[go: up one dir, main page]

EA028869B1 - Модуляторы рецептора андрогенов и их применение - Google Patents

Модуляторы рецептора андрогенов и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA028869B1
EA028869B1 EA201590590A EA201590590A EA028869B1 EA 028869 B1 EA028869 B1 EA 028869B1 EA 201590590 A EA201590590 A EA 201590590A EA 201590590 A EA201590590 A EA 201590590A EA 028869 B1 EA028869 B1 EA 028869B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
diazaspiro
oxo
thioxo
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA201590590A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590590A1 (ru
Inventor
Николас Д. Смит
Селин Боннефоус
Жаклин Д. Жюльен
Original Assignee
Арагон Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арагон Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Арагон Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201590590A1 publication Critical patent/EA201590590A1/ru
Publication of EA028869B1 publication Critical patent/EA028869B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемые соликоторые являются модуляторами рецептора андрогенов. Кроме того, описаны фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые содержат описанные здесь соединения, а также применения таких модуляторов рецептора андрогенов для лечения заболеваний или состояний, которые являются опосредованными рецептором андрогенов или зависимыми от рецептора андрогенов.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Здесь описаны соединения, включая фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты, их пролекарства, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предупреждения или диагностики заболеваний или состояний, которые являются зависимыми от рецептора андрогенов или опосредованными рецептором андрогенов.
Сведения о предшествующем уровне техники
Андрогенный рецептор ("ЛК") представляет собой лиганд-активируемый регулирующий транскрипцию белок, опосредующий индукцию различных биологических эффектов через свое взаимодействие с эндогенными андрогенами. Эндогенные андрогены включают стероиды, такие как тестостерон и дигидротестостерон. Тестостерон превращается в дигидротестостерон под действием фермента 5-альфаредуктазы во многих тканях.
Действие андрогенов через рецепторы андрогенов вовлечены в развитие ряда заболеваний или состояний, таких как андрогензависимые онкологические заболевания, вирилизация у женщин и, среди прочих, угревая сыпь. Соединения, которые подавляют действия андрогенов, опосредованные рецепторами андрогенов, и/или понижают концентрации рецепторов андрогенов, находят применение в лечении заболеваний или состояний, в которых участвуют рецепторы андрогенов.
Сущность изобретения
Предложены соединения формулы (1а), которые подавляют действия андрогенов, опосредованные рецепторами андрогенов, и/или понижают концентрации рецепторов андрогенов, и, следовательно, являются эффективными в качестве агентов для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, в которых играют роль андрогенные рецепторы, а именно заболевания или состояния, в которых участвуют андрогенные рецепторы, вовлечены в этиологию или патологию заболевания или состояния, или вносят вклад в возникновение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния.
Соединения формулы (1а) являются эффективными для лечения гормонозависимого рака, рака предстательной железы, рака молочной железы. В некоторых вариантах соединение формулы (1а) применяется для лечения рака предстательной железы. В некоторых вариантах соединение формулы (1а) применяется для лечения гормоночувствительного рака предстательной железы. В некоторых вариантах соединение формулы (1а) применяется для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы. В одном аспекте описаны соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемые соли:
где кольцо А представляет собой пиридинил; т равно 1, 2, 3 или 4;
каждый КА независимо представляет собой галоген, -СК, -ΝΟ2, -ОН, -ОК9, -3К9, -3(=О)К10, -3(=О)2К10, -Ν(Κ11)3(=Ο)2Κ10, ЛОХА·, -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -Ν(Κ9)2, -С(=О)К(К9)2, С1-С6алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-фторалкокси или С1-С6-алкокси;
оба К1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкил;
X представляет собой 3 или О; кольцо В представляет собой фенил; η равно 1 или 2;
каждый К4 независимо представляет собой водород, галоген, -СК, -КО2, -ОН, -ОК9, -ЗК9, -3(=О)К10, -3(=О)2К10, -К(К11)3(=О)2К10, -3(=О)2К(К9)2, -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -ОСО2К10, -να·, -С(=О)МК9)2, -ОС(=О)К(К9)2, -ККпС(=ОЖК9)2, -КК11С(=О)К10, -КК11С(=О)ОК10, С1-С6-алкил, СГС6фторалкил, С1-С6-фторалкокси или С1-С6-алкокси;
К5 представляет собой -Т1-Ь2-К6 или Ь1-К7; где:
(ΐ) Ь1 представляет собой -О-; и
(ΐΐ) Ь2 представляет собой С1-С6-алкилен;
К6 и К7 независимо представляют собой морфолинил, необязательно замещенный пиперазинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,1-диоксотетрагидротиопиранил, 1,1- 1 028869
диоксотиоморфинил или тиоморфолинил;
где указанные необязательные заместители включают по меньшей мере один из С1-6алкила. С1_6фторалкила, -С(О)-(С1_6алкила). -С(О)-О-(С1_6алкила);
каждый К9 независимо представляет собой Н. С1-С6-алкил или С1-С6-фторалкил;
К10 представляет собой С1-С6-алкил; и
К11 независимо представляет собой Н или У-Сд-алкил.
В некоторых вариантах предложена фармацевтическая композиция. содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (1а). В некоторых вариантах фармацевтическая композиция. кроме того. содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция формулирована для внутривенной инъекции. подкожной инъекции. перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция представлена в виде таблетки. драже. капсулы. жидкости. суспензии. геля. коллоидного раствора. дисперсии. суспензии. раствора. эмульсии. мази или лосьона.
В некоторых вариантах предложено применение соединения формулы (1а) для изготовления лекарственного средства для лечения рака. где рак представляет собой гормонозависимый рак. рак предстательной железы. рак молочной железы.
В некоторых вариантах предложено применение соединения формулы (1а) для лечения рака. где рак представляет собой гормонозависимый рак. рак предстательной железы. рак молочной железы.
Фармацевтические составы. описанные здесь. вводятся субъекту разными способами с использованием множества режимов введения. включая. но без ограничения. пероральное. парентеральное (например. внутривенное. подкожное. внутримышечное). буккальное. местное или чрескожное введение. Фармацевтические композиции. описанные здесь. включают. но без ограничения. водные жидкие дисперсии. самоэмульгирующиеся дисперсии. твердые растворы. липосомальные дисперсии. твердые лекарственные формы. порошки. составы с немедленным высвобождением. составы с контролируемым высвобождением. быстро расплавляющиеся составы. таблетки. капсулы. драже. составы с отсроченным высвобождением. составы с продленным высвобождением. составы с пульсирующим высвобождением. составы в форме отдельных частиц. и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.
В некоторых вариантах соединения формулы (1а) вводятся перорально.
В некоторых вариантах соединения формулы (1а) вводятся местно. В таких вариантах соединение формулы (1а) формулировано в различные композиции для местного применения. такие как растворы. суспензии. лосьоны. гели. пасты. шампуни. скрабы. средства для обработки. мазки. лечебные палочки. лечебные бандажи. бальзамы. кремы или мази. Такие фармацевтические композиции могут содержать солюбилизаторы. стабилизаторы. повышающие тоничность агенты. буферные растворы и консерванты. В одном аспекте соединения (1а) наносятся местно на кожу.
В другом аспекте предложено применение соединения формулы (1а) в производстве лекарственных средств. предназначенных для лечения заболеваний. нарушений или состояний. в которых активность андрогенных рецепторов влияет на патологию и/или симптомы заболевания или состояния. В одном аспекте заболеванием или состоянием является любое из заболеваний или состояний. указанных здесь.
В любом из перечисленных выше аспектов имеются другие варианты. в которых (а) эффективное количество соединения формулы (1а) вводится млекопитающему системно; и/или (Ь) эффективное количество соединения вводится млекопитающему перорально; и/или (с) эффективное количество соединения вводится млекопитающему внутривенно; и/или (ά) эффективное количество соединения вводится млекопитающему путем инъекции; и/или (е) эффективное количество соединения вводится млекопитающему местно; и/или (Г) эффективное количество соединения вводится несистемно или местно млекопитающему.
В любом из перечисленных выше аспектов имеются другие варианты. которые предусматривают однократные введения эффективного количества соединения. включая другие варианты. в которых (ί) соединение вводится один раз; (ίί) соединение вводится млекопитающему многократно в течение одного дня; (ίίί) в течение длительного времени; или (ίν) непрерывно.
В любом из перечисленных выше аспектов имеются другие варианты. которые предусматривают многократные введения эффективного количества соединения. включая другие варианты. в которых (ί) соединение вводится непрерывно или с перерывами: в виде однократной дозы; (ίί) интервал между многократными введениями составляет 6 ч; (ίίί) соединение вводится млекопитающему каждые 8 ч; (ίν) соединение вводится млекопитающему каждые 12 ч; (ν) соединение вводится млекопитающему каждые 24 ч. В других или альтернативных вариантах способ предусматривает лекарственные каникулы. во время которых введение соединения временно приостанавливается или доза вводимого соединения временно уменьшается; в конце лекарственных каникул дозирование соединения возобновляется. В одном варианте продолжительность лекарственных каникул изменяется от 2 дней до 1 года.
Кроме того. предложен способ уменьшения активации АК у млекопитающего. который предусматривает введение млекопитающему по меньшей мере одного соединения. имеющего структуру формулы. В некоторых вариантах способ предусматривает уменьшение активации АК в клетках предстательной железы у млекопитающего. В некоторых вариантах способ предусматривает уменьшение активации АК
- 2 028869
в клетках предстательной железы у млекопитающего и не предусматривает уменьшения активации ЛК не в клетках предстательной железы. В некоторых вариантах способ уменьшения активации АК предусматривает уменьшение связывания андрогенов с андрогенным рецептором. В некоторых вариантах способ уменьшения активации АК предусматривает уменьшение концентраций АК.
В некоторых описанных здесь случаях представлено применение соединения формулы (1а) в производстве лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний или состояний, которые являются андрогензависимыми или андрогенопосредованными. В некоторых вариантах заболеванием или состоянием является рак предстательной железы. В некоторых вариантах андрогензависимое или андрогенопосредованное заболевание или состояние описано здесь.
В некоторых описанных здесь случаях представлено применение соединения формулы (1а) для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые являются андрогензависимыми или андрогенопосредованными. В некоторых вариантах андрогензависимое или андрогенопосредованное заболевание или состояние описано здесь.
В любом из описанных здесь вариантов млекопитающим является человек.
В некоторых вариантах предложенные здесь соединения вводятся человеку.
В некоторых вариантах предложенные здесь соединения вводятся перорально.
В некоторых вариантах предложенные здесь соединения применяются для ослабления, уменьшения или устранения активности андрогенных рецепторов.
Другие цели, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных здесь, станут очевидными из последующего подробного описания. Должно быть понятно, однако, что подробное описание и конкретные примеры, несмотря на указание конкретных вариантов, представлены только для иллюстрации, и различные изменения и модификации в пределах существа и объема настоящего изобретения станут очевидны специалистам в данной области исходя из подробного описания.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Андрогенный рецептор (АК) является членом суперсемейства стероидных и ядерных рецепторов. Среди этого большого семейства протеинов известны только пять стероидных рецепторов позвоночных, и включают андрогенный рецептор, эстрогенный рецептор, прогестероновый рецептор, глюкокортикоидный рецептор и минералокортикоидный рецептор. АК является растворимым белком, который функционирует как внутриклеточный фактор транскрипции. Функция АК регулируется связыванием андрогенов, которое инициирует последовательные конформационные изменения рецептора, который воздействует на взаимодействия рецептор-белок и взаимодействия рецептор-ДНК.
АК преимущественно экспрессируется в тканях-мишенях андрогенов, таких как предстательная железа, скелетные мышцы, печень и центральная нервная система (ΟΝδ), с самым высоким уровнем экспрессии, наблюдаемым в предстательной железе, надпочечниках и эпидермисе. АК может активироваться при связывании эндогенных андрогенов, включая тестостерон и 5а-дигидротестостерон (5α-ΌΗΤ).
Андрогенный рецептор (АК), локализованный в Хс| 11-12, представляет собой ядерный рецептор с молекулярной массой 110 КО, который при активации андрогенами опосредует транскрипцию целевых генов, которые модулируют рост и дифференциацию эпителиальных клеток предстательной железы. Аналогично другим стероидным рецепторам, несвязанный АК находится преимущественно в цитоплазме в комплексе с белками теплового шока (ΗδΡ) посредством взаимодействий с лигандсвязывающим участком. При связывании агониста, АК проходит через серии конформационных изменений: белки теплового шока диссоциируют из АК, и трансформированный АК подвергается димеризации, фосфорилированию и транслокации в ядро, опосредованной сигналом ядерной локализации. Транслоцированный рецептор затем связывается с андрогенчувствительным элементом (АКЕ), который характеризуется короткой консенсус-последовательностью длиной 6 нуклеотидов 5'-ТОТТСТ-3', отделенных друг от друга тремя случайными нуклеотидами, и расположен в промотерной или энхансерной области генов-мишеней АК. Рекрутинг других корегуляторов транскрипции (включая коактиваторы и корепрессоры) и механизм транскрипции, кроме того, обеспечивают трансактивацию АК-регулируемой экспрессии гена. Все эти процессы инициированы лиганд-индуцированными конформационными изменениями в лигандсвязывающем участке.
Передача сигнала АК является ключевой для развития и сохранения мужских репродуктивных органов, включая предстательную железу, так как генетические мутации у мужчин с потерей функции АК и мыши, созданные с дефектами АК, не развивают простату или рак предстательной железы. Эта зависимость клеток предстательной железы от передачи сигнала АК сохраняется даже при неопластической трансформации. Деплеция андрогена (здесь с использованием ОиКН-агонистов) остается основой для лечения рака предстательной железы. Однако, деплеция андрогенов, как правило, является эффективной в течение непродолжительного времени и рак предстательной железы вновь развивает способность к росту, несмотря на низкие уровни циркулирующих андрогенов. Варианты лечения кастрационнорезистентного рака предстательной железы (СКРС) предусматривают применение доцетаксела, являющегося единственным агентом, который показал способность к повышению выживаемости. Удивительно, что небольшая часть СКРС не зависит от передачи сигнала АК, тогда как основная часть СКРС, несмотря на то, что часто называется "андрогеннезависимый рак предстательной железы" или "гормоно- 3 028869
устойчивый рак предстательной железы", сохраняет свою прямую зависимость от передачи сигнала ЛК.
Рак предстательной железы является второй самой распространенной причиной смерти от рака у мужчин в США и приблизительно у одного из шести мужчин в США заболевание диагностируется в течение его жизни. Лечение, направленное на устранение опухоли, является безуспешным у 30% мужчин, у которых развилось повторное заболевание, которое сначала, как правило, проявляется в повышении уровня простат-специфического антигена (ΡδΑ) в плазме с последующим распространением в отдаленные участки. При условии, что эти раковые клетки в предстательной железе зависят от андрогенного рецептора (АК) в отношении их пролиферации и выживания, эти мужчины проходили лечение агентами, которые блокируют выработку тестостерона (например, ОпКН-агонисты), отдельно или в комбинации с антиандрогенами (например, бикалутамидом), которые блокируют действие любого остаточного тестостерона. Подход является эффективным, о чем свидетельствует падение уровней ΡδΑ и регрессия видимой опухоли (в случае присутствия); однако, это сопровождается возобновлением роста "кастрационнорезистентного" рака предстательной железы (СКРС), и большинство пациентов в конечном итоге погибают. Недавние исследования на молекулярной основе СКРС показали, что СКРС продолжает зависеть от передачи сигнала АК, и ключевым механизмом требуемой резистентности является повышенный уровень белка АК (ΝαΙ. Меб, 2004, 10, 33-39). Воздействующие на АК агенты с активностью в гормоночувствительном и кастрационно-резистентном раке предстательной железы являются многообещающими в лечении этого летального заболевания.
Антиандрогены являются эффективными для лечения рака предстательной железы на его ранних стадиях. Однако рак предстательной железы часто развивается в гормонорезистентное состояние, при котором заболевание прогрессирует в присутствии продолжающейся абляции андрогена или антиандрогенной терапии. Также, сообщалось о случаях развития синдрома отмены антиандрогенов после длительного лечения антиандрогенами. Синдром отмены антиандрогенов, как правило, наблюдается клинически и определяется в условиях регрессии опухоли или облегчения симптомов, наблюдаемых после отмены антиандрогенной терапии. Мутации АК, которые приводят к разнородности рецептора и способности этих антиандрогенов проявлять агонистическую активность, могут, по меньшей мере, частично быть причиной этого феномена. Например, гидроксифлутамид и бикалутамид действуют как агонисты АК в мутантах Т877А и А741Ь/А741С АК, соответственно.
На фоне клеток рака предстательной железы, которые стали "кастрационно-резистентными" через сверхэкспрессию АК, было продемонстрировано, что определенные соединения антиандрогена, такие как бикалутамид, не обладают антагонистической активностью, а напротив, обладают умеренной агонистической активностью (8с1епсе, 2009 Мау 8; 324(5928): 787-90). Эта агонистическая активность помогает объяснить клиническое наблюдение, называемое синдромом отмены антиандрогена, при котором примерно 30% мужчин, прогрессировавших после приема антагонистов АК, испытывали понижение уровня сывороточного Р8А при прерывании терапии (Л. С1ш Опсо1., 1993. 11(8): р. 1566-72).
Принимая во внимание центральную роль АК в развитии и прогрессировании рака предстательной железы, описанные здесь соединения являются эффективными для лечения рака предстательной железы, отдельно или в комбинации с другими агентами, которые могут модулировать другие критические пути развития рака предстательной железы, включая, но без ограничения, такие, которые воздействуют на ЮР1К, ось Р13К/АКТ/тТОК, ΗδΡ90 или гистондеацетилазы.
