EA031856B1 - Проглатываемая таблетка n-ацетилцистеина - Google Patents
Проглатываемая таблетка n-ацетилцистеина Download PDFInfo
- Publication number
- EA031856B1 EA031856B1 EA201592172A EA201592172A EA031856B1 EA 031856 B1 EA031856 B1 EA 031856B1 EA 201592172 A EA201592172 A EA 201592172A EA 201592172 A EA201592172 A EA 201592172A EA 031856 B1 EA031856 B1 EA 031856B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tablet
- tablets
- group
- amount
- acetylcysteine
- Prior art date
Links
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 92
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 6
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- 235000021259 spicy food Nutrition 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000004878 submucosal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к проглатываемым таблеткам, предназначенным для лечения хронических заболеваний дыхательного тракта, содержащим по меньшей мере 80 мас.% N-ацетилцистеина, где N-ацетилцистеин присутствует в таблетке в форме гранулята, полученного способом сухого гранулирования отдельно одного N-ацетилцистеина, и где таблетка содержит по меньшей мере одно связующее вещество в количестве 5% или более, по меньшей мере один разбавитель в количестве 5% или более, по меньшей мере один дезинтегрирующий агент в количестве 5% или более, по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве 1% или менее и по меньшей мере один глидант в количестве 1% или менее в расчёте на общий вес таблетки. Описан также способ получения указанных таблеток.
Description
Настоящее изобретение относится к проглатываемым таблеткам, имеющим высокое содержание Nацетилцистеина (NAC), в частности к таблеткам, у которых отсутствует сернистый запах.
Известно, что NAC представляет собой вещество, обладающее муколитическим действием, которое уменьшает вязкость слизи, разрушая дисульфидные мостики в гликопротеинах.
NAC обычно вводят местно или перорально, в форме аэрозоля, сиропов, гранул или таблеток.
NAC представляет собой молекулу кислоты, характеризуемую неприятным вкусом и сернистым запахом, запахом, который становится сильнее во время стадий производства лекарственных средств, содержащих NAC, и во время хранения в первичных контейнерах.
После перорального введения у людей NAC быстро и полностью абсорбируется в желудочнокишечном тракте (De Caro, L., Ghizzi, A., Costa, R., et al. Pharmacokinetics and bioavailability of oral acetylcysteine in healthy volunteers. Arzneira. Forsch. 1989; 39: 382-385).
Определенный тропизм указанной молекулы к легочной ткани и к бронхиальному секрету делает возможным достигать фармакологически активных концентраций приблизительно через 3 ч после приема лекарственного средства. Выделение NAC и его метаболитов происходит главным образом в почках.
NAC может быть использован в лечении хронических заболеваний дыхательного тракта, которые представляют собой третью из наиболее частых причин смерти в Италии и основную причину инвалидности в Европейском Союзе. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является главной причиной; ее определяют как предотвращаемое и излечимое заболевание легкого, характеризуемое персистируюшей бронхиальной обструкцией потока воздуха, часто ассоциированной с выраженными внелегочными симптомами, которые могут влиять на тяжесть клинических проявлений у отдельных пациентов.
20% итальянской популяции в возрасте 65 имеют ХОБЛ, а также она является существенной проблемой в молодом возрасте, в эпидемиологических исследованиях было обнаружено, что 10% молодых лиц в возрасте от 20 до 44 лет имеют кашель и выделение мокроты, даже без развития бронхиальной обструкции, тогда как 3,6% проявляют симптомы бронхиальной обструкции продвинутой стадии.
Вне зависимости от какого-либо логического объяснения общая частота ХОБЛ существенно увеличивается, когда последствия привычки курения табака (главный фактор риска развития заболевания) становятся очевидными в развивающихся странах, и затраты, которые уже являются высокими, увеличиваются соответственно со старением популяции, увеличением частоты и стоимости существующего медицинского лечения и общественного здоровья.
ХОБЛ представляет собой комплексное заболевание с множеством компонентов, вовлеченных в его развитие, включая гиперсекрецию слизи, окислительный стресс и воспаление дыхательных путей и легких.
Курение и другие факторы риска (постоянное воздействие пыли, газов и дыма, особенно в развивающихся странах, внутреннее загрязнение) увеличивают воспалительный ответ, который является и бронхолегочным и системным и способен поддерживаться сам по себе даже при устранении раздражающего агента, например после отказа от привычки курения. Последние исследования показывают, что, вероятно, при ХОБЛ воспаление не ограничивается легкими, но также может быть обнаружено системно, таким образом увеличивая внелегочные клинические признаки, которые включают мышечную слабость, заболевания сердечно-сосудистой системы, остеопороз, гипертонию, депрессию, ухудшение когнитивной функции, нарушения сна, половые дисфункции и диабет.
