 6,99 (д, 1=1,9 Гц, 1Н) , 5,98 (д, 1=5, 5 Гц, 1Н) , 5,405,24 (м, 1Н), 4,78 (т, 1=6,9 Гц, 2Н) , 4,52 (дд, 1=7,6, 5,1 Гц, 2Н) , 3,63 (д, 1=36,0 Гц, 4Н) , 3,47 (т, 1=5,0 Гц, 4Н) , 2,88 (д, 1=10,8 Гц, 2Н) , 2,772,62 (м, 1Н) , 2,21 (т, 1=11,4 Гц, 2Н) , 1,76 (д, 1=12,4 Гц, 2Н) , 1,69-1,53 (м, 2Н) , 0,99 (д, 1=6,5

-259 040675

			Гц, 6Н) .
630	Oy° О Ν _W \=/^У	504	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 5,34-5,31 (м, 1Н) , 4,79 (т, 2Н, J=7,6 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,6, 5,6 Гц), 3,71-3,65 (м, 2Н) , 3, 65-3,59 (м, 2Н) , 3,50-3,47 (м, 4Н), 2,822,78 (м, 2Н) , 2,75-2,69 (м, 2Н) , 2,20-2,14 (м, 2Н), 1,80-1,75 (м, 1Н), 1,75-1,70 (м, 1Н), 1,601,50 (м, 1Н), 1,50-1,40 (м, 1Н) , 0, 99-0, 96 (м, 6Н) .
631	°у° ύ Ν уоУ	504	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,33 (квинтет, 1Н, J=5,2 Гц), 4,78 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 4,55-4,45 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3, 67-3, 62 (м, 2Н) , 3,593,53 (м, 2Н) , 3,50-3,60 (м, 4Н) , 2,85-2,75 (м,

- 260 040675

			2H) , 2,74-2,63 (м, 2Η), 2,20-2,05 (м, 2Η) , 1,861,77 (μ, 1Η), 1,76-1,66 (μ, 1Η) , 1, 60-1,36 (μ, 2Η), 1,00-0,90 (μ, 6Η).
632	9 H У	504	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,12 (д, J=l,7 Гц, 1Η) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,76-7,67 (м, 2Η), 7,24 (д, J=8,l Гц, 2Η) , 6,98 (д, J=l,9 Гц, 1H) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,54 (д, J=5,6 Гц, 4H), 3,43 (дд, J=6,7, 3,7 Гц, 4Н) , 2,88 (д, J=10,9 Гц, ЗН) , 2,78-2,63 (м, 1Н), 2,21 (т, J=ll,3 Гц, 2Н) , 1,76 (д, J=12,5 Гц, 2Н) , 1,701,51 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н) , 0,99 (д, J=6,6 Гц, 7Н) .
633	99^0 0 V y_ VN-/\=m	504	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,90 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,80 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,52 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,68 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,78 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,39-4,36 (м, 1Н), 4,02-3, 97 (м, 1Н) , 3,613,56 (м, 4Н), 3,50-3,46 (м, 4Н) , 3,11-3,06 (м, 1Н) , 2,92-2,85 (м, 1Н) , 2,83-2,74 (м, 1Н) , 2,72 (гептет, 1Н, J=6,4 Гц),

- 261 040675

2,53-2,45	(м,	2Н), 2,45-
2,38	(м,	1Н) ,	. 1,37 (с,
ЗН) ,	1,17	(д.	6Н, J=6, 8
Гц) ,	1,07	(д.	ЗН, J=6,4
Гц) ,	1,02	(д.	ЗН, J=6,4
Гц) .

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

504

δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,49 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,83-3,74 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,44-3,42 (м, 4Н), 3,133,04 (м, 1Н), 2,73-2,66 (м, 1Н) , 2, 63-2,55 (м, 2Н), 2,42-2,37 (м, 1Н), 2,33-2,28 (м, 2Н) , 2,262,22 (м, 1Н) , 1,21 (с, ЗН), 1,07 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,00-0,95 (м, 6Н).

505

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,49 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,71 (дд, 1Н, J=8,4, 2,0 Гц), 7,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,35 (квинтет, 1Н, J=5,6 Гц), 4,80 (τ, 2Н, J=7,2 Гц),

- 262 040675

			4,54 (дд, 2Н, J=7,2, 5,6 Гц), 3,73-3,68 (м, 2Н), 3, 62-3,55 (м, 2Н) , 3,533,45 (м, 4Н), 2,85-2,70 (м, 4Н) , 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,601,40 (м, 2Н) , 1,05-0,90 (м, 6Н) .
636	ло ' О—Ζ О	505	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,49 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,71 (дд, 1Н, J=8,4, 2,0 Гц), 7,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,35 (квинтет, 1Н, J=5,6 Гц), 4,80 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 4,54 (дд, 2Н, J=7,2, 5,6 Гц), 3,73-3,68 (м, 2Н), 3, 62-3,55 (м, 2Н) , 3,533,45 (м, 4Н), 2,85-2,70 (м, 4Н) , 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,78-1,70 (м, 1Н) , 1,601,40 (м, 2Н) , 1,05-0,90 (м, 6Н) .
637	ό ά о Р-р	505	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,78-7,69 (м, 2Н), 7,407,29 (м, 2Н) , 6,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,27 (д,

- 263 040675

			J=7,6 Гц, 1H) , 5,94 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,74 (h, J=6,7 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 4H) , 3,43-3,32 (m, 4H) , 2,89 (д, J=13,7 Гц, 5H), 2,76-2,61 (м, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,16 (ддд, J=12,3, 7,2, 4,7 Гц, 1H), 2,04 (дт, J=13,l, 7,7 Гц, 1H) , 1, 06-0, 97 (m, 12H) .
638	x θ УуСУСр	505
639	hin^o ό Ν Pyc/Pv Ν' '—' O\ [	505	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,81 (д, 2Н, J=6,0 Гц), 7,48 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,03 (с, 1Н) , 6,63-6,50 (м, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,45-3,44 (м, 4Н), 3,10-3,07 (м, ЗН) , 2,94(с, ЗН), 2,90-2,52 (м, ЗН), 2,49-2,20 (м, 2Н), 1,90 1,40 (м, 4Н) , 1,06-1,02 (м, 6Н) , 1,04 (τ, ЗН, J=7, 0 Гц) .

- 264 040675

640	hlN^O 0 бнА A' 4=7 0ч |	505	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22-8,17 (м, 1Н) , 7,91 (д, 2Н, J=5,2 Гц), 7,80-7,79 (м, 1Н), 7,48 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (с, 1Н) , 6,63-6,50 (м, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,45-3,44 (м, 4Н), 3,10-3,07 (м, ЗН) , 2,94(с, ЗН), 2,90-2,52 (м, ЗН), 2,49-2,20 (м, 2Н), 1,90 1,40 (м, 2Н), 1,30-1,23(м, 2Н) 1,06-1,02 (м, 9Н).
641	ό y_ Ху-АрХ /ЧУА	505	1Н ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (с, 1Н), 7,92 (д, IH, J=5,0 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,57(д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,00(с, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,10 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 3,61-3,60 (м, 4Н), 3,48-3,47 (м, 4Н), 2, 65-2, 64 (м, 1Н) , 2,612,60 (м, ЗН), 2,39-2,37 (м, 2Н) , 2,09-2,08 (м, 1Н) , 1,91 (с, ЗН) , 1,38 (с, ЗН) , 1,23(т, ЗН, J=7,0 Гц) , 0, 94-0, 90 (м, 6Н) .
642	^Ύθ ό V у_ Чаул ν^Α=γΝΜ	505	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,94 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,85 (д, IH, J=5,6 Гц), 7, 68-7, 60 (м, 4Н) , 6,70 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,85 (д, IH, J=5,6 Гц),

- 265 040675

			4,21 (кв, 2Η, J=7,2 Гц), 3, 80-3,70 (м, 4Η) , 3,563,52 (μ, 1Η), 3,48-3,42 (μ, 4Η) , 3,42-3,39 (μ, 1Η), 2,80-2,76 (μ, 2Η), 2,67-2,62 (μ, 1Η), 2,482,44 (μ, 1Η), 2,24-2,21 (μ, 1Η), 2,01 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,31 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,05-0,95 (м, 6Н) .
643	ό , Ν Λ AtvaaO A Ν \_/ 4Ν' 4=7 Οχ	506	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,80 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,10 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 3,70-3,56 (м, 4Н), 3,50-3,40 (м, 4Н), 2,90 (с, ЗН), 2,71 (гептет, IH, J=6,5 Гц), 2,64-2,56 (м, 2Н), 2,482,42 (м, 2Н), 2,02-1,94 (м, 2Н) , 1,92-1, 80 (м, 2Н), 1,23 (т, ЗН, J=7,0 Гц), 1,01 (д, 6Н, J=6,5 Гц) .
644	Ύ °χ - Η	506	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7, 94-7, 90 (м, 2Н) , 7,77 (дд, IH, J=8,4, 2,0 Гц), 7,17 (д, 1Н,

- 266 040675

			J=l,6 Гц), 6,60 (τ, 1Η, J=5,2 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,55-3,50 (м, 4Η), 3,47-3,41 (м, 4Η), 3,08 (квинтет, 2Η, J=5,6 Гц), 2,92 (с, ЗН) , 2,772,70 (м, 1Н), 2,68-2,59 (м, 2Η) , 2,49-2,40 (м, 2Η) , 2,10-1,95 (м, 2Η) , 1,95-1, 80(м, 2Η) , 1,04 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,00 (д, 6Н, J=6,0 Гц).
645	hlNyO 0 ζ LHJ'AzV Ο\ ]	506	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,68 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,94-7,91 (м, 2Н) , 7, 87-7, 85 (м, 1Н) , 7,18 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,61 (τ, 1Н, J=5,0 Гц), 6,0 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 3,54-3,53 (м, 4Н), 3,473,46 (м, 4Н), 3,12-3,07 (м, 2Н) , 2,99-2,94 (м, 1Н) , 2,94 (с, ЗН) , 2,832,80 (м, 1Н), 2,67-2,65 (м, 1Н) , 2,45-2,40 (м, 2Н) , 1,93-1, 88 (м, 1Н) , 1,77-1,71 (м, 2Н), 1,35- 1,33 (м, 1Н) , 1,05 (т, ЗН, J=7,0 Гц), 1,04-1,01 (м, 6Н) .

- 267 040675

646	О Ν а Π Οχ ]	506	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,69 (д, 1Η, J=l,5 Гц), 8,27 (д, 1H, J=l,5 Гц), 7,94-7,91 (м, 2H) , 7, 87-7, 85 (м, 1Н) , 7,18 (с, 1Η) , 6,62 (τ, 1Η, J=5,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3,54-3,53 (м, 4Н), 3,47-3,46 (м, 4Н), 3,09 (квинтет, 2Н, J=7,0 Гц), 2,96-2, 92 (м, 1Н) , 2,94 (с, ЗН), 2,82-2,80 (м, 1Н) , 2, 67-2, 64 (м, 1Н), 2,47-2,44 (м, 2Н), 1,92-1,88 (м, 1Н), 1,801,75 (м, 1Н), 1,75-1,71 (м, 1Н) , 1,35-1,33 (м, 1Н), 1,05 (т, ЗН, J=7,0 Гц) , 1, 03-1, 00 (м, 6Н) .
647	cyo 0 ( ν гЯГнХ ΗΝ0 ^Ν'|<	507	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,66-8,45 (м, 1Η), 8,36-8,16 (м, 1Η) , 7,977,68 (μ, 3Η) , 7,17 (д, J=l,8 Гц, 1Η), 6,01 (д, J=5, 4 Гц, 1H) , 5,41 (ддд, J=ll,4, 6,3, 5,2 Гц, 1Н) , 4,98-4,78 (м, 2Η) , 4,65 (дд, J=7,7, 5,2 Гц, 2Η) , 3,87-3,60 (м, 5Η), 3,54 (дд, J=6,6, 3,8 Гц, 4Η) , 3,30 (ρ, J=l,6 Гц, 1Η) , 3,17 (кв, J=7,0 Гц, 2Н) , 3,13-3,01 (м, 2Н), 2,95 (дт, J=12,7, 3,5 Гц, 2Н) , 2,16-2,01 (м, 2Н) , 1,94

- 268 040675

			(тд, J=13,2, 4,3 Гц, 2Н) , 1,23-1,08 (м, ЗН).
648	ό Ν	507	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,18 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 5,98 (д, 0=5,5 Гц, 1Н) , 3,77 (h, 0=6,7 Гц, 1Н), 3,56-3,47 (м, 4Н), 3,42 (дд, 0=6,7, 3,4 Гц, 4Н) , 2,74 (с, 2Н), 2,18-1,84 (м, 4Н) , 1,07 (д, J=6,6 Гц, 6Н) , 1,02 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
649	0 ϊ F\ ί»6<Μ	507	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 7,99 (дд, 0=2,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 0=5,4 Гц, 1Н), 7,80 (т, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 6,97 (д, 0=1,8 Гц, 1Н) , 6,27 (д, 0=7,6 Гц, 1Н), 5,96 (д, 0=5,5 Гц, 1Н) , 3,74 (h, 0=6,7 Гц, 1Н), 3,47 (дд, 0=6,8, 3,2 Гц, 4Н) , 3,39 (дд, 0=6,7, 3,3 Гц, 4Н) , 2,84 (д, 0=10,9 Гц, 2Н), 2,74-2,60 (м, 1Н) , 2,18 (т, 0=11,2 Гц, 2Н) , 1,74 (д, 0=12,2 Гц, 2Н), 1,59 (тд, 0=12,2, 3,7 Гц, 2Н) , 1,03 (д, J=6,6 Гц, 6Н) , 0,95 (д, J=6,6

- 269 040675

			Гц, 5Н).
650	к 0^0 0 \ -J Ϊ оЛгУго 1 \_/ VN. D HN^A '—' N	510	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,04 (τ, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,95-7, 86 (м, 2Н) , 7,267,14 (м, 2Н), 7,01 (д, J=l, 8 Гц, 1Н) , 5, 98 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,34-5,23 (м, 1Н), 4,74 (τ, J=6,9 Гц, 2Н) , 4,48 (дд, J=7,6, 5, 1 Гц, 2Н) , 3,65 (с, 2Н) , 3,55 (с, 2Н) , 3,46 (дд, J=6,6, 3,7 Гц, 4Н) , 2,88 (с, ЗН) , 2,84-2,71 (м, 4Н) , 1,94-1,83 (м, 2Н) , 1,83-1,70 (м, 2Н).
651	V 0 L С1	511	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 9,24 (уш. с. , 1Н), 8,07 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,95 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,73 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,27 (дд, 1Н, J=8,5, 2,0 Гц), 6,91 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,02 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,08 (кв, 2Н, J=7,5 Гц), 3,64-3,58 (м, 4Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 3,52-3,45 (м, 6Н), 3,133,07 (м, 2Н) , 2,95-2,90 (м, 1Н) , 2,07-2,01 (м, 2Н) , 1,97-1,89 (м, 2Н) , 1,30 (д, 6Н, J=6,5 Гц), 1,22 (т, ЗН, J=7,5 Гц).

- 270 040675

652	о Ч Р “П	512	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,93 (дд, J=6,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,83 (дд, J=5,4, 1,8 Гц, 1H), 7,73-7,61 (м, 2Н), 7,33-7,20 (м, 2Н), 6,87 (дд, J=6,8, 1,8 Гц, 1Н) , 6, 29-5, 88 (м, 2Η) , 4,34 (тд, J=14,4, 3,7 Гц, 2Η), 3,74 (с, 5Η), 3,51 (т, J=5,2 Гц, 5Н) , 3,222,95 (м, 2Н), 2,70-2,50 (м, 2Η) , 2,01-1,77 (μ, 3Η) , 1,31 (дд, J=85,l, 6,5 Гц, 6Η) .
653	ОуО 0 N	512	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,49 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,26 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,93 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,71 (дд, 1Н, J=8,5, 2,0 Гц), 7,16 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 3,74-3,69 (м, 2Н) , 3, 69-3, 62 (м, 1Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,52-3,44 (м, 4Н), 3,333,24 (м, ЗН), 2,84-2,80 (м, 2Н) , 2,80-2,76 (м, 2Н) , 2, 68-2, 60 (м, 2Н) , 2,26-2,20 (м, 1Н) , 2,202,14 (м, 1Н), 1,88-1,80 (м, 1Н) , 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,60-1,55 (м, 1Н), 1,55-1,47 (м, 1Н), 1,02- 0, 90 (м, 6Н) .

- 271 040675

654	Nx 0	512	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,49 (д, 1Н, Д=1,6Гц), 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,93 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,72 (дд, 1Н, J=8,0, 2,0 Гц), 7,16 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,74-3,69 (м, 2Н) , 3, 69-3, 62 (м, 1Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,52-3,44 (м, 4Н), 3,33- 3,24 (м, ЗН), 2,90-2,70 (м, 4Н) , 2, 68-2,56 (м, 2Н), 2,40-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,85 (м, 1Н), 1,82- 1,75 (м, 1Н), 1,65-1,40 (м, 2Н) , 1,10-0,90 (м, 6Н) .
655	Ay • $ X°xL _	513	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (с, 1Н) , 8,22 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,84 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 8,47 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,71-3,68 (м, 2Н) , 3,67- 3,63 (м, ЗН) , 3,56-3,52 (м, 2Н) , 3,48-3,45 (м, 4Н), 3,35-3,31 (м, 2Н), 3,30-3,25 (м,2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,65-2,59 (м, 2Н), 2,53-2,45 (м, 2Н) , 0,93 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .

-272040675

656	△yo ύ	516	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,51 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 94-3, 93 (м, 2Н), 3,72-3,71 (м, 2Н), 3,55-3,48 (м, 4Н), 3,19- 3,16 (м, 1Н), 3,05-3,00 (м, 1Н) , 2,88-2,80 (м, 2Н) , 2, 69-2, 64 (м, 1Н), 2,43-2,33 (м, 2Н), 2,05- 2,00 (м, 1Н), 1,82-1,69 (м, ЗН) , 1,41-1,29 (м, 1Н), 1,05-1,02 (м, 9Н), 0,79-0,74 (м, 4Н).
657	< о Лухф	516	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,51 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,94-3,92 (м, 2Н), 3,71-3,70 (м, 2Н), 3,54-3,48 (м, 4Н), 3,32- 3,31 (м, 1Н), 3,23-3,19 (м, 1Н) , 3, 03-2,99 (м, 1Н), 2,87-2,77 (м, 2Н), 2, 68-2, 65 (м, 1Н) , 2,42- 2,41 (м, 1Н), 2,05-2,01 (м, 1Н) , 1,81-1,73 (м, ЗН), 1,37-1,35 (м, 1Н),

-273 040675

			1,05-0, 99 (м, 9H) , 0,79- 0,73 (м, 4H).
658	V сП ( V 1 \__/ <4 ' N	516	1H ЯМР (400 МГц, 4d-MeOD) δ ч./млн 8,00 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,86 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,75 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,47 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,95 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,05-4,04 (м, 2Н), 3,87-3,86 (м, 2Н), 3, 64-3, 63 (м, 2Н) , 3,56- 3,55(м, 2Н) , 3,15(кв, 2Н, J=6,8 Гц), 3,01-2,85 (м, 5Н), 2,24-2,20 (м, 2Н), 2,11-2,03 (м, ЗН), 1,22 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,15 (т, ЗН, J=6, 8 Гц), 0,950,93 (м, 2Н) , 0,89-0,86 (м, 2Н).
659	△χγι сП \ 7 ПУТЧ 1 \_/ Vns d -x^N^P '—' IT	516	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (уш.с, 1Н) , 8,18 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5, 0 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,98 (д, 1Н, Д=1,0 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4, 63-4, 62 (м, 1Н) , 4,204,19 (м, 1Н) , 3,93-3,92 (м, 2Н), 2,89 (с, ЗН), 2,75-2,74 (м, 1Н),2,632,62 (м, 2Н) , 2,56-2,55 (м, 2Н) , 2,01-1,98 (м, 4Н), 1,90-1,87 (м, 2Н),

- 274 040675

			1,41-1,40 (м, 2H) , 1,251,21 (μ, 3H), 1,04-1,01 (μ, 6H) , 0,78-0,76 (m, 4H) .
660	Р-р - ,2 ΗΊ] 1 \_/ Л ГЦ э -ДМ — N oP	517	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,60 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,31 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,95 (с, 1Н) , 7,93 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,80 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц), 7,22 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6Гц) , 4,56 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 4,45 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 4, 00-3, 80 (м, 2Н), 3,70-3,55 (м, 2Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,543,48 (м, 2Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,60-2,52 (м, 2Н), 2,222,10 (м, 2Н) , 2,08-1,88 (м, 5Н) , 0, 82-0,70 (м, 4Н) .
661	O^NH 0 N	517	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (с, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 6,99 (с, 1Н) , 6,77 (с, 1Н) , 5,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,59 (дд, J=7,8, 6,0 Гц, 2Н) , 4,29 (τ, J=6, 0 Гц, 2Н) , 3,51 (с, 4Н) , 3,44 (с, 4Н), 3,25-2,94 (м, 2Н), 1,95-1, 63 (м, 4Н) , 1,11

- 275 040675

			(с, 6Н) .
662	V 0 ( X гхХк a j γΧ — N	517	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,5 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,94 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,92 (с, 1Н) , 7,79 (дд, IH, J=8,5, 2,5 Гц), 7,21 (д, IH, J=l,5 Гц), 6,00 (д, IH, J=5,5 Гц), 3, 96-3, 94 (м, 2Н) , 3,72-3,71 (м, 2Н), 3,603,55 (м, 2Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,08 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 2,70-2,64 (м, 1Н), 2,62-2,58 (м, 2Н), 2,59-2,54 (м, 2Н), 2,042,00 (м, ЗН) , 1,99-1,90 (м, 2Н) , 1,09 (τ, ЗН, J=7,0 Гц), 1,01 (д, 6Н, J=5,5 Гц), 0,78-0,72 (м, 4Н) .
663	ό Ν Унуоч	517	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,12 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,l Гц, 2Н), 6,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 6,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,58-3,47 (м, 5Н), 3,42 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 2,88 (д, J=10,8 Гц, 2Н) , 2,792,62 (м, 1Н) , 2,21 (τ, J=ll,4 Гц, 2Н) , 1,76 (д, J=12,2 Гц, 2Н) , 1,69-1,51

- 276 040675

			(м, ЗН) , 1,00 (т, J=6,4 Гц, 9Н) , 0,84 (дд, J=6,7, 4,1 Гц, 6Н).
664	OyNH^ О Ν ЮОр	517	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,12 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,77-7, 66 (м, 2Н) , 7,24 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 6,99 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,49 (т, J=6,2 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,623,47 (м, 4Н), 3,43 (дд, J=6,7, 3,6 Гц, 4Н) , 2,89 (дд, J=14,5, 8,5 Гц, 4Н) , 2,70 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,52-2,35 (м, 1Н) , 2,20 (тд, J=ll,5, 2,3 Гц, 2Н) , 1,83-1,70 (м, 2Н) , 1,61 (квд, J=12,2, 3,7 Гц, 2Н), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 6Н) , 0, 83 (с, 8Н) .
665	ΟγΟ ό Ν ю-ор	518	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,13 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,75-7,68 (м, 2Н), 7,287,20 (м, 2Н) , 6,99 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,65 (дд, J=8,0, 6,1 Гц, 2Н) , 4,394,35 (м, 2Н), 4,24 (д, J=6,3 Гц, 2Н) , 3,61 (с, 4Н) , 3,46 (дд, J=6,7, 3,7 Гц, 4Н) , 3,29-3,21 (м, 1Н) , 2,88 (д, J=10,9 Гц, 2Н), 2,74-2,65 (м, 1Н),

- 277 040675

			2,21 (т, J=ll,3 Гц, 2Н) , 1,76 (д, J=12,3 Гц, 2Н) , 1, 69-1,54 (м, 2Н) , 0,99 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
666	°y° ό Ν юМ	518	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,12 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,74-7, 68 (м, 2Н) , 7,26- 7,19 (м, 2Н) , 6,97 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,17 (ддт, J=6,5, 4,3, 1,9 Гц, 1Н) , 3, 82-3, 68 (м, 4Н) , 3,58 (д, J=5,5 Гц, 4Н), 3,45 (дд, J=6,6, 3,7 Гц, 4Н) , 2,91 (д, J=ll,l Гц, 2Н) , 2,75 (р, J=6,5 Гц, 1Н) , 2,30-2,21 (м, 2Н) , 2,12 (дтд, J=13,6, 8,3, 6,3 Гц, 1Н) , 1,92 (дт, J=ll,9, 5,3 Гц, 1Н) , 1,77 (д, J=12,l Гц, 2Н) , 1,63 (квд, J=12,2, 3,7 Гц, 2Н) , 1,00 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
667	I Ч / Х-О	518	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,12 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, 2Н), 7,267,20 (м, 2Н) , 6,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,17 (ддт, J=6,5, 4,3, 1,9 Гц, 1Н) , 3, 83-3, 68 (м, 4Н) , 3,58 (д, J=5,5 Гц, 4Н), 3,45 (д, J=5,7 Гц, 4Н), 2,96

- 278 040675

			(д, J=ll,2 Гц, 2Н) , 2,83 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,402,27 (м, 2Н) , 2,12 (дтд, J=13,6, 8,3, 6,3 Гц, 1Н) , 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,841,75 (м, 2Н), 1,73-1,60 (м, 2Н) , 1,03 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
668	°y° ό Ν жххр	518	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (с, 1Н), 7,91 (д, IH, J=5,0 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,37 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,00 (с, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 4,43-4,40 (м, 1Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3, 62-3, 64 (м, 4Н) , 3,463,48 (м, 4Н), 3,32-3,30 (м, 4Н) , 2,81-2,79 (м, 1Н) , 2, 66-2, 64 (м, 2Н) , 2,46-2,38 (м, 2Н), 2,081,98 (м, 2Н) , 1,76-1,68 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 0, 94 (д, IH, J=6,0 Гц) .
669	О<уО с г Ν кхкО	518	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,25 (с, 1Н), 8,14 (д, IH, J=2,0 Гц), 7,89 (д, IH, J=5,5 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,93 (д, IH, J=l,5 Гц), 5,97 (д, IH, J=5,0 Гц), 5, 36-5, 33 (м, 1Н) , 4,79 (τ, 2Н, J=7,0 Гц), 4,534,51 (м, 2Н) , 3,93-3,91

- 279 040675

			(м, 2Н) , 3,25-3,21 (м, 2Н), 3,07-3,03 (м, 1Н), 2,94-2,92 (м, 2Н), 2,782,77 (м, 1Н), 2,28-2,27 (м, 2Н) , 2,00-1,99 (м, 1Н), 1,79-1,77 (м, 2Н), 1, 67-1, 64 (м, 2Н) , 1,341,32 (м, 2Н), 1,25-1,20 (м, ЗН) , 1,06-1,01 (м, 6Н) .
670	0^0^ ό Ν KXXp	518	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,16 (д, 0=1,7 Гц, 1Н) , 7,90 (д, 0=5,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, 0=8,0 Гц, 2Н), 7,25 (д, 0=8,0 Гц, 2Н), 7,01 (д, 0=1,9 Гц, 1Н), 5,98 (д, 0=5,5 Гц, 1Н) , 3,63 (с, 5Н), 3,48 (д, 0=5,6 Гц, 6Н), 2,01 (с, 6Н) , 1,28 (с, 8Н) , 0,93 (с, ЮН)
671	XyO ό У у_ АюУУЮ>	518	1Н ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, 0=5,5 Гц), 7,74 (д, 2Н, 0=8,0 Гц), 7,57(д, 2Н, 0=8,0 Гц), 6,99 (д, 1Н, 0=1,0 Гц), 6,32 (д, 1Н, 0=7,5 Гц), 6,00 (д, 1Н, 0=5,5 Гц), 3,79-3,78 (м, 1Н), 3,543,52 (м, 4Н), 3,45-3,43 (м, 4Н) , 2,75-2,74 (м, 1Н) , 2,62-2,61 (м, ЗН) , 2,37-2,36 (м, 2Н), 2,092,08 (м, 1Н) , 1,92 (с,

- 280 040675

			3Η) , 1,39 (с, ЗН) , 1,08(д, 6Η, J=6,5 Гц), 0,95- 0, 90 (м, 6Η) .
672	a V y_	518	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 7,94 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 7,84 (д, 1H, J=6,4 Гц), 7, 68-7, 60 (м, 4H) , 6,72 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,83 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 4,28 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 4,10-4,00 (м, 1Η), 3,653,58 (м, 4Η), 3,56-3,46 (μ, 4Η) , 3,45-3,40 (μ, 1Η), 2,80-2,75 (μ, 2Η), 2,74-2,70 (μ, 1Η) , 2,502,45 (μ, 1Η), 2,25-2,21 (μ, 1Η) , 2,02 (с, 3Η) , 1,48 (с, 3Η), 1,20 (д, 6Η, J=6,4 Гц), 1,05-0, 95 (м, 6Η) .
673	ό Ν όχ>Ρν X 4=7 ]	519	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,51 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,62 (τ, 1Н, J=5,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,45-3,43 (м, 4Н), 3,23-3,18 (м, 1Н), 3,123,07 (м, 2Н), 3,01-2,99 (м, 1Н) , 2,89-2,77 (м, 2Н) , 2, 67-2, 65 (м, 1Н) , 2,45-2,40 (м, 2Н) , 1,81-

- 281 040675

			1,70 (м, ЗН), 1,40-1,30 (м, 1Η) , 1,05-0, 99 (μ, 12Η) .
674	9^0 ό Υ Υ' J	519	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,17 (д, 1Η, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,77 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,51 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,62 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,53-3,52 (м, 4Н), 3,453,43 (м, 4Н), 3,34-3,33 (м, 1Н) , 3,23-3,21 (м, 1Н), 3,12-3,00 (м, ЗН), 2,87-2,77 (м, 2Н), 2,682,65 (м, 1Н), 2,41-2,40 (м, 1Н) , 1,81-1,73 (м, ЗН), 1,37-1,35 (м, 1Н), 1,06-0,99 (м, 12Н).
675	9^0 ό . Ν X АгуууО1	519	1Н ЯМР (400 МГц, 4d-MeOD) δ ч./млн 7,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,48 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3, 67-3, 65 (м, 4Н), 3,56-3,54 (м, 4Н), 3,24 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,17 (д, 2Н, J=6,8 Гц), 3,11-3,10 (м, 2Н), 3,073,06 (м, 2Н), 2,32-2,28 (м, 2Н) , 2,12-2,11 (м, 2Н) , 1,29 (д, 6Н, J=6,4

- 282 040675

			Гц), 1,18-1,14 (μ, 7Η).
676	о^Ч 0 ( V ΛνπΡλΛ-Υ	519
677	0 ( ϊ лс/оА	519
678	0^,0 0 он У	520	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,91 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,0 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,2 Гц), 4,80 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 4,54 (дд, 2Н, J=7,2, 5,6 Гц), 4,544,49 (м, 1Н) , 3,69-3,65 (м, 2Н) , 3, 65-3, 60 (м, ЗН), 3,51-3,49 (м, 4Н), 2,89-2,75 (м, ЗН), 2,652,59 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 2Н) , 1,94-1,92 (м, 1Н), 1,53-1,50 (м, 1Н), 0, 98 (с, 6Н) .

- 283 040675

679	0^0 0 он У _W \=/Х%Л	520	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,25 (с, 1Н) , 8,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,34 (квинтет, 1Н, J=5,2 Гц), 4,80 (τ, 2Н, J=6,8 Гц), 4,54 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3,79-3,70 (м, 5Н), 3,57-3,50 (м, 4Н), 2,90-2,78 (м, 4Н), 2,69- 2,60 (м, 1Н), 2,41-2,32 (м, 2Н) , 1,95-1,92 (м, 1Н), 1,61-1,49 (м, 1Н), 1,01-0,99 (м, 6Н).
680	χ° 0 \ \ ϊ гАхоо 1 \_/Хц У ' Ν	520	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7, 68-7, 62 (м, 2Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н, Д=1,б Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,93-3,91 (м, 2Н) , 3,67- 3,66 (м, 2Н) , 3,56-3,47 (м, 4Н), 2,96 (с, ЗН), 2,67-2,57 (м, ЗН), 2,49- 2,45 (м, 2Н), 2,13-1,95 (м, 5Н) , 0,98 (д, 6Н, J=6, 8 Гц), 0,78-0,73 (м, 4Н) .

-284040675

681	ύ \ 7 1 \_/ Vn μ '—' Ν	520	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,00-4,70 (м, 1Н), 4,00-3,90 (м, 2Н), 3,75-3, 65 (м, 2Н) , 3,613,49 (м, 2Н), 3,37-3,40 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,72-2,65 (м, 2Н), 2,602,54 (м, 2Н), 2,48-2,42 (м, 2Н) , 2,00-1,92 (м, 2Н) , 1,90-1,76 (м, 2Н) , 1,50-1,36 (м, 1Н) , 1,24- 1,10 (м, 1Н) , 0,99 (д, 6Н, J=6,4 Гц).
682	V 0 \ 7 ϊ ууАСууЧ 1 \_/ \^N \^У '—' Ν	520	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,27 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7, 68-7, 62 (м, 2Н), 7,36 (τ, IH, J=8,4 Гц), 7,14 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,99 (д, IH, J=5,6 Гц), 3, 94-3, 92 (м, 2Н) , 3,72-3,70 (м, 2Н) , 3,563,51 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2, 69-2, 65 (м, 1Н) , 2,602,56 (м, 2Н), 2,46-2,44 (м, 2Н) , 2,14-2,10 (м, 2Н), 2,04-2,00 (м, 1Н), 1,98-1,92 (м, 2Н) , 1,00

- 285 040675

			(д, 6Н, J=6, 8 Гц), 0,78- 0,74 (м, 4Н).
683	ύ 1 \ \ ϊ	520	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7, 65-7, 63 (м, 2Н), 7,51 (τ, 1Н, J=8,4 Гц), 7,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,93-3,80 (м, 2Н), 3,72-3,70 (м, 2Н) , 3,653,54 (м, 2Н), 3,55-3,46 (м, 2Н) , 3, 03-3, 00 (м, 1Н) , 2,98 (с, ЗН) , 2,802,76 (м, 1Н) , 2,68-2,64 (м, 1Н) , 2,50-2,42 (м, 2Н), 2,07-2,00 (м, 2Н), 1,76-1,71 (м, 2Н) , 1,391,36 (м, 1Н) , 1,01-0,99 (м, 6Н) , 0,79-0,73 (м, 4Н) .
684	V F о Y’txd	520	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7, 65-7, 63 (м, 2Н), 7,52 (τ, 1Н, J=8,4 Гц), 7,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,93-3,80 (м, 2Н), 3,72-3,70 (м, 2Н) , 3,653,54 (м, 2Н), 3,55-3,46 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,80-2,76 (м, 1Н), 2,682,64 (м, 1Н), 2,50-2,42 (м, ЗН) , 2,07-2,00 (м,

- 286 040675

			2Н) , 1,76-1,71 (м, 2Н), 1,39-1,36 (м, IH) , 1,010,99 (μ, 6Η) , 0,79-0,73 (μ, 4Η).
685	сП \ ϊ гАСУНЛП 1 \_/ d — hT	520	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,29 (с, 1Η) , 8,19 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,91 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,80 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,98 (д, IH, J=5,2 Гц), 4,82 (гептет, IH. J=6,4 Гц), 3,60-3,59 (м, 4Н), 3,46-3,45 (м, 4Н), 2,90 (с, ЗН), 2,84 (гептет, 1Н. J=6,8 Гц), 2,74-2,71 (м, 2Н), 2,64-2,58 (м, 2Н), 2,04-1,97 (м, 2Н) , 1,96- 1,91 (м, 2Н) , 1,22 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,05 (д, 6Н, J=6,8 Гц).
686	φ	520	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч./млн 8,66 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,27 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,93-7,90 (м, 2Н), 7,86-7,84 (м, 1Н), 7,16 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,30 (д, IH, J=7,6 Гц), 5,99 (д, IH, J=5,6 Гц), 3,82-3,73 (м, 1Н), 3,533,52 (м, 4Н), 3,45-3,44 (м, 4Н) , 2,98-2,88 (м, 1Н) , 2,93 (с, ЗН) , 2,832,78 (м, 1Н), 2,66-2,63

- 287 040675

			(м, IH) , 2,46-2,40 (м, 2Η) , 1,93-1, 87 (м, 1Η) , 1,75-1,68 (μ, 2Η), 1,37- 1,33 (μ, 1Η), 1,08 (д, 6Η, J=6, 8 Гц), 1,02-0, 99 (м, 6Η) .
687	O^NH ό A A	520	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ ч. /млн 8, бб (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,27 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,93-7,90 (м, 2Н), 7,86-7,84 (м, 1Н), 7,16 (д, IH, J=2,0 Гц), 6,30 (д, IH, J=7,2 Гц), 5,99 (д, IH, J=5,6 Гц), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,533,52 (м, 4Н), 3,45-3,44 (м, 4Н) , 2,98-2,89 (м, 1Н) , 2,93 (с, ЗН) , 2,832,75 (м, 1Н), 2,66-2,63 (м, 1Н) , 2,46-2,43 (м, 2Н) , 1,93-1, 84 (м, 1Н) , 1,78-1, 65 (м, 2Н) , 1,38- 1,29 (м, 1Н), 1,08 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,02-0, 99 (м, 6Н) .
688	' у γΆΎ 1 1 \_/ уц / — Ν	520	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,94-7,90 (м, 2Н) , 7,77 (дд, IH, J=8,0, 2,0 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,30 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,82-3,75 (м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 4Н),

- 288 040675

	3,47 (с, 2,77 2,50 (м, 2Н) , 1,08 1,00	-3,42 (м, 4Н), ЗН) , 2,92 (с, -2,70 (м, 1Н), 2 (м, 1Н), 2,49- 1Н) , 2,10-1,95 1,95-1, 80 (м, (д, 6Н, J=6,4 (д, 6Н, J=6,4 Гц)	2,92 ЗН) , , 602,40 (м, 2Н) , Гц) ,
521	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,46 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 8,19 (с, 1Н) , 7,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,29 (τ, 1Н, J=5,2 Гц), 7,21 (с, 1Н) , 6,02 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3, 96-3, 94 (м, 2Н), 3,72-3,71 (м, 2Н), 3, 62-3, 60 (м, 2Н) , 3,513,50 (м, 2Н) , 3,04 (с, ЗН), 2,74-2,66 (м, ЗН), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,182,14 (м, 2Н), 2,07-2,01 (м, 2Н) , 1,02 (д, 6Н, J=6, 0 Гц), 0,78-0,74 (м, 4Н) .
522	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,82 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,50 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,34 (квинтет, 1Н, J=5,5 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,5, 5,5 Гц), 3,78-

- 289 040675

			3,74 (м, 2Н) , 3,62-3,55 (м, 2Η) , 3,55-3,40 (μ, 4Η), 2,83-2,75 (м, 2Η), 2,75-2,70 (μ, 1Η) , -2,682,58 (μ, 1Η), 2,38-2,27 (μ, 1Η) , 2,08-2,00 (μ, 1Η) , 1,98-1,90 (μ, 1Η) , 1,87-1,75 (μ, 1Η), 1,611,51 (μ, 1Η) , 1,03-0,90 (μ, 6Η) .
691	СуО 0 N _y\=/^N.N«l	522	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,20 (д, 1Η, J=l,5 Гц), 7,92 (д, 1H, J=5,5 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,50 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,34 (квинтет, 1Н, J=5,5 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,5, 5,5 Гц), 3,783,74 (м, 2Н) , 3,62-3,55 (м, 2Н) , 3,55-3,40 (м, 4Н), 2,83-2,75 (м, 2Н), 2,75-2,70 (м, 1Н) , -2,682,58 (м, 1Н), 2,38-2,27 (м, 1Н) , 2,08-2,00 (м, 1Н) , 1,98-1,90 (м, 1Н) , 1,87-1,75 (м, 1Н), 1,611,51 (м, 1Н) , 1,03-0,90 (м, 6Н) .

- 290 040675

692	°y° ό F Ν	522	1Η ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=ll,5 Гц), 7,61 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,38 (т, 1Н, J=6,5 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,35 (квинтет, 1Н, J=5,5 Гц), 4,80 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 4,54 (дд, 2Н, J=7,5, 5,5 Гц), 3,703,60 (м, 2Н) , 3, 60-3,55(м, 2Н), 3,50-3,48 (м, 4Н), 3,10-2,98(м, 1Н) , 2,822,81 (м, 2Н), 2,21-2,19 (м, 2Н) , 1,79-1,76 (м, 2Н) , 1,56-1,55 (м, 2Н) ), 1,00-0,99 (м, 6Н).
693	°у° ό F Ν χχ...,/V/vS _w \=avn^	522	1Н ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=ll,5 Гц), 7,61 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,38 (т, 1Н, J=6,5 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5, 5 Гц), 5,35 (квинтет, 1Н, J=5,5 Гц), 4,80 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 4,54 (дд, 2Н, J=7,5, 5,5 Гц), 3,703,60 (м, 2Н) , 3, 60-3,55(м, 2Н), 3,50-3,48 (м, 4Н), 3,10-2,98(м, 1Н) , 2,822,81 (м, 2Н), 2,21-2,19

- 291 040675

			(μ, 2Η) , 1,79-1,76 (μ, 2Η) , 1,56-1,55 (μ, 2Η) ), 1,00-0,99 (μ, 6Η).
694	0^0 0 F ϊ нхУЮ	552	1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,00 (дд, J=2,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,81 (τ, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,17-7,05 (м, 2Η) , 6,98 (д, J=l,8 Гц, 1Η) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 5,29 (ττ, J=6,3, 5,1 Гц, 1Н) , 4,81-4,68 (м, 2Η) , 4,48 (дд, J=7,6, 5,1 Гц, 2Η) , 3,59 (д, J=40,5 Гц, 4Н) , 3,45 (дд, J=6,7, 3,7 Гц, 4Н) , 2,84 (д, J=10,9 Гц, 2Н) , 2,72-2, 60 (м, 1Н), 2,22-2,10 (м, 2Н), 1,74 (д, J=12,4 Гц, 2Н) , 1, 67-1,49 (м, 2Н) , 0,95 (д, J=6, 6 Гц, 6Н) .
695	0^0 ύ Ν χρρΑΑη-Α	523	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,73 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н) , 7,96-7,92 (м, ЗН), 7,21 (с, 1Н), 6,06-6,01 (м, 1Н) , 5,375,32 (м, 1Н), 4,81-4,78 (м, 2Н) , 4,55-4,53 (м, 2Н) , 3,74-3, 69 (м, 2Н) , 3, 68-3, 62 (м, 2Н) , 3,523,49 (м, 4Н), 2,90-2,85 (м, 2Н) , 2, 69-2, 64 (м, 2Н), 2,44-2,36 (м, 1Н), 2,12-1,98 (м, 1Н), 1,961,93 (м, 1Н), 1,80-1,75

- 292 040675

			(μ, 1Η) , 1,61-1,53 (μ, 1Η), 1,01-0,98 (μ, 6Η).
696	°γ° ό Ν ΛΛΔχχΓΤί _\ -/\=Ν Ν ' к	523	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,72 (c, IH), 8,31 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,97-7,91 (м, ЗН) , 7,21 (c, IH) , 6,02 (д, IH, J=5, 6 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,6 Гц), 4,80 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3,753,70 (м, 2Н) , 3,65-3,60 (м, 2Н) , 3,56-3,46 (м, 4Н), 2,85-2,79 (м, 2Н), 2,75-2,68 (м, 2Н), 2,412,33 (м, 1Н), 2,15-2,09 (м, 1Н) , 2,01-1,73 (м, 2Н), 1,60-1,53 (м, 1Н), 1,02-0,97 (м, 6Н).
697	ΗΝ^Ο 0 1 У F 1 ЧсмЧО ν^Α=/^γ	523	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,25 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7, 68-7, 62 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н) , 6,59 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,52-3,51 (м, 4Н), 3,44-3,43 (м, 4Н), 3,10-3,04 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН) , 2, 67-2,57 (м, ЗН), 2,49-2,45 (м, 2Н), 2,13-2,09 (м, 2Н), 2,01- 1,92 (м, 2Н) , 1,03 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,99 (д, 6Н, J=6,8 Гц).

- 293 040675

698	9yo ό 1 F ее uXWv	523	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65-7,63 (м, 2Н), 7,52 (τ, 1Н. J=8,4 Гц), 7,11 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,62 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,56-3,52 (м, 4Н), 3,46-3,44 (м, 4Н) , 3,10- 3,08 (м, 2Н), 3,05-3,00 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,80-2,77 (м, 1Н), 2,77- 2,68 (м, 1Н), 2,50-2,42 (м, 2Н) , 2,08-2,07 (м, 1Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,37-1,36 (м, 1Н) , 1,06- 1, 00 (м, 9Н) .
699	0 N F ихШг O\ |	523	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,65-7,63 (м, 2Н), 7,52 (τ, 1Н. J=8,4 Гц), 7,11 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,61 (τ, 1Н, J=5,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,56-3,52 (м, 4Н), 3,46-3,44 (м, 4Н), 3,10- 3,08 (м, 2Н), 3,05-3,00 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,80-2,77 (м, 1Н), 2,77- 2,68 (м, 1Н), 2,50-2,42 (м, 2Н) , 2, 08-2, 07 (м, 1Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,37-1,36 (м, 1Н), 1,06-

-294040675

			1, 00 (м, 9Η) .
700	нгС^о 0 У Cl ί/Μχ	524	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 9,24 (уш. с., 1Н), 8,07 (д, IH, J=l,0 Гц), 7,95 (д, IH, J=5,5 Гц), 7,73 (д, IH, J=7,5 Гц), 7,39 (с, 1Н), 7,27 (д, IH, J=7,0 Гц), 6,91 (д, IH, J=l,5 Гц), 6,31 (д, IH, J=7,0 Гц), 6,02 (д, IH, J=6, 0 Гц), 3,803,76 (м, 1Н), 3,55-3,51 (м, 6Н) , 3,51-3,49 (м, 1Н), 3,49-3,42 (м, 4Н), 3,13-3,07 (м, 2Н), 2,952,90 (м, 1Н), 2,11-2,08 (м, 2Н) , 1,97-1,90 (м, 2Н) , 1,29 (д, 6Н, J=6,5 Гц), 1,07 (д, 6Н, J=6,5 Гц) .
701	V сП , N f 1 Ч м__\_/ f 4=7 Οχ	524	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,03 (т, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,93-7,84 (м, 2Н), 7,257,16 (м, 2Н) , 7,00 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,04 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 3,55 (д, J=5, 8 Гц, 4Н) , 3,43 (дд, J=6,7, 3,7 Гц, 4Н) , 2,87 (с, ЗН), 2,60 (дд, J=32,7, 8,3 Гц, ЗН) , 1,93 (д, J=13,0 Гц, 2Н) , 1,81 (т, J=ll,6 Гц, 2Н) , 1,17 (т, J=7,l Гц, ЗН) , 0,95 (д, J=6,5 Гц, 6Н).

