EA032336B1 - Стабильная водная иммуноглобулиновая композиция и способ стабилизации иммуноглобулиновой композиции - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к стабильной при хранении водной иммуноглобулиновой композиции, содержащей иммуноглобулин, 250 мМ глицина, от 50 до 150 мМ хлорида натрия и имеющей pH от 6 до 7,0, а также к способу стабилизации иммуноглобулиновой композиции.

Description

Изобретение относится к стабильной при хранении водной иммуноглобулиновой композиции, содержащей иммуноглобулин, 250 мМ глицина, от 50 до 150 мМ хлорида натрия и имеющей рН от 6 до 7,0, а также к способу стабилизации иммуноглобулиновой композиции.

032336 Β1

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/384209, поданной 17 сентября 2010 года, содержание которой в полном объеме и явным образом включено в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.

Уровень техники

Биологические препараты представляют собой лекарственные средства, полученные с помощью биологических процессов, в том числе препараты, выделенные из природных источников (например, человеческой плазмы), и методов рекомбинантных ДНК. В медицинской и фармацевтической промышленности биологические препараты играют все большую роль в лечении пациентов и с точки зрения общего роста выручки (Сообщал М. №11 Вет Эгид Όίκοον. (2009) Νον; 8 (11): 837). Одним из важных классов биологических лекарственных препаратов являются терапевтические белки, как выделенные из природных источников, так и полученные рекомбинантным методом. Например, белки плазмы для терапевтического введения получают путем выделения из объединенной человеческой плазмы (например, ОАММАОАКЭ ЬЩиШ® [1УЮ, иммуноглобулин внутривенный (человеческий) 10%]; Вах1ет 1и1егиа1юиа1, Дирфилд, Иллинойс) и рекомбинантными способами (например, АЭУАТЕ® [антигемофильный фактор (рекомбинантный), метод без использования плазмы/альбумина]; Вах1ет 1п1егпа1юиа1, Дирфилд, Иллинойс).

Введение терапевтических белков осуществляют, главным образом, путем внутривенного (IV), подкожного (80) и внутримышечного введения, хотя можно применять и другие пути введения в зависимости от конкретного терапевтического белка и состояния, подвергаемого лечению. Большинство иммуноглобулинов вводят внутривенно, так как внутривенным путем можно быстро доставить большие объемы и обеспечить физиологические уровни 1дС, необходимые для эффективного лечения различных заболеваний, таких как первичные иммунодефициты (РШ), иммунная (идиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура (1ТР) и синдром Кавасаки. Вследствие природы IV введения терапия с применением такого пути представляет собой медленный и регулярный во времени процесс, что приводит к проблемам, связанным с соблюдением пациентами врачебных предписаний.

Подкожное (80) введение терапевтических белков является альтернативой внутривенному введению. По сравнению с IV инфузиями 80 введение имеет несколько преимуществ. Например, оно может снизить частоту появления системных реакций, не требует зачастую осложненного IV доступа и предоставляет пациентам больше независимости.

Для улучшения соблюдения пациентами врачебных предписаний было бы удобно обеспечить белок в жидком готовом для применения составе. Однако многие человеческие или гуманизированные терапевтические белки нестабильны при получении при нейтральном или близком к нейтральному значению рН. Существуют разнообразные пути разложения белков, особенно в жидких составах, следствием чего является как химическая, так и физическая нестабильность. Химическая нестабильность включает деаминирование, агрегацию, отсечение пептидной основной цепи и окисление метиониновых остатков. Физическая нестабильность включает много явлений, в том числе, например, агрегацию. В частности, нестабильность белков является большой проблемой для лабильных белков, которые неустойчивы при рН от слабокислого до нейтрального. Для борьбы с указанными проблемами внутривенно вводимые иммуноглобулины получали при кислом рН, что эффективно увеличивает их стабильность в составе (продукты, которые получены при кислом рН, представляют собой, например, Сатииех (Та1есп§), Оаттадагб Ыс.|шб (Вах1ег) или РгМдеи (С8Ь).

Для борьбы с указанными проблемами, терапевтические белковые композиции часто получают при кислом рН, что эффективно увеличивает их стабильность в составе. К сожалению, в научных публикациях сообщалось, что, например, внутримышечное введение кислых водных препаратов может причинить боль и потенциально может привести к повреждению ткани (81ееи е! а1., 2001; 81ика е! а1., 2000, описание которых в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей). В других случаях, когда, как было обнаружено, водные составы не стабилизировали терапевтические белки в достаточной мере, применяют лиофилизированные составы, которые должны быть восстановлены перед введением. В обоих случаях указанные факторы могут привести к менее удовлетворительному опыту введения лекарственного препарата и/или неудобству для пациента, что способствует менее эффективному соблюдению пациентами врачебных предписаний.

В патенте США № 6267958 описан состав лиофилизированных моноклональных антител с низкими концентрациями гистидинового буфера (т.е. 5-10 мМ) при рН 6,0 или 7,0 и дисахаридом (т.е. сахарозой или трегалозой) с молярной концентрацией в 100-1500 раз больше, чем молярная концентрация моноклонального антитела. Однако при получении состава с применением одного гистидина в отсутствие дисахарида указанные составы моноклональных антител нестабильны, о чем свидетельствует высокий уровень образования агрегатов при восстановлении влагосодержания.

В публикации заявки на патент США № 2010/0015157 описан состав моноклональных антител с низкими концентрациями гистидинового ацетатного буфера (т.е. 10-20 мМ) при рН от 5,5 до 6,5 с неионными поверхностно-активными веществами и/или дисахаридами (т.е. сахарозой или трегалозой). Однако

- 1 032336 указанные составы моноклональных антител нестабильны в отсутствие неионных поверхностноактивных веществ и/или дисахаридов, о чем свидетельствует высокая мутность и уровень агрегации антител, наблюдаемый в композициях, полученных с применением одного гистидина.

По существу в данной области техники имеется потребность в составах и способах их приготовления, которые стабилизируют указанные лабильные терапевтические белки в водных композициях при рН от слабокислого до нейтрального. Наряду с другими аспектами, настоящее изобретение удовлетворяет эти и другие потребности за счет обеспечения иммуноглобулиновых композиций, приготовленных с применением гистидина при рН от слабокислого до нейтрального, стабилизирующих лабильные терапевтические белки.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение частично основано на неожиданном обнаружении того факта, что включение гистидина в иммуноглобулиновую композицию, приготовленную при рН от слабокислого до нейтрального, значительно стабилизирует состав.

Преимущественным образом, стабильные при хранении водные иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей заявке, остаются стабильными в течение продолжительных периодов при определенных температурах (например, в течение года или дольше) без включения дополнительных наполнителей, таких как неионные поверхностно-активные вещества и сахариды.

В отличие от ранее описанных композиций моноклональных антител, приготовленных с применением низких концентраций гистидина (т.е. от 5 до 20 мМ) при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, водные иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей заявке, приготовленные с применением гистидина концентрациях от средних до высоких (т.е. от 50 до 500 мМ), стабильны при рН от слабокислого до нейтрального в отсутствие поверхностно-активных веществ (например, неионных поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат 80) и сахаридов (например, дисахаридов, таких как сахароза и трегалоза). Применение меньшего количества компонентов при получении иммуноглобулинов может быть полезным, поскольку острую почечную недостаточность связывают с применением IV 1С, полученного с использованием сахарозы, мальтозы и глюкозы (ММАК. МогЬ Мог1а1 \Ук1у Кер. 1999 1ии 25; 48(24): 518-21; Клгап е1 а1. Ноид Копд Меб 1. 2005 РеЬ; 11(1): 45-9). Аналогичным образом, у пациентов, которым вводят ΐνίΟ. полученный с применением полисорбата 80, могут наблюдаться серьезные аллергические реакции. Фактически, Н|/еп1га® (иммуноглобулин подкожный (человеческий), 20% жидкости; С8Ь Вейпид АС, Берн, Швейцария) противопоказан пациентам, которые имели анафилактическую или серьезную системную реакцию на введение человеческого иммуноглобулина или компонентов, входящих в состав Щ/еШта, таких как полисорбат 80 (указания по применению препарата Н|/еп1га). Кроме того, возможность стабильного приготовления иммуноглобулинов при рН от слабокислого до нейтрального позволяет производить фармацевтические композиции, которые можно вводить подкожно (8ф) или внутримышечно (1М) без боли и потенциальной возможности повреждения ткани, связанных с 8ф и 1М введением композиций, полученных при кислом рН.

В одном аспекте, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: (а) иммуноглобулин; (Ь) гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; (с) катион щелочного металла в количестве от 0 до 10 мМ; и (б) рН от 5,5 до 7,0.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 150 до 350 мМ гистидина.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 225 до 275 мМ гистидина.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 0 до 1 мМ катиона щелочного металла.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция содержит от 100 до 200 мМ ионов хлорида.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, рН композиции составляет от 5,5 до 6,5.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, рН композиции составляет 6,1±0,2.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция дополнительно содержит антиоксидант.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композицию хранят в атмосфере инертного газа.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композицию хранят в атмосфере инертного газа, выбранного из группы, состоящей из азота, аргона, диоксида углерода, гелия, криптона и ксенона.

- 2 032336

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композицию хранят в атмосфере азота.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композицию хранят в атмосфере аргона.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой поликлональный иммуноглобулин.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой моноклональный иммуноглобулин.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой иммуноглобулин 1дС.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин обогащают из объединенной человеческой плазмы.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, иммуноглобулин представляет собой рекомбинантный иммуноглобулин.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет 50±5 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет менее 50 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 50 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет от 50 до 150 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет 100±10 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 100 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет 150±15 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет от 150 до 250 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет 200±20 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 200 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при хранении при температуре от 38 до 42°С.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 3 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 года при хранении при температуре от 28 до 32°С.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция стабильна в течение по меньшей мере 2 лет при хранении при температуре от 28 до 32°С.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии сохраняется ниже 2%.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет от 0 до 2%, а процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет от 85 до 100%.

- 3 032336

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция, содержащая такие же компоненты, но полученная при рН 4,8, стабильна в течение менее 1 месяца при хранении при температуре от 38 до 42°С.

Согласно конкретному варианту реализации стабильных при хранении водных иммуноглобулиновых композиций, описанных выше, композиция, содержащая такие же компоненты, но полученная при рН 4,8, стабильна в течение менее 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.

В одном аспекте, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации иммуноглобулиновой композиции, включающий получение композиции при рН в диапазоне от 5,5 до 7,0, при этом полученная композиция содержит: (а) иммуноглобулин; (Ь) гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; и (с) катион щелочного металла в количестве от 0 до 10 мМ.

Согласно конкретному варианту реализации способов, содержит от 150 до 350 мМ гистидина.

Согласно конкретному варианту реализации способов, содержит от 225 до 275 мМ гистидина.

Согласно конкретному варианту реализации способов, содержит от 0 до 1 мМ катиона щелочного металла.

Согласно конкретному варианту реализации способов, содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.

Согласно конкретному варианту реализации способов, содержит от 100 до 200 мМ ионов хлорида.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, рН полученной композиции составляет от 5,5 до 6,5.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, рН полученной композиции составляет 6,1±0,2.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция описанных описанных описанных описанных описанных выше, выше, выше, выше, выше, полученная полученная полученная полученная полученная композиция композиция композиция композиция композиция дополнительно содержит антиоксидант.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученную композицию хранят в атмосфере инертного газа.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученную композицию хранят в атмосфере инертного газа, выбранного из группы, состоящей из азота, аргона, диоксида углероописанных описанных описанных выше, выше, выше, иммуноглобулин иммуноглобулин иммуноглобулин предпредпредописанных выше, иммуноглобулин обогаописанных выше, иммуноглобулин предда, гелия, криптона и ксенона.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученную композицию хранят в атмосфере азота.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученную композицию хранят в атмосфере аргона.

Согласно конкретному варианту реализации способов, ставляет собой поликлональный иммуноглобулин.

Согласно конкретному варианту реализации способов, ставляет собой моноклональный иммуноглобулин.

Согласно конкретному варианту реализации способов, ставляет собой иммуноглобулин 1дС.

Согласно конкретному варианту реализации способов, щают из объединенной человеческой плазмы.

Согласно конкретному варианту реализации способов, ставляет собой рекомбинантный иммуноглобулин.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет 50±5 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет менее 50 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет по меньшей мере 50 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет от 50 до 150 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет 100±10 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет по меньшей мере 100 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет 150±15 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуногло

- 4 032336 булина в полученной композиции составляет от 150 до 250 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет 200±20 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, концентрация иммуноглобулина в полученной композиции составляет по меньшей мере 200 г/л.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при хранении при температуре от 38 до 42°С.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 3 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 года при хранении при температуре от 28 до 32°С.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция стабильна в течение по меньшей мере 2 лет при хранении при температуре от 28 до 32°С.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии сохраняется ниже 2%.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, полученная композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет от 0 до 2%, а процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет от 85 до 100%.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, иммуноглобулиновая композиция, содержащая те же компоненты, что и указанная полученная композиция, но полученная при рН 4,8, стабильна в течение менее 1 месяца при хранении при температуре от 38 до 42°С.

Согласно конкретному варианту реализации способов, описанных выше, иммуноглобулиновая композиция, содержащая те же компоненты, что и указанная полученная композиция, но полученная при рН 4,8, стабильна в течение менее 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - агрегация 20% 1дС составов после 6 месяцев хранения при температуре 38 до 42°С.

Фиг. 2 - обесцвечивание иммуноглобулиновых композиций, наблюдаемое при изучении Ю8С73. полученного с применением пролина, гистидина (рН 6,1) или глицина и хранимого при температуре от 28 до 32°С при (2А) нормальной атмосфере, (2В) в атмосфере азота или (2С) аргона в течение до 12 месяцев.

Фиг. 3 - обесцвечивание иммуноглобулиновых композиций, наблюдаемое при изучении Ю8С74, полученного с применением пролина, гистидина (рН 4,8) или глицина и хранимого при температуре от 28 до 32°С при (3А) нормальной атмосфере, (3В) в атмосфере азота или (3С) аргона в течение до 12 месяцев.

Подробное описание изобретения

I. Введение.

Терапевтические иммуноглобулиновые препараты зачастую получают при кислом рН или в виде лиофилизированных композиций вследствие их неустойчивой природы в водном растворе при нейтральном или близком к нейтральному значению рН. Как описано выше, такие составы менее удобны, могут вызвать боль и/или повреждение ткани при введении и вероятно ухудшают соблюдение больным режима и схемы лечения. Предпочтительно, что в настоящем изобретении предложен способ стабильного получения иммуноглобулинов в водном растворе при нейтральном или близком к нейтральному значению рН. В одном аспекте в настоящем изобретении предложены иммуноглобулиновые композиции, стабилизированные путем добавления небольшого количества гистидина (например, от 50 до 500 мМ гистидина, предпочтительно от 150 до 350 мМ гистидина) в составы при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения (например, от 5,5 до 7,0).

Настоящее изобретение частично основано на обнаружении того факта, что иммуноглобулиновые композиции можно стабилизировать путем добавления в составы средних уровней гистидина при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения в отсутствие катиона щелочного металла (например, Να' или К⁺). В частности, гистидиновые составы при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, описанные в настоящей заявке, значительно более стабильны, чем подобные композиции, полученные при кислом рН, также как и иммуноглобулиновые композиции, полученные с применением пролина или глицина при кислом рН. Предпочтительно, способность стабильно образовывать иммуноглобулины при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения обеспечивает составы, которые не причиняют боли при введении и не представляют угрозы с точки зрения повреждения ткани.

Наши новые исследования, описанные в настоящей заявке, продемонстрировали, что очищенные

- 5 032336 выделенные из плазмы иммуноглобулиновые препараты, полученные в 0,25 М глицине, могут быть стабилизированы путем добавления хлорида натрия в зависимости от рН. Примеры 1 и 2 показали, что указанные иммуноглобулиновые препараты с конечной концентрацией в диапазоне от примерно 90 г/л до примерно 220 г/л, были стабилизированы в течение по меньшей мере 2 4 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С и в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С. Максимальная стабильность наблюдалась при добавлении 150 мМ хлорида натрия.

При указанных условиях добавление хлорида натрия к составам при значениях рН 7,0 и выше приводило к значительно более высоким скоростям агрегации и фрагментации иммуноглобулинов по сравнению с пробами, полученными при рН в диапазоне от 5,5 до 7,0 (таблица 3). Подобным образом, ранее наблюдали, что хлорид натрия значительно дестабилизировал иммуноглобулиновые составы при кислых значениях рН (до 5,5).

Предпочтительно, что в настоящей заявке показано (например, в примерах 3-17), что применение гистидина стабилизирует иммуноглобулиновые составы при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения в отсутствие хлорида натрия. Следует отметить, что такие составы могут содержать ионы хлорида, полученные от соляной кислоты, используемой в рН гистидиновых буферах и самих готовых составах.

II. Определения.

В настоящей заявке стабильная при хранении водная композиция относится к раствору белка (например, иммуноглобулиновому раствору), которые был получен с применением гистидина для повышения стабильности белка в растворе, например, по меньшей мере на 20% в течение заданного времени хранения. В контексте настоящего изобретения, раствор лабильного белка (например, иммуноглобулиновый раствор), полученный при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения можно сделать стабильным при хранении путем добавления гистидина в качестве стабилизирующего агента. Стабильность иммуноглобулинового состава можно измерить, например, путем контролирования в течение некоторого времени образования агрегатов, потери ферментативной активности в объеме, потери антигенного титра или образования продуктов разложения.