Окислительный стресс, вероятно, играет важную роль в патогенезе заболевания; у курильщиков и пациентов с ХОБЛ существует дисбаланс между окислительными агентами и антиоксидантами в пользу первых. Основной характеристикой патогенеза ХОБЛ также является сниженная продукция глютатиона (GSH, восстановленный глютатион), важного антиоксиданта, в альвеолах и легких, обусловленная сигаретным дымом.
У пациентов, страдающих от ХОБЛ, также имеет место гиперпродукция слизи чашевидными клетками и подслизистыми железами, накопление которой в дыхательных путях вызывает множество функциональных последствий: ухудшение мукоцилиарного клиренса, обструкцию дыхательных путей и предрасположенность к рецидивирующим инфекциям дыхательных путей.
ХОБЛ, на самом деле, часто характеризуется эпизодами, при которых симптомы снова обостряются, во время которых имеет место усиление воспалительных и окислительных процессов, что часто приводит к госпитализации, особенно у пациентов с более тяжелыми заболеваниями, с последующим драматическим увеличением смертности (через 2 г. она составляет 49%, сходно с таковой от рака легкого), ухудшением качества жизни и увеличением прямых и непрямых затрат.
Мукоактивные агенты способны изменять физические и химические свойства бронхиальных секретов, помогая их отхаркиванию или уменьшая их продукцию. У пациентов, страдающих ХОБЛ, также показано, что ряд муколитических и мукорегуляторных агентов, используемых в течение длительного периода, способен достоверно снижать количество повторных острых эпизодов.
Мукоактивные, противовоспалительные и антиоксидантные свойства NAC делают указанное лекарственное средство подходящим для лечения хронического бронхита (ХБ) (СВ) и ХОБЛ, особенно у пациентов, имеющих умеренную выраженность заболевания с частыми острыми эпизодами, требующими госпитализации.
- 1 031856
Действительно было показано, что при введении в дозе 1200 мг в сутки (2 таблетки по 600 мг каждая), NAC является эффективным и безопасным при длительном лечении ХОБЛ.
Высокую дозу NAC также использовали в качестве антидота при интоксикации парацетамолом и для регуляции уропатии, обусловленной химиотерапией с использованием изо- и циклофосфамида.
Подробное описание изобретения
Большинство инструкций для коммерчески доступных лекарственных средств, содержащих NAC, упоминают, что возможное присутствие сернистого запаха не означает какого-либо снижения качества препарата, а является специфическим свойством активного ингредиента, содержащегося в нем.
В прошлом такой неприятный эффект препятствовал получению твердых проглатываемых пероральных форм, содержащих NAC в высоких дозах, таких как, например, таблетки 600 мг, вследствие необходимости маскировки неприятного сернистого запаха, вызванного присутствием небольших следов продуктов разрушения, которые имеют запах серы, с использованием достаточного количества вспомогательных веществ.
Количество вспомогательных веществ, которые необходимо использовать для указанной цели, обычно настолько высоко, что получаются достаточно большие таблетки, что затрудняет и делает неприятным их глотание.
Большую дозу NAC обычно действительно рецептируют в шипучей и непроглатываемой форме; таким образом, высокое содержание вспомогательных веществ (включая ароматизаторы) может обеспечить лучшую маскировку сернистого запаха, выделяемого таблеткой.
В любом случае, шипучие таблетки растворяют в воде, что дает пациенту ощущение очень кислого и неприятного вкуса NAC.
В попытке преодолеть указанные недостатки заявитель описал получение таблеток, содержащих высокую дозу NAC, характеризующихся меньшим сернистым запахом, такого размера, что их можно легко глотать и избегать неприятного вкуса NAC, остающегося в полости рта, в европейском патенте 1165065. В таких таблетках NAC гранулируют с связующим раствором посредством влажного процесса, который включает стадию нагревания для удаления воды, добавленной к массе. Полученный таким образом гранулят затем может быть смешан с подходящими вспомогательными веществами и преобразован в таблетки.
С целью удержания неприятного запаха, насколько возможно, и ограничения его высвобождения указанные таблетки впоследствии покрывают оболочкой из пленки для создания барьера против диффузии сернистого запаха из таблетки. Таблетки, описанные в EP 1165065, содержат 80-95 мас.% NAC в отношении общей массы композиции, и от 0,5 до 4 мас.% связующего вещества в отношении массы NAC, и имея небольшой размер, могут быть легко проглочены.
Несмотря на попытки, предпринятые заявителем, проблема не была решена полностью удовлетворительно, так как неприятный запах может все еще ощущаться пациентами до введения таблетки, в момент открытия блистера из-за небольшой диффузии сернистого запаха через пленочную оболочку во время хранения.
Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что посредством модификации методики для получения проглатываемых таблеток, содержащих высокую дозу NAC, простым, но чрезвычайно эффективным образом, возможно получить таблетки, в которых сернистый запах больше не присутствует.