АК-ассоциированные заболевания или состояния включают, но без ограничения, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, гирсутизм, угревую сыпь, аденому и неоплазию предстательной железы, доброкачественные или злокачественные опухолевые клетки, содержащие андрогенный рецептор, сверхволосатость, себорею, эндометриоз, синдром поликистоза яичников, андрогенную алопецию, гипогонадизм, остеопороз, супрессию сперматогенеза, либидо, кахексию, анорексию, заместительную терапию андрогенами при возрастном снижении уровня тестостерона, рак предстательной железы, рак груди, рак эндометрия, рак матки, приливы, а также мышечную атрофию и ослабление Кеннеди, атрофию кожи, потерю костной массы, анемию, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, потерю энергии, потерю хорошего самочувствия, диабет 2-го типа и накопление абдоминального жира.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения ингибируют ядерную транслокацию АК, связывание ДНК с андроген-респонсивными элементами и рекрутинг коактиватора. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, не проявляют агонистической активности в клетках рака предстательной железы, сверхэкспрессирующих АК.
В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, применяются для лечения рака предстательной железы у млекопитающего, при этом млекопитающее ранее не получало химиотерапию.
В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, применяются для лечения рака предстательной железы у млекопитающего, при этом млекопитающее подвергалось лечению рака предстательной железы по меньшей мере одним противораковым агентом. В одном варианте рак предстательной железы представляет собой гормонорезистентный рак предстательной железы. В одном варианте рак предстательной железы представляет собой бикалутамид-резистентный рак предстательной железы.
- 4 028869
Соединения
Соединения формулы (1а), включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые сольваты, представляет собой модуляторы андрогенного рецептора, такие как, например, обратные агонисты ЛК, антагонисты ЛК, супрессоры ЛК, модуляторы переноса ЛК и/или ингибиторы связывания АК с ДНК, и являются эффективными для лечения андрогензависимых или андрогенопосредованных состояний или заболеваний.
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль
где кольцо А представляет собой пиридинил; т равно 1, 2, 3 или 4;
каждый КА независимо представляет собой галоген, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ОН, -ОК9, -3К9, -3(=О)К10, -8(=О)2К10, ^(КП)3(=О)2К1(), -3(О)Л(1П. -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -ЖК9)2, -С(=ОМК9)2, Сх-С6алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-фторалкокси или С1-С6-алкокси;
оба К1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкил;
X представляет собой 3 или О; кольцо В представляет собой фенил; η равно 1 или 2;
каждый К4 независимо представляет собой водород, галоген, -ΟΝ, ^О2, -ОН, -ОК9, -3К9, -3(=О)К10, -3(=О)2К10, -Ν(К'')3( О)2К10, -3( О)Л)П, -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -ОСО2К10, -N(^2, -С(=ОМК9)2, -ОС(=О)ЖК9)2, -тпС(=ОЖК9)2, -тпС(=О)К10, -тпС(=О)ОК10, С1-Сб-алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6-фторалкокси или С1-С6-алкокси;
К5 представляет собой -К1-Ь2-К6 или Ь1-К7; где:
(ι) Ь1 представляет собой -О-;
(ϊΐ) Ь2 представляет собой С1-С6-алкилен;
К6 и К7 независимо представляют собой морфолинил, необязательно замещенный пиперазинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,1-диоксотетрагидротиопиранил, 1,1диоксотиоморфинил или тиоморфолинил;
где указанные необязательные заместители включают по меньшей мере один из С1-6алкила, С1-6фторалкила, -С(О)-(С1-6алкила), -С(О)-О-(С1-6алкила);
каждый К9 независимо представляет собой Н, С1-С6-алкил или С1-С6-фторалкил;
К10 представляет собой С1-С6-алкил;
К11 независимо представляет собой Н или С1-С4-алкил.
По всему описанию, группы и их заместители могут быть выбраны опытным в данной области специалистом для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
В одном аспекте соединения, описанные здесь, включают соединения, представленные в табл. 1, или их фармацевтически приемлемую соль, или Ν-оксид.
- 5 028869
Таблица 1
- 6 028869
- 7 028869
16 5-(8-Оксо-5-(4-(пиридин-2ил)фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ^Ν θ 480.1
17 5-(8-Оксо-5-(4-(пиридин-3ил) фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил 480.1
18 5-(8-Оксо-5-(4-(пиридин-4ил)фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]ос1ап-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟχ^Ν 480.1
19 5-(8-Оксо-5-(пиридин-3-ил)6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил 404.4
20 5-(8-Оксо-6-тиоксо-5-(отолил)-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ. Υ *| δ 417.5
21 5-(8-Оксо-6-тиоксо-5-(мтолил)- 5,7-д иазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N0. .ГЕ V 5 417.5
22 5-(8-Оксо-6-тиоксо-5-(птолил)-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил Υ *Ι δ 417.5
- 8 028869
23а 5-(8-Оксо-5-(2феноксифенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил N<3. Е3СГ % 2 Ал- -О ъ 495.5
5-(8-Оксо-5-(3- ΝΟ. .Ν II 5
24 феноксифенил)-6-тиоксо-5,7- / Л Е=\
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)- гР3С ν 1 νΆ 7 г^\ 495.5
3 -(трифторметил) оЪч ν /?
пиколинонитрил 0 <7
5-(8-Оксо-5-(4- ΝΑ .Ν. Τι 3
25 феноксифенил)-6-тиоксо-5,7- г- π·'/-/' к Л .
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)- Р3С ν \ νΆ 495.5
3 -(трифторметил) о
пиколинонитрил 0 <7
5-(5-(2-Фторфенил)-8-оксо-6- N<3. .Ν. [Α δ
26 тиоксо-5,7- диазаспиро /=\
[3,4]октан-7-ил)-3 - Г3С Ν- а) 421.5
(трифторметил)
пиколинонитрил 0 м Ρ
5-(5-(3-Фторфенил)-8-оксо-6- N<3. % 3
27 тиоксо-5,7- диазаспиро ΛΑ
[3,4]октан-7-ил)-3 - Р3С ι Ν' -4 ) 421.5
(трифторметил) ρ
пиколинонитрил 0 <7
5-(5-(4-Фторфенил)-8-оксо-6- N0^ ν. δ
28 тиоксо-5,7- диазаспиро
[3,4]октан-7-ил)-3 - |-3С Сг 421.5
(трифторметил)
пиколинонитрил 0 <7
5-(5-(4-Фтор-2- N0^. 1\Р /
метоксифенил)-8-оксо-6- || Ί // ' \__.
29 тиоксо-5,7- диазаспиро Ρ,Ο^4- АА, 451 5
[3,4]октан-7-ил)-3 - V#
(трифторметил) /А
пиколинонитрил
- 9 028869
- 10 028869
- 11 028869
44 5-(8-Оксо-6-тиоксо-5-(4(трифторметокси)фенил)-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил Ν(Τ Р3У N Ή 5 Άχ^ О°СРз 487.5
45 5-(8-Оксо-6-тиоксо-5-(3(трифторметокси)фенил)-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил N0. Р3СГ Ή 5 Ύ-Д- Ή ОСР3 487.5
46 5-(8-Оксо-6-тиоксо-5-(4(трифторметил)фенил)-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил N0. Р3СГ Ή δ Αχ Α Осрз 471.5
47 4-(3-(6-Циано-5метилпиридин-3-ил)-5,5диметил-4-окео-2тиоксоимид азолидин-1 -ил)-2φτορ-Ν-метилбензамид N0 Ν. Ή δ Ή3 Ή- 412.5
48 5-(8-Оксо-5-фенил-6-тиоксо5,7-диазаспиро[3.4]октан-7ил)-3 -(трифторметил) пиколинонитрил Νί р3с ,. .Ν. Υ δ Дх Α ,43 7 403.5
49 5-(5-(3-Фтор-4-метилфенил)8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил Р3СХ Υ Υ δ Αχ Α Α 435.5
50 5-(5-(2-Фтор-4-метилфенил)8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟΧ Р3СХ Ή Ή δ и-л Η Υ 435.5
- 12 028869
- 13 028869
- 14 028869
66 4-(7-(1 -Цианоизохинолин-4ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-Ы-метилбензамид N0 .Ν Γι 0 V 460.0
67 5-(5-(3(Гидроксиметил)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил N0. Р3С' .Ν. Ύχ --ΌΗ 433.0
68 5-(5-(2(Гидроксиметил)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил N0. Ρ3(Υ V V 433.0
69 5-(5-(4(Гидроксиметил)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил N0. Р3С' .Ν, г" ОН 433.1
70 5-(5-(4-Циано-2-фторфенил)8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил N0 Р3С . .Ν -ΟΝ 445.9
71 Метил 4-(7-(6-циано-5метилпиридин-3-ил)-8-оксо6- тиоксо-5,7- диазаспиро [3.4]октан-5-ил)-3фторбензоат N0. .Ν Υ ι ^0 425.0
- 15 028869
- 16 028869
- 17 028869
- 18 028869
- 19 028869
- 20 028869
- 21 028869
114 1 -Метил-4-(8-оксо-6-тиоксо5-(п-толил)-5,7- диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-1 Н-пиррол2-карбонитрил N0 Ά-,,,Ι /=у- 352.1
115 5-(8-Оксо-5-(4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)фенил)-6тиоксо- 5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ N А? 487.1
116 5-(5-(4-(Фуран-2-ил)фенил)8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -метилпиколинонитрил ΝΟ. V δ ~ 415.1
117 5-(3-Фтор-4-гидроксифенил)6-тиоксо-7-(3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 Ь]пиридазин-6-ил)-5,7диазаспиро[3.4]октан-8-он дАДс 453.5
118 5-(8-Оксо-5-(4-(пиперазин-1ил)фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ. Υ *| з ,--ч Ρϊ^0-Ολ>νη 487.1
119 трет-Бутил 4-(4-(7-(6-циано5 -(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5ил)фенил)пиперазин-1 карбоксилат А 587.2
120 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)Ν-метилбензолсульфонамид N0. „сХХА /-и 518.0
- 22 028869
- 23 028869
- 24 028869
- 25 028869
142 5-(5-(3 -Фтор-4-(2-(пиридин4-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил Ν(Χ ν э 8 АТ4 Ίλ 542.7
143 5-(5-(3-Фтор-4-(2морфолиноэтокси)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил №^Ν -АЛл -Α' Ό 550.6
144 5-(5-(3 -Фтор-4-(2-(пиридин3-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N<7 /ЕЕ >//' о 542.5
145 5-(5-(3 -Фтор-4-(3 -(пиридин3-ил)пропокси)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро [3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ. .Ν V Э δ 0%^ г 556.5
146 5-(5-(4-(2-(1Н-Пиррол-1ил)этокси)-3-фторфенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ^χΝ ЛуА о 530.5
147 5-(5-(3 -Фтор-4-(пиридин-2илметокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N<7 γ % δ А - " 528.8
148 5-(5-(3 -Фтор-4-(пиридин-3 илметокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4] октан-7-ил)-3 (трифторметил) пиколинонитрил N0 N 528.5
- 26 028869
- 27 028869
156 5-(5-(3 -Фтор-4-(пиридин-4илметокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N0. Г3СГ \ Э δ Ад, 0¼ / \-С> Ν Ад 528.5
дд Р
157 5-(5-(3-Фтор-4-(3-(4метилпиперазин-1 ил)пропокси)фенил)-8-оксо6-тиоксо- 5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ^Ν р.сХА.Л ΛΎ-ο, А" 577.5
158 5-(5-(4-Фтор-3-(2-(пиридин2-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N0. Р3СГ -ΝГ Э δ >ν.- с г—Р °ύΧ) 542.1
159 5-(5-(4-Фтор-3-(2-(пиридин3-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N0. Р3СГ иДр χΧ А с г—Р 542.0
160 5-(5-(4-Фтор-3-(2-(пиридин4-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N0. Р3СГ Э δ Ад, А 1 —Р 542.5
161 5-(5-(3-(Бензилокси)-4фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо5,7-диазаспиро[3.4]октан-7ил)-3 -(трифторметил) пиколинонитрил N0. Р3С' --Ν V Э δ ХАл. X V V о-"' ъ 527.5
162 5-(5-(4-Фтор-3фенэтоксифенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N0. Р3СГ Д δ Ад, А с Г—Р °^дэ 541.5
- 28 028869
163 5-(5-(4-Фтор-3-(3фенилпропокси)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил 555.5
164 5-(5-(4-Фтор-3-(2морфолиноэтокси)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил МС N 550.1
165 5-(5-(4-Фтор-3-(3морфолинопропокси)фенил)8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟχ^Ν О 564.7
166 5-(5-(4-Фтор-3-(2-(4метилпиперазин-1 ил)этокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил 563.5
167 5-(5-(4-Фтор-3-(3-(4метилпиперазин-1 ил)пропокси)фенил)-8-оксо6-тиоксо- 5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ^,Ν. о 577.6
168 5-(5-(3-Фтор-4-(2метоксиэтокси)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -метилпиколинонитрил МС N ^ϊΛ-Су-. 441.6
- 29 028869
169 5-(5-(3 -Фтор-4-(2-(пиридин2-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3метилпиколинонитрил ΝΟΧ .Ν. Υ Α δ А Α 488.7
ο
170 5-(5-(3-Фтор-4-(2-(4метилпиперазин-1 -ил)этокси) фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3-метилпиколинонитрил N0^ /Ν'. ΐ/ Α δ А Α <Α "ο X- Ν \ 509.8
171 5-(5-(3-Фтор-4-(2метоксиэтокси)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7ил)хинолин- 8 -карбонитрил N0 N [ί δ •ΥΑ Α Α ο— 477.6
172 5-(5-(3 -Фтор-4-(2-(пиридин2-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо -5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)хинолин-8карбонитрил Ν" N Υ^Ι δ τΑα <Χ Α 524.6
173 5-(5-(3-Фтор-4-(2-(4метилпиперазин-1 -ил)этокси) фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро [3.4]октан-7ил)хинолин- 8 -карбонитрил ΝΟΧ |Ι Υ^Ι δ Α-ν Α <Α Ρ ъ Χ—Ν \ 545.6
174 5-(5-(3-Фтор-4-(2-(пиперазин1 -ил)этокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо-5,7- диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟΧ Е3СХ ΐΓ ^1 δ Α-ν Α <χ Ρ ъ Χ-ΝΗ 549.9
175 5-(5-(3-Фтор-4-(2тиоморфолиноэтокси)фенил)8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ. р3сх .Ν'. Υ Α 3 Α Α Ρ Ν-"\ Ο 566.8
- 30 028869
- 31 028869
- 32 028869
- 33 028869
- 34 028869
204 5-(5-(4-Метоксифенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ г3с . .ΙΑ V δ ΐ/Ν-γ. А Η 433.8
205 5-(5-(4-Метоксифенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3метилпиколинонитрил ΝΟ, .Ν. V δ Υ-л а ΟΥ А Η 379.0
206 5-(8-Оксо-5-(4-(пиримидин-2илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΑ РзС^ э δ Αν Α Ο "Ό νχ Ν -=/ 497.8
207 5-(8-Оксо-5-(4-(пиразин-2илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил 1МС РзС^ э δ Αα А ο 496.9
208 5-(8-Оксо-5-(4-(пиримидин-4илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3 -(трифторметил) пиколинонитрил ΝΑ Р3СГ δ Αα А ο ^Α-Ν Ο 497.1
209 3-Метил-5-(8-оксо-5-(4(пиримидин-4илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил) пиколинонитрил ,Ν δ Αχ ο Π ο \ 443.0
210 3-Метил-5-(8-оксо-5-(4(пиперидин-4-илокси)фенил)6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4] октан -7-ил)пиколинонитрил N0 ν. Э 2 Αγ Ά Ο" ъ Υ-ΝΗ 448.1
- 35 028869
- 36 028869
217 5-(5-(4-((1-(2Г идроксиэтил)пиперидин-4ил)окси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4] октан-7-ил)-3метилпиколинонитрил ΝΟ. °Уь О 492.1
218 5-(5-(4-((1-(2гидроксиэтил)пиперидин-4ил)окси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4] октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΚΝ.Ν. V А з он 546.1
219 5-(5-(4-((1(метилсульфонил)пиперидин4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4] октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N0. .ГЕ V ^1 з ЛЛ л >•0 580.1
220 5-(5-(4-((1Изопропилпиперидин-4ил)окси)фенил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-д иазаспиро [3.4] октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ. .ГЕ V ^1 δ А+Л-СУу, су 544.0
221 Этил 2-(4-(4-(7-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5ил)фенокси)пиперидин-1 ил)ацетат ΝΟ^,Ν. 588.1
222 4-(4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5ил)фенокси)пиперидин-1 карбоксамид N0. N V ^1 δ о \=0 η2ν 545.2
223 5-(5-(4-(2Гидроксиэтокси)фенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]октан-7-ил)-3метилпиколинонитрил N0. .Ν. ЛЛ " 409.0
- 37 028869
224 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фторбензойная кислота ΝΟ N °χχ
225 4-(7-(6-Циано-5метилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4] октан-5-ил)-2-фторбензойная кислота ΝΟ^/Ν 411.0
226 5-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фторбензойная кислота ΝΟ^,Ν. ^7 0 465.4
227 4-(4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5ил)фенил)бутановая кислота ΝΟ. .Ν. Ύ Ί 8 ρΑ'-ΑΧ, О'^'Ж 7 0Η 489.0
228 2-(4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фторфенокси)уксусная кислота ΝΟ^Ν РзсААгА Ο^/^Ρ °Η 495.5
229 5-(7-(6-Карбамоил-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фторбензойная кислота 5 ^7 0 483.4
230 4-(4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5ил)фенил)-М-метилбутанамид ΝΟ. ,Ν ΊΓ 3 502.0
- 38 028869
- 39 028869
238 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-Ы-(2-(пиридин-4ил)этил)бензамид N0. ^Ν Υ Υ з о ογ > н 569.5
239 5-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-Ы-(2-(пиридин-2ил)этил)бензамид 569.5
240 5-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-Ы-(2-(пирид ин-3 ил)этил)бензамид ΝΟ. .Ν. γ Υ 5 ρ/ΥΛ ΥΥ θΑτΓΥΟ Ν 569.5
241 5-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(2-(пиридин-4ил)этил)бензамид ΝΟ. Ν Υ Υ 3 0 ί/ 0 Μ 569.5
242 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-Ы-(2-морфолиноэтил) бензамид ογ5 υ н 577.5
243 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-φτορ-Ν-(2-(4метилпиперазин-1 -ил)этил) бензамид N0. .Ν. Υ Υ 5 ο 1 Υ Л Г=\ !/ РзС 0^5 Η 590.5
244 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(2-(пиридин-3 ил)этил)бензамид ΝΟ. .Ν Υ Υ з ο Η 4 569.5
- 40 028869
245 Этил 2-(4-(7-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фторбензамидо)ацетат ΝΟχ^Ν н СООЕ1 550.5
246 Этил 3-(4-(7-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фторбензамидо)пропаноат ΝΟ^Ν 564.5
247 Этил 4-(4-(7-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фторбензамидо)бутаноат ΝΟ N о Л? Р С00Е1 578.5
248 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-К-(2-метоксиэтил) бензамид ΝΟχ^Ν 0^ 'г Η ~Λ 522.5
249 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-φτορ-Ν-(3-метоксипропил) бензамид ΝΟ^,Ν 536.5
250 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-Ы-(2-метоксиэтил)-Кметилбензамид ΝΟ Ν 536.5
251 5-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(2-(пирролидин-1 ил)этил)бензамид ΝΟ. .Ν. 561.6
- 41 028869
- 42 028869
259 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(пиридин-4илметил)бензамид ΝΟχ^Ν "ф ' "ф 555.5
260 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-К-(тиофен-2-илметил) бензамид ΝΟχ^Ν ф? · "ф 560.5
261 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(пиридин-2-ил) бензамид Ν(Τ „хи /-и· у-ч Ж Η 541.5
262 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(пиридин-3 -ил) бензамид ЫСй .Ν. V з о о-у Η ^Ν 541.4
263 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(пиридин-4-ил) бензамид N0.___Ν. ф -н 541.4
264 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(пиридин-2илметил)бензамид ΝΟ^Ν '‘ФкФФ-. Ф г ф 555.9
265 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(пиридин-3 илметил)бензамид ф - вФ 556.1
- 43 028869
266 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-Ы-(фуран-2-илметил) бензамид ΝΟχ^Ν У - “У 544.4
267 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)М-циклопентил-2фторбензамид о/уЖА 532.5
268 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пирид ин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-φτορ-Ν-(3морфолинопропил)бензамид 591.0
269 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пирид ин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-φτορ-Ν-(3-(4метилпиперазин-1 ил)пропил)бензамид N0. \— N \ 604.0
270 5-(5-(3 -Фтор-4-(пирролидин1-карбонил)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4] октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ^Ν 518.0
271 5-(5-(3 -Фтор-4-(морфолин-4карбонил)фенил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4] октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил N0 N 534.0
272 4-(7-(6-Циано-5метилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4] октан-5-ил)-2-фтор-Мфенилбензамид ΝΟ.,Ν V 3 о τν-ΟΎ-Ο 486.8
- 44 028869
273 Ы-Бензил-4-(7-(6-циано-5метилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4] октан-5-ил)-2-фторбензамид 500.8
274 4-(7-(6-Циано-5метилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4] октан-5-ил)-2-фтор-Ы(тиофен-2-илметил)бензамид ΝΟ^Ν И ' "Ь 506.8
275 4-(7-(6-Циано-5метилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4] октан-5-ил)-2-фтор-Ы-(3(пирролидин-1 -ил)пропил) бензамид ΝΟ N Ή / ну 521.9
276 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаепиро[3.4]октан-5-ил)2-φτορ-Ν-(1метилпиперидин-4ил)бензамид N0 N 561.1
277 К-Бутил-4-(7-(6-циано-5(1рифторметил)пиридин-3ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3,4]октан-5-ил)2-фторбензамид 520.0
278 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-пропилбензамид ΝΟχ,Ν Н>·" 506.1
279 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-изопропилбензамид ΝΟ^Ν Ά-γχ 506.1
- 45 028869
280 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-изобутилбензамид Ν<% Р3СГ ,ν 1 л 0 3 520.0
4-(7-(6-Циано-5- N0. ,Ν,
(трифторметил)пиридин-З - 1 Ί 3
281 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)- Р3СГ 502.0
2-φτορ-Ν-(προπ-2-ΗΗ-1 -ил) о" П
бензамид
4-(7-(6-Циано-5- Ν<< ,Ν Х>| δ ο
282 (трифторметил)пиридин-З - Р3С^
ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)- Υ/ Ν—\ / '-Λ Η 532.1
2-фтор-М-изопентилбензамид Η 4
4-(7-(6-Циано-5- N0
(трифторметил)пиридин-З - ύ;
283 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)- Е3СЛ 546.0
Ы-(циклопентилметил)-2- 0' и > Η ΓΛ
фторбензамид ру
4-(7-(6-Циано-5- ΝΟΧ
(трифторметил)пиридин-З - 3 γΛ
284 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)- Р3сх 504.0
N-циклопропил-2- 0" /э ρ
фторбензамид
4-(7-(6-Циано-5- N0.
