KR102027176B1 - 〔（（1ｒ,2ｓ,5ｒ）―2―이소프로필―5―메틸―시클로헥산카르보닐）―아미노〕―아세트산 이소프로필 에스테르와 관련 화합물 및 요법에서 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반적으로 쿨런트 및 의학 요법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르와 같은 특정 진통제에 관한 것으로서, 강력하고 장시간 작용하며 각질화된 상피조직과 비교하여 비각질화된 상피 조직에 대해 선택적으로 쿨링 특성을 가지고, 예를 들어 비각질화 중층 상피 (NKSE) 조직의 불편한 느낌의 치료 (예를 들어, 증상의 완화; 개선)에 유용하며; 따라서 눈 표면, 눈꺼풀, 눈꺼풀의 주변, 안구의 전면부, 결막, 눈물 시스템, 눈물막, 또는 각막, 구강의 내벽, 입술 내부, 인두 표면, 식도 표면, 또는 항문 성기 표면의 내벽의 불편한 느낌; 컨택트 렌즈의 연장 착용, 안구 변형 및/또는 피로, 공기 오염물, 햇빛의 과다 노출, 결막염, 안구 건조증 등의 예시에 의해 유발되는 안구 불편함; 구강 점막염과 관련된 불편한 느낌; 예를 들어 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)와 관련된, 기도 (예를 들어 후두, 기관, 및/또는 기관지) 압박, 기도 (예를 들어 후두, 기관, 및/또는 기관지)에서 불편함, 숨막힘, 기침, 및/또는 호흡곤란;의 치료를 위해 유용하다.

Description

〔（（1Ｒ,2Ｓ,5Ｒ）―2―이소프로필―5―메틸―시클로헥산카르보닐）―아미노〕―아세트산 이소프로필 에스테르와 관련 화합물 및 요법에서 그의 용도 {[((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanecarbonyl)-amino]-acetic acid isopropyl ester and related compounds and their use in therapy}

관련 출원

본 발명은 미국 특허출원번호 제12/928,184 (2010년 12월 6일 출원)에 관한 것이며, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에서 그 전체로 참조인용된다.

기술 분야

본 발명은 일반적으로 냉각제(cooland) 및 의학 요법 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르와 같은 특정 진통제에 관한 것으로서, 강하고 장시간 작용하며, 각질화된 상피조직과 비교하여 비각질화된 상피 조직에 대해 선택적으로 쿨링 특성을 가지고, 예를 들어 비각질화 중층 상피 (NKSE) 조직의 불편한 느낌의 치료 (예를 들어, 증상의 완화; 개선)에 유용하며; 따라서 눈 표면, 눈꺼풀, 눈꺼풀의 주변, 안구의 전면부, 결막, 눈물 시스템, 눈물막, 또는 각막, 구강의 내벽, 입술 내부, 인두 표면, 식도 표면, 또는 항문 성기 표면의 불편한 감각; 컨택트 렌즈의 연장 착용, 안구 압박(strain) 및/또는 피로, 공기 오염물, 햇빛의 과다 노출, 결막염, 안구 건조증 등의 예시에 의해 유발되는 눈 불편함; 구강 점막염과 관련된 불편한 감각; 예를 들어 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 관련된, 기도 (예를 들어 후두, 기관, 및/또는 기관지) 답답함, 기도(예를 들어 후두, 기관, 및/또는 기관지)에서 불편함, 숨막힘, 기침, 및/또는 호흡곤란;의 치료를 위해 유용하다.

본 발명 및 본 발명에 속하는 종래기술을 더욱 충분히 기술하고 개시하기 위해 많은 공개문헌을 본 발명에서 인용한다. 이들 참조문헌 각각은 본 발명에서, 각각의 개별 참조문헌이 특정적으로 및 개별적으로 지명되어 참조 인용되는 방식으로, 전체적으로 본 명세서에 참조인용된다.

본 명세서 및 동반하는 청구범위 전반에 걸쳐, 달리 언급이 필요하지 않는 경우에, 단어 '포함' 및 변형어, 예컨대 '포함한다' 및 '포함하는'은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제함 없이, 포함하는 의미로 이해된다.

명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 달리 명확히 언급하지 않는 경우, 복수의 관련 대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들어, '약학적 담체'의 의미는 2 이상의 그 담체의 혼합물 등을 포함한다.

본 발명에서 범위는 빈번히 '약' 하나의 특정값에서 부터, 및/또는 '약' 또 다른 특정값까지와 같이 표현된다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또 다른 구체예는 하나의 특정값에서부터, 및/또는 또 다른 특정값까지의 값을 포함한다. 유사하게는, 값이 대략적으로 표현되는 경우, 상기 '약'을 사용하여 특정값이 또 다른 구체예를 나타내는 것으로 이해된다.

본 명세서는 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에서 제공된 임의의 정보가 종래기술에 해당하거나 또는 본 청구 발명에 관련된 것이라거나, 구체적 또는 함축적으로 참조한 임의의 공개 문헌이 종래기술임을 인정하는 것은 아니다.

침해 수용(nociception)

침해 수용은 유해한 자극을 부호화 및 처리하는 신경 과정(neural processes)으로서 정의될 수 있다. 말초적으로 작용하는 항침해성 (antinociceptive) 약물이 특히 흥미롭다. "항침해성(antinociceptive)"은 유해한 자극의 심적 및 생리적 인지가 상기 약물에 의해 억제됨을 의미한다. "말초적으로"는, 상기 약물의 기본적인 작용 부위가 중추 신경계의 외부, 즉 뇌 및 척수의 외부에 위치함을 의미한다.

말초적으로 작용하여 침해성(유해성) 신호가 상기 중추 신경계로 전달되는 것을 약화시키는 항침해성 약물은 현재 두 가지 부류로 크게 나눌 수 있다. 한 부류는 프로카인 및 리도카인과 같은 국부 마취제이며, 말초 신경 섬유에 작용하여 중추 신경계로 향하는 침해성(nociceptive) 신호의 신경 전도를 억제한다. 다른 부류는 특정 프로스타글란딘의 합성을 억제하는 아스피린 및 이부프로펜과 같은 제제이다. 또는 염증 기간 중에 조직에 의해 방출되는 이들 프로스타글란딘은 유해성 자극에 반응하는 감각 신경 섬유의 발화(firing)를 위한 역치를 낮춰 준다. 항침해성 약물의 또 다른 부류는 마약성 진통제이며, 이들은 말초 작용을 통해 통증을 억제하지 않으며, 그 대신 뇌 및 척수 내의 뉴런 성분에 직접 작용한다.

통증은 찰스 세링턴에 의해 "강제적인 보호 반사의 심적 부담"으로 정의되며, 다형성 C 섬유로 불리는 작은 직경의 무수 신경섬유의 분비를 증가시킴으로써 활성화된다. 통증은 침해성 또는 신경병증성으로 분류된다. 침해성 통증은 세포 손상에 의해 유발되며, 신경병증성 통증은 통증 신호를 전달하는 신경 섬유의 훼손에 의해 유발된다. 통증을 생성하는 많은 병태가 존재하며; 가장 공통적인 것은 예를 들어 트라우마, 염증, 및 면역 질환이다. 통증을 수반할 수 있는 느낌들은 자극(irritation), 소양감(가려움), 및 신체적 거북함과 불만의 느낌이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 침해 수용의 심적 부담은 "불편한 느낌(sensory discomfort)"으로 함께 분류된다.

기본적으로 4가지 종류의 동물 조직이 존재한다: 연결 조직, 근육 조직, 신경 조직 및 상피 조직. 상피 세포는 신체 내부의 장기의 강(cavity) 및 표면을 덮고 있다. 상기 층이 단일 세포 두께인 경우 단층 상피로 불린다. 이중층 이상의 세포가 존재하는 경우 중층 상피로 불린다. 중층 상피는 대부분 비늘 형상 (편평한) 세포 및 소량의 입방(cuboidal) 세포를 포함한다. 피부, 입술 외부, 및 혀에서, 중층 상피의 외부층 세포가 죽으면 각질로 불리는 거칠고 수-불투과성인 단백질이 된다. 각질을 포함하지 않는 중층 편평 상피는 눈꺼풀의 주변, 안구의 전면부, 결막, 눈물 시스템, 눈물막, 및 각막을 포함하는 눈 표면; 입술 내부를 포함하는 구강 내벽; 인두 표면; 식도 표면; 및 항문 성기 표면 상에 존재한다. 각질화된 조직은 비각질화된 조직보다 손상에 대한 저항력이 더 크다. 비각질화 상피 표면은 건조해지지 않도록 선(glandular)(장액 및 점액) 분비물에 의해 촉촉함을 유지해야 한다.

현재 국소 항침해성 (통증-억제제) 화합물은 비각질화 중층 상피(NKSE)로부터 발생하는 통증에 대한 효능을 제한해 왔다. 이와 같은 내용은 특히, 눈 표면으로부터의 불편한 느낌에 대해 적용된다.