В настоящей заявке термин период стабильности относится к отрезку времени, в течение которого композиция считается стабильной. Например, период стабильности для композиции может относится к отрезку времени, в течение которого уровень агрегации и/или разложения белка в композиции сохраняется ниже определенного предельного значения (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20% и т.д.), к отрезку времени, в течение которого композиция сохраняет ферментативную активность выше определенного предельного значения (например, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50% и т.д. от величины активности композиции в начале периода хранения) или к отрезку времени, в течение которого композиция сохраняет антигенный титр (например, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50% и т.д. от величины антигенного титра композиции в начале периода хранения).

В контексте настоящего изобретения, стабильная при хранении водная композиция терапевтического белка (например, иммуноглобулиновая композиция), полученная с применением гистидина при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, будет отличаться более длительным периодом стабильности, чем композиция такого же терапевтического белка, полученная при кислом рН с применением гистидина или при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения без гистидина. Период стабильности стабильной при хранении водной композиции терапевтического белка (например, иммуноглобулиновой композиции), описанной в настоящей заявке, будет, например, по меньшей мере на 20% больше чем период стабильности для такой же композиции, полученной в отсутствие гистидина, или полученной при кислом рН с применением гистидина, или полученной при кислом рН с применением глицина или пролина, или по меньшей мере на 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190% больше, или по меньшей мере в 2 раза больше, или по меньшей мере в 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10 или более раз больше, чем период стабильности такой же композиции, полученной в отсутствие гистидина, или полученной при кислом рН с применением гистидина, или полученной при кислом рН с применением глицина или пролина. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция может быть стабильной в указанных условиях хранения в течение периода, увеличенного на от 25 до 1000% при получении с применением гистидина при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, как описано в настоящей заявке, по сравнению со стабильностью такого же иммуноглобулина, полученного в отсутствие гистидина, или полученного при кислом рН с применением гистидина, или полученного при кислом рН с применением глицина или пролина. Согласно другим вариантам реализации изобретения при получении согласно настоящему изобретению композиция может быть стабильной в течение периода, увеличенного на от 50 до 1000%, от 100 до 1000%, от 200 до 1000%, от 300 до 1000%, от 400 до 1000%, от 500 до 1000%, от 600 до 1000% или от 700 до 1000%.

В настоящей заявке, термин стабильный относится к состоянию белковой композиции (например, иммуноглобулиновому раствору), подходящему для фармацевтического введения. В контексте настоящего изобретения, иммуноглобулиновый раствор, в целом, считают стабильным, когда уровень агрегации и/или разложения иммуноглобулина в композиции сохраняется ниже определенного предельного

- 6 032336 значения (например, ниже 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20% и т.д.) или когда антигенный титр сохраняется выше определенного предельного значения (например, выше 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50% и т.д. относительно антигенного титра композиции в начале периода хранения).

Стандарт Европейской фармакопеи (Рй. Еиг.) для нормальных человеческих иммуноглобулинов состоит в том, что такая композиция характеризуется: (ί) содержанием мономеров и димеров, равным или большим чем 85% от общей площади стандартной хроматограммы; и (и) суммарным содержанием полимеров и агрегатов не более 10% от общей площади хроматограммы. Для ЮГУ сумма площадей пиков мономера и димера составляет менее 95 процентов, а максимальное количество полимеров и агрегатов составляет не более 2%. Соответственно, согласно одному из вариантов реализации изобретения композиция, описанная в настоящей заявке, считается стабильной, когда по меньшей мере 85% иммуноглобулина является мономерным и не более 2% иммуноглобулина находится в агрегированном состоянии.

В настоящей заявке, хранение означает, что состав не вводят в субъект немедленно сразу после получения, но хранят перед применением в течение какого-то периода времени в конкретных условиях (например, при конкретной температуре, при конкретной атмосфере, в защищенном от света месте и т.д.). Например, перед введением в субъект жидкий состав можно хранить в течение дней, недель, месяцев или лет при меняющихся температурах, таких как температура замерзания (от 0 до 10°С) или комнатная температура (например, температура в диапазоне от 20 до 25°С).

Для целей настоящего изобретения, при упоминании концентрации отдельного компонента композиции, выражения не более X и от 0 до X эквивалентны и относятся к любой концентрации в диапазоне от 0 до X, включая 0 и X. Например, выражения концентрация не более 2% и концентрация от 0 до 2% эквивалентны и включают 0, 1 и 2%.

Для целей настоящего изобретения, при упоминании концентрации отдельного компонента композиции, выражения не менее X относятся к любой концентрации X или выше. Например, выражение концентрация не менее 98% включает 98, 99 и 100%.

Для целей настоящего изобретения, при упоминании концентрации отдельного компонента композиции, выражения в диапазоне от X до Υ и от X до X эквивалентны и относятся к любой концентрации в диапазоне от X до Υ, включая X и Υ. Например, выражения концентрация в диапазоне от 49 до 51% и концентрация от 49 до 51% эквивалентны и включают 49, 50 и 51%.

В настоящей заявке, хлоридная соль щелочного металла относится к неорганической соли щелочного металла и хлора. Для целей настоящего изобретения, хлоридная соль щелочного металла будет представлять собой фармацевтически приемлемую соль, чаще всего хлорид натрия или калия. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения соль представляет собой хлорид натрия.

Подобным образом, катион щелочного металла будет чаще всего относиться к катиону натрия (Να') или катиону калия (К⁺) и может быть внесен за счет хлоридной соли щелочного металла или из другого источника. В контексте настоящего изобретения, ион водорода не считается катионом щелочного металла и, таким образом, включение соляной кислоты не окажет влияние на содержание катиона щелочного металла в составе.

В настоящей заявке, антитело относится к полипептиду, по существу, кодированному геном или генами иммуноглобулина или его фрагментами, которые специфически связывают и распознают определяемое вещество (антиген). Распознанные гены иммуноглобулина включают каппа, лямбда, альфа, гамма, дельта, эпсилон и мю гены константной области, а также бесчисленное множество генов иммуноглобулина вариабельной области. Легкие цепи классифицируют как каппа или лямбда. Тяжелые цепи классифицируют как гамма, мю, альфа, дельта или эпсилон, которые в свою очередь определяют классы иммуноглобулина, ГдС, ГдМ, ГдА, 1дЭ и ГдЕ, соответственно.

Типичное структурное звено иммуноглобулина (антитела) состоит из двух пар полипептидных цепей, при этом каждая пара имеет одну легкую (примерно 25 кД) и одну тяжелую (примерно 50-70 кД) цепь. Ν-конец каждой цепи определяет вариабельную область из примерно от 100 до 110 или более аминокислот, главным образом ответственных за распознавание антигена. Термины вариабельная легкая цепь (УЪ) и вариабельная тяжелая цепь (УН) относятся к таким легким и тяжелым цепям, соответственно. Согласно конкретному типичному варианту реализации изобретения иммуноглобулин будет состоять из иммуноглобулинового препарата, выделенного из объединенной плазмы (предпочтительно человеческой плазмы), содержащей иммуно гло булины 1дС.

В настоящей заявке, термин примерно обозначает приближенный диапазон плюс или минус 10% от заданного значения. Например, выражение примерно 20% включает диапазон 18-22%. В настоящей заявке, примерно также включает точное количество. Поэтому примерно 20% означает примерно 20% и также 20%.

Под терапевтически эффективным количеством или дозой или достаточным/эффективным количеством или дозой понимают дозу, которая вызывает эффекты, ради которых ее вводят. Точная доза будет зависеть от цели лечения и будет установлена специалистом в данной области техники с помощью известных методов (смотрите, например, ЫсЬсгшап. Рйагтасеийса1 Эо^аде Еогтк (νοΚ 1-3, 1992); Ь1оуб, Ай, 8с1епсе аиб Тесйио1оду о£ Рйагтасеийса1 Сотроиибшд (1999); Р|скаг, Оокаде Са1си1а!юи8 (1999); и

- 7 032336

Кеш1пд1оп: Басисе и РгасИсе о£ РНагшасу. 20111 ЕбШоп, 2003, Сеппаго, Еб., Ырртсоб, ^ййатз & ХУбкнъ).

В настоящей заявке, стабилизирующий агент относится к химическому соединению, отличному от хлоридной соли щелочного металла, которое способствует стабилизации терапевтического агента в водном составе при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения. Примеры подходящих стабилизирующих агентов для составов и способов, описанных в настоящей заявке, включают, без ограничения, буферные вещества (например, ТК18, НЕРЕ8, фосфат калия или натрия, аминокислоты и т.д.), осмолиты (например, сахара, сахарные спирты и т.д.), объемообразующие агенты (например, аминокислоты и т.д.), двухвалентные соли, поверхностно-активные вещества и т.п.

В настоящей заявке, термин аминокислоты относится к любой природной или искусственной фармацевтически приемлемой аминокислоте. Неограничивающие примеры аминокислот включают, изолейцин, аланин, лейцин, аспарагин, лизин, аспарагиновую кислоту, метионин, цистеин, фенилаланин, глютаминовую кислоту, треонин, глутамин, триптофан, глицин, валин, пролин, селеноцистеин, серии, тирозин, аргинин, гистидин, орнитин, таурин и т. п.

Можно применять любой сахар, такой как моно-, ди-или полисахариды или водорастворимые глюканы, в том числе, например, фруктозу, глюкозу, маннозу, сорбозу, ксилозу, мальтозу, лактозу, сахарозу, декстран, трегалозу, пуллулан, декстрин, циклодекстрин, растворимый крахмал, гидроксиэтилкрахмал и карбоксиметилцеллюлозу.

В настоящей заявке, сахарный спирт относится к углеводороду, содержащему от примерно 4 до примерно 8 атомов углерода и по меньшей мере одну гидроксильную группу. Неограничивающие примеры сахарных спиртов, которые можно применять в составах, описанных в настоящей заявке, включают, манитол, сорбит, инозит, галактитол, дульцит, ксилит и арабит.

В настоящей заявке, термин активность относится к функциональной активности или активностям полипептида или его части, связанной с непроцессированным (нативным) белком. Функциональные активности включают, но не ограничиваются ими, биологическую активность, каталитическую или ферментативную активность, антигенность (т.е. способность связываться с полипептидом или состязаться с ним за связывание с анти-полипептидным антителом), иммуногенность, способность образовывать мультимеры и способность специфически связываться с рецептором или лигандом для полипептида.

III. Составы.

В числе других аспектов, в настоящем изобретении предложены стабилизированные составы иммуноглобулинов для терапевтического введения. Следующие варианты реализации изобретения частично основаны на неожиданном обнаружении того факта, что состав иммуноглобулинов с гистидином при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения стабилизирует иммуноглобулины, которые в ином случае являются неустойчивыми при указанных значениях рН, и/или неустойчивыми при получении с применением гистидина при кислом рН, и/или неустойчивыми при получении в присутствии катионов щелочного металла.

Как будет понятно специалисту в данной области техники, иммуноглобулиновые композиции, полученные при конкретном рН, могут содержать остаточные противоионы, вносимые одним или более агентов, регулирующих рН. Например, стабильные при хранении композиции, описанные в настоящей заявке, могут содержать анионы хлорида, вносимые соляной кислотой, анионы ацетата, вносимые ледяной уксусной кислотой, катионы натрия, вносимые гидроксидом натрия и т. п. В контексте настоящего изобретения, стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая или по существу состоящая из иммуноглобулина и гистидина, может дополнительно содержать один или более противоион, который необходим в процессе ее получения при конкретном рН.

Любой иммуноглобулин можно стабилизировать с помощью составов, описанных в настоящей заявке. Неограничивающие примеры иммуноглобулиновых препаратов, которые можно стабилизировать, включают выделенные из плазмы иммуноглобулиновые препараты, рекомбинантные поликлональные или моноклональные препараты, миниантитела, диатела, триотела, фрагменты антител, такие как Εν, ЕаЬ и Е(аЬ)₂, или фрагментированные антитела, такие как моновалентная или многовалентная одиночная цепь Ενβ (8θΓν, 8^Εν)₂, миниантитела, диатела и триотела, такие как димеры 8сΕν), в которых вариабельные области антитела соединены вместе через линкер, такой как пептидный линкер, и т.п. Рекомбинантные антитела включают мышиные антитела, антитела грызунов, человеческие антитела, химерные человеческие антитела (например, человеческие/мышиные химеры), гуманизированные антитела (например, гуманизированные мышиные антитела) и т. п. Согласно предпочтительным вариантам реализации изобретения рекомбинантное антитело представляет собой человеческое, химерное человеческое или гуманизированное антитело, подходящее для введения в человека. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения иммуноглобулин представляет собой полноразмерный или почти полноразмерный иммуноглобулин, который, в целом, будет более лабильным, чем его фрагменты, полученные методом генной инженерии.

В целом, стабильные при хранении иммуноглобулиновые составы, описанные в настоящей заявке, будут стабилизированы при комнатной температуре (т.е. в диапазоне от 20 и 25°С) в течение длительного периода времени. Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна при хранении при комнатной темпе

- 8 032336 ратуре в течение по меньшей мере примерно 2 месяцев. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев. Согласно еще другому варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 1 месяца или по меньшей мере примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 или более месяцев. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 1 года. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 2 лет.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере шести месяцев при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере одного года при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере двух лет при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно другому варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере одного месяца при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере трех месяцев при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция будет стабильна в течение по меньшей мере одного года при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 10%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 9%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 8%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 7%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 6%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 5%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 4%. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 3%. Согласно наиболее предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 2%.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 10% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 9% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 8% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 7% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 6% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 5% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно

- 9 032336 предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 4% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 3% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%. Согласно наиболее предпочтительному варианту реализации изобретения композиция считается стабильной до тех пор, пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии составляет не более 2% и процентное содержание иммуноглобулина в мономерном состоянии составляет не менее 85%.

После получения, стабильные при хранении водные иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей заявке, обычно стерильно фильтруют и разливают в стерильный герметизирующий сосуд, который герметизируют, например, с помощью резиновой пробки. Иммуноглобулиновые композиции в воздухонепроницаемых сосудах предпочтительно защищены от рассеянного света путем хранения в темном месте, применения при изготовлении сосуда окрашенных материалов (обычно стекла или пластмассы) и/или покрытия поверхности сосуда непрозрачным веществом.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения воздух свободном пространстве над композицией в герметизирующем сосуде заменяют инертным газом. Инертный газ способствует поддержанию инертной атмосферы над жидкой композицией. Согласно одному из вариантов реализации изобретения инертный газ покрывает жидкость. Согласно другому варианту реализации изобретения жидкость дегазируют перед покрытием ее инертным газом, что означает, что уровень остаточного кислорода в атмосфере может меняться. В контексте настоящего изобретения, когда иммуноглобулиновую композицию хранят в сосуде, в котором воздух в свободном пространстве над композицией был заменен инертным газом, когда композиция была покрыта инертным газом или когда композицию дегазируют перед покрытием инертным газом, говорят, что композиция хранится в атмосфере инертного газа. Неограничивающие примеры инертных газов, которые можно использовать в сочетании с настоящим изобретением, включают, азот, аргон, диоксид углерода, гелий, криптон и ксенон. Согласно одному из конкретных вариантов реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон.

А. Общие иммуноглобулиновые составы.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция содержит: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Предпочтительно, что было обнаружено, что состав иммуноглобулинов со средними концентрациями гистидина (например, от 50 до 500 мМ) при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения стабилизирует иммуноглобулиновую композицию в отсутствие традиционных стабилизирующих и объемообразующих агентов, таких как поверхностно-активные вещества (например, неионные поверхностно-активные вещества), сахара и сахарные спирты.

Соответственно, согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активное вещество в количестве не более 0,01%; сахар в количестве не более 1 мМ; сахарный спирт в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения компо

- 10 032336 зицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно другому конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностноактивного вещества в количестве не более 0,01%; сахара в количестве не более 1 мМ; сахарного спирта в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Гистидиновые составы, полученные согласно настоящему изобретению, можно применять для стабилизации любой иммуноглобулиновой композиции, в том числе, но не ограничиваясь ими: иммуноглобулиновых композиций, выделенных из объединенной плазмы (например, человеческой объединенной плазмы); иммуноглобулиновых композиций, полученных из выделений молочной железы; иммуноглобулиновых композиций, выделенных из птичьих источников (например, 1дУ-содержащих композиций, выделенных из желтка куриных яиц); и рекомбинантных иммуноглобулинов (например, моноклональных или поликлональных антител). Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно предпочтительному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы (например, человеческой объединенной плазмы). Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 90% иммуноглобулинов 1дС. Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 95% иммуноглобулинов 1дС. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 98% иммуноглобулинов 1дС. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит иммуноглобулины 1дЛ и/или 1дМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

1. Гистидин.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация гистидина в стабильной при хранении иммуноглобулиновой композиции, описанной в настоящей заявке, составляет от 50 до 500 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 100 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 200 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 225 до 275 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 240 до 260 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация гистидина будет составлять 250 мМ. Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять 5±0,5 мМ, 10±1 мМ, 15±1,5 мМ, 20±2 мМ, 25±2,5 мМ, 50±5 мМ, 75±7,5 мМ, 100±10 мМ, 125±12,5 мМ, 150±15 мМ, 175±17,5 мМ, 200±20 мМ, 225±22,5 мМ, 250±25 мМ, 275±27,5 мМ, 300±30 мМ, 325±32,5 мМ, 350±35 мМ, 375±37,5 мМ, 400±40 мМ, 425±42,5 мМ, 450±45 мМ, 475±47,5 мМ, 500±50 мМ или выше. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 мМ или выше.