(трифторметил)пиридин-З - 5 γ _ 0
285 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)- Р3СГ Μ/κγ2-Η 519.0 (-ΟΗ)
2-фтор-М-(2-гидрокси-2метилпропил)бензамид 0
М-(трет-Бутил)-4-(7-(6-циано- N0. Π Ί δ
286 5 -(трифторметил)пиридин-З - Р3<У
ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)- 520.0
2-фторбензамид и Ζ у Ζ Ρ
- 46 028869
287 Ы-(2-Хлорбензил)-4-(7-(6циано-5-(трифторметил) пиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4] октан-5-ил)-2-фторбензамид ΝΟ N -¼ - НД5 588.4
288 N-(3 -Хлорбензил)-4-(7-(6циано-5-(1рифторметил) пиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4] октан-5-ил)-2-фторбензамид ΝΟ^,Ν. οΛ7$ р н <>С| 588.4
289 М-(4-Хлорбензил)-4-(7-(6циано-5-(1рифторметил) пиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4] октан-5-ил)-2-фторбензамид ΝΟ^,Ν. 588.4
290 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-М-(пиразин-2илметил)бензамид Ν(Υ,Ν «Υ +н Д 556.1
291 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фтор-Х-((5-метилфуран-2ил)метил)бензамид N0 N - "Ίφ 558.2
292 4-(4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5ил)фенил)-Мфенилбутанамид N0. /Ν. Ύ Э δ 0 <7 <Г- 564.0
293 4-(7-(6-Циано-5метилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4] октан-5-ил)-2-фтор-Х-(4фторбензил)бензамид Ρ 518.1
- 47 028869
- 48 028869
- 49 028869
308 4-(7-(6-Циано-5(трифторметил)пиридин-З ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-φτορ-Ν-(3-(2оксопирролидин-1 -ил) пропил)бензамид ΝΟ N " УфУ-ТЪ 589.0
309 5-(5-(3-Фтор-4-(2-(4метилпиперазин-1 -ил)-2оксоэтокси)фенил)-8-оксо-6тиоксо- 5,7-д иазаспиро [3.4] октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрил ΝΟ^Ν^ θ Ό \ 577.1
310 4-(7-(6-Циано-5метил пиперидин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]октан-5-ил)-2-фтор-К(те1рагидро-2Н-пиран-4-ил) бензамид ΝΟ N 'Τχ/Τν ΑΧ 494.1
311 4-(7-(6-Циано-5метилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо- 5,7-диазаспиро [3.4]октан-5-ππ)-2-φτορ-Ν((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)бензамид ΝΟ^Ν ·,.ο 508.0
312 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-6,8-диоксо-5,7диазаспиро [3.4]октан-5-ил)2-фтор-К-метилбензамид ΝΟ Ν -Αι· - 462.6
313 4-(7-(6-Циано-5(1рифторметил)пиридин-3 ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)N-(3 -(3,3 -дифторпирролидин1-ил)пропил)-2фторбензамид ΝΟ^,Ν. 611.1
* Масс-спектрометрические данные.
Описанные здесь соединения являются модуляторами ЛК. В определенных вариантах описанные здесь соединения являются обратными агонистами АК, антагонистами АК, супрессорами АК, модуляторами переноса АК и/или ингибиторами связывания АК с ДНК. В некоторых вариантах описанные здесь соединения являются обратными агонистами АК. В некоторых вариантах описанные здесь соединения являются антагонистами АК. В некоторых вариантах описанные здесь соединения являются супрессорами АК. В некоторых вариантах описанные здесь соединения являются модуляторами переноса АК. В некоторых вариантах описанные здесь соединения являются ингибиторами связывания АК с ДНК. Общий профиль модулятора АК для лечения рака предстательной железы включает один или несколько из перечисленных выше профилей модулятора АК.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают следующими свойствами: полный антагонист АК в клетках рака предстательной железы, обратный агонист в клетках рака предстательной железы, отсутствие агонистической активности АК в клетках рака предстательной железы, супрессорная активность АК в клетках рака предстательной железы, отсутствие антагонистической или агонистической, или супрессорной активности не в клетках рака предстательной железы, ингибирование роста рака предстательной железы.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают следующими свойствами: полный антагонист АК в клетках рака предстательной железы, обратный агонист АК в клетках рака предстательной железы, отсутствие агонистической активности АК в клетках рака предстательной железы, супрессорная активность АК в клетках рака предстательной железы и ингибирование роста рака предстательной железы.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают следующими свойствами: полный антагонист АК в клетках рака предстательной железы, обратный агонист АК в клетках рака предстательной железы, отсутствие агонистической активности в клетках рака предстательной железы, ингибирование роста рака предстательной железы.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают следующими свойствами: полный
- 50 028869
антагонист ЛК в клетках рака предстательной железы, отсутствие агонистической активности в клетках рака предстательной железы, ингибирование роста рака предстательной железы.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают следующими свойствами: модулятор переноса АК, отсутствие агонистической активности АК в клетках рака предстательной железы, отсутствие антагонистической или агонистической, или супрессорной активности АК не в клетках рака предстательной железы, ингибирование роста рака предстательной железы.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают следующими свойствами: модулятор переноса АК, отсутствие агонистической активности АК в клетках рака предстательной железы, ингибирование роста рака предстательной железы.
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) обладает минимальной просудорожной активностью и/или минимальным воздействием на судорожный порог.
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) проявляет минимальное модулирование ОАВАрегулируемого хлорного канала.
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) проявляет минимальное связывание с ОАВАрегулируемым хлорным каналом.
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) обладает минимальным антагонизмом ОАВАрегулируемого хлорного канала.
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) является модулятором андрогенного рецептора с минимальным взаимодействием с ОАВА-регулируемым хлорным каналом.
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) является модулятором андрогенного рецептора с минимальным взаимодействием с ОАВАА-регулируемым хлорным каналом.
Анализы ОАВА известны и включают, но без ограничения, описанные в Акйок К. Мей1а апб Майата.) К. Тюки "СНагасЮп/аОоп оГ 1йе Ρίοτοΐοχίη §бе оГ ОАВАа РесерЮгк" СиггеШ РгоЮсой ίη Рйагтасо1оду (2000), 1.18.1-1.18.17; СорупдЫ © 2000 Ьу 1ойп \УПеу & §опк, 1пс., которые включены здесь полностью посредством отсылки.
В некоторых вариантах описан способ лечения рака у млекопитающего, который предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, при этом соединение: а) представляет собой обратный агонист андрогенного рецептора; антагонист андрогенного рецептора; супрессор андрогенного рецептора; модулятор переноса андрогенного рецептора; ингибитор связывания андрогенного рецептора с ДНК; или их комбинацию; и Ь) обладает минимальной просудорожной активностью и/или минимальным воздействием на судорожный порог; проявляет минимальное модулирование ОАВА-регулируемого хлорного канала; проявляет минимальное связывание с ОАВА-регулируемым хлорным каналом; обладает минимальным антагонизмом ОАВА-регулируемого хлорного канала; имеет минимальное взаимодействие с ОАВА-регулируемым хлорным каналом; или их комбинацией.
В некоторых вариантах соединение имеет минимальное взаимодействием с ОАВАА-регулируемым хлорным каналом. В некоторых вариантах раком является рак предстательной железы. В некоторых вариантах раком является гормонорезистентный рак предстательной железы. В некоторых вариантах соединение представляет собой соединение формулы (1а), или его фармацевтически приемлемую соль, или Ν-оксид.
В некоторых вариантах описан способ идентификации модулятора андрогенного рецептора, который предусматривает 1) тестирование соединения на модулирующую активность в отношении андрогенного рецептора в соответствующем анализе; и 2) тестирование этого же соединения на активность в отношении ОАВА-регулируемого хлорного канала в соответствующем анализе ίη уйго или ίη νί\Ό; при этом соединение является модулятором андрогенного рецептора, если оно проявляет активность в 1) и проявляет любое из следующих в 2): проявляет минимальное модулирование ОАВА-регулируемого хлорного канала; проявляет минимальное связывание с ОАВА-регулируемым хлорным каналом; имеет минимальный антагонизм ОАВА-регулируемого хлорного канала или имеет минимальное взаимодействие с ОАВА-регулируемым хлорным каналом.
Синтез соединений
Соединения формулы (1а), описанные здесь, синтезированы стандартными способами синтеза или с использованием известных в данной области способов в сочетании с описанными здесь способами. К тому же, представленные здесь растворители, температуры и другие условия реакции могут изменяться.
Исходные материалы, которые использовали для синтеза соединений формулы (1а), были синтезированы или получены от коммерческого источника, такого как, но без ограничения, §1§та-А1бт1сй, Р1ика, Асгок Огдашск, А1Га Аекаг и др. Описанные здесь соединения и другие родственные соединения, имеющие разные заместители, были синтезированы с помощью описанных здесь или в других источниках методик и материалов, включая Магсй, А^VАNСΕ^ ОРОАМС ΟΗΕΜΙδΤΚΥ 4'1' Еб., (\УПеу 1992); Сагеу апб 8ипбЬегд, Абуапсеб Огдашс СйепикОу 4'1' Еб., уо1. А апб В (Р1епит 2000, 2001), и Огееп апб \Уи15. Рго1есбуе Огоирк ш Огдашс 8уп1йе818 3гб Еб. (\УПеу 1999). Общие способы приготовления соединений могут изменяться при использовании соответствующих реагентов и условий для введения разных фрагментов, имеющихся в формуле, как описано здесь.
В некоторых вариантах соединения формулы (1а) приготовлены, как показано в следующей схеме.
- 51 028869
В некоторых вариантах амины структуры I обрабатывали кетонами или альдегидами К1-С(=О)-К1 в присутствии ЫаСЫ в подходящем растворителе для получения соединений структуры II. В некоторых вариантах подходящим растворителем являлась уксусная кислота. В некоторых вариантах реакцию проводили при температуре примерно от 25 до 80°С.
В некоторых вариантах соединения структуры II обрабатывали тиофосгеном и соединениями структуры III в подходящем растворителе с последующей обработкой кислотой для получения тиогидантионов структуры IV. В некоторых вариантах подходящим растворителем являлся диметилацетамид. В некоторых вариантах реакционную смесь нагревали, примерно, до 60°С. В некоторых вариантах обработка кислотой предусматривала обработку хлористо-водородной кислотой. В некоторых вариантах обработка кислотой предусматривала обработку НС1, МеОН с обратным холодильником в течение 2 ч.
В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, приготовлены, как описано на схеме 2.
В некоторых вариантах соединения структуры V преобразованы в соединения структуры VI при взаимодействии соединений структуры V с электрофилами или нуклеофилами в присутствии связывающего агента. Например, в некоторых вариантах соединения структуры V обработаны соединениями, такими как Р6-Р2-ОН в присутствии ГЛЛГ) и РРК3 в подходящем растворителе для получения соединений структуры VI. В некоторых вариантах подходящим растворителем являлся тетрагидрофуран.
В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, приготовлены, как показано на схеме 3.
Обработка сложных эфиров структуры VII подходящим основанием в подходящем растворителе позволила получить карбоновые кислоты структуры VIII. В некоторых вариантах подходящим основанием являлся гидроксид лития. В некоторых вариантах подходящим растворителем являлся тетрагидрофуран. Карбоновые кислоты структуры VIII затем связывали с различными агентами для получения описанных здесь соединений. В некоторых вариантах карбоновые кислоты структуры VIII обрабатывали аминами Ρ6-Ρ2-ΝΙР в присутствии связывающего реагента для получения амидов структуры IX. В некоторых вариантах карбоновые кислоты структуры VIII взаимодействовали со спиртами Р6-Р2-ОН в присутствии связывающего реагента с образовванием сложных эфиров, как описано здесь. В некоторых вариантах связывающими реагентами являлись БОС, ОСС, ВОР, НЛТИ или им подобные. В некоторых вариантах реакцию связывания выполняли в растворителе, выбранном из дихлорметана, дихлорэтана, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диметилформамида или им подобных в присутствии основания. Подходящие основания включали, но без ограничения, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Νметилморфолин, пиридин или им подобные.
В одном аспекте соединения формулы (Ш) синтезированы, как показано в примерах.
По всему описанию, группы и их заместители выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления, представлено в Огеепе апб Аи1з, Рго1есЦуе Огоирз ΐπ Огдашс Зуп1йез1з, 3гб Εά., .Ιοίκι Абеу & Зопз, Νο\ν Уогк, ΝΥ, 1999, апб Кос1епзк1, Рго1есЦуе Огоирз, ТЫеше Уег!ад, Α\υ Уогк, ΝΥ, 1994, которые включены здесь в виде ссылки для такого раскрытия.