- 295 040675

702	ό z^__	526	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,34 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,77 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,73-7, 68 (м, 2Н) , 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,87 (д, 1Н, J=5, 6 Гц) , 3,773,69 (м, 4Н), 3,48-3,42 (м, 4Н) , 3,39-3,33 (м, 1Н), 3,31-3,14 (м, 1Н), 2,94-2,88 (м, 1Н), 2,79- 2,73 (м, 1Н), 2,71-2,64 (м, 1Н) , 2,57-2,46 (м, ЗН), 2,31-2,23 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 2Н), 1,88- 1,81 (м, 1Н), 1,79-1,70 (м, 2Н) , 1, 62-1,52 (м, 2Н), 1,48-1,39 (м, 2Н), 1, 08 (м, 6Н) .
703	'ey 0 Г /11 v ъ ПГ 1 уЛ \=лх«р	526	1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,52 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,64 (дд, 1Н, J=8,0, 2,0 Гц), 7,59 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,83 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,88-3,83 (м, 2Н), 3,77-3,72 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,47- 3,42 (м, 2Н), 3,41-3,37 (м, 1Н) , 3,23-3,18 (м, 1Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,78-2,73 (м, 1Н), 2,60- 2,47 (м, 4Н), 2,45-2,38

-296040675

			(m, 1H) , 2,26-2,23 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 3H), 1,71-1,65 (м, 2H) , 1,641,59 (м, 2H) , 1,17-1,13 (м, 6H) .
704	Ν / cyo ό Ν	527	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,19 (с, 1Н) , 8,13 (д, J=l,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 6,98 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,86 (р, J=7,3 Гц, 1Н), 3,58 (д, J=17,l Гц, 5Н) , 3,46 (τ, J=5,2 Гц, 4Н), 3,06 (τ, J=8,8 Гц, 1Н), 2,93 (д, J=ll,2 Гц, 2Н) , 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,59 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 2,42-2,22 (м, ЗН) , 1,78 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,73-1,57 (м, 2Н), 0, 99 (д, J=8,3 Гц, 4Н) .
705	τ 0 \ 7 yXfyyvS 1 \_/ vn. У yN^ '—' N	527	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,19 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,00-3,90 (м, 2Н) , 3,76-3, 68 (м, 2Н) , 3,64-3,52 (м, 2Н), 3,513,40 (м, 2Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН),

- 297 040675

			2,70 (гептет, IH, J=6,4 Гц), 2,62-2,54 (м, 2Н), 2,48-2,42 (м, 2Н), 2,152,05 (м, 1Н), 2,00-1,92 (м, 2Н) , 1,90-1,78 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 1Н), 1,38-1,30 (м, 1Н) , 0,99 (д, 6Н, J=6,4 Гц).
706	% л су 0 N	527	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,63 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,80 (с, 1Н) , 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,683,60 (м, 2Н) , 3,56-3,47 (м, 4Н) , 3,45-3,40 (м, 2Н), 3,26-3,16 (м, 2Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,442,34 (м, 1Н), 2,10-1,94 (м, 2Н) , 1, 80-1, 68 (м, 2Н) , 1, 66-1,50 (м, 2Н) , 1,48-1,32 (м, 2Н) , 0,90 (д, 6Н, J=6,0 Гц).
707	n4 V/o О N	527	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,51 (с, 1Н) , 3,71-3,64 (м, ЗН), 3,56-

- 298 040675

			3,54 (μ, 2H), 3,46-3,45 (μ, 4H) , 3,31-3,24 (m, 2H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2, 67-2,59 (μ, 4H) , 2,462,43 (μ, 2H), 2,34-2,30 (m, 1H) , 1, 84-1, 80 (m, 2H) , 1,56-1,51 (μ, 2H) , 0, 99 (t, 6H, J=5,6 Гц ) .
708	1F 1 F O^NH O N	529	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,19 (с, 1Н) , 8,13 (д, J=l,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,l Гц, 2H) , 7,26 (дд, J=9,8, 7,1 Гц, ЗН) , 7,00 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,86 (квд, J=9,8, 6,3 Гц, 2Н) , 3,59-3,53 (м, 4Н), 3,45 (дд, J=6,6, 3,6 Гц, 4Н) , 2,97 (д, J=ll,3 Гц, 2Н) , 2,83 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,42-2,26 (м, 2Н), 1,881,74 (м, 2Н) , 1,67 (квд, J=12,3, 3,7 Гц, 2Н) , 1,03 (д, J=6, 6 Гц, 6Н) .
709	0 OyO ό l\T >0^.0	532	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,21 (с, 1Н) , 8,13 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 6,99 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,79 (тт, J=8,l, 4,0 Гц, 1Н) , 3,79 (дт, J=10,4, 4,5 Гц, 2Н) ,

- 299 040675

	3, 61 J=ll, 2,96 2,83 2,34 2H) , Гц, 2Η) , Гц, J=12, 1,03	(с, 4Н) , 3,48 (ддд, 4, 8,4, 3,4 Гц, 6Н) , (д, J=ll,0 Гц, 2Н) , (р, J=6,6 Гц, 1Н) , (дд, J=12,5, 10,0 Гц, 1,88 (дд, J=12,8, 4,6 2Н) , 1,83-1,75 (м, 1,68 (тт, J=12,5, 6,3 2Н) , 1,56 (дтд, 6, 8,5, 4,0 Гц, 2Н) , (д, J=6, 6 Гц, 6Н) .
533	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,57 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,96-7, 88 (м, 2Н) , 7,76 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц), 7,20 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,90 (м, 2Н) , 3, 80-3, 65 (м, 2Н) , 3,61-3,55 (м, 2Н) , 3,533,47 (м, 2Н), 3,46-3,40 (м, 1Н) , 3,26-3,22 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН) , 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,68-2,56 (м, 4Н), 2,10-1,94 (м, ЗН) , 1,92- 1,80 (м, 2Н) , 0,98 (д, ЗН, J=6,4 Гц), 0, 80-0,70 (м, 4Н) .
533	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,00-7,90 (м, 2Н) , 7,78 (дд, 1Н, J=8,4,

- 300 040675

			2,0 Гц), 7,21 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,90 (м, 2Н), 3,80-3,65 (м, 2Н), 3, 65-3,59 (м, 2Н) , 3,553,47 (м, 1Н), 3,47-3,40 (м, 1Н) , 3,28-3,24 (м, 1Н) , 3,27 (с, ЗН) , 2,92 (с, ЗН) , 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,68-2,55 (м, 4Н), 2,10-1,95 (м, ЗН), 1,94- 1,80 (м, 2Н) , 0,98 (д, ЗН, J=6,4 Гц), 0, 82-0,70 (м, 4Н) .
712	ύ ( V [ \_/ У '—' Ν	533	1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн 7,98 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,85(д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,47 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,95-3,90 (м, 1Н), 3, 67-3, 65 (м, 4Н) , 3,553,53 (м, 4Н), 3,17-3,16 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,952,94 (м, ЗН) , 2,93-2,90 (м, 2Н) , 2,17-2,16 (м, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,21-1,18 (м, 12Н) , 1, ΙΟΙ, 13 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .

- 301 040675

713	ό \ ? [ \—7 Λν, D ' Ν	534	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,30 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,81 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5, 36-5, 33 (м, 1Н) , 4,79 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3, 60-3,59 (м, 4Н) , 3,50- 3,49 (м, 4Н) , 2,93-2,91 (м, 1Н), 2,90 (с, ЗН), 2,82-2,79 (м, 2Н),2,70- 2,65 (м, 2Н) , 2,07-1,98 (м, 4Н) , 1,08 (д, 6Н, J=6,4 Гц).
714	° I ό ъ	534	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,96-7,90 (м, 2Н) , 7,78 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,60-4,51 (м, 2Н), 4,50-4,40 (м, 2Н), 3,84-3,72 (м, 1Н), 3,56- 3,50 (м, 4Н), 3,48-3,40 (м, 4Н), 2,91 (с, ЗН), 2,60-2,46 (м, ЗН), 2,30- 2,10 (м, 2Н) , 2,08-1,88 (м, 4Н) , 1,08 (д, 6Н, J=6,4 Гц).

- 302 040675

715	ογ4 ( V О л-N ί'χχχ a j γΧ '—' N	534	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, IH, J=2,5 Гц), 8,27 (д, IH, J=2,0 Гц), 7,93 (д, IH, J=5,5 Гц),7,91 (с, IH), 7,78 (дд, IH, J=8,5, 2,0 Гц), 7,17 (д, IH, J=l,5 Гц), 6,31 (д, IH, J=7,5 Гц), 6,00 (д, IH, J=5,5 Гц), 3,81-3,76 (м, IH), 3,53-3,50 (м, 4Η), 3,46- 3,45 (м, 4Η), 3,08 (кв, 2Η, J=7,0 Гц), 2,70-2,62 (м, 1Η) , 2, 60-2,54 (μ, 2Η), 2,54-2,50 (м, 2Η), 2,01-1,98 (μ, 2Η), 1,91- 1,87 (μ, 2Η), 1,09-1,04 (μ, 9Η) , 1,01-0,99 (μ, 6Η) .
716	0	534	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,69 (c, IH) , 8,27 (д, IH, J=l,2 Гц), 7,92 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,90-7, 88 (м, 2Η) , 7,16 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,31 (Д, IH, J=7,6 Гц), 5,99 (д, IH, J=5, 6 Гц) , 3,803,75 (м, IH), 3,53-3,52 (м, 4Η) , 3,45-3,44 (μ, 4Η), 3,26-3,22 (μ, 1Η), 3,03-2,98 (μ, 2Η), 2,82- 2,78 (μ, 1Η), 2,62-2,60 (μ, 1Η) , 2,45-2,41 (μ, 2Η) , 1,94-1,85(м, 1Η) , 1,74-1, 66 (μ, 2Η) , 1,36-

- 303 040675

			1,26 (m, IH), 1,07 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,04-0, 99 (м, 9H) .
717	0 / ν 1 О Λ-N	534	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,68 (с, 1Н), 8,26 (д, IH, J=l,2 Гц), 7,92 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,90-7, 88 (м, 2Н) , 7,16 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,31 (д, IH, J=7,6 Гц), 5,98 (д, IH, J=5, 6 Гц), 3,813,75 (м, 1Н), 3,53-3,52 (м, 4Н) , 3,45-3,44 (м, 4Н), 3,26-3,22 (м, 1Н), 3,03-3,0 (м, 2Н), 2,812,78 (м, 1Н), 2,62-2,59 (м, 1Н) , 2,45-2,40 (м, 2Н) , 1,94-1,85(м, 1Н) , 1,78-1,63 (м, 2Н), 1,35- 1,24 (м, 1Н), 1,07 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,04-0, 99 (м, 9Н) .
718	ΟγΟ о МснА	535	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,68 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 8,20 (с, 1Н) , 7,94 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,91 (с, 1Н) , 7,85 (дд, IH, J=8,0, 2,4 Гц), 7,18 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,00 (д, IH, J=5, 6 Гц), 5,355,30 (м, 1Н) , 4,78 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 4,52 (дд, 2Н, J=7,6, 5,6 Гц), 3,72-3,66 (м, 2Н) , 3, 65-3,59 (м,

- 304 040675

			2H), 3,51-3,50 (μ, 4H) , 2,98-2,95 (m, IH) , 2,94 (c, 3H) , 2,90-2,84 (m, IH), 2,76-2,73 (m, IH), 2,59-2,53 (m, IH), 1,951,90 (m, IH) , 1,83-1,81 (m, IH) , 1,74-1,71 (m, IH), 1,45-1,33 (m, IH), 1, 03 (д, 6H, J=6,4 Гц) .
719	r-Z 1	535	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, бб (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,21-8,17 (м, 1Н), 7,94 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,91 (с, 1Н) , 7,85 (дд, IH, J=8,0, 2,0 Гц), 7,18 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,0 (д, IH, J=5,2 Гц), 5, 34-5, 30 (м, 1Н) , 4,78 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 4,52 (дд, 2Н, J=7,6, 5,6 Гц), 3,72-3, 66 (м, 2Н) , 3,653,59 (м, 2Н), 3,51-3,50 (м, 4Н) , 2,98-2,95 (м, 1Н) , 2,94 (с, ЗН) , 2,902,84 (м, 1Н), 2,78-2,75 (м, 1Н) , 2,58-2,53 (м, 1Н) , 1,96-1,90 (м, 1Н) , 1, 84-1,72 (м, 2Н) , 1,46- 1,36 (м, 1Н) , 1,04 (д, 6Н, J=6,4 Гц).

- 305 040675

720	оу9 ό \ \ Ϊ снУТп 1 \_/ VN, 2 hT	537	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,25 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7, 68-7, 62 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н) , 6,32 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,60-3,57 (м, 4Н), 3,52-3,51 (м, 4Н), 2,96 (с, ЗН) , 2, 67-2,57 (м, ЗН), 2,49-2,45 (м, 2Н), 2,13-2,09 (м, 2Н), 2,01- 1,97 (м, 2Н) , 1,07 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0,98 (д, 6Н, J=6,8 Гц).
721	ογ9 0 \ / Ϊ еуАнХН 1 \—/ ст У y-N^ '—' ΙΨ	537	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7, 68-7, 62 (м, 2Н), 7,36 (τ, 1Н, J=8,4 Гц), 7,11 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,33 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,82-3,76 (м, 1Н), 3,54-3,50 (м, 4Н), 3,443,40 (м, 4Н) , 2,96 (с, ЗН), 2,70-2,67 (м, 1Н), 2,60-2,56 (м, 2Н), 2,482,46 (м, 2Н) , 2,14-2,10 (м, 2Н) , 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,09 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 1,00 (д, 6Н, J=6, 8 Гц) .
722		537	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

- 306 040675

	ОуЩН ό 1 4 \ ϊ		δ ч./млн 8,26 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7, 65-7, 63 (м, 2Н) , 7,52 (τ, 1Н, J=8,4 Гц), 7,12 (с, 1Н) , 6,33 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,81-3,76 (м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 4Н), 3,46-3,44 (м, 4Н), 2,99 (с, ЗН) , 2,80-2,70 (м, ЗН), 2,52-2,49 (м, 2Н), 2,08-2,07 (м, 1Н), 1,76- 1,70 (м, 2Н), 1,38-1,36 (м, 1Н) , 1,09 (д, 6Н, J=6, 8 Гц), 1,10-0,90 (м, 6Н) .
723	0 1 VW Λ	537	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,26 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,21 (с, 1Н) , 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7, 68-7, 65 (м, 2Н) , 7,64 (с, 1Н) , 7,54-7,50 (м, 1Н) , 7,11 (с, 1Н) , 6,33 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц) , 3,81- 3,76 (м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 4Н) , 3,46-3,44 (м, 4Н), 3,02-2,97 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,90-2,80 (м, 1Н) , 2,79-2,70 (м, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,08-2,07 (м, 1Н) , 1,89- 1,79 (м, 1Н), 1,79-1,70 (м, 1Н) , 1,38-1,36 (м, 1Н) , 1,09 (д, 6Н, J=6,8

- 307 040675

			Гц), 1,10-0,90 (м, 6H).
724	с) 4'40	537	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,88-8,85 (м, 1Н) , 8,33 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,93 (д, IH, J=5, 6 Гц), 7, 65-7, 63 (м, 2Н) , 7,43 (τ, IH, J=8,4 Гц), 7,15 (д, IH, J=l,2 Гц), 6,45-6,41 (м, 1Н) , 6,00 (д, IH, J=5, 6 Гц), 3,813,80 (м, 1Н), 3,78-3,77 (м, 1Н) , 3,56-3,52 (м, 4Н), 3,46-3,44 (м, 4Н), 3,30-3,27 (м, 2Н) , 3,253,06 (м, 2Н) , 3,06 (с, ЗН), 2,50-2,49 (м, 1Н), 2,39-2,36 (м, 1Н) , 2,132,12 (м, 1Н) , 1,98-1,91 (м, 1Н) , 1,29-1,26 (м, 6Н), 1,09 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
725	0 \ Г 1	538	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,46 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 8,18 (с, 1Н) , 7,98 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,29 (τ, IH, J=5,6 Гц), 7,17 (с, 1Н) , 6,29 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,03 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,80-3,76 (м, 1Н), 3,54-3,52 (м, 4Н), 3,48-3,47 (м, 4Н), 3,04 (с, ЗН) , 2,74-2,72 (м, 2Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,20-2,16 (м, 2Н) , 2,10- 2,04 (м, 2Н) , 1,09 (д, 6Н,

- 308 040675

			J=6, 8 Гц), 1,05 (д, 6Н, J=6,0 Гц).
726	OyO 0 Cl у ННМ	539	1Н-ЯМР (500 МГц, 4д-МеОО) δ ч./млн 8,00 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,63 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,41 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 7,27 (дд, 1Н, J=8,0, 1,0 Гц), 6,86 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 6,03 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 5,43-5,41 (м, 1Н) , 4,92-4,90 (м, 2Н) , 4, 68-4, 66 (м, 2Н) , 3,80-3,75 (м, 2Н), 3,753,70 (м, 2Н), 3,56-3,52 (м, 4Н) , 3,37-3,32 (м, 2Н), 3,25-3,18 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, ЗН), 2,092,05 (м, 2Н) , 1,96-1,88 (м, 2Н) , 1,30 (д, 6Н, J=6,5 Гц).
727	V ό У Λ гШм Ν	540	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,84 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,82 (м, 2Н) , 3, 82-3, 65 (м, 2Н) , 3,58-3,54 (м, 2Н), 3,523,48 (м, 2Н), 2,80-2,65 (м, 2Н) , 2, 65-2,50 (м, ЗН), 2,08-1,90 (м, 5Н), 0,85 (д, 6Н, J=6,4 Гц),

- 309 040675

			0,84-,074 (м, 4H).
728	Οχ^Ο ό \ 7 ΡρρΛ 1 \_/ У 'N^	541	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,74-3,68 (м, 2Н) , 3, 68-3, 62 (м, 1Н) , 3,58-3,50 (м, 2Н) , 3,483,40 (м, 4Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,74-2,70 (м, 1Н), 2,682,56 (м, 4Н), 2,54-2,50 (м, 2Н) , 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,90-1,78 (м, 2Н) , 0,99 (д, 6Н, J=6,4 Гц).
729	' ar. 0 pzypA ^nJWVn.n/J	541	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,85 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 8,46 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 7,07 (с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,78-3,74 (м, 2Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,52-3,43 (м, 1Н), 3,523,48 (м, 2Н), 3,47-3,44 (м, 2Н) , 3,30-3,21 (м, 2Н) , 2,96 (с, ЗН) , 2,752,70 (м, 2Н), 2,35-2,30 (м, 2Н) , 2,10-2,01 (м, 2Н), 1,75-1,71 (м, 2Н), 1,62-1,57 (м, 2Н), 1,43-

- 310 040675

			1,39 (μ, 2Η) , 1,01-0,80 (μ, 6Η) .
730	N4 ό 1 4 Λ	541	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Η, J=l,0 Гц), 7,90 (д, 1H, J=5,5 Гц), 7,77 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,48 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3,71-3,68 (м, 2Н) , 3, 68-3, 65 (м, 1Н) , 3,55-3,53 (м, 2Н), 3,473,43 (м, 4Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,81-2,77 (м, 2Н), 2,712,68 (м, 1Н) , 2,65-2,60 (м, 2Н) , 2,54-2,51 (м, 2Н), 2,39-2,36 (м, 1Н), 1,80-1,78 (м, 2Н), 1,721,69 (м, 1Н), 1,40-1,35 (м, 1Н) , 1,01 (τ, 6Н, J=6, 0 Гц ) .
731	О^О О \ ϊ ο Λ—Ν ΗΠ ι 1 \_/ vn. D 4---' Ν	542	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,5 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,94-7,91 (м, 2Н) , 7,77 (дд, 1Н, J=8,5, 2,0 Гц), 7,19 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 0 Η) , 3,71-3,66 (м, 2Н) , 3, 65-3, 63 (м, 1Н) , 3,56-3,55 (м, 2Н), 3,483,46 (м, 4Н), 3,30-3,25 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,72-2,69 (м, 1Н), 2,63-

- 311 040675

			2,60 (μ, 4Η), 2,52-2,47 (μ, 4Η) , 2,02-2,00 (μ, 2Η) , 1,92-1, 86 (μ, 2Η) , 1, 00 (д, 6Η, J=6,5 Гц) .
732	ό ХаУхаЛ J О '—' '—' Ν	545
733	Ο^Ο ό V X ΛΗ 1 1 \_/ ΑΝ^ У /^.νΧ '—' Ν О А	549	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,95-7,93 (м, 2Н) , 7,79 (дд, IH, J=8,5, 2,5 Гц), 7,19 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=6,0 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=7,0 Гц), 4,56-4,52 (м, 4Н) , 4,45 (τ, 2Н, J=6,0 Гц), 3,72-3, 68 (м, 2Н) , 3, 63-3,59 (м, 2Н) , 3,52-3,50 (м, 4Н) , 3,453,43 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,54-2,52 (м, 2Н), 2,19-2,15 (м, 2Н), 2,041,98 (м, 2Н) , 1,95-1,91 (м, 2Н).
734	°γ° ό < 1 Ο Λ-Ν /Ακ 1 \_/ Ам У γΧ '—' Ν	549	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,5 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,95-7,92 (м, 2Н) , 7,79 (дд, IH, J=8,5, 2,0 Гц), 7,19 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,01 (д, 1Н,

- 312 040675

			J=5,5 Гц), 5,35 (квинтет, 1Н, J=5,5 Гц), 4,80 (τ, 2Η, J=6,5 Гц), 4,54 (дд, 2Н, J=7,5, 5,5 Гц), 3,713,70 (м, 2Н) , 3,67-3,60 (м, 2Н) , 3,52-3,51 (м, 4Н), 3,33-3,30 (м, 1Н), 3,09 (кв, 2Н, J=6,5 Гц), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,552,50 (м, 2Н) , 2,02-1,98 (м, 2Н) , 1,09 (т, ЗН, J=6,5 Гц), 1,01 (д, 6Н, J=6,5 Гц).
735	</ τ й Ρ	550	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,57 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,27 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,96-7,88 (м, 2Н) , 7,78 (дд, 1Н, J=8,0, 2,0 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,30 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,80-3,70 (м, 1Н), 3,60-3,50 (м, 4Н), 3,48-3,42 (м, 4Н), 3,443,41 (м, 1Н), 3,26-3,20 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,80-2,70 (м, 1Н) , 2, 67-2,55 (м, 4Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,92-1, 80 (м, 2Н) , 1,08 (д, 6Н, J=6, 8 Гц), 0,98 (д, ЗН, J=7,2 Гц).

- 313 040675

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

δ ч./млн	8,58 (д,	1Н,
J=2,0 Гц),	8,29 (д,	1Н,
J=l,6 Гц),	8,00-7,90	(м,
2Н), 7,77	(ДД, 1Н, J=	:8, 0,
2,0 Гц),	7,18 (д,	1Н,
J=l,6 Гц),	6,32 (д,	1Н,
J=7,6 Гц),	6,00 (д,	1Н,
J=5,2 Гц),	3,90-3,70	(м,
1Н) , 3,60-	3,50 (м,	4Н) ,
3,47-3,42	(м, 4Н), 3	1,43-
3,40 (м,	1Н) , 3,30-	3,20
(м, 1Н),	3,25 (с,	ЗН) ,
2,92 (с,	ЗН) , 2,80-	2,72
(м, 1Н) ,	2,70-2,58	(м,
4Н), 2,40-	1,96 (м,	2Н) ,
1,94-1,80	(м, 2Н),	1, 09
(Д, 6Н, J=	=6,8 Гц),	0, 99
(д, ЗН, J=6	8 Гц) .

737 у₀

552

1Н ЯМР (4 00 МГц,	ДМСС	>-Д 6)
δ 8,	04 (т	', J=2,2	ГЦ,	1Н) ,
7,97	-7,81	(м, 2Н), 7	,26-
7,16	(м,	2Н) ,	7,01	(д,
J=l,	8 Гц,	- 1Н) ,	5, 98	(д,
J=5,	5 Гц,	1Н) ,	5,33-	5, 23
(м,	1Н) ,	4,74	(т, 0	= 6, 9
Гц,	2Н) ,	4,48 (дд, J=	Я, 6,
5, 1	Гц,	2Н), 3,	6 5 (уш.с,
2Η) ,	3,55	(уш.с,	2Н) ,	3, 45
(ДД,	J=6,	7, 3,7	Гц,	4Н) ,
3,29	(с,	5Н) ,	2,87	(с,
ЗН) ,	2,72-2,50	(м,	ЗН) ,
1,93	(д,	J=13,0	Гц,	2Н) ,
1,82	(д,	J=13, 1	Гц,	2Н) ,
0, 95	(д,	J=6,5 Гг	X, 6Н)	-

-314040675

738	сП L X Λ'Ν dxp	557	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,22 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,84 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,32 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 4Н), 3,47-3,42 (м, 4Н), 2,802,65 (м, 2Н), 2,65-2,50 (м, ЗН) , 2,08-1,90 (м, 4Н), 1,08 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0,85 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
739	ό \ 7 пТНГ [ \_/ VN. N	557	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (с, 1Н) , 5,97 (д, IH, J=5,6 Гц), 4,23-4,2,2 (м, 1Н) , 3,693,65 (м, 2Н) , 3,65-3,63 (м, 1Н) , 3,55-3,54 (м, 2Н), 3,52-3,50 (м, 1Н), 3,49-3,45 (м, 4Н) , 3,303,26 (м, ЗН) , 2,89 (с, ЗН), 2,74-2,66 (м, 2Н), 2,65-2,50 (м, 6Н), 1,981,93 (м, 2Н) , 1,92-1,88 (м, 2Н) , 0,95 (д, ЗН, J=6,4 Гц).

- 315 040675

1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО)

δ ч./млн 8,18	(д,	1Н,
J=l, 5	Гц) ,	7,91	(д.	1Н,
J=5, 5	Гц) ,	7,79	(д,	2Н,
J=8,5	Гц) ,	7,39	(д.	2Н,
J=8,5	Гц) ,	7,04	(д.	1Н,
J=l, 5	ГЦ) ,	5, 97	(д,	1Н,
J=5, 5	Гц) ,	4,30-	4,20	(м,
IH) ,	3,69-3	, 65	(м,	2Н) ,

3,65-3,61 (м, 1Н) ,3,553,54 (м, 2Н), 3,51-3,48 (м, 1Н) , 3,49-3,45(м,

4Н), 3,30-3,26 (м, ЗН),

2,89 (с, ЗН) , 2,69-2,65 (м, 2Н) , 2, 65-2,50(м,

6Н),1,98-1,95 (м,2Н),

1,90-1, 88 (м, 2Н) ,0,95 (д, ЗН, J=6,5 Гц) .

1Н ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО)

741

558 δ ч./млн 8,58 (д, 1Н,

J=2,	5 Гц) ,	. 8,30 (д, 1Н,
J=l,	5 Гц) ,	7,95-7,91 (м,
2Н) ,	7,80·	-7,78 (м, 1Н),
7,19	(Д,	IH, J=l,5 Гц),
5, 99	(д,	IH, J=5,0 Гц),
4,23	-4,21	(м, 1Н), 3,74-
3, 69	(м,	2Н), 3,70-3,65
(м,	1Н) ,	3,56-3,55 (м,
2Н) ,	3,49·	-3,47 (м, 5Н),
3,31	-3,29	(м, ЗН) , 2,93
{с,	ЗН) ,	2, 65-2, 64 (м,
1Н) ,	2, 64·	-2,60 (м, 6Н) ,
2,51	-2,50	(м, 1Н) , 2,05-
2,01	(м,	2Н) , 1,99-1,98
(м,	2Н) , 0	, 96-0, 95 (д, ЗН,

-316040675

			J=6,5 Гц).
742	0 V A 1 \_/ Vns A ho'^/NA — N	558	IH ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,96-7,93 (м, 2Н) , 7,79 (дд, IH, J=8,0, 2,0 Гц), 7,19 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3,73-3, 68 (м, 2Н) , 3, 69-3, 65 (м, 1Н) , 3, 67-3,56 (м, 2Н) , 3,553,49 (м, 4Н), 3,31-3,28 (м, 4Н), 2,94 (с, ЗН), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,662,65 (м, 2Н), 2,56-2,53 (м, 2Н) , 2,49-2,48 (м, 2Н), 2,18-1,99 (м, 4Н), 1,04-1,03 (м, ЗН).
743	/ 2 1 ХоЧ a 4-Z \—/ o—Co	565	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,57 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,95-7,90 (м, 2Н) , 7,77 (дд, IH, J=8,0 Гц, 2,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5, 39-5, 28 (м, 1Н), 4,79 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3,80-3,75 (м, 2Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 3,63-3,58 (м, 4Н), 3,533,49 (м, 1Н), 3,32-3,20 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,80-3,75 (м, 1Н) , 2,70-2,56 (м,

- 317 040675

			4Η), 2,05-1,98 (μ, 2Η), 1,95-1,79 (μ, 2Η) , 0,98 (д, 3Η, J=6,8 Гц).
744	cyo ό \ 7 Ο Λ-Ν γΆ-< Ά ι η \_/ Vn. 2 X J '—' Ά Ο X	565	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,57 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,95-7,90 (м, 2Н) , 7,77 (дд, 1Н, J=8,0 Гц, 2,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5, 39-5, 28 (м, 1Н) , 4,79 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3,80-3,75 (м, 2Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 3,63-3,58 (м, 4Н), 3,533,49 (м, 1Н), 3,32-3,20 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,80-3,75 (м, 1Н) , 2,70-2,56 (м, 4Н), 2,05-1,98 (м, 2Н), 1,95-1,79 (м, 2Н) , 0,98 (д, ЗН, J=6,8 Гц).
745	/ 4 Ζ--L τ / гсо9	571	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,38 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,58 (м, 1Н), 3,55-3,51 (м, 2Н) , 3,463,41 (м, 6Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН),

- 318 040675

			2,87 (с, ЗН), 2,77-2,73 (м, 1Η) , 2, 65-2,58 (μ, 6Η), 2,50-2,47 (μ, 1Η), 1,97-1,94 (μ, 2Η) , 1,86- 1,82 (μ, 2Η), 1,00 (д, 3Η, J=6,0 Гц).
746	Η, ύ	571	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,38 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 5,96 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3,70-3, 65 (м, 2Н) , 3, 65-3,58 (м, 1Н) , 3,55-3,51 (м, 2Н) , 3,463,41 (м, 6Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 2,77-2,73 (м, 1Н) , 2, 65-2,58 (м, 6Н), 2,50-2,47 (м, 1Н), 1,97-1,94 (м, 2Н) , 1,86- 1,82 (м, 2Н), 1,00 (д, ЗН, J= 6, 0 Гц) .
747	Υ ογ ό Φ ϊ rWU Ν	572	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,93 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,84 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,34 (квинтет, 1Н, J=5,6 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=8,0, 5,6 Гц), 3,80-

- 319 040675

			3,75 (м, 2Н) , 3,70-3,65 (м, 2Η) , 3,55-3,45 (м, 4Η), 2,78-2,70 (м, 2Н), 2,65-2,50 (м, ЗН), 2,08- 1,80 (м, 4Η) , 0,85 (д, 6Η, J=6,4 Гц).
748	O^o ύ V /X гУсШ J	572	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,57 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,95-7,90 (м, 2Н) , 7,77 (дд, 1Н, J=8,0, 2,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,73-3,67 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,49-3,40 (м, 4Н) , 3,403,35 (м, 2Н), 3,32-3,20 (м, 4Н), 3,25 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,81-2,75 (м, 2Н) , 2, 60-2,52 (м, 4Н), 2,50-2,47 (м, 1Н), 2,03-1,95 (м, 2Н) , 1,90- 1,84 (м, 2Н) , 0,99 (д, ЗН, J= 6, 8 Гц) .
749	X О^о 0 \ 7 0 /Ю /Юк гХ-/ Ml 1 1 | \__/ Югг -А Ν	572	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,57 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,95-7,90 (м, 2Н) , 7,77 (дд, 1Н, J=8,0, 2,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,73-3,67 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,49-3,40 (м, 4Н) , 3,403,35 (м, 2Н), 3,32-3,20

- 320 040675

			(м, 4Н) , 3,25 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,81-2,75 (м, 2Н) , 2, 60-2,52 (м, 4Н), 2,50-2,47 (м, 1Н), 2,03-1,95 (м, 2Н) , 1,90- 1,84 (м, 2Н) , 0,99 (д, ЗН, J=6,8 Гц).
750	.г Ζ-у т Ч - р	586	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,5 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 7,93-7,92 (м, 2Н) , 7,78 (дд, 1Н, J=7,0, 2,0 Гц), 7,18 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н, J=76,0 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,843,75 (м, 1Н), 3,55-3,52 (м, 4Н) , 3,48-3,45 (м, 4Н) , 2,93 (с, ЗН) , 2,872,81 (м, 1Н), 2,70-2,61 (м, 4Н) , 2,06-2,00 (м, 2Н) , 1,95-1, 86 (м, 2Н) , 1, 09 (д, 6Н, J=6,5 Гц) , 1, 02 (д, ЗН, J=6,5 Гц) .
751	ό Ν ноуЛлД η2νΧ \=/ ^Ν'Ν^	407	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,54 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,817,70 (м, 2Η), 7,55-7,38 (μ, 2Η) , 6,94 (д, J=l,8 Гц, 1Η) , 6,00 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,86 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Η), 3,85 (с, 2Н) , 3,62 (с,

- 321 040675

			2Η), 3,59-3,47 (μ, 3Η), 3,16-3,07 (μ, 1Η), 3,00 (дд, J=12,8, 9,3 Гц, IH) , 2,09-1,96 (м, IH) , 0,92 (дт, J=4,8, 2,8 Гц, 2H) , 0,86 (ддт, J=7,5, 4,6, 2,5 Гц, 2Н).
752	ό Ν НоЧ\=/А%^	407	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,95 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,83 (д, J=5,4 Гц, IH), 7,79-7,66 (м, 2Η), 7,44-7,35 (м, 2Η) , 6,92 (д, J=l,8 Гц, IH) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, IH), 5,48 (с, IH) , 4,02 (с, 2Η) , 3,97 (дд, J=8,0, 4,7 Гц, IH), 3,84 (с, 2Η), 3,71 (дд, J=10,9, 4,7 Гц, IH) , 3,63 (с, 2Η) , 3,60-3,55 (м, IH), 3,54 (д, J=8,0 Гц, 2H) , 2,01 (тт, J=8,0, 4,7 Гц, IH), 0,92 (дт, J=4,8, 2,8 Гц, 2H) , 0,85 (ддт, J=7,4, 4,6, 2,5 Гц, 2Н) .
753	2Χγ° ό Ν ηοΧ\=/ΑΝ'Ν4	407	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,96 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,84 (д, J=5,5 Гц, IH), 7,77-7,63 (м, 2Η), 7,48-7,35 (м, 2Η) , 6,92 (д, J=l,8 Гц, IH) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, IH), 4,03 (с, 2Н) , 3,98 (дд, J=8,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,72 (дд, J=10,9, 4,8 Гц,

- 322 040675

			1Η) , 3,63 (с, 2Η) , 3,58 (дд, J=10,8, 8,0 Гц, 1Н) , 3,54 (с, 2Η), 2,02 (тт, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н) , 0,92 (дт, J=4,8, 2,8 Гц, 2H) , 0,86 (ддт, J=7,5, 4,6, 2,5 Гц, 2Н).
754	^ΟγΟ ύ Ν	411	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,05 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,84-7,69 (м, 2Η), 7,51-7,33 (м, 2Η) , 6,96 (д, J=l,8 Гц, 1Η), 6,04 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,19 (кв, J=7,l Гц, 2Н) , 4,02 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н) , 3, 80-3, 68 (м, 5Н) , 3,63- 3,48 (м, 5Н), 2,63 (р, J=l,9 Гц, ЗН), 1,31 (т, J=7,1 Гц, ЗН) .
755	V ό Ν ΝΗ«—λ /Ц/Ч оО\=ДЛД	419	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,18 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7, 86-7,77 (м, 2Н) , 7, 637,53 (м, 2Н) , 7,05 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,72 (д, J=6, 1 Гц, 2Н) , 4,65 (д, J=6, 0 Гц, 2Н) , 3,91 (с, 2Н) , 3,70 (с, 2Н) , 3,51 (д, J=27,0 Гц, 5Н) , 2,01 (тт, J=7,7, 4,9 Гц, 1Н) , 0,81-0,65 (м, 4Н).
756		421	1Н ЯМР (400 МГц, Methanol- d4) δ 7,97 (д, J=l,8 Гц,

- 323 040675

-324040675

			4,9 Гц, 1Н), 3,68-3,48 (м, 5Н) , 2,02 (тт, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н) , 0,92 (дт, J=4,9, 2,8 Гц, 2Н), 0,86 (ддт, J=7,5, 4,7, 2,5 Гц, 2Н).
760	сП N ν^\=/	433	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,96 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,84 (д, J=5,4 Гц, IH), 7,73-7,63 (м, 2Η), 7,41-7,32 (м, 2Η) , 6,93 (д, J=l,8 Гц, IH) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, IH), 4,70 (τ, J=6,8 Гц, 2Н), 4,44 (т, J=6,4 Гц, 2Н) , 4,083,98 (м, ЗН) , 3,85 (с, 2Н) , 3,71 (с, 2Н) , 3,63 (с, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,02 (тт, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н) , 0,92 (дт, J=4,8, 2,8 Гц, 2Н), 0,86 (ддт, J=7,5, 4,6, 2,5 Гц, 2Н).
761	V сП Н Оу У чалу	435	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,96 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,84 (д, J=5,4 Гц, IH), 7,73-7,65 (м, 2Η), 7,42-7,36 (м, 2Η) , 6,92 (д, J=l,8 Гц, IH) , 5,98 (д, J=5,5 Гц, IH), 4,02 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,79 (с, 1Н), 3,62 (с, 2Н) , 3,59-3,47 (м, 2Н), 3,34 (с, 6Н), 2,01 (тт, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н) , 1,20 (с, ЗН) , 1,12 (с, ЗН) , 0, 96-0, 90 (м, 2Н) , 0,86

- 325 040675

			(тдд, J=7,5, 5,3, 2,4 Гц, 2Н) .
762	0^0 0 Ν ηοΑ\=/\-νΆ	439	1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,95 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, 2Н) , 7,43-7,34 (м, 2Н) , 6,89 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 6,00 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,41 (тт, J=6,2, 5,1 Гц, 1Н), 4,89 (ддд, J=7,4, 6,2, 1,0 Гц, 2Н) , 4,65 (ддд, J=7,5, 5,2, 0,9 Гц, 2Н) , 3,97 (дд, J=8,0, 4,7 Гц, 1Н) , 3,74-3, 68 (м, ЗН), 3,57 (дд, J=10,8, 8,0 Гц, 1Н) , 3,53 (дд, J=6,5, 3, 9 Гц, 4Н) .
763	0^0 ό Ν Η2γχχ/%Α hOX\=/Vn.n^	439	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,96 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=5,4 Гц, 1H) , 7,77-7, 62 (м, 2Η) , 7,47-7,33 (м, 2Η), 6,89 (д, J=l,8 Гц, 1Η), 6,01 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,41 (тт, J=6,3, 5,1 Гц, 1Н) , 4,90 (ддд, J=7,4, 6,2, 1,0 Гц, 2H), 4,66 (ддд, J=7,5, 5,1, 0,9 Гц, 2Н) , 3,99 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н) , 3,80 (с, ЗН), 3,77-3,64 (м, 2Н) , 3,59 (дд, J=10,9, 8,0 Гц, 1Н), 3,54-3,44 (м, 4Н) .
764		439	1Н ЯМР (400 МГц, Methanol-

- 326 040675

	0 1 Чу		d4) δ 7,95 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,84 (д, J=5,5 Гц, IH), 7,76-7,59 (м, 2H), 7,49-7,32 (м, 2H) , 6,89 (д, J=l,8 Гц, IH), 6,00 (д, J=5,5 Гц, IH), 4,17 (kb, J=7,l Гц, 2H) , 3,79 (c, IH) , 3,72 (д, J=6,l Гц, 4H) , 3,57-3,41 (м, 4H), 1,29 (τ, J=7,l Гц, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,12 (с, ЗН).
765	V ό hr uaxA II \_/ VN, 4 О '—' N	440
766	“V 0	443	1Н ЯМР (500 МГц, Methanold4) δ 7,98 (дд, J=12,3, 1,8 Гц, IH) , 7,86 (д, J=5,4 Гц, IH) , 7,69 (дд, J=16,3, 7,9 Гц, 2Н) , 7,25 (т, J=7,2 Гц, 2H) , 6,94 (дд, J=10,9, 1,8 Гц, IH) , 6,42 (с, ОН), 6,02 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 5,57 (с, 1Н) , 4,07 (д, J=18,4 Гц, 2Н) , 3,87 (с, 2Н) , 3,65 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,48 (с, 1Н), 3,38 (с, 2Н) , 3,05 (дт, J=18,3, 6,0 Гц, 2Н), 2,94 (τ, J=5,8 Гц, 1Н), 2,61 (τ, J=5,9 Гц, 1Н), 2,46 (τ, J=5,9 Гц, 1Н), 2,15 (с, 1Н),

- 327 040675

			2,04 (ττ, J=8,2, 5,0 Гц, 1Η) , 0,95 (дт, J=5,5, 3,1 Гц, 2H) , 0,88 (дкв, J=10,4, 4,0, 3,6 Гц, 2Н).
767	V ό Ν	443	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,94 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 6,90 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 6,00 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,25 (с, ЗН), 4,03 (с, ЗН) , 3,84 (с, 2Н) , 3,58 (д, J=26,6 Гц, 5Н) , 2,75-2,66 (м, 2Н), 2,42 (тд, J=9,7, 2,9 Гц, 2Н) , 2,06-1,99 (м, 1Н) , 1,30 (д, J=14,4 Гц, 1Н) , 0,99- 0, 81 (м, 4Н) .
768	Ο Ад Τ ΌθΖ	447	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,14 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,78-7,68 (м, 2Н), 7,567,47 (м, 2Н), 7,02 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,91 (с, 2Н), 3,86 (тд, J=ll,2, 2,3 Гц, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 3,62 (дт, J=ll,l, 3,8 Гц, 2Н) , 3,50 (д, J=25, 8 Гц, 4Н), 2,07-1,91 (м, ЗН), 1,53 (д, J=13,l Гц, 2Н) , 0,84-0,67 (м, 4Н).
769		447

- 328 040675

770

449	1H ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,54 (с, 2Н) , 7,98 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,75 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 6,94 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 6,00 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,55 (с, 1Н) , 4,03 (с, ЗН) , 3,82 (д, J=23,8 Гц, 2Н) , 3,79-3, 67 (м, 1Н) , 3,63 (с, 2Н) , 3,53 (д, J=18,9 Гц, 2Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,28 (с, 1Н), 1,16 (дд, J=16,5, 9,4 Гц, 6Н) , 0,96-0,81 (м, 5Н).
453	1Н ЯМР (500 МГц, Methanold4) δ 8,45 (с, 2Н) , 8,117,96 (м, 1Н) , 7,87 (дд, J=17,6, 6,7 Гц, ЗН) , 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,96 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 6,05 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 5,44 (р, J=5,6 Гц, 1Н), 4,93 (т, J=6, 9 Гц, 2Н) , 4,68 (дд, J=7,6, 5,1 Гц, 2Н) , 3, 96-3, 66 (м, 6Н) , 3,56 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 3,01 (с, 2Н), 2,88 (с, 1Н), 1,74 (с, ЗН).

- 329 040675

772	I ζ—< '—nA о	561	1Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-дб) δ 8,55 (с, ОН), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н) , 3,92 (с, 2Н) , 3,70 (с, 2Н) , 3,57 (д, J=25,l Гц, ЗН), 3,46 (с, 1Н), 3,15 (с, 4Н), 2,79 (д, J=10,7 Гц, 1Н) , 2,07-1,98 (м, 1Н) , 1,94-1, 80 (м, 2Н) , 1,63 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 1,51 (с, 1Н), 1,22 (с, 1Н) , 0,75 (тт, J=7,9, 2,9 Гц, 4Н) .
773	0 /сюо	462	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,34 (квинтет, 1Н, д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,80 (τ, 2Н, д, 1Н, J=7,0 Гц), 4,53 (дд, 2Н, д, 1Н, J=7,0, 5,5 Гц), 3,72-3,67 (м, 2Н) , 3, 63-3,58 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 4Н), 3,20-3,15 (м, 1Н) , 3,06- 3,02 (м, 2Н) , 2,64-2,59 (м, 2Н) , 1,75-1,70 (м, 2Н), 1,57-1,52 (м, 2Н).

- 330 040675

774	°γ° ό Ν 4'Ν-/Χ=/ Μ	462	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,24 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (с, 1Н) , 6,00 (д, IH, J=5,6 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,2 Гц), 4,79 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3,69 (м, 2Н) , 3,59 (м, 2Н), 3,49-3,48 (м, 4Н) , 2,96-2,93 (м, 2Н) , 2, 60-2,52 (м, 2Н) , 2,47 (м, 1Н), 1,89-1,87 (м, 1Н) , 1,70-1, 65 (м, 1Н), 1,62-1,58 (м, 1Н), 1,55-1,40 (м, 2Н).
775	у 0 Ν	463	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,27 (с, 1Н), 8,08 (д, IH, J=l,5 Гц), 7,88 (д, IH, J=5,5 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=9, 0 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=9, 0 Гц), 6,93 (д, IH, J=l,5 Гц), 5,98 (д, IH, J=5,5 Гц), 5,33 (квинтет, IH, J=5,0 Гц), 4,79 (τ, 2Н, J=7,0 Гц),4,53 (дд, 2Н, J=7,5, 5,0 Гц), 3,70-3, 68 (м, 2Н) , 3, 65-3, 64 (м, 2Н) , 3,48-3,46 (м, 4Н) , 3,183,16 (м, 4Н) , 2,99-2,97 (м, 4Н).

- 331 040675

776	Υ OyO 0 Ν ζ Ν'	464	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,28 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,15 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,70 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,73 (дд, 1Н, J=8,8, 2,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,33 (квинтет, 1Н, J=5,6 Гц), 4,78 (τ, 2Η, J=7,2 Гц), 4,52 (дд, 2Н, J=7,2, 5,6 Гц), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,513,45 (м, 4Н), 3,25-3,15 (м, 4Н) , 3, 05-2,93 (м, 4Н) .
777	'Ь Τ	464	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3, 62-3, 60 (м, 4Н), 3,47-3,46 (м, 4Н), 2,96-2,87 (м, 5Н), 2,702,67 (м, 1Н), 2,49-2,46 (м, 1Н) , 2,11-2,07 (м, 1Н) , 1,98-1,92 (м, 1Н) , 1, 69-1,59 (м, 1Н) , 1,46- 1,42 (м, 1Н), 1,22 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .

- 332 040675

778	ν ό Ν 1 J, У-( ?-^NH	465	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,61 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 8,29 (с, 1Н) , 7,99 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,95 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,20 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,10 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 3,70-3,58 (м, 4Н), 3,54-3,46 (м, 4Н), 3,38-3,25 (м, 1Н) , 3,15- 3,05 (м, 2Н) , 3,02 (с, ЗН), 2,90-2,76 (м, 1Н), 2,26-2,18 (м, 1Н), 2,14- 2,04 (м, 1Н), 1,90-1,78 (м, 1Н) , 1,76-1, 66 (м, 1Н) , 1,23 (т, ЗН, J=7,0 Гц) .
779	°y° 0 HOy У	467	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,96 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,73-7,62 (м, 2Η), 7,43-7,36 (м, 2Η) , 6,90 (д, J=l,9 Гц, 1Η) , 6,01 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,41 (ττ, J=6,2, 5,1 Гц, 1Н) , 4,90 (ддд, J=7,4, 6,2, 1,0 Гц, 2H), 4,66 (ддд, J=7,5, 5,1, 0, 9 Гц, 2Н) , 3,76 (д, J=26,0 Гц, 1Н) , 3,58-3,47 (м, 4Н) , 1,16 (д, J=29,4 Гц, 6Н) .

- 333 040675

	1H ЯМР (400 МГц,	Methanol-
	d4 )	δ 7,97	(д,	J=l, 8	Гц,
	1Н) ,	7,85	(д,	J=5, 4	Гц,
	IH) ,	7,72	(д,	J=8, 1	Гц,
	2H) ,	7,38	(д,	J=8,2	Гц,
	2Н) ,	6, 90	(д,	J=l, 8	Гц,
	1Н) ,	6, 01	(д,	J=5, 4	Гц,
467	IH) ,	5,46-	5, 35	(m,	1Н),
	4,90	(дд,	J=7,5	, 6, 5	Гц,
	2H) ,	4, 66	(дд.	J=7,8,	5, 2
	Гц,	2Н) ,	3, 88-	-3, 61	(м,
	8Н) ,	3, 61-	3,46	(m,	5Н) ,
	2,58	(кв,	J=7, 0	ГЦ,	2Н) ,
	1,29 J=7,	(с, 2Н), 2 Гц, ЗН).	1,13	(т,

475

	1Н-ЯМР (4 00 МГц,	бд-ДМСО)
	δ ч.	/млн	8, 18	(д,	1Н,
	J=l, 6	Гц) ,	. 7,91	(д,	1Н,
	J=5, 2	Гц) ,	. 7,78	(д,	2Н,
	J=8,4	Гц) ,	. 7,41	(д,	2Н,
	J=8,4	Гц) ,	. 7,02	(д,	1Н,
	J=l, 6	Гц) ,	. 5, 98	(д,	1Н,
478	J=5, 2	Гц) ,	4,09	(кв,	, 2Н,
	J=7,2	Гц) ,	3, 62-	-3, 62	- (м,
	4H) ,	3,47·	-3,46	(м,	4Н) ,
	3, 19-	3, 15	(μ, 1Η),	3, 08-
	3, 04	(м,	1Η) ,	2,90	-2,87
	(m,	2Η) ,	2, 68-	2, 65	(м,
	IH) ,	2,51·	-2,50	(м,	1Н) ,
	2,05-	2,04	(μ, 1Η),	1,97-

- 334 040675

			1,96 (μ, 1Η) , 1,62-1,60 (μ, 1Η) , 1,41-1,39 (μ, 1Η), 1,22 (τ, 3Η, J=7,2 Гц), 1,09 (τ, ЗН, J=6,4 Гц) .
783	\o ό Ν όο^ο·0ΰΗ	478	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,02 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,62-3,55 (м, 4Н), 3,20-3,45 (м, 4Н), 3,20-3,15 (м, 1Н), 3,083,03 (м, 1Н), 2,95-2,88 (м, 2Н) , 2,73-2, 68 (м, 1Н), 2,54-2,50 (м, 1Н), 2,08-2,04 (м, 1Н), 2,001,95 (м, 1Н) , 1,69-1,64 (м, 1Н) , 1,48-1,43 (м, 1Н), 1,22 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,11 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
784	I ° ο \	478	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (с, 1Н) , 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,27 (с, 1Н) , 7,97 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,93 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,80 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,32 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,75-3,60 (м,

- 335 040675

			1Η) , 3,67-3,48 (μ, 4Η), 3,47-3,40 (μ, 4Η) , 3,303,20 (μ, 1Η) , 3,12-3,02 (μ, 2Η), 3,00 (с, ЗН), 2,84-2,66 (μ, 1Η), 2,242,14 (μ, 1Η), 2,12-2,00 (μ, 1Η) , 1, 86-1,72 (μ, 1Η), 1,70-1,60 (μ, 1Η), 1, 07 (д, 6Η, J=6,4 Гц) .
785	ό v Уч Ал 1 1 \_/ VNx μ HN^J '—' Ν	478	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,56 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,27 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,96-7,90 (м, 2Н) , 7,75 (дд, IH, J=8,0, 2,0 Гц), 7,16 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,30 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,80-3,70 (м, 1Н), 3,60-3,50 (м, 4Н), 3,48-3,40 (м, 4Н), 2,91 (с, ЗН) , 2,90-2,80 (м, 2Н), 2,78-2,70 (м, 2Н), 2,00-1,88 (м, 2Н), 1,86- 1,74 (м, 2Н), 1,08 (д, 6Н, J=6,4 Гц).
786	ό \ Ν	478	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,60 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 7,96-7,93 (м, 2Н) , 7,80 (дд, IH, J=8,0, 2,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3,81-3,75 (м, 1Н), 3,54-3,53 (м, 4Н),

- 336 040675

			3,46-3,45 (м, 4H) , 3,173,14 (м, IH) , 3,03-3,01 (μ, 1Η), 3,01 (с, ЗН), 3,00-2,92 (μ, 1Η), 2,702,64 (μ, 1Η) , 2,18 (μ, 1Η), 2,07-2,02 (μ, 1Η), 1,75-1,72 (μ, 1Η), 1,60- 1,58 (μ, 1Η), 1,08 (д, 6Η, J=6,5 Гц).
787	0 УНЭ'Х	479	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,95-7,90 (м, 2Н) , 7,79 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3, 64-3, 60 (м, 4Н), 3,50-3,45 (м, 4Н), 3,22-3,18 (м, 1Н), 3,113,07 (м, 1Н), 2,92-2,84 (м, 2Н) , 2,78-2,74 (м, 1Н), 2,51-2,50 (м, 1Н), 2,05-1,99 (м, 2Н), 1,541,53 (м, 1Н), 1,44-1,43 (м, 1Н) , 1,22 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,12 (τ, ЗН, J=7,2 Гц) .
788	O^O 0 ,	479	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,31 (с, 1Н) , 8,29 (д, IH, J=2,0 Гц), 7,97-7,91 (м, 2Н) , 7,79 (дд, IH, J=8,4, 2,4 Гц), 7,17 (д, IH, J=l,6 Гц),

- 337 040675

			5,99 (д, IH, J=5,2 Гц), 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3, 68-3,56 (м, 4Н) , 3,523,42 (м, 4Н), 3,26-3,12 (м, 2Н) , 3,10-2,98 (м, 2Н) , 2,97-2,90 (м, 1Н) , 2,76-2,64 (м, 1Н), 2,202,00 (м, 2Н) , 1,84-1,68 (м, 1Н) , 1, 66-1,54 (м, 1Н), 1,21 (τ, ЗН, J=6,8 Гц), 1,13 (τ, ЗН, J=6,8 Гц) .
789	он О^О ό Ν	480	1Н-ЯМР (500 МГц, 4d-MeOD) δ ч./млн 7,97 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,32 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,90 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,02 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,85-4,81 (м, 1Н), 4,26-4,23 (м, 1Н), 4,16-4,13 (м, 1Н) , 3,913,86 (м, 1Н), 3,78-3,71 (м, 4Н) , 3, 61-3,59 (м, 1Н), 3,55-3,51 (м, 6Н), 3,14 (тд, 2Н, J=12,5, 2,5 Гц), 2,93 (тт, IH, J=12,5, 3,5 Гц), 2,12-2,09 (м, 2Н), 1,98-1,89 (м, 2Н).
790	он Ча°н Оу>О ό Ν ЧУ^7^7 Ан	480	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,38 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н) , 7,91 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,01 (с, 1Н) ,

- 338 040675

			5,99 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,62 (квинтет, 1Н, J=5,5 Гц), 3,60-3,55 (м, 12Η), 3,20-3,14 (μ, 2Η), 2,812,28 (μ, 3Η), 2,74-2,71 (μ, 1Η) , 1,91-1,89 (μ, 1Η), 1380-1,78 (μ, 1Η), 1, 69-1, 64 (μ, 2Η) .
791	0^0 0 он У	481
792	φ Ο^Ο 0 он У	481	1Η ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,96 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,90 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 6,01 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,41 (тт, J=6,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,90 (ддд, J=7,3, 6,2, 0,9 Гц, 2Н) , 4,704,59 (м, 2Н) , 3,92 (т, J=6,3 Гц, 1Н) , 3,87-3,59 (м, 7Н), 3,53 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 2,81-2,68 (м, 1Н) , 1,07 (дд, J=15,0, 6,3 Гц, 6Н) .