Соответственно, согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена

- 11 032336 стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 100 до 400 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в ат

- 12 032336 мосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 225 до 275 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; гистидин в диапазоне от 240 до 260 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

- 13 032336

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

2. рН.

Стабильные при хранении иммуноглобулиновые композиции, предложенные в настоящем изобретении, получают при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения. В целом, этот диапазон включает значения рН от 5,5 до 7,0. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения значение рН составляет от 5,5 до 6,5. Однако диапазон значений рН, при котором любая отдельная иммуноглобулиновая композиция стабилизирована за счет включения в состав гистидина, может меняться в зависимости от свойств конкретного иммуноглобулина.

Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения рН стабильного при хранении состава будет составлять от 5,5 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабильного при хранении состава будет составлять от 5,5 до 6,5. Согласно другим вариантам реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять от 6,0 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять от 5,5 до 6,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять от 6,0 до 6,5. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять от 6,5 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,0±0,4. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,0±0,3. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава

- 14 032336 будет составлять 6,0±0,2. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,0±0,1. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,5. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,4. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,3. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,2. Согласно другому варианту реализации изобретения рН стабилизирующего состава будет составлять 6,1±0,1. Согласно другим вариантам реализации изобретения рН стабилизирующего состава может составлять 5,5±0,2 или 5,6±0,2, 5,7±0,2, 5,8±0,2, 5,9±0,2, 6,0±0,2, 6,1±0,2, 6,2±0,2, 6,3±0,2, 6,4±0,2, 6,5±0,2, 6,6±0,2, 6,7±0,2, 6,8±0,2, 6,9+0,2 или 7,0+0,2. Согласно другим вариантам реализации изобретения рН стабилизирующего состава может составлять 5,5±0,1 или 5,6±0,1, 5,7±0,1, 5,8±0,1, 5,9±0,1, 6,0±0,1, 6,1±0,1, 6,2±0,1, 6,3±0,1, 6,4±0,1, 6,5±0,1, 6,6±0,1, 6,7±0,1, 6,8±0,1, 6,9+0,1 или 7,0+0,1. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения рН стабилизирующего состава может составлять 5,5 или 5,6; 5,7; 5,8; 5,9; 6,0; 6,1; 6,2; 6,3; 6,4; 6,5; 6,6; 6,7; 6,8; 6,9 или 7,0.

Соответственно, согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реа

- 15 032336 лизации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Со

- 16 032336 гласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при

- 17 032336 хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного

- 18 032336 газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения комбинация концентрации гистидина и рН состава будет выбрана из любого из вариантов (Вариант) 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2.

Соответственно, согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

- 19 032336

Таблица 1. Конкретные комбинации концентрации гистидина и рН, подходящие для состава иммуноглобулинов

Гистидин (мМ)

рН	5-500	100-400	200-300	225-275	250110	250	5015	100110
5,5-7,0	Вариант 1	Вариант 57	Вариант 113	Вариант 169	Вариант 225	Вариант 281	Вариант 337	Вариант 393
5, 5-6, 5	Вариант 2	Вариант 58	Вариант 114	Вариант 170	Вариант 226	Вариант 282	Вариант 338	Вариант 394
5, 5-6, 0	Вариант 3	Вариант 59	Вариант 115	Вариант 171	Вариант 227	Вариант 283	Вариант 339	Вариант 395
6, 0-7,0	Вариант 4	Вариант 60	Вариант 116	Вариант 172	Вариант 228	Вариант 284	Вариант 340	Вариант 396
6, 0-6, 5	Вариант 5	Вариант 61	Вариант 117	Вариант 173	Вариант 229	Вариант 285	Вариант 341	Вариант 397
6,1±0,5	Вариант 6	Вариант 62	Вариант 118	Вариант 174	Вариант 230	Вариант 286	Вариант 342	Вариант 398
6,110,4	Вариант 7	Вариант 63	Вариант 119	Вариант 175	Вариант 231	Вариант 287	Вариант 343	Вариант 399
6,1±0,3	Вариант 8	Вариант 64	Вариант 120	Вариант 176	Вариант 232	Вариант 288	Вариант 344	Вариант 400
6,1±0,2	Вариант 9	Вариант 65	Вариант 121	Вариант 177	Вариант 233	Вариант 289	Вариант 345	Вариант 401
6,1±0, 1	Вариант 10	Вариант 66	Вариант 122	Вариант 178	Вариант 234	Вариант 290	Вариант 346	Вариант 402
6, 1	Вариант 11	Вариант 67	Вариант 123	Вариант 179	Вариант 235	Вариант 291	Вариант 347	Вариант 403
5,5±0,2	Вариант 12	Вариант 68	Вариант 124	Вариант 180	Вариант 236	Вариант 292	Вариант 348	Вариант 404
5,6±0,2	Вариант 13	Вариант 69	Вариант 125	Вариант 181	Вариант 237	Вариант 293	Вариант 349	Вариант 405
5,7±0,2	Вариант 14	Вариант 70	Вариант 126	Вариант 182	Вариант 238	Вариант 294	Вариант 350	Вариант 406
5,8±0,2	Вариант 15	Вариант 71	Вариант 127	Вариант 183	Вариант 239	Вариант 295	Вариант 351	Вариант 407
5,910,2	Вариант 16	Вариант 72	Вариант 128	Вариант 184	Вариант 240	Вариант 296	Вариант 352	Вариант 408
6,0±0,2	Вариант 17	Вариант 73	Вариант 129	Вариант 185	Вариант 241	Вариант 297	Вариант 353	Вариант 409
6, 2±0,2	Вариант 18	Вариант 74	Вариант 130	Вариант 186	Вариант 242	Вариант 298	Вариант 354	Вариант 410
6,3±0,2	Вариант 19	Вариант 75	Вариант 131	Вариант 187	Вариант 243	Вариант 299	Вариант 355	Вариант 411
6,410,2	Вариант 20	Вариант 76	Вариант 132	Вариант 188	Вариант 244	Вариант 300	Вариант 356	Вариант 412
6,5±0,2	Вариант 21	Вариант 77	Вариант 133	Вариант 189	Вариант 245	Вариант 301	Вариант 357	Вариант 413
6,6±0,2	Вариант 22	Вариант 78	Вариант 134	Вариант 190	Вариант 246	Вариант 302	Вариант 358	Вариант 414
6,7±0,2	Вариант 23	Вариант 79	Вариант 135	Вариант 191	Вариант 247	Вариант 303	Вариант 359	Вариант 415
6,8±0,2	Вариант 24	Вариант 80	Вариант 136	Вариант 192	Вариант 248	Вариант 304	Вариант 360	Вариант 416
6, 910,2	Вариант 25	Вариант 81	Вариант 137	Вариант 193	Вариант 249	Вариант 305	Вариант 361	Вариант 417
7,0±0,2	Вариант 26	Вариант 82	Вариант 138	Вариант 194	Вариант 250	Вариант 306	Вариант 362	Вариант 418
5,5+0,1	Вариант 27	Вариант 83	Вариант 139	Вариант 195	Вариант 251	Вариант 307	Вариант 363	Вариант 419
5,6±0,1	Вариант 28	Вариант 84	Вариант 140	Вариант 196	Вариант 252	Вариант 308	Вариант 364	Вариант 420
5,710, 1	Вариант 29	Вариант 85	Вариант 141	Вариант 197	Вариант 253	Вариант 309	Вариант 365	Вариант 421
5,810,1	Вариант 30	Вариант 86	Вариант 142	Вариант 198	Вариант 254	Вариант 310	Вариант 366	Вариант 422
5,910,1	Вариант 31	Вариант 87	Вариант 143	Вариант 199	Вариант 255	Вариант 311	Вариант 367	Вариант 423
6, 010, 1	Вариант 32	Вариант 88	Вариант 144	Вариант 200	Вариант 256	Вариант 312	Вариант 368	Вариант 424
6, 210, 1	Вариант 33	Вариант 89	Вариант 145	Вариант 201	Вариант 257	Вариант 313	Вариант 369	Вариант 425
6, 310, 1	Вариант 34	Вариант 90	Вариант 146	Вариант 202	Вариант 258	Вариант 314	Вариант 370	Вариант 426
6, 410, 1	Вариант 35	Вариант 91	Вариант 147	Вариант 203	Вариант 259	Вариант 315	Вариант 371	Вариант 427
6, 510, 1	Вариант 36	Вариант 92	Вариант 148	Вариант 204	Вариант 260	Вариант 316	Вариант 372	Вариант 428
6, 6±0, 1	Вариант 37	Вариант 93	Вариант 149	Вариант 205	Вариант 261	Вариант 317	Вариант 373	Вариант 429

- 20 032336

6,7 + 0, 1	Вариант 38	Вариант 94	Вариант 150	Вариант 206	Вариант 262	Вариант 318	Вариант 374	Вариант 430
6,8 + 0, 1	Вариант 39	Вариант 95	Вариант 151	Вариант 207	Вариант 263	Вариант 319	Вариант 375	Вариант 431
6,9+0, 1	Вариант 40	Вариант 96	Вариант 152	Вариант 208	Вариант 264	Вариант 320	Вариант 376	Вариант 432
7,0 + 0,1	Вариант 41	Вариант 97	Вариант 153	Вариант 209	Вариант 265	Вариант 321	Вариант 377	Вариант 433
5, 5	Вариант 42	Вариант 98	Вариант 154	Вариант 210	Вариант 266	Вариант 322	Вариант 378	Вариант 434
5, 6	Вариант 43	Вариант 99	Вариант 155	Вариант 211	Вариант 267	Вариант 323	Вариант 379	Вариант 435
5, 7	Вариант 44	Вариант 100	Вариант 156	Вариант 212	Вариант 268	Вариант 324	Вариант 380	Вариант 436
5, 8	Вариант 45	Вариант 101	Вариант 157	Вариант 213	Вариант 269	Вариант 325	Вариант 381	Вариант 437
5, 9	Вариант 46	Вариант 102	Вариант 158	Вариант 214	Вариант 270	Вариант 326	Вариант 382	Вариант 438
6	Вариант 47	Вариант 103	Вариант 159	Вариант 215	Вариант 271	Вариант 327	Вариант 383	Вариант 439
6, 2	Вариант 48	Вариант 104	Вариант 160	Вариант 216	Вариант 272	Вариант 328	Вариант 384	Вариант 440
6, 3	Вариант 49	Вариант 105	Вариант 161	Вариант 217	Вариант 273	Вариант 329	Вариант 385	Вариант 441
6, 4	Вариант 50	Вариант 106	Вариант 162	Вариант 218	Вариант 274	Вариант 330	Вариант 386	Вариант 442
6, 5	Вариант 51	Вариант 107	Вариант 163	Вариант 219	Вариант 275	Вариант 331	Вариант 387	Вариант 443
6, 6	Вариант 52	Вариант 108	Вариант 164	Вариант 220	Вариант 276	Вариант 332	Вариант 388	Вариант 444
6, 7	Вариант 53	Вариант 109	Вариант 165	Вариант 221	Вариант 277	Вариант 333	Вариант 389	Вариант 445
6, 8	Вариант 54	Вариант 110	Вариант 166	Вариант 222	Вариант 278	Вариант 334	Вариант 390	Вариант 446
6, 9	Вариант 55	Вариант 111	Вариант 167	Вариант 223	Вариант 279	Вариант 335	Вариант 391	Вариант 447
7	Вариант 56	Вариант 112	Вариант 168	Вариант 224	Вариант 280	Вариант 336	Вариант 392	Вариант 448

Таблица 2. Конкретные комбинации концентрации гистидина и рН, подходящие для состава иммуноглобулинов

Гистидин [мМ]

рН	150+15	175+17,5	200+20	225+22,5	275+27,5	300+30	350+35	400+40	500+50
5,5-7,0	Вариант 449	Вариант 505	Вариант 561	Вариант 617	Вариант 673	Вариант 729	Вариант 785	Вариант 841	Вариант 897
5, 5-6, 5	Вариант 450	Вариант 506	Вариант 562	Вариант 618	Вариант 674	Вариант 730	Вариант 786	Вариант 842	Вариант 898
5, 5-6, 0	Вариант 451	Вариант 507	Вариант 563	Вариант 619	Вариант 675	Вариант 731	Вариант 787	Вариант 843	Вариант 899
6,0-7,0	Вариант 452	Вариант 508	Вариант 564	Вариант 620	Вариант 676	Вариант 732	Вариант 788	Вариант 844	Вариант 900
6, 0-6, 5	Вариант 453	Вариант 509	Вариант 565	Вариант 621	Вариант 677	Вариант 733	Вариант 789	Вариант 845	Вариант 901
6 1 + 0 5	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
	454	510	566	622	678	734	790	846	902
6, 1±0, 4	Вариант 455	Вариант 511	Вариант 567	Вариант 623	Вариант 679	Вариант 735	Вариант 791	Вариант 847	Вариант 903
6, 1±0, 3	Вариант 456	Вариант 512	Вариант 568	Вариант 624	Вариант 680	Вариант 736	Вариант 792	Вариант 848	Вариант 904
6 1 + 0 2	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
	457	513	569	625	681	737	793	849	905
6, 1 + 0, 1	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
458	514	570	626	682	738	794	850	906
6, 1	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
459	515	571	627	683	739	795	851	907
5,5±0,2	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
460	516	572	628	684	740	796	852	908
5,6±0,2	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
461	517	573	629	685	741	797	853	909
5Л 7 + 0, 2	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
	462	518	574	630	686	742	798	854	910
5,8+0,2	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
	463	519	575	631	687	743	799	855	911
5,9±0,2	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
464	520	576	632	688	744	800	856	912
6,0 + 0,2	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант	Вариант
	465	521	577	633	689	745	801	857	913

- 21 032336

6, 2±0,2	Вариант 466	Вариант 522	Вариант 578	Вариант 634	Вариант 690	Вариант 746	Вариант 802	Вариант 858	Вариант 914
6,3±0,2	Вариант 467	Вариант 523	Вариант 579	Вариант 635	Вариант 691	Вариант 747	Вариант 803	Вариант 859	Вариант 915
6,4±0,2	Вариант 468	Вариант 524	Вариант 580	Вариант 636	Вариант 692	Вариант 748	Вариант 804	Вариант 860	Вариант 916
6,5±0,2	Вариант 469	Вариант 525	Вариант 581	Вариант 637	Вариант 693	Вариант 749	Вариант 805	Вариант 861	Вариант 917
6,6±0,2	Вариант 470	Вариант 526	Вариант 582	Вариант 638	Вариант 694	Вариант 750	Вариант 806	Вариант 862	Вариант 918
6,7±0,2	Вариант 471	Вариант 527	Вариант 583	Вариант 639	Вариант 695	Вариант 751	Вариант 807	Вариант 863	Вариант 919
6,8±0,2	Вариант 472	Вариант 528	Вариант 584	Вариант 640	Вариант 696	Вариант 752	Вариант 808	Вариант 864	Вариант 920
6,9±0,2	Вариант 473	Вариант 529	Вариант 585	Вариант 641	Вариант 697	Вариант 753	Вариант 809	Вариант 865	Вариант 921
7,0±0,2	Вариант 474	Вариант 530	Вариант 586	Вариант 642	Вариант 698	Вариант 754	Вариант 810	Вариант 866	Вариант 922
5,5±0, 1	Вариант 475	Вариант 531	Вариант 587	Вариант 643	Вариант 699	Вариант 755	Вариант 811	Вариант 867	Вариант 923
5,6±0, 1	Вариант 476	Вариант 532	Вариант 588	Вариант 644	Вариант 700	Вариант 756	Вариант 812	Вариант 868	Вариант 924
5,7±0, 1	Вариант 477	Вариант 533	Вариант 589	Вариант 645	Вариант 701	Вариант 757	Вариант 813	Вариант 869	Вариант 925
5,8±0, 1	Вариант 478	Вариант 534	Вариант 590	Вариант 646	Вариант 702	Вариант 758	Вариант 814	Вариант 870	Вариант 926
5,9±0, 1	Вариант 479	Вариант 535	Вариант 591	Вариант 647	Вариант 703	Вариант 759	Вариант 815	Вариант 871	Вариант 927
6,0±0, 1	Вариант 480	Вариант 536	Вариант 592	Вариант 648	Вариант 704	Вариант 760	Вариант 816	Вариант 872	Вариант 928
6, 2±0, 1	Вариант 481	Вариант 537	Вариант 593	Вариант 649	Вариант 705	Вариант 761	Вариант 817	Вариант 873	Вариант 929
6,3±0,1	Вариант 482	Вариант 538	Вариант 594	Вариант 650	Вариант 706	Вариант 762	Вариант 818	Вариант 874	Вариант 930
6, 4±0, 1	Вариант 483	Вариант 539	Вариант 595	Вариант 651	Вариант 707	Вариант 763	Вариант 819	Вариант 875	Вариант 931
6,5±0,1	Вариант 484	Вариант 540	Вариант 596	Вариант 652	Вариант 708	Вариант 764	Вариант 820	Вариант 876	Вариант 932
6,6±0, 1	Вариант 485	Вариант 541	Вариант 597	Вариант 653	Вариант 709	Вариант 765	Вариант 821	Вариант 877	Вариант 933
6, 7±0, 1	Вариант 486	Вариант 542	Вариант 598	Вариант 654	Вариант 710	Вариант 766	Вариант 822	Вариант 878	Вариант 934
6,8±0,1	Вариант 487	Вариант 543	Вариант 599	Вариант 655	Вариант 711	Вариант 767	Вариант 823	Вариант 879	Вариант 935
6,9±0, 1	Вариант 488	Вариант 544	Вариант 600	Вариант 656	Вариант 712	Вариант 768	Вариант 824	Вариант 880	Вариант 936
7,0±0,1	Вариант 489	Вариант 545	Вариант 601	Вариант 657	Вариант 713	Вариант 769	Вариант 825	Вариант 881	Вариант 937
5, 5	Вариант 490	Вариант 546	Вариант 602	Вариант 658	Вариант 714	Вариант 770	Вариант 826	Вариант 882	Вариант 938
5, 6	Вариант 491	Вариант 547	Вариант 603	Вариант 659	Вариант 715	Вариант 771	Вариант 827	Вариант 883	Вариант 939
5, 7	Вариант 492	Вариант 548	Вариант 604	Вариант 660	Вариант 716	Вариант 772	Вариант 828	Вариант 884	Вариант 940
5, 8	Вариант 493	Вариант 549	Вариант 605	Вариант 661	Вариант 717	Вариант 773	Вариант 829	Вариант 885	Вариант 941
5, 9	Вариант 494	Вариант 550	Вариант 606	Вариант 662	Вариант 718	Вариант 774	Вариант 830	Вариант 886	Вариант 942
6	Вариант 495	Вариант 551	Вариант 607	Вариант 663	Вариант 719	Вариант 775	Вариант 831	Вариант 887	Вариант 943
6, 2	Вариант 496	Вариант 552	Вариант 608	Вариант 664	Вариант 720	Вариант 776	Вариант 832	Вариант 888	Вариант 944
6, 3	Вариант 497	Вариант 553	Вариант 609	Вариант 665	Вариант 721	Вариант 777	Вариант 833	Вариант 889	Вариант 945
6, 4	Вариант 498	Вариант 554	Вариант 610	Вариант 666	Вариант 722	Вариант 778	Вариант 834	Вариант 890	Вариант 946
6, 5	Вариант 499	Вариант 555	Вариант 611	Вариант 667	Вариант 723	Вариант 779	Вариант 835	Вариант 891	Вариант 947
6, 6	Вариант 500	Вариант 556	Вариант 612	Вариант 668	Вариант 724	Вариант 780	Вариант 836	Вариант 892	Вариант 948
6, 7	Вариант 501	Вариант 557	Вариант 613	Вариант 669	Вариант 725	Вариант 781	Вариант 837	Вариант 893	Вариант 949
6, 8	Вариант 502	Вариант 558	Вариант 614	Вариант 670	Вариант 726	Вариант 782	Вариант 838	Вариант 894	Вариант 950
6, 9	Вариант 503	Вариант 559	Вариант 615	Вариант 671	Вариант 727	Вариант 783	Вариант 839	Вариант 895	Вариант 951
7	Вариант 504	Вариант 560	Вариант 616	Вариант 672	Вариант 728	Вариант 784	Вариант 840	Вариант 896	Вариант 952