리도카인과 같은 국부 마취 화합물은 항문 성기 표면에서 발생하는 통증 및 불편함 (예를 들어 외음질 통증) 및 인두에서 발생하는 통증 및 불편함 (예를 들어 기침 및 인두염)에 대해 사용되지만, 이 약물들은 과민반응을 유발할 수 있고, 접촉 및 압박에 대해 조직의 감각을 마비시키는 부작용을 가질 수 있다. 눈 표면에서 발생한 통증, 예를 들어 각막 통증에 대해 국부 마취제가 위급 시 사용될 수 있지만, 이러한 부류의 약물은 상피 세포 성장을 억제하므로 장기간 사용은 위험하다.

예를 들어 케토롤락과 같은 비스테로이드성 소염제 화합물 (NSAIDs)은, 예를 들어 백내장 수술의 급성 통증을 완화시키기 위하여 눈 표면에 단기간 사용될 수 있지만, 장기간 눈에 사용될 수 없다. 국소 NSADIs는 항문 성기 또는 구강 NKSE에서 발생하는 통증에 대해서는 작용하지 않는다.

멘솔은 치질의 불쾌감을 위한 연고에서 마취 작용을 일부 제한해 왔다. 로젠지 및 과자류에서, 아프거나 따끔거리는 목 및 기침에 대해 멘솔은 다소 효능을 갖는다. 멘솔은 눈에 상당히 자극적이지만 일본에서는 일부 점안액(eye drops)에 사용된다. 각질화된 피부에 대해, 피부에 대한 직접적인 자극 없이 고농도의 멘솔 (예를 들어 2중량% 이상)이 적용될 수 있다. 예를 들어, 5중량% 멘솔을 포함하는 국소 패치 (예를 들어, IcyHot Medicated Patch; Chattem, Inc.)가 상반신 피부에 적용되어 근육통을 완화시킬 수 있다. 그러나 비각질화 상피에 대해서는, 멘솔의 자극적 효과로 인해 사용이 제한되며; 예를 들어 유닛당 8 mg을 초과하는 멘솔 함유 로젠지는 맛에서 혐오감을 유발한다.

자극 및 독성의 문제 없이 NKSE로부터 유발되는 불편한 느낌을 억제할 수 있는 새로운 부류의 약리학적 제제에 대한 필요성이 존재한다.

피부 및 혀와 같은 각질화 상피에 대한 생리적 냉각 효과를 갖는 많은 화합물은 문헌(Watson et al., 1978)에 기재되어 있다. 여기에 기술된 연구 내용은 NKSE에 대해 보다 선택적인 작용을 갖는 다른 화합물을 발견하기 위한 배경 기술을 제공한다.

하기 화학식의 "N-치환된 파라멘탄 카르복시아미드"은 문헌(Watson et al., 1979)에 기재되어 있다. 이 예들 중에서, R'이 -H이고, R''이 CH₂C(=O)OCH₃, CH₂C(=O)OCH₂CH₃, 또는 CH₂C(=O)OCH₂CH₂CH₃인 화합물이 있다. R''이 CH₂C(=O)OCH(CH₃)₂ 인 대응 화합물은 기재되어 있지 않다.

발명의 개요

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 일 양태는 IPE 화합물에 관한 것이다.

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 다른 양태는 IPE 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 양태는 요법에 의한 인간 또는 동물의 치료에 사용하기 위한 IPE 화합물에 관한 것이다.

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 양태는 인간의 불편한 느낌의 치료에 사용하기 위한 IPE 화합물에 관한 것이다.

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 양태는 인간의 불편한 느낌을 치료하는 방법에 관한 것으로, 치료적으로 유효한 함량의 IPE 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 양태는 인간의 불편한 느낌을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 IPE 화합물의 용도에 관한 것이다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 일 양태의 특징 및 바람직한 구현예는 본 발명의 다른 양태에도 관련될 수 있다.

화합물

본 발명자는, 비각질화된 중층 상피(NKSE) 조직에 대해 특정 화합물이 놀랍고도 예기치 못하게 효과적인 냉각제(cooling agents)임을 발견하였다. 이들 화합물은 강하고 장기간 지속성인 효능을 가지며, 각질화 상피 조직과 대비시 비각질화 상피 조직에 대해 선택적으로 냉각 효과를 갖는다.

이들 화합물은 본 명세서에서 "이소프로필 에스테르 화합물" 또는 "IPE 화합물"로 통칭되며, 다음과 같다:

[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 ("Gly-O-iPr") 및

[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 ("N-Gly-O-iPr");

및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 및 용매화물.

따라서, 본 발명의 일 양태는 다음의 화합물이다:

[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 ("Gly-O-iPr"), 또는

[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 ("N-Gly-O-iPr");

또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 및 용매화물.

화합물 Gly-O-iPr 및 N-Gly-O-iPr은 하기 표에 기재한다.

코드 명칭	화합물 명칭	화합물 구조
Gly-O-iPr	[((1R,2S,5R)-2-이소프로필- 5-메틸-시클로헥산카르보닐)- 아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르
N-Gly-O-iPr	[((1R,2S,5R)-2-이소프로필- 5-메틸-시클로헥산카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르

이들 화합물은 구조적으로 (-)-멘솔에 관련되며, (-)-멘솔에서 발견되는 것과 같이, 동일한 구조에서 동일한 키랄 중심을 갖는다.

명칭	화합물 명칭	화합물 구조
(-)-멘솔	(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산올

구조식 용어에서, 상기 화합물은 각각 (-)-멘솔에 상응하는 카르복실산의 글리신 아미드 및 N-메틸글리신 아미드의 이소프로필 에스테르로서 통상 기술될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 또는 용매화물이다.

일 구현예에서, 상기 화합물은 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다.

일 구현예에서, 상기 화합물은 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르이다.

화합물 합성

일 구현예에 있어서, (-)-멘솔에 상응하는 카르복실산의 글리신 아미드의 알킬 에스테르는 (-)-멘솔에 상응하는 카르복실산의 산 할라이드 (예를 들어, 산 클로라이드)를, 예를 들어 후술하는 바와 같은 적절한 글리신 알킬 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.

반응식 1

많은 글리신 알킬 에스테르 (메틸 및 에틸 글리신 에스테르 포함)는 예를 들어 시그마-알드리치에서 상업적으로 입수가능하다. 다른 글리신 알킬 에스테르는 공지 및/또는 통상의 방법을 사용하여 당업자에 의해 제조할 수 있다.

예를 들어, 본 명세서에서 Gly-O-Et로 불리우는 에틸 에스테르 화합물 (R이 Et인 경우)은 다음과 같이 제조할 수 있다: 1.0 g의 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마-알드리치)를 28 mL 디에틸에테르 및 1 mL 2차 증류수에 용해시킨 후 0℃로 냉각하였다. 촉매인 디아미노피리미딘을 소량 첨가하였다. p-멘토일 클로라이드 1.62 mL를 적가한 후, 트리에틸아민 2 mL를 첨가하였다. 백색 침전물 덩어리가 혼합물에 나타났으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 수득하고, 이를 에틸아세테이트에 용해시키고, 2차 증류수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이어서, 감압하에 유기상을 증발시켜 최종 생성물(2 g)을 수득하였으며, 상기 생성물은 실온에서 결정화되었다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 단일 피크를 나타냈으며, 이는 상기 물질이 95% 이상임을 나타낸다. 질량 분석기(MS) 및 핵 자기 공명기(NMR) 을 사용하여 상기 성분의 종류를 확인하였다.

본 명세서에서 Gly-O-iPr로 불리는 이소프로필 화합물 (R이 iPr인 경우)은 피닉스 제약 (Phoenix Pharmaceuticals, Burlingame, California (www.phoenixpeptide.com))에서 제조하였다: Lot No. 427497; C₁₆H₂₉NO₃; 분자량 283.41; 순도 ≥ 95중량%; 외관: 백색 결정성 분말. 추가적인 화합물은 주식회사 디아팜 (Diapharm Ltd., St. Petersburg, Russia)이 제조하였다.

하기 화합물을 제조하였다.

#	코드	화합물 명칭	화합물 구조
1	Gly-O-Me	[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
2	Gly-O-Et	[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르
3	Gly-O-nPr	[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 n-프로틸 에스테르
4	Gly-O-iPr	[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르
5	Gly-O-nBu	[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 n-부틸 에스테르

생리학적 평가

인간 피험자에서 테스트할 경우, 시원한 열감각을 발생시키는 화합물은 관찰 가능한 몇가지 성질을 갖는다. 첫째, 감각 그 자체; 예를 들어, 상기 피험자는 다음의 질문을 받을 수 있다: 약간 시원함, 시원함, 또는 추움을 느끼는가? 둘째, 감각의 강도; 예를 들어, 상기 피험자는 다음의 질문을 받을 수 있다: 상쾌한 시원함, 강렬한 시원함, 강한 추움, 또는 화끈한 추움인가? 셋째, 작용 지속 시간; 상기 피험자는 다음의 질문을 받을 수 있다: 효능이 얼마나 오래 지속되는가? 상기 작용 지속 시간은 느낌의 발생 및 소멸에 의해 통상 측정되며, 일반적으로 몇분 또는 몇시간 정도이다. 다섯째, 효능; 시원함을 도출하기 위해 사용되는 특정 테스트 화합물의 효능은 가해진 농도 (예를 들어, 중량%; mg/mL; 등.) 또는 투여량 (예를 들어, 단위 신체 중량당 mg)을 사용하여 통상 보고된다.