- 339 040675

793	dA d D^Vd cyo 0 N=/ 6	484	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,61 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,36 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н, J=l,6 Гц),7,97-7,93 (м, 2Н), 7,82-7,79 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 3,64- 3,60 (м, 4Н), 3,52-3,44 (м, 4Н) , 3,23-3,19 (м, 2Н), 3,14-3,04 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,772,70 (м, 1Н), 2,20-2,02 (м, 2Н) , 1,82-1,61 (м, 2Н), 1,14 (τ, ЗН, J=7,2 Гц) .
794	dA d my-D оуэ Ci N=/ O}	484	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,61 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,36 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н, J=l,6 Гц),7,97-7,93 (м, 2Н), 7,82-7,79 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 3,643,60 (м, 4Н), 3,52-3,44 (м, 4Н) , 3,24-3,19 (м, 2Н), 3,12-3,03 (м, 2Н), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,772,70 (м, 1Н), 2,20-2,02 (м, 2Н) , 1,82-1, 60 (м, 2Н), 1,14 (τ, ЗН, J=7,2 Гц) .

- 340 040675

795	oj ύ Ν	489	1Η ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,93 (д, J=l,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,73-7,56 (м, 2Η), 7,30-7,19 (μ, 2Η) , 6,85 (д, J=l,8 Гц, 1Η) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, 1H) , 4,174,00 (м, 1Η) , 3,69 (с, 4Η), 3,48 (д, J=7,0 Гц, 4Н), 3,19-2,99 (м, ЗН), 2,82 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,68-2,47 (м, 1Η), 2,40 (τ, J=ll,6 Гц, 2Η) , 1,981,67 (м, 4Η) , 1,14 (д, J=6,6 Гц, 6Η) , 0,77-0,64 (м, 4Η).
796	ό γ л υΧα ν=\ Γ Ί	465	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Η, J=l,5 Гц), 8,32 (с, 1H) , 8,30 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,96-7,94 (м, 2Η) , 7,79 (дд, 1Η, J=8,5, 2,0 Гц), 7,18 (д, 1H, J=l,5 Гц), 6,00 (д, 1H, J=5,5 Гц), 4,09 (кв, 2H, J=6,5 Гц), 3,62-3,61 (м, 4Н) , 3,493,48 (м, 4Η) , 3,16-3,13 (м, 1Η), 3,00 (с, 3Η), 2,95-2,92 (μ, 2Η), 2,702,65 (μ, 1Η), 2,18-2,15 (μ, 1Η) , 2,07-2,02 (μ, 1Η), 1,75-1,73 (μ, 1Η), 1,60-1,57 (μ, 1Η), 1,22 (τ, 3Η, J=6,5 Гц).

- 341 040675

797	0 < Υ OCH:b	492	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,61 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,97-7,92 (м, 2Н) , 7,81 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,33 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,80-3,78 (м, 1Н), 3,54-3,53 (м, 4Н), 3,46-3,45 (м, 4Н) , 3,253,18 (м, 2Н), 3,17-3,07 (м, 2Н) , 3, 05-2,97 (м, 2Н) , 2,70-2, 63 (м, 1Н) , 2,10-2,01 (м, 2Н), 1,761,75 (м, 1Н), 1,74-1,73 (м, 1Н) , 1,14 (т, ЗН, J=6,8 Гц), 1,08 (д, 6Н, J=6,8 Гц).
798	О < А HY Г~\ УЛ Ji J yj \=N VyJ	492	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,59 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,30-8,25 (м, 2Н) , 8, 00-7, 90 (м, 2Н) , 7,79 (дд, 1Н, J=8,4, 2,0 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,30 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,84-3,70 (м, 1Н), 3,56-3,50 (м, 4Н) , 3,483,40 (м, 4Н), 3,26-3,16 (м, 1Н) , 3,14-3,04 (м, 2Н) , 3, 02-2, 86 (м, 2Н) , 2,72-2,60 (м, 1Н), 2,181,94 (м, 2Н) , 1,80-1,64 (м, 1Н) , 1, 62-1,50 (м,

- 342 040675

			1Η) , 1,13 (τ, 3Η, J=6, 8 Гц), 1,07 (д, 6Η, J=6, 8 Гц) .
799	°γ° ύ \ ϊ 1 \_/ ΑΝ' У θΧ '—' Ν	493	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,21 (с, 1Н) , 7,93 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,83 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,21 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (с, 1Н) , 6, 01 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,35 (квинтет, IH, J=5,2 Гц), 4,80 (т, 2Н, J=6,8 Гц), 4,55-4,52 (м, 2Н) , 3,75-3,70 (м, 4Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3, 65-3, 60 (м, 2Н) , 3,503,49 (м, 4Н) , 2,91 (с, ЗН), 1,99-1,94 (м, 4Н).
800	ΟγΟ ό \ ϊ Η	493	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,61 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 8,32 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,99-7,95 (м, 2Н) , 7,81 (д, IH, J=9,5 Гц), 7,20 (д, IH, J=l,5 Гц), 6,02 (д, IH, J=4,5 Гц), 5,34 (квинтет, 1Н, J=5,5 Гц), 4,80 (τ, 2Н, J=7,5 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,5, 5,5 Гц), 3,71-3,65 (м, 2Н) , 3, 65-3, 60 (м, 2Н), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,34-3,31 (м, 1Н), 3,133,06 (м, 2Н) , 3,01 (с, ЗН), 2,82-2,77 (м, 1Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 2,112,06 (м, 1Н), 1,83-1,80

- 343 040675

			(μ, 1Η) , 1,72-1, 69 (μ, 1Η) .
801	Υ °γ° ο	493	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 8,28 (д, 1H, J=l,2 Гц), 7,94 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,92 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,77 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,17 (д, 1H, J=2,0 Гц), 6,00 (д, 1H, J=5,6 Гц), 5,40-5,25 (м, IH) , 4,78 (τ, 2Η, J=7,2 Гц), 4,55-4,50 (м, 2Н), 3,80-3,72 (м, 2Н), 3,72-3,65 (м, 2Η), 3,543,46 (м, 4Η) , 2,97 (с, 3Η), 2,96-2,91 (μ, 1Η), 2,90-2,82 (μ, 1Η), 2,802,72 (μ, 1Η), 2,56-2,51 (μ, 1Η) , 2,15-2,05 (μ, 1Η), 2,05-1,95 (μ, 1Η), 1,70-1,55 (μ, 1Η) , 1,SO- l^S (μ, 1Η) .
802	^OyO ό Ν	494	1Η ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,59-8,47 (м, 1Η), 8,20 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 8,00-7,77 (м, ЗН), 7,16 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,02 (д, J=5,5 Гц, IH), 4,18 (кв, J=7,l Гц, 2Н) , 3,73 (д, J=5,4 Гц, 4Н), 3,54 (дд, J=6,6, 3,9 Гц, 4Н) , 3,28-3,14 (м, 1Н), 3,00 (с, ЗН) , 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,25-2,05 (м, 2Н),

- 344 040675

			1,91 (тд, J=13,l, 4,3 Гц, 1Н) , 1,66 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 1,40 (с, ЗН), 1,29 (т, J=7,l Гц, 4Н), 1,14 (с, ЗН)
803	F °yNH 0 юм)	494	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,37-8,28 (м, IH), 7,95 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, IH) , 7,85 (дд, J=5,4, 3,6 Гц, IH) , 7,76-7, 62 (м, 2Η), 7,51-7,33 (μ, 1Η), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 2Η), 6,90 (дд, J=3,9, 1,8 Гц, IH) , 6, 88-6, 68 (м, IH) , 6,10-5,98 (м, 1Η) , 3,97 (с, 1Η) , 3,80 (д, J=18,0 Гц, IH), 3,62 (с, 4Η), 3,14-3,04 (м, ЗН), 2,88 (д, J=15, 9 Гц, IH) , 2,60 (τ, J=12,2 Гц, IH) , 2,43 (д, J=12,3 Гц, 2H) , 2,00- 1,73 (м, 5Η), 1,28 (с, IH) , 1,16 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
804	°γ° 0 АУ	495	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,97 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,84 (д, J=5,4 Гц, IH) , 7,76-7, 64 (м, 2Η) , 7,59-7,47 (м, 2Η) , 6,90 (д, J=l,8 Гц, IH), 6,01 (д, J=5,5 Гц, IH), 5,41 (ττ, J=6,2, 5,1 Гц, IH) , 4,90 (ддд, J=7,4, 6,3, 1,0 Гц, 2H), 4,66 (ддд, J=7,5, 5,1, 1,0 Гц, 2Н) , 3,76 (д,

- 345 040675

			J=36,2 Гц, 5Н) , 3,61 (д, J=13,2 Гц, 1Н) , 3,57-3,48 (м, 4Н) , 2,82-2,73 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,03 (д, J=6,3 Гц, ЗН) , 0,91 (д, J=6,4 Гц, ЗН).
805	°γ° ύ V λνχλαΛ он	495
806	ογΧ 0 \ \ ϊ	495	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,30-8,28 (м, 2Н), 7,92 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,72 (с, 1Н) , 7,697,67 (м, 1Н) , 7,39 (τ, 1Н, J=7,2 Гц), 7,12 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,32 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,80-3,76 (м, 1Н), 3,54-3,52 (м, 4Н), 3,46-3,44 (м, 4Н) , 3,263,22 (м, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 3,05-2,96 (м, 2Н), 2,68-2,64 (м, 1Н), 2,242,20 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н) , 1,77-1,75 (м, 1Н), 1,59-1,56 (м, 1Н), 1,09-1,03 (д, 6Н, J=6,8 Гц) .

- 346 040675

807	o^nh xF 0 ptx-O	495	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,30-8,28 (м, 2Н) , 7,92 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, J=7,0 Гц), 7,38 (τ, 1Н, J=7,5 Гц), 7,12 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,32 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 3,803,76 (м, 1Н), 3,54-3,52 (м, 4Н) , 3,46-3,44 (м, 4Н), 3,26-3,22 (м, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 3,05-2,96 (м, 2Н) , 2, 68-2, 64 (м, 1Н), 2,24-2,20 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 1,771,75 (м, 1Н), 1,59-1,56 (м, 1Н), 1,09-1,03 (д, 6Н, J=6,5 Гц).
808	V 0 Fr Y оЖО hnP n	498	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,85 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,82 (м, 2Н) , 3, 82-3, 65 (м, 2Н) , 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,523,47 (м, 2Н), 2,87-2,80 (м, 2Н) , 2,50-2,25 (м, 4Н), 2,10-1,95 (м, 1Н), 1,95-1,75 (м, 2Н) , 0,82- ,074 (м, 4Н).

- 347 040675

809	Ογ У	499	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,31 (с, 1Н), 8,21 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,91 (д, IH, J=5, 6 Гц), 7,83 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,41 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,97 (д, IH, J=5, 6 Гц), 3,70-3, 62 (м, ЗН) , 3,54- 3,53 (м, 2Н), 3,47-3,45 (м, 4Н) , 3,32-3,25 (м, 1Н), 3,16-3,13 (м, 2Н), 3, 05-3, 02 (м, 1Н) , 2,97 (с, ЗН) , 2,91-2,87 (м, 1Н), 2,73-2,58 (м, ЗН), 2,49-2,45 (м, 2Н), 2,17- 2,14 (м, 1Н), 2,05-1,97 (м, 2Н) , 1,81-1,70 (м, IH) , 1, 63-1,59 (м, 1Н) .
810	о п ___J (i η Ν' A N y H C/H	501	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,22 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 3,74-3,56 (м, 4Н), 3,52-3,42 (м, 4Н), 2,91 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 2,82-2,77 (м, 2Н), 2,74- 2,65 (м, 2Н), 2,22-2,08 (м, 2Н) , 1, 86-1, 66 (м, 2Н), 1,62-1,38 (м, 2Н), 1,00-0,90 (м, 6Н).

- 348 040675

811	'—4/° I Oot	503	IH ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-дб) δ 8,25 (с, IH) , 8,13 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,88 (д, J=5,4 Гц, IH), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,51 (с, 1Н) , 3,91 (с, 2Н) , 3,69 (с, 2Н) , 3,50 (д, J=25,3 Гц, 4Н) , 2,59 (τ, J=6,5 Гц, 2Н) , 2,32-2,18 (м, 2Н), 2,08-1,95 (м, ЗН), 1,84 (т, J=ll,2 Гц, 2Н) , 0,89 (д, J=6,5 Гц, 6Н) , 0,83-0,66 (м, 4Н).
812	су ЧЧо ό Ν	503	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,94 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,83 (д, J=5,4 Гц, IH), 7,72-7,60 (м, 2Η), 7,31-7,22 (μ, 2Η), 6,89 (д, J=l,8 Гц, IH) , 5,99 (д, J=5,5 Гц, IH), 5,48 (с, ОН), 4,00 (τ, J=8,2 Гц, 1Н) , 3,91 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 2Н), 3, 88-3, 80 (м, 5Н) , 3,57 (τ, J=5, 1 Гц, 2Н), 3,55-3,46 (м, ЗН), 3,17-3,02 (м, 2Н), 2,86 (р, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,58 (ддт, J=ll,8, 7,9, 4,0 Гц, 1Н) , 2,44 (дд, J=13,0, 10,3 Гц, 2Н) , 2,26-2,08 (м, 2Н) , 1,91 (д, J=12,9 Гц, 2Н) , 1,82 (квд,

-349 040675

			J=12,4, 3,7 Гц, 2Н) , 1,15 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
813	, θ	503
814	А Ο^Ο ό Ν бгтсч	506	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,95 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 6,88 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 6,01 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=7,7 Гц, 2Н) , 4,65 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 3,80 (с, 2Н) , 3, Οδ- Ο,49 (м, 4Н), 2,76 (с, 5Н) , 2,03 (с, 2Н) , 1,91 (д, J=12,2 Гц, 1Н) , 1,27 (д, J=6,7 Гц, 6Н) .
815	Ο^Ο 0 ( ν hnX^XQ	506	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,41 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (с, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,33 (квинтет, 1Н, J=5,6 Гц), 4,79 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 5,6 Гц), 3,72-3, 66 (м, 2Н) , 3, 66-3, 60 (м, 2Н) , 3,55-3,48 (м, 4Н), 3,18- 3,16 (м, 1Н) , 3,08-3,04

- 350040675

			(μ, 1Η) , 2,90-2,87 (μ, 2Η) , 2, 69-2, 65 (μ, 1Η) , 2,51-2,50 (μ, 1Η) , 2,062,05 (μ, 1Η) , 1,96-1,95 (μ, 1Η) , 1,55-1,52 (μ, 1Η), 1,46-1,45 (μ, 1Η), 1, 11 (τ, 3Η, J=6,8 Гц) .
816	°γ° ο ( н0°Х-сО	506	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,41 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,6 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, IH, J=7,2, 5,6 Гц), 3,723,65 (м, 2Н) , 3,65-3,57 (м, 2Н) , 3,54-3,44 (м, 4Н), 3,20-3,15 (м, 1Н), 3,08-3,03 (м, 1Н), 2,952,88 (м, 2Н), 2,73-2,68 (м, 1Н) , 2,54-2,50 (м, 1Н), 2,08-2,04 (м, 1Н), 2,00-1,95 (м, IH) , 1,ΙΟΙ,62 (м, 1Н), 1,50-1,44 (м, 1Н) , 1,11 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
817	I Az Μ —ζ	506	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,54 (т, J=l,6 Гц, IH), 8,20 (д, J=l,8 Гц, IH) , 7,88 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, ЗН), 7,17 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,00 (д, J=5,6

- 351 040675

			Гц, IH), 3,93 (гепт, J=6,4 Гц, IH) , 3,65 (дд, J=6,7, 3,5 Гц, 4Н), 3,60-3,48 (м, 5Н) , 3,01 (с, 4Н) , 2,312,11 (м, 2Н), 2,06-1,87 (м, 1Н) , 1,73 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
818	I у—Ζ τ 4 ρ	507	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,60 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,35-8,25 (м, 2Н) , 8, 00-7,90 (м, 2Н) , 7,80 (дд, IH, J=8,4, 2,4 Гц), 7,19 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,00 (д, IH, J=5,6 Гц), 5,33 (квинтет, 1Н, J=5,6 Гц), 4,78 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 4,56-4,50 (м,2Н), 3,70-3, 65 (м, 2Н) , 3, 65-3,59 (м, 2Н) , 3,543,46 (м, 4Н), 3,26-3,14 (м, 2Н), 3,12-23,00 (м, 2Н) , 2,98-2,90 (м, 1Н) , 2,78-2,64 (м, 1Н), 2,202,11 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н) , 1, 84-1,70 (м, 1Н) , 1, 66-1,56 (м, 1Н) , 1, 13 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
819	Υ °γ° ο -Jex/	507	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,60 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,96-7,91 (м, 2Н) , 7,80 (дд, IH, J=8,4, 2,4 Гц), 7,19 (д, 1Н,

- 352 040675

			J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,34 (квинтет, 1Н, J=5,2 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3,703,65 (м, 2Н) , 3,65-3,60 (м, 2Н) , 3,52-3,45 (м, 4Н), 3,23-3,18 (м, 1Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 2,982,95 (м, 1Н), 2,89-2,86 (м, 1Н) , 2, 66-2, 60 (м, 1Н), 2,14-2,10 (м, 2Н), 1,73-1,70 (м, 1Н), 1,55- 1,52 (м, 1Н), 1,13 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
820	ХуО ό , Ν Α N-a.	507	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 8,22 (с, 1Н) , 7,96-7,91 (м, 2Н) , 7,78 (дд, 1Н, J=2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=6,5 Гц), 3,70-3,55 (м, 4Н), 3,55-3,40 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН) , 2,90-2,80 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,152,03 (м, 2Н), 2,03-1,90 (м, 2Н) , 1,22 (т, ЗН, J=6,5 Гц), 1,05 (д, 6Н, J=6,0 Гц).

- 353 040675

821	cyo ό / Ά 0 Λ-Ν /СУ γΆΎ 1 1 \_/ VN. 2 4' Ν	508	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,60 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,96 (с, 1Н) , 7,95-7,93 (м, 1Η) , 7,80 (дд, 1Η, J=8,5, 2,0 Гц), 7,19 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,33 (квинтет, 1Н, J=5,5 Гц), 4,79 (τ, 2Η, J=7,0 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,0, 5,5 Гц), 3,77-3,74 (м, 2Н), 3,74-3,70 (м, 4Н), 3, 62-3,58 (м, 2Н) , 3,543,50 (м, 2Н), 3,09 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 2,02-1,97 (м, 4Н) , 1,10 (т, ЗН, J=7, 0 Гц) .
822	F [Α CyNH ό Ν	512	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,39-8,24 (м, 2Н), 8,03 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,79-7, 67 (м, 2Н) , 7,527,41 (м, 2Н), 7,41-7,23 (м, 2Н) , 6,96 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 6,08 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,96 (д, J=16,6 Гц, 2Н) , 3,87 (д, J=27,2 Гц, 2Н) , 3,70-3,57 (м, 5Н), 3,57-3,37 (м, 4Н), 3,15-2,97 (м, 2Н) , 2,952,75 (м, 1Н), 2,13 (д, J=13,9 Гц, 2Н), 2,08-1,96 (м, 2Н) , 1,93 (с, ЗН) , 1,40-1,31 (м, 8Н) , 1,23-

- 354 040675

			1,12 (μ, 3Η).
823	~ην^ο 0 Ν 1 /^ΝΗ ΆΑ?	515	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 7,91 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,86 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,32 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,85-3,70 (м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 4Н), 3,50-3,45 (м, 4Н), 2,912,87 (м, 2Н), 2,50-2,25 (м, 4Н) , 1,95-1, 80 (м, 2Н), 1,08 (д, 6Н, J=7,2 Гц) .
824	V 0 ° 1 ЛлууА A'— ^νΎ	517	1Н ЯМР (500 МГц, Methanold4) δ 8,01 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 6,96 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 6,03 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 5,51 (с, ОН), 4,06 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,74 (кв, J=6,6 Гц, 4Н) , 3,68 (д, J=24,2 Гц, 2Н) , 3,58 (с, 2Н), 3,23 (кв, J=7,6 Гц, 5Н), 2,88 (с, ОН), 2,50 (с, 2Н), 2,28 (с, 2Н) , 2,05 (дд, J=8,9, 4,3 Гц, 1Н) , 1,25 (д, J=6,5 Гц, 6Н) , 0,95 (кв, J=3,3 Гц, 2Н) , 0,91-0,86 (м, 2Н).

- 355 040675

825	°γθ 0 «И	518	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,19-5,14 (м, 1Н), 3,83-3,76 (м, 2Н), 3,76-3, 68 (м, 2Н) , 3,65- 3,55 (м, 4Н), 3,50-3,40 (м, 4Н) , 2,80-2,75 (м, 2Н), 2,72-2,65 (м, 2Н), 2,20-2,05 (м, ЗН), 2,00- 1,88 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 1Н) , 1,75-1, 68 (м, 1Н), 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,49-1,40 (м, 1Н) , 1,00- 0, 94 (м, 6Н) .
826	°γ° 0	518	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,89 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,97 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,19-5,14 (м, 1Н), 3,83-3,76 (м, 2Н), 3,76-3, 68 (м, 2Н) , 3,65- 3,55 (м, 4Н), 3,50-3,40 (м, 4Н) , 2,80-2,75 (м, 2Н), 2,72-2,65 (м, 2Н), 2,20-2,05 (м, ЗН), 2,00- 1,88 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 1Н) , 1,75-1, 68 (м,

- 356 040675

			1Н) , 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,49-1,40 (м, 1Н), 1,00- 0, 94 (м, 6Н) .
827	нс °у° 0 N	518	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,65 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 4,41 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 3,65-3,60 (м, 2Н) , 3, 60-3,54 (м, 2Н) , 3,52-3,42 (м, 4Н), 2,832,74 (м, 2Н), 2,72-2,66 (м, 2Н) , 2,22-2,08 (м, 2Н) , 1, 86-1, 68 (м, 2Н) , 1,66 (с, ЗН) , 1,60-1,36 (м, 2Н) , 1, 00-0, 94 (м, 6Н) .
828	°у° 0	518	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,0 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7, 00-6, 99 (м, 1Н) , 5,99 (д, IH, J=5,5 Гц), 5,40-5,30 (м, 0,25Н), 5, 05-4,95 (м, 0,25Н), 4,95-4,85 (м, 0,75Н), 4,74-4,61 (м, 1Н), 4,60- 4,55 (м, 0,75Н), 4,45-4,35 (м, 1Н) , 3, 65-3, 60 (м, 2Н) , 3, 60-3,55 (м, 2Н) ,

- 357 040675

			3,52-3,45 (μ, 4Η), 2,902,80 (μ, 2Η), 2,80-2,70 (μ, 2Η) , 2,25-2,10 (μ, 2Η) , 1,90-1, 80 (μ, 1Η) , 1,80-1,70 (μ, 1Η), 1,61,50 (μ, 1Η), 1,50-1,40 (μ, 1Η) , 1,38 (д, 2,25Η, J=6,5 Гц), 1,30 (д, 0,75Η, J=6,5 Гц), 1,05-0, 90 (м, 6Η) .
829	°γ4 ' γ γΝχΧ - Ν	519	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (с, 1Н), 7,89 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (с, 1Н) , 6,31 (с, 1Н) , 5,98 (д, IH, J=5,2 Гц), 3,81-3,76 (м, 1Н), 3,53-3,50 (м, 4Н), 3,453,42 (м, 4Н), 2,89 (с, ЗН), 2,71-2,67 (м, 1Н), 2,60-2,58 (м, 2Н), 2,482,46 (м, 2Н) , 1,99-1,96 (м, 2Н) , 1,87-1,81(м, 2Н) , 1,08 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0, 99 (д, 6Н, J=6,8 Гц) .
830	°γ° ό ν/ Υ ηνΧ ν	521	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 8,32 (с, 1Н) , 8,19 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,80 (дд, J=8,0, 5,9 Гц, 2Н) , 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 5,99 (д, J=5, 6 Гц, 1Н) , 4,884,76 (м, 1Н), 3,90-3,74

- 358 040675

			(м, 2Η) , 3, 60-3,53 (μ, 2Η), 3,46 (τ, J=5,2 Гц, 5Η) , 3,11 (д, J=12,6 Гц, 2H) , 2,94 (с, ОН), 2,79 (т, J=ll,9 Гц, 2Н) , 1,99 (т, J=12,3 Гц, 2Н).
831	ν сП , Ν X	520	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,30 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н) , 7,91 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,89 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,03 (с, 1Н) , 5,98 (д, IH, J=5,0 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 4,65-4,55 (м, 4Н), 4,514,41 (м, 4Н), 3,06 (кв, 2Н, J=6,5 Гц), 2,82-2,77 (м, 1Н) , 2,72-2, 68 (м, 2Н), 2,63-2,56 (м, 2Н), 2,03-1,98 (м, 2Н) , 1,93- 1,88 (м, 2Н), 1,22 (т, ЗН, J=6,5 Гц), 1,07 (т, ЗН, J=7,0 Гц), 1,03 (д, 6Н, J=7, 0 Гц) .
832	o^s 0 хзлнр	521	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,98 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,86 (д, J=5,4 Гц, IH) , 7,76-7, 62 (м, 2Η) , 7,34-7,22 (μ, 2Η) , 6,91 (д, J=l,8 Гц, IH), 6,01 (д, J=5,4 Гц, IH) , 5,145,01 (м, 2Η) , 4,66-4,54 (м, ЗН), 3,78 (с, 4Η), 3,60-3,47 (μ, 4Η), 3,34 (с, 4Η) , 3,10-2,99 (μ,

- 359 040675

			2Η) , 2,80 (h, J=6,5 Гц, 1H) , 2,62 (p, J=l,9 Гц, 1H), 2,56 (дкв, J=ll,9, 4,0 Гц, 1H), 2,38 (тд, J=ll,8, 2,7 Гц, 2Н), 1,961,68 (м, 4Н) , 1,14 (д, J=6, 6 Гц, 6Н) .
833	0^0 Λ \ 7 ηνΡ \=ν ^ν'ν^	522	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,54 (т, J=l,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=l,8 Гц, 1H), 8,01-7,79 (м, ЗН), 7,16 (д, J=l,8 Гц, 1H), 6,02 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 5,42 (ττ, J=6,2, 5,1 Гц, 1H) , 4,90 (ддд, J=7,3, 6,2, 0,9 Гц, 2Н) , 4,66 (ддд, J=7,5, 5,1, 0,9 Гц, 2Н) , 3,77 (д, J=35, 0 Гц, 5Н), 3,56 (т, J=5,2 Гц, 4Н) , 3,48 (кв, J=7,0 Гц, 1Н), 3,26-3,07 (м, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 2,87 (дт, J=13,2, 3,6 Гц, 1Н) , 2,222,00 (м, ЗН), 1,96-1,78 (м, 1Н) , 1,65 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 1,40 (с, ЗН), 1,20-1,11 (м, 4Н).
834	ν ο Χ/° Ν—χ ίΡ г гм УР j ν^\=/ρ	521	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,96-7,90 (м, 2Н) , 7,78 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 4, 60-4,50 (м,

- 360 040675

			2H) , 4,48-4,40 (м, 2Η), 4,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3, 66-3,56 (м, 4Н) , 3,523,38 (м, 5Н) , 2,91 (с, ЗН), 2,60-2,52 (м, 2Н), 2,20-2,10 (м, 2Н), 2,05- 1,85 (м, 4Н) , 1,21 (т, ЗН, J=6,8 Гц).
835	\o ύ , Ν Α Υχ^χ ΡΥ \ AW Wx J V^A=/y	521	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,5 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,94-7,91 (м, 2Н) , 7,78 (дд, 1Н, J=8,0, 2,0 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,09 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 3,62-3,61 (м, 4Н), 3,49-3,48 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 2, 69-2, 68 (м, 1Н) , 2,622,60 (м, 2Н), 2,53-2,51 (м, 2Н) , 2,01-1,98 (м, 2Н) , 1,91-1,89 (м, 2Н) , 1,22 (д, ЗН, J=7,0 Гц), 1,08(т, ЗН, J=7,0 Гц), 1,00-0,99 (м, 6Н).
836	ОН но'У^ оу 0 нхкО	522	1Н-ЯМР (500 МГц, 4d-MeOD) δ ч./млн 7,95 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,83 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,86 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,85-4,81 (м, 0,5Н), 4,26-4,13 (м, 1Н) ,

- 361 040675

			3,90-3,86 (м, 0,5Н), 3,783,71 (м, 6Н) , 3,61-3,60 (м, 1Н) , 3,52-3,49 (м, 4Н), 3,06-3,03 (м, 2Н), 2,81-2,76 (м, 1Н) , 2,572,52 (м, 1Н), 2,38-2,32 (м, 2Н) , 1,89-1, 87 (м, 2Н), 1,85-1,79 (м, 2Н), 1,13 (д, 6Н, J=6,5 Гц)
837	он HO'Z^X °<у° О N	522	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,27 (с, 1Н), 8,16 (д, IH, J=2,4 Гц), 7,90 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,74 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, IH, J=l,6 Гц), 5,98 (д, IH, J=5,2 Гц), 4,62 (квинтет, IH, J=5,2 Гц), 3,57-3,47 (м, 12Н, совпадает с пиком Н2О) , 2,99-2,95 (м, 2Н), 2,952,91 (м, 1Н), 2,81-2,80 (м, 1Н) , 2,43-2,36 (м, 2Н), 1,58-1,77 (м, 2Н), 1, 69-1, 60 (м, 1Н) , 1,531,47 (м, 1Н) , 1,07-1,04 (м, 6Н) .
838	хх т Н - Р	524
839		527	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (д, 1Н,

- 362 040675

	V ,Ν 0 \ Λ 1 юхДрОрз 1 \_/ VN. Э '—' Ν		J=l,6 Гц), 7,99 (д, IH, J=5, 6 Гц), 7,92 (д, IH, J=8,4 Гц), 7,82 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,75 (дд, IH, J=8,4, 2,0 Гц), 7,13 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,03 (д, IH, J=5,6 Гц), 3,93-3,91 (м, 2Η) , 3,72-3,70 (м, 2Η) , 3,59-3, 58 (μ, 2Η) , 3,53-3,51 (μ, 2Η) , 2,91 (с, 3Η) , 2,72-2, 68 (μ, 1Η) , 2, 63-2,59 (μ, 2Η) , 2,48-2,44 (μ, 2Η), 2,041,99 (μ, 3Η) , 1,91-1,85 (μ, 2Η) , 1,01 (д, 6Η, J=6,8 Гц), 0,79-0,73 (м, 4Η) .
840	ΟγΟ^Ν ό Ν _О-шз0	529	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,15 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,01 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,82 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 3,73-3,68 (м, 2Н) , 3, 66-3, 60 (м, 2Н) , 3,55-3,45 (м, 4Н), 2,852,75 (м, 2Н), 2,74-2,64 (м, 2Н) , 2,22-2,08 (м, 2Н), 1,86-1,77 (м, 1Н), 1,76-1, 66 (м, 1Н) , 1,601,40 (м, 2Н), 1,00-0,90 (м, 6Н) .

- 363 040675

841	ο^\ \^Ν^Ο ό Ν	530	1Η ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,93 (д, J=l,7 Гц, 1H), 7,82 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,71-7,58 (м, 2Η), 7,35-7,21 (μ, 2Η) , 6,87 (д, J=l,8 Гц, 1Η) , 5,97 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,79 (с, 4Н) , 4,22 (с, 4Н) , 3, 63-3,56 (м, 4Н) , 3,52 (дд, J=6,7, 3,5 Гц, 4Н) , 3,16-3,07 (м, 2Н) , 2,89 (д, J=10,8 Гц, 1Н) , 2,60 (т, J=12,0 Гц, 1Н) , 2,46 (т, J=ll,6 Гц, 2Н) , 1,93 (д, J=13,0 Гц, 2Н) , 1,881,74 (м, 2Н), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
842	Γ° Cn^o 0	530	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 7,93 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,83 (дд, J=5,4, 2,9 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,87 (дд, J=3,8, 1,8 Гц, 1Н) , 5,98 (дд, J=10,4, 5,5 Гц, 1Н) , 5,46 (д, J=6,7 Гц, 1Н) , 4,63 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,10 (т, J=7,3 Гц, 1Н) , 3,683,60 (м, 1Н) , 3,60-3,45 (м, 4Н) , 3,19-3,05 (м, 2Н), 2,64-2,40 (м, 4Н), 1,99-1,70 (м, 4Н), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .

-364040675

843	Υ °γ° ό Φ ϊ Джу нмП Ν	530	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,93 (д, IH, J=5,2 Гц), 7,85 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,2 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3,723,67 (м, 2Н) , 3,62-3,56 (м, 2Н) , 3,52-3,47 (м, 4Н), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,50-2,25 (м, 4Н), 1,95- 1,80 (м, 2Н) .
844	°γΑ ό \ χ χ/πηγΑ 1 \_/ Vn Э — Ν oJ	533	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (с, 0,26 Н), 8,18 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,90 (д, IH, J=4,2 Гц), 7,80 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, IH, J=l,2 Гц), 6,32 (д, IH, J=4,0 Гц), 5,98 (д, IH, J=4,2 Гц), 4,56-4,53 (м, 2Н), 4,464,43 (м, 2Н), 3,80-3,76 (м, 1Н) , 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,47-3,43 (м, 4Н), 3,43-3,33 (м, 1Н), 2,89 (с, ЗН) , 2,53-2,49 (м, 2Н), 2,18-2,13 (м, 2Н), 2,01-1,92 (м, 4Н), 1,08 (д, 6Н, J=6,4 Гц).

- 365 040675

845

846

535

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,60 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,96-7,93 (м, 1Н) , 7,93 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,81 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц), 7,19 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,56 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 4,45 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 4,10 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 3,68-3,58 (м, 4Н), 3,52-3,43 (м, 4Н)т 3,43-3,40 (м, 1Н), 3,08 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 2,602,52 (м, 2Н), 2,24-2,12 (м, 2Н) , 2,06-1, 86 (м, 4Н) , 1,23 (τ, ЗН, J=7,2 Гц), 1,08 (τ, ЗН, J=6,8 Гц) .

535

1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,31-8,26 (м, 2Н), 7,96-7,91 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1Н, J=2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,40-5,30 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,58-4,50 (м, 2Н), 3,80- 3,55 (м, 4Н), 3,55-3,45 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 2,85-2,75 (м, 1Н) , 2,75- 2,65 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 2Н) , 2,12-1,90 (м,

- 366 040675

			4Η) , 1,04 (д, 6Η, J=6,5 Гц) .
847	о Ηο^^γΑθΗ °γ° ό	536	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,13 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,72 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,24 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 4,78-4,46 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 4Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,513,42 (м, 4Н), 3,08-3,00 (м, 2Н) , 2,93-2,90 (м, 1Н), 2,56-2,51 (м, 1Н), 2,49-2,42 (м, 2Н), 1,831,79 (м, 2Н), 1,79-1,72 (м, 2Н) , 1,08 (д, 6Н, J=7, 0 Гц) .
848	χ° Ч 0	538	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,34 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,49 (τ, 1Н, J=76,5 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 4,35-4,29 (м, 1Н) , 3,93-3,91 (м, 2Н) , 3,72-3,70 (м, 2Н) , 3,543,50 (м, 2Н), 3,50-3,46 (м, 2Н) , 2,88-2,80 (м, 2Н), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,31 (τ, 2Н, J=ll,0 Гц), 2,12-2,10 (м, 1Н), 2,042,00 (м, 1Н) , 1,68-1,63

- 367 040675

			(m, IH) , 0, 98-0, 95 (m, 6H), 0,79-0,74 (μ, 4H).
849	ν Ч 0 Η.,,,ΛΑΡΙ	538	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,34 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,49 (т, 1Н, J=76,4 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,35-4,29 (м, 1Н) , 3,93-3,91 (м, 2Н) , 3,72-3,70 (м, 2Н) , 3,553,50 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н) , 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,79-2,72 (м, 2Н), 2,31 (т, 2Н, J=ll,2 Гц), 2,12-2,10 (м, 1Н), 2,042,00 (м, 1Н) , 1,68-1,63 (м, 1Н) , 0, 98-0, 94 (м, 6Н), 0,80-0,74 (м, 4Н).
850	4 Z—< I H - P	538	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 8,14 (с, 1Н) , 7,96-7,92 (м, 2Н) , 7,78 (дд, IH, J=8,0, 2,0 Гц), 7,18 (д, IH, J=l,6 Гц), 6,31 (д, IH, J=7,2 Гц), 6,00 (д, IH, J=5,6 Гц), 4,60-4,43 (м, 2Н), 3,813,77 (м, 1Н), 3,55-3,51 (м, 4Н) , 3,50-3,45 (м, 4Н), 3,08-3,00 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,80-2,72

- 368 040675

			(м, 4Н) , 2,11-2,00 (м, 2Н) , 2,00-1,92 (м, 2Н) , 1,15-1,05 (м, 9Н).
851	° I о	542	1Н ЯМР (400 МГц, Methanold4) δ 8,54 (с, ЗН) , 7,96 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,567,43 (м, 1Н), 7,30 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,22-7,07 (м, ЗН) , 6,91 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,02 (д, J=5,6 Гц, 1Н) , 3, 90-3,75 (м, 4Н), 3,68-3,58 (м, 4Н), 3,50 (д, J=13,0 Гц, 4Н) , 3,18-3,02 (м, 2Н), 2,88 (с, 1Н) , 2,15 (д, J=14,4 Гц, ЗН) , 2,00 (τ, J=13,l Гц, 2Н) , 1,37 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
852	оумн' /N 0 \ Л 1 iATmYj yNy 4' N	544	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,23 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,75 (дд, 1Н, J=8,8, 2,0 Гц), 7,12 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,34 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,05 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 3,81-3,75 (м, 1Н) , 3,52-3,50 (м, 4Н), 3,46-3,44 (м, 4Н), 2,91 (с, ЗН), 2,72-2,68 (м, 1Н) , 2, 63-2,59 (м, 2Н), 2,48-2,44 (м, 2Н),

- 369 040675

			2,01-1,97 (м, 2H) , 1,91- 1,85 (μ, 2H) , 1,08 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,00 (д, 6H, J=6,4 Гц).
853	0^0 Cl	545	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,14 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=7,8 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,11-5,05 (м, 1Н) , 4,43 (дд, IH, J=9, 6, 7,2 Гц), 4,14 (дд, 1Н, J=10,4, 7,2 Гц), 4,09 (дд, IH, J=9, 6, 4,0 Гц), 3,78 (дд, IH, J=10,4, 4,0 Гц), 3,72-3,65 (м, 2Н), 3,653,58 (м, 2Н), 3,51-3,45 (м, 4Н) , 2,83-2,76 (м, 2Н), 2,73-2,65 (м, 2Н), 2,22-2,08 (м, 2Н), 1,841,77 (м, 1Н), 1,77 (с, ЗН), 1,76-1,71 (м, 1Н), 1, 60-1,50 (м, 1Н) , 1,491,39 (м, 1Н) , 1,00-0,92 (м, 6Н) .
854	r,A^ /^5/N A fl I Ν'νΑ /οίΊ ---/	546	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 8,21 (с, 1Н) , 7,95-7,92 (м, 2Н) , 7,79 (дд, IH, J=8,5, 2,5 Гц), 7,19 (д, IH, J=l,5 Гц), 6,01 (д, IH, J=5,0 Гц),

- 370 040675

			4,24 (τ, 2Η, J=6, 0 Гц), 3, 68-3, 64 (м, 4Η) , 3,533,48 (μ, 4Η), 3,09 (кв, 2Η, J=7,0 Гц), 2,92 (τ, 2Η, J=6,0 Гц), 2,83-2,82 (м, IH) , 2,74-2,72 (м, 2Η), 2,64-2,60 (м, 2Η), 2,06-2,04 (μ, 2Η) , 1,98- 1,95 (μ,2Η), 1,08 (τ, 3Η, J=7,0 Гц), 1,05 (д, 6Η, J=7, 0 Гц) .
855	οΧ— Ο ,--V Π—Λ ΗζζΌ ° I ώ 8—Ζ ϊ>	547	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,17 (с, 1Н) , 7,95-7,90 (м, 2Н), 7,80- 7,76 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,36-5,31 (м, 1Н), 4,82-4,76 (м, 2Н), 4,55-4,51 (м, 2Н), 3,803,55 (м, 4Н), 3,51-3,48 (м, 4Н), 3,10 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,79-2,75 (м, 2Н), 2,61-2,55 (м, 2Н), 2,00-1,96 (м, 2Н) , 1,881,84 (м, 2Н) , 1,67-1,65 (м, 1Н) , 1,10 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 0,44-0,41 (м, 2Н) , 0,31-0,29 (м, 2Н) .

- 371 040675

856	ΟγΝΗ ό ( V γγΖΧΧγΛ 1 \_/ Э ^χΝ^ '—' |ψ οΡ	547	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,19 (c, IH), 8,17 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,90 (д, IH, J=5,6 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (д, IH, J=l,2 Гц), 6,31 (д, IH, J=7,6 Гц), 5,97 (д, IH, J=5,2 Гц), 4,60-4,50 (м, 2Н), 4,48- 4,40 (м, 2Н), 3,80-3,70 (м, 1Н) , 3, 60-3,48 (м, 4Н), 3,46-3,36 (м, 5Н), 3,03 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 2, 60-2,50 (м, 2Н) , 2,22- 2,10 (м, 2Н), 2,00-1,80 (м, 4Н) , 1,12-1,00 (м, 9Н) .
857	к °γ° ύ Ν ИМК0 / β Ν	548	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,30 (с, 1Н), 8,18 (д, IH, J=l,5 Гц), 7,91 (д, IH, J=5,5 Гц), 7,80 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,04 (д, IH, J=l,5 Гц), 5,99 (д, IH, J=5,5 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,5 Гц), 4,79 (τ, 2Н, J=7,0 Гц), 4,53 (дд, 2Н, д, 2Н, J=7,0, 5,5 Гц), 3,80-3,65 (м, 2Н) , 3, 65-3,50 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 4Н), 3,06 (кв, 2Н, J=6,5 Гц), 2,90-2,80 (м, 1Н), 2,80- 2,70 (м, 2Н) , 2,68-2,61

- 372 040675

			(м, 2Н) , 2,03-2,00 (м, 2Н) , 1,98-1,92 (м, 2Н) , 1,09-1,05 (м, 9Н).
858	/ V О л-N л-Рх ср-/ 1 1 \—/ VN, Э '—' N о У	548	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,27 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 8,16 (с, 1Н) , 7,92 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,91-7,88 (м, 1Н) , 7,78 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,30 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,54 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 4,43 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 3,84-3,72 (м, 1Н), 3,563,49 (м, 4Н), 3,48-3,43 (м, 4Н) , 3,44-3,40 (м, 1Н) , 3,06 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 2,56-2,51 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 2Н), 2,06- 1,86 (м, 4Н) , 1,08 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 1,06 (τ, ЗН, J= 6, 8 Гц) .
859	V А 0 гРгучР	552	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,54 (τ, 1Н, J=75,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 3,92 (м, 2Н) , 3,83 (с, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 3,57-3,50 (м, 2Н),

- 373 040675

			3,50-3,43 (м, 2Н), 2,602,57 (м, ЗН), 2,30-2,25 (м, 2Н) , 2,15-2,11 (м, 2Н), 2,14-1,99 (м, 1Н), 1, 88-1,83 (м, 2Н) , 0,90 (д, 6Н, J=6, 8 Гц), 0,79- 0,77 (м, 4Н).
860	0 ( ν 0 Λ-Ν Ά 1 Ί 1 \_/ VN. μ ΙΨ	552	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,94-7,90 (м, 2Н) , 7,79 (дд, IH, J=8,4, 2,4 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,56-4,32 (м, 2Н), 3,82-3,76 (м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 4Н), 3,483,43 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,93-2,84 (м, 1Н) , 2,71-2,63 (м, 4Н), 2,03-1,95 (м, 2Н), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,09- 1,06 (м, 9Н) , 1,18 (д, ЗН, J=5,6 Гц).
861	ОуА 0 ( ν О Λ-N /хЛЧ f сА Ά о ί - 1 \_/ Лы μ /Л'х/ 4Ν	552	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,60 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,17 (с, 1Н) , 7,95-7,91 (м, 2Н) , 7,817,77 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,95-4,78 (м, 1Н), 3,82-3,76 (м, 1Н),

- 374 040675

3,55-3,51 (м, 4Η) , 3,483,45 (м, 4Η), 3,07 (кв,

2Η, J=7,2 Гц), 2,80-2,65 (м, 2Η) , 2, 64-2,50(μ,

2Η), 2,50-2,45 (м,2Η),

2,08-1,93 (μ, 4Η),1,27 (дд, 2Η, J=23,6 Гц, J=6,4 Гц), 1,10-1,06 (м, 9Η).