- 22 032336

3. Противоионы.

В целом стабильные при хранении иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей заявке, будут также содержать противоионы, как анионы, так и катионы, вносимые реагентами, регулирующими рН, такими как соляная кислота, ледяная уксусная кислота и гидроксид натрия. Соответственно, согласно некоторым вариантам реализации изобретения стабильные при хранении иммуноглобулиновые композиции, описанные в настоящей заявке, будут дополнительно содержать анионы хлорида или ацетата, вносимые их соответствующими кислотами, используемыми для регулирования рН раствора. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция будет содержать ионы хлорида в количестве от 10 до 400 мМ.

Количество противоионов, присутствующих в стабильной при хранении иммуноглобулиновой композиции, описанной в настоящей заявке, будет зависеть от количества агента, регулирующего рН (например, соляной кислоты (НС1), уксусной кислот, гидроксида натрия и т.д.), используемого для получения иммуноглобулиновой композиции при требуемом рН. Факторы, которые могут способствовать вариабельности количества агента, регулирующего рН, используемого для этой цели, включают разновидность и концентрацию получаемых иммуноглобулинов, требуемое рН (т. е. чем ниже требуемое рН, тем больше кислоты потребуется для получения состава) и концентрацию гистидина в составе. Например, было обнаружено, что количество НС1, необходимое для получения 20% 1§С иммуноглобулиновых композиций, описанных ниже в примерах, содержащих 250 мМ гистидина, при рН 6, 1 позволяло получить готовые иммуноглобулиновые композиции, содержащие примерно 155 мМ ионов хлорида. В некоторых примерах, в которых рН композиции регулируют с помощью кислоты, при падении рН ниже требуемого значения может быть необходимым применение гидроксида натрия (т. е. обратное титрование рН с применением гидроксида натрия).

Соответственно, согласно одному из вариантов реализации изобретения стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция будет содержать не более 500 мМ ионов хлорида. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет содержать не более 400 мМ ионов хлорида. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет содержать не более 300 мМ ионов хлорида. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет содержать не более 200 мМ ионов хлорида. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиция будет содержать не более 100 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация ионов хлорида в стабильной при хранении водной иммуноглобулиновой композиции, описанной в настоящей заявке, составляет от 1 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 10 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 10 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 10 до 200 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 10 до 100 мМ. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 50 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 50 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 50 до 200 мМ. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 100 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 100 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет от 100 до 200 мМ. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация ионов хлорида составляет 10±1 мМ, 20±2 мМ, 30±3 мМ, 40±4 мМ, 50±5 мМ, 60±6 мМ, 70±7 мМ, 80±8 мМ, 90±9 мМ, 100±10 мМ, 125±12,5 мМ, 150±15 мМ, 175±17,5мМ, 200±20 мМ, 225±22,5мМ, 250±25 мМ, 300±30мМ, 350±35 мМ, 400±40 мМ, 450±45 мМ или 500±50 мМ.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реали

- 23 032336 зации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще

- 24 032336 одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Со

- 25 032336 гласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

4. Концентрация иммуноглобулина.

В целом, гистидиновые составы, описанные в настоящей заявке, можно применять для стабилизации иммуноглобулиновых композиций, содержащих белок в широком диапазоне концентраций. Например, гистидиновые составы, описанные в настоящей заявке, хорошо подходят для стабилизации: низких концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе моноклональных антител (например, 10-40 г/л или ниже); средних концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе внутривенных иммуноглобулинов (например, 40-150 г/л); и высокой концентрации иммуноглобулина, применяемой в фармацевтическом составе иммуноглобулинов, вводимых подкожно или внутримышечно (например, 150-250 г/л или выше). В целом верхний предел концентраций иммуноглобулина, которые можно стабилизировать с помощью способов и составов, описанных в настоящей заявке, ограничен только пределом растворимости полученных иммуноглобулинов или максимальной концентрацией, которая может быть обеспечена конкретным используемым технологическим процессом. Соответственно, согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильном при хранении водном растворе, описанном в настоящей заявке, составляет от 1 до 250 г/л.

а. Низкая концентрация иммуноглобулина.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, содержащая иммуноглобулин в количестве менее 40 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, содержащая иммуноглобулин в количестве менее 40 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, по существу состоящая из иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, состоящая из иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и

- 26 032336

2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, концентрация иммуноглобулина в стабильной при хранении водной композиции с низкой концентрацией иммуноглобулина составляет от 10 до 40 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 20 до 30 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет менее 40 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 40 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 30 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 20 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 10 г/л. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 10±1 г/л, 15±1,5 г/л, 20±2 г/л, 25±2,5 г/л, 30±3 г/л, 35±3,5 г/л или 40±4 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 г/л.

Ь. Средняя концентрация иммуноглобулина.

Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая: иммуноглобулин в количестве от 40 и 150 г/ла; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая: иммуноглобулин в количестве от 40 и 150 г/ла; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, по существу состоящая из иммуноглобулина в количестве от 40 и 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не со

- 27 032336 держит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из иммуноглобулина в количестве от 40 и 150 г/ла; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильной при хранении иммуноглобулиновой водной композиции составляет от 40 и 60 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 90 и 110 г/л. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 45±4,5 г/л, 50±5 г/л, 55±5,5 г/л, 60±6 г/л, 65±6,5 г/л, 70±7 г/л, 75±7,5 г/л, 80±8 г/л, 85±8,5 г/л, 90±9 г/л, 95±9,5 г/л, 100±10 г/л, 110±11 г/л, 120±12 г/л, 130±13 г/л, 140±14 г/л или 150±15 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 или 150 г/л.

с. Высокая концентрация иммуноглобулина.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, содержащая иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, содержащая иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, по существу, состоящая из иммуноглобулина в количестве более 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения

- 28 032336 готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, состоящая из иммуноглобулина в количестве более 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильной при хранении водной композиции с высокой концентрацией иммуноглобулина составляет по меньшей мере 150 г/л. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 175 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 200 г/л.

Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 225 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 150 до 250 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 175 до 225 г/л Согласно некоторым вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 150±15 г/л, 160±16 г/л, 170±17 г/л, 180±18 г/л, 190±19 г/л, 200±20 г/л, 210±21 г/л, 220±22 г/л, 230±23 г/л, 240±24 г/л или 250±25 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250 г/л или выше.

5. Введение.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, стабильные при хранении композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для парентерального введения, в том числе, но не ограничиваясь ими, интрадермального, подкожного введения, введения с помощью трансдермального имплантата, внутрикавернозного, интравитреального, транссклерального, интрацеребрального, внутриоболочечного, эпидурального, внутривенного, интракардиального, внутримышечного, эндостального, внутрибрюшинного введения и введения путем наноклеточных инъекций. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для внутривенного введения. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для подкожного введения. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для внутримышечного введения. Согласно еще одному варианту реализации изобретения указанный состав подходит для внутривенного введения, а также для подкожного и внутримышечного введения.

6. Наполнители.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения стабильные при хранении иммуноглобулиновые водные композиции, описанные в настоящей заявке, дополнительно содержат один или более наполнителей. Неограничивающие примеры наполнителей, которые могут быть включены в составы, описанные в настоящей заявке, включают неионные поверхностно-активные вещества, объемообразующие агенты (например, сахара и сахарные спирты), антиоксиданты, полисахариды и фармацевтически приемлемые водорастворимые полимеры (например, поли(акриловую кислоту), поли(этиленоксид), поли(этиленгликоль), поли(винилпирролидон), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и крахмал).

Согласно одному из вариантов реализации изобретения наполнитель представляет собой агент для регулирования осмолярности композиции. Неограничивающие примеры агентов, регулирующих осмолярность, включают манитол, сорбит, глицерин, сахарозу, глюкозу, декстрозу, левулезу, фруктозу, лактозу, полиэтиленгликоли, фосфаты, хлорид кальция, глюконоглюкогептонат кальция, диметилсульфон и т. п.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксидант; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницае

- 29 032336 мом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксидант; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, по существу, состоящая из иммуноглобулина; антиоксиданта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксиданта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахар и/или сахарный спирт, и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахар и/или сахарный спирт; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного

- 30 032336 металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, по существу состоящая из иммуноглобулина; сахара и/или сахарного спирта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахара и/или сахарного спирта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода.

В. Выделенные из плазмы иммуноглобулины.

Препараты концентрированных иммуноглобулинов (особенно, 1§С), выделенные из объединенной человеческой плазмы, применяют для лечения различных медицинских состояний, в том числе, иммунодефицитов, воспалительных и аутоиммунных заболеваний и острых инфекций. Один из продуктов 1дО, внутривенный иммуноглобулин или 1УЮ, получают для внутривенного введения, например, при концентрации 1дО, равной 10% или примерно 10%. Для подкожного или внутримышечного введения концентрированные иммуноглобулины можно также получить, например, при концентрации 1дО, равной 20% или примерно 20%.

В целом выделенные из плазмы иммуноглобулиновые препараты, полученные согласно настоящему изобретению, можно получить из любых подходящих исходных материалов, например, извлеченной плазмы или свежезамороженной плазмы. В типичном примере кровь или плазму отбирают у здоровых доноров. Иммуноглобулины выделяют из крови или плазмы с помощью любых подходящих методов, таких как, например, осаждение (спиртовое фракционирование или полиэтиленгликолевое фракционирование), хроматографические способы (ионообменная хроматография, аффинная хроматография, иммуноаффинная хроматография и т.д.) ультрацентрифугирование и электрофоретическое получение и т.п. (Смотрите, например, Сопп е! а1., 1. Ат. СНет. 8ос. 68:459-75 (1946); Опс1еу е! а1., 1. Ат. СНет. 8ос. 71:541-50 (1949); Вагапбип е! а1., Уох 8апд. 7:157-74 (1962); КоЫе! е! а1., Уох 8апд. 13:93-102 (1967); патенты США №№ 5122373 и 5177194; РСТ/И810/36470; и АО 2010/138736, описание которых, тем самым, в полном объеме включено посредством ссылки для всех целей).

Во многих случаях иммуноглобулины получают из гамма-глобулин-содержащих композиций, полученных способами спиртового фракционирования и/или ионообменной и аффинной хроматографии, хорошо известными специалистам в данной области техники. Например, очищенную фракцию II Коэна обычно используют в качестве исходной точки для дальнейшей очистки иммуноглобулинов. Паста исходной фракции II Коэна обычно содержит примерно 95 процентов 1дО и включает четыре подтипа 1дО. Различные подтипы присутствуют во фракции II в приблизительно том же соотношении, в котором они встречаются в объединенной человеческой плазме, из которой они получены. Фракцию II дополнительно очищают перед включением ее в продукт, предназначенный для введения. Например, пасту фракции II можно растворить в холодном очищенном водном спиртовом растворе и удалить примеси путем осаждения и фильтрации. После конечной фильтрации для удаления спирта иммуноглобулиновую суспензию можно подвергнуть диализу или отфильтровать с применением диализа (например, используя мембраны

- 31 032336 для ультрафильтрации с номинальным ограничением молекулярной массы, равным или менее 100000 дальтон). Раствор можно концентрировать или разбавить с получением требуемой концентрации белка и можно подвергнуть дополнительной очистке с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Кроме того, для обогащения конкретного изотипа или подтипа иммуноглобулина можно использовать дополнительные препаративные стадии. Например, хроматографию на сефарозе белка А, белка 6 или белка Н можно использовать для обогащения смеси иммуноглобулинов подтипом 1дС или специфическим подтипом 1д6. В целом, смотрите Наг1о« и Йапе, Й51п§ АиЕЬоФез, Сой 8рпид НагЬог йаЬогаФгу Ргезз (1999); Наг1о« и Йапе, АийЬоФез, А йаЬога!огу Мапиа1, Сой 8рпид НагЬог йаЬогайгу Ргезз (1988); и патент США № 5180810, описание которых, тем самым, в полном объеме включено посредством ссылки для всех целей.

Как будет понятно специалисту в данной области техники, иммуноглобулиновые композиции, выделенные из объединенной плазмы, содержат примеси, привнесенные из исходной плазмы. Как правило, фармацевтически приемлемые выделенные из плазмы иммуноглобулиновые композиции будут содержать по меньшей мере 90% иммуноглобулинов, предпочтительно, по меньшей мере 95% иммуноглобулинов, более предпочтительно, по меньшей мере 98% иммуноглобулинов; наиболее предпочтительно, по меньшей мере 99% иммуноглобулинов, выраженных в виде функции от общего содержания белка. Например, 6АММА6АКЭ® йЩиГО (Вах1ег 1и1егиайоиа1; Дирфилд, Иллинойс) представляет собой выделенную из плазмы иммуноглобулиновую композицию, полученную при содержании белка 100 г/л. Согласно спецификациям, по меньшей мере 98% белка представляет собой иммуноглобулин, средняя концентрация иммуноглобулина А (1дА) составляет 37 мкг/мл и иммуноглобулин М присутствует в следовых количествах (Указания по применению препарата САММАСАЯЙ® йЩиГО). Соответственно, если не указано иное, иммуноглобулиновая композиция, описанная в настоящей заявке, содержащая; по существу состоящая из; или состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина может содержать до 10% примесей плазменного белка , в ходе процесса получения.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 90% иммуноглобулинов 1дС. Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 95% иммуноглобулинов 1дС. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 98% иммуноглобулинов 1дС. Согласно еще более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 99% иммуноглобулинов 1дС. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция 1дС, выделенная из объединенной плазмы, дополнительно содержит иммуноглобулины 1дА и/или 1дМ.

Согласно другому варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 10% 1дА. Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 25% 1дА. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 50% 1дА. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или более 1дА. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанная 1дА иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, дополнительно содержит иммуноглобулины 1дС и/или 1дМ.

Согласно другому варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 10% 1дМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 25% 1дМ. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 50% 1дМ. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, содержит по меньшей мере 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или более 1дМ. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанная 1дМ иммуноглобулиновая композиция, выделенная из объединенной плазмы, дополнительно содержит иммуноглобулины 1дС и/или 1дА.

Согласно другому варианту реализации изобретения стабильная при хранении полученная из плазмы иммуноглобулиновая композиция представляет собой гипериммунный иммуноглобулиновый препарат. Например, согласно некоторым вариантам реализации изобретения гипериммунный препарат может представлять собой противостолбнячный, противодифтерийный иммуноглобулиновый препарат, иммуноглобулиновый препарат против ветряной оспы, против бешенства, против цитомегаловируса, против гепатита А или гепатита В.

- 32 032336

Соответственно, согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ГдС-содержащую иммуноглобулиновую композицию.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция содержит: выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ГдС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Преимущественно, что было обнаружено, что состав выделенных из плазмы иммуноглобулинов со средними концентрациями гистидина (например, от 50 до 500 мМ) при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения стабилизирует иммуноглобулиновую композицию в отсутствие традиционных стабилизирующих и объемообразующих агентов, таких как поверхностно-активные вещества (например, неионные поверхностно-активные вещества), сахара и сахарные спирты.