각질화된 중층 상피에 대한 생리학적 분석: 인중 분석

인중은 윗 입술의 경계 상부 중심에 있는 패인 영역이다. 약물 시험 위치는 윗 입술(입술의 홍순 경계 위), 인중, 코 옆 주름까지의 인중 옆, 및 때로는 하부 콧구멍(비강 아래) 상의 피부였다. 이와 같은 얼굴 부분은 시원함/추움 수용체가 조밀하게 신경분포하는 것으로 알려져 있으며, 다음으로는 안구 및 아노게니탈리아 (anogenitalia)의 표면 정도가 알려져 있다. 또한, 입술 주변 영역이 높은 밀도의 "냉점 (cold spots)"을 갖는 것으로 과학 문헌상에 알려져 있다 (참조, 예를 들어 Dhaka et al., 2008).

항침해 활성을 테스트하기 위하여, 상기 테스트 물질을 연고 (Aquaphor

, 이것은 41% 페트롤라툼, 및 잔량의 미네랄 오일, 세레신 및 라놀린 알코올이다)에 우선 용해시키고 (5 mg/mL), 플라스틱 막대를 사용하여 인중 피부 표면 상에 단독으로 적용한다 (40 내지 70 mg). 이 위치에서, 피부에서의 시원함 및 차가움 감각을 느끼며, 개시 시간 및 강도에 대해 평가할 수 있다. 주관적인 피부 감각의 강도를 다음과 같이 0, 1, 2 또는 3으로 평가한다: 변화가 없는 경우 0; 약간 시원하거나, 추운 경우 1; 확실히 시원하거나 추운 경우 2; 및 매우 시원하거나 추운 경우 3. 기록하는 간격은 5 내지 10 분이며, 0(제로)를 연속하여 2회 수득할 때까지 수행한다. 약물 작용의 개시시간은 시원함 강도가 2 값에 도달하는 시점에서 취하고, 약물 작용의 종결시간은 이전의 2 값을 지난 후, 시원함 강도가 2 이하로 떨어지는 시점이다. 시원함 작용의 지속시간은 소멸시간에서 개시시간을 뺀 것으로 정의된다. 비활성 화합물은, 적용 후 언제라도 5 분 동안 2 값의 시원함을 넘지 않는 화합물로서 정의된다.

Watson 등은 기지의 화합물 함량을 침투시킨 여과지(1 x 1 cm)를 시험 대상자 혀의 배면에 투입하여 지원자의 N-치환된 p-멘탄카르복사미드의 특성을 시험하였다. 30 초 후, 대상자의 쿨링 효과의 유무를 기록하였다. 상기 데이타는 "역치, μg"으로 기록하였고, 이는 인간 지원자 패널의 혀에 적용시 시원한 느낌을 생성하는 테스트 화합물의 역치량을 의미한다. 6명의 대상자에 대한 (-)-멘솔의 평균 역치는 0.25μg이었지만, 개개의 감각에서 100배의 차이가 있었다. 상기 혀의 배면은 각질화된다. 각질은 유두(papillae)로 불리는 손가락 모양을 갖는 돌기의 성분이며, 미각을 담당한다. 문헌 (Watson et al., 1979)에 기술된 방법을 사용하여 검출된 시원함 신호는 NKSE에 대한 약물 작용을 반영할 수 없다.

비각질화된 중층 상피에 대한 생리학적 분석: 눈 표면

눈 표면에 대한 테스트를 위하여, 상기 테스트 화합물을 포함하는 1회용 타월렛(towelette)을 전달 유닛으로 사용하였다. 우선 테스트 화합물을 무수 에탄올에 용해한 후 증류수를 첨가하여 3 내지 5중량% 에탄올-물 용액에서 1 mg/mL 표준 용액을 형성하였다. 이어서 상기 테스트 용액 3 mL을 0.4 g의 사각 면 (50 mm x 60 mm) (CS-being, Daisan Cotton, Japan)에 가하고, 진공 장치 (Foodsaver

, Jarden Corp.)를 사용하여 개별적으로 밀봉하였다. 샘플을 냉각기 또는 냉장고에 저장하고, 사용하기 전에 실온으로 해동하였다. 상기 면 패드로 닦는 것은, 감은 눈꺼풀에 40 내지 45 μL의 액상 성분을 전달한다 (눈 표면 당 ~20 내지 22 μL). 따라서, 상기 테스트 화합물의 농도가 1 mg/mL인 경우, 양쪽 눈에 전달된 투여량은 합계량 ~40 내지 42 μg이거나, 눈 당 ~20 μg이다. 눈 표면에서 느껴진 시원한 느낌의 유무는, 5 내지 10분 간격으로 느껴짐 또는 안느껴짐으로 간략히 기재하였고, 연속적인 2회의 테스트 간격에서 시원함이 느껴지지 않을 때까지 수행하였다. 느껴지는 강도를 정량화시키지 않고, 단지 눈 표면 상에서 시원함이 지속되는 시간만을 기록하였다.

비각질화된 중층 상피에 대한 생리학적 분석: 구강인두 표면

인두 감각의 측정값으로서 기침의 느낌을 유발하기 위한 많은 자극들을 평가하였다 (참조, 예를 들어 Morice et al., 2001). 통상, 시트르산 또는 캡사이신은 흡입 경로를 통해 지원자에게 전달되며, 기침의 횟수가 계산된다. 본 발명자들은, 목청(throat)을 가다듬기(clearing) 위한 욕구와 관련된 하부 인두 내 감각이 칠리 페퍼 소스 0.2 내지 0.25 mL를 혀의 뒷쪽 배면에 가함으로써(시린지 또는 플라스틱 막대 사용) 반복될 수 있음을 발견하였다. 상기 칠리 페퍼 소스는 침과 혼합되며, 이어서 이 침은 구강인두 뒷쪽에 놓여진다. 사용된 상기 칠리 페퍼 소스는 Yank Sing

칠리 페퍼 소스 (YS Gourmet Productions, Inc., PO Box 26189, San Francisco, CA 94126)이며, 딤섬(중국 차 점심)과 함께 사용하기 위한, 잘 알려진 양념이다. 상기 칠리 페퍼 소스와 관련된 느낌은 입의 뒷쪽 벽에 위치하며, 테스트 대상에 의해 분명히 인지되고, 목청을 가다듬기 위한 욕구와 관련된다. 상기 칠리-페퍼 소스에 의해 유발된 느낌은 얼음처럼 차가운 물을 마시거나, 냉각 성분을 포함하는 경구 붕해형 정제(ODT)를 사용함으로써 즉시 제거될 수 있으나, 부형제만을 포함하는 ODT에 의해서는 영향을 받지 않는다.

상기 ODT는 일 성분(ingredient)을 취하여 이를 무수 에탄올에 용해시킨 후 10중량%의 말티톨, 및 90중량%의 만니톨, 및 동일한 부피의 증류수를 가하여 배합되었다. 이 혼합물을 유리 막대로 교반하고, 일회용 플라스틱 피펫으로 왁스 페이퍼 조각 위에 분배하였다. 각각의 건조 정제는 평균 150 mg이었으며, 혀의 배면 상에서 침에 완전히 용해되어 인두 표면을 코팅하였다. 평균적으로, 상기 테스트 물질의 함량은 정제당 2.5 내지 3 mg이었다.

항침해성 활성을 시험하기 위하여, 상기 테스트 화합물을 함유하는 ODT를 혀의 배면 상에 먼저 투여하였으며; 45 내지 50분 후, 상기 칠리-페퍼 소스 시험이 수행된다. 이 경우, 상기 테스트 화합물로부터 유발된 시원한 느낌이 사라졌으며, 상기 테스트는 항침해(antinociceptive) 효과가 남아 있는지를 측정하게 된다. 결과는 다음과 같았다: 시도한 자극의 경감이 없었다면 점수는 (0)이며, 일부 억제된 경우 점수는 (+)이고, 자극 신호가 완전히 제거되었다면 점수는 (++)이다. (++)점수를 나타내는 활성 성분을 포함하는 ODT의 경우, 자극 신호는 완전히 사라지지만, 그러나 상기 양념의 신맛 공급원에 사용된 짠맛이 즉시 드러나 느껴질 수 있게 된다.

연구조사 1

각질화 중층 상피 및 비각질화 중층 상피 (NKSE)에 대한 테스트에서 얻어진 데이터를 하기 표에 요약한다.

#	코드	각질화 중층 상피	비각질화 중층 상피 (NKSE)
		인중 피부 (분) (1)	눈 표면 (분) (2)	구강인두 표면 (3)
1	Gly-O-Me	10	5	0
2	Gly-O-Et	24	15	0
3	Gly-O-nPr	42	54	0
4	Gly-O-iPr	27	300	++
5	Gly-O-nBu	38	35	0

⁽¹⁾ Aquaphor

연고 5 mg/mL을 인중 피부에 가함⁽²⁾ 5%-95% v/v 에탄올-증류수 내의 1 mg/mL에서 타월렛을 사용하여 감긴 눈꺼품에 가함.