- 52 028869
Другие формы соединений
В одном аспекте соединения формулы (1а) имеют один или более стереоцентров и каждый стереоцентр существует независимо в К- или 8-конфигурации. Соединения, представленные здесь, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Соединения и способы, предложенные здесь, включают все цис-, транс-, син-, анти-, Е- ("еШдедеп") и Ζ("/икаттеп") изомеры, а также их соответствующие смеси. В определенных вариантах соединения формулы (1а) приготовлены в виде их отдельных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом для образования пары диастереоизомерных соединений/солей, разделения диастереомеров и восстановления оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах расщепление энантиомеров проводится с использованием ковалентных диастереомерных производных описанных здесь соединений. В другом варианте диастереомеры разделяют методами разделения/расщепления, основанными на различиях в растворимости. В других вариантах разделение стереоизомеров выполняли с использованием хроматографии или образования диастереомерных солей и разделения с помощью рекристаллизации или хроматографии, или любой их комбинации. 1еаи Шесщсх Апйге Со11е1, 8атие1 Η. XVПеп. "Епаийотетк, Касета1ек апй КеюкПющ". ίοΐιη ХУПеу Апй 8опк, 1пс., 1981. В некоторых вариантах стереоизомеры получены стереоселективным синтезом.
Способы и композиции, описанные здесь, включают использование аморфных форм, а также кристаллических форм (также известных как полиморфы). В одном аспекте описанные здесь соединения находятся в форме фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, активные метаболиты этих соединений, имеющие такой же тип активности, включены в объем настоящего описания. К тому же, описанные здесь соединения могут существовать в несольватированной, а также сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Также, рассмотрены сольватированные формы представленных здесь соединений.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения приготовлены в виде пролекарств. "Пролекарство" относится к средству, которое превращается в исходное лекарственное средство ш νίνο. Пролекарства часто являются эффективными, поскольку в некоторых случаях их можно легче ввести, чем исходное лекарственное средство. Они могут быть, например, биодоступными при пероральном введении, в то время как исходное средство недоступно. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В некоторых вариантах дизайн пролекарства повышает эффективную растворимость в воде. Примером пролекарства, без ограничения, может быть описанное здесь соединение, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарство") для облегчения прохождения клеточной мембраны, где растворимость в воде пагубна для подвижности, но которое затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного начала внутри клетки, где растворимость в воде благоприятна. Другим примером пролекарства может являться короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с образованием активного начала. В некоторых вариантах при введении щ νίνο пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В определенных вариантах пролекарство энзиматически метаболизируется с помощью одной или нескольких стадий, или способов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.
В одном аспекте пролекарства разработаны для изменения метаболической стабильности или переноса характеристик лекарственного средства, для скрытия побочных эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарственного средства, или для изменения других характеристик или свойств лекарственного средства. На основании знаний фармакокинетических, фармакодинамических процессов и метаболизма лекарственного средства ш νίνο, если фармацевтически активное соединение известно, возможен дизайн пролекарств соединения (см., например, Ыодтайу (1985), Мейюша1 СЬетщйу А ВюсЬеписа1 АрргоасЬ, О.хГогй ипАегкПу Ргекк, Ыете Уогк, радек 388-392; 8Пуегтап (1992), ТЬе Отдашс СЬепикИу οί Отид Пек1дп апй Эгид Асйоп, Асайетю Ргекк, 1пс., 8ап П1едо, радек 352-401, КоокеЬоот е1 а1., РЬагтасо1одюа1 Βеγ^е\γк. 56:53-102, 2004; Аекор СЬо, "КесеШ: Айуапсек ш Ога1 Ргойгид Аппиа1 Керойк ш
Мейюша1 СЬетюйу, νο1. 41, 395-407, 2006; Т. Н|дпсШ апй V. 81е11а, Рто-йтидк ак Nονе1 ОеПуегу 8уШетк, νο1. 14 оГ 1Ье А.С.8. 8утрокшт 8епек).
Формы пролекарств описанных здесь соединений, в которых пролекарство метаболизируется щ νίνο для получения соединения формулы (1а), включены в объем формулы. В ряде случаев некоторые из описанных здесь соединений могут являться пролекарством для другого производного или активного соединения.
В некоторых вариантах участки на части ароматического кольца соединений формулы (1а) являются восприимчивыми к разным метаболическим реакциям. Таким образом, введение соответствующих заместителей в ароматические кольцевые структуры будет уменьшать, минимизировать или устранять этот метаболический путь. В определенных вариантах соответствующим заместителем для уменьшения или устранения восприимчивости ароматического кольца к метаболическим реакциям является, например, галоген или алкильная группа.
В другом варианте описанные здесь соединения являются изотопно-меченными (например, радио- 53 028869
активными изотопами) или меченными другими средствами, включая, но без ограничения, использование хромофоров или флуоресцентных агентов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.
Соединения, описанные здесь, включают изотопно-меченные соединения, которые идентичны соединениям, описанным в формуле и структурах, представленных здесь, за исключением того факта, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, например, Н, Н, С, С, Ν, О, О, 8, Р, С1. В одном аспекте меченные изотопом соединения, описанные здесь, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, являются эффективными в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. В одном аспекте замена изотопами, такими как дейтерий, обеспечивает определенные терапевтические преимущества, вытекающие из более высокой метаболической стабильности, например, увеличение ίη νίνο полупериода существования или снижение требований к дозировке.
В дополнительных или других вариантах описанные здесь соединения метаболизируются при введении в организм в случае необходимости для получения метаболита, который затем используется для получения желаемого эффекта, включая желательный терапевтический эффект.
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не отменяет биологической активности или свойств соединения, и является относительно нетоксичным, т. е. материал может вводиться индивидууму без вызывания нежелательных биологических эффектов или взаимодействий нежелательным образом с любыми соединениями композиции, в которой он содержится.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к составу соединения, которое не вызывает значительного раздражения организма, которому оно вводится и не влияет на биологическую активность и свойства соединения. В некоторых вариантах фармацевтически приемлемые соли получены путем взаимодействия соединения формулы (1а) с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли также получены путем взаимодействия соединений формулы (1а) с основанием для образования соли.
Соединения, описанные здесь, могут быть образованы и/или применяться в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения: (1) соли присоединения кислоты, образованные путем взаимодействия соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой кислотой, такой как, например, хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, и им подобные; или с органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентапропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, муконовая кислота, масляная кислота, фенилуксусная кислота, фенилмасляная кислота, вальпроевая кислота, и им подобные; (2) соли, образованные в случае, когда присутствующий в родительском соединении кислотный протон заменен на ион металла, например, ион щелочного металла (например, лития, натрия, калия), ион щелочно-земельного металла (например, магния или кальция) или ион алюминия. В некоторых случаях соединения, описанные здесь, могут быть координированы с органическим основанием, таким как, но без ограничения, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Шметилглюкамин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)метиламин. В других случаях соединения, описанные здесь, могут образовывать соли с аминокислотами, такими как, но без ограничения, аргинин, лизин, и им подобные. Приемлемые неорганические основания, используемые для образования солей с соединениями, которые содержат кислотный протон, включают, но без ограничения, гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и им подобные.
Должно быть понятно, что ссылка на фармацевтически приемлемые соли включает их формы присоединения растворителя или кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, и могут быть образованы в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол, и им подобными. Гидраты образованы в случае, когда растворителем является вода, или алкоголяты образованы в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты описанных здесь соединений, как правило, приготовлены или образованы в ходе описанных здесь процессов. К тому же, описанные
- 54 028869
здесь соединения могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах. В целом, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам применительно к описанным здесь соединениям и способам.
Соединения, описанные здесь, такие как соединения формулы (1а), могут существовать в разных формах, включая, но без ограничения, аморфные формы, измельченные формы и нанодисперсные формы. К тому же, описанные здесь соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают различные упаковки кристаллических структур одного и того же элементарного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют разные дифракционные рентгеновские картины, температуры плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель рекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут вызвать доминирование одной из кристаллических форм.
Некоторые термины
Если не указано иное, следующие термины, используемые в этом изобретении, включая описание и формулу, имеют представленные ниже определения. Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле формы единственного числа включают формы множественного числа, если в контексте не указано иное. Если не указано иное, применяются обычные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, методы рекомбинатной ДНК и фармакологии. В этой заявке использование "или" или "и" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", а также других форм, таких как "включать", "включает" и "включал", не является ограничением. Заголовки разделов, используемые здесь, представлены для организационных целей и не рассматриваются как ограничение описываемого объекта изобретения.
"Алкильная" группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа может быть насыщенной алкильной группой или алкильная группа может быть ненасыщенной алкильной группой. Алкильная группа, насыщенная или ненасыщенная, может быть разветвленной или линейной. "Алкильная" группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (при любом появлении числовой интервал, такой как "от 1 до 10", относится к любому целому числу в данном интервале; например, "от 1 до 10 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, и т. д., до и включая 10 атомов углерода, хотя такое определение также включает появление термина "алкил", где числовой интервал не обозначен). В одном аспекте алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила. Обычные алкильные группы включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, секбутил, третичный бутил, пентил, неопентил, гексил, аллил, бут-2-енил, бут-3-енил и им подобные. В некоторых вариантах алкилом является Οι -С6-алкил.
Термин "алкилен" относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из указанных выше моновалентных алкильных групп может быть алкиленом при отделения второго атома водорода из алкила. В одном аспекте алкилен представляет собой С1-С10-алкилен. В другом аспекте алкилен представляет собой С1-С6-алкилен. Обычные алкиленовые группы включают, но без ограничения, -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СНз)2-, -СН2СН2-, -СН2СЩСН3)-, -СН2С(СНз)2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-,
-СН2СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2СН2- и им подобные.
"Алкокси" группа относится к (алкил)О-группе, где алкил является таким, который определен здесь.
Термин "алкиламин" относится к -Х(алкил)хНу группе, где х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2,
у=0.
Термин "ароматический" относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную систему πэлектронов, содержащую 4η+2 π электронов, где η является целым числом. Ароматические кольца могут быть образованы из пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или более чем десяти атомов. Ароматические соединения являются необязательно замещенными. Термин "ароматический" включает карбоциклический арил ("арил", например, фенил) и гетероциклические арильные (или "гетероарильные" или "гетероароматические") группы (например, пиридин). Термин включает моноциклические или конденсированные кольцевые полициклические (т.е. кольца, которые разделяют прилегающие пары атомов углерода) группы.
Термин "карбоциклический" или "карбоцикл" относится к кольцу или кольцевой системе, в которой все атомы являются атомами углерода. Термин, таким образом, проводит различие между карбоциклическими и гетероциклическими кольцами, в которых основная цепь кольца содержит по меньшей мере один атом, который отличается от углерода.
Используемый здесь термин "арил" относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Арильные кольца образованы из пяти, шести, семи, восьми, девяти или более девяти атомов углерода. Арильные группы необязательно являются замещенными. В одном аспекте арил представляет собой фенил или нафталинил. В одном аспекте арил является фенилом. В одном аспекте арил является С6-Сю-арилом. В зависимости от структуры арильная группа
- 55 028869
может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е. ариленовой группой). Примеры ариленов включают, но без ограничения, фенил-1,2-ен, фенил-1,3-ен и фенил-1,4-ен.
Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому алифатическому, неароматическому радикалу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. атомы основной цепи), является атомом углерода. Циклоалкилы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы могут быть конденсированными с ароматическим кольцом, и место присоединения находится у углерода, который не является атомом углерода ароматического кольца.
Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов. В некоторых вариантах циклоалкильные группы выбраны из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогептила и циклооктила. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры, циклоалкильная группа может быть монорадикалом или дирадикалом (т. е. циклоалкиленовой группой, такой как, но без ограничения, циклопропан-1,1-диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,4диил, циклогептан-1,1-диил и подобные). В одном аспекте циклоалкил представляет собой С3-С6циклоалкил.
Термин "гало" или, альтернативно, "галоген" или "галогенид" означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "галоалкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены на один или несколько атомов галогенида. В одном аспекте галоалкил представляет собой С1С6-галоалкил.
Термин "галоалкилен" относится к алкиленовой группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены на один или несколько атомов галогенида. В одном аспекте галоалкилен представляет собой С1-Сб-галоалкилен.
Термин "фторалкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены на атом фтора. В одном аспекте фторалкил представляет собой С1-С6-фторалкил.
Термин "фторалкилен" относится к алкилену, в котором один или несколько атомов водорода заменены на атом фтора. В одном аспекте фторалкилен представляет собой С1-С6-фторалкилен.
Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов основной цепи алкила выбраны из атома, отличного от атома углерода, например кислорода, азота, например, -ΝΗ-, -Ы(алкил)-, серы или их комбинации. В одном аспекте гетероалкил представляет собой С1-С6гетероалкил.
Термин "гетероалкилен" относится к алкиленовой группе, в которой один или несколько атомов основной цепи алкила выбраны из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинации. В одном аспекте гетероалкилен представляет собой С1-С6-гетероалкилен. Примеры гетероалкиленов включают, но без ограничения, -ОСН2-, -ОСН(СН3)-, -ОС(СН3)2-, -ОСН2СН2-, -ОСН2СН2СН2-, -СН2О-, -СН(СНз)О-, -С(СНз)2О-, -СН2СН2О-, -СН2ОСН2-, -СН2ОСН2СН2-,
-СН2СН2ОСН2-, -3СН2-, -8СН(СН3)-, -§С(СНз)2-, -8СЩСН2-, -СН23-, -СН(СНз)8-, -С(СНзЬ§-, -СН2СН23-, -СНУСН.-. -СН28СН2СН2-, -СН2СН28СН2-, -8О2СН2-, -3О2СН(СНэ)-, -3О2С(СНз)2-, -8О2СН2СН2-, -СН28О2-, -СН(СНз)3О2-, -С(СН3)23О2-, -СН2СН28О2-, -СН28О2СН2-, -СН28О2СН2СН2-, -СН2СН28О2СН2-, -]\1НСН2-, -N11С11(С11;)-, -ПНС(СН3)2-, -ХНСН.-СН;-, -СН;\11-, -СН(СН3)ПН-, -С(СН;);\11-, -СН.-СН.-ХН-, -СН2ПНСН2-, -СН2ПНСН2СН2-, -СН;СН;\НСН;- и им подобные.
Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к гетероароматическим кольцам (также известным как гетероарилы) и гетероциклоалкильным кольцам (также известным как гетероалициклические группы), содержащим от одного до четырех гетероатомов в кольце(ах), где каждый гетероатом в кольце(ах) выбран из О, 8 и Ν, при этом каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что любое кольцо не содержит двух примыкающих атомов О и 8. Неароматические гетероциклические группы (также известные как гетероциклоалкилы) включают группы, содержащие только 3 атома в их кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в их кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензо-конденсированные кольцевые системы. Примером 3-членной гетероциклической группы является азиридинил. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6тетрагидропиридинил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диолксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло [3.1.0] гексанил, 3азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил,
- 56 028869
индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Указанные группы могут быть С-присоединенными (или С-связанными) или Ν-присоединенными, где это возможно. Например, группой, полученной из пиррола, может являться пиррол-1-ил (Ν-присоединенная) или пиррол-3-ил (С-присоединенная). Кроме того, группой, полученной из имидазола, может являться имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (обе Ν-присоединенные) или имидазол2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензо-конденсированные кольцевые системы. Неароматические гетероциклы могут быть замещенными одним или двумя оксо (=О) фрагментами, такими как пирролидин-2-он.
Термин "гетероарил" или, альтернативно, "гетероароматический" относится к арильной группе, которая включает один или несколько кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие фрагменты:
Моноциклические гетероарилы включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил. В некоторых вариантах гетероарил содержит 0-3 атомов N в кольце. В некоторых вариантах гетероарил содержит 1-3 атомов N в кольце. В некоторых вариантах гетероарил содержит 0-3 атомов Ν, 0-1 атомов О и 0-1 атомов 3 в кольце. В некоторых вариантах гетероарил является моноциклическим или бициклическим гетероарилом. В некоторых вариантах гетероарил представляет собой С1-С9-гетероарил. В некоторых вариантах моноциклический гетероарил представляет собой С1-С5-гетероарил. В некоторых вариантах моноциклический гетероарил представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах бициклический гетероарил представляет собой С6-С9-гетероарил. В зависимости от структуры, гетероарильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т. е. гетероариленовой группой).
"Гетероциклоалкильная" или "гетероалициклическая" группа относится к циклоалкильной группе, которая включает по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также называемых как неароматические гетероциклы, включают:
и им подобные.
В некоторых вариантах гетероциклоалкил выбран из оксазолидинонила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила и индолинила. В некоторых вариантах гетероциклоалкил представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидро- 57 028869
тиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил. Термин гетероалициклический, кроме того, включает все кольцевые формы карбогидратов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. В одном аспекте гетероциклоалкил представляет собой С2-С10гетероциклоалкил. В другом аспекте гетероциклоалкил представляет собой С^Сщ-гетероциклоалкил. В некоторых вариантах гетероциклоалкил содержит 0-2 атомов N в кольце. В некоторых вариантах гетероциклоалкил содержит 0-2 атомов Ν, 0-2 атомов О и 0-1 атомов 8 в кольце.
Термин "связь" или "простая связь" относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда атомы, соединенные связью, считаются частью большей субструктуры. В одном аспекте, когда описанная здесь группа является связью, указанная группа отсутствует, тем самым обеспечивая формирование связи между остальными идентифицированными группами.
Термин "фрагмент" относится к определенному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто являются признанными химическими веществами, заключенными или принадлежащими молекуле.
Используемый здесь термин "биоизостер карбоновой кислоты" относится к функциональной группе или фрагменту, который проявляет аналогичные физические, биологические и/или химические свойства, что и фрагмент карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают, но без ограничения,
и им подобные.