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

552	δ ч./млн 8,60 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 8,28 (д, 1H, J=l,6 Гц), 8,16 (с, 1H) , 7,95-7,91 (м, 2Η) , 7,817,77 (м, 1Η), 7,18 (д, 1Η, J=l,6 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,97-4,78 (м, 1Н), 3,82-3,76 (м, 1Η), 3,55-3,51 (μ, 4Η), 3,483,45 (м, 4Η), 3,08 (кв, 2Η, J=7,2 Гц), 2,80-2,65 (м, 2Η) , 2, 64-2,50 (μ, 2Η), 2,50-2,43 (μ, 2Η), 1,99-1,93 (μ, 4Η) , 1,27 (дд, 2Η, J=23,6 Гц, J=6,4 Гц), 1,10-1,06 (м, 9Η).
553	1Н-ЯМР (4 00 МГц, бдδ ч./млн 8,59 (д, J=2,0 Гц), 8,30 (д, J=2,0 Гц), 8,16 (с, 7,96-7,92 (м, 2Н) , (дд, 1Н, J=8,4, 2,0 7,19 (д, 1Н, J=l,6 6,01 (д, 1Н, J=5,2 5,34 (квинтет, 1Н,	ДМСО) 1Н, 1Н, 1Н) , 7,78 Гц) , Гц) , Гц) , J=5, 2

- 375 040675

			Гц), 4,80 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 4,55 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц) 4,60-4,41 (м, 2Н), 3,73-3, 68 (м, 2Н) , 3,683,60 (м, 2Н) , 3,55-3,50 (м, 4Н),3,10-2,95 (м, 1Н) , 2,93 (с, ЗН), 2,85-2,70 (м, 4Н) , 2,10-2,00 (м, 2Н) , 2,00-1,92 (м, 2Н) , 1, 06 (д, ЗН, J=6,4 Гц) .
864	F 0^0 0 ( ο Λ-N /Лх. ХУЛ/ УЛ ί 1 1 \_/ Vn. -- N	553	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,28 (с, 1Н) , 7,94-7,91 (м, 2Н) , 7,807,77 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,01-4,92 (м, 1Н), 4,61-4,38 (м, 2Н) , 3,633,62 (м, 4Н) , 3,50-3,49 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, J=6,8 Гц), 2,70-2,54 (м, 4Н), 2,44-2,33 (м, 1Н), 2,01-1,98 (м, 2Н) , 1,91- 1,85 (м, 2Н), 1,22 (д, ЗН, J=6,4 Гц), 1,08 (т, ЗН, J=6,8 Гц), 1,00 (д, ЗН, J=6,8 Гц).
865	/F 0^0 ό / V Ο Λ-N АгЛЧ. ОЛУСО 4' Ν	553	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,28 (д, 1Н, 0=1,6 Гц), 7,95-7,91 (м, 2Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,00-4,81 (м, 1Н), 4,28-

- 376 040675

4,06 (м, 2Η) , 3,65-3,64 (м, 4Η) , 3,52-3,50 (μ,

4Η) , 3,08 (кв, 2Η, J=6, 8

Гц), 2,73-2,61 (м, 5Η), 2,03-1,91 (μ, 4Η), 1,31 (дд, ЗН, J=24,0, 6,8 Гц), 1,07 (т, ЗН, J=6,8 Гц),

0, 99 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО)

553	δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,28 (с, 1Н) , 7,94-7,91 (м, 2Н) , 7,807,77 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н) , 6,00 (д, IH, J=5,2 Гц), 5,01-4,92 (м, 1Н), 4,61-4,38 (м, 2Н) , 3,633,62 (м, 4Н) , 3,50-3,49 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, J=6,8 Гц), 2,70-2,54 (м, 4Н), 2,44-2,33 (м, 1Н), 2,01-1,98 (м, 2Н) , 1,91- 1,85 (м, 2Н), 1,22 (д, ЗН, J=6,4 Гц), 1,08 (τ, ЗН, J=6,8 Гц), 1,00 (д, ЗН, J=6,8 Гц).
553	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,95-7,91 (м, 2Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,18 (д, IH, J=l,2 Гц), 6,00 (д, IH, J=5,2 Гц), 5,00-4,81 (м, 1Н), 4,284,06 (м, 2Н) , 3,65-3,64 (м, 4Н) , 3,52-3,50 (м,

- 377 040675

			4Н) , 3,08 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,73-2,61 (м, 5Н), 2,03-1,91 (м, 4Н), 1,31 (дд, ЗН, 1=24,0, 6,8 Гц), 1,07 (τ, ЗН, 1=6,8 Гц), 0, 99 (д, 6Н, 1=6,4 Гц) .
868	Ζν^Ο ό V A 8 г F	555	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,90 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,75 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,49 (τ, 1Н, 1=75,2 Гц), 6,32 (с, 1Н) , 5,99 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 4,35-4,29 (м, 1Н), 3,823,74 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 4Н) , 3,46-3,43 (м, 4Н), 2,89-2,80 (м, 2Н), 2,80-2,74 (м, 2Н), 2,31 (τ, 2Н, 1=10,8 Гц), 2,122,10 (м, 1Н) , 1,68-1,64 (м, 1Н) , 1,09 (д, 6Н, 1=6,4 Гц), 0, 98-0, 94 (м, 6Н) .
869	Хуз о А А OYA-р F	555	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,16 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,75 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,49 (τ, 1Н, 1=76,4 Гц), 6, 32-6, 30 (м, 1Н) , 5,98 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 4,32 (тд, 1Н, 1=10,4,

- 378 040675

	4,4 Гц), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 4Н), 3,46-3,43 (м, 4Н) , 2,892,80 (м, 2Н), 2,80-2,74 (м, 2Н) , 2,31 (т, 2Н, J=10,8 Гц), 2,12-2,10 (м, 1Н) , 1, 68-1, 64 (м, 1Н) , 1,09 (д, 6Н, J=6,4 Гц), 0,98-0,94 (м, 6Н).
556	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,96-7,90 (м, 2Н) , 7,78 (дд, IH, J=8,0, 2,4 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,58-4,50 (м, 2Н), 4,48-4,40 (м, 2Н), 3,72-3,60 (м, ЗН), 3,583,52 (м, 2Н), 3,50-3,38 (м, 5Н) , 3,30-3,20 (м, 1Н) , 2,91 (с, ЗН) , 2,682,57 (м, 2Н), 2,56-2,50 (м, 4Н) , 2,20-2,10 (м, 2Н), 2,05-1,85 (м, 4Н).
556	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,17 (с, 1Н) , 7,96-7,91 (м, 2Н) , 7,80 (дд, IH, J=2,5 Гц, 8,0 Гц), 7,19 (д, IH, J=l,5 Гц), 5,99 (д, IH, J=5,5 Гц), 3,75-3,60 (м, ЗН), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,52-

- 379 040675

			3,40 (μ, 4Η), 3,35-3,20 (μ, 3Η) , 3,15-3,05 (μ, 2Η), 3,00-2,88 (μ, 1Η), 2,88-2,75 (μ, 2Η), 2,752,55 (μ, 4Η), 2,15-1,90 (μ, 4Η) , 1,15-1,00 (μ, 9Η) .
872	F °γ° ό / V 0 ζ^Ν x-x-L, ПЧУСО Χγ-ΝΧ — Ν	557	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, IH, J=2,0 Гц), 8,28 (д, IH, J=l,0 Гц), 7,95-7,91 (м, 2H) , 7,78 (дд, IH, J=8,0, 2,0 Гц), 7,19 (д, IH, J=l,0 Гц), 6,28 (тт, IH, J=54,5, 3,5 Гц), 6,01 (д, IH, J=5, 0 Гц), 4,35 (тд, 2Н, J=15,5, 3,5 Гц), 3,663,65 (м, 4Н), 3,52-3,49 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, J=6,5 Гц), 2,70-2, 67 (м, 1Н) , 2, 62-2, 60 (м, 2Н) , 2,53-2,51 (м, 2Н), 2,011,98 (м, 2Н) , 1,91-1,87 (м, 2Н) , 1,08(т, ЗН, J=6,5 Гц), 1,00 (д, 6Н, J=6,5 Гц) .
873	τ °γ° ,Ν 0 \ /' 1 1 \—/ VxN' D ' Ν	559	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,24 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,75 (дд, 1Н, J=8,4, 2,0 Гц), 7,12 (д, IH, J=2,0 Гц), 6,07 (д, IH, J=5, 6 Гц), 5,34

- 380 040675

	(квинтет, IH, J=5,2 Гц), 4,79 (τ, 2Η, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,2, 5,2 Гц), 3, 69-3, 67 (м, 2Н) , 3,59-3, 57 (м, 2Н) , 3,533,51 (м, 4Н) , 2,91 (с, ЗН), 2,72-2,68 (м, 1Н), 2,63-2,59 (м, 2Н), 2,482,44 (м, 2Н), 2,01-1,97 (м, 2Н) , 1,91-1,85 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, J=6,4 Гц) .
563	1Н ЯМР (500 МГц, Methanold4) δ 8,51 (с, IH) , 8,00 (д, J=l,8 Гц, IH), 7,87 (д, J=5,4 Гц, IH), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 6,92 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 6,03 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,994,92 (м, 1Н) , 3,88-3,63 (м, 8Н), 3,55 (с, 5Н), 3,44 (д, J=15, 6 Гц, 1Н) , 3,12 (д, J=53,8 Гц, 2Н) , 2,97-2, 67 (м, 2Н) , 2,23 (с, 2Н) , 1,35 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
563	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,93-7,90 (м, 1Н) , 7,79 (дд, IH, J=8,4, 2,4 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,00 (д, 1Н,

- 381 040675

			J=5,2 Гц), 5,33 (квинтет, IH, J=5,2 Гц), 4,78 (τ, 2H, J=7,2 Гц), 4,60-4,50 (м, 4Н) , 4,44 (τ, 2Η, J=5,6 Гц), 3,73-3,66 (м, 2Η) , 3, 66-3,58 (м, 2Η) , 3,54-3,47 (μ, 4Η) , 3,463,36 (μ, 1Η), 3,06 (кв, 2Η, J=6,8 Гц), 2,58-2,51 (м, 2Η) , 2,24-2,10 (μ, 2Η), 2,06-1,86 (μ, 4Η), 1, 07 (τ, 3Η, J=6,8 Гц) .
876	° Υ V χ^Ο,Τ _	563	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,94-7,91 (м, 2Н) , 7,78 (дд, IH, J=8,0, 2,5 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 5,19-5,18 (м, 1Н), 3,82-3,79 (м, 2Н), 3,76-3,71 (м, 2Н) , 3,623,60 (м, 4Н), 3,50-3,48 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 2,70-2,68 (м, 1Н) , 2, 62-2, 60 (м, 2Н) , 2,54-2,51 (м, 2Н) , 2,162,12 (м, 1Н), 2,01-1,92 (м, ЗН) , 1,92-1, 86 (м, 2Н) , 1,08(т, ЗН, J=7,0 Гц), 1,00 (д, 6Н, J=7,0 Гц) .

- 382 040675

877	<? °γ° ό ( V 0 Λ-Ν Wis, < Ί Ί у Vn Α	563	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,94-7,91 (м, 2Н) , 7,78 (дд, 1Н, J=8,0, 2,5 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 5,19-5,18 (м, 1Н), 3,82-3,79 (м, 2Н), 3,76-3,71 (м, 2Н), 3,623,60 (м, 4Н), 3,50-3,48 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, J=7,0 Гц), 2,70-2,68 (м, 1Н), 2,62-2,60 (м, 2Н), 2,54-2,51 (м, 2Н) , 2,162,12 (м, 1Н), 2,01-1,92 (м, ЗН) , 1,92-1, 86 (м, 2Н) , 1,08(т, ЗН, J=7,0 Гц), 1,00 (д, 6Н, J=7,0 Гц) .
878	X—у I Η - ρ	563	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,79 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,18 (с, 1Н) , 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 4,66 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 4,42 (д, 2Н, J=7,2 Гц) , 3, 663,63 (м, 2Н) , 3,63-3,58 (м, 2Н) , 3,51-3,48 (м, 4Н) , 3,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,80-2,70 (м, 2Н), 2,70-2, 60 (м, 2Н) , 2,021,99 (м, 2Н) , 1,92-1,90

- 383 040675

			(μ,2Η), 1,67 (с, ЗН) , 1,08(τ, 3Η, J=7,2 Гц), 1,01-0,99 (м, 6Η).
879	0^0 ( V Ο Λ-Ν /Ыц XXZ_# \\_/ η η	563	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,61 (с, 1Η) , 8,31(д, 1Н, J=l,0 Гц), 7,98-7,94 (м, 2Η), 7,817,78 (м, 1Η), 7,21-7,18 (μ, 1Η) , 6, 02-6, 00 (μ, 1Η) , 5, 40-5, 30 (μ, 0,25Η), 5, 05-4,95 (μ, 0,25Η), 4,95-4,85 (μ, 0,75Η), 4, 80-4,70 (μ, 1Η) , 4,65- 4,58 (μ, 0,75Η), 4,45-4,30 (м, 1Η), 3,75-3,40 (уш., 2Η) , 3,70-3, 62 (μ, 2Η) , 3, 62-3,55 (μ, 2Η) , 3,553,48 (μ, 4Η), 3,30-3,25 (μ, 1Η), 3,11 (кв, 2Η, J=7,0 Гц), 2,45-2,10 (м, 4Η), 1,38 (д, 6Н, J=7,0 Гц), 1,30 (д, ЗН, J=6,0 Гц), 1,30-1,20 (м, 2Н), 1, 11 (т, ЗН, J=7,0 Гц) .
880	0^0 ό / ν О λ—Ν /Ыл f ΑΑα ЯЛ ί 1 1 1 \__/ <0 Αχ/Ν-Χ '—' Ν	567	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,95-7,92 (м, 2Н) , 7,80 (дд, 1Н, J=8,0, 2,4 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 5,34 (квинтет, 1Н, J=5,2 Гц), 4,97-4,90 (м, 1Н) , 4,79 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н,

- 384 040675

			J=7,2,5,2 Гц), 3,73-3,65 (м, 2Н) , 3, 65-3,59 (м, 2Н), 3,52-3,50 (м, 4Н) , 3,33-3,31 (м, 2Н), 3,08 (кв, 2Н, J=6, 8 Гц), 2,752,66 (м, 2Н), 2,50-2,49 (м, 2Н) , 1,91-1,75 (м, 4Н), 1,27 (дд, ЗН, J=24,0, 6,4 Гц), 1,08 (τ, ЗН, J=6,8 Гц).
881	4 < с5 О 4-N /х/к дчлСО |\Г	567	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,22 (с, 1Н) , 7,96-7,91 (м, 2Н) , 7,79 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц), 7,19 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 5,34 (квинтет, 1Н, J=5,6 Гц), 4,79 (τ, 2Н, J=7,2 Гц), 4,54 (дд, 2Н, J=7,2, 5,6 Гц), 4,50-4,33 (м, 2Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3, 65-3,55 (м, 2Н) , 3,553,48 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,95-2,85 (м, 1Н) , 2,73-2, 65 (м, 4Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,95-1,85 (м, 2Н) , 1,08 (т, ЗН, J=7,2 Гц), 1,26 (д, ЗН, J=6,8 Гц).

- 385 040675

567

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,60 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,30 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,18 (с, 1Н) , 7,96-7,91 (м, 2Н), 7,79 (дд, 1Н, 1=8,0, 2,4 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 6,01 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 5,33 (квинтет, 1Н, J=5,2 Гц), 4,95-4,77 (м, 1Н), 4,80 (τ, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,54 (дд, 2Н, 1=7,2, 5,2 Гц), 3,72-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,57 (м, 2Н), 3,57- 3,48 (м, 4Н), 3,07 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,80-2,71 (м, 2Н) , 2,70-2,50 (м, 2Н), 2,50-2,48 (м, 2Н), 2,02-1,90 (м, 4Н), 1,27 (дд, ЗН, 1=23,6 Гц, 6,4 Гц), 1,08 (т, ЗН, 1=7,2 Гц) .

568

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,79 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,69 (д, 1Н, 1=76,4 Гц), 5,98 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 4, 00-3, 85 (м, ЗН), 3,82-3,65 (м, ЗН), 3,55-3,50 (м, 2Н) , 3,50- 3,45 (м, 2Н), 2,89 (с, ЗН), 2,88-2,82 (м, 1Н),

- 386 040675

			2,75-2,53 (м, 4Н), 2,081,95 (м, ЗН) , 1,92-1,85 (м, 2Н) , 1,01 (д, ЗН, J=6, 8 Гц), 0, 82-, 072 (м, 4Н) .
884	△γ-σ 0 \ 7 F pWnAZvS 1 1 \_/ VN. у	568	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,91 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,69 (д, 1Н, J=76,4 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 4,00-3,85 (м, ЗН), 3,82-3,65 (м, ЗН), 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,503,45 (м, 2Н) , 2,89 (с, ЗН), 2,88-2,82 (м, 1Н), 2,75-2,53 (м, 4Н), 2,081,95 (м, ЗН) , 1,92-1,85 (м, 2Н) , 1,01 (д, ЗН, J=6, 8 Гц), 0, 82-, 072 (м, 4Н) .
885	V 0 η W т лрОЧХз	569	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,27 (с, 0,4Н, НСООН), 7,93 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,78 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,21 (с, 1Н) , 6,68 (τ, IH, J=76,0 Гц), 5,98 (д, IH, J=5,2 Гц), 3,93-3,89 (м, ЗН), 3,763,72 (м, ЗН), 3,57-3,51 (м, 4Н), 2,92 (с, ЗН),

- 387 040675

			2,89-2,84 (м, 1H) , 2, 67- 2,61 (м, 4Η), 2,03-2,00 (μ, 3 Η), 1,89-1, 86 (μ, 2Η), 1,01 (д, 3Η, J=6,8 Гц), 0,78-0,75 (м, 4Η).
886	0 л» /-Л AyO N	569	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Η, J=2,0 Гц), 8,30 (д, 1H, J=l,5 Гц), 7,94-7,92 (м, 2H) , 7,77 (дд, 1Н, J=8,5, 2,0 Гц), 7,21 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,69 (τ, 1Н, J=76,0 Гц), 5,99 (д, 1H, J=5,5 Гц), 3, 94-3, 89 (м, ЗН), 3,76-3,72 (м, ЗН), 3,58-3,54 (м, 2Η), 3,543,50 (μ, 2Η) , 2,92 (с, ЗН), 2,87-2,86 (μ, 1Η), 2, 65-2, 62 (μ, 1Η) , 2,612,57 (μ, 3Η), 2,03-2,01 (μ, 3Η) , 1,90-1,89 (μ, 2Η) , 1,02 (д, 3Η, J=6,5 Гц), 0,80-0,75 (м, 4Η).
887	У , Ν X н° F	569	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,27 (с, 1Η), 8,17 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 7,76 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 6,53 (τ, 1Н, J=76,0 Гц), 6,31 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 3,83 (с, 2Н) , 3,81-3,76 (м, 1Н) , 3,54-3,50 (м,

- 388 040675

888

4H) ,	3,48-3,42	(μ,	4Η) ,
2, 65-	-2, 60	(м,	3Η) ,	2,32-
2,28	(м,	2Η) ,	2,15	-2,13
(м,	2Η) ,	1,88	)-1,85	(μ,
2Η) ,	1,07	(Д,	6Η,	J=7, 0
Гц) , Гц) .	0, 92	(Д,	6Η,	J=6, 5

1Н-ЯМР (500 МГц,	бд-ДМСО)
δ ч./млн 8,17	(д,	1Н,
J=l,5 Гц), 7,91	(д,	1Н,
J=6,0 Гц), 7,75	(д,	2Н,
J=8,0 Гц), 7,34	(д,	2Н,
J=8,0 Гц), 7,03	(д,	1Н,
J=l,5 Гц), 6,49	(т,	1Н,
J=76,5 Гц), 5,98	’ (д,	1Н,
J=5, 0 Гц), 5,34	(квинтет,
IH, J=6,5 Гц),	4,79	(т,
2H, J=7,0 Гц),	4,53	(дд.
2Н, J=7,5, 5,5 Гц), 4	, Οδ-
4,29 (м, 1Н),	3,71-	Ο, 69
(м, 2Н) , 3,61-	3,59	(м,
2Н), 3,50-3,48	(м,	4Н) ,
2,89-2,80 (м, 2Н), 2	, 80-
2,72 (м, 2Н), 2,31 (т,	2Н,
J=ll,0 Гц), 2,12	-2,10	(м,
1Н) , 1,68-1,62	(м,	1Н) ,
1,51-1,47 (м, 1Н), 0	, 97-
0, 94 (м, 6Н) .

1Н-ЯМР	(400 МГц,	бд-ДМСО)
δ ч./млн 8,18	(Д, 1Н,
J=l, 6	Гц), 7,91	(Д, 1Н,
J=5, 2	Гц), 7,75	(Д, 2Н,
J=8,4	Гц), 7,34	(Д, 2Н,
J=8,4	Гц), 7,03	(Д, 1Н,
J=l, 6	Гц), 6,49	(τ, 1Н,

- 389 040675

			J=76,4 Гц), 5,99 (д, IH, J=5, б Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5, 6 Гц), 4,79 (τ, 2Η, J=7,2 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=8,0, 5,6 Гц), 4,354,29 (м, 1Н) , 3,70-3,65 (м, 2Н) , 3, 65-3,59 (м, 2Н), 3,50-3,48 (м, 4Н), 2,86-2,79 (м, 2Н) , 2,79- 2,72 (м, 2Н), 2,31 (τ, 2Н, J=ll,2 Гц), 2,12-2,10 (м, 1Н) , 1, 68-1, 62 (м, 1Н) , 0,98-0,94 (м, 6Н).
890	· 5	570	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,60 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,17 (с, 1Н) , 7,95-7,91 (м, 2Н) , 7,81- 7,78 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, J=5, б Гц), 4,55 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 4,44 (τ, 2Н, J=6,4 Гц), 3,71-3,65 (м, ЗН), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,49-3,46 (м, 4Н) , 3,453,42 (м, 1Н), 3,31-3,26 (м, 1Н), 3,07 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,67-2,59 (м, 2Н), 2,54-2,51 (м, 2Н), 2,50-2,48 (м, 2Н) , 2,212,15 (м, 2Н), 2,03-1,90 (м, 4Н) , 1,08 (т, ЗН, J=7,2 Гц) .
891		584	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (с, 1Н),

- 390 040675

	г $ γΝ.^Γ'—7		7,92 (д, IH, J=5,5 Гц), 7,76 (д, 2Η, J=8,0 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,02 (с, 1Н), 6,53 (т, 1Н, J=76,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,33 (квинтет, IH, J=5,0 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=7,0 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,0, 5,0 Гц), 3,83 (с, 2Н) , 3,75-3,70 (м, 2Н) , 3,70-3, 65 (м, 2Н) , 3,52-3,47 (м, 4Н), 2,60- 2,56 (м, ЗН), 2,32-2,28 (м, 2Н) , 2,15-2,13 (м, 2Н) , 1,90-1, 87 (м, 2Н) , 0, 91 (д, 6Н, J=7, 0 Гц) .
892	°γ9 - у ι 1 \__/ d Ν	585	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 6,68 (т, 1Н, J=76,4 Гц), 6,30 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,53-3,48 (м, 4Н), 3,46- 3,41 (м, 4Н), 2,89 (с, ЗН), 2,88-2,83 (м, 1Н), 2,75-2,53 (м, 4Н), 2,03- 1,93 (м, 2Н) , 1,90-1,82 (м, 2Н) , 1,06 (д, 6Н, J=8,4 Гц), 1,01 (д, ЗН, J=6,4 Гц).

-391 040675

893

ό \ ϊ τ

585

1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, J=l,2 Гц), б,68 (τ, 1Н, J=76,4 Гц), 6,30 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,80-3,73 (м, 2Н),

3,41 (м, 4Η) , 2,89 (с,

ЗН), 2,88-2,83 (м, IH),

			2,75-2,53 (м, 4Н) , 2,03- 1,93 (м, 2Н) , 1,90-1,82 (м, 2Н) , 1,06 (д, 6Н, J=8,4 Гц), 1,01 (д, ЗН, J=6,4 Гц).
894	Роо ° Y О >—Z LL	586	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,93-7,91 (м, 2Н) , 7,77 (дд, IH, J=8,4, 2,0 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 6,68 (τ, 1Н, J=76,4 Гц), 6,30 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 5,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 3,93-3,89 (м, 1Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 3,54- 3,53 (м, 4Н), 3,47-3,46 (м, 4Н), 2,92 (с, ЗН), 2,89-2,86 (м, 1Н), 2,67- 2,62 (м, 1Н) , 2,61-2,56

- 392 040675

	(м, ЗН) , 2,04-2,01 (м, 2Η) , 1,89-1, 86 (μ, 2Η) , 1,08 (д, 6Η, 1=6,8 Гц), 1, 02 (д, ЗН, 1=6,4 Гц) .
590	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,59 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,28 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,94 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,91 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,78 (дд, 1Н, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,01 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 5,10-5,08 (м, 1Н), 4,43 (дд, 1Н, 1=9,5, 7,0 Гц), 4,14 (дд, 1Н, 1=10,5, 7,0 Гц), 4,09 (дд, 1Н, 1=9,5, 4,0 Гц), 3,78 (дд, 1Н, 1=10,5, 4,0 Гц), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 3,523,51 (м, 4Н), 3,08 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,70-2,68 (м, 1Н) , 2, 62-2, 60 (м, 2Н), 2,54-2,51 (м, 2Н), 2,01-1,98 (м, 2Н) , 1,91- 1,89 (м,2Н), 1,78 (с, ЗН) , 1,08(т, ЗН, 1=7,0 Гц), 1, 00 (д, 6Н, 1=7, 0 Гц) .
600	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч. /млн 8, 18 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,92 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,79 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,69 (д, 1Н,

- 393 040675

			J=76,4 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,6 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=6, 8 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=6,8, 5,6 Гц), 3,923,87 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н) , 3,75-3, 69 (м, 2Н) , 3, 69-3, 66 (м, 2Н) , 3, 62-3,58 (м, 4Н) , 2,89 (с, ЗН) , 2,88-2,83 (м, 1Н), 2,75-2,55 (м, 4Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,90- 1,81 (м, 2Н) , 1,01 (д, ЗН, J=6,4 Гц).
897	4 - д A ^n'N^ F О 7х	600	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,18 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=l,6 Гц), б,69 (д, 1Н, J=76,4 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,6 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=6, 8 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=6,8, 5,6 Гц), 3,923,87 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н) , 3,75-3, 69 (м, 2Н) , 3, 69-3, 66 (м, 2Н) , 3, 62-3,58 (м, 4Н) , 2,89 (с, ЗН) , 2,88-2,83 (м, 1Н), 2,75-2,55 (м, 4Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,90- 1,81 (м, 2Н) , 1,01 (д, ЗН, J=6,4 Гц).

- 394 040675

898	°γ° О f Хм Μ) Ί I 1 \_/ Yn4	601	1Н-ЯМР (400 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,27 (с, 0,4Н, НСООН), 7,94 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 7,78 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 7,19 (с, 1Н) , 6,69 (τ, IH, J=76,4 Гц), 6,01 (д, IH, J=5,2 Гц), 5,35-5,31 (м, 1Н), 4,81- 4,77 (м, 2Н), 4,55-4,51 (м, 2Н) , 3, 93-3, 89 (м, 1Н), 3,78-3,68 (м, 8Н), 2,92 (с, ЗН), 2,89-2,84 (м, 2Н) , 2,70-2,58 (м, 4Н), 2,03-2,00 (м, 2Н), 1,89-1,78 (м, 2Н), 1,01 (д, ЗН, J=6,4 Гц) .
899	°γ° О ν X т <40418	601	1Н-ЯМР (500 МГц, бд-ДМСО) δ ч./млн 8,58 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 8,29 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 7,95-7,92 (м, 2Н) , 7,78 (дд, IH, J=8,5, 2,5 Гц), 7,19 (д, 1Н, J=l,5 Гц), 6,69 (τ, 1Н, J=76,0 Гц), 6,01 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 5,34 (квинтет, IH, J=5,5 Гц), 4,79 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 4,53 (дд, 2Н, J=7,5, 5,5 Гц), 3,91- 3,89 (м, 1Н), 3,76-3,74 (м, 1Н) , 3,75-3,70 (м, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,51-3,49 (м, 4Н), 2,92 (с, ЗН) , 2,87-2,86 (м,
			1Н), 2,70-2,67 (м, 1Н), 2,67-2,61 (м, ЗН), 2,03- 2,01 (м, 2Н), 1,90-1,89 (м, 2Н) , 1,02 (д, ЗН, J=6,5 Гц).

В другом аспекте в данном изобретении предложен способ лечения или облегчения оссифицирующей фибродисплазии у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтически эффективного количества описанного в данном документе соединения (например, соединения в табл. 1) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции.

В другом аспекте в данном изобретении предложен способ лечения или облегчения при диффузной глиоме ствола головного мозга у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтически эффективного количества описанного в данном документе соединения (например, соединения в табл. 1) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции.

В другом аспекте в данном изобретении предложен способ ингибирования аберрантной активности ALK2 у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества описанного в данном документе соединения (например, соединения в табл. 1) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции.

Фармацевтически приемлемые соли указанных соединений также рассматриваются для способов применения, описанных в данном документе.

Фармацевтически приемлемая соль относится к любой соли соединения, которая сохраняет свои

- 395 040675 биологические свойства и которая не является токсичной или нежелательной для фармацевтического применения. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из различных органических и неорганических противоионов. Такие соли включают одно или более из: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, сульфаминовая, уксусная, трифторуксусная, трихлоруксусная, пропионовая, гексановая, циклопентилпропионовая, гликолевая, глутаровая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, сорбиновая, аскорбиновая, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, пикриновая, коричная, миндальная, фталевая, лауриновая, метансульфоновая, этансульфоновая, 1,2-этандисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, камфорная, камфорсульфоновая, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая, глюкогептоновая, 3фенилпропионовая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, бензойная, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, циклогексилсульфаминовая, хинная, муконовая кислота и подобные кислоты; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо (а) замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия или гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, таких как гидроксид натрия, калия, кальция, магния, алюминия, лития, цинка, бария, гидроксида аммония или (b) координируется с органическим основанием, таким как алифатические, алициклические или ароматические органические амины, такие как аммиак, метиламин, диметиламин, диэтиламин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилен-диамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтилламин, Nметилглюкамин, пиперазин, трис-(гидроксиметил)аминометан, тетраметиламмоний гидроксид и т.п. Фармацевтически приемлемые соли дополнительно включают, в качестве примера только, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и т.п., и когда соединение содержит основную функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, безилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п. Фармацевтически приемлемая соль по данному изобретению включает по меньшей мере одну соль, а также может представлять собой смесь более чем одной соли.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции по данному изобретению содержат одно или более соединений по данному изобретению и один или более фармацевтически приемлемый носитель(и). Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или несущей среде, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, принимающий участие в переносе или транспорте любой композиции, представляющей собой предмет данного изобретения, или ее компонент. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с композицией, представляющей предмет данного изобретения, и ее компонентами, и не причинять вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и суппозиторные воски; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатно-буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях.

Композиции по данному изобретению могут вводиться перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. В контексте данного документа термин парентеральный включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или способы инфузии. В варианте осуществления изобретения композиции по данному изобретению вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций по данному изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Данные суспензии могут быть приготовлены согласно методам, известным в данной области техники, использующим подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций может находиться в виде стерильного раствора для инъекций или суспензии в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми несущими средами и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. В дополнение, стерильные, нелетучие масла традиционно используются в

- 396 040675 качестве растворителя или суспендирующей среды.

Для данной цели можно использовать любое нелетучее масло со слабовыраженным вкусом, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные подходят при приготовлении инъекционных растворов, также как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в форме их полиоксиэтилированных производных. Данные масляные растворы или суспензии могут также содержать спиртовой разбавитель или диспергирующее средство с длинной цепью, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используются при составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие общеупотребимые поверхностно-активные вещества, такие как Tween, Span и другие эмульгирующие агенты или энхансеры биодоступности, которые обычно используются при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут использоваться с целей составления препаратов.

Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут вводиться перорально в любой приемлемой для перорального применения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии необходимы для перорального применения, активный компонент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также можно добавлять определенные подслащивающие, ароматизирующие или красящие вещества.

В ином случае, фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания данного агента с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, расплавится в прямой кишке, чтобы высвободить лекарственное средство. К таким материалам относятся масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению также могут вводиться местно, особенно когда мишень лечения включает области или органы, легко доступные посредством местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Подходящие препараты для местного применения легко получают для каждой из данных областей или органов. Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта может быть осуществлено с помощью препарата ректального суппозитория (см. выше) или подходящего препарата для клизмы. Также могут быть применяться трансдермальные пластыри для местного применения.

Для местного применения фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителей. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, воск неионный эмульгированный и воду. В ином случае, фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в подходящем лосьоне или креме, содержащем активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению также могут вводиться с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методами, хорошо известными в области получения фармацевтического состава, и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других принятых солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

Количество соединений по данному изобретению, которые могут быть объединены с носителем для получения композиции в единичной дозированной лекарственной форме, будет варьироваться в зависимости от организма хозяина, которого лечат, конкретного способа введения и других факторов, определяемых человеком, который вводит единичную дозированную лекарственную форму.

Дозировки

Токсичность и терапевтическая эффективность соединений по данному изобретению, включая фармацевтически приемлемые соли и дейтерированные варианты, могут быть определены стандартными фармацевтическими методами на клеточных культурах или экспериментальных животных. ЛД₅₀ представляет собой смертельную дозу для 50% популяции. ЭД₅₀ представляет собой терапевтически эффективную дозу для 50% популяции. Соотношение доз между токсическими и терапевтическими эффектами (ЛД₅₀/ЭД₅₀) представляет собой терапевтическое окно. Соединения, которые проявляют большие показа- 397 040675 тели терапевтического окна, являются предпочтительными. Хотя соединения, которые показывают токсические побочные эффекты, могут применяться, но дизайн систем доставки, которые нацеливают такие модуляторы на ткани, на которые оказывается действие, должен быть выполнен с осторожностью для того, чтобы минимизировать потенциальный ущерб, который может быть нанесен незаряженным клеткам и, таким образом, уменьшить побочные эффекты.

Данные, полученные из испытаний на клеточных культурах и исследований на животных, могут быть применены при определении диапазона дозировки для применения для людей. Дозировка таких соединений предпочтительно лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ЭД₅₀ с малой токсичностью или без токсичности. Дозировка может отличаться в пределах указанного диапазона, в зависимости от примененной лекарственной формы и использованного пути введения. Для любого соединения терапевтически эффективная доза может быть изначально оценена, исходя из исследований на клеточной культуре. Доза может быть составлена, используя животные модели, для достижения диапазона циркулирующей в плазме концентрации, который включает IC₅₀ (т.е. концентрации тестируемого соединения, которая позволяет достичь половину от максимального ингибирования симптомов), как и было определено на клеточной культуре. Такая информация может быть использована для более точного определения доз пригодных для людей. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Следует также понимать, что конкретная дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая, но не ограничиваясь, активность конкретно применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выделения, комбинацию лекарств и суждение лечащего врача и степень тяжести конкретного заболевания, которое лечится. Количество соединения по данному изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.

Лечение

Мутации в ALK2 обусловливают ненадлежащую активность киназы и связаны с различными заболеваниями. В описании представлены соединения, которые ингибируют мутантный ген ALK2, например мутантный ген ALK2, который приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию. В другом аспекте в описании представлены соединения, которые ингибируют как белок ALK2 дикого типа (WT), так и мутантные формы белка ALK2. Для целей данного описания информация о последовательности для ALK2 находится на веб-странице Национального центра биотехнологической информации (NCBI) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) под рецептором активина А типа 1 ACVR1 [Homo sapiens (человек)]; Идентификационный номер гена в базе данных (NCBI): 90. Он также известен как: FOP; ALK2; SKR1; TSRI; ACTRI; ACVR1A; ACVRLK2, упомянутая информация о последовательности включена в данный документ.

В варианте осуществления изобретения в описании предложен способ ингибирования аберрантной активности ALK2 у субъекта, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения или фармацевтической композиции, описанной в данном документе. В варианте осуществления изобретения аберрантная активность ALK2 вызвана мутацией в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P. В варианте осуществления изобретения фермент ALK2 имеет аминокислотную модификацию R206H.

Из-за их активности против ALK2, соединения, описанные в данном документе, могут применяться для лечения пациента с патологическим состоянием, связанным с аберрантной активностью ALK2. В варианте осуществления изобретения патологическое состояние, связанное с аберратной активностью ALK2, представляет собой прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию. Диагноз FOP основывается на наличии врожденных пороков развития больших пальцев стопы (hallux valgus) и образовании фиброзных узелков в мягких тканях. Узелки могут или не могут превращаться в гетеротопную кость. Указанные поражения мягких тканей часто впервые отмечаются на голове, на обратной стороне шеи. ~97% пациентов с FOP имеют одинаковые значения c.617G>A; мутацию R206H в гене ACVR1 (Alk2). Существует генетический тест, доступный в Университете Пенсильвании (Kaplan et al., Pediatrics 2008, 121(5): e1295-e1300).

Другие распространенные врожденные аномалии включают в себя пороки развития больших пальцев, короткие широкие шейки бедренной кости, тибиальные остеохондромы и сросшиеся дугоотростчатые суставы шейного отдела позвоночника. Сросшиеся дугоотростчатые суставы позвоночника в области шеи часто заставляют малышей перемещаться на ягодицах, вместо того чтобы ползать. FOP обычно неправильно диагностируется (~80%, рак или фиброматоз) и пациенты часто подвергаются неправильным диагностическим процедурам, таким как биопсии, которые усугубляют болезнь и вызывают стойкую нетрудоспособность.

В варианте осуществления изобретения данное изобретение относится к способу лечения или облегчения состояния при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения или

- 398 040675 фармацевтической композиции, описанной в данном документе.

В варианте осуществления изобретения патологическое состояние, связанное с аберрантной активностью ALK2, представляет собой прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию (FOP) и субъект имеет мутацию в гене ALK2, что приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P. В одном аспекте данного варианта осуществления изобретения, фермент ALK2 имеет аминокислотную модификацию R206H.

Данное описание включает способы идентификации и/или диагностики пациентов для лечения одним или более соединений или фармацевтических композиций, описанных в данном документе. В варианте осуществления изобретения в данном изобретении предложен способ обнаружения патологического состояния, связанного с аберрантной активностью ALK2, например FOB у субъекта, включающий получение образца, например, плазмы у субъекта, например человека; и b. обнаружение того, присутствует ли в образце одна или более мутаций в гене ALK2, как описано в данном документе. В другом варианте осуществления изобретения предложен способ диагностики патологического состояния, связанного с аберрантной активностью ALK2, у субъекта, включающий: а. получение образца от субъекта; b. обнаружение, присутствует ли в образце одна или более мутаций в гене ALK2, как описано данном документе, с использованием описанного в данном документе метода обнаружения; и с. диагностирование субъекта с патологическим состоянием, когда обнаружено присутствие одной или более мутаций. Методы обнаружения мутации включают, но не ограничиваются ими, методы на основе гибридизации, методы на основе амплификации, микроматричный анализ, анализ проточной цитометрии, секвенирование ДНК, секвенирование нового поколения (NGS), анализ методом праймера, ПЦР, гибридизацию in situ, дот-блоттинг и саузерн-блоттинг. В варианте осуществления изобретения в данном изобретении предложен способ диагностики и лечения патологического состояния, связанного с аберрантной активностью ALK2, у субъекта, включающий а) получение образца от субъекта; b) обнаружение, присутствует ли в образце одна или более мутаций в гене ALK2, как описано в данном документе; диагностирование субъекта с патологическим состоянием, когда обнаруживается одна или более мутаций в образце; и d) введение эффективного количества одного или более соединений или фармацевтической композиции, описанных в данном документе, пациенту с поставленным диагнозом. В варианте осуществления изобретения в данном изобретении предложен способ лечения патологического состояния, связанного с аберрантной активностью ALK2, у субъекта, включающий а) определение, определив или получив информацию о том, что субъект имеет одну или более мутаций в гене ALK2, как описано в данном документе; b) идентификацию субъекта, как реагирующего на одно или более соединений или фармацевтическую композицию, описанную в данном документе; и с) введение эффективного количества одного или более соединений или фармацевтических композиций субъекту.

В варианте осуществления изобретения патологическое состояние, связанное с аберрантной активностью ALK2, представляет собой опухоль головного мозга, например, глиальная опухоль. В варианте осуществления изобретения глиальная опухоль представляет собой диффузную глиому ствола головного мозга (DIPG). В варианте осуществления изобретения в данном описании предложен способ лечения или облегчения состояния при диффузной глиоме ствола головного мозга у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном изобретении.

В варианте осуществления изобретения патологическое состояние, связанное с аберрантной активностью ALK2, представляет собой диффузную глиому ствола головного мозга и субъект имеет мутацию в гене ALK2, что приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из R206H, G328V, G328W, G328E и G356D. В одном аспекте данного варианта осуществления изобретения, фермент ALK2 имеет аминокислотную модификацию R206H.

В варианте осуществления изобретения патологическое состояние, связанное с аберрантной активностью ALK2, представляет собой анемию, связанную с воспалением, раком или хроническим заболеванием.

В варианте осуществления изобретения патологическое состояние, связанное с аберрантной активностью ALK2, представляет собой вызванную травмой или хирургическим вмешательством гетеротопную оссификацию.

В варианте осуществления изобретения соединение по данному изобретению вводят совместно (либо как часть комбинированной лекарственной формы, либо в виде отдельной лекарственной формы, вводимой до, последовательно с, после введения) со вторым терапевтическим агентом, пригодным для лечения заболевания, подлежащего лечению, например, FOP. В одном аспекте данного варианта осуществления изобретения, соединение по данному изобретению вводят совместно со стероидом (например, преднизоном) или другими антиаллергенными агентами, такими как омализумаб.

В варианте осуществления изобретения соединение по данному изобретению вводят совместно с агонистом RAR-γ или антителом против активина для лечения заболевания, подлежащего лечению, например, FOP. В варианте осуществления изобретения агонист RAR-γ, подлежащий совместному введе- 399 040675 нию, представляет собой паловаротин. В варианте осуществления изобретения антитело против активина, подлежащее совместному введению, представляет собой REGN2477.

В варианте осуществления изобретения соединение по данному изобретению вводят совместно с терапиями, которые нацелены на тучные клетки, пригодные при лечении FOP. В варианте осуществления изобретения соединение по данному изобретению вводят совместно с ингибитором тучных клеток, включая, но не ограничиваясь им, KIT-ингибитор. В варианте осуществления изобретения ингибитор тучных клеток, подлежащий совместному назначению, выбран из кромолина натрия (или кромогликата натрия); брентуксимаба (ADCETRIS®); ибрутиниба (IMBRUVICA®); омализумаба (XOLAIR®); антилейкотриеновых агентов (например, монтелукаста (SINGULAIR®) или зилейтона (ZYFLO® или ZYFLO CR®)); и KIT-ингибиторов (например, иматиниба (GLEEVEC®), мидостаурина (PKC412A), маситиниба (MASIVET® или KINAVET®), BLU-285, DCC-2618, PLX9486).

Синтез

Нижеследующие схемы предназначены для обеспечения общего руководства для получения соединений по данному изобретению. Специалисту в данной области техники понятно, что методы получения, изображенные на схемах, могут быть модифицированы или оптимизированы с использованием общих знаний об органической химии для получения различных соединений по данному изобретению.

Метод синтеза 1.

Tf=трифторметилсульфонил; LG²=уходящая группа; PG=защитнαя группа; R^C представляет собой необязательную защитную группу; R²=R² или предшественник R², если защищен R^C; Z=партнер Pdопосредованного кросс-сочетания для галогенида, например, бороновый эфир/кислота, оловосодержащая группа или цинксодержащая группа.

Пирролопиридазин 1, имеющий уходящую группу (LG2), может быть введен в реакцию сочетания с функционализированным пиперазином 2 по реакции замещения, чтобы получить промежуточное соединение 3 с образованием новой связи углерод-азот. Функционализированный пиперазин 2 может быть образован реакцией с такими группами, как карбоновые кислоты/хлорангидриды кислот, хлорформиаты и изоцианаты (или активированные карбаматы и т.д.) с образованием амидов, карбаматов и мочевин, соответственно, путем хорошо известных методик реакции; с последующим снятием защиты (при необходимости). Полученный пирролопиридазин 3 может быть введен в реакцию сочетания с промежуточным соединением 4 по реакции палладий-опосредованного кросс-сочетания, например, кросс-сочетания Сузуки, Стилле или Негиши, с получением промежуточного соединения (5) с образованием новой углерод-углеродной связи. (LG² может представлять собой, например, Cl, Br или I. Z могут представлять собой боронат, боронатный эфир или триалкилолово. R² может представлять собой, например, Br, ОН, Nсвязанный алкил или циклоалкиламин, или С-связанный алкил или циклоалкиламин. Полученное промежуточное соединение 5 может быть дополнительно функционализировано (после удаления защитной группы, если это необходимо) путем реакций введения защитной группы, включая алкилирование, восстановительное аминирование с карбонилсодержащими соединениями, ацилирование, образование эфира по реакции Мицунобу, аминирования с использованием реакции Бухвальда или образования алкил/циклоалкиламина, достигаемое прибавлением винилбороновой кислоты с последующим гидрированием. Синтез иллюстративных примеров соединений, полученных с использованием метода синтеза 1,

- 400 040675 описаны в определенных примерах ниже.

Метод синтеза 2.

1;Реакции введения ааци~нвй группы |наприуер, реакция -NH с киело^_эуи, 9слврфвруиа~ауи, извциана~ауи, ЭК^_ИБИрСБЗННЫУИ । гфИрЭУИ, И “.Д.; I

I. .

^₽’ч_

Ь 'Ί · - ·

I а J—\ .. , | 1; Сн я^_и е = а ци~н □ и труп п ti q IR··;, e сл и ‘ ’ незбкпдиуп ,l·...

j 2; Реакции введения азцкгнпй группы ^s··^·· Inanpuvep, реакция -NH с кислв“зуи, ал к ил гал с ген идэ ν и,

Р ввсс^_знсви^_ельнсе зуиниравзние г кзрбснил:сдарыациуи гсединенияуи, функцивналиаэция фенила пв реакции Мицунвбу, зрилбрвуидз пс реакции Бухвальда, зрилЁрсуидз :

БИНИЛбСрСНСБСИкислв^_сй:

псследунсциу Бс::^_энавлениеу;

Пирролопиридазин 1 может быть введен в реакцию сочетания с функционализированным пиперазином 2 по реакции замещения, чтобы получить промежуточное соединение с новой связью углеродазот. Полученное промежуточное соединение может быть превращено в боронатный эфир с помощью реакции палладий-опосредованного кросс-сочетания с бис-пинаколатодибором с получением промежуточного соединения 3'. В некоторых случаях группа R¹ группа может быть заменена отличающейся группой R¹, например, при замене нитрофенилокси на оксетанилокси. Полученный пирролопиридазинборонат можно ввести в реакцию сочетания с арилгалогенидом (4') по реакции палладийопосредованного кросс-сочетания, например, кросс-сочетания Сузуки, с получением промежуточного соединения с новой углерод-углеродной связью. (LG² может представлять собой Cl, Br, I, OTf; R² может представлять собой, например, Br, ОН, N-связанный алкил или циклоалкиламин, или С-связанный алкил или циклоалкиламин). Полученный образующийся дизамещенный пирролопиридазин, промежуточное соединение 5 может быть дополнительно функционализировано (после удаления защитной группы, если это необходимо) путем реакций введения защитной группы, включая алкилирование, восстановительное аминирование с карбонилсодержащими соединениями, ацилирование, образование эфира по реакции Мицунобу между фенолом и спиртами, аминирования с использованием реакции Бухвальда или образования алкил/циклоалкиламина, достигаемое прибавлением винилбороновой кислоты с последующим гидрированием с помощью хорошо известных методик реакций. Синтез иллюстративных примеров соединений, полученных с использованием метода синтеза 2, описаны в определенных примерах ниже.

- 401 040675

Метод синтеза 3.

Пирролопиридазин 7 может быть введен в реакцию сочетания с замещенной арилбороновой кислотой 4 (R²' может представлять собой, например, Br, ОН, N-связанный алкил или циклоалкиламин или Ссвязанный алкил или циклоалкиламин) с образованием новой углерод-углеродной связи. Полученное промежуточное соединение 8 может быть дополнительно функционализировано (после удаления защитной группы, если это необходимо) путем реакций введения защитной группы, включая алкилирование, восстановительное аминирование с карбонилсодержащими соединениями, ацилирование, образование эфира по реакции Мицунобу, аминирования с использованием реакции Бухвальда. Удаление ВОСгруппы в промежуточном соединении 9 может происходить с последующей реакцией введения защитной группы в полученный свободный NH с использованием активированных карбоновых кислот, хлорформиатов, карбамоилхлоридов/изоцианатов с получением амидов, карбаматов или мочевин, соответственно, с помощью хорошо известных методик реакций. Синтез иллюстративных примеров соединений, полученных с использованием метода синтеза 3, описаны в определенных примерах ниже.

Метод синтеза 4.

Пирролопиридазиновый боронатный эфир 10 может быть введен в реакцию сочетания с арилгалогенидами 4' с получением промежуточного соединения 8. (LG² может представлять собой, например, Cl, Br или I. R²' может представлять собой, например, Br, ОН, N-связанный алкил или циклоалкиламин или С-связанный алкил или циклоалкиламин). Промежуточное соединение 8 может быть дополнительно функционализировано (после удаления защитной группы, если это необходимо) путем реакций введения защитной группы, включая алкилирование, восстановительное аминирование с карбонилсодержащими соединениями, ацилирование, образование эфира по реакции Мицунобу, аминирования с использованием реакции Бухвальда для получения промежуточного соединения 9. Удаление ВОС-группы в промежуточном соединении 9 может происходить с последующей реакцией введения защитной группы в полученный свободный NH с использованием активированных карбоновых кислот, хлорформиатов, карбамоилхлоридов/изоцианатов с получением амидов, карбаматов или мочевин, соответственно, с помощью хорошо известных методик реакций. Синтез иллюстративных примеров соединений, полученных с ис- 402 040675 пользованием метода синтеза 4, описаны в определенных примерах ниже.

Метод синтеза 5.

Ν

R

R

1;Удаление ВСС-группы

2;Реакции введения ввци-нсй группы |н а при ν ер, реакция -НН е КИЕЛС-ВУИ, клсрфсруиз-зуи,

И В С ЦИ В Н 3^-В У И. В К^-И ВИ р С ВЗ Н Н Ы У и

1;Сня^_ие ВЭЦИ~НСИ группы, еслинесЁксдиус

Ξ; Реакции введения ввци-нсй группы |нзприуер, ревкция -НН в киелс^_эуи, а л к ил гзл с ге н и дз ν и, всЕЕ^_внсви-ельнсе вуинирсввние е кврЁснилЕсдеризццуи е с е ди н е н и я ν и, фу н к ци с н в л и в в ци я фенслз пс реакции МицунсЁу, эрилЁрсуидэ пс реакции Еуьввльдз, эрилЁрсуидэ е винилЁсрснсвсй КИЕЛС^_СЙ Е ПСЕЛеДУКЗЦИУ всЕЕ-знсвлениеу;

Пирролопиридазинбромид 7 может быть превращен в боронатный эфир 10, путем Pdопосредованной реакции. Удаление ВОС-группы в промежуточном соединении 10 может происходить с последующей реакцией введения защитной группы в полученный свободный NH с использованием активированных карбоновых кислот, хлорформиатов, карбамоилхлоридов/изоцианатов с получением амидов, карбаматов или мочевин, соответственно, с помощью хорошо известных методик реакций. Пирролопиридазиновый боронатный эфир 3' может быть введен в реакцию сочетания с арилгалогенидами 4' с получением промежуточного соединения 5. (LG² может представлять собой, например, Cl, Br или I. R²' может представлять собой, например, Br, ОН, N-связанный алкил или циклоалкиламин или С-связанный алкил или циклоалкиламин). Промежуточное соединение 5 может быть дополнительно функционализировано (после удаления защитной группы, если это необходимо) путем реакций введения защитной группы, включая алкилирование, восстановительное аминирование с карбонилсодержащими соединениями, ацилирование, образование эфира по реакции Мицунобу, аминирования с использованием реакции Бухвальда для получения 6. Синтез иллюстративных примеров соединений, полученных с использованием метода синтеза 5, описаны в определенных примерах ниже.