⁽³⁾ 활성 성분 2.5 내지 3 mg을 포함하는 ODT로서, 혀의 뒷쪽, 배면 상에 가함; 45분 후, 칠리 페퍼 소스를 혀 표면에 가하고, 대상자의 느낌을 기록한다. (++) 응답이 기록된 경우, 상기 칠리 페퍼 소스의 자극 특성은 더 이상 검출되지 않았다.

Gly-O-iPr은 각질화 상피에서 짧은 지속시간을 갖는 것 중 하나이지만, 비각질화 상피에 대해서는 지금까지 가장 긴 지속시간을 갖는다. 눈 표면에 대한 Gly-O-iPr의 매우 긴 효과는 놀랍고 예측할 수 없는 것이었다. 시원한 효과는 평균 5시간 동안 지속되었다. Gly-O-iPr의 테스트 농도를 1 mg/mL 내지 1.5 mg/mL으로 증가시키면 눈 표면에 대한 지속시간은 약 6.5시간으로 더 증가하였다. 비교시, Gly-O-Et의 농도가 1 mg/mL 내지 2 mg/mL 또는 심지어 5 mg/mL으로 증가된 경우, 시원한 느낌의 강도는 증가하였으나, 각각의 지속시간은 단지 15 내지 22분 증가하였다. 비각질화 눈 표면에 대한 Gly-O-iPr의 선택적 작용은 생리학적 활성의 종류 차이를 반영하며, 단순한 투여량의 문제는 아니다.

6명의 피험자들은 무작위 이중-블라인드 조사에서 Gly-O-Et, Gly-O-iPr, 및 Gly-O-nPr 눈 물수건(wipes)을 시험하는데 동의하였으며, 1개의 물수건당 3회 시도하였다. 결과는 명백했으며, Gly-O-iPr >> Gly-O-nPr > Gly-O-Et의 활성 지속시간을 나타내었다.

구강인두 표면에 대해서는, Gly-O-iPr 및 Gly-O-Et 모두 상쾌하고 시원하는 느낌을 제공했다. 그러나, Gly-O-iPr은 구강에서 길고 오래 지속되는 상쾌한 "느낌(feel)"을 제공했고, 이는 Gly-O-Et 또는 Gly-O-nPr에서 경험하지 못한 것이었으며, 칠리 페퍼 소스에 대한 반응을 차단했다. Gly-O-Et 및 Gly-O-nPr는 동일한 테스트 조건에서 효과적이지 않았다.

따라서, Gly-O-iPr는 놀랍고 예상치 못한 특성을 가지며, 이는 Gly-O-Me, Gly-O-Et, Gly-O-nPr, 및 Gly-O-nBu와는 구별된다.

연구조사 2

에임즈 테스트 (Prof. B.N. Ames of the University of California at Berkeley 이후 명명됨) 는 박테리아에서 수행되는 분석이며, 테스트 화합물의 돌연변이화 가능성을 평가하게 된다. 양성 반응이 얻어지면, 상기 테스트 화합물은 핵산과 반응하므로 유전 물질에 대한 위험이 된다. 상기 에임즈 테스트는 안전성 평가에서 표준 도구이다.

인공 돌연변이의 분류 하의 Gly-O-Et의 물질 안전성 데이터 시트에서(MSDS Number 2984, 09 November 2005, from SCM Europe SA/NV, 141 Rue St. Lambert Suite 2, B-1200, Brussels, Belgium), 다음 내용을 주목한다: "에임즈 테스트는, 상기 테스트 조건하의 TA 1535 스트레인에서 [Gly-O-Et]에 대해 약한 돌연변이 결과를 나타내었다. 응답은 작았으며, 일정 정도의 재현성을 나타내었다."

안전성 평가 및 시험을 전문으로 하는 계약 조사 단체(Notox, BV, Hambakenwetering, PO Box 34763, Hertogenbosch, the Netherlands)에 의한 살모넬라 장티푸스균 테스터 스트레인 TA1535에서 Gly-O-iPr에 대해 돌연변이 활성을 평가하였다. S9-mix (페노바비탈 및 β-나프토플라본의 조합에 의해 유도된 래트 간 S9-mix) 의 존재 및 부존재하에 TA1535에서 Gly-O-iPr을 테스트하였다. Gly-O-iPr은 Phoenix Pharmaceuticals, Inc. (Burlingame, California)에 의해 합성된 백색 결정성 분말 (≥95%의 순도)로서 제공되었으며, 디메틸 술폭사이드(DMSO)에 용해되었다.

Gly-O-iPr은 3 내지 5000 ㎍/plate 범위의 농도를 갖는 8가지 투여량으로 테스트하였다. Gly-O-iPr은 5000 ㎍/plate의 최대 투여량에서 평판(plate) 상에 침전되지 않았다. 테스트한 어떤 농도에서도 세균성 백그라운드 론(background lawn)이 감소하지 않았으며, 복귀 돌연변이체(revertant)의 수에서 생물학적으로 관련된 감소는 관찰되지 않았다.

S9-대사성 활성의 존재 또는 부존재의 경우, Gly-O-iPr은 TA1535 내의 복귀 돌연변이체(His⁺) 콜로니의 수에서 투여량 관련된 현저한 증가를 유도하지 않았다. 이러한 연구 조사에서, 음성 및 스트레인-특이적 양성 비교 값 (소듐 아자이드 또는 2-아미노안트라센에 의해 유도)은 실험실 유래의 비교 데이터 범위 내에 포함되며, 이는 테스트 조건이 적절했고, 대사성 활성 시스템이 적절하게 작동하고 있음을 의미한다. 이러한 연구조사에 기초하여, Gly-O-iPR은 살모넬라 장티푸스균 테스터 스트레인 TA1535에서 돌연변이 발생률을 높이지 않는다는 결론을 내렸다.

따라서, Gly-O-iPR은 Gly-O-Et의 동물학 특성을 공유하지 않는다. 이러한 결과는, 이들 두 화합물의 구조가 밀접히 관련되어 있기 때문에 놀랍고도 예상하지 못한 것이었다.

연구조사 3

실험실 연구원은 계절성 알레르기 결막염(seasonal allergic conjunctivitis)에 걸렸다. 이러한 질환은, 그가 실험실 동물 (래트 및 마우스)로 실험을 시작하고 관련 알레르겐에 예민해졌을 때 심하게 악화되었다. 상기 결막염은 항히스타민제를 포함하는 경구 또는 국부용 점안액으로 완화되었으며, 피험자는 항-염증 스테로이드 연고의 사용을 꺼리게 되었다. 조사한 바에 따르면, 그의 눈은 충혈되고 눈물이 났으며, 그는 가려움 및 불편함을 더 악화시킬 수 있음을 알면서도 손가락으로 눈꺼풀을 계속 비볐다. 그는 1.0 mg/mL의 Gly-O-iPr을 포함하는 눈 물수건(eye wipes)을 시도하고자 지원했다. 5분 이내에 가려움과 불편함이 완화되었으며 적어도 4시간 동안 지속되었다. 그는 3일간 "꼭 필요할 때 (as-needed basis)" 상기 물수건을 사용했으며, 그는 전반적인 가려움 및 빨개짐이 현저히 감소해진 것을 보고 놀랐다.

연구조사 4

52세 남성의 딸은 대학에 가기 위해 그의 동네로부터 떠났으며, 그는 두마리의 고양이를 돌보게 되었다. 처음에 모든 것이 괜찮았으나, 이 고양이들을 치울 때 발생하는 애완동물용 변기의 먼지에 민감해졌다. 그의 목은 기침으로 인해 건조하고 따끔거리게 되었고, 이는 풀 꽃가루에 대한 계절성 알레르기에 의해 심하게 악화되었으며, 그 결과 그는 목청을 꾸준히 가다듬고 있었다. 진정 효과가 없는 표준 항히스타민제는 자극받은 그의 기도 상부를 완화시키지 못하였다. 기침과 불편함이 약 2주간 지속된 후, 그는 Gly-O-iPr을 사용하는 것에 동의하였으며, 우선 웨이퍼당 3 mg의 리글리(Wrigley) 스페아민트 츄잉 껌을 발랐으며, 이후 단위 투여량당 3mg으로 경구 붕해형 정제를 처방받았다. 약물이 포함된 츄잉 껌 및 ODT 모두 투여 후 5분 이내에 증상을 완화시켰다. 목에서 불편한 느낌은 줄어들었고, 그 효과는 약 4시간 동안 지속되었으며, 상기 투여량은 동일한 효능을 가지고 반복될 수 있었다. 이 사람은 ODT 전달법을 선호했으며, 츄잉 껌보다 더 효과적이라고 판단했기 때문이다. 10일 동안 "꼭 필요할 때" Gly-O-iPr 함유 ODT를 사용한 후, 그의 기침 및 따끔거리는 목은 사라졌으며 지금은 잘 지내고 있다.