Термин "необязательно замещенный" или "замещенный" означает, что указанная группа может быть замещена одной или несколькими дополнительными группами, по отдельности или независимо, выбранными из числа алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогена, нитро, галогеналкила, фторалкила, фторалкокси и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их производных, содержащих защитные группы. Например, необязательные заместители независимо выбраны из галогенида, ^Ν, -ΝΟ2 и -ЬК, где каждый Ь независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -8-, -8(=0)-, -8(=0)2-, -ΝΗ-, -ΝΗ^=Ο)-, <(=Ο)ΝΗ-, 8(=Ο)2ΝΗ-, -ΝΗ8(=Ο)2, -Ο^=Ο)ΝΗ-, -ΝΗ^=Ο)Ο- или -(С1-С6-алкилена)-; и каждый К выбран из Н, алкила, фторалкила, гетероалкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила. В некоторых вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -С^ -ΝΗ2, -ΝΗ(ΟΗ3), -^СН3)2, -ОН, алкила, фторалкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона. В некоторых вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, ^Ν, -ΝΗ2, -ΝΗ^Η3), -Ν^Η3)2, -ОН, -СО2Н, -СО2алкила, -С(=О)алкила, -^=Ο)ΝΗ2, -С(=О)КИ(алкила), -С(=О)Налкила)2, -8(=Ο)2ΝΗ2, -8(=Θ)2ΝΗ(алкила), 8(=Ο)2N(алкила)2, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, -8-алкила или -8(О)2алкила. В некоторых вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -СН -ΝΗ2, -ΝΗ^Η3), -Ν(ίΉ3)2, -ОН, -СО2Н, -СО2алкила, -С(=О)алкила, ^(=Ο)ΝΗ2, -Ο(=Θ)ΝΗ(алкила), -С(=О)Налкила)2, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси и фторалкокси. В некоторых вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -СН -ΝΗ2, -ОН, -ΝΗ^Η3), -Ν^Η3)2, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СНСр3, -ОСН3, -ОСН2СН3 и -Ο(Τ'3. В некоторых вариантах группы заместителей замещены одной или несколькими предшествующими группами. В некоторых вариантах необязательный заместитель на алифатический атом углерода (ациклические или циклические, насыщенные или ненасыщенные атомы углерода, за исключением ароматических атомов углерода) включает оксо(=О).
В некоторых вариантах соединения, представленные здесь, имеют один или несколько стереоцентров, и каждый центр независимо существует в К- или 8-конфигурации. Соединения, представленные здесь, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры получены, при желании, методами, такими как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью хроматографических хиральных колонок.
Способы и составы, описанные здесь, предусматривают использование Ν-оксидов (при необходимости), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру формулы (1а), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих некоторый тип активности. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем соединений, представленных здесь. В определенных вариантах описанные здесь соединения существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемле- 58 028869
мыми растворителями, такими как вода, этанол и им подобные. В других вариантах описанные здесь соединения существуют в несольватированной форме.
Используемый здесь термин "приемлемый" в отношении приготовления, композиции или ингредиента, означает отсутствие пагубного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, проходящего лечение.
Используемый здесь термин "модулировать" означает взаимодействие с мишенью непосредственно или опосредованно таким образом, чтобы изменить активность мишени, включая, например, повышение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или расширение активности мишени.
Используемый здесь термин "модулятор" относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью непосредственно или опосредованно. Взаимодействия включают, но без ограничения, взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, супрессора, модулятора переноса АК, ингибитора связывания АК с ДНК. В некоторых вариантах модулятором является антагонист. В некоторых вариантах модулятором является обратный агонист, антагонист, супрессор, модулятор переноса АК и/или ингибитор связывания АК с ДНК.
Используемый здесь термин "антагонист" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно уменьшает индуцированную агонистом транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора.
Используемый здесь термин "агонист" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно повышает транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора в отсутствие известного агониста.
Используемый здесь термин "обратный агонист" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно уменьшает базальный уровень транскрипционной активности ядерного гормонального рецептора, который присутствует в отсутствие известного агониста.
Используемый здесь термин "супрессор" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно понижает устойчивые уровни белка указанного рецептора.
Используемый здесь термин "модулятор переноса АК" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно изменяет нормальное внутриклеточное расположение рецептора, тем самым препятствуя его действию и передаче сигнала.
Используемый здесь термин "ингибитор связывания с ДНК" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно предотвращает связывание рецептора с ДНК, тем самым препятствуя его действию и передаче сигнала.
Используемый здесь термин "АК-зависимый" относится к заболеваниям или состояниям, которые не будут возникать или не будут возникать в такой же степени в отсутствие андрогенных рецепторов.
Используемый здесь термин "АК-опосредованный" относится к заболеваниям или состояниям, которые могут возникнуть в отсутствие андрогенных рецепторов, но могут возникнуть в присутствии андрогенных рецепторов.
"Селективный" в отношении андрогенных рецепторов означает, что соединение примущественно связываеся с андрогенными рецепторами в противоположность другим ядерным рецепторам. В некоторых вариантах селективный модулятор андрогенного рецептора преимущественно связывается с андрогенными рецепторами и проявляет незначительную, в случае наличия, аффинность к другим ядерным рецепторам.
Используемый здесь термин "рак" относится к нарушенному росту клеток, которые имеют тенденцию к пролиферации неконтролируемым путем и в некоторых случаях к метастазам (распространению).
Используемые здесь термины "совместное введение" или подобные означают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и предусматривают включение режимов лечения, в которых агенты вводятся одинаковыми или разными способами, или в одно и то же или разное время.
Используемые здесь термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относятся к достаточному количеству вводимого агента или соединения, которое будет ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как описано здесь, требуемое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Соответствующее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае может быть определено с помощью методов, таких как исследование наращивания доз.
Используемый здесь термин "усиливать" или "усиление" означает увеличение или пролонгирование силы или продолжительности требуемого эффекта. Таким образом, в отношении усиления действия терапевтических агентов термин "усиление" означает способность увеличивать или пролонгировать силу или продолжительность действия других терапевтических агентов на систему. Используемый здесь тер- 59 028869
мин "усиливающее эффективное количество" относится к количеству, адекватно усиливающему действие другого терапевтического агента в требуемой системе.
Используемый здесь термин "фармацевтическая комбинация" означает продукт, который получен в результате смешивания или объединения более одного активного ингредиента и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (1а) и коагент, оба вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (1а) и коагент вводятся пациенту по-отдельности одновременно, параллельно или последовательно через определенные интервалы времени, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.
Термины "набор" и "готовое изделие" используются как синонимы.
"Метаболит" соединения, описанный здесь, представляет собой производное такого соединения, которое образовано в ходе метаболизма. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое образовано в ходе метаболизма.
Используемый здесь термин "метаболизированный" относится к совокупности процессов (включая, но без ограничения, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами), с помощью которых конкретное вещество изменяется в организме. Таким образом, ферменты могут производить определенные структурные изменения соединения. Например, цитохром Р450 катализирует разные окислительные и восстановительные реакции, тогда как уридин дифосфат глюкуронилтрансферазы катализируют переход активированной молекулы глюкуроновой кислоты в ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Метаболиты соединений, описанных здесь, необязательно индетифицируются путем введения соединений хозяину и анализа образов тканей от хозяина, или путем инкубирования соединений с гепатоцитами ίη νίίτο и анализа полученных соединений.
Термин "субъект" или "пациент" охватывает млекопитающих. Примерами млекопитающих являются, но без ограничения, члены класса млекопитающих: человек, нечеловеческие приматы, такие как шимпанзе, и другие разновидности обезьян и макак; сельскохозяйственные животные, такие как коровы, овцы, гуси, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, такие как крысы, мыши и морские свинки, и им подобные. В одном варианте млекопитающим является человек.
Используемые здесь термины "лечить", "лечение" или "терапия" означают частичное снятие, смягчение или улучшение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, купирование развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, вызывание регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановку симптомов заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически.
Способы введения
Подходящие способы введения включают, но без ограничения, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, глазное, пульмональное, чрескожное, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Кроме того, например, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, внутрикостные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, интраперитонеальные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции.
В определенных вариантах соединение, описанное здесь, вводится чаще местно, а не системно, например, инъекцией соединения непосредственно в орган, часто в составе с замедленным всасыванием или составе с замедленным высвобождением. В определенных вариантах составы с пролонгированным действием вводятся путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Более того, в других вариантах лекарственное средство доставляется в нацеленной системе доставки лекарственного средства, например, в липосоме с покрытием из органспецифических антител. В таких вариантах липосомы направляются и селективно поглощаются органом. В еще других вариантах описанное здесь соединение представлено в форме состава с быстрым высвобождением, в форме состава с пролонгированным действием или в форме состава с промежуточным высвобождением. В еще других вариантах соединение, описанное здесь, вводится местно.
Фармацевтические композиции/составы
В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, введены в состав фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции составлены обычными способами с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые способствуют превращению активных соединений в составы, которые могут применяться фармацевтически. Требуемый состав зависит от выбранного способа введения. Краткий обзор фармацевтических композиций, описанных здесь, можно найти, например, в РепипдЮп: ТНс 8аепсе апб Ртасбсе οί РНаттасу, №пе1ееп1Н Еб (ЕакФп, Ра.: Маск РиЪШЫпд Сотрапу, 1995); Ηοονβτ, ίοΐιπ Е., РепипдЮп'х РНагтасеибса1 §с1епсе8, Маск РнЫкН1пд СЬ., ЕазФп, Реппзуката 1975; ЫЪегтап, Η.Α. апб ЬасНтап, Ь., Еб§., РНаттасеибса! ^08аде Ροπη^
- 60 028869
Магсе1 Эссксг. Νο\ν Уогк, Ν.Υ., 1980; и Ркагтассикса1 Эо^адс Рогтз апк Эгид ΌβΙίνβΓγ 8у51ст5. 8сусп111 Εά. (Ырршсок ^1Шат8 & ХУПкйъ 1999), включенные в данное описание в виде ссылки.
Представлены фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (1а) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, вводятся в виде фармацевтических композиций, в которых соединение формулы (1а) смешано с другими активными ингредиентами, аналогично комбинированной терапии. В других вариантах фармацевтические композиции включают другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, активаторы раствора, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В еще других вариантах фармацевтические композиции включают другие терапевтически полезные вещества.
Фармацевтическая композиция, используемая здесь, относится к смеси соединения формулы (1а) с другими химическими компонентами (т.е. фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, вспомогательные вещества, связующие, наполнители, суспендирующие агенты, ароматизаторы, подсластители, дезинтеграторы, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, лубриканты, красители, разбавители, солюбилизаторы, увлажнители, пластификаторы, стабилизаторы, способствующие всасыванию вещества, смачивающие агенты, антивспениватели, антиоксиданты, консерванты, или одну или несколько их комбинаций. Фармацевтическая композиция способствует введению соединения млекопитающему.
Терапевтически эффективное количество может значительно изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и соответствующего состояния здоровья субъекта, силы применяющегося соединения и других факторов. Соединения могут применяться по отдельности или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей.
Фармацевтические составы, описанные здесь, вводят субъекту соответствующими способами введения, включая, но без ограничения, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, подкожное, внутримышечное), интраназальное, буккальное, местное, ректальное или трансдермальное введение. Фармацевтические составы, описанные здесь, включают, но без ограничения, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, аэрозоли, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся составы, таблетки, капсулы, драже, составы с задержанным высвобождением, составы с расширенным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы, состоящие из множества частиц, и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (1а), получены обычным способом, таким как, например, обычное смешивание, растворение, гранулирование, изготовление драже, растирание в порошок, эмульгирование, инкапсулирование, методы захвата или компрессии.
Фармацевтические композиции содержат по меньшей мере одно соединение формулы (1а) в виде активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные здесь, предусматривают использование Ν-оксидов (при необходимости), кристаллических форм, аморфных фаз, а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, существуют в несольватированной форме или в сольватированных формах с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и им подобные. Сольватированные формы соединений, представленные здесь, также описаны.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, которые содержат соединение формулы (1а), формулированы в виде любой подходящей лекарственной формы, включая, но без ограничения, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, элексиры, взвеси, суспензии, твердые пероральные лекарственные формы, составы с контролируемым высвобождением, быстрорасплавляющиеся составы, шипучие составы, лиофилизированные составы, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, составы с отсроченным высвобождением, составы с пролонгированным действием, составы с пульсирующим высвобождением, составы, состоящие из множества частиц, и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические составы, которые вводятся перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим, таким как крахмалы, и/или лубрикантом, таким как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизатором. В некоторых вариантах твердые капсулы не содержат каких-либо других ингредиентов, кроме оболочки капсулы и активного ингредиента. В мягких капсулах активные соединения растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. В некоторых вариантах добавлен стабилизатор.
Все составы для перорального введения находятся в дозах, подходящих для такого введения.
В одном аспекте твердые пероральные лекарственные формы приготовлены путем смешивания соединения формулы (1а) с одним или несколькими из следующих: ароматизаторы и носители, такие как
- 61 028869
связующие, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, лубриканты, смачивающие агенты и разбавители.
В некоторых вариантах описанные здесь твердые лекарственные формы представлены в форме таблетки (включая суспендируемые таблетки, быстрорасплавляющиеся таблетки, распадающиеся при надкусывании таблетки, быстрораспадающиеся таблетки, шипучие таблетки или каплет), пилюли, порошка, капсулы, твердой дисперсии, твердого раствора, биоразлагаемой лекарственной формы, состава с контролируемым высвобождением, состава с пульсирующим высвобождением, лекарственной формы, состоящей из множества частиц, шариков, пеллет, гранул. В других вариантах фармацевтический состав находится в форме порошка. В еще других вариантах фармацевтический состав находится в форме таблетки. В других вариантах фармацевтические составы соединения формулы (Щ) находятся в форме капсулы.
В некоторых вариантах твердые лекарственные формы, например, таблетки, шипучие таблетки и капсулы, приготовлены путем смешивания частиц соединения формулы (Ш) с одним или несколькими фармацевстическими вспомогательными веществами для формирования смеси композиции. Смесь легко разделяется на равные эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, драже и капсулы. В некоторых вариантах индивидуальные единичные лекарственные формы содержат пленочные покрытия. Эти составы получены обычными способами приготовления составов.
Обычные способы приготовления составов включают, например, один или комбинацию методов: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) помол, (4) сухое или безводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) сплавление. Другие способы включают, например, сушку распылением, нанесение оболочки, гранулирование в расплаве, гранулирование, сушку распылением в псевдоожиженном слое или нанесение покрытия (например, метод Вюрстера), тангенциальное покрытие, верхнее распыление, таблетирование, экструзию и им подобные.
В некоторых вариантах таблетки содержат пленку, окружающую готовую прессованную таблетку. В некоторых вариантах пленочное покрытие может обеспечить задержанное высвобождение соединения формулы (Ш) из состава. В других вариантах пленочное покрытие способствует удобству пациента (например, покрытие Орабгу® или сахарное покрытие). Содержание пленочных покрытий, включая Орабгу®, как правило, изменяется примерно от 1 до 3% массы таблетки.
Капсулы могут быть приготовлены, например, путем помещения смеси состава соединения, описанного здесь, внутрь капсулы. В некоторых вариантах составы (безводные суспензии и растворы) помещены в мягкую желатиновую капсулу. В других вариантах составы помещены в стандартные желатиновые капсулы или нежелатиновые капсулы, такие как капсулы, содержащие НРМС. В других вариантах составы помещены в разбрызгиваемые капсулы, при этом капсула лопается целиком или открывается и содержимое разбрызгивается на пищу перед приемом пищи.
В разных вариантах частицы соединения формулы (Ш) и одно или несколько вспомогательных веществ смешиваются в сухом состоянии и прессуются в массу, такую как таблетка, имеющую твердость, достаточную для обеспечения фармацевтической композиции, которая преимущественно распадается в течение менее чем 30 мин, менее чем примерно 35 мин, менее чем примерно 40 мин, менее чем примерно 45 мин, менее чем примерно 50 мин, менее чем примерно 55 мин, менее чем примерно 60 мин после перорального приема, высвобождая, таким образом, состав в желудочно-кишечную жидкость.
В других вариантах порошок, содержащий соединение формулы (Ш), включает одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ и ароматизаторов. Такие порошки приготовлены, например, путем смешивания соединения формулы (Ш) и необязательно фармацевтических вспомогательных веществ для формирования смеси композиции. Дополнительные варианты также включают суспендирующий агент и/или смачивающий агент. Эта смесь равномерно разделяется на единичные лекарственные формы или множественные лекарственные формы.
В еще других вариантах представлены шипучие порошки. Шипучие соли использовали для диспергирования лекарственных средств в воде для перорального введения.
В некоторых вариантах фармацевтические твердые пероральные лекарственные формы составлены для обеспечения контролируемого высвобождения соединения формулы (Ш). Контролируемое высвобождение относится к высвобождению соединения формулы (Ш) из лекарственной формы, в которую оно включено в соответствии с требуемым профилем, в течение расширенного периода времени. Профили с контролируемым высвобождением включают, например, профили с замедленным высвобождением, пролонгированным высвобождением, пульсирующим высвобождением и задержанным высвобождением. В противоположность композициям с немедленным высвобождением, композиции с контролируемым высвобождением позволяют осуществить доставку агента субъекту в течение расширенного периода времени в соответствии с заранее установленным профилем. Такие скорости высвобождения могут обеспечить терапевтически эффективные уровни агента в течение расширенного периода времени и тем самым обеспечить более длительный период фармакологического отклика при минимальных побочных эффектах по сравнению с обычными лекарственными формами с быстрым высвобождением. Такие более длительные периоды отклика обеспечивают ряд внутренних преимуществ, которые не достигаются при ис- 62 028869
пользовании составов с коротким действием, немедленным высвобождением.