Полученный результат является еще более неожиданным, с условием, что его достигают, не прибегая к добавлению маскирующих и ароматизирующих агентов, известных в фармацевтике, с целью улучшения обонятельных ощущений.
Изменения процесса получения означает, что прежде всего нет дальнейшей необходимости использовать комплексные комбинации различных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и что стадия в процессе получения, которая является затратной в отношении времени и денег, такая как влажное гранулирование, может быть заменена на более простую и более экономичную стадию, такую как сухое гранулирование.
Действительно в результате таких серьезных изменений оказалось возможным исключить стадию покрытия таблеток наружной пленочной оболочкой, представляющей собой следующую стадию процесса, которая является дорогой по затратам и времени, однако, не влияет на простоту проглатывания.
Авторы настоящего изобретения достигли такого прекрасного результата посредством получения гранулята, полученного без добавления растворов связующих веществ, включая только NAC, который необходимо смешивать с остатком композиции до прессования. Указанный гранулят получают путем сухого прессования NAC в одной стадии, таким образом избегая контакта активного ингредиента с водой и с теплом, необходимым для его удаления.
Полученный таким образом гранулят NAC обладает хорошими характеристиками прессуемости и подходит для получения таблеток с высоким содержанием активного ингредиента, например между 80 и 95 мас.%. Путем последующего смешивания полученного гранулята с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, предпочтительно с подходящим связующим веществом, и прессования смеси возможно получить таблетки преимущественно без стадии формирования пленки, которая практи
- 2 031856 чески не имеет запаха, даже после длительного хранения в блистере. Отсутствие необходимости образования пленки действительно делает возможным устранить другую стадию в процессе, в котором присутствуют разрушающие стрессы, такие как высокая температура и влажность.
Следовательно, в первом варианте настоящее изобретение относится к проглатываемой таблетке, содержащей по меньшей мере 80 мас.% NAC и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающейся тем, что указанная таблетка создана с использованием гранулята, полученного способом процесса сухого гранулирования отдельно одного активного ингредиента.
Указанный процесс позволяет получить проглатываемые таблетки с высокой дозой NAC.
Предпочтительно таблетки по изобретению включают по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, выбираемое из группы, включающей связующие вещества, разбавители, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества и глиданты.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере одно связующее вещество в количестве 5 мас.% или более относительно общей массы таблетки.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере один разбавитель в количестве 5 мас.% или более в отношении общей массы таблетки.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере одно дезинтегрирующее вещество в количестве 5 мас.% или более в отношении общей массы таблетки.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве 1 мас.% или менее относительно общей массы таблетки.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере один глидант в количестве 1 мас.% или менее относительно общей массы таблетки.
Преимущественно таблетки, рецептированные и полученные по изобретению, быстро разрушаются и растворяются с соответствующими физическими свойствами.
Неожиданно, таблетки, рецептированные и полученные в соответствии с изобретением, не дают сернистого запаха, даже после длительного периода хранения.
В добавление к этому таблетки, рецептированные и полученные в соответствии с изобретением, дают экономию времени продукции и затрат, так как процесс получения таблеток по EP 1165065 требует нескольких стадий, которые включают сушку гранулята и стадию получения пленки в попытке маскировать сернистый запах.
Термином проглатываемая таблетка обозначают таблетку для перорального введения, которую необходимо глотать как таковую или делить на две части, без предварительного растворения в воде.
Предпочтительно таблетки, рецептированные и полученные в соответствии с изобретением, включают 80-95 мас.% NAC, более предпочтительно от 80 до 90 мас.% NAC в отношении общей массы таблетки.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые могут быть включены в таблетки по настоящему изобретению, включают связующие вещества, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), полиэтиленгликоль (PEG), метилцеллюлоза (МС), повидон (PVP), модифицированные крахмалы и другие;
разбавители, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза (МСС), безводная лактоза или моногидрат лактозы, пептизированный крахмал, маннит, изомальтоза, сорбит и сходные углеводы, безводный фосфат дикальция или дигидрат фосфата дикальция, мальтодекстрин и другие;
дезинтегрирующие вещества, такие как, например, кросповидон, кроскармеллоза натрия, гликолат крахмала натрия, частично пептизированный крахмал и другие;
смазывающие вещества, такие как, например, Ca стеарат, Mg стеарат, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота и другие; и глиданты, такие как, например, безводный коллоидный диоксид кремния, тальк и другие.
В предпочтительном аспекте таблетки по настоящему изобретению, например, включают в качестве связующих агентов гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или полиэтиленгликоль; в качестве разбавителей микрокристаллическую целлюлозу, маннит, изомальтозу или сорбит; в качестве дезинтегрирующих веществ кросповидон, кроскармеллозу натрия; в качестве смазывающих веществ стеарат Ca, стеарат Mg или стеарилфумарат натрия и в качестве глидантов коллоидный диоксид кремния или тальк.