연구조사 5

60세의 벤쳐 투자자는 스트레스가 심한 삶을 살고 있으며 하루 2갑의 담배를 피웠다. 그는 흡연자의 기침을 가졌으며, 담당 의사가 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 경계에 있음을 경고했다고 그는 말했다. 그는 Gly-O-iPr 2.5 mg 함유 ODT를 사용했으며, 좋아졌다고 말했으나, 그는 이것을 사용할 경우 담배를 더 많이 피우게 될 것을 염려했다. 이후 어느날 저녁, 그는 중국 북부 요리법의 만찬에 갔으며, 칠리 페퍼로 심하게 양념을 한 생선 한 조각을 먹었을 때 기침을 시작했다. 디너 테이블에 있던 모든 사람들은 얼굴을 불거지게 만든 그의 매우 심한 기침에 놀랐다. 그는 즉시 Gly-O-iPr을 함유하는 ODT 정제 2알을 복용했으며, 모두의 놀라움 속에 수분 내에 기침은 멈췄다.

연구조사 6

66세 남성은 지난 수 십년간 성인 발병 천식을 겪었으며, 나무 꽃가루에 대한 계절성 알러지에 의해 악화되었다. 그는 기관지 확장제 흡입기 및 Singulair

으로 약물을 투여 받았으며, 또한 항히스타민제를 사용하였고, 가끔씩 스테로이드를 흡입하였다. 그는 기침을 자주 하였으며 흉골 주변 가슴 부분에서 답답함 및 불편함을 호소하였다. 그는 부형제로서 만니톨과 함께 180 mg 정제에 배합된 12 mg의 아이실린(icilin)과 함께 3 mg의 Gly-O-iPr을 함유하는 ODT를 사용하는 것에 동의하였다. Gly-O-iPr/아이실린을 함유하는 첫 ODT를 사용한 후, 그는 처음 15분 동안 매우 좋아짐을 느꼈지만, 반복적인 복용을 통해 목과 기도의 불편함의 완화는 10시간 동안 지속되었다. 그는 더 쉽고 덜 불편하게 이동할 수 있음을 느꼈다. 그는 일주일 동안 Gly-O-iPr/아이실린 함유 ODT를 계속 사용하였고, 기침을 덜 하게 되고, 그의 목청을 덜 자주 가다듬으며, 잠을 더 잘 잘 수 있게 되었음을 느끼게 되었다.

조성물

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 일 양태는 IPE 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물)에 관한 것이다.

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 다른 양태는 IPE 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물)의 제조방법에 관한 것이다.

특정 조성물

일 구현예에서, 상기 조성물은 액체 (예를 들어, 수계 액체)의 형태이다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 화합물은 0.01 내지 5 % w/v의 농도로 상기 조성물 내에 존재한다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 점안액(eye drop solution)의 형태이다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 화합물은 0.01 내지 1 % w/v의 농도로 상기 조성물 내에 존재한다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 연고 또는 크림의 형태이다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 화합물은 0.5 내지 5 mg/mL의 농도로 상기 조성물 내에 존재한다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 분말, 정제, 로젠지, 사탕형 알약, 필름, 페이스트, 씹는 껌의 형태이다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 정제의 형태이다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 경구 붕해형 정제 (ODT)의 형태이다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 설탕 캔디(예를 들어, 진한 설탕 수용액으로부터 만들어진 당과 제품(confection)으로서, 향료 및 착색제가 첨가된다)의 형태이다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 껌의 형태이다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 츄잉 껌 (예를 들어, 치클, 천연 라텍스 제품, 또는 폴리이소부틸렌과 같은 합성 고무로부터 만들어지는 통상의 당과 제품) 의 형태이다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 화합물은 0.5 내지 5중량%의 농도로 상기 조성물 내에 존재한다.

국부 투여용으로 적합한 조성물

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간에게 국부 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간에게 국부 눈 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간의 눈꺼풀, 눈꺼풀의 주변, 안구의 전면부, 결막, 눈물 시스템, 눈물막 또는 각막에 국부 눈 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간에게 국부 경구 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간의 구강 내벽에 국부 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간의 입술 내부에 국부 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간에게 국부 인두 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간의 인두 표면에 국부 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간에게 국부 식도 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간의 식도 표면에 국부 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간에게 국부 항문 성기 투여하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 인간의 항문 성기 표면에 국부 투여하는데 적합하다.

물수건(wipes), 패드, 및 타월렛

본 발명의 다른 태양은 IPE 화합물을 포함하는 수계 조성물을 함유하는 물수건, 패드, 또는 타월렛이다.

일 구현예에서, 상기 수계 조성물은 상기 화합물을 더 포함하는 물이다.

일 구현예에서, 상기 수계 조성물은 상기 화합물을 더 포함하는 등장성 식염수이다.

일 구현예에서, 상기 화합물은 0.01 내지 1 % w/v의 농도로 상기 수계 조성물 내에 존재한다.

일 구현예에서, 상기 수계 조성물은 부가적 안약을 더 포함한다.

일 구현예에서, 상기 부가적 안약은 폴리머 활제, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 히아루로난, 또는 프로판디올이다.

일 구현예에서, 상기 물수건, 패드 또는 타월렛은 상기 화합물을 인간에게 국소 투여하기 위해 사용하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 물수건, 패드 또는 타월렛은 상기 화합물을 인간에게 국소 눈 투여하기 위해 사용하는데 적합하다.

일 구현예에서, 상기 물수건, 패드, 또는 타월렛은 인간의 눈꺼풀, 눈꺼풀의 주변, 안구의 전면부, 결막, 눈물 시스템, 눈물막 또는 각막에 상기 화합물을 국소 눈 투여하기 위해 사용하는데 적합하다.

예를 들어, 활성 약학적 첨가물 (API)로서 단일 냉각 제제 (예를 들어, Gly-O-iPr)을 포함하는 눈 물수건(eye wipe)이 단독의 마취용 물수건으로서 사용될 수 있다. 이와 다른 방법으로서, 상기 API는 치료 효과를 개선하기 위하여 상기 물수건(wipe) 내에서 다른 제제와 조합될 수 있다. 상기 부가적 안약의 예는 폴리머 "활제", 히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 히아루로난, 및 프로판디올(들)과 같은 완화제이다. 상기 활제는 상기 눈 유체의 점탄성을 증가시키며 (통상 이것은 25 내지 50 센티푸아즈 범위의 점안액으로 달성될 수 있다), 특히 안구 건조증에 유용하다.

용도

본 명세서에 개시된 바와 같이, 상기 IPE 화합물은, 예를 들어 인간의 불편한 느낌을 치료하는데 유용하다.

치료법에서 용도

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 다른 양태는 요법에 의한 인간 또는 동물의 치료방법에 사용하기 위한 IPE 화합물에 관한 것이다.

약물의 제조에서 용도

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 양태는 치료용 약물의 제조에 사용되는 IPE 화합물의 용도에 관한 것이다.

일 구현예에서, 상기 약물은 상기 IPE 화합물을 포함한다.

치료 방법

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 양태는, 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 함량의 IPE 화합물, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

증상 (indications)

일 구현예에서 (예를 들어, 치료방법에서 용도의 일 구현예, 약물 제조시 용도의 일 구현예, 치료법의 일 구현예), 상기 치료는 비각질화 중층 상피 (NKSE) 조직의 불편한 느낌을 치료 또는 예방하는 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상기 비각질화 중층 상피 (NKSE) 조직이라는 용어는 비각질화 중층 상피 (NKSE) 세포를 포함하는 (예를 들어, 주로 포함하는) 조직을 칭하기 위한 것이다. NKSE 조직의 예는 눈꺼풀의 주변, 안구의 전면부, 결막, 눈물 시스템, 눈물막, 및 각막을 포함하는 눈 표면; 입술 내부를 포함하는 구강 내벽;인두 표면; 식도 표면; 및 항문 성기 표면이다.

일 구현예에서 (예를 들어, 치료방법에서 용도의 일 구현예, 약물 제조시 용도의 일 구현예, 치료법의 일 구현예), 상기 치료는 다음 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는 것이다.

눈꺼풀, 눈꺼풀의 주변, 안구의 전면부, 결막, 눈물 시스템, 눈물막, 또는 각막의 불편한 느낌;

구강의 내벽, 입술의 내부, 인두 표면, 또는 식도 표면의 불편한 느낌;

항문 성기 표면의 불편한 느낌;

눈의 불편한 느낌;

컨택트 렌즈의 연장 착용에 의해 유발된 눈의 불편함, 눈 압박감(strain) 및/또는 피로에 의해 유발되는 눈의 불편함, 공기 오염물에 의해 유발된 눈의 불편함, 또는 햇빛의 과다 노출에 의해 유발된 눈의 불편함;

결막염에 의해 유발된 눈의 불편함;

안구 건조증에 의해 유발된 눈의 불편함;

구강 점막염과 관련된 불편한 느낌;

기도 (예를 들어 후두, 기관, 및/또는 기관지) 답답함, 기도 (예를 들어, 후두, 기관, 및/또는 기관지)에서 불편함, 숨막힘, 기침, 및/또는 호흡곤란;

기도 (예를 들어 후두, 기관, 및/또는 기관지) 답답함 및/또는 기도 (예를 들어, 후두, 기관, 및/또는 기관지)에서 불편함;

기침

천식과 관련된, 기도 (예를 들어 후두, 기관, 및/또는 기관지) 답답함, 기도 (예를 들어, 후두, 기관, 및/또는 기관지)에서 불편함, 숨막힘, 기침, 및/또는 호흡곤란;

만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 관련된, 기도 (예를 들어 후두, 기관, 및/또는 기관지) 답답함, 기도 (예를 들어, 후두, 기관, 및/또는 기관지)에서 불편함, 숨막힘, 기침, 및/또는 호흡곤란;

특정 증상: 눈

눈 표면은 외부 환경에 노출된다. 이 해부학상 구조체 - 눈꺼풀, 안구의 앞쪽 (전면) 부, 결막, 눈물 시스템, 눈물막 및 각막 -는 물리적, 화학적 및 생물학적 제제에 의해 손상을 받는다. 눈 표면에 대한 손상의 결과는 불편한 증상이며, 통상 뿌얘짐, 가려움, 자극, 시력의 피로, 건조한 느낌, 화끈거리는 느낌, 및/또는 통증을 포함한다. 눈에서 손상의 신호는 통상 빨개짐, 붓기, 및/또는 혈류의 증가이다. 용액 (예를 들어, 점안액), 연고, 및 인서트(inserts)와 같은 안과 제품은 눈 손상의 증상 및 신호를 다루기 위해 사용된다.