В некоторых вариантах описанные здесь твердые лекарственные формы составлены в виде пероральных лекарственных форм с энтеросолюбильной оболочкой с задержанным высвобождением, т.е. в виде пероральной лекарственной формы фармацевтической композиции, как описано здесь, в которой используется энтеросолюбильное покрытие для достижения высвобождения в тонкой кишке или толстой кишке. В одном аспекте лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием представляют собой прессованные или формованные, или экструдированные таблетированные/формованные (покрытие или непокрытые) гранулы, порошки, пеллеты, шарики или частицы активного ингредиента, и/или другие компоненты композиции, которые сами являются покрытыми или непокрытыми. В одном аспекте пероральная лекарственная форма с энтеросолюбильным покрытием находится в форме капсулы, содержащей пеллеты, шарики или гранулы, которые содержат соединение формулы (1а), которые являются покрытыми или непокрытыми.
Для нанесения покрытий применяемые обычные способы, такие как распыление или нанесение покрытия на барабане. Толщина покрытия должна быть достаточной для обеспечения того, чтобы пероральная лекарственная форма оставалась неповрежденной до достижения требуемого участка локальной доставки в кишечнике.
В других вариантах описанные здесь составы доставляют с использованием лекарственной формы с пульсирующим высвобождением. Лекарственная форма с пульсирующим высвобождением обеспечивает введение одной или нескольких доз немедленным высвобождением с заранее установленные моменты времени после контролируемого периода задержки или в определенные участки. Примеры лекарственных форм с пульсирующим высвобождением и способы их получения описаны в Американских патентах 5011692, 5017381, 5229135, 5840329 и 5837284. В одном варианте лекарственная форма с пульсирующим высвобождением содержит по меньшей мере две группы частиц (т. е. множества частиц), каждая из которых содержит описанный здесь состав. Первая группа частиц обеспечивает преимущественно дозу соединения формулы (1а) с немедленным высвобождением при приеме внутрь млекопитающим. Первая группа частиц может не иметь покрытия или содержать покрытие и/или герметик. В одном аспекте вторая группа частиц содержит покрытые частицы. Покрытие на второй группе частиц обеспечивает задержку примерно от 2 до 7 ч после приема внутрь перед высвобождением второй дозы. Подходящие покрытия для фармацевтических композиций описаны здесь или известны в данной области.
В некоторых вариантах предложены фармацевтические составы, которые содержат частицы соединения формулы (1а) и по меньшей мере один диспергирующий агент или суспендирующий агент для перорального введения субъекту. Составы могут находиться в форме порошка и/или гранул для суспензии, и при примешивании с водой образовывать в основном однородную суспензию.
В одном аспекте лекарственные формы с жидким составом для перорального введения находятся в форме водных суспензий, выбранных из группы, включающей, но без ограничения, фармацевтические водные пероральные дисперсии, эмульсии, растворы, элексиры, гели и сиропы. Смотри, например, 3ίηβ1ι е! а1., Епсус1ореШа οί РЬагтасеиИса1 ТесЬпо1о§у, 2ηά Εά., стр. 754-757 (2002). Дополнительно к частицам соединения формулы (1а), жидкие лекарственные формы содержат добавки, такие как: (а) дезинтегрирующие агенты; (Ь) диспергирующие агенты; (с) смачивающие агенты; (ά) по меньшей мере один консервант; (е) повышающие вязкость агенты; (ί) по меньшей мере один подсластитель; (д) по меньшей мере один ароматизатор. В некоторых вариантах водные дисперсии, кроме того, могут содержать кристаллический ингибитор.
Буккальные составы, которые содержат соединение формулы (1а), вводят с использованием известных в данной области различных составов. Например, такие составы описаны, но без ограничения, в Американских патентах 4229447, 4596795, 4755386 и 5739136. Кроме того, описанные здесь буккальные лекарственные формы могут содержать биоразлагаемые (гидролизуемые) полимерные носители, которые также служат для прилипания лекарственной формы к слизистой оболочке щеки. Для буккального или сублингвального введения композиции могут иметь форму таблеток, пастилок или гелей, формулированных обычным способом.
В некоторых вариантах соединения формулы (1а) приготовлены в виде трансдермальных лекарственных форм. В одних вариантах описанные здесь трансдермальные составы содержат по меньшей мере три компонента: (1) состав соединения формулы (1а); (2) вещество, способствующее проникновению; (3) водный адъювант. В некоторых вариантах трансдермальные составы содержат дополнительные компоненты, такие как, но без ограничения, гелеобразующие агенты, кремовые и мазевые основы, и им подобные. В некоторых вариантах трансдермальный состав, кроме того, содержит тканый или нетканый материал-подложку для усиления абсорбции и предотвращения удаления трансдермального состава из кожи. В других вариантах трансдермальные составы, описанные здесь, могут сохранять насыщенное или супернасыщенное состояние для облегчения диффузии в кожу.
В одном аспекте составы, подходящие для трансдермального введения описанных здесь соединений, задействуют устройства трансдермальной доставки и пластыри трансдермальной доставки, и могут представлять собой липофильные эмульсии или буферные растворы, водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или адгезиве. В одном аспекте такие пластыри изготовлены для не- 63 028869
прерывной, пульсирующей или доставки по требованию фармацевтических агентов. Кроме того, трансдермальную доставку описанных здесь соединений можно выполнить с помощью ионтофоретических пластырей и им подобных. В одном аспекте тренсдермальные пластыри обеспечивают контролируемую доставку соединения формулы (1а). В одном аспекте трансдермальные устройства находятся в форме повязки, содержащей подложку, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно контролирующим скорость барьером для доставки соединения в кожу хозяина с контролируемой и заранее установленной скоростью в течение продолжительного периода времени, и предназначен для закрепления устройства на коже.
В одном аспекте соединение формулы (1а) формулировано в фармацевтическую композицию, подходящую для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции. В одном аспекте составы, подходящие для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, содержат физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, кремофор и подобные), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, путем поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсий, и с помощью поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах составы, подходящие для подкожных инъекций, кроме того, содержат добавки, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов можно обеспечить разными антибактериальными и противогрибковыми средствами, такими как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и им подобные. В некоторых случаях желательно включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и им подобных. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть обусловлена использованием агентов, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Для внутривенных инъекций описанные здесь соединения формулированы в водных растворах, предпочтительно в физиологически сравнимых буферах, таких как раствор Ханка, раствор Рингера или физиологический солевой раствор. Для трансмукозального введения в составе используются пенетранты, соответствующие барьеру, подлежащему прохождению. Такие пенетранты являются известными в данной области. Для других парентеральных инъекций соответствующие составы включают водные или неводные растворы, предпочтительно с физиологически сравнимыми буферами или вспомогательными веществами. Такие вспомогательные вещества являются известными.
Парентеральные инъекции предусматривают болюсную инъекцию или непрерывное вливание. Составы для инъекций могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например, в ампулах или контейнерах с множеством доз, с добавлением консерванта. Фармацевтическая композиция, описанная здесь, может быть в форме, подходящей для парентеральной инъекции в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и может содержать агенты согласно протоколу, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В одном аспекте активный ингредиент находится в форме порошка для формулирования перед использованием с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
В определенных вариантах могут использоваться системы доставки фармацевтических соединений, такие как, например, липосомы и эмульсии. В определенных вариантах представленные здесь композиции, кроме того, могут содержать мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты и бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения можно вводить местно и можно формулировать в различные местно вводимые композиции, такие как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, лечебные полоски, бальзамы или мази. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность вещества, буферы и консерванты.
Способы дозирования и режимы лечения
В одном варианте соединения формулы (1а) используют для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний у млекопитающего, которые будут оказывать благоприятное воздействие в результате снижения активности андрогенного рецептора. Способы лечения любого из описанных здесь заболеваний или состояний у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, предусматривают введение фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (1а), или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, в терапервтически эффективных количествах указанному субъекту.
В определенных вариантах композиции, содержащие описанное здесь соединение(я), вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. В определенных терапевтических применениях композиции вводятся пациенту, который уже страдает заболеванием или состоянием, в количестве, дос- 64 028869
таточном для лечения или, по меньшей мере, частичного купирования по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для этого применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, веса и реакции на лекарственные средства, и заключения лечащего терапевта. Терапевтически эффективные количества необязательно определяются способами, включающими, но без ограничения, клиническое испытание наращивания доз.
Для профилактического применения композиции, содержащие описанные здесь соединения, вводятся пациенту, подверженному или имеющему риск конкретного заболевания, нарушения или состояния. Такое количество определено как "профилактически эффективное количество или доза". В этом применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, веса и др. Для применения у пациента эффективные количества для этого применения будут зависеть от тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на лекарственные средства, и заключения лечащего терапевта. В одном аспекте профилактическое лечение предусматривает введение млекопитающему, который ранее испытывал по меньшей мере один симптом подлежащего лечению заболевания и находится в ремиссии, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1а), для предупреждения возвращения симптомов заболевания или состояния.
В определенных вариантах, когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача назначается длительное введение соединений, т.е. в течение расширенного периода времени, включая период жизни пациента, для ослабления или другого контроля, или ограничения симптомов заболевания пациента или состояния.
В определенных вариантах, когда состояние пациента не улучшается, доза вводимого лекарственного средства может быть временно понижена или временно отменена на определенное время (т.е. "лекарственные каникулы"). В определенных вариантах продолжительность лекарственных каникул составляет от 2 дней до 1 года, включая, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28 или более 28 дней. Уменьшение дозы на время лекарственных каникул составляет, например, 10-100%, включая, например, только 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.
При улучшении состояния пациента, в случае необходимости, вводится поддерживающая доза. Таким образом, в определенных вариантах доза или частота введения, или и то и другое, уменьшаются в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается улучшение заболевания, нарушения или состояния. В определенных вариантах однако пациенту требуется возобновление прерванного лечения на длительной основе при любом повторном возникновении симптомов.
Количество заданного агента, которое соответствует такому количеству, изменяется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, идентичность (например, масса, пол) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но тем не менее в соответствии со специфическими условиями, включающими, например, конкретный вводимый агент, способ введения, подлежащее лечению состояние, и подлежащий лечению субъект или хозяин.
В целом, однако, дозы, применяющиеся для лечения взрослых пациентов-людей, как правило, находятся в диапазоне 0.01-5000 мг в день. В одном аспекте дозы, применяющиеся для лечения взрослых пациентов-людей, находятся в диапазоне от 1 до 1000 мг в день. В одном варианте желательная доза обычно представлена в виде однократной дозы или разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени), или через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более суб-доз в день.
В одном варианте ежедневные дозы, подходящие для описанного здесь соединения формулы (1а), составляют примерно от 0.01 до 10 мг/кг на массу тела. В определенных вариантах назначенная ежедневная доза для больших млекопитающих, включая, но без ограничения, человека, находится в диапазоне примерно от 0.5 до 1000 мг, как правило, вводимая в виде разделенных доз, включая, но без ограничения, до четырех раз в день. В одном варианте ежедневная доза вводится в форме с расширенным высвобождением. В определенных вариантах подходящие стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат примерно от 1 до 500 мг активного ингредиента. В других вариантах ежедневная доза или количество активного вещества в лекарственной форме ниже или выше указанных здесь диапазонов, исходя из количества переменных в отношении индивидуального режима лечения. В разных вариантах ежедневная и стандартные дозы изменяются в зависимости от числа переменных, включая, но без ограничения, активность используемого соединения, заболевание или состояние, подлежащее лечению, режим введения, требования отдельного субъекта, тяжесть заболевания или состояния, подлежащего лечению, и заключения лечащего терапевта.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических режимов установлена стандартными фармацевтическими методами в клеточных культурах или экспериментальных животных, включая, но без ограничения, определение ЬО50 и ΕΌ50. Отношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, который выражен как отношение между ЬП50 и ΕΌ50. В определенных вариантах данные, полученные в результате анализов клеточных культур и исследований животных, использовали для составления диапазона терапевтически эффективных еже- 65 028869
дневных доз и/или терапевтически эффективного количества стандартной лекарственной дозы для применения у млекопитающих, включая человека. В некоторых вариантах количество ежедневной дозы соединений, описанных здесь, находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ΕΌ50 с минимальной токсичностью. В определенных вариантах диапазон ежедневных доз и/или количество стандартной лекарственной формы изменяется в этом диапазоне в зависимости от применяемой формы дозы и используемого способа введения.
Комбинированные терапии
В определенных случаях целесообразно введение по меньшей мере одного соединения формулы (1а) в комбинации с другим терапевтическим агентом.
В одном варианте терапевтическая эффективность одного из описанных здесь соединений усиливается путем введения вспомогательного вещества (т.е. само по себе вспомогательное вещество может обладать минимальным терапевтическим эффектом, но в комбинации с другим терапевтическим агентом общий терапевтический эффект усиливается). Или, в некоторых вариантах испытываемый пациентом благоприятный эффект увеличивается при введении одного из описанных здесь соединений с другим терапевтическим агентом (который также включает лечебный режим), который также обладает терапевтическим эффектом.
В одном определенном варианте соединение формулы (1а) вводится совместно со вторым терапевтическим агентом, при этом соединение формулы (1а) и второй терапевтический агент модулируют разные аспекты заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, обеспечивая тем самым больший общий терапевтический эффект, чем введение каждого терапевтического агента по отдельности.
В любом случае, независимо от заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, общий терапевтический эффект, испытываемый пациентом, может просто складываться из совместного действия двух терапевтических агентов или пациент может испытывать синергический эффект.
В определенных вариантах разные терапевтически эффективные дозы описанных здесь соединений использовали в формулировании фармацевтической композиции и/или в схемах лечения, когда описанные здесь соединения вводили в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами, такими как дополнительное терапевтически эффективное лекарственное средство, вспомогательное средство или им подобные. Терапевтически эффективные дозы лекарственных средств и других агентов для применения в режиме комбинированной терапии могут быть определены аналогично способам, указанным выше. Более того, способы предупреждения/лечения, описанные здесь, охватывают применение периодического дозирования, т. е. обеспечения более частых, более низких доз для минимизации токсических побочных эффектов. В некоторых вариантах режим комбинированной терапии охватывает схемы лечения, в которых введение соединения формулы (1а) начинается до, во время или после лечения вторым агентом, описанным здесь, и продолжается до любого момента времени в ходе лечения вторым агентом или после прекращения лечения вторым агентом. Также, включенными являются терапии, в которых соединение формулы (1а) и второй агент, применяющиеся в комбинации, вводятся одновременно или в разное время, и/или с уменьшенными или увеличенными интервалами во время лечебного периода. Комбинированное лечение, кроме того, включает периодическое лечение, которое начинают и останавливают в разное время для клинической оценки состояния пациента.
Известно, что режим дозирования для лечения, предупреждения или ослабления состояния(ий), для которого облегчение желательно, изменяется в зависимости от различных факторов. Эти факторы включают заболевание, нарушение или состояние, от которого страдает субъект, а также возраст, вес, пол, диету и состояние здоровья субъекта. Таким образом, в некоторых случаях режим дозирования фактически различается и в некоторых вариантах отличается от режимов дозирования, указанных здесь.
Для комбинированных терапий, описанных здесь, дозы совместно вводимых соединений изменяются в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, заболевания или состояния, подлежащего лечению, и т. д. В дополнительных вариантах, при совместном введении с одим или несколькими другими терапевтическими агентами, представленное здесь соединение вводится одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или последовательно.
В комбинированных терапиях множественные терапевтические агенты (одним из которых является одно из описанных здесь соединений) вводятся в любом порядке или даже одновременно. Если введение является одновременным, то множественные терапевтические агенты, например, представлены в виде однократной стандартной формы или в виде многократных форм (например, в виде одного драже или двух отдельных драже). В одном варианте один из терапевтических агентов представлен в виде многократных доз и в другом варианте два агента (или более, в случае присутствия) представлены в виде многократных доз. В некоторых вариантах неодновременного введения интервал между многократными дозами изменяется от первой недели до менее чем четырех недель. К тому же, способы, композиции и составы комбинированной терапии не ограничены применением только двух агентов; применение множественных терапевтических комбинаций также рассматривается.
Соединения формулы (1а), а также комбинированные терапии, которые включают соединения фор- 66 028869
мулы (1а), вводят до, во время или после возникновения заболевания или состояния, и время введения композиции, содержащей соединение, различается. Таким образом, в одном варианте описанные здесь соединения применяются для профилактики и вводятся непрерывно субъектам, предрасположенным к развитию состояний или заболеваний, для предупреждения возникновения заболевания или состояния. В другом варианте соединения и композиции вводятся субъекту во время или сразу же после возникновения симптомов. В определенных вариантах соединение, описанное здесь, вводится сразу же после обнаружения или подозрения на начало заболевания или состояния, и в течение времени, необходимого для лечения заболевания. В некоторых вариантах длительность лечения различается и регулируется в соответствии со специфическими потребностями каждого субъекта. Например, в определенных вариантах соединение, описанное здесь, или состав, содержащий соединение, вводится в течение по меньшей мере 2 недель, примерно от 1 месяца до 5 лет.
Примеры агентов для применения в комбинированной терапии
В некоторых вариантах способы лечения андрогензависимых или андрогенопосредованных состояний или заболеваний, таких как пролиферативные нарушения, включая рак, предусматривают введение млекопитающему соединения формулы (1а) в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, выбранным, в качестве примера только, из алемтузумаба, окиси мышьяка, аспарагиназы (пегилированной или непегилированной), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибин, даунорубицин/доксорубицин/идарубицин, иринотекан, флударабин, 5фторурацил, гемтузумаб, метотрексат, таксол, темозоломид, тиогуанин, или классов лекарственных средств, включая гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гормонов, высвобождающие гонадотропин, интерфероны, такие как альфа-интерферон, азотистые иприты, такие как бусульфан или мелфалан, или мехлорэтамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефинитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, индуцированных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондасетрон/палоносетрон, дронабинол.