В еще более предпочтительном аспекте таблетки по настоящему изобретению включают в качестве связующего вещества гидроксипропилцеллюлозу; в качестве разбавителя микрокристаллическую целлюлозу; в качестве дезинтегрирующего вещества кросповидон; в качестве смазывающего вещества стеарат Mg и в качестве глиданта коллоидный диоксид кремния.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере одно связующее вещество в количестве от 5 до 10 мас.% относительно общей массы таблетки.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере один разбавитель в количестве от 5 до 10 мас.% относительно общей массы таблетки.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере одно дезинтегрирующее
- 3 031856 вещество в количестве от 5 до 10 мас.% относительно общей массы таблетки.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве от 0,2 до 1 мас.% относительно общей массы таблетки.
Преимущественно таблетки по изобретению включают по меньшей мере один глидант в количестве от 0,2 до 1 мас.% относительно общей массы таблетки.
Как упомянуто выше, таблетки по настоящему изобретению получают посредством способа сухого гранулирования NAC отдельно посредством прессования порошка. Полученный гранулят затем смешивают с другими вспомогательными веществами и прессуют.
В предпочтительном аспекте таблетки по изобретению содержат дозу NAC между 400 и 600 мг, более предпочтительно они содержат 600 мг NAC.
В соответствии с настоящим изобретением таблетки, содержащие 600 мг NAC, имеют общую массу, которая варьируется от 700 до 800 мг и предпочтительно от 725 до 775 мг.
Предпочтительно таблетки по настоящему изобретению содержат количество связующего вещества от 25 до 40 мг, и/или количество разбавителя от 40 до 70 мг, и/или количество дезинтегрирующего вещества от 25 до 40 мг, и/или количество смазывающего вещества от 5 до 10 мг, и/или количество глиданта от 2 до 5 мг.
Таблетки по настоящему изобретению имеют физические характеристики, которые удовлетворяют требованиям, выдвигаемым официальными фармакопеями. Например, твердость таблеток составляет от 7,5 до 12,5 KP, и/или их хрупкость составляет от 0,10-0,70%, и/или их время разрушения составляет менее чем 4 мин.
Кроме того, таблетки, заявленные в указанном документе, имеют характеристики растворения in vitro, которые являются сравнимыми с таковыми таблеток, описанных в патенте EP 1165065.
В качестве демонстрации в табл. 1 показаны проценты NAC, растворяющегося через 10 мин, когда проводят тест растворения таблеток in vitro, полученных в соответствии с указаниями настоящей патентной заявки (новая композиция), и таблетки, полученной в соответствии с указаниями патента EP 1165065 (EP '065 композиция), в физиологическом диапазоне pH (pH 1,2-4,5-6,8).
Видно, что оба типа таблеток обеспечивают процент растворенного активного ингредиента 85 мас.% или более заявляемого количества в течение 15 мин при всех значениях pH в физиологическом диапазоне, что требуется, чтобы расценить профили растворения двух типов таблеток немедленного высвобождения, как сходные в соответствии с регулирующим руководством EMA (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1: Guideline on the investigation of Bioequivalence).
Таблица 1
| pH | % растворенного NAC Новая композиция | % растворенного NAC |
| Композиция ЕР' | 065 | |
| 1,2 | 92 | 92 |
| 4,5 | 90 | 94 |
| 6, 8 | 85 | 90 |
Очевидно из представленного выше, что преимущества настоящего изобретения относятся, прежде всего, к устранению сернистого запаха растворимых таблеток с высокой дозой NAC, уже описанных в патенте EP 1165065, и, во-вторых, к улучшению процесса получения, который проще, быстрее и дешевле, без каких-либо отличий в характеристиках растворения и физических характеристиках таблетки, как продемонстрировано в табл. 1.
Таблетки по настоящему изобретению являются особенно подходящими для введения пациентам, страдающим от ХБ и ХОБЛ.
В частности, таблетки по настоящему изобретению особенно предпочтительны для пациентов женского пола, которые являются более чувствительными к неприятному сернистому запаху.
Дополнительной задачей настоящего изобретения является применение гранулята, полученного в соответствии с методикой сухого гранулирования NAC, в получении проглатываемой таблетки без запаха, содержащей по меньшей мере 80 мас.% NAC и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Следующие неограничивающие примеры и следующие чертежи обеспечивают лучшую иллюстрацию настоящего изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 графически иллюстрирует результаты, полученные в обонятельном тесте 2, с таблеткой по изобретению.
Фиг. 2 графически иллюстрирует результаты, полученные в обонятельном тесте 2, со сравнительной таблеткой.
Пример 1. Получение гранулята.
NAC гранулировали сухим с использованием роллерного пресса. В указанном приборе имели место
- 4 031856 две различные стадии процесса, порошок сначала пропускали через два противовращающихся ролика, которые, применяя силу к порошку, преобразовывали его в пластинку, и впоследствии пластинку пропускали через небольшую мельницу, снабженную ситами, из которых получали калиброванный гранулят.