자극을 받은 눈 표면은 "안구 건조"로서 알려진 특히 일반적인 질환 증상이며, 이는 눈물 형성이 감소하여 발생하며, 예를 들어 건조한 날씨, 컨택트 렌즈 사용의 증가, 지나친 컴퓨터 화면의 주시, 및 노화에 의해 악화된다. 미국에서 평가된 건조 안구의 발생률은 40세 이상의 인구 중 약 10 내지 30%이며, 중증인 약 4백 9십만명은 특별한 의학적 치료를 필요로 한다. 개선된 치료법에 대한 필요성이 존재한다.

눈의 불편함을 유발하는 다른 눈 질환은 이하를 포함한다:

일반적인 눈의 불편함: 예를 들어, 컨택트 렌즈의 연장 착용, 눈 압박감 및/또는 피로, 공기 오염물, 또는 햇빛의 과다 노출로 인해 발생됨.

결막염: 알레르겐, 스모크, 및/또는 오염물에 의해 가장 일반적으로 발생되는 결막의 염증, 그러나 세균성 및 바이러스성 감염, 또는 트라우마, 바람 및 햇빛과 같은 물리적 제제에 의해 발생할 수도 있음.

안구 건조증 (건성각결막염): 예를 들어 안좋은 눈물 품질로 인한 눈물의 급속 증발 또는 부적절한 눈물 분비에 의해 유발되는 눈 표면의 부적절한 습윤성.

특정 증상: 구강 및 인두

혀의 배면은 각질화 상피로 덮여 있다. 구강 및 인두 표면은 비각질화 중층 상피 (NKSE)로 덮여 있다. 인두는 3 영역으로 구분된다: 코(naso), 입(oro) 및 후두 (laryngo). 구강인두(oropharynx)는 성인이 매일 평균 12,000 L의 공기 및 2 kg의 음식 통과를 위해 특히 바쁜 교통 영역이며, 생존을 위해서는 상기 교통 흐름이 정확해야 하며, 음식이 기도로 넘어가지 않는 것이 필수적이다. 삼키기 반사 및 기침 반사는 고체 입자에 대해 기도를 보호한다. 상기 교통 영역중 가장 좁은 지점은 하부 후구개 구강인두 (lower retropalatal oropharynx, LRO)로 불리며, 약 1 cm²의 단면적을 갖는다.

구강 및 인두 표면의 불편한 느낌을 낳는 감각은 다인성이며, 단기간의 질환들, 예를 들어 감염, 알러지, 암의 화학요법, 오염물에 의해 유발된 감염, 및 만성 질환, 예를 들어 인두염, 후두염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 위식도 역류, 폐암, 폐렴, 폐수종, 및 울혈성 심부전을 포함한다.

손상 및 통증에 대한 구강 및 인두 표면의 민감도는 두부 및 경부 암을 위한 방사선 요법 및 화학적 요법과 같은 암 치료법에 의해 유발된 구강 점막염 (20 내지 40% 발생 빈도)로서 알려진 질환에 의해 기술된다. 점막염은 구강/인두의 내벽에서 유래하며, 일반적으로 낙설(desquamation)에 의해 소실된 상부층의 세포를 되살리고 대체하는데 실패한 상피 줄기 세포에 대한 유독성 손상으로부터 기인한다. 구강 점막염은 건조한 느낌: 통증, 특히 먹을 때와 씹을 때; 삼킴 곤란; 및 삶의 수준 저하를 유발한다. 상기 질환은 몇 주에 걸쳐 진행하며, 궤양성 및 감염성의 형태로 삶을 위협하고 치료를 방해한다. 통증(주된 증상)은 대체로 염증성 매개체 및 기저막 아래로 상피 세포의 손실로 인해 발생하며, 이어서 연결 조직 기질의 감각 신경 말단을 노출시킨다. 통증 완화는 국부 마취제, 몰핀, 항히스타민제, 또는 꿀과 같은 진정제를 포함하는 구강세척제로 시도된다. 이들 제제는 제한적인 효과 지속 시간 및 원하지 않는 부작용을 갖는다; 예를 들어 국부 마취는 음식을 제대로 씹는 것을 방해할 수 있다.

구강/인두 NKSE 내의 감각 신경 말단은 조직의 국부 또는 전반적인 표면 상에 있으며, 따라서 국소화된 약물 전달에 접근 가능하다.

치료

질환 치료의 내용상 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 일반적으로 일부 소정의 치료적 효과, 예를들어 질환의 진전이 억제되고, 진전 속도의 감소, 진전 속도의 중지, 질환증상의 완화, 질환의 개선 및 질환의 치료를 포함하는 인간의, 치료 및 요법에 관한 것이다. 예방 수단으로서의 치료(즉, 예방)가 또한 포함된다. 예를들어, 질환이 아직 발달하지 않았으나, 질환을 발달시킬 위험성이 있는 환자에게 사용하는 것은 용어 "치료"에 포함된다.

예를 들어, 치료는 눈 불편함의 예방, 눈 불편함의 발생 빈도의 감소, 눈 불편함의 증상 완화 등을 포함한다.

본 발명에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 소정의 치료적 효과를 생성하는데 효과적인 화합물, 또는 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 제형의 함량이, 소정의 치료 섭생에 따라 투여되는 경우 적절한 유익성/위험성 비율에 적합하다는 것과 관련된다.

조합 요법

용어 "치료"는 치료와 요법의 조합을 포함하며, 두가지 이상의 치료 또는 요법은 예를 들어, 순차적으로 또는 동시에 조합된다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물은 또한 조합 요법, 예를 들어 다른 제제와 결합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 일 양태는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 등)의 부가적 치료제와 조합되는, 본 명세서에 개시된 화합물에 관한 것이다.

특정 조합은 의사의 공통적인 일반 지식을 사용하며, 능숙한 숙련자에게 알려진 섭생에 따라 투여량을 선택하는 의사의 재량에 속할 것이다.

상기 제제들 (즉, 본 명세서에서 기술된 화합물, 하나 이상의 다른 제제 추가)은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 개인에 따라 달라지는 복용 스케쥴 및 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여되는 경우, 상기 제제들은 꽤 떨어진 간격 (예를 들어, 5-10분의 기간에 걸쳐) 또는 보다 긴 간격 (예를 들어 1, 2, 3, 4시간 또는 그 이상의 시간 간격, 또는 필요에 따라 그보다 더 긴 시간 간격)으로 투여될 수 있으며, 정확한 복용법은 상기 치료제의 성질과 어울린다.

상기 제제들 (즉, 본 명세서에서 기술된 화합물, 하나 이상의 다른 제제 추가)은 단일 복용 형태로 함께 처방되거나, 또는 개별적인 제제가 분리되어 처방되며 키트의 형태로 (필요시 사용방법과 함께) 함께 제공될 수 있다.

인두 및 식도 분야

인두 및 식도 부위에 대한 TRP-M8 길항체의 국부 전달은 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)와 같은 질환에서 기도 답답함, 숨막힘, 기침 및 호흡곤란의 증상을 완화시키는데 유익할 수 있다. 이러한 작용 메카니즘은 간접적이며, 위장기관의 상부 (인두 및 식도), 및 뇌줄기 내 기도 상부 (후두, 기관 및 기관지) 에서 구심체로부터의 감각 입력의 융합에 기초한다. 이들 감각 입력은 2종의 뇌신경, 즉 설인신경(9번째 신경) 및 미주신경(10번째)으로부터 온다. 따라서, 구강인두 및 식도 표면 상으로의 TRP-M8 길항체의 전달은 설인/미주 신경을 통해, 상기 미주로부터 발생한 침해성 신호를 간접적으로 "게이트로 제어하는(gate)" 뇌줄기에 신호를 전달하게 되며, 그 결과 기침 및 기도 자극을 감소시키는 치료 목표를 달성하게 된다.