В еще одном варианте реализации в данном изобретении предложено промежуточное соединение для синтеза соединений по данному изобретению.

Промежуточное соединение представляет собой 6-бромпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ол

В другом варианте реализации в данном изобретении предложен способ синтеза указанного промежуточного соединения.

Метод синтеза 6-бромпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ола включает стадию объединения соединения формулы С-1

с соединением формулы D-1

R²4nh₂ ° (D-1) где R²¹ выбран из хлора, брома и йода; R²² представляет собой уходящую группу; и R²³ представляет собой электроноакцепторную группу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R²¹ представляет собой бром.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R²² выбран из -N(R²⁴)(R²⁵) и -OR²⁴, где каждый из R²⁴ и R²⁵ независимо выбран из C1-C4-алkила. В более конкретных аспектах данных вариантов осуществления изобретения R²² представляет собой -N(CH3)₂.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R²³ выбран из метилкарбонила, т- 403 040675 бутилкарбонила, 4-нитрофенилкарбонила, 4-цианофенилкарбонила, 4-трифторметилфенилкарбонила, 4фторфенилкарбонила, 4-трифторметилкарбонилфенилкарбонила, 4-этоксикарбонилфенилкарбонила, 4трифторметилсульфонилфенилкарбонила, 2,4,6-триметилфенилкарбонила, 2,4,6-триметил-3,5динитрофенилкарбонила, 2-трифторметил-4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила и дифенилфосфинила. В более конкретных аспектах данных вариантов осуществления изобретения R23 представляет собой 4нитрофенилкарбонил.

В методе синтеза 6-бромпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ола из С-1 и D-1 исходные материалы растворяют в полярном растворителе. Выбор полярного растворителя может быть осуществлен из любого известного в данной области техники. Более конкретно, полярный растворитель выбран из N-метил-2пирролидина (NMP), N,N-диметилацетамида (DMAC), диметилформамида (ДМФА),тетрагидрофурана (ТГФ), метил-тетрагидрофурана (MeTHF), диметилсульфоксида (ДМСО) и циклопентилметилового эфира (СРМЕ). Более конкретно, полярный растворитель представляет собой NMP или DMAC.

На первой стадии метода синтеза С-1 растворили в полярном растворителе. Это делается при минимально возможной температуре, которая позволяет его растворить. Растворенный С-1 затем обрабатывают основанием, обычно 1,15-1,5 экв., необязательно держат в атмосфере N2. Выбор основания может быть осуществлен из любого известного в данной области техники. Более конкретно, основание выбрано из KOC(CH₃)₃, NaOC(CH₃)₃, LiOC(CH₃)₃, LiC(CH₃)₃, Li(CH2)₃CH₃, LiN(C₃H₇)₂, NaOCH₃, NaOCH2CH₃, KOCH₃, LiOCH₃, LiOCH₂CH₃ и KOCH₂CH₃. Еще более конкретно, основание представляет собой KOC(CH₃)₃.

Обработку С-1 основанием проводят при температуре между от около 15 до 30°С в течение 0,5-2 ч при перемешивании. Обработанный основанием раствор С-1 затем необязательно охлаждают от -8 до -5°С до прибавления реагента D-1.

D-1 также растворяют в полярном растворителе при температуре от между -5 до 30°С необязательно в атмосфере N2 и затем медленно прибавляли обработанный основанием С-1. Полученную смесь перемешивают в течение 1-2 ч до тех пор, пока по меньшей мере 90% С-1 не исчезнет при определении ЖХМС или IPC.

В этот момент добавляют протонирующий агент при рН кислоты и при температуре между от около -5 до 10°С. Выбор протонирующего агента может быть осуществлен из любого известного в данной области техники. Более конкретно, протонирующий агент выбран из NH₄Cl, NaHCO₃, KHCO₃, LiHCO₃, уксусной кислоты, HCl, HBr и H₂SO₄. Даже более конкретно, протонирующий агент представляет собой NH₄Cl. В некоторых конкретных аспектах рН реакции с помощью протонирующего агента приводят к между около 1 и 5, более конкретно между около 2 и 4 с помощью подкисляющего агента. В конкретных вариантах осуществления изобретения подкисляющий агент представляет собой HCl. Реакцию протонирования оставляют протекать в течение между 0,5-2 ч при 0-10°С.

Полученную смесь затем необязательно фильтруют до экстракции нерастворимого вещества экстрагирующим агентом. При фильтровании фильтр-прессную лепешку извлекают несколько раз экстрагирующим агентом и отфильтровывают после каждой экстракции. Затем исходный фильтрат объединяют со всеми экстракционными фильтратами и полученный раствор оставляют для разделения на органическую и водную фазу. Водную фазу затем экстрагируют еще несколько раз экстрагирующим агентом, и все органические фазы объединяют. Если смесь, полученная в результате реакции протонирования, не отфильтровывается, то ее экстрагируют несколько раз экстрагирующим агентом, причем все органические фазы, образующиеся в результате экстракции, объединяют.

Выбор экстрагирующего агента может быть осуществлен из любого агента, известного в данной области техники, который способен экстрагировать материал из водной фазы в органическую фазу. Более конкретно, экстрагирующий агент выбран из трет-бутилметилового эфира (МТВЕ), МеТГФ, дихлорметана (ДХМ), СРМЕ, диэтилового эфира, этилацетата, толуола и изопропилацетата. Даже более конкретно, экстрагирующий агент представляет собой МТВЕ.

Объединенные органические слои, полученные в результате экстракции, необязательно промывают насыщенным NaCl, сушат над безводным Na₂SO₄, отфильтровывают, если остается какой-либо нерастворимый материал, и растворимый материал затем концентрируют досуха. Данный способ обычно дает по меньшей мере 90% чистый 6-бромпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ол при определении ЖХМС, ВЭЖХ или количественно 1Н-ЯМР.

Примеры

Следующие примеры предназначены для иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения.

Соединения по данному изобретению, включая соли и N-оксиды, могут быть получены с использованием известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из многочисленных возможных путей синтеза, например, на схемах ниже. Реакции для получения соединений по данному изобретению могут быть проведены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть по

- 404 040675 существу нереакционноспособными по отношению к исходным веществам (реагентами), промежуточным продуктам или продуктам при температурах, при которых проводят реакции, например температурах, которые могут варьироваться от температуры замораживания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области техники.

Получение соединений по данному изобретению может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Специалист в данной области техники может легко определить необходимость защиты и снятия защиты, а также выбор подходящих защитных групп. Химия защитных групп может быть найдена, например, в Wuts и Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4-е изд., John Wiley & Sons: New Jersey, (2006), включенной в данное описание в полном объеме посредством ссылки.

Ход реакций можно контролировать в соответствии с любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать с помощью спектроскопических средств, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (например, ¹Н или ¹³С), инфракрасная (ИК) спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ в видимом диапазоне), массспектрометрия (МС) или хроматографические методы, такие как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Аналитические инструменты и методы для характеристики соединений включают следующие:

ЖХ-МС: если не указано иное, все данные жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС) (образец, проанализированный на чистоту и идентичность) были получены с помощью ЖХ системы Agilent модели 1260, используя Agilent модель 6120 или модель 1956, масс-спектрометра с использованием ионизации методом электроспреея при атмосферном давлении (ES-API), снабженного обращеннофазной колонкой Agilent Poroshel 120 (ЕС-С18, размер частиц 2,7 мкм, с размерами 3,0x50 мм) при 22,4 градусах Цельсия. Подвижная фаза состояла из смеси растворителя 0,1% муравьиной кислоты в воде и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Использовали постоянный градиент от 95% водной/5% органической до 5% водной/95% органической подвижной фазы в течение 4 мин. Скорость потока была постоянной при 1 мл/мин.

В ином случае, данные ЖХ-МС были получены с использованием следующих колонок и подвижных фаз. Основная подвижная фаза: А: вода (10 мМ NH₄HCO₃) В: ACN; градиент: 5% В повышение до 95% В на протяжении 1,2 мин, 95% В в течение 1,3 мин, обратно к 5% В на протяжении 0,01 мин; скорость потока: 2 мл/мин; колонка: XBridge, 3,5 мкм, 50x4,6 мм; температурный режим термостата: 50°С. Кислотная подвижная фаза: А: вода (0,01% ТФК) В: CAN (0,01% ТФК); градиент: 5% В повышение до 95% В на протяжении 1,2 мин, 95% В в течение 1,3 мин, обратно к 5% В на протяжении 0,01 мин; скорость потока: 2 мл/мин; колонка: Sunfire, 3,5 мкм, 50x4,6 мм; температурный режим термостата: 50°С.

В ином случае, данные ВЭЖХ были получены с использованием следующих колонок и подвижных фаз. Основная подвижная фаза: А: вода (10 мМ NH₄HCO₃) В: ACN; градиент: 5% В повышение до 95% В на протяжении 1,2 мин, 95% В в течение 1,3 мин, обратно к 5% В на протяжении 0,01 мин; скорость потока: 2 мл/мин; колонка: XBridge, 3,5 мкм, 50x4,6 мм; температурный режим термостата: 50°С. Кислотная подвижная фаза: А: вода (0,01% ТФК) В: ACN (0,01% ТФК); градиент: 0 мин 5% В, 3 мин 5% В, 10 мин 95% В, 15 мин 95% В; скорость потока: 1,2 мл/мин; колонка: Eclipse XDB-C18, 4,6x150 мм,5 мкм; температурный режим термостата: 40°С.

Препаративная ЖХ-МС: препаративную ВЭЖХ проводили на препаративной системе Shimadzu Discovery VP®, оснащенной Luna 5u C18(2) 100A, AXIA, обращенно-фазной колонке 250x21,2 мм при 22,4 градусов Цельсия. Подвижная фаза состояла из смеси растворителя 0,1% муравьиной кислоты в воде и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Использовали постоянный градиент от 95% водной/5% органической до 5% водной/95% органической подвижной фазы в течение 25 мин. Скорость потока была постоянной при 20 мл/мин. Реакции, проводимые в микроволновой печи, проводили на микроволновом приборе Biotage Initiator.

Хиральная ВЭЖХ: препаративную ВЭЖХ для растворения хиральных смесей проводили на одной из следующих систем. Для SFC как на приборе SFC-80, так и SFC-200 (Thar, Waters), мы использовали колонку AD-H 20x250 мм, 5 мкм Diacel, которую эксплуатировали при 35°С с использованием градиента подвижной фазы СО₂/Метанол (0,1% NH₄OH)= 40:60-90:10 при скорости потока равной 80-180 г/мин и определении при 214-360 нм. Для ВЭЖХ на приборе Gilson-281, мы использовали колонку AD-H 20x250 мм, 10 мкм Diacel, которую эксплуатировали при 40°С с использованием градиента подвижной фазы Гексана (0,1% DEA):EtOH (0,1% DEA)=0:100-100:0.

Хроматография на силикагеле: Хроматографию на силикагеле проводили на приборе Teledyne Isco COMBIFLASH® Rf или на приборе BIOTAGE® Isolera Four.

Протонный ЯМР: если не указано иное, все спектры ¹Н ЯМР записывали на ЯМР приборе 400 МГц Varian 400 МГц Unity Inova (время экспозиции=3,5 секунд с задержкой в 1 секунду; от 16 до 64 сканов), на цифровом ЯМР спектрометре Bruker, AVANCE III 500 МГц UltraShield-Plus или цифровом ЯМР спектрометре Bruker, AVANCE III 400 МГц UltraShield-Plus. При характеризации все протонные спектры за- 405 040675 писаны в ДМСО-d₆ в виде миллионных долей (м.д.) по отношению к остаточному ДМСО (2,50 м.д.).

Примеры

Следующие примеры предназначены для иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения.

Нижеследующие схемы предназначены для обеспечения общего руководства для получения соединений по данному изобретению. Специалисту в данной области техники понятно, что методы получения, изображенные на схемах, могут быть модифицированы или оптимизированы с использованием общих знаний об органической химии для получения различных соединений по данному изобретению.

Пример 1. Синтез 6-бромпирроло[1,2-Ъ]пиридазин-4-ил трифторметансульфоната.

Стадия 1. Синтез 1-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)этанона (промежуточное соединение В)

Amberlyst 15 (0,09 г/г-масса-литра смолы) прибавили к раствору коммерчески доступного 1-(1Нпиррол-2-ил)этанона (70 г; 1,00 экв.; 641,45 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл/г-масса-литра смолы; 9,71 моль; 700,00 мл; 700,00 г) при комнатной температуре (комн. темп.) (около 25°С). Затем порциями прибавили 1-бромпирролидин-2,5-дион (1 экв. (молярных) ммоль; 641,45 ммоль, 114,17 г) при от -30 до -20°С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч до тех пор, пока ЖХМС не указал, что реакция завершена. Затем реакционную смесь отфильтровали и фильтрат погасили насыщенным водным Na₂SO₃ (350 мл) и экстрагировали ДХМ (700 млх2). Органический слой концентрировали и затем разбавили МТВЕ (700 мл). Органические слои смешали и затем промывали насыщ. NaHCO₃ (350 мл x 2) и при пониженном давлении концентрировали на роторном испарителе с получением 1-(4-бром-1Н-пиррол-2ил)этанона (промежуточное соединение В; 91 д; 0,75 экв.; 483,98 ммоль; 91,00 г; 75,45% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: чистота 100%.

Стадия 2. Синтез (Е)-1-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение С)

1-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)этанон (50 г; 1,00 экв.; 265,92 ммоль; 50,00 г) прибавили к 1,1диметокси-N,N-диметилметанамину (5 мл/г-чистый-литр смолы; 2,10 моль; 250,00 мл; 250,00 г;) при комнатной температуре (около 25°С) и затем реакционную смесь нагревали при 70~80°С в течение 12 ч до тех пор, пока ЖХМС не указал, что реакция завершена, приводя к образованию суспензии. Реакционную смесь отфильтровали и фильтр-прессную лепешку промывали РЕ (300 мл). Влажную фильтрпрессную лепешку сушили на воздухе в течение 16 ч с получением (Е)-1-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-3(диметиламино)проп-2-ен-1-она (35 г; 0,54 экв.; 143,97 ммоль; 35,00 г; 54,14% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: >95%.

Стадия 3. Синтез 6-бромпирроло[1,2-Ъ]пиридазин-4-ола (промежуточное соединение Е)

(Е)-1-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-он (С; 20 г; 1,00 экв.; 82,27 ммоль; 20,00 г;) перенесли в 1-метилпирролидин-2-он (30 мл/г-масса-литра смолы; 6,05 моль; 600,00 мл; 600,00 г) с образованием раствора. Затем порциями прибавили 2-метилпропан-2-олат калия (1,5 экв. (молярных); 123,40 ммоль; 13,85 г). Температуру раствора поддерживали при от 10 до 25°С и затем раствор перемешивали при от 15 до 25°С в течение 0,5 ч. Затем в реакционную смесь прибавили коммерчески доступный О-(4-нитробензоил)гидроксиламин (D; 1,5 экв. (молярных); 123,40 ммоль; 22,48 г), поддерживая температуру при от 20 до 30°С и затем перемешивали при 30°С в течение 2 ч до тех пор, пока ЖХМС указал, что исходный материал израсходован. К реакционной смеси, охлажденной на ледяной бане (0°С), по каплям прибавляли насыщенный водный хлорид аммония (200 мл), разбавили водой (200 мл) и с помощью соляной кислоты (1 М) рН привели к значению между 3 и 4. Полученный раствор экстрагировали МТВЕ (3x150 мл), объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и затем отфильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат =10:1-5:1) с получением 6-бромпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ола (Е; 16 г, выход 90%; чистота: 91,6%) и выделили в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: 91,6%.

Альтернативная стадия 3. Синтез 6-бромпирроло[1,2-Ъ]пиридазин-4-ола (промежуточное соедине- 406 040675 ние Е)

Синтез промежуточного соединения Е, используя те же реагенты, но отличные условия, описан в данной альтернативной стадии 3.

Двести килограммов DMAc прибавили в реактор, к которому затем быстро прибавили третбутоксид калия (1,15 экв.) в атмосфере N2. Смесь перемешивали до тех пор, пока реагенты растворились. Прибавили ((Е)-1-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-он) (С; 20,5 кг, 84,32 моль, 1 экв.) и продолжили перемешивать при 20-30°С в течение 1-2 ч. Реакционную смесь затем охладили до от -8 до -5°С. О-(4-нитробензоил)гидроксиламин (D; 16,1 кг, 88,54 моль, 1,05 экв.) затем растворили в DMAc (100 кг) в отдельном контейнере и раствор выдержали при -5-0°С, затем полученный раствор D медленно прибавили к реакционной смеси. Во время прибавления температуру раствора D поддерживали при -5-0°С и держали в атмосфере N₂. Прибавление D завершили через около 4 ч. Полученную смесь продолжительно перемешивали при -5-0°С в течение дополнительных 1-2 ч до тех пор, пока менее чем 8% исходного материала С присутствовало при определении с помощью IPC. Прибавили насыщенный NH4C1 (150 кг) при -5-10°С и с помощью соляной кислоты рН привели к 2-2,5 также поддерживаемой при -5~10°С. Смесь продолжительно перемешивали в течение дополнительных 1-2 ч при 0-10°С. Полученную смесь затем отфильтровали и фильтр-прессную лепешку дважды промывали МТВЕ (100 кг х 2). Фильтраты смешали, и водный слой отделили от органического слоя. Затем водный слой 4-5 раз экстрагировали МТВЕ и все органические фазы смешали. Затем органические фазы промывали насыщ. NaCl (40 кг х 3). Органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и фильтрат концентрировали при 35-45°С в вакууме до объема ~50 л (данный процесс концентрирования должен быть завершен в течение 3 ч). Полученный концентрированный раствор разделили на несколько меньших порций и каждую порцию перенесли в роторный испаритель для дальнейшего и более быстрого концентрирования с получением влажного твердого вещества (данный процесс должен быть завершен на протяжении 2 ч). Полученные влажные твердые вещества смешали и затем прибавили ДХМ (40 кг), чтобы суспензией промыть твердое вещество при 10-15°С в течение 0,5 ч. Суспензию затем отфильтровали и сушили с получением 7,45 кг Е (ВЭЖХ: 98,51%, RRT=~1,4 примесь составляет 1,28%, 1Н ЯМР: 96, 72%, анализ методом внешнего стандарта 94,5%, выход составляет 41,4%).

Стадия 4. Синтез 6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил трифторметансульфоната (промежуточное соединение F)

6-Бромпирроло[1,2-Ь]nиридазин-4-ол (Е; 10 г; 1,00 экв.; 46,94 ммоль; 10,00 г), дихлорметан (15 мл/г-масса-литр смолы; 2,34 моль; 150,00 мл; 198,75 г) и триэтиламин (1,18 экв. (молярных); 55,39 ммоль; 7,68 мл; 5,61 г) смешали в 250 мл реакторе. По каплям прибавили трифторметансульфоновый ангидрид (1,15 экв. (молярных); 1,15 экв.; 53,98 ммоль; 9,08 мл; 15,23 г) и температуру поддерживали между 0-20°С. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение дополнительных 2 ч до тех пор, пока ЖХ-МС не показал, что реакция завершена. Смесь затем разбавили ДХМ (160 мл) и промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (2х80 мл). Органические фазы объединили и сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Прибавили МТВЕ (80 мл) и РЕ (80 мл) для разбавления сырого продукта при перемешивании. Любое твердое вещество, выпавшее в осадок на дно, удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали насыщ. NaHCO₃ (40 мл х 2) и водой (40 мл), и насыщ. NaCl (40 мл), и затем концентрировали с получением сырого продукта. Дальнейшую очистку проводили с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/МТВЕ=от 100/0 до 50/1) с получением 6-бромпирроло[1,2Ь]nиридазин-4-ил трифторметансульфоната (F; 9 г; 0,56 экв.; 26,08 ммоль; 9,00 г; выход 55,56%; [фактический]) в виде темно-зеленой жидкости. ЖХ-МС: 345 (М+Н)+, чистота 98% (214 нм).

Альтернативный синтез промежуточного соединения Е.

Альтернативный синтез промежуточного соединения Е проводили следующим образом. Стадия 1: 6-бром-4-гидроксиπирроло[1,2-Ь]πиридазин-3-карбонитрил

К раствору метил-1-амино-4-бром-пиррол-2-карбоксилата (4,0 г, 18 ммоль, 1,0 экв.) и 3,3

- 407 040675 диметоксипропаннитрила (12,6 г, 109 ммоль, 6,0 экв.) прибавили TsOH (629 мг, 4 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Затем к реакционной смеси прибавили DBU (16,7 г, 109 ммоль, 6,0 экв.) и перемешивали в течение дополнительных 10 ч при 80°С. ТСХ показал, что реакция завершена. Смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали ЭА (10 млх2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке продукта (3,7 г, 15 ммоль, выход 85%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2: 6-бром-4-гидроксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид

К раствору 6-бром-4-гидроксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрилα (2,0 г, 8,4 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (20 мл) прибавили раствор NaOH (16,0 г, 400 ммоль) в Н₂О (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С до тех пор, пока ТСХ (петролейный эфир (РЕ): этилацетат (ЭА) =0:1) указал, что большая часть исходного материала была израсходована. Реакционную смесь концентрировали для удаления EtOH. pH полученного водного раствора привели к 5-6 и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат=5:1-1:1) с получением указанного в заголовке продукта (1,1 г, 4 ммоль, выход 51%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3: 6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ол (промежуточное соединение Е)

К раствору 6-бром-4-гидроксипирроло[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида (1,0 г, 4 ммоль) в концентрированной HCl (воды., 30 мл) прибавили диоксан (2 мл) и EtOH (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат =0:1) указал, что большая часть исходного материала израсходована и реакционную смесь концентрировали для удаления органических растворителей. рН полученного водного раствора привели к 4-6 и затем экстрагировали (дважды) этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1-5:1) с получением сырого промежуточного соединения Е (150 мг, содержит два побочных продукта (обмена галогена и дегалогенирования)) в виде желтого твердого вещества.

Пример 2. Синтез циклопропил (4-(6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридaзин-4ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 127).

Стадия 1. Синтез (4-(6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперaзин-1-ил)(циклопропил)метанонa.

Смесь 6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил трифторметансульфоната(30 г, 86,9 ммоль), циклопропил(пиперазин-1-ил)метанона (16,0 г, 104 ммоль) и триэтиламина (13,1 г, 130 ммоль) в NMP (300 мл) перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили и разбавили ЭА. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке с получением указанного в заголовке продукта (26,0 г, выход 86%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₅H₁₇BrN₄O рассчитано: 348, найдено: 349 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез циклопропил (4-(6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 127).

Смесь (4-(6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (3,0 г, 8,59 ммоль), 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин гидрохлорида(3,10 г, 12,8

- 408 040675 ммоль), K2CO3 (4,73 г, 34,3 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (700 мг, 859 мкмоль) в 1, 4-диоксан/вода (30 мл/5 мл) дегазировали N2 и затем перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Смесь охладили до комн. темп. и концентрировали. Остаток очищали с помощью силикагеля на колонке с получением указанного в заголовке продукта (1,95 г, выход 52,8%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+)

C₂₅H₃₀N₆O рассчитано: 430, найдено: 431 [М+Н]⁺.

Пример 3. Синтез циклопропил (4-(6-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперαзин-1-ил)метанона (соединение 274)

Смесь циклопропил(4-(6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1ил)метанона (100 мг, 232 мкмоль), 2-бромэтанола(57,9 мг, 464 мкмоль) и карбоната калия (32 мг, 0,232 ммоль) перемешивали при 70°С в течение ночи (~12 ч). Реакционную смесь охладили и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,5 мг, выход 9,5%). МС (ЭСИ+) C₂₇H₃₄N₆O₂, рассчитано: 474, найдено: 475 [М+Н]⁺.

Пример 4. Синтез циклопропил (4-(6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2b]nиридазин-4-ил)пиперαзин-1-ил)метанона (соединение 314).

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пирроло[1,2b]nиридазин-6-ил)фенил)nиперазин-1-карбоксилата

Смесь (4-(6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (65 мг, 0,19 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1карбоксилата (86 мг, 0,22 ммоль), K2CO3 (51 мг, 0,37 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (14 мг, 0,019 ммоль) в диоксан/вода (10/1) облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (РЕ/ЭА=от 2/1 до 1/10) с получением указанного в заголовке продукта (66 мг, выход 65,4%). МС (ЭСИ+) C₃₀H₃₈N₆O₃, рассчитано: 530, найдено 531[М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-ил)метанона

К раствору трет-бутил-4-(4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (66 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ прибавили ТФК (ТФК/ДХМ, 10:1). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси прибавили насыщенный раствор NaHCO₃, чтобы привести рН к 8-9, и затем смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (55 мг, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C₂₅H₃₀N₆O, рассчитано: 430, найдено 431 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперaзин-1-ил)метанона

К раствору циклопропил(4-(6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин1-ил)метанона (55 мг, сырой продукт) в 1,2-дихлорэтане прибавили оксетан-3-он (92 мг, 1,27 ммоль) с последующим прибавлением NaBH(OAc)₃ (269 мг, 1,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрирование и очистка препаративной ВЭЖХ дали ука- 409 040675 занный в заголовке продукт (3,7 мг, выход 6,3%). МС (ЭСИ+) C₂₈H₃₄N₆O2 рассчитано: 486, найдено 487

[М+Н]⁺.

Пример 5. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 273) и (4-(6-(4-(2-(4-этилпиперазин-1ил)этокси)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 390).

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(2-(4-бромфенокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата

СИ

Смесь трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 1,73 ммоль), MsCl (596 мг, 5,19 ммоль) и триэтиламина (524 мг, 5,19 ммоль) в ДХМ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавили ДХМ и промывали насыщ. NaHCO₃ и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой концентрировали. Остаток растворили в ДМФА (15 мл) с последующим прибавлением 4-бромфенола (451 мг, 2,61 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,70 г, 5,22 ммоль) при комн. темп. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. После этого раствор разбавили ЭА и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, выход 48%) в виде бесцветного масла. МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₅BrN₂O₃ рассчитано: 384, 386 найдено: 385, 387 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)этил)пиперазин-1 -карбоксилата

Смесь трет-бутил-4-(2-(4-бромфенокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата (320 мг, 830 мкмоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (271 мг, 1,07 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (60,6 мг, 83,0 мкмоль) и KOAc (325 мг, 3,32 ммоль) в диоксан/вода (10 мл) продували N2 и перемешивали при 100°С в течение 18 ч в атмосфере N2. После этого раствор охладили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЭА/РЕ=1/3) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 84%) в виде коричневого масла. МС (ЭСИ+) C₂₃H₂₇BN₂O₅ рассчитано: 432, найдено: 433 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-(2-(4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пирроло[1,2b]пиридазин-6-ил)фенокси)этил)пиперазин-1 -карбоксилата

Смесь (4-(6-бромпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (200 мг, 572 мкмоль), трет-бутил-4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этил)пиперазин1-карбоксилата (271 мг, 629 мкмоль), Pd(dppf)Cl₂ (41,8 мг, 57,2 мкмоль) и K₂CO₃ (314 мг, 2,28 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) продували N₂ и затем перемешивали при 100°С в течение 18 ч в атмосфере N2. После этого раствор охладили и концентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 49%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₃₂H₄₂N₆O₄ рассчитано: 574, найдено: 575 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 273)

273

Смесь трет-бутил-4-(2-(4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-6ил)фенокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 139 мкмоль) в HCl/диоксан (4 N, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, сырой продукт) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+)

- 410 040675

C₂₇H₃₄N₆O₂ рассчитано: 474 найдено: 475 [М+Н]+.

Стадия 5. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 390)

Смесь трет-бутил-4-(2-(4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин-6ил)фенокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата (40 мг, 84,2 мкмоль), СН3СНО (11,0 мг, 252 мкмоль), NaBH₃CN (7,93 мг, 126 мкмоль) и АсОН (5,05 мг, 84,2 мкмоль) в ДХМ (5 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого раствор концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₉H₃₈N₆O₂ рассчитано: 502 найдено: 503 [М+Н]⁺.

Пример 6. Синтез циклопропил(4-(6-(1-(5,5-дифторпиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пирроло[1,2 Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 194).

Стадия 1. Синтез трет-бутил-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата он ?

окислитель Десс-Мартина

ΒίχΝ J ДХМ_; комн. темп. X

К раствору 1-(трет-бутоксикарбоксил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ола (300 мг, 1,50 ммоль) в ДХМ (25 мл) прибавили окислитель Десса-Мартина (1,27 г, 3,00 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным водным Na₂CO₃ (50 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc (об./об.)=2/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (280 мг, выход 94%). МС (ЭСИ+) C₁₀H₁₅NO₃ рассчитано: 197, найдено: 142 [М+Н-56]+.

Стадия 2. Синтез (4-(6-(1Н-пиразол-4-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1ил)(циклопропил)метанона

Смесь трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (335 мг, 1,14 ммоль), (4-(6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (400 мг, 1,14 ммоль), Na₂CO₃ (362 мг, 3,42 ммоль) и Pd(t-Bu₃P)₂ (116 мг, 0,228 ммоль) в диоксан/вода (об./об.=3:1, 10 мл) трижды дегазировали N2 и затем перемешивали при 85°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили и выпарили в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (РЕ:ЭА=от 3:1 до 1:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (340 мг, выход 88%). МС (ЭСИ+) C18H20N6O рассчитано: 336, найдено: 337 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-3-(4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-6-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-5 -оксопиперидин-1 -карбоксилата о

Смесь трет-бутил-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (100 мг, 0,51 ммоль) и (4-(6-(1Нпиразол-4-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (180 мг, 0,54 ммоль) в MeCN (5 мл) в колбе выпарили в вакууме при 50°С. Остаток разбавили 5 мл MeCN и затем выпарили досуха. Разбавление/выпаривание повторили трижды. Очистка флэш-колоночной хроматографией (от РЕ/ЭА до ЭА) дала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (140 мг, выход 49%). МС (ЭСИ+) C₂₈H₃₅N₇O₄ рассчитано: 533, найдено: 534 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Синтез трет-бутил-5-(4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-6-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-3,3-дифторпиперидин-1 -карбоксилата

- 411 040675

К раствору трет-бутил-3 -(4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-5-оксопиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 0,1124 ммоль) в ДХМ (4 мл) прибавили DAST (180 мг, 1,12 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Погасили водой и экстрагировали ДХМ. Органические слои выпарили и очищали колоночной флэшхроматографией (РЕ/ЭА=от 1:4 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (12 мг, выход 19%). МС (ЭСИ+) C₂₈H₃₅F₂N₇O₃ рассчитано: 555, найдено: 556 [М+Н]+.

Стадия 5. Синтез циклопропил(4-(6-(1-(5,5-дифторпиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1 -ил)метанона

К раствору трет-бутил-5 -(4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,3-дифторпиперидин-1-карбоксилата (12 мг, 0,02159 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) прибавили ТФК (1,0 мл).

Реакционную смесь перемешивали при 25 °С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДХМ и нейтрализовали насыщ. водным NaHCO₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг, выход 86%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₃H₂₇F₂N₇O рассчитано: 455, найдено 456 [М+Н]+.

Пример 7. Синтез (З)-циклопропил (4-(6-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 130) и (R)-циклопропил (4-(6-(4-(морфолин-2ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 131).

Стадия 1. Синтез циклопропил (4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1 -ил)метанона

Смесь (4-(6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (11,6 г, 33,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (16,8 г, 66,4 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (3,63 г, 4,97 ммоль) и KOAc (9,76 г, 99,6 ммоль) в CH3CN (300 мл) продували N₂ и затем перемешивали при 65 °С в течение 24 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэшхроматографией (РЕ/ЭА=от 10:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г, выход 80%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₁H₂₉BN₄O₃ рассчитано: 396, найдено: 397 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез (З)-циклопропил (4-(6-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 130) и (R)-циклопропил (4-(6-(4-(морфолин-2ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 131)

- 412 040675

Смесь циклопропил(4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4ил)пиперазин-1-ил)метанона (300 мг, 757 мкмоль), 2-(4-бромфенил)морфолина (183 мг, 757 мкмоль), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (61,7 мг, 75,7 мкмоль) и K₂CO₃ (208 мг, 1,51 ммоль) в диоксан/вода (3 мл/0,5 мл) про дували N2 и затем перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (ДХМ/МеОН=10:1) с получением желтого масла (300 мг, сырой продукт). Хиральное разделение провели для получения указанных в заголовке соединений, используя колонку СЕ-3. Подвижная фаза: Гексан/EtOH/DEA =30/70/0,1; скорость потока: 50 мл/мин; инжекция 0,4 мл; время анализа 25 мин; раствор образца: 3,2 г в 30 мл МеОН; элюирование измеряли при 214 и 254 нм, используя Gilson-281. Соединение 130: (56,3 мг, выход 17%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₅H₂₉N₅O₂ рассчитано: 431, найдено: 432 [М+Н]⁺. Соединение 131: (32,6 мг, выход 10%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₅H₂₉N₅O₂ рассчитано: 431, найдено: 432 [М+Н]⁺.

Пример 8. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(4-этилморфолин-2-ил)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 214)

Смесь циклопропил(4-(6-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1ил)метанона (100 мг, 231 мкмоль) и ацетальдегида (40,7 мг, 924 мкмоль) в ДХМ/МеОН/СН₃СООН (2 мл/2 мл/0,5 мл) перемешивали при 25°С в течение 30 мин с последующим прибавлением NaBH₃CN (72,2 мг, 1,15 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8,4 мг, выход 8%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₇H₃₃N₅O₂ рассчитано: 459, найдено: 460 [М+Н]⁺.

Пример 9. Синтез циклопропил (4-(6-(4-(2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 374).

Стадия 1. Синтез 4-бензил-1-(4-бромфенил)-2-(трифторметил)пиперазина

Смесь 1-бензил-3-(трифторметил)пиперазина (200 мг, 818 мкмоль), 1-бром-4-иодбензола (461 мг, 1,63 ммоль), бис(три-т-бутилфосфин)палладия (83,3 мг, 163 мкмоль) и карбоната цезия (798 мг, 2,45 ммоль) в толуоле (4 мл) продували N2 и перемешивали при 80°С в течение ночи. ТСХ и ЖХМС показал завершение реакции. Смесь охладили до комн. темп. и концентрировали. Остаток очищали с помощью силикагеля на колонке (РЕ/ЭА=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 12%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₈H₁₈BrF₃N₂ рассчитано: 398, найдено: 399 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез (4-(6-(4-(4-бензил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1 -ил)(циклопропил)метанона

Смесь 4-бензил-1-(4-бромфенил)-2-(трифторметил)пиперазина (60 мг, 150 мкмоль), циклопропил(4- 413 040675 (6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (118 мг, 300 мкмоль), Pd(dppf)Cl₂ (21,9 мг, 30,0 мкмоль) и карбоната калия (62,1 мг, 450 мкмоль) в диоксан/вода (4 мл) продували N2 и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. ТСХ и ЖХМС показал завершение реакции. Смесь охладили до комн. темп. и концентрировали. Остаток очищали с помощью силикагеля на колонке (РЕ/ЭА=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, сырой продукт) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₃₃H₃₅F₃N₆O рассчитано: 588, найдено: 589 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 314)

Смесь (4-(6-(4-(4-бензил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (70 мг, 118 мкмоль) и Pd/C (14 мг, 20% мае.) в i-PrOH (4 мл) перемешивали при 45°С в течение ночи в атмосфере водорода (баллон). Смесь отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1,6 мг, выход 3%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₆H₂₉F₃N₆O рассчитано: 498, найдено: 499 [М+Н]+.

Пример 10. Синтез N-этил-4-(6-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилата (соединение 230).

Стадия 1. Синтез 6-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазина

Смесь 6-бром-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин гидрохлорида (1,2 г, 3,77 ммоль), 1-этил4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (1,78 г, 5,65 ммоль), K₂CO₃ (1,57 г, 11,3 ммоль) и Pd(t-Bu₃P)₂ в диоксан/вода (20 мл/5 мл) трижды дегазировали азотом. Смесь затем нагревали до 70°С и температуру поддерживали в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 82%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₂₄H₃₁N₅ рассчитано: 389, найдено: 390 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез этил-4-(6-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилата (соединение 230).

К раствору 6-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазина (50 мг, 128 мкмоль) и DIPEA (82 мг, 640 мкмоль) в ДХМ (10 мл) прибавили этилхлорформиат (41,5 мг, 384 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, выход 15%). МС (ЭСИ+) C₂₇H₃₅N₅O₂ рассчитано: 461, найдено: 462 [М+Н]+.

Пример 11. Синтез N-этил-4-(6-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксамида (соединение 275).

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(6-бром-пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Смесь 6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил трифторметансульфоната (200 г, 579,7 ммоль), трет

- 414 040675 бутилпиперазин-1-карбоксилата (113,2 г, 609 ммоль) и триэтиламина (176 г, 1740 ммоль) в NMP (180 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Смесь разбавили EtOAc, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10-40% EtOAc в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (220,0 г, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C^BrNA рассчитано: 380, 382, найдено: 381, 383 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксила та

Смесь трет-бутил-4-(6-бромпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (220 г сырой, 0,58 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (294 г, 1,158 моль), Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂ (42,4 г, 0,058 моль) и KOAc (170,2 г, 1,737 моль) в CH₃CN (500 мл) продували N₂ и перемешивали при 65°С в течение 24 ч в атмосфере N₂. Завершение реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Смесь охладили до комн. темп., концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир/этилацетат=от 10:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (189,0 г, 76%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₂H₃₃BN₄O₄ рассчитано: 428, найдено: 429 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-трет-бутил-4-(6-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата

К раствору 4-(4-бромфенил)-1-изопропилпиперидина (300 мг, 1,06 ммоль) и трет-бутил-4-(6 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (550 мг, 1,59 ммоль) в диоксан/вода (30 мл/10 мл) прибавили Pd(t-Bu₃P)₂ (108,3 мг, 0,212 ммоль) и Na₂CO₃ (337,1 мг, 3,18 ммоль) при комн. темп, в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали при 75°С в течение 3 ч; ЖХМС показал, что реакция завершена. Прибавили воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 млх2). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na₂SO₄, и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали на колонке флэш-хроматографией (ДХМ/МеОН, 10: 1) с получением указанного в заголовке соединения (346 мг, выход 65%) в виде белого порошка. МС (ЭСИ+) C₃₀H₄₁N₅O₂, рассчитано: 503, найдено: 504 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Синтез b]пиридазин гидрохлорида

6-(4-( 1 -изопропилпиперидин-4-ил)фенил)-4-(пиперазин-1 -ил)пирроло[1,2-

К раствору трет-бутил-4-(6-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилата (346 мг, 0,69 ммоль) в диоксане (10 мл) прибавили 6 М HCl/диоксан (3 мл) при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч; ЖХМС показал, что реакция завершена. Смесь затем выпарили досуха с получением указанного в заголовке продукта (282 мг, выход 93%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₅H₃₃N₅ рассчитано: 403, найдено: 404 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Синтез N-этил-4-(6-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксамида (соединение 275)

К раствору 6-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин гидрохлорида (282 мг, 0,64 ммоль) в ДХМ (10 мл) прибавили триэтиламин (0,5 мл) и изоцианатоэтан (0,1 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин; ЖХМС

- 415 040675 указал, что реакция завершилась. Экстрагировали EtOAc (50 млх2), затем прибавили воду (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na₂SO₄, и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (89,9 мг, выход 30%) в виде белого порошка. МС (ЭСИ+)

C₂₇H₃₇N₇O, рассчитано: 475, найдено: 476 [М+Н]+.

Пример 12. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(1-изопропилазетидин-3-ил)фенил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 150).

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(6-(4-(1-изопропилазетидин-3-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]nиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутил-4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (680 мг, 1,59 ммоль) в диоксан/вода (15 мл) прибавили 3-(4бромфенил)-1-изопропилазетидин (480 мг, 1,9 ммоль), Pd(t-Bu₃P)₂ (81 мг, 0,16 ммоль) и Na₂CO₃ (337 мг, 3,18 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч в атмосфере азоте. Прибавили воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, и концентрировали досуха с получением сырого соединения, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ/МеОН (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (430 мг, выход 57%) в виде светло-желтого порошка. МС (ЭСИ+) C₂₈H₃₇N₅O₂ рассчитано: 475, найдено 476 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез 6-(4-(1-изопропилазетидин-3-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2b]пиридазина

К раствору трет-бутил-4-(6-(4-(1-изоπроπилазетидин-3-ил)фенил)πирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилата (430 мг, 0,91 ммоль) в диоксане (10 мл) прибавили HCl/диоксан (3 мл, 4,0 М) при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч. ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Смесь выпарили досуха с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, выход 99%) в виде белого порошка. МС (ЭСИ+) C₂₃H₂₉N₅ рассчитано: 375, найдено 376 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез циклопроnил(4-(6-(4-(1-изопроnилазетидин-3-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]nиридазин4-ил)пиперазин-1 -ил)метанона

К раствору 6-(4-(1-изопропилазетидин-3-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазина (120 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили циклопропанкарбоновую кислоту (33 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (80 мг, 0,8 ммоль) при комн. темп., с последующим прибавлением HATU (144 мг, 0,38 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавили водой, и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ/МеОН (5: 1) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, выход 72%) в виде белого порошка. МС (ЭСИ+) C₂₇H₃₃N₅O рассчитано: 443, найдено 444 [М+Н]+.

Пример 13. Синтез этил-4-(6-(5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (соединение 448).

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(5-бромпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

- 416 040675

Смесь 2, 5-дибромпиразина (2 г, 8,40 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,86 г, 10,0 ммоль) и DIPEA (1,62 г, 12,6 ммоль) в NMP (40 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Разбавили этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (2,8 г, выход 97%). МС (ЭСИ+) C₁₃H₁₉BrN₄O₂ рассчитано: 342, найдено: 343 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез 2-бром-5-(пиперазин-1-ил)пиразина

К раствору трет-бутил-4-(5-бромпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,8 г, 8,15 ммоль) в ДХМ (20 мл) прибавили ТФК (5 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Концентрировали и разбавили этилацетатом. рН привели к 7~8 с помощью насыщ. раствора NaHCO₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (1,98 г, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C₈H_nBrN₄ рассчитано: 242, найдено: 243 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез 2-бром-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиразина

Смесь 2-бром-5-(пиперазин-1-ил)пиразина (458 мг, 1,88 ммоль), 2-иодпропана (479 мг, 2,82 ммоль) и K₂CO₃ (518 мг, 3,76 ммоль) в MeCN (10 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке (МеОН/ЭА=1:10) с получением указанного в заголовке продукта (388 мг, выход 72%). МС (ЭСИ+) C₁₁H₁₇BrN₄ рассчитано: 284, найдено: 285 [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез трет-бутил-4-(6-(5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата

Смесь 2-бром-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиразина (350 мг, 1,22 ммоль), трет-бутил-4-(6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (625 мг, 1,46 ммоль), Na₂CO₃ (193 мг, 1,83 ммоль) и Pd(t-Bu₃P)₂ (62,3 мг, 122 мкмоль) в диоксан/вода (20 мл) продували N₂, и затем перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. Концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке (МеОН/ЭА=1:10) с получением указанного в заголовке продукта (388 мг, выход 63%). МС (ЭСИ+) C₂₇H₃₈N₈O₂ рассчитано: 506, найдено: 507 [М+Н]+.

Стадия 5. Синтез 6-(5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2b]пиридазин гидрохлорида

К раствору трет-бутил-4-(6-(5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (388 мг, 765 мкмоль) в ДХМ (4 мл) прибавили HCl/диоксан (4 мл, 4 М).

- 417 040675

Смесь перемешивали при 20°С в течение ночи и затем концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (338 мг, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C₂₂H₃₁ClN₈ рассчитано: 406, найдено: 407 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Синтез этил-4-(6-(5-(4-изоnропилпиnеразин-1-ил)пиразин-2-ил)пирроло[1,2-Ь]nиридазин4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (соединение 448).

К раствору 6-(5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2b]пиридазин гидрохлорида (100 мг, 225 мкмоль) и DIPEA (87,0 мг, 675 мкмоль) в ДХМ (10 мл) прибавили этилхлорформиат (48,8 мг, 450 мкмоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч и затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта (30,0 мг, выход 28%). МС (ЭСИ+) C25H34N8O2 рассчитано: 478, найдено: 479 [М+Н]⁺.

Пример 14. Синтез 1-(4-(6-(4-(1-этилпирролидин-3-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]nиридазин-4ил)пиперазин-1-карбонил)азетидин-3-карбонитрила (соединение 300).

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(6-(4-(1-этилпирролидин-3-ил)фенил)nирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилата

Вос Вос

Раствор 3-(4-бромфенил)-1-этилпирролидина (200 мг, 786 мкмоль) в диоксан/вода (5 мл) прибавили трет-бутил-4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)nирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил)пиnеразин1-карбоксилат (336 мг, 786 мкмоль), Pd(t-Bu₃P)₂ (40,1 мг, 78,6 мкмоль) и Cs₂CO₃ (763 мг, 2,35 ммоль) дегазировали азотом, и затем нагревали при 60°С в микроволновой печи (MW) в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и концентрировали. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 80%). МС (ЭСИ+) C₂₈H₃₇N₅O₂, рассчитано: 475, найдено: 476 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез 6-(4-(1-этилпирролидин-3-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2b]пиридазина

К раствору трет-бутил-4-(6-(4-(1-этилπирролидин-3-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 630 мкмоль) в ДХМ (8 мл) прибавили ТФК (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, выход 97%). МС (ЭСИ+) C₂₈H₃₄N₆O₂, рассчитано: 375, найдено: 376 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез 1-(4-(6-(4-(1-этилпирролидин-3-ил)фенил)nирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1 -карбонил)азетидин-3 -карбонитрила

К раствору 6-(4-(1-этилпирролидин-3-ил)фенил)-4-(пиnерαзин-1-ил)пирроло[1,2-Ь]nиридαзина (200 мг, 532 мкмоль) в ДМФА (5 мл) прибавили 4-нитрофенил 3-цианоазетидин-1-карбоксилат (131 мг, 532 мкмоль) и Na₂CO₃ (168 мг, 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Прибавили воду и экстрагировали ДХМ/МеОН(10/1). Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, выход 51%). МС (ЭСИ+) C₂₈H₃₃N₇O, рассчитано: 483, найдено: 484 [М+Н]⁺.

Пример 15. Синтез (4-(6-(4-(2-окса-5, 8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (соединение 260).

Стадия 1. Синтез 2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонана

- 418 040675

К смеси трет-бутил-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-карбоксилата (100 мг, 438 мкмоль) в ДХМ (3 мл) прибавили ТФК ( (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Прибавили NH₃ (7N в МеОН), чтобы рН привести к 8~9. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, сырой продукт) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C6H12N2O рассчитано: 128, найдено 129 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез (4-(6-(4-(2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (соединение 260)

Смесь 2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонана (30 мг, 234 мкмоль), (4-(6-(4-бромфенил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (129 мг, 304 мкмоль), Pd[(t-Bu)₃Р]₂ (11,9 мг, 23,4 мкмоль) и Na₂CO₃ (49,6 мг, 468 мкмоль) в толуоле (3 мл) дегазировали азотом и перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N2. ЖХМС показал, что реакция завершена.

Концентрировали в вакууме, остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7,2 мг, выход 6%) в виде желтого твердого вещества МС (ЭСИ+) C₂₇H₃₂N₆O₂ рассчитано: 472, найдено 473 [М+Н]+.

Пример 16. Синтез 2-(6-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(7Н)-она (соединение 157).

Стадия 1. Синтез 1-(4-бромфенил)-4-этилпиперазина

Смесь 1-(4-бромфенил)пиперазина (40 г, 165 ммоль), бромэтана (17,9 г, 165 ммоль) и триэтиламина (16,6 г, 165 ммоль) в ТГФ (500 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакцию охладили до комн. темп., разбавили ЭА и промывали водой. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (50 г, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C₁₂H₁₇BrN₂ рассчитано: 268, найдено 269 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез 1-этил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазина

Смесь 1-(4-бромфенил)-4-этилпиперазина (50 г, 185 ммоль), KOAc (54,3 г, 554 ммоль) и Pd (dppf)Cl₂ (13,5 г, 18,5 ммоль) в диоксане (500 мл) продували N2 и перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили, концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке (РЕ/ЭА=от 5/1 до ЭА) с получением указанного в заголовке соединения (40 г, 69,5%). МС (ЭСИ+) C₁₈H₂₉BN₂O₂ рассчитано: 316, найдено 317 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез 6-бром-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пирроло[1,2-Ь]пиридазина

К смеси 6-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ола (22,0 г, 103 ммоль) и триэтиламина (31,2 г, 309 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям прибавили (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (20,5 г, 123 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, разбавили ЭА и промывали водой. Органический слой концентрировали и очищали колоночной флэшхроматографией (РЕ/ЭА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (31 г, выход 87%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₃H₁₉BrN₂O₂Si рассчитано: 342, найдено 343 [М+Н]+.

Стадия

6-(4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-((24.

Синтез (триметилсилил)этокси)метокси)пирроло[1,2-Ь]пиридазина

Смесь 6-бром-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пирроло[1,2-Ь]пиридазина (5 г, 14,5 ммоль), 1этил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазина (5,94 г, 18,8 ммоль), K₂CO₃ (6,0 г, 43,5 ммоль) и Pd[(t-Bu)₃Р]₂ (370 мг, 725 мкмоль) в диоксан/вода (30 мл, 4/1) продували N2 и затем перемешивали при 70°С в течение 4 ч в атмосфере N₂. Смесь очистили с помощью колоночной флэшхроматографии (РЕ/ЭА=от 10:1 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (6 г, выход 91%)

- 419 040675 в виде серого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₅H₃₆N₄O2Si рассчитано: 452, найдено 453 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Синтез 6-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ола .—. .—. _XN. ___, ___, _ ,Ν.