Пример 2. Получение таблеток.
Гранулят, полученный по примеру 1, смешивали с гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, кросповидоном и коллоидным диоксидом кремния в течение 9 мин и впоследствии со стеаратом Mg в течение еще 1 мин. Полученную смесь прессовали с использованием ротационного таблетировочного пресса, применяя силу прессования 20 кН и предварительное прессование приблизительно 3 кН.
Полученные таблетки имели прочность 7,0 KP, время разрушения 2 мин и хрупкость 0,2 мас.%.
Таблетки, каждая имеющая состав, показанный в табл. 2, получали, следуя указаниям в примерах 1 и 2.
Таблица 2
| Компоненты | Количество (мг) | Масс % |
| NAC | 600, 0 | 80, 00 |
| Кросповидон | 37,5 | 5, 00 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 63,5 | 8,47 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 37,5 | 5, 00 |
| Безводный диоксид кремния | 4,0 | 0,53 |
| Стеарат Мд | 7,5 | 1, 00 |
| Всего | 750, 0 | 100, 0 |
Пример 3. Обонятельный тест 1.
С целью проверки, присутствует ли сернистый запах при открытии упаковки, содержащей 6 таблеток, полученных с использованием методики сухого гранулирования активного ингредиента по изобретению, имеющих состав, показанный в табл. 2, проводили тест, в котором соответственно выбирали 30 лиц таким образом, чтобы исключить курильщиков, астматиков и беременных женщин.
Выбранных лиц просили
1) не иметь простудных заболеваний или каких-либо патологических состояний, которые могут повлиять на их обонятельные способности;
2) не жевать жевательную резинку и не есть по меньшей мере за 30 мин до начала исследования;
3) не есть острой пищи во время приема пищи перед тестом;
4) не пользоваться парфюмом, одеколоном или средством после бритья или ароматическими эссенциями в день исследования;
5) использовать дезодорант без отдушек в день исследования;
6) избегать применения парфюмированной косметики и продуктов личной гигиены в день исследования;
7) иметь чистые и без запаха руки в день исследования;
8) иметь непахнущую или неароматизированную одежду в день исследования;
9) не влиять на других лиц комментариями по тестируемым образцам.
С условием таких предварительных требований выбранных лиц каждого помещали в пространство без запаха (обонятельная лаборатория), лишенное видимых и слуховых чувствительных стимулов, с целью создания возможности позволить каждому сконцентрироваться на их специфической задаче.
До входа в обонятельную лабораторию людей просили оставаться в приятном и расслабляющем окружении для уменьшения окружающего стресса до минимума, и их обеспечивали только водой для питья.
При перемещении в обонятельную лабораторию каждого человека отдельно просили открыть блистер, содержащий 6x600 мг таблеток NAC, полученных в соответствии с примерами 1 и 2 настоящего изобретения, и сообщить обонятельное ощущение, определяемое в момент открытия и при глотании таблетки, выбранной из 6 доступных.
Никто из людей, проходивших тест, не сказал об ощущении сернистого запаха при открытии упаковки и какого-либо запаха при глотании таблетки.
- 5 031856
Пример 4. Обонятельный тест 2.
Проводили тест с 6 соответственно выбранными людьми, обученными оценивать наилучшее обонятельное ощущение от таблеток, полученных с использованием процессов в примерах 1 и 2 и имеющих состав, показанный в табл. 2 выше (далее таблетки по изобретению), по сравнению с таблетками, полученными в соответствии с примером 19 в патенте EP 1165065 (далее сравнительные таблетки).
Обонятельный тест проводили в соответствии с протоколом, описанным ниже, с использованием таблеток, хранящихся в течение по меньшей мере одного года при 25°С и 60% относительной влажности в конечной упаковке, которая включает алюминиевый блистер.
Лиц, выбранных с исключением курильщиков, аллергиков, астматиков и беременных женщин, просили
1) не иметь простудных явлений или каких-либо патологических состояний, которые могут повлиять на их обонятельные способности;
2) не жевать жевательную резинку и не есть по меньшей мере за 30 мин до начала исследования;
3) не есть острой пищи во время приемов пищи перед исследованием;
4) не пользоваться парфюмом, одеколоном или средством после бритья или ароматическими эссенциями в день исследования;
5) использовать дезодорант без отдушек в день исследования;
6) избегать применения парфюмированной косметики и продуктов личной гигиены в день исследования;
7) иметь чистые и без запаха руки в день исследования;
8) иметь непахнущую или неароматизированную одежду в день исследования;
9) не влиять на других лиц комментариями по тестируемым образцам.
С учетом таких предварительных требований выбранных субъектов каждого помещали в пространство без запаха (обонятельная лаборатория), лишенное визуальных и слуховых чувствительных стимулов, с целью возможности позволить сконцентрироваться на специфической задаче каждого.