본 발명자는, 아이실린 (알려진 TRP-M8 길항체)와 함께 처방된 Gly-O-iPr이 명치 아래로 뻗어나간 흉부에서 약간의 시원한 느낌을 가지며, 이는 아마도 인두 및 식도 수용체에 대한 작용 때문임을 실험적으로 평가하였다. Gly-O-iPr 단독은 구강인두에서 그 작용이 국부적이므로 효과가 적다. Gly-O-iPr/아이실린 조합물로부터 발생하는 흉부 내 시원한 느낌은 천식 및 COPD와 같은 질환에서 기도(후두, 기관 및 기관지)에서 불편한 증상을 완화시킬 수 있다.

따라서, 일 구현예에서, 상기 부가적 치료제는 아이실린이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본 발명은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 아이실린과 조합된 화합물에 관한 것이다.

키트

본 발명의 일 태양은, (a) 예를 들어 적절한 용기 및/또는 적절한 포장의 형태로 제공되는 것이 바람직한, 본 명세서에 기재된 IPE 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 IPE 화합물 함유 조성물, 및 (b) 예를 들어 상기 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법에 관한 서면 설명서인 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.

상기 서면 설명서는 또한 활성 성분이 적절한 치료제인 증상의 목록을 포함할 수 있다.

투여 경로

상기 IPE 화합물 또는 이 IPE 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 대상에게 국부적으로 (즉, 원하는 작용 부위에) 투여된다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간에 대한 국부 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간에 대한 국부 눈 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간의 눈꺼풀, 눈꺼풀의 주변, 안구의 전면부, 결막, 눈물 시스템, 눈물막 또는 각막에 대한 국부 눈 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간에 대한 국부 경구 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간의 구강 내벽에 대한 국부 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간의 입술 내부에 대한 국부 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간에 대한 국부 인두 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간의 인두 표면에 대한 국부 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간에 대한 국부 식도 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간의 식도 표면에 대한 국부 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간에 대한 국부 항문 성기 투여이다.

일 구현예에서, 상기 투여는 인간의 항문 성기 표면에 대한 국부 투여이다.

대상자/환자

일 구현예에서, 상기 대상자/환자는 인간이다.

배합물

상기 IPE 화합물이 단독으로 투여될 수 있는 반면, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 보존제, 충진제, 버퍼, 보조제, 항산화제, 활제, 안정화제, 가용화제, 유화제(예를 들어, 습윤화제), 마스킹제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 포함하나 이에 한정되지 않는, 당업자에게 잘 알려진 하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 첨가물과 함께, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 적어도 하나의 IPE 화합물을 포함하는 약학적 배합물(예를 들어, 조성물, 제제, 약물)로서 존재하는 것이 바람직하다. 상기 배합물은 다른 활성 제제, 예를 들어 다른 치료 또는 예방 제제를 더 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명은 상술한 바와 같은 약학적 조성물; 및 예를 들어 담체, 희석제, 부형제 등의, 당업자에게 잘 알려진 하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 첨가물과 함께, 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 IPE 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법을 더 제공한다. 개별 단위체(예를 들어 정제 등)로 배합되는 경우, 각 단위체는 상기 화합물을 소정의 함량(복용량)을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는, "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 화합물, 첨가물, 물질, 조성물, 투여 형태 등에 관한 것이며, 이는, 진지한 의학적 판단의 영역 내에서, 지나친 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 미지의 대상자의 조직과 접촉하여 사용하기 적절하며 합리적인 유익성/위험성 비율을 갖는다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 상기 배합물의 다른 성분과의 상용성이라는 의미에서 "허용가능" 해야 한다.

적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 일반적인 약학 교과서, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005에서 발견될 수 있다.

상기 배합물은 약학 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 상기 제법은 하나 이상의 부가적 성분을 구성하는 담체와 상기 화합물을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 배합물은 상기 화합물을 담체(예를 들어, 액상 담체, 미세하게 쪼개진 고상 담체 등)와 균질하고 단단하게 결합시키는 단계, 및 필요시 상기 생성물을 형상화하는 단계에 의해 제조된다.

적절한 배합물은 액체, 용액(예를 들어 수계, 비수계), 현탁액 (예를 들어 수계, 비수계), 에멀젼(예를 들어, 수중유, 유중수), 엘릭서(elixirs), 시럽, 연약(electuaries), 구강세척제, 드롭스(drops), 정제(예를 들어 코팅된 정제 포함), 그래뉼, 분말, 로젠지, 사탕형 알약, 캡슐(예를 들어 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 포함), 캐셰이(chchets), 알약(pills), 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.

국부 경구 투여에 적합한 배합물은 액체, 용액(예를 들어, 수계, 비수계), 현탁액(예를 들어 수계, 비수계), 에멀젼 (예를 들어 수중유, 유중수), 엘릭서, 시럽, 연약, 정제, 그래뉼, 분말, 캡슐, 캐셰이, 및 알약을 포함한다.

국부 경구(구강) 투여에 적합한 배합물은 구강세척제, 로젠지, 사탕형 알약 외에 패치, 반창고, 데포(depots), 및 리저보(reservoirs)를 포함한다. 로젠지는 통상 풍미가 있는 기초물질, 통상 슈크로스, 및 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth) 내에 상기 화합물을 포함한다. 사탕형 알약은 통상 불활성 매트릭스, 예를 들어 겔라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 내에 상기 화합물을 포함한다. 구강세척제는 통상 적합한 액상 담체 내에 상기 화합물을 포함한다.

국부 경구(혀 밑) 투여에 적당한 배합물은 정제, 로젠지, 사탕형 알약, 캡슐 및 알약을 포함한다.

국부 경구(점막 관통) 투여에 적합한 배합물은 액체, 용액 (예를 들어 수계, 비수계), 현탁액 (예를 들어 수계, 비수계), 에멀젼(예를 들어 유중수, 수중유), 구강세척제, 로젠지, 사탕형 알약 외에 패치, 반창고, 데포 및 리저보를 포함한다.

국부 (비경구 점막 관통) 투여에 적합한 배합물은 액체, 용액 (예를 들어 수계, 비수계), 현탁액 (예를 들어 수계, 비수계), 에멀젼(예를 들어 유중수, 수중유), 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일 외에 패치, 반창고, 데포 및 리저보를 포함한다.

국부 (경피) 투여에 적합한 배합물은 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 및 오일 외에 패치, 반창고, 붕대, 드레싱, 데포, 및 리저보를 포함한다.

정제는 통상의 수단, 예를 들어 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있으며, 선택적으로 하나 이상의 부가적인 성분을 포함한다. 압축된 정제는 적합한 기계장치에서 분말 또는 그래뉼과 같은 자유롭게 흐르는 형태로 상기 화합물을 압축시켜 제조할 수 있으며, 선택적으로는 하나 이상의 바인더(예를 들어 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 솔비톨, 트레가켄스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스); 충진제 또는 희석제(예를 들어, 락토스, 미세 결정 셀룰로스, 칼슘 하이드로젠 포스페이트); 활제 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카); 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스); 계면활성제 또는 분산제 또는 습윤화제 (예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트); 보존제 (예를 들어, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르빈산); 향미제, 향미 증진제, 및 감미료와 혼합된다. 성형 정제는 불활성 액상 희석제로 촉촉해진 화합물과 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계 장치에서 성형하여 제조할 수 있다.

연고는 통상 상기 화합물 및 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 베이스로부터 제조한다.

크림은 통상 상기 화합물 및 수중유 크림 베이스로부터 제조한다. 필요시, 상기 크림의 수상(aqueous phase)은 예를 들어 적어도 약 30% w/w의 폴리히드릭 알콜, 즉, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 2개 이상의 히드록시기를 갖는 알콜을 포함할 수 있다.

에멀젼은 통상 상기 화합물 및 오일상으로부터 제조하며, 단순히 멀젼화제 (에멀젼트로도 알려짐)를 선택적으로 포함할 수 있으며, 또는 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일을 모두 갖는 적어도 하나의 에멀젼화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 안정화제로서 작용하는 친지질성 에멀젼화와 함께 친수성 에멀젼화가 포함된다. 또한 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제(들)을 포함하거나 포함하지 않는 에멀젼화제(들)은 소위 에밀젼화 왁스를 구성하며, 오일 및/또는 지방을 함께 갖는 왁스는, 크림 배합물의 오일 분산상을 형성하는 소위 에멀젼화 연고 베이스를 구성한다.

적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 상기 배합물을 위한 적합한 오일 또는 지방의 선택은 바람직한 성형(cosmetic) 성질을 달성하는 기초가 되며, 이는 약학적 에멀젼 배합물에 사용되기 쉬운 대부분의 오일에서 상기 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 따라서 바람직하게는, 상기 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터 새어 나오지 않도록 적합한 농도를 갖는 제품로서 끈적이지 않고, 염색성이 없으며 물 세척이 가능해야 한다. 직선형 또는 분지형 사슬, 모노- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들어 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 Crodamol CAP로서 알려진 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 후반 3종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 단독으로, 또는 필요한 성질에 따라 조합하여 사용할 수 있다. 이와 다른 방법으로서, 백색 소프트 파라핀과 같은 고융점 지질 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일을 사용할 수 있다.