___zn—

OSEM ОН

К смеси 6-(4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пирроло [ 1,2b]пиридазина (8,0 г, 17,6 ммоль) в диоксане (20 мл) прибавили HCl (4 N в диоксане, 40 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,77 г, сырой продукт) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₉H₂₂N₄O рассчитано: 322, найдено: 323 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Синтез 6-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил трифторметансульфоната .--Ч /--V Д< NTf₂ у--_v _ ,N₄ он ОП

К раствору 6-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ола (3,0 г, 9,30 ммоль) в

ДХМ (30 мл) при 0°С прибавили триэтиламин (2,82 г, 27,9 ммоль), с последующим прибавлением 1,1,1трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (3,96 г, 11,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь разбавили ДХМ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой выпарили и очищали колоночной флэш-хроматографией (РЕ:ЭА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, выход 45%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₀H₂₁F₃N₄O₃S рассчитано: 454, найдено 455 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Синтез 2-(6-(4-(4-этилпиnеразин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]nиридазин-4ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(7H)-она

Смесь гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-она (30 мг, 214 мкмоль), 6-(4-(4-этилпиперазин-1ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил трифторметансульфоната(116 мг, 256 мкмоль) и триэтиламина (64,9 мг, 642 мкмоль) в NMP (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, выход 4%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₆H₃₂N₆O рассчитано: 444, найдено 445 [М+Н]⁺.

Пример 17. Синтез циклопропил(2-(дифторметил)-4-(6-(4-(4-этилпиперазин-1ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 403).

Стадия 1. Синтез 2-(дифторметил)пиперазина

К раствору трет-бутил-3-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (30 мг, 0,127 ммоль) в диоксане (2,0 мл) прибавили HCl/диоксан (4 N, 1,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Синтез 4-(3-(дифторметил)пиперазин-1-ил)-6-(4-(4-этилпиперазин-1ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазина

Смесь 6-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]nиридазин-4-ил трифторметансульфоната (60 мг, 0,13 ммоль) и 2-(дифторметил)пиперазина (17 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламина (40мг, 0,40 ммоль) в NMP (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционный раствор использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭСИ+) C₂₄H₃₀F₂N₆ рассчитано: 440, найдено 441 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез циклопропил(2-(дифторметил)-4-(6-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 403)

- 420 040675

К указанной выше реакционной смеси прибавили триэтиламин (40 мг, 0,40 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (27 мг, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (3,8 мг, выход 7,6%). МС (ЭСИ+) C₂₈H₃₄F₂N₆O рассчитано: 508, найдено 509 [М+Н]⁺.

Пример 18. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метαнона (соединение 111)

Стадия 1. Синтез 4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-Ъ]пиридазин-6ил)бензальдегида

Смесь циклопропил(4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2-Ъ]пиридазин-4ил)пиперазин-1-ил)метанона (250 мг, 0,63 ммоль), 4-бромбензальдегида (120 мг, 0,65 ммоль), карбоната натрия (200 мг, 1,89 ммоль) и Pd(t-Bu₃P)₂ (65 мг, 0,13 ммоль) в диоксан/вода (15 мл) продували N2 и за тем перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Охладили до комн. темп. и разбавили EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (PE/EtOAc=OT 10/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке продукта (180 мг, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C₂₂H₂₂N₄O₂ рассчитано: 374, найдено 375 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил)пирроло[1,2Ъ]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 111)

К раствору 4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-Ъ]пиридазин-6ил)бензальдегида (180 мг, 0,48 ммоль) в t-BuOH (20 мл) прибавили карбонат калия (200 мг, 1,44 ммоль) и иод (122 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70 градусов в течение 2 ч. Погасили насыщ. водн. Na₂S₂O₃ (20 мл) и разбавили EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали на колонке (ДХМ/МеОН=от 20/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке продукта (98,99 мг, 49,7%). МС (ЭСИ+) C₂₄H₂₆N₆O рассчитано: 414, найдено 415 [М+Н]⁺.

Пример 19. Синтез циклопропил(4-(6-(4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил)пирроло[1,2Ъ]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединение 121).

Стадия 1. Синтез (4-(6-(4-аминофенил)пирроло[1,2-Ъ]пиридазин-4-ил)пиперазин-1ил)(циклопропил)метанона

Смесь (4-(6-бромпирроло[1,2-Ъ]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона (250 мг, 0,72 ммоль), 4-аминофенилбороновой кислоты (150 мг, 1,08 ммоль), K₂CO3(300 мг, 2,16 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (100 мг) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл) продували N2 и затем перемешивали при 100°С в течение 6 ч.

- 421 040675

Охладили до комн. темп. и разбавили ДХМ. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (ДХМ/МеОН=от 100/1 до 20/1) с получением указанного в заголовке продукта (130 мг, выход: 50%). МС (ЭСИ+) C₂₁H₂₃N₅O рассчитано: 361, найдено 362 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез диметил-4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-6-ил)фенилкарбонимидодитиоата

раствору (4-(6-(4-аминофенил)пирроло [ 1,2-Ь]nиридазин-4-ил)nиперазин-1 ил)(циклопропил)метанона (100 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (6 мл) прибавили CS₂ (1 мл). Реакционную смесь прибавили 6 мл NaOH в воде (1N) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавили метилиодид (0,3 мл) и перемешивали в течение ночи при комн. темп. Смесь экстрагировали ДХМ. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (120 мг, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C₂₄H₂₇N₅OS₂ рассчитано: 465, найдено 466 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез циклоnропил(4-(6-(4-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-иламино)фенил)пирроло[1,2b]nиридазин-4-ил)nиперазин-1-ил)метанона (соединение 121)

диметил-4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин-6Смесь ил)фенилкарбонимидодитиоата (120 мг, сырой продукт) и этан-1,2-диамина (300 мг) в ДМФА (5 мл) нагревали до 120°С в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (48,2 мг, выход 40,2%). МС (ЭСИ+) C24H27N7O рассчитано: 429, найдено 430 [М+Н]+.

Пример 20. Синтез этил-4-(6-(2-фтор-4-(1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2Ь]nиридазин-4-ил)nиперазин-1-карбоксилата (соединение 701).

Стадия 1. Синтез 4-(пиперазин-1-ил)-6-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазина

Смесь трет-бутил-4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилата (100 г, 0,234 моль) в ДХМ (200 мл) прибавляли HCl в диоксане (584 мл, 2,34 моль) при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (100 г, сырой продукт) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C17H25BN4O2 рассчитано: 328, найдено: 329 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез этил-4-(6-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирроло[1,2Ь]nиридазин-4-ил)nиперазин-1 -карбоксилата

4-(Пиперазин-1-ил)-6-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирроло[1,2b]пиридазин, 2ТФК (917 мг, 1,45 ммоль) растворили в 7 мл дихлорметана и прибавили основание Хюнига (1,0 ммоль, 5,8 ммоль) с последующим прибавлением этилхлорформиата (167 мкл, 1,7 ммоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь полностью выпарили и затем остаток, предварительно нанеся на силикагель, подвергли колоноч- 422 040675 ной хроматографии, используя градиент от 0 до 100% этилацетат/гексан. Чистые фракции смешали и выпарили с получением 403 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены.

Стадия 3. Синтез этил-4-(6-(2-фтор-4-(1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (соединение 701)

Этил-4-(6-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]nиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилат (106 мг, 0,22 ммоль), 4-(4-бром-3-фторфенил)-1-изопропил-4метоксипиперидин (70 мг, 0,21 ммоль), ацетат палладия (II) (1,0 мг, 2% моль), SPhos (3,5 мг, 4% моль) и карбонат калия (88 мг, 0,64 ммоль) смешали в пробирке и продули азотом. Прибавили ацетонитрил (0,8 мл) и воду (0,4 мл) и затем реакционную смесь нагревали до 100 градусов на масляной бане в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и затем отфильтровали через целит и перенесли в делительную воронку. Органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Фильтрование и выпаривание дали сырой продукт, который подвергли флэшхроматографии, используя градиент от 0 до 10% метанол/дихлорметан, содержащего 1% гидроксида аммония. Чистые фракции смешали и выпарили с получением 96 мг (87%) указанного в заголовке соедине ния в виде пены коричневого цвета.

Пример 21. Синтез 3-гидрокси-2-(4-(6-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбонилокси)пропановой кислоты (соединение 847).

Стадия 1. Синтез бензил-2,3-дигидроксипропаноата

К раствору 2,3-дигидроксипропановой кислоты (10,0 г, 18,8 ммоль, 20% водн.) в ДМФА (20 мл) прибавили (бромметил)бензол (8,0 г, 47,1 ммоль) и K₂CO₃ (6,5 г, 47,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Растворитель выпарили. Остаток растворили в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc/петролейный эфир (3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 46% выход) в виде бесцветного масла.

Стадия 2. Синтез бензил-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-гидроксипропаноата

К раствору бензил-2,3-дигидроксипропаноата (1,7 г, 8,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили третбутилхлордифенилсилан (2,6 г, 9,5 ммоль) и имидазол (1,2 г, 17,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч; ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Прибавили воду и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/ЭА (3:1) с получением указанного в заголовке продукта (510 мг, 14% выход) в виде бесцветного масла.

Стадия 3. Синтез 1-(бензилокси)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-оксопропан-2-ил 4-(6-(4-(1изопропилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору бензил-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-гидроксипропаноата (510 мг, 1,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) прибавили CDI (194 мг, 1,2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч.

- 423 040675

В другой колбе 6-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2Ь]пиридазин (322 мг, 0,8 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл) и к нему прибавили TEA (244 мг, 2,4 ммоль).

К раствору прибавили указанный выше раствор бензил-3-(трет- бутилдифенилсилилокси)-2гидроксипропаноата и CDI. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч; ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Прибавили воду и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали ем ем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с полученисырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/ЭА (1:1) с получениуказанного в заголовке соединения (310 мг, выход 45%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 4. Синтез 1-(бензилокси)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил 4-(6-(4-(1-изопропилпиперидин-4 ил)фенил)пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата

К раствору 1-(бензилокси)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-оксопропан-2-ил 4-(6-(4-(1изопропилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили TBAF (2,0 мл, 1,0 М). Раствор нагревали при 70°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергли очистке на силикагеле, элюируя ДХМ/МеОН (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 44%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 5. Синтез 3-гидрокси-2-(4-(6-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбонилокси)пропановой кислоты

К раствору 1-(бензилокси)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил

4-(6-(4-( 1 -изопропилпиперидин-4 ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (5 мл) прибавили Pd/C (50 мг, 10% влаги). Суспензию гидрировали Н₂ из баллона при комнатной температуре в течение 16 ч. Отфильтровали и фильтрат выпарили с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5,3 мг, 8% выход) в виде светлого белого твердого вещества.

Пример 22. Синтез 1,3-дигидроксипропан-2-ил 4-(6-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (соединение 789).

Стадия 1. Синтез 2-фенил-1,3-диоксан-5-ил 4-(6-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору 2-фенил-1,3-диоксан-5-ола (327 мг, 1,82 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили CDI (295 мг, 1,82 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. В другой колбе трет-бутил-4-(4-(4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-6-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (420 мг, 0,91 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл) и к нему прибавили TEA (278 мг, 2,73 ммоль). К раствору прибавили указанный выше раствор 2-фенил-1,3-диоксан-5-ола и CDI. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч до тех пор, пока ЖХ-МС не показал, что реакция завершена. Прибавили воду и экстрагировали EtOAc. Органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали РЕ/ЭА (2:1) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 56%) в виде желтого порошка.

Стадия 2. Синтез 1,3-дигидроксипропан-2-ил 4-(6-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

- 424 040675

К раствору 2-фенил-1,3-диоксан-5-ил 4-(6-(4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4ил)фенил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (310 мг, 0,46 ммоль) в МеОН (10 мл) прибавили Pd(OH)₂/C (100 мг). Суспензию гидрировали водородом из баллона при комнатной температуре в течение 16 ч. ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Суспензию затем отфильтровали и растворитель удалили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (210 мг, выход 78%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3. Синтез 1,3-дигидроксипропан-2-ил 4-(6-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)пирроло[1,2Ъ]пиридазин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата

К раствору 1,3-дигидроксипропан-2-ил 4-(6-(4-( 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4ил)фенил)пирроло[1,2-Ъ]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (210 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили ТФК (2,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ЖХ-МС указал, что реакция завершилась. Полученную смесь выпарили досуха с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Пример 23. Синтез (S)-оксетан-3-ил 4-(6-(4-(1-изопропилпиперидин-3-ил)фенил)пирроло[1,2Ъ]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (соединение 631):

Стадия 1. Синтез 4-(пиперазин-1-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2Ъ]пиридазин гидрохлорида о о

Вос Н HCI

К раствору трет-бутил-4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2-Ъ]пиридазин4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (7 г, 16,3 ммоль) в диоксане (200 мл) прибавили HCl/диоксан (4 М, 16 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение ночи. Полученную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (9 г, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₆BClN₄O₂ рассчитано: 328, найдено: 329 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез 4-нитрофенил-4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2Ъ]пиридазин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата

К раствору 4-(пиперазин-1-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2Ъ]пиридазин гидрохлорида (7 г, 19,1 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (100 мл) прибавили триэтиламин (TEA) (11,6 г, 115 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (4,62 г, 23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре (комн. темп.) в течение 4 ч. Раствор концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 85%). МС (ЭСИ+) C₂₄H₂₈BN₅O₆ рассчитано: 493, найдено: 494 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез оксетан-3-ил-4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2Ъ]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

- 425 040675

К раствору оксетан-3-ола (1,56 г, 21,1 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (200 мл) при 0°С прибавили 60% NaH (2,26 г, 56,4 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, с последующим прибавлением 4-нитрофенил-4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4ил)пиперазин-1-карбоксилата (7 г, 14,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединили, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 71%). МС (ЭСИ+) C₂₁H₂₉BN₄O₅ рассчитано: 428, найдено: 429 [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез (S)-оксетан-3-ил-4-(6-(4-(1-изопропилпиперидин-3-ил)фенил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилата

К раствору оксетан-3-ил 4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2b]пиридазин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 7,00 ммоль) в диоксан/вода (20 мл, 10/1) прибавили (S)-3-(4-бромфенил)-1-изопропилпиперидин (1,77 г, 6,30 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (511 мг, 700 мкмоль) и K₂CO₃ (2,89 г, 21,0 ммоль) дегазировали азотом и нагревали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и концентрировали с получением остатка, который очищали флэшхроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 43%).

Пример 24. Синтез строительных блоков.

А. Синтез 1-циклопентил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола

Смесь бромциклопентана (1,0 г, 6,71 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (1,32 г, 6,84 ммоль) и Cs₂CO₃ (6,54 г, 20,1 ммоль) в CH₃CN (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охладили, концентрировали и очищали колоночной флэшхроматографией (РЕ:ЭА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,5 г, выход 85,7%). МС (ЭСИ+) C₁₄H₂₃BN₂O₂ рассчитано: 262, найдено 263 [М+Н]+.

В. Синтез 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазина.

Стадия 1. Синтез 2,2-дифторацетальдегида ► F^CHO

F F

К раствору 2,2-дифторэтанола (2,0 г, 24,3 ммоль) в ДМФА (20 мл) порциями прибавили периодинан Десса-Мартина (25,7 г, 60,7 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого раствор использовали непосредственно в следующей реакции.

Стадия 2. Синтез 1-(4-бромфенил)-4-(2,2-дифторэтил)пиперазина

Указанный выше раствор (24,3 ммоль, предположительное) в ДМФА разбавили ДХМ (30 мл) и СН₃ОН (30 мл). Прибавили 1-(4-бромфенил)пиперазин (6,0 г, 24,9 ммоль) и уксусную кислоту (1,49 г, 24,9 ммоль) с последующим прибавлением цианоборогидрида натрия (2,34 г, 37,3 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого раствор охладили до 0°С, погасили NaHCO₃ (водн.) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и разбавили EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (PE/EtOAc=6/l) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (400 мг, 5%). МС (ЭСИ+) C₁₂H₁₅BrF₂N₂ рассчитано: 304, найдено 305 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазина

- 426 040675

Смесь 1-(4-бромфенил)-4-(2,2-дифторэтил)пиперазина (400 мг, 1,31 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (497 мг, 1,96 ммоль), ацетата калия (385 мг, 3,93 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (191 мг, 262 ммоль) в диоксане (20 мл) продували N₂ и затем перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Затем смесь охладили, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (350 мг, 76%). МС (ЭСИ+) C₁₈H₂₇BF₂N₂O₂ рассчитано: 352, найдено 353 [М+Н]⁺.

С. Синтез 1-(4-бромфенил)-2-(дифторметил)пиперазина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-бензил-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата

Смесь трет-бутил-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 23,1 ммоль), (бромметил)бензола (4,73 г, 27,7 ммоль) и триэтиламина (4,67 г, 46,2 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охладили, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (ЭА:РЕ=1:5) с получением указанного в заголовке продукта (6,0 г, выход: 85%) в виде бесцветного масла. МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₆N₂O₃ рассчитано: 306, найдено: 307 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-бензил-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору оксалилхлорида (1,98 г, 15,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) прибавили ДМСО (1,52 г, 19,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин, с последующим прибавлением трет-бутил-4-бензил-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (4,00 г, 13,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, с последующим прибавлением Et₃N. ЖХМС показал полное превращение. Реакционную смесь разбавили ДХМ, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г, сырой продукт) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₄N₂O₃ рассчитано: 304, найдено: 305 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-бензил-3-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилата

Смесь трет-бутил-4-бензил-3-формилпиперазин-1-карбоксилата (4,00 г, 13,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) прибавили диэтиламинотрифторид серы (3,45 мл, 26,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. ЖХ-МС показал полное превращение. Реакционный раствор вылили в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (ЭА:РЕ=1:5) с получением указанного в заголовке продукта (1,40 г, выход 33%) в виде светложелтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₄F₂N₂O₂ рассчитано: 326, найдено: 327 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Синтез трет-бутил-3-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилата

Смесь трет-бутил-4-бензил-3-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (1,20 г, 3,67 ммоль) в метаноле (10 мл) прибавили Pd/C (388 мг). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Н₂ (баллон). ЖХ-МС показал полное превращение. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (800 мг, сырой продукт) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5. Синтез трет-бутил-4-(4-бромфенил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилата

- 427 040675

Смесь трет-бутил-3-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 1,05 ммоль), 1-бром-4иодбензола (1,48 г, 5,25 ммоль), бис(три-т-бутилфосфин)палладия (268 мг, 525 мкмоль) и трет-бутоксид натрия (201 мг, 2,10 ммоль) в толуоле (20 мл) продували N₂, и затем перемешивали при 60°С в течение 15 ч. ЖХМС показал полное превращение. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЭА:РЕ=от 1:10 до ЭА:РЕ=1:1) с получением указанного в заголовке продукта (310 мг, выход 75%) в виде бесцветного масла. МС (ЭСИ+) C16H21BrF2N2O2 рассчитано: 390, найдено: 391, [М+Н]+.

Стадия 6. Синтез 1-(4-бромфенил)-2-(дифторметил)пиперазина

Смесь трет-бутил-4-(4-бромфенил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 383 мкмоль) в HCl/диоксан (4 М, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. ЖХМС показал полное превращение. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта (80 мг, выход 72%) в виде бесцветного масла. МС (ЭСИ+) C11H₁₃BrF₂N₂ рассчитано: 290, найдено: 291 [М+Н]+.

D. Синтез трет-бутил-3 -(4-бромфенил)-3 -фторпиперидин-1 -карбоксилата.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата

Раствор 1-бром-4-иодбензола (1,0 г, 3,53 ммоль) в ТГФ (20 мл) охладили до 78°С, с последующим прибавлением n-BuLi (2,5 N в гексане, 1,4 мл, 3,53 ммоль). Через 15 мин медленно прибавили третбутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилат (703 мг, 3,53 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при -78°С, оставили нагреваться до 0°С, и погасили с использованием насыщенного водного NH₄Cl и экстрагировали ЭА. Органический слой концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, РЕ:ЭА=3:1) с получением указанного в заголовке продукта (0,8 г, выход 64%) в виде бесцветного масла. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₂BrNO₃ рассчитано: 355, найдено 356 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, 8,42 ммоль) в ДХМ (30 мл) прибавили Dast (2,0 г, 12,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавили ДХМ, промывали водн. NaHCO₃ и насыщенным водным раствором хлорида натрия, выпарили и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, РЕ:ЭА=5:1) с получением указанного в заголовке продукта (1,5 г, выход 50%) в виде бесцветного масла. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₁BrFNO₂ рассчитано: 357, найдено 358 [М+Н]+.

Е. Синтез трет-бутил-3-(4-бромфенил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-(4-бромфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата

трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1Смесь карбоксилата (1,0 г, 3,38 ммоль), 1-бром-4-иодбензола (1,91 г, б,76 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (247 мг, 338 мкмоль) и K₂CO₃ (932 мг, 6,76 ммоль) в диоксан/вода (5 мл, 4/1) продували N2 и перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N₂. Смесь охладили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (РЕ/ЭА=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 73%) в виде белого твердого вещества МС (ЭСИ+) C₁₅H₁₈BrNO₂ рассчитано: 323, найдено 324[М+Н]+.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-3-(4-бромфенил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата

- 428 040675

Раствор ВН₃ (1 N в ТГФ, 21,5 мл, 21,5 ммоль) прибавили к перемешиваемому раствору трет-бутил-

3-(4-бромфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (1,4 г, 4,31 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, смесь охладили до 0°С с последующим прибавлением водного NaOH (4N, 6,45 мл, 25,8 ммоль). Через 10 мин прибавили Н₂О₂ (2,92 г, 25,8 ммоль). Полученную смесь оставили нагреваться до комн. темп. и перемешивали в течение 90 мин. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Погасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (РЕ/ЭА=от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход 88%) в виде светлого масла. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₀BrNO₃ рассчитано: 341, найдено 342 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-3-(4-бромфенил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата

К смеси трет-бутил-3-(4-бромфенил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,46 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям прибавляли DAST (1,17 г, 7,29 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Разбавили ДХМ и погасили насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, сырой продукт) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₅H₁₉BrFNO₂ рассчитано: 343, найдено: 344 [М+Н]+.

F. Синтез 4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата

К раствору 1-бром-4-иодбензола (12 г, 42,6 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -78°С по каплям прибавили BuLi (20 мл, 2,4 М в гексане).

Раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. По каплям прибавили раствор трет-бутил-4оксопиперидин-1-карбоксилата (8,5 г, 42,4 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию погасили осторожным прибавлением воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (PE/EtOAc=OT 10/1 до 3/1) с получением указанного в заголовке продукта (12,6 г, выход 83,4%). МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₂BrNO₃ рассчитано: 355, найдено 282 [М73]⁺.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата /—х °Ψ=\ /—\^Х(э /=\

BocN / Ж #—^Вг ------” ^BocN / ж #—^Вг

К раствору трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (178 мг, 499 мкмоль) в сухом ДМФА (2 мл) прибавили NaH (26 мг, 0,646 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Прибавили йодметан (106 мг, 0,746 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили осторожным прибавлением воды, экстрагировали EtOAc, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (PE/EtOAc=от 10/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке продукта (160 мг, выход 86,5%). МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₄BrNO₃ рассчитано: 369, найдено 282 [М+Н-88]+.

Стадия 3. Синтез 4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидина

К раствору трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата (740 мг, 1,99 ммоль) в диоксане (4 мл) прибавили HCl (4M в диоксане, 3 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (690 мг, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C₁₂H₁₆BrNO рассчитано: 269, найдено 270 [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез 4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидина

К раствору 4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидина (1 г, 3,70 ммоль) в CH3CN (50 мл) прибавили K₂CO₃ (1,53 г, 11,1 ммоль) и 2-бромпропана (2,27 г, 18,5 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С

- 429 040675 в течение 5 ч. Растворитель удалили в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (PE/EtOAc=OT 10/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке продукта (1,06 г, выход 91,8%). МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₂BrNO рассчитано: 311, найдено 312 [М+Н]+.

G. Синтез 1-изопропил-4-метокси-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперидина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-метокси-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилата

Смесь трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 540 мкмоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (178 мг, 702 мкмоль), Pd(dppf)Cl₂ (39,5 мг, 54,0 мкмоль) и K₂CO₃ (105 мг, 1,08 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 65 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЭА=от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке продукта (158 мг, выход: 70%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C23H36BNO5 рассчитано: 417, найдено 418 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез 4-метокси-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина /—,θΠ /—\ Р оЛ/

BocN У-е в_ч -----* hn У—(⁷ у-в 1

Смесь трет-бутил-4-метокси-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидин1-карбоксилата (6 г, 14,3 ммоль) и HCl/диоксан (30 мл) в ДХМ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (4,6 г, сырой продукт) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (ЭСИ+) C₁₈H₂₈BNO₃ рассчитано: 317, найдено 318 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез 1-изопропил-4-метокси-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперидина _ηνΑγλ/V_, \ _NAfyА \=/ о-γ / νν \=/

Смесь 4-метокси-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (4,5 г, 14,1 ммоль), 2-иодпропана (3,58 г, 21,1 ммоль) и K₂CO₃ (5,84 г, 42,3 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН=15:1) с получением указанного в заголовке продукта (4,8 г, выход: 95%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₁H₃₄BNO₃ рассчитано: 359, найдено 360 [М+Н]+.

Н. Синтез трет-бутил-4-(3-(дифторметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.

Стадия 1. Синтез 1,4-дибром-2-(дифторметокси)бензола

Br Вг

К раствору 2,5-дибромфенола (1,5 г, 6,0 ммоль) в ДМФА/вода (30 мл/10 мл) прибавили 2-хлор-2,2дифторацетат натрия (2,3 г, 15,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,9 г, 12,0 ммоль) при комн. темп. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Погасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя PE/EtOAc (5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 67%) в виде светло-желтого порошка. МС (ЭСИ+) C₇H₄Br₂F₂O рассчитано: 300, найдено 301 [М+Н]+ (слабый пик иона).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(4-бром-3-(дифторметокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилата

К раствору 1,4-дибром-2-(дифторметокси)бензола (500 мг, 1,66 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1карбоксилата (309 мг, 1,66 ммоль) в ДМФА (20 мл) прибавили Pd₂(dba)₃ (155 мг, 0,17 ммоль), XantPhos (98 мг, 0,17 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,6 г, 5,0 ммоль) при комн. темп, в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Погасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, после чего концентрировали до осушения. Остаток очищали флэш- 430 040675 хроматографией на силикагеле, элюируя PE/EtOAc (от 3:1 до 1: 1) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₁BrF2N2O₃ рассчитано: 406, найдено 351 [М+Н-56]⁺.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-(3-(дифторметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата

К раствору трет-бутил-4-(4-бром-3-(дифторметокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (320 мг, 0,78 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (309 мг, 1,66 ммоль) в диоксане (10 мл) прибавили Pd(dppf)Cl₂ (63 мг, 0,078 ммоль) и KOAc (229 мг, 2,34 ммоль) при комн. темп. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч в атмосфере азота; ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Погасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (от 10:1 до 3: 1) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, выход 73%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₂₂H₃₃BF₂N₂O₅ рассчитано: 454, найдено 399 [М+Н-56]⁺.

I. Синтез 2-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-метилпирролидина

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата.

5-(4-Хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол (2,00 г, 11,1 ммоль) растворили в 33 мл сухом ТГФ и охладили до -78°С. По каплям прибавляли эфират трифторида бора (2,8 мл, 22,3 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 40 мин и затем каплям прибавляли 0,5М метиллитий в эфире (13,9 мл, 22,3 ммоль) по и затем оставили медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь погасили водой и разбавили этилацетатом. Реакционную смесь подкислили 1М HCl и затем перенесли в делительную воронку. Водный слой затем подщелочили до рН~12-13 с помощью 6М NaOH и затем экстрагировали этилацетатом (х2) и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Отфильтровали и выпарили с получением сырого продукта, который состоял из желаемого продукта и исходного материала. Указанные два продукта было трудно разделить хроматографией, поэтому для облегчения разделения их превращали в защищенный Вос-продукт: Сырой продукт растворили в 30 мл дихлорметана и затем в виде раствора в 5 мл дихлорметана прибавили Вос-ангидрид (1,74 г, 8,0 ммоль), с последующим прибавлением DMAP (100 мг, 0,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпарили и затем подвергли очистке флэш-хроматографией (от 0 до 40% этилацетат/гексан, собирая все фракции из-за низкой УФ-активности). Чистые фракции смешали и выпарили с получением 920 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии.

Стадия 2. Синтез 2-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-метилпирролидина.

трет-Бутил-2-(4-хлорфенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (915 мг, 3,1 ммоль) растворили в 12 мл дихлорметана и прибавили трифторуксусную кислоту (3,6 ммоль, 46,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь полностью выпарили и затем остаток разделили между дихлорметаном и 1М NaOH. Органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили с получением 610 мг (100%) 2-(4-хлорфенил)-2-метилпирролидина в виде вязкого оранжевого масла. Данный материал затем растворили в 10 мл ацетонитрила в толстостенном сосуде высокого давления и прибавили карбонат калия (646 мг, 4,7 ммоль) с последующим прибавлением 2-иодпропана (374 мкл, 3,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 дней и затем разбавили этилацетатом. Реакцию отфильтровали через целит и выпарили. Сырой продукт подвергли очистке флэшхроматографией, используя аминоколонку Isco, градиент от 0 до 30% этилацетат/гексан. Чистые фракции смешали и выпарили с получением 509 мг (69%) желаемого продукта в виде бледного желтого масла.

J. Синтез бензил-4-(4-бромфенил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата

- 431 040675

Стадия 1. Синтез бензил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.

Бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (937 мг, 4,0 ммоль) и 1, 4-дибромбензол (790 мг, 3,4 ммоль) растворили в 15 мл ТГФ и охладили до -78°С. По каплям прибавляли nBuLi (1,47 мл 2,5М раствор в смеси гексанов, 3,7 ммоль) и реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры на протяжении нескольких часов. Реакцию погасили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавили этилацетатом и перенесли в делительную воронку. Органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Фильтрование и выпаривание дали сырой продукт, который подвергли флэш-хроматографии, используя градиент от 0 до 35% этилацетат/гексан, собирая все фракции и контролируя с помощью ELSD. Чистые фракции объединили и выпарили с получением 732 мг (56%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.

Стадия 2. Синтез бензил 4-(4-бромфенил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата.

Бензил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (731 мг, 1,87 ммоль) растворили в 8 мл дихлорметана и охладили до -78°С. По каплям прибавляли DAST (272 мкл, 2,06 ммоль) и затем оставили медленно нагреваться до комнатной температуры на протяжении пары часов. Реакцию погасили насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и разбавили дихлорметаном и перенесли в делительную воронку. Органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили с получением сырого продукта. Очищали флэш-хроматографией, используя градиент от 0 до 35% этилацетат/гексан, собирали все фракции и контролировали с помощью ELSD. Чистые фракции собрали и выпарили с получением 236 мг (32%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.

K. Синтез трет-бутил-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-метилпиперазин-1 -карбоксилата.

Стадия 1. Синтез этил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)пропаноата

Раствор бис-(триметилсилил)амида лития в ТГФ (1 М, 14 мл, 14,0 ммоль) прибавили к раствору этил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетата (2,5 г, 12,5 ммоль) в ТГФ при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч прибавили метилиодид (1,94 г, 13,7 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение дополнительного 8 ч. Обрабатывали реакционную смесь, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0~10% ЭА/РЕ, с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 83% чистота по ЖХМС, выход 46%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) CioHi2C1N02 рассчитано: 213, 215, найдено: 214, 216 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез этил-2-бром-2-(6-хлорпиридин-3-ил)пропаноата

Раствор этил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)пропаноата (1,5 г, 5,80 ммоль), N-бромсукцинимида (1,23 г, 6,95 ммоль) и (Е)-азобис(изобутиронитрила) (95 мг, 0,58 ммоль) в перхлорметане (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 48 ч в атмосфере азота. Смесь охладили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0~10% ЭА/РЕ, с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 75% чистота по ЖХМС, выход 84%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₀H₁₁BrClNO₂ рассчитано: 291, 293, найдено: 292, 294 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-метилпиперазин-2-она

Раствор этил-2-бром-2-(6-хлорпиридин-3-ил)пропаноата (1,2 г, 4,10 ммоль) в этан-1,2-диамине (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Разбавили ДХМ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 100% ЭА, с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, выход 63%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₀H₁₂ClN₃O рассчитано: 225, 227, найдено: 226, 228 [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез трет-бутил-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата

HN^ HN^ /уАу/NH_ОЩ__/4>4/NBoc ί Τ Y 2)В_ОС2О ί Т αΆ ci-Ά

Раствор борана в тетрагидрофуране (22 мл, 1 М, 22,0 ммоль) по каплям прибавляли к раствору 3-(6хлорпиридин-3-ил)-3-метилпиперазин-2-она (500 мг, 2,21 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и затем перемешивали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Охладили, погасили МеОН и кипятили с обратным холодильником с раствором HCl/диоксан. Смесь подщелочили раствором 1М NaOH до рН 10~12, и затем прибавили ди-трет-бутилдикарбонат (1,23 г, 5,64 ммоль). Перемешивали при 20°С в тече- 432 040675 ние 18 ч. Разбавили ЭА и промывали водой. Концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0~10% МеОН/ЭА, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход 34%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₂ClN₃O₂ рассчитано: 311, 313, найдено: 312, 314 [М+Н]⁺.

L. Синтез 2-хлор-3-фтор-5-(1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ил)пиридина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата

К раствору 5-бром-2-хлор-3-фторпиридина (2 г, 9,50 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -78°С по каплям прибавили nBuLi (4 мл, 2,4 М в гексане). Раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем по каплям прибавили раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,89 г, 9,50 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию погасили осторожным прибавлением воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 2/1) с получением указанного в заголовке продукта (2 г, 64%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₀ClFN₂O₃ рассчитано: 330, найдено: 331 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутил-4-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2 г, 6,04 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) прибавили NaH (60%) (313 мг, 7,85 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем прибавили йодметан (1,28 г, 9,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь медленно выливали в ледяную воду (200 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собрали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 72%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₂ClFN₂O₃ рассчитано: 344, найдено: 345 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез 2-хлор-3-фтор-5-(4-метоксипиперидин-4-ил)пиридина

К раствору трет-бутил-4-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 4,35 ммоль) в диоксане (10 мл) прибавили HCl/диоксан (4N, 10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого раствор концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭСИ+) C11H₁₄ClFN₂O рассчитано: 244, найдено: 245 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Синтез 2-хлор-3-фтор-5-(1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ил)пиридин

Смесь 2-хлор-3-фтор-5-(4-метоксипиперидин-4-ил)пиридина (1 г, 4,08 ммоль), 2-иодпропана (693 мг, 4,08 ммоль) и триэтиламина (1,23 г, 12,2 ммоль) в CH₃CN (15 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После этого раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₄H₂₀ClFN₂O рассчитано: 286, найдено: 287 [М+Н]⁺.

М. Синтез (R)-3-(4-бромфенил)-1-изопропилпиперидин и (S)-3-(4-бромфенил)-1изопропилпиперидина.

Стадия 1. Хиральное разделение 3-(4-бромфенил)пиперидин гидрохлорида

Рацемический 3-(4-бромфенил)пиперидин гидрохлорид разделили на индивидуальные энантиомеры, используя следующие подходящим образом масштабированные хиральные условия ВЭЖХ: Колонка: CD-PH 250x4,6 мм I.D., 5 мкм, подвижная фаза: А: вода с 0,1% ТФК В: ацетонитрил с 0,1% ТФК А/В

- 433 040675 =70/30, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 220 нм.

Стадия 2. Синтез (S)-3-(4-бромфенил)-1-изопропилпиперидина

Смесь (S)-3-(4-бромфенил)пиперидин гидрохлорида (3,1 г, 11,2 ммоль), 2-бромпропана (2,75 г, 22,4 ммоль) и K₂CO₃ (4,62 г, 33,5 ммоль) в CH3CN (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Смесь разбавили EtOAc и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход 91%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₄H₂₀BrN рассчитано: 281, найдено: 282 [М+Н]+.

N. Синтез 5-(4-бром-2-фторфенил)-1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-(4-бром-2-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата

Смесь трет-бутил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н) карбоксилата (4,3 г, 13,9 ммоль), 4-бром-2-фтор-1-иодбензола (6,25 г, 20,8 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (2,54 г, 2,78 ммоль) и карбоната калия (5,75 г, 41,7 ммоль) в диоксан/H₂O (10 мл) трижды дегазировали азотом и затем нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=4/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, выход 75%) в виде коричневого масла. МС (ЭСИ+) Ci₆H₁₉BrFNO₂ рассчитано: 355, найдено: 300 [М-56+Н]+.

Стадия 2. Синтез HCl соли 5-(4-бром-2-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина

К смеси трет-бутил-3-(4-бром-2-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3,7 г, 10,3 ммоль) в диоксане (20 мл) прибавили диоксан/HCl (4 М, 20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 86%) в виде коричневого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭСИ+) C₁₁H₁₁BrFN рассчитано: 255, найдено: 256 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез 5-(4-бром-2-фторфенил)-1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридина

К раствору HCl соли 5-(4-бром-2-фторфенил)-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридина (150 мг, 585 мкмоль) и карбоната калия (241 мг, 1,75 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) прибавили 2-иодпропан (496 мг, 2,92 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Охладили до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc после того, как прибавили воду. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (140 мг, сырой продукт). МС (ЭСИ+) C₁₄H₁₇BrFN рассчитано: 297, найдено: 298 [М+Н]+.

О. Синтез 3-(4-бромфенил)-1-изопропил-3-метилпиперазина.

Стадия 1. Синтез метил 2-(4-бромфенил)ацетата

Смесь 2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (10 г, 46,5 ммоль) в МеОН (100 мл, с 2 мл конц. H2SO4) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали и разбавили EtOAc. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (10,6 г, выход 100%). МС (ЭСИ+) C₉H₉BrO₂ рассчитано: 229 найдено 230 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез метил-2-(4-бромфенил)пропаноата

- 434 040675

К раствору метил-2-(4-бромфенил)ацетата (1 г, 4,36 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) по каплям прибавили LiHMDS (5,23 мл, 1 М) при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После прибавления Mel (1,23 г, 8,72 ммоль) при -78°С, смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Погасили насыщ. NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке (PE/EtOAc=от 1/0 до 100/1) с получением указанного в заголовке продукта (642 мг, выход 61%). МС (ЭСИ+) C₁₀H11BrO₂ рассчитано: 243, найдено 244 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез метил-2-бром-2-(4-бромфенил)пропаноата

Смесь метил-2-(4-бромфенил)пропаноата (30 г, 123 ммоль), AIBN (2,01 г, 12,3 ммоль) и NBS (32,9 г, 184 ммоль) в CCl₄ (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Охладили до комн. темп. и отфильтровали. Затем концентрировали, остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4. Синтез 3-(4-бромфенил)-3-метилпиперазин-2-она

К раствору метил 2-бром-2-(4-бромфенил)пропаноата (39 г, 121 ммоль) в EtOH (200 мл) прибавили этан-1,2-диамин(14, 5 г, 242 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Отфильтровали твердое вещество, концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке (EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (12 г, выход 37%). МС (ЭСИ+) C11H₁₃BrN₂O рассчитано: 269, найдено 270 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Синтез трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата

Раствор 3-(4-бромфенил)-3-метилпиперазин-2-она (12 г, 44,5 ммоль) и ВН₃ (250 мл, 1M в ТГФ) перемешивали при 80°С в течение ночи. Охладили до комн. темп. и погасили МеОН. Затем концентрировали, остаток растворили в МеОН (100 мл) с последующим прибавлением HCl (250 мл, водн., 1 М). Смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Охладили до комн. темп. Прибавили NaOH (12 г, 0,3 моль) с последующим прибавлением Boc₂O (11,6 г, 53,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке ДХМ/МеОН (50/1) с получением указанного в заголовке продукта (10 г, выход 63%). МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₃BrN₂O₂ рассчитано: 355, найдено 356 [М+Н]⁺.

Рацемический продукт (10 г) разделили с помощью хиральной ВЭЖХ с получением двух индивидуальных энантиомеров: Р1 (4,63 г) и Р2 (4,46 г). Хиральные условия: совместный растворитель: МеОН(0,2% метанольный раствор аммиака); колонка: OZ-H 100*4,6 мм 5 мкм; температура колонки: 39,9.

Стадия 6. Синтез 2-(4-бромфенил)-2-метилпиперазина

К смеси трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,8 г, 5,06 ммоль) в ДХМ/МеОН (10 мл/10 мл) прибавили HCl/диоксан (14 мл, 4 М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и остаток растворили в NH₃.MeOH (8 мл, 7 мл). Прибавили ДХМ (20 мл). Отфильтровали твердое вещество и затем концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (1,2 г, выход 98%). МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₃BrN₂O₂ рассчитано: 255, найдено 256 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Синтез 3-(4-бромфенил)-1-изопропил-3-метилпиперазина

ΗΝ· •Br

Ν·

Br

Смесь 2-(4-бромфенил)-2-метилпиперазина (1,3 г, 5,09 ммоль), 2-иодпропана (994 мг, 5,85 ммоль) и

- 435 040675

DIPEA (3,28 г, 25,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке (EtOAc) с получением указанного в заголовке продукта (1,3 г, выход 86%). МС (ЭСИ+) C₁₄H₂₁BrN₂ рассчитано: 297, найдено 298 [М+Н]+.

Р. Синтез 6'-бром-1-изопропил-1,2,5,6-тетрагидро-3,3'-бипиридина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-6'-бром-5,6-дигидро-[3,3 '-бипиридин]-1(2Н)-карбоксилата

Смесь 2-бром-5-иодпиридина (3,66 г, 12,9 ммоль), трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (4 г, 12,9 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (944 мг, 1,29 ммоль) и K₂CO₃ (2,66 г, 19,3 ммоль) в диоксан/вода (10/1, 20 мл) облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 2 ч. Концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке PE/EtOAc (10/1) с получением указанного в заголовке продукта (2,12 г, выход 48%). МС (ЭСИ+) C₁₅H₁₉BrN₂O₂ рассчитано: 339 найдено 340 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез 6'-бром-1,2,5, 6-тетрагидро-3,3'-бипиридина

К раствору трет-бутил-6'-бром-5,6-дигидро-[3,3'-бипиридин]-1(2Н)-карбоксилата (2,12 г, 6,24 ммоль) в ДХМ (20 мл) прибавили ТФК (4 мл) при комн. темп. и затем перемешивали в течение 1 ч.

Смесь разбавили водой, рН привели к 7-8 с помощью насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ. Сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (1,49 г, выход 100%). МС (ЭСИ+) C₁₀H₁₁BrN₂ рассчитано: 239, найдено 240 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез 6'-бром-1-изопропил-1,2,5,6-тетрагидро-3,3'-бипиридина

Смесь 6'-бром-1,2,5,6-тетрагидро-3,3'-бипиридина (1,49 г, 6,23 ммоль), DIPEA (2,39 г, 18,6 ммоль) и 2-иодпропана (3,16 г, 18,6 ммоль) в MeCN (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке ДХМ/МеОН (20/1) с получением указанного в заголовке продукта (1,75 г, выход 100%). МС (ЭСИ+) C₁₃H₁₇BrN₂ рассчитано: 281 найдено 282 [М+Н]+.

Q. Синтез 2-бром-5-(4-этокси-1-изопропилпиперидин-4-ил)пиридина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата

К раствору 2-бром-5-иодпиридина (18,5 г, 65,2 ммоль) в 150 мл ТГФ по каплям прибавили n-BuLi (26 мл, 2,5 М в гексане) в атмосфере N2 при -78°С. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. По каплям прибавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (10 г, 50,2 ммоль) в 30 мл ТГФ. Смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительного 1 ч. Реакцию погасили прибавлением насыщ. раствора NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (12,6 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-этоксипиперидин-1-карбоксилата

К раствору трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,5 г, 6,99 ммоль) в 100 мл ТГФ прибавили NaH (60%, 415 мг, 10,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем прибавили бромэтан (1,13 г, 10,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию погасили путем осторожного прибавления воды и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промыли водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2.4 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Синтез 2-бром-5-(4-этоксипиперидин-4-ил)пиридина

К раствору трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-этоксипиперидин-1-карбоксилата (2,4 г, 6,22 ммоль) в диоксане (80 мл) прибавили HCl/диоксан (15 мл, 4,0 М) при 25°С и полученную смесь перемешивали при 25 °С в течение 2 ч. ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Выпарили досуха с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г) в виде соли HCl, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 436 040675

Стадия 4. Синтез 2-бром-5-(4-этокси-1-изопропилпиперидин-4-ил)пиридина

Смесь 2-бром-5-(4-этоксипиперидин-4-ил)пиридина (1,5 г, 5,25 ммоль) и карбоната калия (2,18 г, 15,7 ммоль) в MeCN (100 мл) прибавили йодметан (2,66 г, 15,7 ммоль) и затем перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Концентрировали, остаток разбавили ДХМ/вода (200 мл/200 мл) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (1,4 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

R. Синтез 2-бром-5-( 1-(1 -(дифторметокси)пропан-2-ил)-4-метоксипиперидин-4-ил)пиридина.

Стадия 1. Синтез 2-(4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-метоксипиперидин-1-ил)пропан-1-ола

К раствору 2-бром-5-(4-метоксипиперидин-4-ил)пиридина (10 г, 36,8 ммоль) и 1-гидроксипропан-2она (54,5 г, 736 ммоль) в ДХМ (100 мл) и СН₃ОН (100 мл) прибавили НОАс (1,0 мл) при 0°С и затем прибавили цианоборогидрид натрия (11,5 г, 184 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение 16 ч. Затем смесь погасили прибавлением раствора NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ. Органические слои концентрировали и очищали с помощью силикагеля на колонке (ДХМ/СН₃ОН=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, выход 66%) в виде бесцветного масла. МС (ЭСИ+) C₁₄H₂₁BrN₂O₂ рассчитано: 328, 330, найдено 329, 331 [М+Н]+.

Стадия 2. Хиральное разделение 2-(4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-метоксипиперидин-1-ил)пропан-1ола

Два энантиомера разделяли на колонке AY-H (250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан (0,1% DEA):EtOH (0,1% DEA)=70:30; температура: 40°С; скорость потока: 1,0 мл/мин) и фракции измеряли при длинах волн 214 и 254 нм на приборе SHIMADZU.

Стадия 3. Синтез 2-бром-5-(1-(1-(дифторметокси)пропан-2-ил)-4-метоксипиперидин-4-ил)пиридина

К смеси 2-(4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-метоксипиперидин-1-ил)пропан-1-ола (100 мг, 303 мкмоль) и CuI (86 мг, 0,45 ммоль) в 4 мл CH3CN прибавили раствор 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислоты (268 мг, 1,51 ммоль) по каплям в 2 мл CH3CN при 45°С в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 45 °С в течение 2 ч. Растворитель удалили в вакууме и остаток очищали с помощью силикагеля на колонке (EtOAc/CH₃OH=20/1) с получением указанного в заголовке продукта (40 мг, выход 35%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₁BrF₂N₂O₂ рассчитано: 378, 380, найдено 379, 381 [М+Н]+.

S. Синтез 2-бром-5-(4-метокси-1-(1-метоксипропан-2-ил)пиперидин-4-ил)пиридина.

Стадия 1. Синтез (8)-2-бром-5-(4-метокси-1-(1-метоксипропан-2-ил)пиперидин-4-ил)пиридина

Смесь 2-бром-5-(4-метоксипиперидин-4-ил)пиридина (800 мг, 2,95 ммоль), (R)-1-метоксипропан-2ил метансульфоната (992 мг, 5,90 ммоль) и K₂CO₃ (1,22 г, 8,85 ммоль) в CH3CN (30 мл) нагревали до 70°С в течение 72 ч. Концентрировали и пропустили через колонку (силикагель, ДХМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке продукта (0,5 г, 50%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₃BrN₂O₂ рассчитано: 342, найдено 343 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез (К)-2-бром-5-(4-метокси-1-(1-метоксипропан-2-ил)пиперидин-4-ил)пиридина

Смесь 2-бром-5-(4-метоксипиперидин-4-ил)пиридин гидрохлорида (200 мг, 0,65 ммоль), (S)-1метоксипропан-2-ил метансульфоната (218 мг, 1,30 ммоль) и K₂CO₃ (269 мг, 1,95 ммоль) в CH3CN (5 мл) нагревали до 70°С в течение 72 ч. Концентрировали и пропустили через колонку (силикагель, ДХМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке продукта (100 мг, 45%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₃BrN₂O₂ рассчитано: 342, найдено 343 [М+Н]+.

Т. Синтез (3S,4S)-3-(4-бромфенил)-1-изопропилпиперидин-4-ола.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-(4-бромфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата

- 437 040675

Br

Br

BocN

Смесь карбоксилата

Pd(dppf)CI₂, Na₂CO₃ BocN диоксан/вода трет-бутил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)(10 г, 32,3 ммоль), 1-бром-4-иодбензола (9,13 г, 32,3 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (2,35 г, 3,22 ммоль) и карбоната натрия (10,2 г, 96,8 ммоль) в диоксане (80 мл) и воде (20 мл) продували N₂ и перемешивали при 75 °С в течение 2 ч. После этого раствор охладили до комн. темп. и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (8 г, 73%) в виде бесцветного масла. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₀BrNO₂ рассчитано: 337, 339, найдено: 282, 284 [М-55]⁺.