До входа в обонятельную лабораторию экспертов просили оставаться в удобном и расслабляющем окружении для уменьшения окружающего стресса до минимума, их обеспечивали только водой для питья.
Выбранных лиц приглашали в обонятельную лабораторию по одному за раз и каждого затем просили открыть блистер, содержащий 6 таблеток по изобретению и затем блистер, содержащий 6 сравнительных таблеток, и описать испытываемые обонятельные ощущения в соответствии с методом, описанным ниже:
Р1: мгновенное ощущение сернистого запаха в момент, когда блистер открыли, удерживая блистер приблизительно в 50 см от лица (для симуляции нормальной ситуации, когда пациенты открывают блистеры);
Р2: ощущение сернистого запаха из открытого блистера, содержащего таблетку, приблизительно в 5 см от носа;
Р3: ощущение сернистого запаха при держании таблетки в руке на расстоянии приблизительно 5 см от носа.
Результаты выражали с использованием следующей шкалы оценки:
= очень сильный неприятный запах;
= ясно ощутимый неприятный запах;
= достаточно ощутимый неприятный запах;
= слегка ощутимый немного неприятный запах;
= неощутимый запах и отсутствие неприятного ощущения.
Результаты, полученные в сравнительном обонятельном тесте, суммированы в табл. 3 и 4 ниже. Фиг. 1 и 2 графически иллюстрируют результаты табл. 3 и 4.
Таблица 3
- 6 031856
Таблица 4
Полученные результаты показали, что ощущение сернистого запаха, высвобождаемого таблетками по изобретению, было заметно меньше, чем ощущение, вызванное сравнительными таблетками, даже после длительного периода хранения в оригинальном блистере.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Проглатываемая таблетка, предназначенная для лечения хронических заболеваний дыхательного тракта, включающая по меньшей мере 80 мас.% N-ацетилцистеина, где N-ацетилцистеин присутствует в таблетке в форме гранулята, полученного способом сухого гранулирования отдельно одного Nацетилцистеина, и где таблетка содержит по меньшей мере одно связующее вещество в количестве 5% или более, по меньшей мере один разбавитель в количестве 5% или более, по меньшей мере один дезинтегрирующий агент в количестве 5% или более, по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве 1% или менее и по меньшей мере один глидант в количестве 1% или менее в расчёте на общий вес таблетки, причем связующие вещества выбраны из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцелллозу (НРМС), полиэтиленгликоль (PEG), метилцеллюлозу (МС), повидон (PVP), модифицированные крахмалы; дезинтегрирующие вещества выбраны из группы, включающей кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия, частично пептизированный крахмал; смазывающие агенты выбраны из группы, включающей стеарат Ca, стеарат Mg, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту; глиданты выбраны из группы, включающей безводный коллоидный диоксид кремния, тальк; разбавители выбраны из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу (МСС), безводную лактозу или моногидрат лактозы, пептизированный крахмал, маннит, изомальтозу, сорбит, безводный фосфат дикальция или дигидрат фосфата дикальция, мальтодекстрин.
- 2. Таблетка по п.1, включающая по меньшей мере одно связующее вещество, выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или полиэтиленгликоль; по меньшей мере один разбавитель, выбранный из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, маннит, изомальтозу или сорбит; по меньшей мере один дезинтегрирующий агент, выбранный из группы, включающей кросповидон или кроскармеллозу натрия; по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей стеарат Ca, стеарат Mg или стеарилфумарат натрия, и по меньшей мере один глидант, выбранный из группы, включающей безводный коллоидный диоксид кремния или тальк.
- 3. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, содержащая N-ацетилцистеин в количестве от 400 до 600 мг.
- 4. Таблетка по п.3, содержащая 600 мг N-ацетилцистеина.
- 5. Применение таблетки по п.3 или 4 для лечения пациентов, страдающих от ХБ и/или ХОБЛ.
- 6. Применение таблетки по п.5 для лечения пациентов женского пола.