В одном аспекте соединение формулы (1а) вводится или формулируется в комбинации с одним или несколькими противораковыми агентами. В некоторых вариантах один или несколько противораковых агентов представляют собой проапоптотические агенты. Примеры противораковых агентов включают, но без ограничения, любые из следующих: госсипол, генасенс, полифенол Е, хлорфузин, полностью трансретиноевая кислота (АТКА), бриостатин, родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз (ТКАГЬ), 5-аза-2'-деоксицитидин, полностью транс-ретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб, гелданамицин, 17-Ы-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17ААО), флавопиридол, ЬУ294002, бортезомиб, трастузумаб, ΒΑΥ 11-7082, РКС412 или ΡΌ184352, паклитаксел и аналоги паклитаксела. Соединения, имеющие базовый таксановый скелет в качестве общего структуроного признака, также показали способность к аресту клеток в 02-М фазе благодаря стабилизированным микротрубочкам и могут применяться для лечения рака в комбинации с описанным здесь соединениями.
Другие примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединениями формулы (1а) включают ингибиторы передачи сигнала митоген-активируемой протеинкиназы, например, И0126, ΡΌ98059, ΡΌ184352, ΡΌ0325901, АККУ-142886. 8Β239063, 8Ρ600125, ΒΑΥ 43-9006, вортманнин или ΤΥ294002; ингибиторы 8ук; ингибиторы тТОК; и антитела (например, ритуксан).
Другие противораковые агенты для применения в комбинации с соединениями формулы (1а) включают один или несколько из следующих: абиратерон, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазол гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдезелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетримид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бизантрена гидрохлорид; бизнафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакабазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; диазомицин; эдатрексат; эфлонитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосксидон; фостриецин натрий; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или г1Ь2), интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ъ; интерферон альфа-п1; интерферон альфа-п3; интерферон бета-1а; интерферон гамма-1Ъ; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; леупролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломестин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия;
- 67 028869
метоприн; метуредепа; митидомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофенольная кислота; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрия; спарсомуцин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомуцин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапаразамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глукуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урамустин; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид.
Еще другие противораковые агенты для применения в комбинации с соединениями формулы (1а) включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные продукты или гормоны, например, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.п.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.п.) или триазены (декарбазин и т.п.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитапабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры природных продуктов для применения в комбинации с соединениями формулы (1а) включают, но без ограничения, алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, диоксорубицин, блеомицин), ферменты (например, Ь-аспарагиназа) или модификаторы биологического ответа (например, интерферон альфа).
Примеры алкилирующих агентов для применения в комбинации с соединениями формулы (1а) включают, но без ограничения, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, меифалан и т.д.), этиленамин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семистин, стрептозоцин и т.д.), или триазены (декарбазин и т.п.).
В некоторых вариантах соединения формулы (1а) применяются для лечения рака в комбинации с: антиэстрогеном (например, тамоксифен), антиандрогеном (например, бикалутамид, флутамид), аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (например, леупролид).
Часто агенты, которые применяются в описанных здесь способах и композициях для дечения или предупреждения рака, включают платиновые координационные комплексы (например, цисплатин, карбоплатин), антраценедиона (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевину), метилгидразиновое производное (например, прокарбазин), адренокортикальный супрессор (например, митотан, аминоглутетимид).
Примеры противораковых агентов, которые блокируют клетки в 02-М фазах благодаря стабилизированным микротрубочками, включают без ограничения следующие имеющиеся в продаже и находящиеся в разработке лекарственные средства: эрбулозол, доластатин 10, мивобулина изетионат, винкристин, Νδί'.'-639829. дискодермолид, АВТ-751, алкторгиртины (такие как алкторгиртин А и алторгиртин С), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид, эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон Ό, эпотилон Е, эпотилон Р, эпотилон В Ν-оксид, эпотилон А Ν-оксид, 16-аза-эпотилон В, 21-аминоэпотилон В, 21-гидроксиэпотилон Ό, 26-фторэпотилон, ауристатин РЕ, соблидотин, винкристина сульфат, криптофицин 52, витилевиамид, тубулизин А, канадензол, центауреидин, онкоцидин А1 фиджианолид В, лаулималид, наркозин, наскапин, гемиастерлин, ванадоцена ацетилацетонат, инданоцина элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, дезаэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Ζ-элеутеробин), карибаеозид, карибаеолин, галихондрин В, диазонамид А, таккалонолид А, диозостатин, (-)-фенилагистин, миосеверин В, резверастатин фосфат натрия.
В одном аспекте соединение формулы (1а) вводится совместно с тромболитическими агентами (например, алктеплаза анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа или активатор плазминогена ткани), гепарином, тинзапарином, варфарином, дабигатраном (например, дабигатрана этексилат), ингибиторами Ха фактора (например, фондапаринукс, драпаринукс, ривароксабан, ОХ-9065а, отамиксабан, ЬУ517717 или ΥΜ150), тиклопидином, клопидогрелом, Сδ-747 (прасугрел, ЬУ640315), ксимелагатраном или В1ВК 1048.
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) применяется в комбинации с противорвотными средствами для лечения тошноты или рвоты, которые могут возникнуть в результате применения соединения формулы (1а), противоракового агента(ов) и/или лучевой терапии.
- 68 028869
Противорвотные средства включают, но без ограничения: антагонисты рецептора нейрокинина-1, антагонисты рецептора 5НТ3 (такие как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон и затисетрон), агонисты рецептора САБАВ (такие как баклофен), кортикостероиды (такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон или другие), антагонисты допамина (такие как, но без ограничения, домперидон, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин, метоклопрамид), антигистамины (антагонисты рецептора Η1 гистамина, такие как, но без ограничения, циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин, гидроксизин), каннибиноиды (такие как, но без ограничения, каннабис, маринол, дронабинол) и другие (такие как, но без ограничения, триметобензамид; имбирь, эметрол, пропофол).
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) применяется в комбинации с агентом, эффективным для лечения анемии. Таким агентом для лечения анемии является, например, активатор рецептора эритропоэтина длительного действия (такой как эпоетин-а).
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) применяется в комбинации с агентом, эффективным для лечения нейтропении. Примеры агентов, эффективных для лечения нейтропении, включают, но без ограничения: гематопоэтический фактор роста, который регулирует выработку и функцию нейтрофилов, такой как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (С-С8Р). Примеры С-С8Р включают филграстим.
В некоторых вариантах соединение формулы (1а) вводится с кортикостероидами. Кортикостероиды включают, но без ограничения: бетаметазон, преднизон, алкометазон, алдостерон, амцинонид, беклометазон, будезонид, циклезонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, деоксикортикостерон, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклорон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флуметазон, флунизолид, флуцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолон, флуорометолон, флуперолон, флупредниден, флутиказон, формокортал, галцинонид, галометазон, гидрокортизон/кортизол, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона бутират, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон и улобетазол.
В одном варианте соединение формулы (1а) вводится млекопитающему в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (Ν8ΛΙΩ). Ν8ΛΙΩ вкдючают, но без ограничения: аспирин, салициловую кислоту, гентизиновую кислоту, холин-магний салицилат, холина салицилат, магния салицилат, натрия салицилат, дифлунизал, капрофен, фенопрофен, фенопрофен кальция, флубипрофен, ибупрофен, кетопрофен, набутон, кетолорак, кеторолак трометамин, напроксен, оксапрозин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, меклофенамат, меклофенамат натрия, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, специфические ингибиторы СОХ-2 (такие как, но без ограничения, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, этококсиб, лумиракоксиб, С8-502, ЛР-522, Ь745,337 и N8398).
В некоторых вариантах соединения формулы (1а) вводятся совместно с анальгетиками.
В некоторых вариантах соединения формулы (1а) применяются в комбинации с лучевой терапией (или радиационной терапией). Лучевая терапия представляет собой лечение рака и других заболеваний ионизирующим излучением. Лучевая терапия может применяться для лечения локализованных солидных опухолей, таких как рак кожи, языка, гортани, мозга, молочной железы, предстательной железы, кишечника, матки и/или шейки матки. Лучевая терапия также может применяться для лечения лейкоза и лимфомы (рака кровеобразующих клеток и лимфатической системы соответственно).
Способ доставки излучения в раковые клетки состоит в помещении радиоактивных имплантатов непосредственно в опухоль или полость тела. Это называется внутренняя радиационная терапия (брахитерапия, внутреннее облучение и внутриполостное облучение). При внутриполостном облучении доза радиации сконцентрирована в маленькой области, и пациент остается в госпитале в течение нескольких дней. Внутриполостная терапия часто применяется для лечения рака языка, матки, предстательной железы, кишечника и шейки матки.
Термин "лучевая терапия" или "ионизирующее излучение" включает все формы излучения, включая, но без ограничения, а, β и γ излучение, и ультрафиолетовое излучение.
Наборы/готовые изделия
Для применения в описанных здесь терапевтических целях представлено описание наборов и готовых изделий. Такие наборы могут содержать носитель, упаковку или контейнер, который разделен на секции для одного или нескольких контейнеров, таких как ампулы, пробирки и подобные, при этом каждый контейнер содержит один из отдельных элементов, которые должны применяться в описанном здесь способе. Подходящие контейнеры включают, например, флаконы, ампулы, шприцы и культуры бактерий в пробирке. Контейнеры изготовлены из любого подходящего материала, включая, например, стекло или пластик.
Например, контейнер(ы) могут содержать одно или несколько соединений, описанных здесь, необя- 69 028869
зательно в композиции или комбинации с другим агентом, как описано здесь. Контейнер(ы) необязательно имеют стерильный доступ через порт (например, контейнер может быть мешком с внутривенным раствором или ампулой, имеющей пробку, поддающуюся прокалыванию иглой для подкожной инъекции). Такие наборы необязательно содержат соединение с идентифицирующим описанием или наклейкой, или инструкциями по его применению в способах, описанных здесь.
Набор, как правило, содержит один или несколько дополнительных контейнеров, каждый с одним или несколькими различными материалами (такими как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), желательных с коммерческой или точки зрения пользователя для применения описанного здесь соединения. Неограничивающие примеры таких материалов включают буферы, разбавители, наполнители, иглы, шприцы, носители, упаковку; носитель, упаковку, контейнер, наклейки на ампулу и/или пробирку с перечислением содержимого и/или инструкции по применению, и вкладыши с инструкциями по применению. Набор инструкций, как правило, также включен.
Наклейка может быть на контейнере или связана с контейнером. Наклейка может быть на контейнере, когда буквы, числа или другие обозначения, образующие наклейку, прикреплены, выдавлены или гравированы на сам контейнер, наклейка может быть связана с контейнером, когда она присутствует в пределах емкости или носителя, который также находится в контейнере, например, в виде вкладыша в упаковке. Наклейка предназначена для указания того, что содержимое следует использовать для определенного терапевтического применения. Наклейка может также соедержать указания по применению содержимого, такие как в описанных здесь способах.
Примеры
Данные примеры представлены для иллюстрации только и не ограничивают объем формулы, предложенной здесь.
Синтез соединений
Промежуточное соединение 1.
5-Амино-3-(трифторметил)пиколинонитрил. Стадия 1. 5-Йод-3-(трифторметил)пиридин-2-ол
Смесь 5-йод-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (21.4 г, 0.13 ммоль) и ΝΣ8 (29.5 г, 0.13 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) нагревали до 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и ацетонитрил удаляли в вакууме. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (4х), органические слои объединяли, отмывали водным насыщенным раствором трисульфата натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния для получения 24 г 5-йод-3(трифторметил)пиридин-2-ола в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 12.57 (з, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 7.99 (з, 1Н).
Стадия 2. 2-Хлор-5-йод-3-(трифторметил)пиридин Ск
Смесь 5-йод-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (53 г, 0.18 ммоль) и РОС13 (67 мл, 0.73 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) нагревали до 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем медленно заливали в ледяную/водяную ванну. Коричневое твердое вещество фильтровали и отмывали водой. Затем растворяли в ЭСМ, отмывали водным насыщенным раствором тиосульфата натрия (2х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния для получения 47 г 2-хлор-5йод-3-(трифторметил)пиридина в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.79 (б, 1Н), 8.29 (б, 1Н).
Стадия 3. 6-Хлор-Ы-(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин
Масляную ванну предварительно нагревали до 130°С. Смесь 2-хлор-5-йод-3(трифторметил)пиридина (47 г, 152.8 ммоль), (4-метоксифенил)метанамина (23.8 мл, 183.4 ммоль), ксантфоса (2.6 г, 4.58 ммоль) и NаОΐΒи (22 г, 229.2 ммоль) в толуоле (500 мл) перемешивали при комнатной температуре при продувке азотом в течение 5 мин. Затем добавляли Рб2(бЬа)3 (2.8 г, 3.05 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали толуолом и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс, органический слой отмывали водой (4х) и затем выпаривали до сухого состояния. Полученное темное масло растворяли в ЭСМ и добавляли гексаны при
- 70 028869
завихрении до осаждения коричневого твердого вещества. Коричневое твердое вещество фильтровали, отмывали гексанами и сушили для получения 38.8 г (80%) 6-хлор-^(4-метоксибензил)-5(трифторметил)пиридин-3-амина в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 7.96 (б, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 7.29 (б, 2Н), 7.07 (ί, 1Н), 6.92 (б, 2Н), 4.29 (б, 2Н), 3.73 (§, 3Н).
Фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны для получения дополнительно 4 г 6-хлор-^(4-метоксибензил)-5(трифторметил)пиридин-3-амина в виде оранжевого твердого вещества (общий выход: 42.8 г).
Стадия 4. 5-((4-Метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиколинонитрил
Масляную ванну предварительно нагревали до 180°С. Смесь 6-хлор-^(4-метоксибензил)-5(трифторметил)пиридин-3-амина (19.45 г, 61.55 ммоль), Ζη(ΓΝ)2 (8.7 г, 73.86 ммоль), и брр£ (6.8 г, 12.31 ммоль) в ΌΜΕ (250 мл) перемешивали при комнатной температуре при продувке азотом в течение 5 мин. Затем добавляли Рб2(бЬа)3 (2.8 г, 3.07 ммоль, 0.05 экв.) и реакционную смесь помещали внутрь предварительно нагретой ванны. Температуру ванны повышали до 160°С. Смесь начинала закипать при достижении температуры ванны 170°С (потребовалось 20 мин). Нагревали при кипении в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали ЕЮАс. Растворитель удаляли с помощью роторного вакуумного испарителя, подключенного к высоковакуумному насосу. Черный остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Оранжевое твердое вещество (побочный продукт брр!) осаждали и фильтровали, и промывали ЕЮАс. Органический слой отмывали солевым раствором (2х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния. Черный остаток растворяли в ОСМ и нагружали на пробку с силикагелем. Пробку отмывали ОСМ (для избавления от некоторых быстро элюирующихся примесей) с последующей смесью 1:1 ЕЮАс/гексаны (для движения требуемых). Фракции, содержащие требуемые продукты, объединяли, выпаривли до сухого состояния и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны для получения 15 г 5-((4-метоксибензил)амино)-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде красноватого густого масляного остатка.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 8.28 (δ, 1Н), 8.01 (ί, 1Н), 7.31 (т, 3Н), 6.92 (б, 2Н), 4.41 (б, 2Н), 3.73 (δ, 3Н).
Стадия 5. 5-Амино-3-(трифторметил)пиколинонитрил
5-((4-Метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиколинонитрил (15 г, 49.02 ммоль) поглощали в ОСМ (30 мл) и добавляли ТЕА (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (до подтверждения БС-М8). Растворитель и ТЕА удаляли в вакууме и в остаток добавляли МеОН. Бежевое твердое вещество, которое не растворялось в МеОН, фильтровали и отмывали МеОН. Фильтрат выпаривали до сухого состояния и остаток разделяли между ЕЮАс и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отмывали еще два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в ОСМ и гексанах при завихрении до осаждения твердого желтого вещества. Это твердое вещество фильтровали и отмывали гексанами для получения 7.2 г 5-амино-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 8.17 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 6.99 φδ, 2Н).
Промежуточное соединение 2.
5-Амино-3-метилпиколинонитрил.
Стадия 1. 3-Метил-5-нитропиколинонитрил
Смесь тетрабутиламмония нитрата (17 г, 55.1 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (7.6 мл, 55.1 ммоль) в ОСМ (50 мл) медленно добавляли в охлажденный (0°С) раствор 3-метилпиколинонитрила (5 г, 42.4 ммоль) в ОСМ (100 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 дней (температуре позволяли подняться до комнатной температуры). Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ОСМ (2х). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны для получения 2.9 г 3-метил-5-нитропиколинонитрила в виде бледно-желтого
- 71 028869
твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ3О-а6) δ 9.32 (δ, 1Н), 8.83 (δ, 1Н), 2.64 (δ, 3Н). Стадия 2. 5-Амино-3-метилпиколинонитрил
Смесь 3-метил-5-нитропиколинонитрила (2.9 г, 17.8 ммоль) и Ρά/С (кат.) в МеОН (60 мл) гидрировали в течение ночи с использованием баллона с водородом. Ρά/С удаляли через слой целита и фильтрат выпаривали до сухого состояния для получения 2.2 г 5-амино-3-метилпиколинонитрила в виде зеленоватого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ3О^) δ 7.83 (δ, 1Н), 6.79 (δ, 1Н), 6.32 (δ, 2Н), 2.29 (δ, 3Н).
Промежуточное соединение 3.
3-(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-амин.
Стадия 1. 6-Хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин
Смесь 3-хлор-6-гидразинилпиридазина (3.3 г, 22.8 ммоль) в ТРА (60 мл) нагревали до 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ТРА удаляли в вакууме. Остаток разделяли между ЭСМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой отмывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 2.8 г 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазина в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ3О^6) δ 8.72 (ά, 1Н), 7.78 (ά, 1Н).