Стадия 2. Синтез (3r,4r)-трет-бутил-3-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата он

BH₃ THF

BocN

NaOH, H₂O₂

Br

ВОС трансК охлажденному раствору комплексу боран-метилсульфид (26,5 мл, 26,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) в атмосфере азота прибавили раствор трет-бутил-3-(4-бромфенил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (7,5 г, 22,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем охладили на ледяной бане и по каплям прибавили гидроксид натрия (12,65 мл 2N раствор, 24,25 ммоль) с последующим прибавлением пероксида водорода (9,2 мл 30% раствора). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3~5 ч, затем вылили в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл), насыщенным NaHCO₃ (150 мл) и насыщенным NaCl (150 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 5/1 до 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (транс-, 3,5 г, 44%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₀BrNO₂ рассчитано: 355, 357, найдено: 300, 302 [М-55]⁺.

Стадия 3. Разделение (3S,4S)-трет-бутил-3-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и (3R,4R)-трет-бутил-3-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-кαрбоксилатα

Энантиомеры разделили на колонке S,S-Whelk-O1 (4,6*100*5 мкм; Совместный растворитель: МеОН (0,2% метанольный раствор аммиака); температура колонки: 40°С; СО₂; скорость потока: 3,6.

Стадия 4. Синтез (3S,4S)-3-(4-бромфенил)пиперидин-4-ола

К раствору (3S,4S)-трет-бутил-3-(4-бромфенил)-4-гидроkсипиперидин-1-карбоксилата (1,3 г, 3,64 ммоль) в диоксане (20 мл) прибавили HCl/диоксан (4 моль/л, 10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого раствор концентрировали и остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭСИ+) C11H₁₄BrNO рассчитано: 255, 257, найдено: 256, 258 [М+Н]+.

Стадия 5. Синтез (3S,4S)-3-(4-бромфенил)-1-изопропилпиперидин-4-ола

Смесь (3S,4S)-3-(4-бромфенил)пиперидин-4-ола (900 мг, 3,51 ммоль), 2-иодпропана (1,19 г, 7,02 ммоль) и триэтиламина (1,06 г, 10,5 ммоль) в CH₃CN (30 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. После этого раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат/NH₃.МеОН=10/10/1) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₄H₂₀BrNO рассчитано: 297, 299, найдено: 298, 300 [М+Н]+.

U. Синтез 4-(4-бромфенил)-4-метокси-1-(1-метоксипропан-2-ил)пиперидина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата

- 438 040675 / \ г, x n-BuLi ,—_ЧОН г—х

BocN Ao + Br—С у—Br ----------► BocN Ί—ф у—Br ⁴—' ^=⁷ THF, -78 °C \—/ \=/

К раствору 1,4-дибромбензола (25,9 г, 110 ммоль) в сухом ТГФ (250 мл) по каплям прибавили nBuLi (2,5 М, 48,0 мл, 120,0 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч до того, как по каплям прибавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (20 г, 100 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительного 1 ч и медленно нагревали до комн. темп. ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Реакционную смесь погасили насыщенным NH₄Cl и экстрагировали ЭА (200 млх3). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, отфильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЭА=5:1) с получением указанного в заголовке продукта (22 г, выход: 62%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₂BrNO₃ рассчитано: 355, 357 найдено 356, 358 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата /—Р^Н Mel. ДМФА / \^осн;гл

BocN > у Вг * BocN )——Вг

Гидрид натрия (60%, 782 мг, 32,6 ммоль) прибавили к раствору трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата (7,8 г, 21,8 ммоль) в ДМФА. Данную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Затем прибавили йодметан (32,6 ммоль, 4,62 г). Перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворили в воде и экстрагировали ЭА. Фазу ЭА сушили и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 1/4 ЭА/РЕ, с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого масла (8,0 г, -80% в ЖХМС, выход 79%). МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₄BrNO₃ рассчитано: 369, 371, найдено: 282, 284 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез HCl соли 4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидина /—НС1/ ^{диоксан} / \

BocN у—ф уВг -------HN у—у АВг

HCI

Раствор 4 М HCl в диоксане (25 мл, 100,0 ммоль) прибавили к перемешиваемому раствору третбутил-4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата (3,7 г, 10,0 ммоль) в МеОН (20 мл) при 25°С и перемешивали в течение 3 ч в атмосфере N₂. Затем концентрировали, сырой продукт (2,5 г, выход 89%, желтое твердое вещество) использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки. МС (ЭСИ+) C₁₂H₁₆BrNO рассчитано: 269, 271, найдено: 270, 272 [М+Н]⁺.

Стадия 4а. Синтез (R)-1-метоксипропан-2-ил метансульфоната

Н₃СО^ η-ς— Z^NC Н₃СО^

У'ОН II ⁺ || -------------* y.HOMs

К смеси (R)-1-метоксипропан-2-ола (2,0 г, 22,1 ммоль) и триэтиламина (6,70 г, 66,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям прибавили метансульфонил хлорид (3,79 г, 33,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь погасили насыщ. раствором NaHCO₃, разбавили ДХМ, промывали водой и сушили над безводным Na₂SO₄. Органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, выход 80%) в виде желтого масла МС (ЭСИ+) C₅H₁₂O₄S рассчитано: 168, найдено: 169 [М+Н]⁺.

Стадия 4b. Синтез (S)-1-метоксипропан-2-ил метансульфоната н,со-. ? С н₃со^ У он ♦ ^0|-|- - у _____. %^0Ms

К смеси (S)-1-метоксипропан-2-ола (1,5 г, 16,6 ммоль) и триэтиламина (5,03 г, 49,8 ммоль) прибавили метансульфонилхлорид (1,92 мл, 24,9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавили ДХМ, промывали насыщ. раствором NaHCO₃ и сушили над безводным Na₂SO₄. Органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход 82%) в виде желтого масла МС (ЭСИ+) C₅H₁₂O₄S рассчитано: 168, найдено: 169 [М+Н]⁺.

Стадия 5а. Синтез (S)-4-(4-бромфенил)-4-метокси-1-(1-метоксипропан-2-ил)пиперидина

Раствор 4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидина (250 мг, 0,93 ммоль), карбоната калия (127 мг, 0,93 ммоль), иодида калия (153 мг, 0,93 ммоль) и (R)-1-метоксипропан-2-ил метансульфоната (186 мг, 1,11 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 5 ч в атмосфере N₂. Растворили в ЭА, и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем сушили и концентрировали, остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 1/10 МеОН/ЭА, с получением желаемого про- 439 040675 дукта (100 мг, 65% чистота по ЖХМС, выход 21%) в виде коричневой пасты. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₄BrNO₂ рассчитано: 341, найдено: 342, 344 [М+Н]+.

Стадия 5b. Синтез (R)-4-(4-бромфенил)-4-метокси-1-(1-метоксипропан-2-ил)пиперидина 'ν-]··'·'·'-..·'···' \ . ОСН,—. _Лг1 о—, ,—рСН-^__ч hn Ча⁷ 'Vbi /Ν (Μ⁷ XBf '—^Z K₂CO_S, KI, ДМФА ’ ^X' —^z

Раствор 4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидина (250 мг, 0,93 ммоль), карбоната калия (127 мг, 0,93 ммоль), иодида калия (153 мг, 0,93 ммоль) и (S)-1-метоксипропан-2-ил метансульфоната (155 мг, 0,93 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 5 ч в атмосфере N₂. Растворили в ЭА, и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем сушили и концентрировали, остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 1/10 МеОН/ЭА, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 85% чистота по ЖХМС, выход 34%) в виде желтой пасты. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₄BrNO₂ рассчитано: 341, 343, найдено: 342, 344 [М+Н]+.

V. Синтез (8)-5-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пиридин-2-ил трифторметансульфоната.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-5, 6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата

Смесь трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата (5 г, 16,1 ммоль), 2-(бензилокси)-5-бромпиридина (6,36 г, 24,1 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (818 мг, 1,12 ммоль) и K₂CO₃ (4,44 г, 32,2 ммоль) в диоксан/вода (40 мл/5 мл) трижды продували N₂ и перемеши вали при 100°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (PE/EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, выход 84%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₂₂H₂₆N₂O₃ рассчитано: 366, найдено: 367 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез (S)-трет-бутил-3-(6-гидроксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (Р1) и (R)трет-бутил-3 -(6-гидроксипиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата (Р2)

Смесь трет-бутил-6'-(бензилокси)-5,6-дигидро-[3,3'-бипиридин]-1(2Н)-карбоксилата (2,5 г, 6,82 ммоль) и Pd/C (1,44 г) в EtOAc (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере Н₂ (Н₂ баллон). Смесь отфильтровали через слой целита и очищали препаративной ВЭЖХ с получением рацемического соединения (1,1 г) в виде белого твердого вещества, которое разделяли хиральной ВЭЖХ (хиральные условия: совместный растворитель: МеОН (0,2% метанольный раствор аммиака); колонка: OZ-H 100*4,6 мм 5 мкм; температура колонки: 36,8; скорость потока СО2:3; скорость потока совместного растворителя:1) с получением указанного в заголовке соединения Р1 (500 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₂N₂O₃ рассчитано: 278, найдено: 279 [М+Н]+ и Р2 (500 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₂N₂O₃ рассчитано: 278, найдено: 279 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез (S)-трет-бутил-3-(6-(трифторметилсульфонилокси)пиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксилата

К смеси (S)-трет-бутил-3-(6-гидроксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,79 ммоль) и пиридина (431 мкл, 5,37 ммоль) в ДХМ (5 мл) по каплям прибавили трифторметансульфоновый ангидрид (450 мкл, 2,68 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, разбавили ДХМ, промывали ледяной водой и сушили над безводным Na₂SO₄. Органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, выход 95%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₁F₃N₂O₅S рассчитано: 410, найдено: 411 [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез (S)-5-(пиперидин-3-ил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат гидрохлорида /—\ /Г\ /~\ /Г\ \ 7~ οτί ---------\ V—OTf

BocN—⁷ \=/ HN--' ^W

HCl

К смеси (S)-трет-бутил-3 -(6-(((трифторметил)сульфонил)окси)пиридин-3 -ил)пиперидин-1 карбоксилата (400 мг, 974 мкмоль) в ДХМ (2 мл) прибавили HCl в диоксане (1,21 мл, 4,84 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, сырое) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C_nH1₄ClF₃N2O₃S рассчитано: 310, найдено: 311 [М+Н]+.

Стадия 5. Синтез (S)-5-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пиридин-2-ил трифторметансульфоната

- 440 040675

Смесь (S)-5-(пиперидин-3-ил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат гидрохлорида (330 мг, 951 мкмоль), 2-иодпропана (322 мг, 1,90 ммоль) и триэтиламина (288 мг, 2,85 ммоль) в ACN (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (ДХМ/МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, выход 74%) в виде желтого масла МС (ЭСИ+) C₁₄H₁₉F₃N₂O₃S рассчитано: 352, найдено: 353 [М+Н]+.

W. Синтез 4-(4-бром-3 -хлорфенил)-1 -изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата

К раствору 1-бром-2-хлор-4-иодбензола (4,9, 15,4 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (4,3 г, 13,9 ммоль) в диоксан/H₂O (50 мл/20 мл) прибавили Pd(dppf)Cl₂ (626 мг, 0,77 ммоль) и K₂CO₃ (6,4 г, 46,2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Охладили до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc, затем дополнительно прибавили воду. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/ЭА (10: 1) с получением указанного в заголовке продукта (3,6 г, выход 70%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₆H₁₉BrClNO₂ рассчитано: 371, найдено 372 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез ТФК соли 4-(4-бром-3-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина

К раствору трет-бутил-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3,6 г, 9,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) по каплям прибавили ТФК (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч; ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Раствор выпарили досуха с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (3,4 г, соль ТФК). МС (ЭСИ+) C₁₁H₁₁BrClN рассчитано: 271, найдено 272 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез 4-(4-бром-3-хлорфенил)-1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридина

К раствору ТФК соли 4-(4-бром-3-хлорфенил)-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридина (3,4 г, 9,2 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) прибавили TEA (2,8 г, 27,6 ммоль) с последующим прибавлением изопропилиодида (4,7 г, 27,6 ммоль). Раствор нагревали при 70°С в течение 6 ч; ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/ЭА (от 1:1 до 1:3) с получением указанного в заголовке продукта (2,4 г, выход 83%) в виде вязкого масла. МС (ЭСИ+) C₁₄H₁₇BrClN рассчитано: 313, найдено 314 [М+Н]+.

X. Синтез 4-(4-бром-3-фторфенил)-1-изопропил-4-метоксипиперидина.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(4-бром-3-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата

- 441 040675

К раствору 1-бром-2-фтор-4-иодбензола (15,0 г, 50,1 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -78°С по каплям прибавили n-BuLi (20 мл, 2,4 М в гексане). Раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем по каплям прибавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (10 г, 50,1 ммоль) в ТГФ (20 мл).

Затем полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию погасили осторожным прибавлением воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 2/1) с получением указанного в заголовке продукта (3 г, 16%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₁BrFNO₃ рассчитано: 373, 375, найдено: 300, 302 [М73]⁺.

Стадия 2. Синтез (трет-бутил-4-(4-бром-3-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата

F /

N \ /А· ^NaH ДмфаЯ, ./ X / X ...

X ν >, < X 1н ^м - у ν /, V / I”

O' s '—''он 9. / ^! ОС

К раствору трет-бутил-4-(4-бром-3-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (3 г, 8,01 ммоль) в сухом ДМФА (50 мл) прибавили NaH (60%) (416 мг, 10,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем прибавили йодметан (1,7 г, 12,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь медленно выливали в ледяную воду (200 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 80%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₃BrFNO₃ рассчитано: 387, 389, найдено: 300, 302 [М-87]⁺.

Стадия 3. Синтез 4-(4-бром-3-фторфенил)-4-метоксипиперидина

F F / \ сЧ нс1/ «^иоксан / \ еЧ АХ / ^Вг ----------* ^ΗΝ / ^Br —/qchA ^Х—^/осА^/

К раствору трет-бутил-4-(4-бром-3-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата (2,5 г, 6,43 ммоль) в диоксане (20 мл) прибавили HCl/диоксан (4 N, 20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого раствор концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭСИ+) C₁₂H₁₅BrFNO рассчитано: 287, 289, найдено: 288, 290 [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез 4-(4-бром-3-фторфенил)-1-изопропил-4-метоксипиперидина

F __F н9 Чу—вг-----¹--* \ Д^-Вг cV'_oc^=/ K₂CO₃,CH₃CN / W^_C|^=/

Смесь 4-(4-бром-3-фторфенил)-4-метоксипиперидина (1,6 г, 5,55 ммоль), 2-иодпропана (1,88 г, 11,1 ммоль) и триэтиламина (1,67 г, 16,6 ммоль) в CH₃CN (30 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После этого раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 82%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₁BrFNO рассчитано: 329, 331, найдено: 330, 332 [М+Н]+.

Y. Синтез трет-бутил-4-метил-4-(4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)пиперидин-1 карбоксилата.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата

К раствору 1-бром-4-метоксибензола (6,0 г, 32,0 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (10,0 г, 32,0 ммоль) в диоксан/H₂O (60 мл/30 мл) прибавили Pd(t-Bu₃P)₂ (163 мг, 0,32 ммоль) и Na₂CO₃ (6,8 г, 64 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Охладили до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc, затем дополнительно прибавили воду. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/ЭА (10: 1) с получением указанного в заголовке продукта (9,3 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₃NO₃ рассчитано: 289, найдено 234 [М+Н-56]+.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(4-метоксифенил)-4-метил-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата

- 442 040675

К раствору трет-бутил-4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (9,3 г, 32,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) прибавили n-BuLi (25,6 мл, 2,5 М в гексане) при -15°С в атмосфере азота. Кровавокрасный раствор образовался в конце прибавления n-BuLi по каплям. Раствор перемешивали при данной температуре в течение 15 мин. К указанному выше раствору при -15°С по каплям прибавляли Me₂SO₄ (8,1 г, 64,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение в течение 30 мин. Прибавили NH4OH (40 мл, 2,0 М) и полученную смесь экстрагировали EtOAc после прибавления воды. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением сырого продукта который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/ЭА (5: 1) с получением указанного в заголовке продукта (1,5 г, выход 15%) МС (ЭСИ+) C₁₈H₂₅NO₃ рассчитано: 303, найдено 248 [М+Н-56]+.

Стадия 3. Синтез 4-(4-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)фенола

ВосN

Ж' il k JV

У В В г, {17% в ДХМ) X

PXl DCM, 0 Ч: до комн. ' к;., темп.

К раствору трет-бутил-4-(4-метоксифенил)-4-метил-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (750 мг, 2,5 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) прибавили BBr₃ (2 мл, 17% в ДХМ) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч. ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Реакционную смесь использовали на следующей стадии без обработки реакционной смеси и очистки.

Стадия 4. Синтез трет-бутил-4-(4-(трет-бутоксикарбонилокси)фенил)-4-метил-3,4-дигидропиридин1 (2Н)-карбоксила та /у litiCuC·, ТЭА- уР DM АР ДХМ*Г ,_ч I] О ^еСдо комп,к темп.

ОН

К раствору 4-(4-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)фенола с последней стадии прибавили TEA (7 мл) при 0°С для приведения значения рН к 9,0. Прибавили Boc₂O (1,6 г, 7,5 ммоль) и каталитическое количество DMAP (30 мг, 0,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч; ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Прибавили воду и экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/ЭА (от 20: 1 до 10: 1) с получением указанного в заголовке продукта (470 мг, выход 51%) МС (ЭСИ+) C₂₂H₃₁NO₅ рассчитано: 389, найдено 390 [М+Н]+.

Стадия 5. Синтез трет-бутил-4-(4-(трет-бутоксикарбонилокси)фенил)-4-метилпиперидин-1карбоксилата

Вос Вос

ОВос ОВос

К раствору трет-бутил-4-(4-(трет-бутоксикарбонилокси)фенил)-4-метил-3,4-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата (470 мг, 1,2 ммоль) в МеОН (10 мл) прибавили Pd/C (100 мг, 10% влаги) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 16 ч; ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Отфильтровали, фильтрат выпарили досуха с получением указанного в заголовке продукта (410 мг, выход 87%) МС (ЭСИ+)C₂₂H₃₃NO₅ рассчитано: 391, найдено 392 [М+Н]+.

Стадия 6. Синтез трет-бутил-4-(4-гидроксифенил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата

- 443 040675

К раствору трет-бутил-4-(4-(трет-бутоксикарбонилокси)фенил)-4-метилпиперидин-1 -карбоксилата (410 мг, 1,0 ммоль) в МеОН (5,0 мл) прибавили K2CO3 (691 мг, 5,0 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение в 1 часа. ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Затем смесь экстрагировали EtOAc, после этого прибавили воду. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaO2S₄ и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке продукта (310 мг, количественный), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₅NO₃ рассчитано: 291, найдено 236 [М+Н-56]⁺.

Стадия 7. Синтез трет-бутил-4-метил-4-(4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)пиперидин-1карбоксилата

К раствору трет-бутил-4-(4-гидроксифенил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (310 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (15,0 мл) прибавили TEA (333 мг, 3,3 ммоль) при комнатной температуре. По каплям прибавляли Tf₂O (372 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч; ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Затем смесь экстрагировали EtOAc после того, как прибавили воду. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (270 мг, 8%) МС (ЭСИ+) C₁₈H₂₄F₃NO₅S рассчитано: 423, найдено 424 [М+Н]⁺.

Z. Синтез 2-бром-5 -(4-метокси-1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)пиридина:

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата

BocN /~О + ¹—\ Вг -----► BocN у—С Вг

К раствору 2-бром-5-иодпиридина (11,3 г, 40 ммоль) в 120 мл ТГФ по каплям прибавили nBuLi (17,6 мл, 2,5М в гексане) в атмосфере N2 при -78°С. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем по каплям прибавили раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (7,96 г, 40,0 ммоль) в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительного 1 ч. Реакцию погасили прибавлением насыщ. раствора NH₄Cl. После экстракции EtOAc органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью силикагеля на колонке (PE/EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке продукта (8 г, выход 56%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₁BrN₂O₃ рассчитано: 356, 358, найдено 357, 359 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата /—\ОН N /—\OCHx-N

BocN у—\ А^Вг ----► ^BocN /—\ У^Вг

К раствору трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (6,5 г, 18,1 ммоль) в 20 мл ДМФА прибавили NaH (60%, 3,62 г, 90,5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем прибавили MeI (7,7 г, 54,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили осторожным прибавлением воды и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. МС (ЭСИ+) C₁₆H₂₃BrN₂O₃ рассчитано: 370, 372, найдено 315, 317 [М+Н-56]⁺.

Стадия 3. Синтез 2-бром-5-(4-метоксипиперидин-4-ил)пиридин гидрохлорида /—oChk-N /—\OCHx-N

BocN 2—/ Br ----► HN у—/ Br

HCl

К раствору трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата (740 мг, 2 ммоль) в 5 мл диоксана прибавили HCl (4 мл, 4М в диоксане). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удалили в вакууме с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. МС (ЭСИ+) C₁₁H₁₅BrN₂O рассчитано: 270, 272,

- 444 040675 найдено 271, 273 [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез 2-бром-5-(4-метокси-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина

К раствору 2-бром-5-(4-метоксипиперидин-4-ил)пиридин гидрохлорида (400 мг, 1,30 ммоль) и оксетан-3-она (468 мг, 6,50 ммоль) в 10 мл ДХМ и 10 мл МеОН прибавили NaCNBH₃ (410 мг, 6,5 ммоль) и несколько капель АсОН. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили прибавлением воды и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. МС (ЭСИ+) C₁₄H₁₉BrN₂O₂ рассчитано: 326, 328, найдено 327, 329 [М+Н]⁺.

АА. Синтез (S)-трет-бутил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-3-этоксипиперидин-1-карбоксилата и (R)-третбутил-3 -(6-бромпиридин-3 -ил)-3 -этоксипиперидин-1 -карбоксилата.

Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата ^х А о I'· .,Ν^,,Βγ / < вгч/ , _li(H. „ М ;j

Вос N > -----------------► 'х / η-BnLi. ТГФ,-78 С J

К раствору 2-бром-5-иодпиридина (15 г, 52,8 ммоль) в сухом ТГФ (300 мл) при -78°С прибавили nBuLi (2,5 М, 21 мл), и перемешивали при -78°С в течение 1 ч, с последующим прибавлением трет-бутил3-оксопиперидин-1-карбоксилата (10,5 г, 52,8 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78 °C—60°С в течение 2 ч, погасили NH₄Cl/H₂O и экстрагировали ЭА. Органическую фазу сушили, что дало остаток, который очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (8,4 г, 45%). МС (ЭСИ+) C15H21BrN2O3 рассчитано: 356, найдено: 357 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез 6-бром-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-b]пиридазина .Br АЛ »«._NA «.«Чи

L J NaH. ДМФА J ^0Et

К раствору трет-бутил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (6,5 г, 18,1 ммоль) в ДМФА (150 мл) при 0°С прибавили 60% NaH (3,00 г, 125 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 ч с последующим прибавлением бромэтана (7,88 г, 72,4 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение дополнительных 5 ч. Погасили водой и экстрагировали ЭА. Концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г, 97%). МС (ЭСИ+) C₁₇H₂₅BrN₂O₃ рассчитано: 385, найдено: 386 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Хиральное разделение 6-бром-4-(пиперазин-1-ил)пирроло[1,2-b]пиридазина ,N. .Hi .N. .Hr Αχ . Er

Хирал-ВЭЖХ J J . _Boi- Il J ^N N^ei Ϊ 4^Et

P1 абсолютные конфигурации Р1и P2 неизвестны.

Указанное в заголовке соединение (5,7 г) отделили хиральной ВЭЖХ (хиральные условия: совместный растворитель: PA (0,1% DEA); колонка: Cellulose-SC 4,6x100 мм 5 мкм; температура колонки: 39,2; скорость потока СО₂: 3,6; скорость потока совместного растворителя: 0,4) с получением Р1 (1,8 г) и Р2 (1,8 г).

ВВ. Синтез 3-(триметилсилилокси)оксетан-3-карбонитрила

К смеси оксетан-3-она (500 мг, 6,93 ммоль) и триэтиламина (1,39 г, 13,8 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили триметилсиланкарбонитрил (1,71 г, 17,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавили ДХМ, промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ и сушили безводным Na₂SO₄. Органический слой отделили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 67%) в виде коричневого масла.

- 445 040675

СС. Синтез 3-цианооксетан-3-ил 1Н-имидазол-1-карбоксилата

К смеси 3-((триметилсилил)окси)оксетан-3-карбонитрила (50 мг, 291 мкмоль) в ДХМ (2 мл) прибавили CDI (51,8 мг, 320 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, которую прибавили непосредственно в раствор в следующей реакции. МС (ЭСИ+) C₈H₇N₃O₃ рассчитано: 193, найдено: 194 [М+Н]⁺.

DD. Синтез (3S,4S)-3-(4-бромфенил)-4-(дифторметокси)-1-изопропилпиперидина

К смеси (3S,4S)-3-(4-бромфенил)-1-изопропилпиперидин-4-ола (900 мг, 3,01 ммоль) и CuI (571 мг, 3,01 ммоль) в сухом CH3CN (10 мл) по каплям прибавили раствор 2,2-дифтор-2(фторсульфонил)уксусной кислоты (2,67 г, 15,00 ммоль) в сухом CH3CN (5 мл) при 45°С. После этого раствор перемешивали при 45°С в течение 2 ч. Реакцию погасили водой (1,0 мл) и экстрагировали. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат/NH₃.MeOH=10/10/1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 48%) в виде желтого масла. МС (ЭСИ+) C₁₅H₂₀BrF₂NO рассчитано: 347, 349, найдено: 348, 350 [М+Н]⁺.

Пример 25. Синтез других иллюстративных примеров соединений.

В табл. 2 проиллюстрировано, какой метод синтеза 1, 2, 3 или 4, рассмотренный в описании, использовали для синтеза различных соединений, описанных в данном документе. Пустые значения указывают на то, что был использован метод синтеза, отличный от одного из методов синтеза 1-4, и что схема синтеза для такого соединения приведена в примерах.

Таблица 2

Методы синтеза, использованные для иллюстративных примеров соединений

Соединен ие	Схема синтеза		Соединен ие	Схема синтеза		Соединен ие	Схема синтеза
100	2	107	2	113	2
101	2	108	2	114	1
102	2	109	2	115	4
103	1	110	1	116	2
104	1	111	Пример 18	117	1
105	2	118	1
106	2	112	1	119	2

- 446 040675

182	4
183	2
184	1
185	1
186	1
187	2
188	2
189	2
190	2
191	2
192	2
193	2
194	1
195	4
196	2
197	4
198	2
199	1
200	2
201	1
202	2
203	1
204	1
205	3
206	2
207	2
208	4
209	2
210	2
211	2
212	1
213	1

- 447 040675

- 448 040675

309	1
310	1
311	4
312	2
313	2
314	1
315	2
316	2
317	4
318	1
319	1
320	2
321	1
322	2
323	2
324	4
325	2
326	2
327	1
328	4
329	1
330	1
331	1
332	3
333	2
334	1
335	1
336	3
337	4
338	4
339	2
340	4

341	4
342	4
343	2
344	1
345	2
346	4
347	4
348	4
349	2
350	1
351	2
352	2
353	4
354	2
355	1
356	4
357	2
358	4
359	1
360	2
361	3
362	2
363	1
364	4
365	4
366	4
367	1
368	3
369	4
370	4
371	2
372	4

373	2
374	2
375	2
376	1
377	4
378	2
379	4
380	4
381	4
382	4
383	4
384	4
385	4
386	4
387	4
388	2
389	2
390	1
391	2
392	4
393	4
394	4
395	4
396	4
397	2
398	4
399	2
400	2
401	4
402	1
403	Пример 17

-449040675

- 450 040675

- 451 040675

- 452 040675

756	2
757	2
758	2
759	2
760	2
761	2
762	2
763	2
764	2
765	2
766	2
767	2
768	2
769	2
770	2
771	2
772	2
773	2
774	2
775	2
776	2
777	2
778	2
779	2
780	2
781	2
782	2
783	2
784	2
785	2
786	2
787	2

- 453 040675

788	2		820	2		852	2
789	3		821	2		853	3
790	3		822	3		854	3
791	2		823	2		855	2
792	2		824	2		856	2
793	3		825	3		857	2
794	3		826	3		858	2
795	3		827	3		859	2
796	2		828	3		860	2
797	2		829	3		861	2
798	2		830	2		862	2
799	2		831	2		863	2
800	2		832	3		864	3
801	2		833	2		865	3
802	2		834	2		866	3
803	3		835	2		867	3
804	2		836	3		868	2
805	2		837	3		869	2
806	2		838	3		870	3
807	2		839	2		871	3
808	2		840	3		872	3
809	3		841	3		873	2
810	3		842	3		874	2
811	2		843	2		875	2
812	3		844	2		876	3
813	2		845	2		877	3
814	3		846	2		878	3
815	2		847	3		879	3
816	2		848	2		880	2
817	2		849	2		881	2
818	2		850	2		882	2
819	2		851	3		883	2
884	2		890	3		896	2
885	2		891	2		897	2
886	2		892	2		898	2
887	2		893	2		899	2
888	2		894	2
889	2		895	2

Пример 26. Анализы связывания ALK.

Анализ связывания проводили с использованием технологии LANTHASCREEN® (ThermoFisher Scientific). LANTHASCREEN® представляет собой метод конкурентного связывания, смещения, когда предполагаемое установившееся состояние, при котором когда сайт связывания занят, измеряется энергоперенос с помощью флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) между флуоресцентным трейсером и европий (Eu)-меченым антителом, специфичным для киназы или тега экспрессии (например, GST), представляющих интерес. Смещение трейсера соединением по данному изобретению уменьшается и непосредственно пропорционально TR-FRET между трейсером и антителом. Трейсер использовали при концентрации равной или близкой к ее Kd для киназы. Eu-меченое антитело обычно использовали в избытке, чтобы обеспечить отбор пробы всего конкурентного белка, способного связывать трейсер.

Для данных анализов использовали мутант ALK2, который был N-терминально помечен GST (ALK2 R206H Carna Bioscience (09-148) или ALK2 R206H ThermoFisher (PV6232)); Eu-меченое анти-GST антитело (ThermoFisher) и киназный трейсер 178 (ThermoFisher). Во всех случаях киназу (2-5 нМ) смешивали с Eu-меченым антителом (10 нМ) и трейсером (50 нМ), инкубировали с титрами исследуемого соединения, полученными в 100% ДМСО (1% ДМСО, конечная) в течение 30 мин при комнатной температуре. Все реагенты и соединения растворили в киназном буфере А (ThermoFisher) для достижения ко- 454 040675 нечной концентрации. Все планшеты считывали на многоканальном ридере PerkinElmer Envision® или планшет-ридере BioTek Synergy Neo, и сигнал анализа был представлен как отношение эмиссии TRFRET (λ_ex 330 нм, λ™ 662 нм и λ™ 665 нм). Данное считывание было нормализовано к 0 и 100% по отношению к контрольным лункам ингибирования, нанесенные на график против концентрации ингибитора, и были подогнаны под 4-параметрическую логарифмическую кривую зависимости доза-ответ.

Результаты данного анализа приведены в табл. 3 в столбце, обозначенном Анализ связывания, где А представляет собой IC₅₀ менее чем или равную 10 нМ; В IC₅₀ более чем 10 нМ и менее чем или равную 50 нМ; С представляет собой IC₅₀ более чем 50 нМ. Пустые значения в таблице указывают, что конкретное соединение не было исследовано в данном анализе.

Пример 27. Анализ активности клеток ALK2-R206H.

A. Клеточная линия HEK293-ALK2-R206H.

Устойчивая клеточная линия HEK293 (АТСС, Cat# CRL1573), экспрессирующая ALK2 R206H кДНК человека (синтезирована GeneScript, Пискатауэй, Нью-Джерси) и FLAG тег при С-конце, была получена трансфекцией лентивируса и последующим отбором бластицидином (Life Technologies, Cat#A1113902) при 10 мкг/мл в течение >2 недель. Данная клеточная линия была названа HEK293-ALK2R206H.

B. Измерение фосфорилирования Smad1-Ser463/Ser465 с помощью AlphaLISA.

Клетки HEK293-ALK2-R206H выращивали, собирали и затем ресуспендировали в бессывороточной среде DMEM без фенолового красного с высоким содержанием глюкозы (Life Technologies, Cat#-31053). Среда также содержала 50 единиц/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (Life Technologies, Cat^#15070-063). Клетки HEK293-ALK2-R206H затем высевали в белые непрозрачные 384-луночные микропланшеты (2х10⁴/лунка) (OptiPlate-384, PerkinElmer, Уолтем, Массачусетс, Cat#6007299) в течение ночи (>16 ч) при 37°С, 5% СО₂ для использования в данном анализе.

Исследуемые соединения сначала разбавляли до 4 мМ или 0,4 мМ и затем последовательно 3кратно разбавляли с получением 10 различных концентраций, используя ДМСО. Каждую концентрацию соединения дополнительно 40-кратно разбавляли DMEM, не содержащей феноловый красный (Life Technologies, Cat#-31053). 2 мкл разведенных соединения затем нанесли в содержащие клетки HEK293ALK2-R206H лунки микропланшетов в виде дубликатов. Таким образом, каждое соединение тестировали в 10 дозах (3-кратное серийное разведение с максимальной концентрацией 10 или 1 мкМ). Обработка жидкостей была достигнута на платформе Bravo Automated Liquid Handling Platform (Agilent Technologies). ДМСО без соединения использовали в качестве отрицательного контроля.

Положительный контроль представлял собой 1 мкМ LDN193189, известный костный морфогенетический белок (ингибитор BMP).

После 2-3 ч инкубации с исследуемым соединением или контролем, клетки лизировали, и сигнал определяли с использованием набора для определения клеточных киназ ALPHASCREEN® SUREFIRE® SMAD1 (p-Ser463/465) (PerkinElmer, Cat# TGRSM1S10K), следуя рекомендованному производителем протоколу. Микропланшеты считывали с использованием планшет-ридера Perkin Elmer ENVISION® (эмиссия при 520-620 нм). Сигнал отобразил уровень phospho-Ser/463/465-Smad1 в лизате. Исходные данные были построены с использованием отрицательных ДМСО и LDN193189 положительных контролей в качестве ингибирования 0 и 100%, соответственно. Для расчета значений IC₅₀ использовалась кривая зависимости доза-эффект в 10 точках.

Результаты данного анализа приведены в табл. 3 в столбце, обозначенном Клеточный анализ, где А представляет собой IC₅₀ менее чем или равную 100 нМ; В IC₅₀ более чем 100 нМ и менее чем или равную 500 нМ; С IC₅₀ более чем 500 нМ. Пустые значения в таблице указывает, что конкретное соединение не было исследовано в данном анализе.

В табл. 3 используются следующие обозначения.

Для данных Анализ связывания: <10 нМ=А; >10-50 нМ=В; >50 нМ=С; и пустое значение в таблице указывает, что конкретное соединение не было исследовано в данном анализе.

Для данных Клеточная линия: <100 нМ=А; > 100-500 нМ=В; > 500 нМ=С; и пустое значение в таблице указывает, что конкретное соединение не было исследовано в данном анализе.

- 455 040675

Таблица 3

ALK2 ингибирующая активность иллюстративных примеров соединений по данному изобретению

Соед инен ие	Анализ связью ания	Клето иная линия
100	А	В
101	С
102	А	В
103	В	С
104	А	В
105	В
106	С
121	А
122	А	А
123	А	В
124	А	А
125	А	А
126	В
127	А	А
128	В	В
129	А	А
130	А	В
131	А	В
132	А	А
133	А	А
134	А	В
135	В	В
136	В
137	А	А
138	В
139	А
140	А	А
141	В
142	А	В
143	А	А
144	А	В
145	А	А
146	А	В
147	А	А
148	А	А
149	А	А
150	А	А
151	С
152	А	А
153	А	В
154	А	В

Соед инен ие	Анализ связью ания	Клето иная линия
107	А	А
108	В
109	А	А
110	В	В
111	А	В
112	А	В
113	А	А
155	А	В
156	А	А
157	С
158	А	В
159	А	А
160	А	В
161	А	А
162	А	А
163	А	А
164	А	В
165	В
166	А
167	А	А
168	В
169	А	В
170	В	В
171	В
172	А	В
173	В	С
174	А	В
175	В
176	В
177	А	А
178	А	А
179	А	А
180	А	А
181	А	А
182	А	А
183	В
184	А	А
185	А	А
186	А	В
187	А	А
188	А	А

Соед инен ие	Анализ связью ания	Клето иная линия
114	А	С
115	А	В
116	А	А
117	А	В
118	А	В
119	С
120	А	В
189	А	А
190	А
191	А	А
192	А	А
193	А	А
194	В	В
195	А	А
196	А	В
197	В	В
198	А
199	А	А
200	А	А
201	А	А
202	А	А
203	А	А
204	А	А
205	В	В
206	А
207	А	А
208	А	А
209	А	А
210	А	А
211	А	А
212	А	В
213	А	А
214	В	В
215	В
216	А	А
217	А	В
218	В
219	А	А
220	А
221	А	В
222	А	А

- 456 040675

223	В	В
224	А	А
225	А	А
226	А	А
227	А	А
228	А	А
229	А	А
230	А	А
231	А	А
232	А	В
233	В	В
234	А	А
235	А	В
236	А	В
237	А	А
238	А	В
239	А
240	А	А
241	А	А
242	А	В
243	А	А
244	А
245	В	В
246	А	А
247	А	А
248	А	А
249	А	А
250	А	А
251	А	А
252	А	В
253	А	В
254	А	А
255	А	В
256	А	В

257	А	А
258	А	А
259	В	С
260	А	В
261	А	А
262	А	В
263	А	В
264	А	В
265	А	А
266	А	А
267	А	А
268	В	В
269	А	А
270	А	А
271	А	В
272	В	В
273	В
274	А	В
275	А	А
276	А	А
277	А	А
278	А	А
279	В	В
280	В	В
281	А	А
282	А	А
283	А	В
284	А	А
285	А	А
286	А	В
287	А	А
288	А	А
289	А	А
290	А	А

291	В
292	А	А
293	А	А
294	В
295	А	А
296	А	В
297	А	А
298	А	А
299	А	А
300	А	А
301	А	В
302	А	А
303	А	А
304	А	А
305	А	А
306	В
307	А	В
308	А	А
309	А	В
310	А	В
311	С
312	А	А
313	А	А
314	В	С
315	В	В
316	А	В
317	А	В
318	А	В
319	С
320	А	А
321	А	А
322	А	А
323	А	А
324	А	А

- 457 040675

325	A	A
326	A	A
327	В	В
328	A	В
329	A	В
330	A	В
331	В
332	A	А
333	A	А
334	В	В
335	C	С
336	A	А
337	A	А
338	A	В
339	A	А
340	A	А
341	A	А
342	В
343	A	В
344	В	В
345	A	А
348	A	А
349	A	А
350	A	А
351	A	А
352	A	В
353	A	В
354	A	А
355	В	С
356	В
357	A	А
359	A	С
360	A	В
361	A	В

362	В
363	А	В
364	А	А
365	А	А
366	А	А
367	А	А
368	А	А
369	А	А
370	А	А
371	А	А
372	А
373	В	С
374	В
375	А	А
376	А	А
377	А	В
378	А
379	А	В
380	А	А
381	А	А
382	А	А
383	А	А
384	А	А
385	А	А
386	А	В
387	А	А
388	А	А
390	В	В
391	А	А
392	В
393	А	В
397	В
399	А	А
400	А	А

401	А	В
402	А	В
403	С
404	А	В
405	А
406	А	А
407	А	А
408	А	А
409	А	А
410	С
411	А	В
412	А	А
413	А	А
414	В
415	А	А
417	В
418	А	А
419	А	А
420	А	А
421	А	А
422	А	А
423	А	В
425	С
426	А	А
427	А	В
428	А	В
429	А	А
430	А	А
431	А	В
432	А	А
433	С
434	А	А
435	А	А
436	А	А

- 458 040675

437	A	А
438	В
439	В
440	С
441	А	А
442	А	А
443	В
444	В
445	А	А
446	А
447	В	С
448	А	В
449	А
450	А	В
451	А	А
452	А	А
453	А	А
454	А	В
455	А	А
456	А	В
457	А	В
458	А
459	А	А
460	А	А
461	А
462	А	В
463	А	А
464	А	А
465	А	В
466	А	А
467	А	В
468	А	А
469	А	А
470	А	А

471	С			505	А	А
472	А		506	В
473	А	А	507	А	А
474	А	В	508	А	В
475	А	А	509	А	А
476	А	А	510	А	А
477	А	А	511	А	А
478	А	А	512	А	А
479	А	А	513	А	А
480	А	А	514	А	А
481	А	А	515	А	А
482	А	А	516	А	А
483	А	А	517	А	А
484	А	А	518	А	А
485	А	А	519	А	А
486	А	А	520	А	А
487	А	А	521	А	А
488	А	А	522	А	А
489	А	А	523	А	А
490	А	А	524	А	А
491	А	А	525	А
492	А	А	526	А	А
493	А	А	527	А	А
494	А	А	528	В
495	А	А	529	А
496	А	А	530	А	А
497	А	А	531	А	А
498	А	А	532	А	А
499	А	В	533	А	А
500	А	В	534	А	А
501	А	В	535	А
502	А	А	536	А
503	А	В	537	А	А
504	А	В	538	А	А

- 459 040675

539	A	A
540	A	A
541	A	A
542	A	A
543	A	A
544	A	A
545	A	A
546	A	A
547	A
548	A	C
549	A	A
550	A	A
551	A	A
552	A
553	В
554	A	В
555	A
556	A	A
557	A	A
558	A	A
559	A	A
560	A	A
561	A	A
562	A	A
563	A	A
564	A	A
565	A	A
566	A	A
567	A	A
568	A	A
569	A
570	A	A
571	A
572	A	A

573	A	A
574	A
575	A	В
576	A	A
577	A	A
578	A	A
579	A	A
580	A	A
581	A	A
582	A	A
583	A	A
584	A
585	A	A
586	A	В
587	A	A
588	A	A
589	A	A
590	A
591	A	A
592	A	A
593	A	A
594	A	A
595	A	A
596	A	В
597	A	A
598	A	A
599	A	A
600	A	A
601	A	A
602	A
603	A	A
604	A	A
605	A	A
606	A	A

607	A
608	A	В
609	A	A
610	A	A
611	A	A
612	A
613	A	A
614	A	A
615	A	A
616	A	A
617	A	В
618	A	A
619	A	A
620	A	A
621	A	В
622	A	C
623	A	В
624	A	A
625	A	A
626	A	A
627	A	A
628	A	A
629	A	A
630	A	A
631	A	A
632	A	В
633	A	A
634	A	A
635	A	A
636	A	A
637	A	A
638	A	A
639	A
640	A

- 460 040675

641	A	A
642	A	A
643	A	A
644	A	A
645	A	A
646	A	A
647	A	A
648	A	A
649	A	A
650	A	A
651	A	A
652	A	A
653	A	A
654	A	A
655	A	A
656	A	A
657	A	A
658	A	A
659	A	A
660	A	A
661	A	В
662	A	A
663	A	A
664	A	В
665	A	A
666	A	A
667	A	A
668	A	В
669	A	A
670	A
671	A	A
672	A	A
673	A	A
674	A	A

675	A	A
676	A	A
677	A	A
678	A	A
679	A	A
680	A	A
681	A	A
682	A	A
683	A	A
684	A	A
685	A	A
686	A	A
687	A	A
688	A	A
689	A	В
690	A	A
691	A	A
692	A	A
693	A	A
694	A	A
695	A	A
696	A	A
697	A	A
698	A	A
699	A	A
700	A
701	A	A
702	A	A
703	A	A
704	A	A
705	A	A
706	A	A
707	A
708	A	A

709	A	В
710	A	A
711	A	A
712	A	A
713	A	A
714	A	A
715	A	A
716	A	A
717	A
718	A	A
719	A	A
720	A	A
721	A	A
722	A	A
723	A	A
724	A	A
725	A	A
726	A	В
727	A	A
728	A	A
729	A	A
730	A
731	A	A
732	A	В
733	A	A
734	A	A
735	A	A
736	A	A
737	A	A
738	A	A
739	A	A
740	A	A
741	A	A
742	A

- 461 040675

743	A	A
744	A	A
745	A	A
746	A	A
747	A	A
748	A	A
749	A	A
750	A	A
751	A
752	A	В
753	A	A
754	A	A
755	A	В
756	A
757	A
758	A
759	A
760	A	В
761	A	A
762	A	В
763	A	A
764	A	A
765	A
766	A	В
767	A
768	A	A
769	A
770	A	A
771	A	A
772	A
773	A	В
774	A	A
775	A	A
776	A	A
845	A	A
846	A	A
847	A	C
848	A	A
849	A	A
850	A	A
851	A	В
852	A	A
853	A	В
854	A	A
855	A	A
856	A	A
857	A	A
858	A	A
859	A	A
860	A	A
861	A	A
862	A
863	A	A

777	A	A
778	A	A
779	A	A
780	A	A
781	В
782	A	A
783	A	A
784	A	A
785	A	В
786	A	A
787	A	A
788	A	A
789	A	C
790	A	C
791	A	A
792	A	A
793	A	A
794	A	A
795	A	A
796	A	A
797	A	A
798	A	A
799	A	A
800	A	A
801	A	A
802	A	A
803	A
804	A	A
805	A	A
806	A
807	A
808	A	A
809	A	A
810	A	A
864	A	A
865	A	A
866	A
867	A	A
868	A	A
869	A	A
870	A	A
871	A	A
872	A	A
873	A	A
874	A	В
875	A	A
876	A	A
877	A	A
878	A	A
879	A	A
880	A	A
881	A
882	A	A

811	A	A
812	A	В
813	A	A
814	A	A
815	A	A
816	A	A
817	A	A
818	A	A
819	A	A
820	A	A
821	A	A
822	В
823	A	A
824	A	A
825	A	В
826	A	A
827	A	В
828	A	В
829	A	A
830	A	В
831	A	A
832	A	A
833	A	A
834	A	A
835	A	A
836	A	В
837	A	В
838	A	В
839	A	A
840	A	В
841	В
842	В
843	A	A
844	A	A
883	A	A
884	A	A
885	A	A
886	A	A
887	A	A
888	A	A
889	A	A
890	A	A
891	A	A
892	A	A
893	A	A
894	A	A
895	A	В
896	A	A
897	A	A
898	A	A
899	A	A

- 462 040675

Включение в описание изобретения сведений путем ссылки

Все публикации, патенты, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, в которой каждая индивидуальная публикация, патент, специфично и индивидуально указана для включения посредством ссылки.

Эквиваленты

В тексте формулы изобретения формы единственного числа могут означать один или более чем один, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста. Пункты формулы изобретения или описания, которые включают или между одним или более членами группы, считаются удовлетворенными, если один, более одного или все члены группы присутствуют, применяются или имеют отношение к определенному продукту или способу, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста. Описание изобретения включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых ровно один член группы присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу. Описание изобретения включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых более чем один из группы членов присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу.

Кроме того, описание охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых одно или более ограничений, элементов, положений и описательных терминов из одного или более перечисленных пунктов формулы изобретения вводятся в другой пункт. Например, любой пункт формулы изобретения, зависящий от другого пункта, может быть изменен для включения одного или более ограничений, обнаруженных в любом другом пункте, который зависит от того же основного пункта. Когда элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также описывается и любой элемент(ы) можно удалить из группы. Следует понимать, что в общем случае, когда описание или аспекты описания обозначаются как содержащие конкретные элементы и/или признаки, некоторые варианты осуществления изобретения или аспекты описания состоят или состоят в основном из таких элементов и/или признаков. Для простоты данные варианты осуществления изобретения не были конкретно изложены in haec verba в данном документе. Когда указаны диапазоны, конечные точки включены. Кроме того, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста и понимания специалиста в данной области техники, значения, которые выражаются как диапазоны, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в указанных диапазонах в разных вариантах осуществления изобретения, до десятой части единицы нижнего предела диапазона, если из контекста явно следует иное.

Специалистам в данной области техники будет понятно или они смогут установить, используя не более чем рутинные методы эксперимента, множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления раскрытия, описанных и заявленным в данном документе. Такие эквиваленты должны охватываться следующей формулой изобретения.