Соответственно, согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активное вещество в количестве не более 0,01%; сахар в количестве не более 1 мМ; сахарный спирт в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ГдСсодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно другому конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из полученного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ГдС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Стабильные при хранении выделенные из плазмы водные композиции ГдС, описанные в настоящей заявке, стабильны при комнатной температуре (т.е. от 20 до 25°С) в течение длительного периода времени. Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения стабильная при хранении водная композиция ГдС стабильна в течение по меньшей мере примерно 2 месяцев. Согласно другому варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев. Согласно еще другому варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 1 месяца или по меньшей мере примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44,

- 33 032336

45, 46, 47, 48 или более месяцев. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 1 года. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения композиция будет стабильна в течение по меньшей мере примерно 2 лет.

1. Гистидин.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация гистидина в стабильной при хранении выделенной из плазмы иммуноглобулиновой композиции, описанной в настоящей заявке, составляет от 50 до 500 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 100 до 400 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 200 до 300 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 225 до 275 мМ. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять от 240 до 260 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация гистидина будет составлять 250 мМ. Согласно некоторым другим вариантам реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять 50±5 мМ, 75±7,5 мМ, 100±10 мМ, 125±12,5 мМ, 150±15 мМ, 175±17,5 мМ, 200±20 мМ, 225±22,5 мМ, 250±25 мМ, 275±27,5 мМ, 300±30 мМ, 325±32,5 мМ, 350±35 мМ, 375±37,5 мМ, 400±40 мМ, 425±42,5 мМ, 450±45 мМ, 475±47,5 мМ, 500±50 мМ или выше. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация гистидина в составе будет составлять 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 мМ или выше.

Соответственно, согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 100 до 400 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дСсодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобу

- 34 032336 лин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона.

Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 225 до 275 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения

- 35 032336 композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1д6-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1д6-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 240 до 260 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1д6-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1д6-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1д6-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобулин; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулино

- 36 032336 вая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

2. рН.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не

- 37 032336 содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмо

- 38 032336 сфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар. Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция

- 39 032336 содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

- 40 032336

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ГдС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ГдС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ГдС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ГдС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию

- 41 032336 хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

3. Противоионы.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы имму

- 42 032336 ноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1д6-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1д6-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1д6-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона.

- 43 032336

Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

- 44 032336

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, по существу, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

4. Концентрации иммуноглобулина.

В целом гистидиновые составы, описанные в настоящей заявке, можно применять для стабилизации выделенных из плазмы иммуноглобулиновых композиций, содержащих белок в широком диапазоне концентраций. Например, гистидиновые составы, описанные в настоящей заявке, хорошо подходят для стабилизации: низких концентраций иммуноглобулина (например, 10-40 г/л или ниже); средних концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе внутривенных иммуноглобулинов (например, 40-150 г/л); и высоких концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе иммуноглобулинов, вводимых подкожно или внутримышечно (например, 150-250 г/л или выше). В целом, верхний предел концентраций иммуноглобулина, которые можно стабилизировать с помощью способов и составов, описанных в настоящей заявке, ограничен только пределом растворимости полученных иммуноглобулинов или максимальной концентрацией, которая может быть обеспечена конкретным используемым технологическим процессом. Соответственно, согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильном при хранении водном растворе, описанном в настоящей заявке, составляет от 1 до 250 г/л. Концентрации иммуноглобулина можно выразить в единицах г/л или процентах, при этом концентрация иммуноглобулина 10 г/л соответствует концентрации белка 1%.

а. Низкая концентрация иммуноглобулина.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве менее 40 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при

- 45 032336 хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве менее 40 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дСсодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с низкой концентрацией иммуноглобулина, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дСсодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Ь. Средняя концентрация иммуноглобулина.

Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве от 40 до 150 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дС-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при

- 46 032336 хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве от 40 до 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар. Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве от 40 до 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве от 40 до 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

с. Высокая концентрация иммуноглобулина.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, содержащая: выделенный из плазмы иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой ^С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, содержащая выделенный из

- 47 032336 плазмы иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дСсодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, по существу состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве более 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1дСсодержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная композиция с высокой концентрацией иммуноглобулина, состоящая из выделенного из плазмы иммуноглобулина в количестве более 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения выделенный из плазмы иммуноглобулин представляет собой 1§С-содержащую иммуноглобулиновую композицию. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

С. Рекомбинантные иммуноглобулины.

В одном аспекте в настоящем изобретении предложены стабильные при хранении препараты на основе рекомбинантных иммуноглобулинов. Способы получения рекомбинантных антител, таких как рекомбинантные человеческие антитела, хорошо известны в данной области техники. Например, необходимое человеческое антитело, характеризующееся связывающей активностью в отношении требуемого антигена, можно получить путем иммунизирования ίη νίίΓΟ человеческих лимфоцитов с помощью требуемого антигена или путем экспрессии клеток требуемого антигена и слияния иммунизированных лимфоцитов с человеческими миеломными клетками. Требуемое человеческое антитело можно также получить путем иммунизирования антигеном трансгенного животного, содержащего все генные репертуары человеческих антител (смотрите, международные публикации №№ XV О 93/12227, XVО 92/03918, XVО 94/02602, ΧνΟ 94/25585, ΧνΟ 96/34096, ΧνΟ 96/33735). Также известны способы получения человеческого антитела посредством пэннинга с применением библиотеки человеческих антител. Например, фаги, связывающиеся с антигеном, можно выбрать путем экспрессирования вариабельных областей человеческого антитела как фрагментов одноцепочечного антитела (δοΡν) на поверхностях фаг с применением способа фагового отображения. Последовательности ДНК, кодирующие вариабельные области человеческого антитела, связывающегося с антигеном, можно определить путем анализа генов выбранных фагов. Человеческое антитело целиком можно получить, создав подходящий экспрессирующий вектор, содержащий определенные последовательности ДНК фрагментов 5θΡν, связывающихся с антигеном. Указан

- 48 032336 ные способы уже были хорошо известны из XV О 92/01047, XV О 92/20791, XV О 93/06213, XV О 93/11236, №О 93/19172, №О 95/01438 и №О 95/15388.

Способы экспрессии рекомбинантных иммуноглобулинов также хорошо известны в данной области техники. Например, рекомбинантные антитела можно экспрессировать в культуре ткани или клеток после трансформации рекомбинантного гена для встраивания в подходящего хозяина. Подходящие эукариотические клетки для применения в качестве хозяев включают животные, растительные и грибковые клетки. Известные животные клетки включают (1) клетки млекопитающих, такие как клетки СНО, СО8, миеломные клетки, клетки ВНК (почки новорожденного хомяка), НеЬа и Уего; (2) клетки земноводных, такие как Хепориз оосу!ез; или (3) клетки насекомых, такие как з£9, з£21 и Тп5. Известные растительные клетки включают клетки МсоДапа, такие как Июобапа ЧаЬасит, которые можно применять в качестве каллюсной культуры. Известные грибы включают дрожжи, такие как 8ассЬаготусез зрр., например, 8ассЬаготусез зегеуыае и мицелиальные грибы, такие как АзрегдШиз зрр., например АзрегдШиз шдег. Прокариотические клетки можно использовать в качестве продуцирующей системы при использовании бактериальных клеток. Известные бактериальные клетки включают Е. сой и ВасШиз зиЬЧШз. Антитела можно получить путем трансформации перечисленных клеток с помощью интересующего гена антитела и культивирования трансформированных клеток ш νίΙΐΌ.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, среды, применяемые для экспрессии рекомбинантного белка, могут не содержать животного белка и иметь определенный химический состав. Способы получения не содержащих животного белка и имеющих определенный химический состав культуральных сред известны в данной области техники, например, описаны в И8 2008/0009040 и И8 2007/0212770, которые оба включены в настоящую заявку для всех целей. Не содержащий белок и родственные термины относятся к белку, полученному из источника, экзогенного в отношении клеток в культуре или отличного от указанных клеток, которые по своей природе выделяют белки во время роста. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда не содержит полипептид. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда не содержит сыворотку. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда не содержит животный белок. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда не содержит животный компонент. Согласно другому варианту реализации изобретения культуральная среда содержит белок, например, животный белок из сыворотки, такой как фетальная телячья сыворотка. Согласно другому варианту реализации изобретения культура содержит рекомбинантные белки, добавленные из экзогенного источника. Согласно другому варианту реализации изобретения белки получены из сертифицированного животного, не зараженного патогенными микроорганизмами. В настоящей заявке термин с определенным химическим составов будет означать, что среда не содержит каких-либо неустановленных добавок, таких как, например, вытяжки из животных компонентов, органов, желез, растений или дрожжей. Соответственно, каждый компонент среды с определенным химическим составов точно установлен. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения указанные среды не содержат животного компонента и белка.

Как правило, рекомбинантное антитело, полученное, как описано в настоящей заявке, является специфическим в отношении полипептида, связанного с заболеванием или нарушением. Неограничивающие примеры таких полипептидов включают фактор ингибирования миграции макрофагов (ΜΙΕ), ингибитор пути тканевого фактора (ТЕР1); альфа-1-антитрипсин; А-цепь инсулина; В-цепь инсулина; проинсулин; фолликулостимулирующий гормон; кальцитонин; лютеинизирующий гормон; глюкагон; факторы свертывания крови, такие как фактор II (протромбин), фактор III (тканевой тромбопластин), фактор V, фактор VII, фактор VIII, фактор IX, фактор X, фактор XI, фактор XII, фактор XIII и фактор фон Виллебранда; противосвертывающие факторы, такие как антитромбин III (АТШ), белок С; предсердный натрийуретический фактор; легочный сурфактант; активатор плазминогена, такой как урокиназа или активатор плазминогена в человеческой моче или тканях (ΐ-РА); бомбезин; тромбин; гемопоэтический фактор роста; фактор-альфа и -бета некроза опухолей; энкефалиназу; ΚΑΝΊΈ8 (регулирующий активацию, экспрессию и секрецию нормальных Т-клеток); человеческий макрофагальный белок воспаления (М£Р-1-альфа); сывороточный альбумин, такой как альбумин человеческой сыворотки; мюллерову ингибирующую субстанцию; А-цепь релаксина; В-цепь релаксина; прорелаксин; мышиный гонадотропин-связанный пептид; микробный белок, такой как бета-лактамаза; ДНКазу; !дЕ; антиген цитотоксических Т лимфоцитов (СТЬА), такой как СТЬА-4; ингибин; активин; фактор роста эндотелия сосудов (УЕСЕ); рецепторы для гормонов или факторов роста; белок А или Ό; ревматоидные факторы; нейротрофический фактор, такой как нейротрофический фактор головного мозга (ΒΌΝΕ), нейротрофин-3, -4, -5 или -6 (ΝΤ-3, ΝΤ-4, ΝΤ-5 или ΝΤ-6) или фактор роста нервов, такой как NСΕ-Ь; тромбоцитарный фактор роста (РИСЕ); фактор роста фибробластов, такой как аЕСЕ и ЬЕСЕ; эпидермальный фактор роста (ЕСЕ); трансформирующий фактор роста (ТСЕ), такой как ТСЕ-альфа и ТСЕ-бета, в том числе, ТСЕ-Ы, ТСЕ-Ь2, ТСЕ-Ь3, ТСЕ-Ь4 или ТСЕ-Ь5; фактор некроза опухолей (ТИЕ), такой как Т№-альфа или Т№-бета; инсулиноподобный фактор роста-! и -II (ЮЕ4 и ЮЕ-П); άез(1-3)-IСΕ-I (мозговой ЮЕ-Е), белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста; белки СИ, такие как СИ3, СИ4, СИ8, СИ19, СИ20, СИ22 и СИ40; эритропоэтин; остеиндуктивные факторы; иммунотоксины; костный морфогенетический белок (ВМР); интерферон, такой как

- 49 032336 интерферон-альфа, -бета и -гамма; колониестимулирующие факторы (С8Е), например, М-С8Е, СМ-С8Е и С-С8Е; интерлейкины (1Ь), например, 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-7, 1Ь-8, 1Ь-9 и ΙΕ-10; супероксиддисмутазу; рецепторы Т-клеток; поверхностные мембранные белки; стимулятор гемолиза; вирусный антиген, такой как, например, часть оболочки СПИД; транспортные белки; хоминг-рецепторы; белки, участвующие в миграции и хоминге лимфоцитов; регуляторные белки; интегрины, такие как СИ11а, СИ11Ь, СИ11с, СИ18, 1САМ, УЬЛ-4 и УСАМ; опухолевый специфический антиген, такой как рецептор НЕК2, НЕК3 или НЕК4; и фрагменты любого из перечисленных выше полипептидов.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая рекомбинантный иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-М1Е антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция содержит: рекомбинантный иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное антиМ1Е антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая рекомбинантный иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активное вещество в количестве не более 0,01%; сахар в количестве не более 1 мМ; сахарный спирт в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-М1Е антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно другому конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, по существу состоящая из рекомбинантного иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-М1Е антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, состоящая из рекомбинантного иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активного вещества в количестве не более 0,01%; сахара в количестве не более 1 мМ; сахарного спирта в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом

- 50 032336 герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-ΜΙΡ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, содержащая: рекомбинантный иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-ΜΙΡ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, по существу состоящая из рекомбинантного иммуноглобулина и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-ΜΙΡ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложена стабильная при хранении иммуноглобулиновая водная композиция, состоящая из рекомбинантного иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композиция дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения иммуноглобулиновая композиция содержится в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере азота. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере аргона. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения композицию хранят в атмосфере диоксида углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения антитело представляет собой рекомбинантное анти-ΜΙΡ антитело. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовая композиция не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

IV. Способы стабилизации иммуноглобулиновых композиций.

Наряду с другими аспектами, в настоящем изобретении предложены способы стабилизации иммуноглобулиновых композиций для терапевтического введения. Следующие варианты реализации изобретения частично основаны на неожиданном обнаружении того факта, что состав иммуноглобулинов с гистидином при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения стабилизирует иммуноглобулины, которые в ином случае неустойчивы при указанных значениях рН, и/или неустойчивы при получении с применением гистидина при кислом рН, и/или неустойчивы при получении в присутствии катионов щелочного металла.

Любой иммуноглобулин можно стабилизировать с помощью способов, описанных в настоящей заявке. Неограничивающие примеры иммуноглобулиновых препаратов, которые можно стабилизировать, включают, выделенные из плазмы иммуноглобулиновые препараты, рекомбинантные поликлональные или моноклональные препараты, миниантитела, диатела, триотела, фрагменты антител, такие как Ρν, РаЬ

- 51 032336 и Е(аЬ)₂, или фрагментированные антитела, такие как моновалентная или многовалентная одиночная цепь Ενδ (8θΓν, 8^Εν)₂, миниантитела, диатела и триотела, такие как димеры δсΕν), в которых вариабельные области антитела соединены вместе через линкер, такой как пептидный линкер, и т.п. Рекомбинантные антитела включают мышиные антитела, антитела грызунов, человеческие антитела, химерные человеческие антитела (например, человеческие/мышиные химеры), гуманизированные антитела (например, гуманизированные мышиные антитела) и т. п. Согласно предпочтительным вариантам реализации изобретения рекомбинантное антитело представляет собой человеческое, химерное человеческое или гуманизированное антитело, подходящее для введения в человека. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения иммуноглобулин представляет собой полноразмерный или почти полноразмерный иммуноглобулин, который, в целом, будет более неустойчивым, чем его фрагменты, полученные методом генной инженерии.

В целом способы, описанные в настоящей заявке, позволяют стабилизировать иммуноглобулиновые составы при комнатной температуре (т.е. в диапазоне от 20 до 25°С) в течение длительного периода времени. Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 2 месяцев. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев. Согласно еще другому варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 1 месяца или по меньшей мере примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 4 6, 47, 4 8 или более месяцев. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 1 года. Согласно более предпочтительному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию, хранимую при комнатной температуре в течение по меньшей мере примерно 2 лет.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере шести месяцев при хранении при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере одного года при хранении при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере двух лет при хранении при температуре в диапазоне от примерно 28°С до примерно 32°С. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере шести месяцев при хранении при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С. Согласно конкретному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере одного года при хранении при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С. Согласно более конкретному варианту реализации изобретения предложенные способы позволяют стабилизировать иммуноглобулиновую композицию в течение по меньшей мере двух лет при хранении при температуре в диапазоне от примерно 38°С до примерно 42°С.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, способы, описанные в настоящей заявке, дополнительно включают розлив композиции в стерильный герметизирующий сосуд и герметизацию воздухонепроницаемого сосуда, например, с применением резиновой пробки.

Иммуноглобулиновые композиции в воздухонепроницаемых сосудах предпочтительно защищены от рассеянного света путем хранения в темном месте, применения при изготовлении сосуда окрашенных материалов (обычно стекла или пластмассы) и/или покрытия поверхности сосуда непрозрачным веществом.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, предложенные способы дополнительно включают заполнение инертным газом свободного пространства над композицией в герметизирующем сосуде (т.е. замену воздуха в свободном пространстве над композицией в герметизирующем сосуде инертным газом). Инертный газ способствует поддержанию инертной атмосферы над жидкой композицией. При хранении иммуноглобулиновой композиции в сосуде, в котором воздух в свободном пространстве над композицией был заменен инертным газом, говорят, что композиция хранится в атмосфере инертного газа. Соответственно, согласно одному из вариантов реализации изобретения способы, описанные в настоящей заявке, включают стадию хранения стабильной при хранении иммуноглобулиновой композиции в атмосфере инертного газа. Неограничивающие примеры инертных газов, которые можно применять в сочетании со способами согласно настоящему изобретению, включают азот, аргон и

- 52 032336 диоксид углерода. Согласно одному из конкретных вариантов реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода.