국부 (비강내) 투여에 적합한 배합물은, 담체가 액상인 경우, 예를 들어 나잘(nasal) 스프레이, 나잘 드롭스, 또는 분무기(nebuliser)에 의한 에어로졸 투여를 포함하며, 상기 화합물의 수계 또는 오일상 용액을 포함한다.

국부 (비강내) 투여에 적합한 배합물은, 담체가 고체인 경우, 예를 들어, 코를 킁킁거리는 방법, 즉 코까지 가깝게 유지한 분말 용기로부터 비강 경로를 통해 급속 흡입하는 방법으로 투여된, 예를 들어 약 20 내지 약 500 미크론 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말 형태로 제공된 것을 포함한다.

국부 (폐) 투여 (예를 들어, 흡입 또는 흡입제 요법에 의해)에 적합한 배합물은, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적당한 가스와 같은 적합한 추진제를 사용하여, 가압 팩으로부터 형성되는 에어로졸 스프레이로서 제공된 것들을 포함한다.

국부 (눈) 투여에 적합한 배합물은 점안액을 포함하며, 상기 화합물은 적합한 담체, 특히 상기 화합물을 위한 수계 용매에 용해 또는 현탁된다.

구강 및 구강인두에 적합한 배합물은 예를 들어 액체, 분말, 정제, 필름 또는 페이스트와 같은 조성물을 포함한다. 본 명세서에서 고려한 바와 같이, 경구 붕해형 정제 (ODT)는 혀의 표면에 국부 적용시 30초 내에 침에서 분해되는 약학적 복용 형태이다. 통상의 ODT는 주로 불활성 비히클, 희석제 또는 담체를 포함한다. 약제(예를 들어 Gly-O-iPr)는 이러한 담체 내에 산재된다. 상기 ODT는 혀의 배면 상에 놓여지는 경우 용해됨으로써 약제를 방출하여 하부 구강 인두 (LRO) 조직과 접촉할 수 있다. 통상의 희석제, 담체 또는 비히클은 다음의 물질을 기술할 때 해석되는 "다가 알콜"일 수 있다: 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 이소말티톨, 말토트리이톨, 락티톨 및 β-연결-글루코피라나시도(glucopyranasido)-솔비톨. 조미료, 예컨대 감미료, 아스파탐, 수크라로오스 또는 알리탐은 임의의 맛을 가리기 위해 첨가될 수 있다. 통상, 상기 혼합은 균질하게 분산된 블렌드로 과립화되고; 분산제, 항케이킹제(anti-caking agent) 및 활제가 첨가될 수 있으며; 이어서 상기 혼합물은 압축되어 ODT를 형성한다.

일 배합물에서(본 명세서에서 기술한 생물학적 평가 연구에서 사용된), 경구 붕해형 정제 (ODTs)는 만니톨-말티톨의 80:20 중량 혼합물 (Pearlitol^TM 및 Sweetpearl^TM; Roquette Freres, France)을 사용하여 제조하였다. 이러한 담체는 일부의 상기 테스트 화합물에 존재할 수 있는 쓴 맛을 완전히 가리는 장점을 갖는다. 우선 상기 혼합물은 모르타르 및 막자를 사용하여 상기 만니톨-말티톨과 혼합되며, 이어서 동일한 부피의 10:90 v/v 에탄올-증류수에 현탁된다. 다음으로, 일회용 피펫을 사용하여 상기 액상 혼합물을 1장의 왁스 페이퍼 상에 가하고 실온에서 건조하였다. 이어서, 건조된 정제를 측량하고 분류하였다. 2 내지 3 mg의 테스트 화합물을 포함하는 80 mg 정제는 혀의 배면에 놓여질 때 15초 내에 용해되어 우수한 테스트 투여량을 제공함을 실험에 의해 발견하였다.

참조문헌

본 발명 및 본 발명에 속하는 종래기술을 더욱 자세히 기술하고 개시하기 위해 많은 공개문헌을 위에서 인용한다. 이들 참조문헌에 대한 전체 명칭을 이하에 제공한다. 각각의 참조문헌은 본 발명에서, 각각의 개별 참조문헌이 특정적으로 및 개별적으로 지명되어 참조 인용되는 방식으로, 전체적으로 본 개시물에 참조 인용된다.

Dhaka et al., 2008, "Visualizing cold spots: TRP-M8-expressing sensory neurons and their projections", J. Neuroscience, Vol. 28, pp. 566-575.

Morice et al., 2001, "Cough Challenge in the Assessment of Cough Reflex", Brit. J. Clin. Pharmacol., Vol. 52, pp. 365-375.

Watson et al., 1978, "Compounds with the Menthol Cooling Effect", J. Soc. Cosmet. Chem., Vol. 29, pp. 185-200.

Watson et al., 1979, "N-Substituted paramenthane carboxamides", US Patent No 4,178,459 granted 11 December 1979.

Claims (72)

1. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 인간에 대한 국부 눈 투여를 위한 약학 조성물.
2. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 인간에 대한 국부 경구 투여를 위한 약학 조성물.
3. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 인간의 구강 내벽에 국부 투여를 위한 약학 조성물.
4. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 인간의 인두 표면에 국부 투여를 위한 약학 조성물.
5. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 인간의 식도 표면에 국부 투여를 위한 약학 조성물.
6. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 액체 형태인 약학 조성물.
7. 제6항에 있어서, 화합물이 조성물 내에 0.01 내지 5 % w/v의 농도로 존재하는 약학 조성물.
8. 제7항에 있어서, 인간에 대한 국부 투여를 위한 약학 조성물.
9. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 점안액의 형태인 약학 조성물.
10. 제9항에 있어서, 화합물이 조성물 내에 0.01 내지 1 % w/v의 농도로 존재하는 약학 조성물.
11. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 연고 또는 크림의 형태인 약학 조성물.
12. 제11항에 있어서, 화합물이 조성물 내에 0.5 내지 5 mg/mL의 농도로 존재하는 약학 조성물.
13. 제12항에 있어서, 인간에 대한 국부 눈 투여를 위한 약학 조성물.
14. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 분말, 로젠지, 사탕형 알약, 필름 또는 페이스트의 형태인 약학 조성물.
15. 제14항에 있어서, 화합물이 조성물 내에 0.5 내지 5 중량%의 농도로 존재하는 약학 조성물.
16. 제15항에 있어서, 인간에 대한 국부 경구 투여를 위한 약학 조성물.
17. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 정제의 형태인 약학 조성물.
18. 제17항에 있어서, 화합물이 조성물 내에 0.5 내지 5 중량%의 농도로 존재하는 약학 조성물.
19. 제18항에 있어서, 인간에 대한 국부 경구 투여를 위한 약학 조성물.
20. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 경구 붕해형 정제 (ODT)의 형태인 약학 조성물.
21. 제20항에 있어서, 화합물이 조성물 내에 0.5 내지 5 중량%의 농도로 존재하는 약학 조성물.
22. 제21항에 있어서, 인간에 대한 국부 경구 투여를 위한 약학 조성물.
23. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 슈가 캔디의 형태인 약학 조성물.
24. 제23항에 있어서, 화합물이 조성물 내에 0.5 내지 5 중량%의 농도로 존재하는 약학 조성물.
25. 제24항에 있어서, 인간에 대한 국부 경구 투여를 위한 약학 조성물.
26. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 츄잉검의 형태인 약학 조성물.
27. 제26항에 있어서, 화합물이 조성물 내에 0.5 내지 5 중량%의 농도로 존재하는 약학 조성물.
28. 제27항에 있어서, 인간에 대한 국부 경구 투여를 위한 약학 조성물.
29. [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 에어로졸의 형태인 약학 조성물.
30. 인간의 비각질화 중층 상피 조직의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
31. 인간의 비각질화 중층 상피 조직의 가려움을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
32. 눈의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
33. 인간의 눈꺼풀, 눈꺼풀의 주변, 안구의 전면부, 결막, 눈물 시스템, 눈물 막 또는 각막의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
34. 컨택트 렌즈의 연장 착용에 의해 유발된 눈의 통증; 눈 압박감(strain), 눈의 피로 또는 이들 모두에 의해 유발된 눈의 통증; 공기 오염물에 의해 유발된 눈의 통증; 또는 햇빛의 과다 노출에 의해 유발된 눈의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
35. 결막염에 의해 유발된 눈의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
36. 안구 건조증에 의해 유발된 눈의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
37. 인간의 구강의 내벽, 입술의 내부, 인두 표면, 또는 식도 표면의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
38. 인간의 구강 점막염과 관련된 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
39. 인간의 기도 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
40. 인간의 천식과 관련된 기도 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
41. 인간의 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 관련된 기도 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
42. 인간의 후두, 기관 및 기관지로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
43. 인간의 천식과 관련된 후두, 기관 및 기관지로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
44. 인간의 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 관련된 후두, 기관 및 기관지로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 통증을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
45. 인간의 기침을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
46. 인간의 천식과 관련된 기침을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
47. 인간의 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 관련된 기침을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
48. 인간의 호흡곤란을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
49. 인간의 천식과 관련된 호흡곤란을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
50. 인간의 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 관련된 호흡곤란을 치료하기 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 화합물을 포함하는 국부 투여를 위한 약학 조성물.
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