Claims (32)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбирают из:

   где 1 представляет собой часть кольца А, связанную с фрагментом пирроло[1,2-b]пиридазина; 2 представляет собой часть кольца А, связанную с R²; и

   - 463 040675 кольцо А замещено 1 или 2 заместителями в дополнение к R², где каждый необязательный заместитель независимо выбран из циано, галогена, метила и OCHF2;

   R¹ выбран из 1-(3-хлорфенил)циклопропила, 1-(3-фторфенил)циклопропила, 1ацетилциклопропила, 1-циклопропилциклопропила, 1-дифторметилциклопропила, 1-фторциклопропила,

   1-метилпропиламино-1-пиридин-3-илциклопропила, 1-тиазол-2-илциклопропила, 1-тиен-2илциклопропила, 1-трифторметилциклопропила, 2-(4-хлорфенил)циклопропила, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2-дифторциклопропила, 2,2-диметилциклопропила, 2-цианоциклопропила, 2-цианоэтила, 2цианоэтиламино-2-циклобутилциклопропила, 2-фторциклопропила, 2-фторэтокси, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтокси, 2-метилциклопропила, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ила, 3,3-дифторциклобутила, 3цианоазетидин-1-ила, 3-цианоциклобутила, 3-фторциклобутила, 3-гидрокси-3-метилциклобутила, 3гидрокси-3-трифторметилциклобутила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-гидроксициклобутила, 3метоксиазетидин-1-ила, 3-метоксиметилазетидин-1-ила, 3-фенил-3-гидроксициклобутила, 4цианоциклогексила, 4-цианопиперидин-1-ила, 4-гидрокси-4-метилциклогексила, 4гидроксициклогексила, 4-гидроксипиперидин-1-ила, 4-метилциклогексила, ацетила, азетидин-1-ила, циклобутокси, циклобутила, циклобутиламино, циклопентиламино, циклопропила, циклопропилметила, диэтиламино, этокси, этила, этиламино, изобутокси, изопропокси, изопропила, изопропиламино, метоксиметила, К-этил-К-метиламино, пентиламино, пиперидин-1-ила, пропиламино, пропилоксипирролидин1-ила и т-бутиламино, т-бутокси, 2,2-диметилпропокси, 2,2-дифторэтокси, К-(2,2-диметилпропил)амино, К-(1,2-диметилпропил)амино, 2,2,2-трифторэтиламино, К-(метоксиметил)амино, оксетан-3-илокси, оксетан-3-ила, оксетан-3-иламино, оксетан-3-илметокси, К-(оксетан-3-илметил)амино, тетрагидрофуран-3илокси, тетрагидропиран-4-илокси, 3-цианоциклобутокси, 1,3-дигидроксипропан-2-илокси, 1ацетилазетидин-3-илокси, 1-гидрокси-2-гидроксикарбонилэтан-2-илокси, 1-метил-2-фторэтокси, 2,2дифторэтиламино, 2-цианоэтан-1-илокси, 2-фторэтиламино, 2-фторфениламино, 2-фторпропокси, 2метилоксетан-3-илокси, 3-циано-оксетан-3-илокси, 3-дейтеро-оксетан-3-илокси, 6-окса-1азаспиро[3.3]гептан-1-ила, циклопропокси, этоксиамино, оксетан-3-илтио, пердейтероэтокси, фениламино, тетрагидрофуран-2-илокси и тетрагидрофуран-3-ила или

   R¹ взят вместе с кольцевым атомом в фрагменте пиперазина, с образованием 6оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ила или 2-этил-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ила;

   R² выбран из 1-(1-гидроксипропан-2-ил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(3-дифторметокси)пропан-2ил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(3-метокси)пропан-2-ил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(оксетан-3-ил)-4метоксипиперидин-4-ила, 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ила, 1-(пропан-2-ил)пиперидин-3-ила, 1-(пропан2-ил)пиперидин-4-ила, 1-(пирролидин-1-ил)этан-1-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,4диазабицикло[4.2.0]октан-4-ила, 1-ацетилпиперидин-4-ила, 1-циклобутилпиперидин-3-ила, 1-этил-3,3дифторпиперидин-4-ила, 1-этил-3-фторпиперидин-4-ила, 1-этил-3-гидроксиазетидин-3-ила, 1-этил-4фторпирролидин-3-ила, 1-этилазетидин-3-ила, 1-этилазетидин-3-илокси, 1-этилпиперидин-3-ила, 1этилпиперидин-3-илокси, 1-этилпиперидин-4-ила, 1-этилпиперидин-4-илокси, 1-этилпирролидин-3-ила, 1-этилпирролидин-3-илметокси, 1-этилпирролидин-3-илокси, 1Н-пирролидин-2-ил, 1-гидрокси-2аминопроп-2-ила, 1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1-изопропил-2-метилпирролидин-2-ила, 1-изопропил-3,4-диметилпиперазин-3-ила, 1-изопропил-3-этоксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-3фторпиперидин-3-ила, 1-изопропил-3-гидроксиазетидин-3-ила, 1-изопропил-3-гидроксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-3-гидроксипирролидин-3-ила, 1-изопропил-3-метоксиазетидин-3-ила, 1-изопропил-3метоксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-3-метоксипирролидин-3-ила, 1-изопропил-3-метилпиперазин-3ила, 1-изопропил-4-цианопиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4фторпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-фторпирролидин-3-ила, 1-изопропил-4-гидроксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-4-гидроксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4метилпиперазин-3-ила, 1-изопропил-4-метилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-трифторметилпиперидин4-ила, 1-изопропил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-изопропилазетидин-2-илметокси, 1-изопропилазетидин3-ила, 1-изопропилазетидин-3-илметокси, 1-изопропилазетидин-3-илокси, 1-изопропилпиперазин-3-ила, 1-изопропилпиперазин-4-ила, 1-изопропилпиперидин-2-ила, 1-изопропилпиперидин-3-ила, 1изопропилпиперидин-4-ила, 1-изопропилпирролидин-2-ила, 1-изопропилпирролидин-3-ила, 1-метил-1цианоэтила, 1-втор-бутилпиперидин-4-ила, 1-т-бутоксикарбонил-4-аминопиперидин-4-ила, 2(изопропиламино)-3-гидроксипропан-2-ила, 2-(изопропиламино)пропан-2-ила, 2,3,5,6тетрагидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-6-ила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ила, 2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ила, 2-дифторметилпиперазин-1-ила, 2изопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 2-метил-1Н-пирролидин-2-ила, 2-окса-5,8диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 2-оксо-4-этилпиперазин-1-ила, 2-оксопиперазин-1-ила, 2трифторметилпиперазин-1-ила, 3,3-дифторпиперидин-4-ила, 3,3-диметил-4-этилпиперазин-1-ила, 3аминопирролидин-1-ила, 3-фторпиперидин-3-ила, 3-фторпиперидин-4-ила, 3-гидроксиазетидин-3-ила, 3гидроксихинуклидин-3-ила, 3-метил-4-этилпиперазин-1-ила, 3-метилпиперазин-1-ила, 3трифторметилпиперазин-1-ила, 4-(1,1,2,2,2-пентадейтероэтил)пиперазин-1-ила, 4-(2,2дифторэтил)пиперазин-1-ила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ила, 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ила, 4(метоксикарбониламино)пиперидин-4-ила, 4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол- 464 040675

   2-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино, 4-аминопиперидин-1-ила, 4-цианопиперидин-4-ила, 4этоксипиперидин-4-ила, 4-этилморфолин-2-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-илэтокси, 4фторпиперидин-4-ила, 4-фторпирролидин-3-ила, 4-гидрокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, 4изопропилморфолин-3 -ила, 4-изопропилпиперазин-1 -ила, 4-метоксипиперидин-4-ила, 4-метилпиперазин1-ила, 4-метилпиперидин-4-ила, 5,5-дифторпиперидин-3-ила, 5-этил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ила, 6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-изопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6метилморфолин-2-ила, азетидин-2-илметокси, азетидин-3-ила, брома, циклопентила, гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1Н)-ила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила, октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ила, пиперазин-1-ила, пиперазин-1-илэтокси, пиперидин-4-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пирролидин-2ила, пирролидин-3-ила, пирролидин-3-илметокси, пирролидин-3-илокси, хинуклидин-4-ила, тетрагидро2Н-пиран-4-ила, 1-(1-фторпропан-2-ил)-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-(1-фторпропан-2-ил)-4метоксипиперидин-4-ила, 1-(2-фторпропил)-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-(2-фторпропил)-4этоксипиперидин-4-ила, 1 -(3-(дифторметокси)пропан-2-ил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1 -(оксетан-3 -ил)4-этоксипиперидин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)-1-аминометила, 1-амино-2-гидрокси-2метилпропила, 1-амино-2-метоксиэтила, 1-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ила, 1-циклопропил-4этоксипиперидин-4-ила, 1-диэтиламино-2-гидроксиэтила, 1-этиламино-2-гидроксиэтила, 1-изопропил-4дифторметоксипиперидин-3 -ила, 1 -изопропил-4-дифторметоксипиперидин-4-ила, 1 -изопропил-4гидроксиметилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксикарбонилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4(метоксиметил)пиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-метил-1-изопропиламино-2гидроксиэтила, 2,2,5,5-тетраметил-4-гидроксипиперидин-4-ила, 2,2-диметил-4-метоксипиперидин-4-ила, 2-амино-1-гидроксиэтила, 2-амино-3-гидроксипропила, 2-азаспиро[3.3]гептан-6-ила, 2-гидрокси-1аминоэтила, 2-гидрокси-1-изопропиламиноэтила, 2-гидроксиэтиламинометила, 3-амино-оксетан-3-ила, 3этоксипиперидин-3-ила, 3-метоксипиперидин-3-ила, 4-амино-тетрагидропиран-4-ила, 4этокситетрагидропиран-4-ила, 4-гидроксикарбонилпиперидин-4-ила, 4-гидроксиметилпиперидин-4-ила, 4-метоксикарбонилпиперидин-4-ила, 4-метокситетрагидропиран-4-ила, 4-трифторметилпиперидин-4-ила, этилсульфонила и оксетан-3-иламинометила или

   R² взят вместе с кольцом А с образованием 3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-5'-ила, 6изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин-2-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ила, 7-метил5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиразин-3 -ила, 4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3 -c]пиридин-2-ила, 5 изоπроπил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]πиридин-2-ила, 1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила или 1(изопропиламино)-2,3 -дигидро-1 Н-инден-5 -ила;

   каждый R³, если присутствует, независимо выбран из метила, этила и -CHF2; и n равен 0 или 1.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из
3. 3. Соединение формулы (II)

   (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой C(R¹³) или N;

   R^{1 1} выбран из -NH-(Cз-C4-циклоалкила); -NH-C₁-Cз-алкила; -O-Cз-C4-циклоалкила-O-C₁-Cз-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителей, выбранных из фтора, гидрокси, циано и дейтерия; оксетан-3-илокси и тетрагидрофуран-3-илокси;

   R¹² выбран из пиперидин-3-ила, необязательно 3-замещенного C1-Cз-алкокси, фтором, C1-C3алкилом или циано; и пиперидин-4-ила, необязательно 4-замещенного C1-Cз-алкокси, фтором, C1-C3алкилом, циано, где R¹² является дополнительно необязательно 1-замещенным C1-C₅-алkилом, необязательно замещенным одним или более гидрокси и/или одним или более -NH2;

   R^{1 3} выбран из водорода, циано и фтора; и

   R^{1 4} представляет собой фтор.
4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что (А) соединение имеет формулу (IIa)

   - 465 040675

   или его фармацевтически приемлемая соль, где X, R¹¹ и R¹⁴ являются такими, как определено в п.3;

   R¹⁵ выбран из водорода, C₁-C₃-алкокси, фтора, C₁-C₃-алкила и циано; и

   R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅-алкил, необязательно замещенный одним или более гидрокси и/или одним или более -NH₂, или (В) соединение имеет формулу (IIb)

   или его фармацевтически приемлемая соль, где X, R¹¹ и R¹⁴ являются такими, как определено в п.3;

   R¹⁵ выбран из водорода, C₁-C₃-алкокси, фтора, C₁-C₃-алкила и циано; и

   R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₅-алкил, необязательно замещенный одним или более гидрокси и/или одним или более -NH₂.
5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой соединение формулы (IIb) и соединение формулы (IIb) представляет собой или соединение формулы (IIb-1)

   или или его фармацевтически приемлемую соль, соединение формулы (IIb-2) или его фармацевтически приемлемую соль.
6. 6. Соединение по любому из пп.3-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁴ отсутствует; или R¹³ представляет собой водород; или R¹¹ выбран из -NH-C₁-C₃-алкила; -O-C₁-C₃-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителей, выбранных из фтора, гидрокси, циано и дейтерия; оксетан-3-илокси и тетрагидрофуран-3-илокси.
7. 7. Соединение, выбранное из любого одного из следующих соединений:

   - 466 040675

   - 467 040675

   108 ν 0 „αχό

   109 ν 0

   110 ν 0 Иччуу Ν

   111 △γΟ 0 Ν Αγ\/=\χ ^Ν Η

   112 ό Ν ΜνΧ у / Υνη Ν

   113 V 0 Ν

   114 Μ ύ Ν γΜ===\ /=\ γΝΗ

   - 468 040675

   115 ό Ν ^Ν Γ7 ^ΝΗ

   116 ν ό ( 1 ι Λ^^ΝΗ ¢043

   117 0 . ¢-043

   118 ν ύ ΓΓΑΑ' к μΆ \*ν Ν

   119 %° ύ Ν ¢4^

   120 ν 0 /=\ Γ^{ΝΗ Ν} 0^0

   121 V 0 ^ΧΝ' им^Д

   - 469 040675

   122 V ύ Ν

   123 w° 0 Ν όΧΧΟ,

   124 V ό Ν

   125 ν 0 Ν Φο-χχ

   126 ό Ν Оэ-оо

   127 ν л Ν 0>XC^nh Ν

   128 V Π < Д Ο ΝΗ Ν \__/ Оэч?

   - 470 040675

   129 V θ 0 ζΑχχχ

   130 сП Ν Ar ^J ^ΝΗ

   131 V 0 ₀ 0>οθ_Η

   132 4° сП Ν

   133 △χ^ο 0 ^όΆ Η

   134 4° сП Ν 9ч==\ /=\ /—О СЖХ

   135 ч° сП N \=N

   - 471 040675

   136 Y° Ν

   137 V 0 ϊ ^F\ Υ,,νΥ^> VP Лин Ν

   138 ν ό Ν

   139 0 ГЛЛ'

   140 Ζν^ο 0 Ν Щ-О0^н Ν

   141 „ ΪΑ ι ° Q Γ^⁰

   142 Ζν^Ο 0 Ν 0υ<>Οη

   - 472 040675

   143 ό Ν 0СНГ>О^н Ν

   144 \ο 0 Ν Фаснд

   145 \ο 0 Ν F ΑνΑ ν у Anh Ν

   146 ν 0 Ν Ν

   147 Ayo ό Ν СцмО CO 0n_v Ν

   148 △y° ό Ν·^ Ον. Ν

   149 V ό Ν C>i0 0^~0ν. Ν

   - 473 040675

   150 ό фчох

   151 V 0 ₀ ЧхуНн \=/

   152 △s^o ^Ν.. Ν 0ЭЧЭ“О^н Ν

   153 χ 0 Ν ОСНзЧО Ν

   154 Ογ° ό Ν 0^^^^ν0^νη Ν

   155 ν ό ^Ν / Ν

   156 X 0 ^Ν г 0XCHC^nh Ν

   - 474 040675

   - 475 040675

   163 7 _ HN^

   164 V 0 _o,

   165 V 0 _

   166 л° ό /рЛ XX У %NH

   167 △ч^о ό Ν QOACAv ^N Γ7 \___

   168 л° X 0

   - 476 040675

   169 V ϋ I j ______Омтс!

   170 7 0 ZE

   171 /—NH О о

   172 ν ό Ν /4==% /=\^н°/—\ умго

   173 ν θ „ Ν '—

   174 4° ό Ν F

   - 477 040675

   175 F

   176 ν ύ Ν фмО-р f'

   177 V 0 Ν фэхЮн

   178 V 0 /=\Х

   179 ν 0 4χ\ /=\Хл

   180 ό Ν СЧ Ч-Ν' N

   181 ^γ⁰ ό Ν k„N~Z 4 >τ\^Ν. Ν —

   - 478 040675

   182 ν 0 Ν фххч

   183 ζ-ζ 0 >

   184 Α° 0 Ν 0Э^ОО^н Ν

   185 0 Ν Ν

   186 τ 0 , Λ LL

   187 __ζ—⁷

   188 ό Ν фэхЮн

   - 479 040675

   189 ΗΝγΟ ό Ν Φοχχ,

   190 0 _cr фэр!!

   191 V о γΟΗό

   192 г ΟγΝΗ ό 1 ^Ν -^Χ^ξ\λΛ

   193 г ΟγΝΗ ό Ν Xv^N /Рч хРУС/уР J Υ => Ν

   194 V Π А Ν ( Ί ϊ xA/v^{F f}

   195 Pr ύ Ν cpxx

   - 480 040675

   196 0 Ν Ν

   197 ν ύ Ν 00^40

   198 Α° 0 Ν фолясм ^Ν Lnh

   199 ^Νχ у 0^XXⁿG^nh Ν

   200 ν ύ Ν ¢000⁷

   201 ν ό Ν ex α. Ν

   - 481 040675

   202 ό Ν όχχρ

   203 V 0 Ν Ν

   204 △\^Ο ό Ν СлО c~y~~zZn._ Ν

   205 V ο_ _ к- JW У / %Ν_Χ . Ν

   206 ό Ν 0y^'Q_

   207 ν 0 0>Ο€}_

   208 ό Ν C~^ Ον. Ν

   - 482 040675

   209 △γΟ сП Ν

   210 сП ⁴Ν^Ζ

   211 0 /шсхр

   212 сП Ν Ν

   213 4° сП Ν Ν

   214 Α ΟχΠ 1 °' ГЛ έ

   215 ο сП Ν Оаоаи

   - 483 040675

   - 484 040675

   223 ό Ν Ν

   224 ύ Ν СлО* Ο-Ο Ν

   225 Λ Ν Ν

   226 ό V С~Х~~ХЧ._ , Ν ^χ—

   227 C _ XX' XhL

   228 ν 0 ϊ ^F\ C ,νΥ* ν / Ν —

   - 485 040675

   229 ό Ν Алло,

   230 ό Ν

   231 'ο^ο 0 _ Ν

   232 1 Ο^Ο 0 Όχχη

   233 ν Λ Ν CXAGr'CA Ν

   234 F-x^, 0 Ν Ν

   - 486 040675

   235 FINyO О Ν 1 Oww

   236 \ο О Ν ΟΧ>ν ^Ν η 1^__

   237 ν 0 Ν _{D D} 0η===\ /=\ /—\ / ^D LIH/wid

   238 V ό Ν Ν _FW

   239 ν 0 ϊ \ Ν / F

   240 Ί HNyO 0 Ν D D ппю /=\ /—\ У^-0 Ν D

   - 487 040675

   241 ν ό NT Ν

   242 ν 0 ϊ ^Η \ ГЧ—ζΗΝ J Ν^⁷ Η

   243 V 0 Ν όθ^Ο“Οη Ν 4^1

   244 △χγΟ 0 Ν '--- 1 ΝΗ

   245 V ό Ν 6>Χ<Η

   246 V ό Ν

   247 ν 0 Ν фэчх^

   - 488 040675

   248

   249 Λ Ν к // Л к Ν —

   250 Ο\^θ О Ν фол

   251 Л_г° 0 Ν С~Х СХ

   252 V ^N. N 0лсмм

   253 ν N . Ν Сл^С-n. Ν

   254 V ^Ν,. Ν Ν

   - 489 040675

   255 V ύ Ν \

   256 ύ Ν \

   257 V ό Ι\Τ

   258 Q /=\\лл

   259 V 0 ζ Jx<j-^NK/^N Ν

   260 X ό ^Ν Γ°\

   261 ό Ν 03^O“^NC3^N4 Ν

   - 490 040675

   - 491 040675

   - 492 040675

   275 HNyO ό Ν φΧΚΑ

   276 HNyO 0 Ν φχ>ο_

   277 HNyO 0 Ν φχ>ο_

   278 V ό Ν F

   279 V ό Ν F

   280 V ύ Ν фх>у F

   - 493 040675

   281 _F%_Y° 0' Олосх

   282 %° с? Ϊ ^F\ к ,νΧ Ч // . N

   283 V 0 _F сУлкср

   284 0 к ,νΧ Ч >7~\^Ν·. х Ν

   285 Х^° ύ Оуену'

   286 ^ΟγΟ Ν φίΗΖΗΛ'

   - 494 040675

   287 ν ό Ν

   288 ό Ν

   289 Ί ΗΝ^Ο 0 Ν 0э^о~о~( Ν

   290 I о гл Я

   291 F^V⁰ О Ν

   292 ^△γ⁰ 0 _π όϋ3^0“0^ Ν

   - 495 040675

   293 сП Ν Ν —

   294 ЧуО сП Ν Ν

   295 9^0 сП Ν фоннсн Ν

   296 F. ^fAa Άο сП Ν 0ЭЧО^н Ν

   297 V 0 / ϊ A АОННчч Ν

   298 ^x 99C9 N

   299 ^νϊ<ΔΤ° о Ν 4,n4 L/vn₄ Ν

   - 496 040675

   300 ^Nx Ln^o 0 N ex ex N

   301 ^N г о Ν Ν

   302 о ГГ N

   303 ^Nx ΡγΟ 0_ _ N

   304 ^Nx Vn^o 0 N C~^^Zn' . N

   305 ό °x p

   - 497 040675

   306 Ν Ν—\ Μ

   307 >=ο ^=⁷

   308 4° 0 ЧоЧХССЧ

   309 hK U-N^O 0 dxy ΗΝ/

   310 ч° 0 Ν СХЭ~€Х~ХХч> Ν

   311 /=0 УЧ*⁰ ΰ Ν С^яО* XX ex. Ν

   - 498 040675

   312 ΟγΟ ύ Ν

   313 V ό Ν

   314 V 0 Ν 0э^00^° Ν

   315 /JU Ν-Ν jT Ο

   316 V ό ^Ν 1 Ν

   317 ^ΝγΟ ϋ Ν ^ЖХУ

   318 0 J-^

   - 499 040675

   319 M x. Αχ. ^н

   320 ΗΟ_Ζ, О Ν Ν γ^

   321 НО/, УЧ^О 0. C-n Ν γ^

   322 Ϋ ОуО ό Ν

   323 V О Ν /к-. /=ф° /—\

   324 х° О Ν /=\^но /—\ / QWXJ4

   - 500 040675

   - 501 040675

   330 О Ν—' χ, о

   331 X о

   332 X О Ν Ν

   333 Αγ ό Ν Ν

   334 V 0 Ν 6ΜΗγ

   335 ^НОЧ-л ό Ν Ν

   - 502 040675

   336 но,, ό Ν Ν

   337 ΗΟ^ Vm^o ό Ν

   338 9^0 ύ Ν

   339 ш^о ^Ν... Ομμή

   340 ό Ν бмкн

   341 I °' я / τ

   - 503 040675

   342 ό ГГ Амнэч

   343

   344 Vn^o 0 Ν Ν

   345 Λ° 0 ϊ ^F qxYzh

   346 ό Ν Аму

   347 °ху^о ό Ν ΧΧΜτΖ

   - 504 040675

   348 Ηγο ό Ν Ν

   349 ό Ν Ν

   350 ο

   351 ΗΝ^Ο ύ Ν /=Ψ°/—\ М-ччлО-

   352 ΗΝ^Ο ό /=4° /—\ / QXYO4

   353 он ΗΝ^Ο ό Ν 6>ΟΟ4

   - 505 040675

   354 HNyO 0 ” ^F

   355 0 0=//

   356 ZA_yy Уу z-/ \—/ bn I Z—'

   357 v ό Ϊ ^F

   358 F 0^0 0 N фх>сч

   359 v 0 N F ЛАЛ /=\ Л / Ν

   - 506 040675

   - 507 040675

   366 ν._γο с Ν Ν γ^

   367 Νχ VA.O 0 Ν Ν

   368 Νχ Ον^ο 0 _ Олсьс/у

   369 ^ΝΜ Vn^o О Ν φφφ-Ν. Ν

   370 ^ΝΜ Vn^o 0 Ν φ>Ο<Μ

   371 U_ro ο _π Охфхх^Ои Ν

   - 508 040675

   372 О N ХуиХ XX хх.

   373 К 0 _ν ΧΧΧΜΧΧνκ N

   374 4° 0 _v N _FV CX^MD^-^™ N

   375 W 0 Ν Фэ^чхнхх

   376 0 3 “'' ζ

   377 3-, y_N^N^^N КО N^/У

   - 509 040675

   378 Νχ U-_ro 0 N ^F\ C у к 4nh Ν

   379 O_ro сП Ν Асху

   380 X ΗΝγΟ сП Ν

   381 но,, 0 Огхж}_

   382 НО, РЧ^о сП Ν

   383 τ X - Μ ο Τ

   - 510 040675

   384 НОДС 0 N Чох

   385 но,, 0 Ν фх>о_

   386 ό Ν Ооснх

   387 но,, СЧ^О ύ Ν όχ>ο_

   388 V ό Ν

   389 ό , ^Ν X /=\ W⁴”^

   - 511 040675

   - 512 040675

   396 4 / о КО ^н nX

   397 Vn^o ό Ν όθ~Ο“\3^Ν^ Ν

   398 ^^ΟγΟ ό Ν ΟΧΜΉ

   399 ΗΙΝγΟ ό , ^Ν X /=\ 0_ΝΧλθχ

   400 Υ ΗΝ^Ο ό Ν 6χ>Ργ

   401 4} ο ХЮ νΧ

   - 513 040675

   402 F. ЧЮо У Ν Ν

   403 _cy_F Ν Ν

   404 ^Ν4 УыуО О Ν Ν

   405 ^N4 W^o ύ Ν Очооч

   406 U_Yo Owxy

   407 I <Λ Я ^zЧ Λ V

   - 514 040675

   408 υ-_γο ό Ν

   409 ^Ύ° 0 Ν k>OQ_

   410 ^F\^F ' / ^F ppo ό Ν СЗ Ск N

   411 ^ΝΜ %ΝγΟ ό Ν

   412 %ΝγΟ ^Ν,. Ν кхмм

   413 ν_Ύ0 ό Ν Ν

   - 515 040675

   414 ό Ν

   415 ό Ν

   416 9 ΗΝ^Ο ό Ν φ>ΟΟ4

   417 ο^\ \^Ν^Ο ό Ν Ν

   418 Л· 0 _ Ν 5^

   419 ^НО'<Л ЯЯх^.⁰ С _ ^ΖΖΖ Ον_χ Ν

   - 516 040675

   420 но'Мд EA^o ό Ν Амм

   421 но-Ад ό

   422 “cv 0 Ν

   423 НО,/. Υ/Ν^Ο ό Ν Αχζ

   424 4 # ο 4 <\Ο ^Η Μ

   425 0

   - 517 040675

   426 ^αύ° ύ Ν

   427 X 0 % Ν

   428 ^Νχ W^Ny° ύ Ν Φχχχ

   429 0

   430 ^F 1 °γ° ό Ν

   431 ^ΗΟΝφ фхмх

   - 518 040675

   432 ^Z^ I о 0 6 T

   433 ^C° ό N

   434 U_Yo ^c2 io4>Q_

   435 Ό_ύο 0 N 04OQ_

   436 UyO 0 N CjO^X~ⁿCDⁿ4 N

   437 1 z

   - 519 040675

   438 н 0

   439 Cs руро сП Ν

   440 0

   441 ΗΟ,,/χ \/Ч>О сП Ν фчсуосх

   442 Νχ и_т° сП Ν φίΠΠίΧΗ

   443 пА>° сП N

   - 520 040675

   444 cXx CX N

   445 F.HO fP—Vo F ΟΛ,Ο ό N feoo⁷

   446 <HPr\ \=/ VA^o ό N Ooovo'

   447 A¹ ό N N

   448 0 -

   449 0 N h₂n, /⁼\ /VS 'XmAM

   450

   - 521 040675

   - 522 040675

   457 HNyO О Ν

   458 V О Ν Лоо

   459 V 0 Ν naawvS Ο\=/Αν^

   460 V 0

   461 у ό Ν

   462 у ό Ν .04X0 η₂ν ν

   463 △у° ύ Ν ^Η / л-N ^Ν χ/ /\\ μ cn=ru._Nj

   - 523 040675

   464 V 0 Лу/УЛ

   465 ^γΟ ό Ν

   466 ΗΙΝ^Ο 0 чк<=\ X /- Γ /¹¹¹ \ 1 ^Ν Η

   467 \/^ζτ I ο ά

   468 ό Ν 0ЧмПь^°> Ρ'^Ν-/ \=/ ηΧ

   469 ΗΙΝγΟ ό Ν ( ] 1 ·</^ΝΗ y._Ny^^N

   - 524 040675

   470 z-z 0 τ

   471 τ

   472 ό Ν X ^Η /---4 Мч ΛΑ /Ατ^ι Г 'рлд

   473 V 0

   474 V ό

   475 ζ—л /—\ ο—ς о т ° ώ

   - 525 040675

   476 У ОуО ύ rr /А г г >—а γ.< ι к nX\=/ V ^Ν Η

   477 у ОуО ό Ν г г н I к /Хилу ^Ν Η

   478 ό Ν Аю<у<⁰)

   479 ν 0 Ν ПЮ\=лю/_н

   480 ν ύ Υ

   481 V С: УтъО xNY \_/ / N

   - 526 040675

   482 ό

   483 \ο 0 Ν ЛтухуХХ X· nA \_ Ν' // Ν

   484 V 0

   485 ο Ζ^

   486 V 0 Ν ,__. Ζ^Ν -Χχ

   487 ν 0

   - 527 040675

   488 ν ό \ ? 1 \_/ Vn_s 2 ΗΝΧ '—' Ν

   489 I ^ζ ό

   490 χ 0

   491 V 0 \ ? y-WzyxoS ην4

   492 ην^ο ό Ν erc-

   493 ν 0 ΟΗ

   - 528 040675

   494 HIN^O 0 ПУЛА

   495 0 ЛтукЛ-О ^ν,γ

   496 Χ^,ο 0 Ауум УЛ

   497 Л HN^O 0 Ахн^

   498 v 0 Ν /—ч Λ'ΝΗ

   499 еСуО ό Ν

   - 529 040675

   500 Ογ сП Ή>·α

   501 Ν=\ am Чг о Γί Т % ₀А<1

   502 9γο сП Ν N // N

   503 V сП N х^чрчсП

   504 V сП N γ-⁷ )=γ^ν._ν<ι

   505 V сП 1 ^N А^лл/γΑ

   506 Я сП 1 ^Ν Аа ,,γΑ/γΑ A \=^Vn._n«I

   - 530 040675

   507 V 0 1 ^N

   508 V 0 1 ^N

   509 v 0

   510 γ ό ^N ?n^^A/vS

   511 Q m=rtN._Nzj

   512 “ N C N

   513 N^Y Q VV\=/Vn^

   - 531 040675

   514 ^Ν I с: Ν

   515 V 0 Ν гк/кк у/ууу

   516 V ό Ν _\,/Л=Л/у

   517 V ύ Ν σοΝ?

   518 V ό Ν _УЛ_ЛХ,у1

   519 нС^О 0

   - 532 040675

   - 533 040675

   526 ν ύ Ν ΡΗλ-Ν /— /4 /Х-< Mil \ J\=/Vn4 ΐΎ ^Ν

   527 △γ° 0 X

   528 ό Ν ΗΚΚγ

   529 0 ^г^-ок

   530 ΗΜγΟ ύ Ν Αρχ^α,,.χ >γ

   531 ΗΙΝγΟ ύ Ν Αη-Ογ

   - 534 040675

   532 HN^O 0 Ν

   533 ci

   534 у ό Ν (огни

   535 0 Ν

   536 \ο ό

   537 Ν ΗΝ^Ο 0 X Νπχ)

   - 535 040675

   538 A ΗΝ^γΟ 0 άχ>ο_

   539 A ΗΝ^γΟ ό ⁴Ν^Ζ Αν==\ N-ь \ г\α >

   540 Χ^γΟ ό Ν 1 ΑΜΥΑΛΑ/

   541 ύ \ ϊ 1 \_/ У ΗΝΌ '—' Ν

   542 ο^Χη 0 \ ϊ ^нУАУАУ

   543 ΟγΧπ χ θ 0°ο<4

   - 536 040675

   544 ό Ν

   545 \ο ό ^SN^Z Ауду-лд

   546 0

   547 Ί ΗΝ^Ο 0 Όηη

   548 Ί ΗΝ^Ο 0 Ν Ν=Ν '—' ^χ

   549 0 \ Ж 1 [ \_/ Ον. Э hn^J '—' Ν

   - 537 040675

   550 \θ 0 Ν ГХ/хПУ Ч^^мР

   551 у 0

   552 ^θγ⁰ 0 Чг бхнх

   553 Ч ΗΝ^Ο ό Ν / L 1 У\ Хч / \ 4'^Ν^® Ν=/ \

   554 0

   555 у 0 Ν кХНУ-сул

   556 ΧγΟ 0 Ν ( 1 ггухк' Ύ

   - 538 040675

   557 z-z

   558 у ОуО ό Ν

   559 у ОуО ύ IT TnnfWwS m=rvN._Nzj

   560 V ύ Ν

   561 ό Ν ДХНр

   562 ύ Ν

   - 539 040675

   563 о

   564 ν ύ Ν хвое/

   565 △ху0 0 Ν НХХр

   566 Α° 0 / у уоЛ

   567 ν ύ / ϊ 5У<цх ухлх,/

   568 0

   - 540 040675

   569 V 0 Ν

   570 V ό Ν ЛУ/ухЛ _\Χ\=Χ4ν._ν«ι

   571 V ό Ν F

   572 V ό \ 7

   573 0 чоА-о/

   574 ΕΑ^ο ό Ν

   - 541 040675

   575 V 0 Ν /—NH/ л-N дК, / /_/ \уч ί η

   576 ^ζ^ L ^ζ γζχ I

   577 0 ίι~:

   578 ύ Ν 5xy

   579 ό Ν

   - 542 040675

   580 Π ΗΝγ3 сП Ν Αογ

   581 0

   582 9ΐγ3 сП Ν

   583 △γ^ο сП уочуА

   584 V сП Ν кчцА F

   585 V сП /гХУСК

   - 543 040675

   - 544 040675

   592 Я HN^O ό Ν

   593 ^_NjA=rtN._N/

   594 Ζτ!γ° 0 Ν

   595 Ηΐ\γο ό Ν ΥγΛ—ΛΆ—Γ?ν-/ Ч-~-хА=4й ^χ

   596 Ητγο ο άχγχ

   597 чН^^Х I ο ρ

   - 545 040675

   598 Ί °γ° 0 V y_ Омере*

   599 °γ° ό \ ϊ 1 \—/ ΜΝ' <8 ΗΝΧ '—' Ν

   600 Υ °γ° χ к

   601 °γ° ό \ 7 /хЧ

   602 ν О Ν F

   603 \о О N Аа/Л Γ}νΜ ^х

   - 546 040675

   604 ΖγΟ У Ν (сюр

   605 ZiyO У Ν Ух/х Ν—лНО /—\ Γ кН Ул >

   606 Ί HNyO У Ν N-nHQ /—ν

   607 γο 0 Hva

   608 Ηίγο У Ν

   609 у ОуО У \ 7 ηνΥ

   - 547 040675

   610 ό Ν Coxy

   611 ύ ГГ Xwocs

   612 ό Ν F

   613 9^0 0 Ν

   614 ύ Ν (WQ

   615 ν 0 1 \_/ Vn. 2 Ν

   - 548 040675

   616 Ογ,Ο 0 Ν ууа/аА

   617 X ю^м z^nJ ^Η Η Ί ^ΝΑ О \ЭЧ

   618 _гл^ .Jj ^н ίι Ύ ΛΑ Ьч

   619 ό ^z у _σ<χφ

   620 V ό ⁷ 1 _γ\=/χΝ._Ν«ι

   621

   - 549 040675 к ^од° 0 N ЮОУ

   622 V л 9

   623 ύ Ν

   624 V ό \ 7 ο ζ— Ν /Лц др/ μι η [ \_/ Ον. Э — ^Ν

   625 ο ОсМ

   626 ύ 1 ⁴ JL. 1 ρ Λ-Ν

   - 550 040675

   627 Ο^ΝΗ ό Ν ьолнА

   628 ΗΙΝ^Ο ό Ν (WC4

   629 ϋ 2— ο ,—_κ л—л ° τ τ

   630 ζ ΟγΟ ό Ν _0··^Α

   631 ϋ °γ° ό Ν _счхА

   632 ΟγΟ^ ύ Ν HXXd

   - 551 040675

   633 9γο сП г \_ сЧмаЧ 4-^ν'Χ^=^?ην=

   634 9^0 сП V у_ 4-^ν'Χ^=^?ην=

   635 т Ц Р

   636 X 0^0 сП Ν ЛЛ..Ау/vS _W \=ru_N'^J

   637 ογ9 сП \ ?

   638 ογ9 X

   - 552 040675

   - 553 040675

   - 554 040675

   651 V 0 У Cl Хусу

   652 F [A ΟγΟ ύ Ν нхХ

   653 Ύ ΟγΟ 0 Ν уоЧ

   654 Ύ ΟγΟ 0 Ν

   655 ΟγΟ - Ρ

   656 △γΟ 0 Υ<χ5

   - 555 040675

   - 556 040675

   663 0 Ν /сто/

   664 Ο^ΝΗ^ ύ Ν

   665 Ο-^Ο ύ Ν юсУ

   666 Ο Ο-^Ο ύ Ν юоУ

   667 7 0^0 ύ Ν

   668 Υ £γ° ύ Ν >-Ο4Χί>

   - 557 040675

   669 °γ° у Ν кжа)

   670 СуО^ О Ν нххр

   671 HNyO 0 V μ vzwy

   672 ССуо 0 X Ν )_ Axyyi

   673 См у о ό Ν 0Χ>;Ρν А' ⁴⁼⁷ |

   674 Γ--Ζ. ό о Р П

   - 558 040675

   675 0 , Α Ν v \__/ /'''•A \=/

   676 O^NH 0 ( V \ ^£лА_утО ИОП»./

   677 ό < У \ΌΌόΦ

   678 γ^'Ό I 4 - /°

   679 ^^<*0 £ I ό ά ο

   680 ν 0 ΑΧ XyN^ '—' Ν

   - 559 040675

   681 F^f⁰ 0 \ 7 1 \__/ ' N

   682 Y° 0 \ / Ϊ 1 \_/ VN. 4 χ^,Ν^ 'NT

   683 △γ⁰ 0 dM

   684 △χγ Ci

   685 θγΟ - 9 1 \__/ 'Vn, ·ί> X^N^J '-' Ν

   686 ^ΟγΝΖ Ci ΜοόΪ

   - 560 040675

   687 ό A V W

   688 ° Υ V _

   689 л 0 _ΎΟ^Μ

   690 Υ ογ ύ <Ю-ЮЮтУ _γΆ=Λ^Ν._Νχΐ

   691 Υ °γ° ύ Ν _ш>П

   - 561 040675

   692 Υ °γ° 0 F Ν

   693 Υ °γ° 0 F Ν п..„КуА

   694 Υ °γ° 0 F J

   695 У °γ° ύ Ν

   696 Υ °γ° ύ Ν bAzvpvS

   - 562 040675

   697 9γΟ 0 1 Ν F 1 ΝύγΟΟ

   698 0 ϊ ^F /\ uXWy °_x T

   699 hn^o 0 1 ^F ux5'Pv er ο_χ 1

   700 0 У Cl qC<h

   701 9γ 0 1

   702 % Ογο ό Ν X /===4=4, г \χ x-ч ί η

   - 563 040675

   703 A φ / W

   704 Ν °γ° 0 Ν

   705 Af - 4 γί/ΕΑν¹

   706 Ή./y ΥΥχ/Ο 0 Ν

   707 ^νά Ла ό Ν

   - 564 040675

   - 565 040675

   714 °γ4 ό оЧчСО — /NX '—' Ν О-/

   715 Ογ+ΙΗ 0 / ν 0 Λ-Ν /— Mil 1 \_/ Vn, У γ^ΝΧ — hr

   716 °γ4 0 ( ν

   717 ΟγΧ^ а ( V 1 р Z-Ν /=хк

   718 Y °γ° 0 Ч'Снф

   719 °γ° ό ι ⁴ Λ 1 ρ Λ-Ν α,Α ^CX<V

   - 566 040675

   720 ° τ _ _

   721 ο^ΧΧ ό \ / ϊ [ \_/ У ' Ν

   722 °<γΧΧ 0 1 \ ν 7 YfCXQ

   723 ιγΧΧ 1 X Υ

   724 γΧ^ _XF 0

   725 J?^{o/ Ζ} I И - Ρ

   - 567 040675

   - 568 040675

   732 Q

   733 к °д° л ν Л Ли Алл η 1 \_/ On. У rv^NA — ^N сЛ

   734 к °д° ό / V О Λ-Ν л-Дх αλί η 1 \_/ On. У -- Ν

   735 ύ \ 7 ⁰ 4“^Ν /Мц гРо Ал а η 1 \_/ On. У χΟΑ ^N

   736 ό On Р Ал Ал л η 1 \—/ On. Э 0^^ ^N

   737 к °д° 0 1 \_/ On. <4 γζΝΡ '—' Ν

   - 569 040675

   738 9^.0 0 _k 1 Ά

   739 ⁿa„ Οχ^Ο 0 \ 7 АчлЛ 1 \_/ \^N M но-уЯ ^N

   740 ⁿa„ Οχ^Ο сП \ 7 [ \_/ Vn. Μ Ησγ^ ^Ν

   741 ^f ν J '—Ζ г τ

   742 сП ПчУ-СО _ΗΟ^Ν^ Ν

   - 570 040675

   - 571 040675

   - 572 040675

   754 V ό Ν \=/ '^н₂

   755 о ζγ ζ 1

   756 %° 0 ^ною 7 ΡΛΑ/νη \=/^Ь

   757 I О. ζΑ I 1 ό ²Χθ4

   758 V ό Ν ^Н2У/ЛаД _/0^Л=С^-.у

   759 ν 0 ^F 7 ^H2NmXavS HoP\=/^^N'b

   760 qo/ Y ° 0 Y

   - 573 040675

   761 0 НО / У

   762 У °γ° ύ Ν ^H2Nw^wvS но^\=/Пт0

   763 Υ °γ° ύ Ν _НО^\=/ЮТ0

   764 ΖγΟ 0 1 \°н от

   765 Л ό Ν Uwy<rS И \_/ VN, Ρ

   766 Я’ 0 ίϊΧΗ5-

   - 574 040675

   - 575 040675

   773 7. 0 OXMD-

   774 9 ογ 0 ^SN^Z

   775 9 ογ 0 Ν

   776 τ 0 Ο 5—Ο '--'

   777 ν ό Ν Ή Ο\

   778 ^У-\У/ τ ° ά ^O/J Z—f I

   - 576 040675

   779 OyO 0 НО/ У Жи

   780 I ο γ а 1 ΟΟΑ ' ^Ό~\Ρ

   781 Ayo ό η ν Хон ϊ rjA<U ηνΧ ^ν

   782 0yO ύ όθΥΥθ^Η

   783 0yO 0 Ν ΦαοΑ χ ^=⁷

   784 CfyO ύ Υ А A KI__// \__/ < ⁴N' ^=⁷ Ο_χ

   - 577 040675

   785 cy^^H 0 \ 7 Ο Ζ-Ν /Ϊ-/Ύ 1 \_/ Vn_s У HN.___) ' Ν

   786 ο

   787 V ό Ν Ах /X Ο к ΪΑΟΆ^νη

   788 ΗΝ 8 1 Ο /—₄ 4ν Μν Νχ Ν Γ°

   789 он kp^OH °γ° 0 Ν /»ОС-

   790 он kj-Хэн °γ° 0 Ν ςΧ-α

   - 578 040675

   791 О >— О /--ν Л—л ° τ 0 Μ·. Υ '_ζ \ г

   792 7 0^0 0 он У

   793 dJ? D ο^ο 0 %'^Ν^ ν4(5

   794 ^D4 ^D о^Ч-о Ct Χυυυ—<fA¹ Χ2?ν η

   795 Ο_ΥΪ ύ Ν

   - 579 040675

   796 ογΟ ό Υ л

   797 θγ^ 0 < Υ -ушу

   798 I А ^ΖΉ Η Ρ

   799 ζ °γ° ό \ ϊ αΎχΎ 1 \__/ 'An, -iJ 'Ν

   800 Ζ °γ° ό \ γ Η

   801 ζ °γ° ό \ γ Ο Λ—Ν Λ,,χΛ ^HO€/YQ

   - 580 040675

   802 ό Ν

   803 O^W ό Ν них/

   804 V 0^0 0 OH Ν

   805 °γ° 0 ν aVaa/vS Ο=/Αν^ он

   806 ° b X ^Οζ,Ι__ τ

   807 ΟγΧί-ί _xF 0

   - 581 040675

   808 ν ύ Φ Α \ Τ\=/ΦΝ Э ΗΝ^> ^Ν

   809 Νχ лу^о χ θ

   810 ο Α (ι η ^Ν'^Νό Ο С1Ч

   811 V 0 но У г^АПнХР уЦхг^у

   812 ^ΟΊ \Л\х>о ύ Ν НАШУ

   813 V 0 1 ^Ν Υχ/^ΟΗΛΑ /G> 2p^<V

   - 582 040675

   814 °γ° ό Ν 5rmo<

   815 °γ° 0 ( V

   816 °γ° ( 0

   817 ΟγΝΗ ύ \ ϊ VWzyyrS ην^ Χν ^^ν'γτ

   818 °γ° ό ( 48 Ο Λ—Ν ^HCXXQ

   819 °γ° 0 Π€Η-0

   - 583 040675

   820 у ύ , ^Ν 1

   821 ο)—ο ,—ч π—η г\_?еу ° I γ Aq⁷

   822 F P^F ΟγΝΗ ύ χχχχφ

   823 ό Ν 1 .ANH О-ху?

   824 △γ⁰ ύ — Ρ^Ν'ΙΨ

   825 Ρ °γ° ό Ν

   - 584 040675

   826 7 ογ 0 mb

   827 ογ ύ Ν

   828 ογ ύ Ν

   829 ΟγΝ^ 0 \ 7 γγζγγχη γ./) '-'

   830 Υ °γ° 0 °U Υ нмЛ ^Ν

   - 585 040675

   831 9_γΟ сП , ^Ν 1

   832 у 0 уооА

   833 z—G Пни A 4 p

   834 Ίγο сП ,-. A^{0 n}^\ (A l· 4W V J 4 \_/ / ⁴N' ⁴⁼⁷ Ο_χ

   835 V СП , ^N X УАП ⁴N' ^^{7 4=7}

   836 OH hoa9 °γΌ сП Ν κκοΑ

   - 586 040675

   837 он но'рк °γ° ό Ν

   838 9 ΟγΝΗ ό Ν

   839 V _/Ν ό \ Ν 1 \_/ ΧΝ' Υ γΝΧ ⁴Ν

   840 °— ΟγΟ Α_ν ύ Ν _ςνχύ

   841 ογ \^ΝγΟ 0 Ν

   - 587 040675

   - 588 040675

   848 9 ^γ^θ,ϊΐ

   849 5 2 ОМ

   850 л л 9 u_ J

   851 α Ο^ΝΗ ό Ν

   852 V щОр _

   853 I Η ΛΛ Ρ

   - 589 040675

   -590040675

   - 591 040675

   - 592 040675

   - 593 040675

   875 к ΟγΟ О ( ν О л—N ХЛЧ АЛл Ал· 1 1 \_/ VN, Э ' N о Л

   876 -----К т ύ о ЖЛ.._О

   877 ° I ώ ____oj '—__

   878 °γ° 0 / У О л-N /х/к АЛК Ал л η 1 \_/ On. Э \у^МЛ '—' N

   879 °γ° 0 / V О Λ-Ν Λ^ζ-Ά, Χ^ζΝΡ '—' Ν

   - 594 040675

   - 595 040675

   886 ό τ cecwoo ⁿ

   887 0 , ^N X о F

   888 °γ° 4 0

   889 X ч 0 _V

   890 Ογ^° ύ ( V гЧЧ=/^09 J oO

   891

   - 596 040675 к >' 9 ' Ρ^Ν'Ν^

   892 - ,.2 I 1 \—/ VN. D fA^A ^Ν

   893 ό χ ю<Х0 Г^ЛО^Ю Ν

   894 θγ^ ' ,2 f <γ-/ Ά ί η ι 1 \—/ \^_{Ν F}A_o-y^NP ^Ν

   895 °γ Υ °γ° 0 / ν 0 Λ-Ρχ ул ί η I \_/ D Χ^,νΎ '—' Ν

   - 597 040675

   или его фармацевтически приемлемая соль.
8. 8. Соединение по п.1, представляющее собой

   или его фармацевтически приемлемая соль.
9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой

   или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой

    или его фармацевтически приемлемая соль.
11. 11. Соединение по п.1, представляющее собой

    - 598 040675

    или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
14. 14. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
15. 15. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
16. 16. Соединение по п.1, представляющее собой

    или его фармацевтически приемлемая соль.
17. 17. Соединение по п.1, представляющее собой

    - 599 040675 или его фармацевтически приемлемая соль.
18. 18. Соединение по п.1, представляющее собой

    или его фармацевтически приемлемая соль.
19. 19. Соединение по п.1, представляющее собой

    или его фармацевтически приемлемая соль.
20. 20. Фармацевтическая композиция для лечения или облегчения состояния при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
21. 21. Соединение, представляющее собой 6-галоген-пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ол, где галоген выбран из Cl, I и Br.
22. 22. Соединение по п.21, где соединение представляет собой 6-бромпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ол.
23. 23. Способ синтеза соединения по п.21, включающий стадию объединения соединения формулы (С1)

    с соединением формулы (D-1)

    R²³-O-NH₂ (D-1), где R²¹ выбран из хлора, брома и йода;

    R²² представляет собой уходящую группу, выбранную из -N(R²⁴)(R²⁵) и -OR²⁴, где каждый из R²⁴ и R²⁵ независимо выбирают из C₁-C₄-αлкила; и

    R²³ представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из метилкарбонила, тбутилкарбонила, 4-нитрофенилкарбонила, 4-цианофенилкарбонила, 4-трифторметилфенилкарбонила, 4фторфенилкарбонила, 4-трифторметилкарбонилфенилкарбонила, 4-этоксикарбонилфенилкарбонила, 4трифторметилсульфонилфенилкарбонила, 2,4,6-триметилфенилкарбонила, 2,4,6-триметил-3,5динитрофенилкарбонила, 2-трифторметил-4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила и дифенилфосфинила.
24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или облегчения состояния при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии у субъекта.
25. 25. Применение по п.24, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.
26. 26. Применение по п.24, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию R206H.
27. 27. Применение соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или облегчения состояния при диффузной глиоме ствола головного мозга у субъекта.
28. 28. Применение по п.27, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, что приводит к экспрессии фер-

    - 600 040675 мента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из R206H,

    G328V, G328W, G328E и G356D.
29. 29. Применение по п.27, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, что приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию R206H.
30. 30. Применение соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования аберрантной активности ALK2 у субъекта.
31. 31. Применение по п.30, где аберрантная активность ALK2 вызвана мутацией в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.
32. 32. Применение по п.30, где аберрантная активность ALK2 вызвана мутацией в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию R206H.