А. Общие иммуноглобулиновые составы.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением: гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав содержит: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активное вещество в количестве не более 0,01%; сахар в количестве не более 1 мМ; сахарный спирт в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением: гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 1 мМ; поверхностно-активного вещества в количестве не более 0,01%; сахара в количестве не более 1 мМ; сахарного спирта в количестве не более 1 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Способы, предложенные в настоящем изобретении, можно применять для стабилизации любой иммуноглобулиновой композиции, в том числе, но не ограничиваясь ими: иммуноглобулиновых композиций, выделенных из объединенной плазмы (например, человеческой объединенной плазмы); иммуноглобулиновых композиций, полученных из выделений молочной железы; иммуноглобулиновых композиций, выделенных из птичьих источников(например, 1дУ-содержащих композиций, выделенных из желтка куриных яиц); и рекомбинантных иммуноглобулинов (например, моноклональных или поликлональных антител).

1. Гистидин.

Соответственно, согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением: гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобули

- 53 032336 новой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 100 до 400 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 225 до 275 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 225 до 275 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 240 до 260 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 240 до 260 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения го- 54 032336 товый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит: иммуноглобулин; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; 250 мМ гистидина; не более 10 мМ катиона щелочного металла; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

2. рН.

Стабильные при хранении иммуноглобулиновые композиции, предложенные в настоящем изобретении, получают при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения. В целом этот диапазон включает значения рН от 5,5 до 7,0. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения значение рН составляет от 5,5 до 6,5, Однако диапазон значений рН, при котором любая отдельная иммуноглобулиновая композиция стабилизирована за счет включению в состав гистидина, может меняться в зависимости от свойств конкретного иммуноглобулина.

Например, согласно одному из вариантов реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно другим вариантам реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 6,0 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 5,5 до 6,0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 6,0 до 6,5. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН в диапазоне от 6,5 до 7,0. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,0±4. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,0±3. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,0±2. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,0±1. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,1±5, Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,1±4. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,1±3. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,1±2. Согласно другому варианту реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 6,1±1. Согласно другим вариантам реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 5,5±0,2, 5,6±0,2, 5,7±0,2, 5,8±0,2, 5,9±0,2, 6,0±0,2, 6,1±0,2, 6,2±0,2, 6,3±0,2, 6,4±0,2, 6,5±0,2, 6,6±0,2, 6,7±0,2, 6,8±0,2, 6,9±0,2 или 7,0±0,2. Согласно другим вариантам реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 5,5±0,1 или 5,6±0,1, 5,7±0,1, 5,8±0,1, 5,9±0,1, 6,0±0,1, 6,1±0,1, 6,2±0,1, 6,3±0,1, 6,4±0,1, 6,5±0,1, 6,6±0,1, 6,7±0,1, 6,8±0,1, 6,9±0,1 или 7,0±0,1. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения предложенные способы включают получение иммуноглобулинов при рН 5,5 или 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или 7,0.

Соответственно, согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще

- 55 032336 одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,4. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,3. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин;

- 56 032336 гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6, 1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1±0,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 200 до 300 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 200 до 300 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН 6,1. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, предложенный способ включает получение иммуноглобулиновой композиции с применением комбинации концентрации гистидина и рН, выбранной из любого из вариантов (вариант) 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2.

Соответственно, согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением: катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

- 57 032336

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

3. Противоионы.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанная композиция содержит не более 10 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит: иммуноглобулин; гистидин в количестве от 50 до 500 мМ; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностноактивное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1

- 58 032336 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав по существу состоит из иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 10 до 400 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионы хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2; и ионов хлорида в количестве от 100 до 200 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

4. Концентрация иммуноглобулина.

В целом способы, описанные в настоящей заявке можно применять для стабилизации иммуноглобулиновых композиций, содержащих белок в широком диапазоне концентраций. Например, способы, описанные в настоящей заявке, хорошо подходят для стабилизации низких концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе моноклональных антител (например, 10-40 г/л или ниже); средних концентраций иммуноглобулина, применяемых в фармацевтическом составе внутривенных иммуноглобулинов (например, 40-150 г/л); и высокой концентрации иммуноглобулина, применяемой в фармацевтическом составе иммуноглобулинов, вводимых подкожно или внутримышечно (например, 150-250 г/л или выше). В целом верхний предел концентраций иммуноглобулина, которые можно стабилизировать с помощью способов и составов, описанных в настоящей заявке, ограничен только пределом растворимости полученных иммуноглобулинов или максимальной концентрацией, которая может быть обеспечена конкретным используемым технологическим процессом. Соответственно, согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина в стабильном при хранении водном растворе, описанном в настоящей заявке, составляет от 1 до 250 г/л.

а. Низкая концентрация иммуноглобулина.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение композиции, содержащей менее 40 г/л иммуноглобулина, с применением: гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

- 59 032336

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит иммуноглобулин в количестве менее 40 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина в количестве менее 40 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, предложенный способ включает формулирование иммуноглобулина при концентрации в диапазоне от 10 до 40 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 20 до 3 0 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет менее 40 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 40 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 30 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 20 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет не более 10 г/л. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 10±1 г/л, 15±1,5 г/л, 20±2 г/л, 25±2,5 г/л, 30±3 г/л, 35±3,5 г/л или 40±4 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 г/л.

Ь. Средняя концентрация иммуноглобулина.

Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение композиции, содержащей иммуноглобулин в количестве от 40 до 150 г/л, с применением: гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав содержит: иммуноглобулин в количестве от 40 до 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина в количестве от 40 до 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый

- 60 032336 состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина в количестве от 40 до 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, способ включает формулирование иммуноглобулина при концентрации в диапазоне от 40 до 60 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 90 до 110 г/л. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 45±4,5 г/л, 50±5 г/л, 55±5,5 г/л, 60±6 г/л, 65±6,5 г/л, 70±7 г/л, 75±7,5 г/л, 80±8 г/л, 85±8,5 г/л, 90±9 г/л, 95±9,5 г/л, 100±10 г/л, 110±11 г/л, 120±12 г/л, 130±13 г/л, 140±14 г/л или 150±15 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 или 150 г/л.

с. Высокая концентрация иммуноглобулина.

Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение композиции, содержащей более 150 г/л иммуноглобулина, с применением: гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав содержит иммуноглобулин в количестве более 150 г/л; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина в количестве более 150 г/л и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина в количестве более 150 г/л; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, способ включает формулирование иммуноглобулина при концентрации по меньшей мере 150 г/л. Согласно конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 175 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 200 г/л. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет по меньшей мере 225 г/л. Согласно одному из вариантов реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 150 до 250 г/л. Согласно другому варианту реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет от 175 до 225 г/л. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 150±15 г/л, 160±16 г/л, 170±17

- 61 032336 г/л, 180±18 г/л, 190±19 г/л, 200±20 г/л, 210±21 г/л, 220±22 г/л, 230±23 г/л, 240±24 г/л или 250±25 г/л. Согласно еще другим вариантам реализации изобретения концентрация иммуноглобулина составляет 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250 г/л или выше.

5. Введение.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, стабильные при хранении композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для парентерального введения, в том числе, но не ограничиваясь ими, интрадермального, подкожного введения, введения с помощью трансдермального имплантата, внутрикавернозного, интравитреального, транссклерального, интрацеребрального, внутриоболочечного, эпидурального, внутривенного, интракардиального, внутримышечного, эндостального, внутрибрюшинного введения и введения путем наноклеточных инъекций. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для внутривенного введения. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для подкожного введения. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации изобретения композиции, описанные в настоящей заявке, будут получены для внутримышечного введения. Согласно еще одному варианту реализации изобретения предложенный состав подходит для внутривенного введения, а также для подкожного и внутримышечного введения.

6. Наполнители.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, способы, предложенные в настоящей заявке, дополнительно включают стадию добавления в иммуноглобулиновую композицию одного или более наполнителей. Неограничивающие примеры наполнителей, которые могут быть включены в составы, описанные в настоящей заявке, включают неионные поверхностно-активные вещества, объемообразующие агенты (например, сахара и сахарные спирты), антиоксиданты, полисахариды и фармацевтически приемлемые водорастворимые полимеры (например, поли(акриловую кислоту), поли(этиленоксид), поли(этиленгликоль), поли(винилпирролидон), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и крахмал).

Согласно одному из вариантов реализации изобретения наполнитель представляет собой агент для регулирования осмолярности композиции. Неограничивающие примеры агентов, регулирующих осмолярность, включают манитол, сорбит, глицерин, сахарозу, глюкозу, декстрозу, левулезу, фруктозу, лактозу, полиэтиленгликоли, фосфаты, хлорид кальция, глюконоглюкогептонат кальция, диметилсульфон и т. п.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением: гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксиданта; и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав содержит: иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксидант; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; антиоксиданта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; антиоксиданта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Со

- 62 032336 гласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав не содержит поверхностно-активное вещество или сахар.

Согласно одному из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен способ стабилизации водной иммуноглобулиновой композиции, включающий получение иммуноглобулиновой композиции с применением: гистидина в количестве от 50 до 500 мМ; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахара и/или сахарного спирта и рН в диапазоне от 5,5 до 7,0. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида. Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает хранение иммуноглобулиновой композиции в воздухонепроницаемом герметизирующем сосуде в атмосфере инертного газа. Согласно конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой азот. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой аргон. Согласно еще одному конкретному варианту реализации изобретения инертный газ представляет собой диоксид углерода.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав содержит: иммуноглобулин; катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахар и/или сахарный спирт; и комбинацию гистидин/рН, выбранную из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, готовый состав, по существу, состоит из иммуноглобулина; сахара и/или сахарного спирта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения указанный готовый состав содержит катион щелочного металла в количестве не более 10 мМ. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.

Согласно более конкретному варианту реализации изобретения готовый состав состоит из иммуноглобулина; катиона щелочного металла в количестве не более 10 мМ; сахара и/или сахарного спирта; и комбинации гистидин/рН, выбранной из группы, состоящей из вариантов 1-952, приведенных в таблицах 1 и 2. Согласно конкретному варианту реализации изобретения готовый состав содержит не более 1 мМ катиона щелочного металла. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения готовый состав дополнительно содержит от 10 до 400 мМ ионов хлорида.

A. V. Примеры.

B. Пример 1.

Для определения влияния рН и концентрации соли на композицию выделенного из плазмы 20% [дС. было проведено двухгодичное исследование стабильности. Указанное исследование выявило, что включение хлорида натрия и/или предложенного состава при рН в диапазоне от нейтрального до слабокислого оказало стабилизирующий эффект на композицию 20% ^С.

Вкратце, две ^0 композиции, полученные из объединенной плазмы способом Саттадагб Ыдшб, описанным в ТексЬиег с соавторами (Уох 8аид. 2007 1ап; 92(1): 42-55), концентрировали до конечной концентрации белка, составляющей 20%. Затем полученные препараты разделяли на несколько проб, которые были получены различным образом при рН 6,5, 7,0 или 7,5 с добавлением приблизительно 50 мМ хлорида натрия и без добавления. Далее водные составы хранили при температуре от 28 до 32°С в течение 24 месяцев. После двухлетнего инкубационного периода, исследовали распределение молекул по размеру в разных составах с применением высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (НР-8ЕС), результаты которой приведены в таблице 3.

- 63 032336

Таблица 3. Распределение молекул по размеру в составах 20% 1§О (Ю8С61 и Ю8С63) после двухлетнего хранения при температуре от 28 до. 32°С

Пробы		Т (°С)	Полимеры	Олиго/димеры	Мономеры	Фрагменты
1СЗС61
рН 6, 5	24 месяца	28-32	3,57	20, 68	68,92	6, 83
рН 7, 0	24 месяца	28-32	10,32	19,78	60, 96	8,94
рН 7,5	24 месяца	28-32	11,76	20, 01	57,70	10,53
рН 6,5, 3 г/л ЫаС1	24 месяца	28-32	3,16	20,52	69, 75	6, 57
рН 7,0, 3 г/л ЫаС1	24 месяца	28-32	9, 53	19, 68	61, 69	9, 11
рН 7,5, 3 г/л ПаС1	24 месяца	28-32	10,26	20,25	58,97	10,53
1СЗС63
рН 6,5	24 месяца	28-32	2,34	20, 99	68,84	7,83
рН 7, 0	24 месяца	28-32	3,46	20, 95	64,37	11,20
рН 7,5	24 месяца	28-32	6, 00	23,23	58,39	12,39
рН 6,5, 3 г/л ЫаС1	24 месяца	28-32	1,92	19, 33	70,36	8,40
рН 7,0, 3 г/л ЫаС1	24 месяца	28-32	2, 63	21,10	64,98	11,29
рН 7,5, 3 г/л ЫаС1	24 месяца	28-32	5,51	23, 13	59, 24	12,12

Результаты, приведенные в таблице 3, указывают, что, в пределах диапазона рН от 6,5 до 7,5 повышение рН приводит к увеличению агрегации ΙπΟί препарата, о чем свидетельствует повышенное процентное содержание 1§О полимеров в указанных составах при рН 7,0 и 7,5 по сравнению с составами при рН 6,5. Включение 50 мМ хлорида натрия в каждый состав стабилизирует низкомолекулярные 1§О соединения, что приводит к понижению уровня 1§О полимеров в пробах на почти 14%. Этот результат отличается от поведения ΙπΟί композиций, полученных при низких рН (от 4,4 до 4,9), которые дестабилизируются при добавлении хлорида натрия.

С. Пример 2.

Для дополнительного исследования стабилизирующего эффекта, который хлорид натрия оказывает на ΙπΟ'ί композиции, полученные при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения, было проведено ускоренное исследование стабильности. Для ускоренного исследования использовали повышенные температуры (от 38 до 42°С) для моделирования более длительных периодов времени при комнатной температуре (от 20 до 25°С). Короче, 20% 1§О композицию, полученную тем же способом, что и в примере 1, разделяли на пробы, которые приготавливали с применением возрастающих концентраций соли (0, 50, 100 и 150 мМ) при рН в диапазоне от слабокислого до нейтрального значения (рН 5,5, 6,0, 6,5, 7,0 и 7,5). Далее водные составы хранили при температуре в диапазоне от 38 до 42°С в течение 6 месяцев. После б-месячного инкубационного периода, исследовали распределение молекул 1§О по размеру в различных составах с применением высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (НР-8ЕС). Процентное содержание ΙπΟ'ί агрегатов, присутствующих в различных составах, показано на фиг. 1.

Как видно на фиг. 1, стабильность иммуноглобулинового препарата зависит как от рН, так и концентрации соли в составе. Добавление в состав 100 или 150 мМ хлорида натрия обеспечивало дополнительную стабильность по сравнению с защитными эффектами, наблюдаемыми в случае 50 мМ хлорида натрия в примере 1, при значениях рН в диапазоне от 6,0 до 7,5, Важно отметить, что включение 150 мМ хлорида натрия в 1§О композиции при рН в диапазоне от 6,0 до 7,5 уменьшало агрегацию 1§О в среднем на более 50%. Оптимальную стабилизацию наблюдали в составах, содержащих 150 мМ хлорида натрия при рН 6,5, в которых образование агрегатов уменьшилось более на 50% по сравнению с составами с 50 мМ хлорида натрия и на примерно 60% по сравнению с составами, не содержащими хлорид натрия. В соответствии с предыдущими наблюдениями, добавление хлорида натрия в 1§О составы при более низких рН (5,5) приводит к дестабилизирующему эффекту.

Ό. Пример 3. Получение проб для исследования Ю8С73.

Н1/еп!га® (20% подкожный иммуноглобулин (человеческий); С8Е Вейлид) представляет собой 20% иммуноглобулиновый препарат для подкожного введения. Этот продукт получают при низком рН (рН 4,8), используя пролин в качестве стабилизатора. В нескольких сообщениях было указано, что применение пролина в качестве стабилизатора для иммуноглобулиновых растворов приводит к улучшенным результатам по сравнению с применением глицина или гистидина (Маейег е! а1., Вю1од1са1§. 2011 1аи; 39(1): 43-9; Во111 е! а1., Вю1од1са1§. 2010 1аи; 38 (1) : 150-7).

Целью настоящего исследования является сравнение стабильности 20% иммуноглобулиновых составов, полученных с применением 0,25 М глицина, 0,25 М пролина или 0,25 М гистидина. Жидкие составы инкубировали при температуре от 28 до 32°С и от 38 до 42°С в течение до одного года в воздушной атмосфере, атмосфере азота или аргона.

В первом эксперименте (Ю8С73) три готовых контейнера Оашшадагй ΕίςιιίΟ (полученных из объединенной плазмы способом, описанным в Тезсйиег с соавторами (Уох 8аид. 2007 1аи; 92(1): 42-55)), с

- 64 032336 номерами партий Ρ00809Ν0, Ρ00909Ν0 и Ρ01009Ν0 объединяли и устанавливали рН в диапазоне от 4,5 до 4,8. Состав партий исходного материала приведен в таблице 4. В этой таблице также даны параметры партии Ρ00409Ν0, поскольку эту партию использовали в других экспериментах, описанных ниже.