- 7. Способ получения проглатываемой таблетки по п.1, включающий: (а) стадию гранулирования, в которой гранулят N-ацетилцистеина получают путем сухого гранулирования отдельно одного Nацетилцистеина, (b) стадию смешивания, на которой гранулят N-ацетилцистеина, полученный на стадии (a) , смешивают со связующими веществами, разбавителями, дезинтегрирующими веществами, смазывающими веществами и глидантами, и (с) стадию прессования, на которой смесь, полученную на стадии (b) , прессуют в прессе для таблеток.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000874A ITMI20130874A1 (it) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | Compresse deglutibili di n-acetilcisteina |
| PCT/EP2014/060950 WO2014191410A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-05-27 | Swallowable n-acetylcysteine tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201592172A1 EA201592172A1 (ru) | 2016-05-31 |
| EA031856B1 true EA031856B1 (ru) | 2019-03-29 |
Family
ID=48748383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201592172A EA031856B1 (ru) | 2013-05-29 | 2014-05-27 | Проглатываемая таблетка n-ацетилцистеина |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9808427B2 (ru) |
| EP (1) | EP3003278B1 (ru) |
| JP (1) | JP6438013B2 (ru) |
| CN (1) | CN105228595B (ru) |
| AU (1) | AU2014273148B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015029038B1 (ru) |
| CA (1) | CA2911474C (ru) |
| CY (1) | CY1122114T1 (ru) |
| DK (1) | DK3003278T3 (ru) |
| EA (1) | EA031856B1 (ru) |
| ES (1) | ES2721649T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20190687T1 (ru) |
| HU (1) | HUE044880T2 (ru) |
| IL (1) | IL242439B (ru) |
| IT (1) | ITMI20130874A1 (ru) |
| LT (1) | LT3003278T (ru) |
| MX (1) | MX366917B (ru) |
| MY (1) | MY174005A (ru) |
| PE (1) | PE20160184A1 (ru) |
| PH (1) | PH12015502608A1 (ru) |
| PL (1) | PL3003278T3 (ru) |
| PT (1) | PT3003278T (ru) |
| RS (1) | RS58653B1 (ru) |
| SG (2) | SG11201509177VA (ru) |
| SI (1) | SI3003278T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201900234T1 (ru) |
| TR (1) | TR201906101T4 (ru) |
| UA (1) | UA117829C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014191410A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201508411B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3554491T3 (en) * | 2016-12-15 | 2023-05-15 | Zambon Spa | N-acetylcystein til anvendelse som antibakterielt middel |
| IT201700109080A1 (it) * | 2017-09-28 | 2019-03-28 | Neilos S R L | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento delle affezioni delle vie respiratorie |
| WO2019086408A1 (en) * | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Zambon S.P.A. | Pharmaceutical compositions comprising safinamide |
| US10288629B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-05-14 | Aeterna Zentaris, Inc. | Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition |
| CN112218623A (zh) * | 2018-06-14 | 2021-01-12 | 博希尔公司 | 用于治疗糖尿病的包含三嗪衍生物的薄膜包衣片剂 |
| IT201800007928A1 (it) * | 2018-08-07 | 2020-02-07 | Sofar Spa | Composizione contenente un agente mucolitico per il trattamento di ipersecrezione di muco e dispositivo per il suo dosaggio |
| CN112843008A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-05-28 | 广东赛康制药厂有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸片及其制备方法 |
| CN114886860B (zh) * | 2022-06-28 | 2023-04-25 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5401514A (en) * | 1990-10-19 | 1995-03-28 | Spirig Ag, Pharmazeutische Praeparate | Solid, fast-soluble pharmaceutical preparation containing S-(carboxymethyl)-L-cysteine and/or N-acetylcysteine |
| EP1165065A1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-01-02 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Swallowable tablets with high content of n-acetylcysteine |
| WO2011128230A1 (en) * | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Alpex Pharma Sa | Effervescent pharmaceutical compositions containing n-acetylcysteine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9305058D0 (en) * | 1993-03-12 | 1993-04-28 | Penn Pharm Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6623754B2 (en) * | 2001-05-21 | 2003-09-23 | Noveon Ip Holdings Corp. | Dosage form of N-acetyl cysteine |
| JP2003155232A (ja) * | 2001-09-07 | 2003-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | 不快な臭いが低減されたｌ−システイン配合固形製剤およびその製造方法 |
| US20080139654A1 (en) * | 2006-12-09 | 2008-06-12 | Eric Mott Soderling | Acetaminophen compositions having minimized side effects including reduced hepatotoxicity |
| EP2574333B1 (en) | 2011-09-27 | 2017-01-11 | Friulchem SpA | N-acetylcysteine effervescent tablet and its therapeutical applications |
-
2013
- 2013-05-29 IT IT000874A patent/ITMI20130874A1/it unknown
-
2014
- 2014-05-27 EA EA201592172A patent/EA031856B1/ru unknown
- 2014-05-27 CA CA2911474A patent/CA2911474C/en active Active
- 2014-05-27 ES ES14728495T patent/ES2721649T3/es active Active
- 2014-05-27 WO PCT/EP2014/060950 patent/WO2014191410A1/en active Application Filing
- 2014-05-27 SG SG11201509177VA patent/SG11201509177VA/en unknown
- 2014-05-27 PE PE2015002421A patent/PE20160184A1/es active IP Right Grant
- 2014-05-27 UA UAA201512351A patent/UA117829C2/uk unknown
- 2014-05-27 PL PL14728495T patent/PL3003278T3/pl unknown
- 2014-05-27 SM SM20190234T patent/SMT201900234T1/it unknown
- 2014-05-27 US US14/893,100 patent/US9808427B2/en active Active
- 2014-05-27 EP EP14728495.4A patent/EP3003278B1/en active Active
- 2014-05-27 TR TR2019/06101T patent/TR201906101T4/tr unknown
- 2014-05-27 DK DK14728495.4T patent/DK3003278T3/da active
- 2014-05-27 SG SG10201709861YA patent/SG10201709861YA/en unknown
- 2014-05-27 RS RS20190507A patent/RS58653B1/sr unknown
- 2014-05-27 CN CN201480029563.1A patent/CN105228595B/zh active Active
- 2014-05-27 MY MYPI2015704193A patent/MY174005A/en unknown
- 2014-05-27 JP JP2016516129A patent/JP6438013B2/ja active Active
- 2014-05-27 MX MX2015016130A patent/MX366917B/es active IP Right Grant
- 2014-05-27 SI SI201431172T patent/SI3003278T1/sl unknown
- 2014-05-27 LT LTEP14728495.4T patent/LT3003278T/lt unknown
- 2014-05-27 PT PT14728495T patent/PT3003278T/pt unknown
- 2014-05-27 AU AU2014273148A patent/AU2014273148B2/en active Active
- 2014-05-27 HU HUE14728495 patent/HUE044880T2/hu unknown
- 2014-05-27 BR BR112015029038-8A patent/BR112015029038B1/pt active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-04 IL IL242439A patent/IL242439B/en active IP Right Grant
- 2015-11-13 ZA ZA2015/08411A patent/ZA201508411B/en unknown
- 2015-11-23 PH PH12015502608A patent/PH12015502608A1/en unknown
-
2019
- 2019-04-11 HR HRP20190687TT patent/HRP20190687T1/hr unknown
- 2019-04-11 CY CY20191100404T patent/CY1122114T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5401514A (en) * | 1990-10-19 | 1995-03-28 | Spirig Ag, Pharmazeutische Praeparate | Solid, fast-soluble pharmaceutical preparation containing S-(carboxymethyl)-L-cysteine and/or N-acetylcysteine |
| EP1165065A1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-01-02 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Swallowable tablets with high content of n-acetylcysteine |
| WO2011128230A1 (en) * | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Alpex Pharma Sa | Effervescent pharmaceutical compositions containing n-acetylcysteine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA031856B1 (ru) | Проглатываемая таблетка n-ацетилцистеина | |
| US8501816B2 (en) | Antitussive compositions comprising memantine | |
| JP2007314517A (ja) | ロキソプロフェンを含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物 | |
| US20190175617A1 (en) | Dexamethasone oral film | |
| JP2008013542A (ja) | 去痰又は気道杯細胞過形成抑制のための医薬組成物 | |
| WO2022251116A1 (en) | Modified herbal compositions for neuromodulation | |
| KR101920050B1 (ko) | 〔（（1ｒ,2ｓ,5ｒ）―2―이소프로필―5―메틸―시클로헥산카르보닐）―아미노〕―아세트산 이소프로필 에스테르와 관련 화합물 및 요법에서 그의 용도 | |
| Bruschi et al. | Levodropropizine does not affect P0. 1 and breathing pattern in healthy volunteers and patients with chronic respiratory impairment | |
| JP5670006B2 (ja) | 去痰剤を含有する医薬組成物 | |
| EA032116B1 (ru) | Новое применение n,n-бис-2-меркаптоэтил-изофталамида | |
| JP2009108044A (ja) | アゼラスチン類と消炎酵素剤を含有する医薬組成物 | |
| KR20220159282A (ko) | 신경 조절을 위한 변형된 생약 조성물 | |
| US8476317B2 (en) | N-alkylcarbonyl-amino acid ester compounds and their use for cough and pharyngitis | |
| KR102027176B1 (ko) | 〔（（1ｒ,2ｓ,5ｒ）―2―이소프로필―5―메틸―시클로헥산카르보닐）―아미노〕―아세트산 이소프로필 에스테르와 관련 화합물 및 요법에서 그의 용도 | |
| US20240082176A1 (en) | Dropropizine in combination with ambroxol in the dosage form of syrup and tablets | |
| JP5702349B2 (ja) | 去痰剤を含有する医薬組成物 | |
| Thomsen | SECTION A | |
| UA47594U (ru) | Комбинированное средство для лечения и профилактики заболеваний дыхательных путей | |
| CN115137704A (zh) | 一种卡托普利口腔崩解片 | |
| IT201900019858A1 (it) | Composizione farmaceutica comprendente una combinazione sinergica di ibuprofene e N-acetilcisteina | |
| ITBO20100731A1 (it) | Composizioni solide comprendenti antiinfiammatori non steroidei, processi per la loro preparazione e loro uso. | |
| Calvert | Cough Differential Diagnosis and Treatment | |
| LV13113B (en) | Ambroxol for the treatment of inflammation in the pharynx |