Таблица 4. Композиции исходных партий иммуноглобулина 1дС

	Ρ00409ΝΘ РС	Ρ00809ΝΘ РС	Ρ00909ΝΘ ГС	Ρ01009ΝΘ ГС
Белок (г/л)	10,6196	10,6431	11,8626	11,1902
1§А(%)	0,0029	0,0027	0,0032	0,003
РМР (ВЭЖХ) (% площади)	Агрегаты	0,0499	0,0938	0,0413	0,0385
Олиго/димеры	8,8804	7,9121	8,2818	8,4671
Мономеры	90,9821	91,9354	91,6040	91,4253
Фрагменты	0,0876	0,1052	0,0730	0,0691
Амидолитическая активность (нмоль/мл мин)	<10	<10	<10	<10

Затем указанный пул разделяли на три части по 500 мл каждая с получением препарата, содержащего 20% белка в глицине, гистидине или пролине. В случае состава, содержащего глицин, иммуноглобулиновый пул просто концентрировали до 20%, используя прибор для ультра-/диафильтрации, оборудованный 0,2 м² полиэфирсульфоновой мембраной ^еШеои МЫ 30К Β-30ν). Для получения пролиновых и гистидиновых составов, аликвоты, взятые из пула, десять раз подвергали диафильтрации при концентрации белка 5% относительно 0,25 М пролина (рН 4,8) или 0,25 М гистидина (рН 6,0) перед концентрированием проб до 20% содержания белка с применением прибора для ультра-/диафильтрации, оборудованного 0,2 м² полиэфирсульфоновой мембраной ^еШеои МЫ 30К Β-30ν). Распределение молекул по размеру (РМР) в 20% составах после ультра-/диафильтрации приведено в таблице 5. Полученные данные демонстрируют, что стадии ультра-/диафильтрации радикально не изменяют распределение молекул по размеру в иммуноглобулиновых препаратах. По-видимому, применение пролина в качестве стабилизатора производит эффект, усиливающий агрегацию. Затем все составы отфильтровывали в стерильных условиях, используя МШ1рак 20 (МПЕроге), отбирали аликвоты во флаконы в воздушной атмосфере и закрывали пробками, подходящими для лиофилизации. Всего было получено 18 флаконов, как описано в таблицах 6 и 7.

Таблица 5. Распределение молекул по размеру в трех аминокислотных составах (Ю8С73) после замены буфера и концентрирования до 20%

	Пролин	Гистидин	Глицин
РМР (ВЭЖХ) (% площади)	Агрегаты	0,48	0, 11	0, 15
Олиго/димеры	8,96	10, 82	9, 04
Мономеры	90,25	88, 80	90,52
Фрагменты	0,31	0,27	0,29

Таблица 6. Разновидность аминокислоты и значение рН в каждом составе

Тип пробы	1Е	2Е	ЗЕ
Аминокислота	Пролин	Гистидин	Глицин
рН	4,8	6,1	4,8
Концентрация Твин 80 (мг/л)	0	0	0
Атмосфера	Воздух	Воздух	Воздух

Таблица 7. Тип атмосферы, используемой для хранения

Вид пробы	4Г	5Г	6Г	7Г	8Г	9Г
Аминокислота	Пролин	Г петидин	Глицин	Пролин	Г петидин	Глицин
рН	4,8	6,1	4,8	4,8	6,1	4,8
Концентрация Твин 80 (мг/л)	0	0	0	0	0	0
Атмосфера	ν2	ν2	ν2	Аргон	Аргон	Аргон

* Пробы с идентификационными номерами 10Г-18Г соответствуют составам 1Г-9Г, но хранятся под воздействием света при температуре от 38 до 42°С.

- 65 032336

Е. Пример 4. Исследование Ю8С73 - нормальная атмосфера; от 28 до 32°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 1Е, 2Е и 3Е, полученные без полисорбата 80 и хранимые в воздушной атмосфере, хранили при температуре в диапазоне от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как видно из таблицы 8, уровень иммуноглобулиновых агрегатов в пробах, полученных с применением гистидина при рН 6,1, был значительно понижен по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами. В гистидиновых составах наблюдали несколько более низкие уровни фрагментации иммуноглобулина по сравнению с другими двумя пробами.

Таблица 8. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых при нормальной атмосфере при температуре от 28 до 32°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Воздух	1Р	Начало	2-8	0,48	8,96	90,25	0,31
1Р	1 М	28-32	0,56	9,78	89,17	0,49
1Р	зм	28-32	0,62	9,83	88,85	0,70
1Р	6М	28-32	1,01	11,58	85,88	1,53
1Р	12 М	28-32	1,45	11,62	84,84	2,10
Гистидин рН 6,1	2Р	Начало	2-8	о,и	10,82	88,8	0,27
2Р	1 М	28-32	0,20	12,44	86,96	0,41
2Р	ЗМ	28-32	0,26	12,58	86,44	0,72
2Р	6М	28-32	0,45	13,79	84,36	1,39
2Р	12 М	28-32	0,96	13,10	83,99	1,95
Глицин рН 4,8	ЗР	Начало	2-8	0,15	9,04	90,51	0,29
ЗР	1 М	28-32	0,22	10,54	88,77	0,47
ЗР	ЗМ	28-32	0,39	10,61	88,19	0,81
ЗР	6М	28-32	0,75	12,61	85,15	1,48
ЗР	12 М	28-32	1,41	12,58	83,88	2,14

Е. Пример 5. Исследование Ю8С73 - атмосфера азота; от 28 до 32°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 4Е, 5Е и 6Е, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере азота, хранили при температуре в диапазоне от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как видно из таблицы 9, хранение проб в атмосфере азота уменьшало уровень агрегации иммуноглобулина в пробах, полученных с применением пролина и глицина, на 14 и 28%, соответственно, по сравнению с пробами ГЕ и 3Е, хранимыми при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев. В частности, хранение гистидинового состава в атмосфере азота уменьшало уровень агрегации иммуноглобулина почти на 50% по сравнению с пробой 2Е, хранимой при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев. Важно, что уровень агрегации иммуноглобулина в пробе, полученной с применением гистидина, хранимой в атмосфере азота (5Е), составлял менее половину от уровней агрегации в аналогичным образом хранимых пролиновых и глициновых составах (4Е и 6Е, соответственно) Что даже более интересно, уровень фрагментации иммуноглобулина в гистидиновом составе, хранимом в атмосфере азота, был понижен по сравнению с пробой, полученной с применением гистидина, хранимой в воздушной атмосфере. На уровни фрагментации пролиновых и глициновых составов хранение в атмосфере азота не оказывало влияния.

- 66 032336

Таблица 9. Массовое распределение по размерам в составах (1С8С73), хранимых в атмосфере азота при температуре от 28 до 32°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Азот	4Г	Начало	2-8	0,48	9,04	90,15	0,33
4Г	1 М	28-32	0,56	10,00	88,96	0,49
4Г	3 м	28-32	0,63	10,05	88,49	0,84
4Г	6М	28-32	0,87	11,71	85,9	1,52
4Г	12 М	28-32	1,24	11,47	85,18	2,И
Гистидин рН 6,1	5Г	Начало	2-8	о,и	10,76	88,89	0,24
5Г	1 М	28-32	0,20	12,40	87,06	0,35
5Г	3 м	28-32	0,21	12,40	86,8	0,59
5Г	6М	28-32	0,33	14,10	84,38	1,19
5Г	12 М	28-32	0,49	13,28	84,55	1,67
Глицин рН 4,8	6Г	Начало	2-8	0,17	9,36	90,2	0,27
6Г	1 М	28-32	0,27	10,32	88,95	0,46
6Г	3 м	28-32	0,35	10,71	88,13	0,82
6Г	6М	28-32	0,60	12,47	85,46	1,46
6Г	12 М	28-32	1,02	11,93	84,87	2,17

С. Пример 6. Исследование Ю8С73 - атмосфера аргона; от 28 до 32°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 7Т, 8Т и 9Т, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере аргона, хранили при температуре в диапазоне от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3,6 и 12 месяцев. Как видно, в случае составов, хранимых в атмосфере азота, хранение пролиновых и глициновых составов в атмосфере аргона привело к менее 30% снижению уровня иммуноглобулиновых агрегатов, по сравнению пробами 1Т и 3Т, хранимыми при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев (таблица 10). Подобным образом, хранение гистидинового состава в атмосфере аргона уменьшило уровень агрегации иммуноглобулина на 50% по сравнению с пробой 2Т, хранимой при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев. Кроме того, уровень агрегации иммуноглобулина в пробе, полученной с применением гистидина, хранимой в атмосфере аргона (8Т), составлял менее половину от уровней агрегации в аналогичным образом хранимых пролиновых и глициновых составах (7Г и 9Т, соответственно). Подобным образом, уровень фрагментации иммуноглобулина в гистидиновом составе, хранимом в атмосфере аргона, снова был понижен по сравнению с пробой, полученной с применением гистидина, хранимой в воздушной атмосфере. На уровни фрагментации пролиновых и глициновых составов снова не оказывало влияние хранение в атмосфере аргона.

Таблица 10. Массовое распределение по размерам в составах (1С8С73), хранимых в атмосфере аргона при температуре от 28 до 32°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Аргон	7Г	Начало	2-8	0,48	9,12	90,09	0,31
7Е	1 М	28-32	0,56	10,00	88,95	0,50
7Г	3 м	28-32	0,59	10,17	88,32	0,91
7Е	6М	28-32	0,90	11,96	85,60	1,54
7т	12 М	28-32	1,39	11,67	84,82	2,12
Гистидин рН 6,1	8Г	Начало	2-8	0,12	10,71	88,91	0,26
8Г	1 М	28-32	0,20	12,43	87,04	0,33
8Г	3 м	28-32	0,25	12,25	86,77	0,72
8Е	6М	28-32	0,34	13,97	84,44	1,25
8Г	12 М	28-32	0,48	13,09	84,79	1,63
Глицин рН 4,8	9Е	Начало	2-8	0,17	9,46	90,13	0,25
9Г	1 М	28-32	0,26	10,45	88,83	0,46
9Г	3 м	28-32	0,35	10,78	88,01	0,85
9Е	6М	28-32	0,59	12,35	85,60	1,47
9Г	12 М	28-32	1,03	11,90	84,90	2,18

- 67 032336

Н. Пример 7. Исследование Ю8С73 - нормальная атмосфера; от 38 до 42°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы, 10Т, 11Т и 12Т, полученные без полисорбата 80 и хранимые в воздушной атмосфере, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до пяти недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 5 недель. Как видно из таблицы 11, уровень иммуноглобулиновых агрегатов в пробах, полученных с применением гистидина при рН 6,1, был значительно понижен по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами. Несколько более низкие уровни фрагментации иммуноглобулина наблюдали в гистидиновых составах по сравнению с другими двумя пробами.

Таблица 11. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых при нормальной атмосфере при температуре от 38 до 42°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Воздух	ЮР=1Р	Начало	2-8	0,48	8,96	90,25	0,31
ЮР	1 М	28-32	2,14	7,78	89,48	0,60
ЮР	2М	28-32	3,14	7,35	88,79	0,71
ЮР	4М*	28-32	4,84	7,91	86,13	1Д2
Гистидин рН 6,1	11Р=2Р	Начало	2-8	о,и	10,82	88,8	0,27
ИР	1 М	28-32	0,45	10,04	89,01	0,50
ИР	2М	28-32	0,70	8,39	90,41	0,49
ИР	4 М*	28-32	1,42	10,18	87,41	0,99
Глицин рН 4,8	12Р=ЗР	Начало	2-8	0,15	9,04	90,51	0,29
12Р	1 М	28-32	1,64	8,35	89,48	0,53
12Р	2М	28-32	2,32	7,67	89,42	0,59
12Р	4 М*	28-32	4,24	8,74	85,88	1Д4

для указанных проб РМР измеряли после пяти недель инкубирования.

I. Пример 8. Исследование Ю8С73 - атмосфера азота; от 38 до 42°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы 13Т, 14Т и 15Т, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере азота, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределения по размеру молекул в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из таблицы 12, хранение проб в атмосфере азота уменьшало уровень агрегации иммуноглобулина в пролине и гистидине, но не пробах, полученных с применением глицина, по сравнению пробами, хранимыми при нормальной атмосфере (сравните данные в таблице 11 и таблице 12 через 2 недели). Важно, что, уровень агрегации иммуноглобулина в пробе, полученной с применением гистидина, хранимой в атмосфере азота (14Т), составлял менее трети от уровней агрегации в аналогичным образом хранимых пролиновых и глициновых составах (13Т и 15Т, соответственно). На уровни фрагментации пролиновых и гистидиновых составов не оказывало влияние хранение в атмосфере азота, хотя в глициновом составе было видно небольшое увеличение степени фрагментации иммуноглобулина.

Таблица 12. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых в атмосфере азота при температуре от 38 до 42°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Азот	13Р=4Р	Начало	2-8	0,48	9,04	90,15	0,33
13Р	1 М	28-32	2,09	7,96	89,37	0,58
13?	2М	28-32	0,80	7,30	89,17	0,73
13Р	4 М*	28-32	4,49	7,83	86,56	1,12
Гистидин рН 6,1	14Р=5Р	Начало	2-8	0,11	10,76	88,89	0,24
14Р	1 М	28-32	0,45	10,07	88,99	0,50
14Р	2М	28-32	0,64	8,51	90,37	0,48
14Р	4 М*	28-32	1,20	10,27	87,81	0,72
Глицин рН 4,8	15Р=6Р	Начало	2-8	0,17	9,36	90,2	0,27
15Р	1 М	28-32	1,53	8,35	89,65	0,47
15Р	2М	28-32	2,38	7,57	89,32	0,73
15Р	4 М*	28-32	3,87	8,37	86,62	1,14

- 68 032336

I. Пример 9. Исследование Ю8С73 - атмосфера аргона; от 38 до 42°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы 16Е, 17Е и 18Е, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере аргона, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из таблицы 13, хранение всех трех составов в атмосфере аргона привело к небольшому снижению уровня иммуноглобулиновых агрегатов по сравнению пробами, хранимыми при нормальной атмосфере в течение 12 месяцев. Как видно, в случае проб, хранимых в атмосфере азота, уровень агрегации иммуноглобулина в пробе, полученной с применением гистидина, хранимой в атмосфере аргона (17Е), составлял менее трети от уровней агрегации в аналогичным образом хранимых пролиновых и глициновых составах (16Е и 18Е, соответственно). Уровень фрагментации иммуноглобулина в гистидиновом составе, хранимом в атмосфере аргона, был снова понижен по сравнению с пробой, полученной с применением гистидина, хранимой в воздушной атмосфере. Уровни фрагментации пролиновых и глициновых составов были несколько увеличены по сравнению с составами, хранимыми при нормальной атмосфере.

Таблица 13. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых в атмосфере аргона при температуре от 38 до 42°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Аргон	16Г=7Г	Начало	2-8	0,48	9,12	90,09	0,31
16Г	1 М	28-32	2,09	8,04	89,28	0,6
16Г	2М	28-32	2,92	7,43	88,89	0,77
16Г	4 М*	28-32	4,64	7,96	86,26	1,14
Гистидин рН 6,1	17Г=8Г	Начало	2-8	0,12	10,71	88,91	0,26
17Р	1 М	28-32	0,45	10,31	88,86	0,38
17Р	2М	28-32	0,67	8,63	90,27	0,42
17Р	4 М*	28-32	1,24	10,24	87,77	0,74
Глицин рН 4,8	18Р=9Р	Начало	2-8	0,17	9,46	90,13	0,25
18Р	1 М	28-32	1,68	8,57	89,26	0,49
18	2М	28-32	2,45	7,58	89,36	0,62
18	4 М*	28-32	4,06	8,44	86,38	1,12

К. Пример 10. Исследование Ю8С73 - оптическая плотность; от 38 до 42°С.

Для определения влияния каждого аминокислотного состава на обесцвечивание иммуноглобулиновой композиции, контролировали оптическую плотность (ОП) каждой пробы при длине волны 350 нм в случае проб, хранимых при нормальной атмосфере, в атмосфере азота и аргона при температуре от 28 до 32°С в течение до 12 месяцев. Как описано в литературе, значения ОП для всех замеров, за исключением замеров, выполненных при времени 0, были откорректированы с помощью ОП при длине волны 500 нм для учета воздуха, поглощенного высококонцентрированным раствором.

Как свидетельствуют данные на фиг. 2А, 2В и 2С, при нормальной атмосфере через три месяца в гистидиновом составе при рН 6,1 () начинает развиваться сильное обесцвечивание. Однако применение инертного газа значительно предохраняет гистидиновый состав от такого обесцвечивания.

Ь. Пример 11. Получение проб для исследования Ю8С74.

Получение проб для исследования Ю8С74 было выполнено так же, как в случае исследования Ю8С73, описанного в примере 3, за исключением следующих изменений: ΐ.) были объединены четыре готовых Саттадагб ΕίιμικΙ контейнера (полученных из объединенной плазмы способом Саттадагб Ыдшб, описанным в ТезсЕпег с соавторами (Уох 8апд. 2007 1ап; 92(1): 42-55)) с номерами партии Р00409NС, Р00809NС, Р00909NС и Р01009NС и был установлен рН в диапазоне от 4,5 до 4,8; и ΐΐ.) пробу, стабилизированную с помощью гистидина, получали при рН 4,8, а не 6,1. Пробы были пронумерованы так же, как для исследования Ю8С73 в примере 3 (1Е-18Е).

Распределение молекул по размеру (РМР) в 20% составах после ультра-/диафильтрации приведено в таблице 14. Полученные данные снова продемонстрировали, что стадии ультра-/диафильтрации радикально не изменяют распределение молекул по размеру в иммуноглобулиновых препаратах. Подобным образом, применение пролина в качестве стабилизатора, по-видимому, также производит эффект, усиливающий агрегацию.

- 69 032336

Таблица 14. Распределение молекул по размеру в трех аминокислотных составах (Ю8С74) после замены буфера и концентрирования до 20%

	Пролин	Гистидин	Глицин
РМР (ВЭЖХ) (% площади)	Агрегаты	0,46	0,10	0,11
Олиго/димеры	7,22	6,53	7,26
Мономеры	92,02	93, 14	92,33
Фрагменты	0,30	0,23	0,30

М. Пример 12. Исследование Ю8С74 - нормальная атмосфера; от 28 до 32°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 1Р, 21·' и 3Р, полученные без полисорбата 80 и хранимые в воздушной атмосфере, хранили в диапазоне температур от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как видно из таблицы 15, гистидиновые составы при рН 4,8 содержали значительно более высокие уровни иммуноглобулиновых агрегатов и фрагментов после хранения в течение 12 месяцев по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами. Этот результат разительно отличается от поведения иммуноглобулиновых композиций, полученных с применением гистидина при рН 6,1, которые проявляют повышенную стабильность в течение долгого времени по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами. В частности, уровень агрегации и фрагментации иммуноглобулина в пролиновых и глициновых составах почти идентичен уровню, наблюдаемому при исследовании Ю8С73 и Ю8С74.

Таблица 15. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С74), хранимых при нормальной атмосфере при температуре от 28 до 32°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Воздух	1Г	Начало	2-8	0,46	7,22	92,02	0,30
1Г	1 М	28-32	0,54	10,63	88,39	0,45
1Г	3 м	28-32	0,62	11,10	87,53	0,75
1Г	6М	28-32	0,88	11,82	85,77	1,53
1Г	12 М	28-32	1,41	11,21	85,35	2,02
Гистидин рН 6,1	2Г	Начало	2-8	0,10	6,53	93,14	0,23
2Г	1 М	28-32	0,79	9,15	89,56	0,51
2Г	3 м	28-32	1,57	9,67	87,7	1,07
2Г	6М	28-32	2,68	10,09	85,42	1,81
2Г	12 М	28-32	5,04	9,14	83,14	2,68
Глицин рН 4,8	ЗГ	Начало	2-8	о,и	7,26	92,33	0,30
ЗГ	1 М	28-32	0,24	10,96	88,33	0,46
ЗГ	3 м	28-32	0,36	11,62	87,24	0,77
ЗГ	6М	28-32	0,71	12,61	85,14	1,54
ЗГ	12 М	28-32	1,36	12,42	84,09	2,14

N. Пример 13. Исследование Ю8С74 - атмосфера азота; от 28 до 32°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 4Р, 5Р и 6Р, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере азота, хранили в диапазоне температур от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как и в случае составов, хранимых при нормальной атмосфере, гистидиновый состав при рН 4,8 содержал значительно более высокие уровни иммуноглобулиновых агрегатов и фрагментов после хранения в течение 12 месяцев по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами (таблица 16). Уровень агрегации и фрагментации иммуноглобулина в пролиновых и глициновых составах, хранимых в атмосфере азота, был очень похож на результаты исследования Ю8С73 и Ю8С74.

- 70 032336

Таблица 16. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С74), хранимых в атмосфере азота при температуре от 28 до 32°С_______________________________________________________________

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Азот	4Г	Начало	2-8	0,45	7,26	91,96	0,33
4Е	1 М	28-32	0,51	10,48	88,61	0,40
4Е	3 м	28-32	0,58	10,76	87,83	0,84
4Г	6М	28-32	0,79	11,77	86,01	1,44
4Е	12 М	28-32	1,Ю	11,11	85,77	2,02
Гистидин рН 6,1	5Е	Начало	2-8	0,10	6,59	93,07	0,24
5Г	1 М	28-32	0,70	8,92	89,9	0,47
5Г	зм	28-32	1,41	9,43	88,07	1,09
5Е	6 м	28-32	2,45	10,03	85,7	1,83
5Г	12М	28-32	4,44	9,19	83,62	2,74
Глицин рН 4,8	6Г	Начало	2-8	0,12	7,28	92,33	0,27
6Е	1 М	28-32	0,23	10,96	88,32	0,48
6Е	3 м	28-32	0,35	11,56	87,38	0,72
6Г	6М	28-32	0,57	12,36	85,58	1,49
6Г	12М	28-32	0,98	11,83	85,07	2,12

О. Пример 14. Исследование 1С8С74 - атмосфера аргона; от 28 до 32°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава, пробы 7Р, 8Р и 9Р, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере аргона, хранили в диапазоне температур от 28 до 32°С в защищенном от света месте в течение до одного года. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Как и в случае составов, хранимых при нормальной атмосфере и в атмосфере азота, гистидиновый состав при рН 4,8 содержал значительно более высокие уровни иммуноглобулиновых агрегатов и фрагментов после хранения в течение 12 месяцев по сравнению с пролиновыми и глициновыми составами (таблица 17). Уровни агрегации и фрагментации иммуноглобулина в пролиновых и глициновых составах, хранимых в атмосфере аргона, похожи на результаты исследования Ю8С73 и Ю8С74.

Таблица 17. Массовое распределение по размерам в составах (1С8С74), хранимых в атмосфере аргона при температуре от 28 до 32°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Аргон	7Г	Начало	2-8	0,44	7,37	91,96	0,24
7Г	1 М	28-32	0,51	10,48	88,59	0,42
7Г	3 м	28-32	0,57	11,07	87,73	0,63
7Г	6М	28-32	0,84	12,00	85,7	1,47
7Г	12 М	28-32	1,22	11,26	85,51	2,00
Гистидин рН 6,1	8Г	Начало	2-8	0,10	6,76	92,92	0,21
8Г	1 М	28-32	0,79	8,93	89,75	0,53
8Г	3 м	28-32	1,58	9,74	87,66	1,03
8Г	6М	28-32	2,57	10,13	85,49	1,82
8Г	12 М	28-32	4,67	9,18	83,41	2,74
Глицин рН 4,8	9Г	Начало	2-8	о,и	7,61	92,01	0,27
9Г	1 М	28-32	0,25	10,86	88,41	0,47
9Г	3 м	28-32	0,37	11,75	87,04	0,84
9Г	6М	28-32	0,71	12,7	85,03	1,55
ЗГ	12 М	28-32	1,36	12,42	84,09	2,14

Р. Пример 15. Исследование 1С8С74 - нормальная атмосфера; от 38 до 42°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы 10Р, 11Р и 12Р, полученные без полисорбата 80 и хранимые в воздушной атмосфере, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из таблицы 18, гистидиновый состав при рН 4,8 совсем не стабилен и его анализ был прекращен через две недели. По сравнению с исследованием Ю8С73, препараты, стабилизированные глицином и пролином, проявляют меньшую агрегацию. В частности, состав с пролином содержал только 3,8% агрегатов в конце

- 71 032336 исследования, тогда как в Ю8С73 содержание агрегатов возрастало до 4,8%. Тем не менее, стабилизированный пролином иммуноглобулин проявляет тенденцию к большей агрегации, чем ^О, стабилизированный глицином. Содержание олиго-/димеров было несколько ниже в пролиновом составе.

Таблица 18. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С73), хранимых при нормальной атмосфере при температуре от 38 до 42°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Воздух	10Г=1Р	Начало	2-8	0,46	7,22	92,02	0,30
юг	1 М	38-42	1,73	7,52	90,39	0,36
юг	2М	38-42	2,01	8,74	88,64	0,61
юг	4 М*	38-42	3,82	8,28	86,99	0,91
Гистидин рН 6,1	11 Р=2Р	Начало	2-8	0,10	6,53	93,14	0,23
иг	1 М	38-42	14,68	5,57	79,14	0,61
иг	2М	38-42	15,58	5,68	77,91	0,82
иг	4 М*	38-42
Глицин рН 4,8	12Г=ЗГ	Начало	2-8	о,и	7,26	92,33	0,30
12Г	1 М	38-42	1,34	7,85	90,44	0,38
12Г	2М	38-42	1,84	9,27	88,22	0,67
12Г	4 М*	38-42	3,65	8,77	86,57	1,01

р. Пример 16. Исследование Ю8С74 - атмосфера азота; от 38 до 42°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы 13Т, 14Т и 15Т, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере азота, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из таблицы 19, гистидиновые составы проявляют нестабильность при рН 4,8 даже в атмосфере инертного газа. При использовании азота в качестве инертного газа, ^О, полученный с применением глицина, опять проявляет наибольшую стабильность. По сравнению с ^О, стабилизированным пролином, с глицином подвергается агрегации в меньшей степени. Содержание олиго-/димеров почти на одинаковом уровне.

Таблица 19. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С74), хранимых в атмосфере азота при температуре от 38 до 42°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Азот	13Г=4Г	Начало	2-8	0,45	7,26	91,96	0,33
13Р	1 М	38-42	1,70	7,69	90,20	0,41
13Р	2М	38-42	2,05	9,03	88,28	0,64
13Р	4 М*	38-42	3,56	8,24	87,29	0,91
Гистидин рН 6,1	14Г=5Г	Начало	2-8	0,10	6,59	93,07	0,24
14Г	1 М	38-42	14,15	5,51	79,70	0,64
14Г	2М	38-42	16,21	5,83	77,20	0,76
14Г	4 М*	38-42
Глицин рН 4,8	15Г=6Г	Начало	2-8	0,12	7,28	92,33	0,27
15Р	1 М	38-42	1,28	8,09	90,23	0,40
15Р	2М	38-42	1,76	9,46	88,11	0,67
15Р	4 М*	38-42	3,07	8,64	87,35	0,94

К. Пример 17. Исследование Ю8С74 - атмосфера аргона; от 38 до 42°С.

Для определения стабилизирующего эффекта каждого аминокислотного состава при более стрессовых условиях, пробы 16Е, 17Р и 18Е, полученные без полисорбата 80 и хранимые в атмосфере аргона, хранили в диапазоне температур от 38 до 42°С в защищенном от света месте в течение до четырех недель. Распределение молекул по размеру в пробах определяли через 1, 2 и 4 недели. Как видно из таблицы 20, гистидиновые составы проявляют нестабильность при рН 4,8 даже в атмосфере инертного газа. При покрытии аргоном составы с глицином или пролином дают такое же распределение молекул по размеру, что и при нормальной атмосфере.

- 72 032336

Таблица 20. Массовое распределение по размерам в составах (Ю8С74), хранимых в атмосфере аргона при температуре от 38 до 42°С

	РМР (ВЭЖХ)
	Код пробы	Т(°С)	Агрегаты, % площади	Олиго/димеры, % площади	Мономеры, % площади	Фрагменты, % площади
Пролин рН 4,8	Аргон	16Р=7Р	Начало	2-8	0,44	7,37	91,96	0,24
16Г	1 М	38-42	1,68	7,69	90,25	0,38
16Г	2М	38-42	2,19	9,08	88,03	0,70
16Г	4 М*	38-42	3,53	8,31	87,23	0,93
Гистидин рН 6,1	17Р=8Р	Начало	2-8	0,10	6,76	92,92	0,21
17Г	1 М	38-42	14,81	5,56	79,11	0,51
17Г	2М	38-42	18,92	5,62	74,76	0,70
17Г	4 М*	38-42
Глицин рН 4,8	18Р=9Р	Начало	2-8	о,и	7,61	92,01	0,27
18Г	1 М	38-42	1,33	8,3	89,91	0,46
18	2М	38-42	2,07	9,52	87,77	0,65
18	4 М*	38-42	3,57	8,89	86,53	1,01

8. Пример 18. Исследование Ю8С73 - оптическая плотность; от 38 до 42°С.

Для определения влияния каждого аминокислотного состава на обесцвечивание иммуноглобулиновой композиции, оптическую плотность (ОП) каждой пробы контролировали при длине волны 350 нм для проб, хранимых при нормальной атмосфере, в атмосфере азота и аргона при температуре от 28 до 32°С в течение до 12 месяцев. Как описано в литературе, значения ОП для всех замеров, за исключением замеров, выполненных при времени 0, были откорректированы с помощью ОП при длине волны 500 нм для учета воздуха, поглощенного высококонцентрированным раствором.

Как свидетельствуют данные на фиг. 3А, 3В и 3С, через три месяца при нормальной атмосфере в гистидиновом составе при рН 4,8 () начинает развиваться гораздо более сильное обесцвечивание, однако в атмосфере инертного газа цвет теряет только половину интенсивности. По сравнению с гистидиновым составом при рН 6,1, обесцвечивание менее отчетливо при нормальной атмосфере и примерно одинаковое в атмосфере инертного газа. Этот вывод подтверждает наблюдение, что обесцвечивание не коррелирует с уровнем агрегатов. В этом исследовании обесцвечивание в атмосфере инертного газа, в частности в атмосфере азота, также менее выражено в случае растворов, полученных с применением пролина и глицина, по сравнению с такими же составами, хранимыми при нормальной атмосфере.

Следует понимать, что примеры и варианты реализации изобретения, описанные в настоящем патенте, приведены только для иллюстративных целей и что специалистам в данной области техники будут предложены различные модификации или изменения с учетом указанных примеров и вариантов, которые могут быть включены в изобретение в соответствии с сущностью и компетенцией настоящей заявки и объемом прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патент, цитируемые в настоящей заявке, в полном объеме включены тем самым посредством ссылки для всех целей.

Claims (34)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Стабильная при хранении водная иммуноглобулиновая композиция, содержащая:

   (a) иммуноглобулин, (b) 250 мМ глицина, (c) от 50 до 150 мМ хлорида натрия и (б) имеющая рН от 6 до 7,0.
2. 2. Композиция по п.1, содержащая от 100 до 150 мМ хлорида натрия.
3. 3. Композиция по п.1 или 2, содержащая 150 мМ хлорида натрия.
4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, содержащая от 0 до 10 мМ катиона щелочного металла.
5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, содержащая от 0 до 1 мМ катиона щелочного металла.
6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, где рН композиции составляет от 6 до 6,5.
7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, где рН композиции составляет 6,5.
8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, где композиция не содержит сахар или поверхностно-активное вещество.
9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, где композиция дополнительно содержит антиоксидант.
10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, где иммуноглобулин выбирают из группы, состоящей из поликлонального иммуноглобулина, моноклонального иммуноглобулина и иммуноглобулина Ι§Θ.
11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, где иммуноглобулин обогащен из объединенной человеческой плазмы.
12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, где иммуноглобулин представляет собой рекомбинантный

    - 73 032336 иммуноглобулин.
13. 13. Композиция по любому из пп.1-12, где концентрация иммуноглобулина составляет 50±5 г/л или по меньшей мере 50 г/л.
14. 14. Композиция по п.13, где концентрация иммуноглобулина составляет от 50 до 150 г/л или от 150 до 250 г/л.
15. 15. Композиция по любому из пп.1-14, где композиция стабильна в течение по меньшей мере 3 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.
16. 16. Композиция по любому из пп.1-15, где композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.
17. 17. Композиция по любому из пп.1-16, где композиция считается стабильной пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии остается ниже 2%.
18. 18. Способ стабилизации иммуноглобулиновой композиции, включающий составление указанной композиции при рН от 5,5 до 7,0, при этом указанная составленная композиция содержит:

    (a) иммуноглобулин, (b) 250 мМ глицина, (c) от 50 до 150 мМ хлорида натрия и (б) имеет рН от 6 до 7,0.
19. 19. Способ по п.18, где композиция содержит от 100 до 150 мМ хлорида натрия.
20. 20. Способ по п.18 или 19, где композиция содержит 150 мМ хлорида натрия.
21. 21. Способ по любому из пп.18-20, где композиция содержит от 0 до 10 мМ катиона щелочного металла.
22. 22. Способ по любому из пп.18-21, где композиция содержит от 0 до 1 мМ катиона щелочного металла.
23. 23. Способ по любому из пп.18-22, где рН композиции составляет от 6 до 6,5.
24. 24. Способ по любому из пп.18-22, где рН композиции составляет 6,5.
25. 25. Способ по любому из пп.18-24, где композиция не содержит сахар или поверхностно-активное вещество.
26. 26. Способ по любому из пп.18-25, где композиция дополнительно содержит антиоксидант.
27. 27. Способ по любому из пп.18-26, где иммуноглобулин выбирают из группы, состоящей из поликлонального иммуноглобулина, моноклонального иммуноглобулина и иммуноглобулина ГдС.
28. 28. Способ по любому из пп.18-27, где иммуноглобулин обогащен из объединенной человеческой плазмы.
29. 29. Способ по любому из пп.18-28, где иммуноглобулин представляет собой рекомбинантный иммуноглобулин.
30. 30. Способ по любому из пп.18-29, где концентрация иммуноглобулина в составленной композиции составляет 50±5 г/л или по меньшей мере 50 г/л.
31. 31. Способ по п.30, где концентрация иммуноглобулина в составленной композиции составляет от 50 до 150 г/л или от 150 до 250 г/л.
32. 32. Способ по любому из пп.18-31, где составленная композиция стабильна в течение по меньшей мере 3 месяцев при хранении при температуре от 38 до 42°С.
33. 33. Способ по любому из пп.18-32, где составленная композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при температуре от 28 до 32°С.
34. 34. Способ по любому из пп.18-33, где составленная композиция считается стабильной пока процентное содержание иммуноглобулина в агрегированном состоянии остается ниже 2%.

    Данные по стабильности в течение

    6 месяцев рН