Стадия 2. 3-(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-амин
Смесь 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазина (1.14 г, 5.1 ммоль) и гидроксида аммония (10 мл) в ТНР (10 мл) нагревали до 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (4х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 1 г 3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-амина в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ3О^6) δ 8.12 (ά, 1Н), 7.23 (δ, 2Н), 6.97 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 4.
6-Амино-2-(трифторметил)никотинонитрил
Смесь 5-бром-6-(трифторметил)пиридин-2-амина (3.0 г, 12.3 ммоль), Ζιι(Γ\)2 (0.81 г, 6.9 ммоль), ΡιΡ(ι11χι)3 (0.57 г, 0.6 ммоль) и ксантфоса (0.72 г, 1.2 ммоль) в ЭМА (12 мл) помещали в герметичную пробирку. Смесь дегазировали аргоном и перемешивали при 160°С в течение 20 ч. Смесь заливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3:1 ЕЮАс/гексаны для получения 1.9 г 6-амино-2-(трифторметил)никотинонитрила в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7.74 (ά, 1Н), 6.67 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 5.
3-(Трифторметил)-[2,3'- бипиридин]-5- амин
В раствор 6-хлор-Х-(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амина (промежуточное соединение 1, стадия 3, 1.2 г, 3.8 ммоль) и 3-(диэтилборил)пиридина (0.613 г, 4.17 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли К3РО4 (2.52 г, 9.48 ммоль). Смесь дегазировали, затем промывали азотом перед добавлением ΡιΡ(ι11χι)3 (173 мг, 0.02 ммоль) и ксантфоса (0.218 мг, 0.04 ммоль). Смесь нагревали при 105°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использовани- 72 028869
ем Е!ОАс/РЕ=1 для получения 1 г ^(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-5-амина. Стадия 2. 3-(Трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-5-амин
Указанное соединение синтезировали, как описано для промежуточного соединение 1, стадия 5, с использованием ^(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-5-амина в качестве исходного материала.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС^) δ 8.71 (άά, 1Н), 8.64 (άά, 1Н), 8.30 (άά, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.32 (ά, 1Н), 4.05 (8, 2Н).
Промежуточное соединение 6 (изотиоцианатный способ А).
5-Изотиоцианато-3-метилпиколинонитрил
Тиофосген (0.24 мл, 3.1 ммоль) добавляли в перемешанный раствор 5-амино-3метилпиколинонитрила (промежуточное соединение 2, 275 мг, 2.07 ммоль) в смеси СНС13 (6 мл)/вода (10 мл) и полученную оранжевую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ОСМ (3х). Органические слои объединяли, отмывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 300 мг 5-изотиоцианато-3-метилпиколинонитрила в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ВМ3О^6) δ 8.66 (8, 1Н), 8.06 (8, 1Н), 2.5 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 7.
6-Изотиоцианато-2-(трифторметил)никотинонитрил
Смесь 6-амино-2-(трифторметил)никотинонитрила (648 мг, 3.5 ммоль) и тиофосгена (0.4 мл, 5.2 ммоль) в ΌϋΕ (8 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли смесью БСМ/вода. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ОСМ (3х). Органические слои объединяли, отмывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 521 мг 6-изотиоцианато-2(трифторметил)никотинонитрила (70% чистоты) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ВМ3О^) δ 8.73 (ά, 1н), 7.93 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 8.
6-Изотиоцианато-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Тиофосген (1 мл, 12.7 ммоль) добавляли в раствор 3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-амина (860 мг, 4.23 ммоль) в пиридине (10 мл) и ТНР (15 мл) и полученную темную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Темную смесь разделяли между Е!ОАс и 1 М НС1. Органический слой отмывали 1 М НС1 (2х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 545 мг (60% чистоты) 6-изотиоцианато-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина в виде темно-пурпурного твердого вещества.
ЬСМ3 [М+1]+ 278.5 (ОМе аддукт).
Промежуточное соединение 8 (изотиоцианатный способ В).
4-Изотиоцианатоизохинолин-1-карбонитрил
Смесь 4-аминоизохинолин-1-карбонитрила (500 мг, 2.95 ммоль) и тиофосгена (0.34 мл, 4.44 ммоль) в ОМА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс/вода. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали Е!ОАс (3х). Органические слои объединяли, отмывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 553 мг 4-изотиоцианатохинолин-1-карбонитрила в виде оранжевого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ВМ3О^) δ 8.88 (8, 1Н), 8.32 (ά, 1Н), 8.23 (ά, 1Н), 8.12 (ΐά, 1Н), 8.05 (ΐά, 1Н).
- 73 028869
Изотиоцианатные промежуточные соединения 10-16 синтезировали из соответствующих аминов (амины были приобретены коммерческим путем или синтезированы в разделах промежуточных соеди-
Ь Изотиоцианатный способ В. Промежуточное соединение 17. 4-((2-(Пиридин-4-ил)этил)сульфонил)анилин. Стадия 1. 4-(2-((4-Нитрофенил)тио)этил)пиридин
Смесь 2-(пиридин-4-ил)этантиола гидрохлорида (3.84 г, 21.8 ммоль), 4-фтор-1-нитробензола (6.12 г, 43.3 ммоль) и К2СО3 (9.0 г, 65.1 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/РЕ=1/1) для получения 2.0 г 4-(2-((4нитрофенил)тио)этил)пиридина в виде светло желтого твердого вещества.
Ί I ЯМР (300 МГц, СБСБ) δ 8.55 (б, 2Η), 8.14 (б, 2Η), 7.34 (б, 2Η), 7.15 (б, 2Η), 3.30 (ΐ, 2Η), 3.01 (ΐ,
2Η).
Стадия 2. 4-(2-((4-Нитрофенил)сульфонил)этил)пиридин
Н2О2 (30%, 5 мл) добавляли по каплям в раствор 4-(2-((4-нитрофенил)тио)этил)пиридина (338 мг, 1.30 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл), нагревали при 60°С и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Смесь заливали в нас. №2С(О (100 мл) и экстрагировали БСМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали колоноч- 74 028869
ной хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ=1/3) для получения 270 мг 4-(2-((4нитрофенил)сульфонил)этил)пиридина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.51 (ά, 2Н), 8.42 (άά, 2Н), 7.13 (άά, 2Н), 7.08 (ά, 2Н), 3.45-3.40 (т, 2Н), 3.14-3.08 (т, 2Н).
Стадия 3. 4-((2-(Пиридин-4-ил)этил)сульфонил)анилин
Смесь 4-(2-((4-нитрофенил)сульфонил)этил)пиридина (210 мг, 0.76 ммоль) и 10%Ρά^ (100 мг) в ЕЮН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере Н2 (баллон). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (МсОН/ОСМ=1/50) для получения 100 мг 4-((2-(пиридин-4ил)этил)сульфонил)анилина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.48 (т, 2Н), 7.67 (т, 2Н), 7.05 (т, 2Н), 6.70 (т, 2Н), 4.23 (Ь§, 2Н), 3.343.28 (т, 2Н), 3.07-3.01 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 18.
4-((Метил(пиридин-4-илметил)амино)метил)анилин.
Стадия 1. ^(4-Нитробензил)-1-(пиридин-4-ил)метанамин
Смесь 4-нитробензальдегида (3.0 г, 19.8 ммоль), 4-пиридилметиламина (2.36 г, 21.8 ммоль) и NаΒН3СN (1.75 г, 27.7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч и затем концентрировали до сухого состояния. Остаток разделяли между водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои отмывали солевым раствором (2х), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (МсОН/ОСМ= 1/400) для получения 1.3 г ^(4-нитробензил)-1-(пиридин-4ил)метанамина в виде коричневого масла.
Стадия 2. Ν-Метил-У-(4-нитробензил)-1-(пиридин-4-ил)метанамин
Указанное соединение синтезировали как описано в предыдущей стадии с использованием N-(4нитробензил)-1-(пиридин-4-ил)метанамина и (НСНО) в качестве исходных материалов.
Стадия 3. 4-((Метил(пиридин-4-илметил)амино)метил)анилин
Указанное соединение синтезировали как описано для промежуточного соединения 17, стадия 3, с использованием ^(4-нитробензил)-1-(пиридин-4-ил)метанамина в качестве исходного материала.
Промежуточное соединение 19 (аминонитрильный способ синтеза А). 1-((3-Фтор-4-гидроксифенил)амино)циклобутанкарбонитрил
Цианид натрия (2.5 г, 50.8 ммоль) добавляли в смесь 4-амино-2-фторфенола (4.3 г, 33.9 ммоль) и циклобутанона (3.8 мл, 50.8 ммоль) в уксусной кислоте (99%, 30 мл), соединенную с поглотителем \аОН, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь заливали в воду и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х). Органические слои объединяли, отмывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (4х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны для получения 4.8 г 1-((3-фтор-4-гидроксифенил)амино)циклобутанкарбонитрила в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О^6) δ 8.98 (§, 1Н), 6.80 (ί, 1Н), 6.36 (άά, 1Н), 6.28 (т, 2Н), 2.71-2.62 (т, 2Н), 2.35-2.25 (т, 2Н), 2.12-2.00 (т, 2Н).
- 75 028869
Промежуточное соединение 20 (аминонитрильный способ синтеза В). Этил 4-(( 1-цианоциклобутил)амино)-2-фторбензоат
Цианид натрия (1.3 г, 26.6 ммоль) добавляли в смесь этил 4-амино-2-фторбензоата (3.25 г, 17.8 ммоль) и циклобутанона (2 мл, 26.6 ммоль) в уксусной кислоте (99%, 40 мл), соединенную с поглотителем ΝαΟΗ и полученную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и заливали в воду. Розовый осадок фильтровали, отмывали водой и заново растворяли в ЭСМ (100 мл). Органический слой отмывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (4х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 3.9 г этил 4-((1цианоциклобутил)амино)-2-фторбензоата в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 7.87 (ί, 1Η), 6.43 (άά, 1Η), 6.34 (άά, 1Η), 4.55 (δ, 1Η), 4.36 (ς, 2Η), 2.912.82 (т, 2Η), 2.46-2.30 (т, 2Η), 2.28-2.13 (т, 2Η), 1.39 (ί, 3Н).
Промежуточное соединение 21 (способ С синтеза аминонитрила).
4-((1-Цианоциклобуτил)амино)-2-фτор-N-меτилбензамид
Цианид натрия (5.8 г, 119 ммоль) добавляли в смесь 4-амино-2-фтор-N-метилбензамида (5 г, 29.8 ммоль) и циклобутанона (4.4 мл, 59.5 ммоль) в АсОН (90%, 25 мл) и ΕίΟΗ (25 мл), соединенную с поглотителем ΝαΟΗ, и полученную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и заливали в воду. Желтый осадок фильтровали, отмывали водой и сушили для получения 6.5 г 4-((1-цианоциклобутил)амино)-2-фтор-N-метилбензамида в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 7.81 (ί, 1Η), 7.56 (ί, 1Η), 7.37 (δ, 1Η), 6.46 (άά, 1Η), 6.30 (άά, 1Η), 2.80-2.71 (т, 5Η), 2.41-2.31 (т, 2Η), 2.13-2.00 (т, 2Η).
Промежуточное соединение 22 (способ Ό синтеза аминонитрила).
1-((2,6-Дифторфенил)амино)циклобутанкарбонитрил
Смесь 2,6-дифторанилина (0.5 г, 3.9 ммоль), ΤΜ8СN (0.72 мл, 5.8 ммоль) и циклобутанона (0.43 мл, 5.8 ммоль) нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь заливали в воду и водный слой экстрагировали ΕίΟΛο (3х). Органические слои объединяли, отмывали солевым раствором (2х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 20% ЕЮАе/гексаны для получения 0.7 г 1-((2,6дифторфенил)амино)циклобутанкарбонитрила в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 7.07-7.01 (т, 2Η), 6.91-6.81 (т, 1Η), 6.15 (δ, 1Η), 2.65-2.56 (т, 2Η), 2.52-2.42 (т, 2Η), 2.01-1.91 (т, 2Η).
Промежуточное соединение 23 (способ Е синтеза аминонитрила).
4-((2-Цианопропан-2-ил)амино)-2-фтор-N-метилбензамид
Смесь 4-амино-2-фтор-N-метилбензамида (2 г, 11.9 ммоль), ΤΜδСN (2.2 мл, 17.9 ммоль), ΤΜ3ΟΤΓ (0.1 мл, 0.6 ммоль) и ацетона (10 мл, 140 ммоль) в ЭСМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Белое твердое вещество фильтровали, отмывали небольшим количеством ЭСМ и сушили для получения 1.12 г 4-((2-цианопропан-2-ил)амино)-2-фтор-N-метилбензамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 7.79 (ί, 1Η), 7.56 (ί, 1Η), 6.88 (δ, 1Η), 6.67 (άά, 1Η), 6.54 (άά, 1Η), 2.75 (ά, 3Н), 1.67 (δ, 6Η).
- 76 028869
Промежуточное соединение 24.
1-(4-(Пиридин-4-илокси)фениламино)циклобутанкарбонитрил
Цианид натрия (395 мг. 8.06 ммоль) добавляли в смесь 4-(пиридин-4-илокси)анилин (500 мг. 2.69 ммоль) и циклобутанона (376 мг. 5.37 ммоль) в АсОН (99%. 6 мл) во флаконе для микроволновой печи. Реакционную смесь облучали микроволнами (Вю1аде) при 120°С в течение 30 мин. Слегка желтоватый раствор концентрировали до сухого состояния. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали для получения 463 мг (65%) 1(4-(пиридин-4-илокси)фениламино)циклобутанкарбонитрила в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц. СОС13) δ 8.46-8.38 (т. 2Н). 7.02-6.94 (т. 2Н). 6.79 (т. 2Н). 6.72-6.64 (т. 2Н). 2.86-2.74 (т. 2Н). 2.46-2.34 (т. 2Н). 2.22 (т. 2Н).
Промежуточное соединение 25.
2-((4-Гидроксифенил)амино)-2-метилпропаннитрил
Смесь 4-аминофенола (1 г. 9.17 ммоль) и сульфата магния (4 г) в 2-гидрокси-2-метилпропаннитриле (10 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Добавляли лед/воду в охлажденную смесь и перемешивали в течение 30 мин. Белое твердое вещество. которое осаждалось. фильтровали. отмывали водой и сушили для получения 1.2 г (74%) 2-((4-гидроксифенил)амино)-2-метилпропаннитрила в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц. СПС13) δ 8.89 (δ. 1Н). 6.78 (ά. 2Н). 6.65 (ά. 2Н). 5.21 (δ. 1Н). 1.52 (δ. 6Н).
Промежуточные соединения 26-107 синтезировали из соответствующих аминов (амины были приобретены коммерчески путем. либо синтезированы в разделе промежуточные соединения. или синтезированы опубликованными методами) и кетонов в соответствии с указанными условиями (см. сноски).
- 77 028869
- 78 028869
- 79 028869
- 80 028869
- 81 028869
- 82 028869
68 е 1 -((3 -(Г идроксиметил)фенил)амино) циклобутанкарбонитрил мсДХА°н н
69 е 1 -((4-(Г идроксиметил)фенил)амино) циклобутанкарбонитрил ХГ0Н Н
70 ъ 4-((1 -Цианоциклобутил)амино)-3 -φτορ-Νметилбензамид н ΐ
71е Метил 4-(( 1 -циканоциклобутил)амино)-3 фторбензоат к А о \
72 а 1 -((2,3 -Дифторфенил)амино) циклобутанкарбонитрил ЫСДХДР
73 а 1-((2,5 - Дифторфенил)амино) циклобутанкарбонитрил н ΐ
74 а 1-((2,3,6-Трифторфенил)амино) циклобутанкарбонитрил Р Αώ Н ί
75 а 1 -((2,4-Дифторфенил)амино) циклобутанкарбонитрил Я-У'
- 83 028869
76 е 2-Метил-2-(п-толиламино)пропаннитрил н
77 е 1-((1 Н-Индазол-5 -ил)амино) циклобутанкарбонитрил N Н
78 е 1-((1 Н-Индазол-6-ил)амино) циклобутанкарбонитрил Н н
79 е 1-(Бензо[б]оксазол-6-иламино) циклобутанкарбонитрил .Я-СО н
80 ъ 4-(4-((1Цианоциклобутил)амино)фенил)бутанова я кислота н
81ъ 1 -((4-(3 -Г идроксипропил)фенил)амино) циклобутанкарбонитрил ЯХТ— н
82 е 1 -((4-(4-Метилпиперазин-1 ил)фенил)амино)циклобутанкарбонитрил к о \
83 е 1-((4-(Пиридин-4-ил)фенил)амино) циклобутанкарбонитрил ЖЖ Н
- 84 028869
84 е 1-((4-(Пир идин-3-ил)фенил)амино) циклобутанкарбонитрил Н
85 е 1-((4-(пиридин-2-ил)фенил)амино) циклобутанкарбонитрил Н
86 е трет-Бутил 4-(4-(( 1 -цианоциклобутил) амино)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат Н
87 е 1 -((4-((2-(Пиридин-4ил)этил)сульфонил)фенил)амино) циклобутанкарбонитрил .яхЯо н
88 е 1 -((4-((Метил(пиридин-4илметил)амино)метил)фенил)амино) циклобутанкарбонитрил Νχν 1 %Ν Η
89 е 1 -((4-((4-Метилпиперазин-1 ил)метил)фенил)амино) циклобутанкарбонитрил Η
90 ъ 1 -((4-Бром-З -фторфенил)амино) циклобутанкарбонитрил ^χχΒΓ Η
91е 1 -((4-(6-Метилпиридин-3 ил)фенил)амино)циклобутанкарбонитрил Η
- 85 028869
- 86 028869
Ъ способ В синтеза аминонитрила, с способ С синтеза аминонитрила, а способ Ό синтеза аминонитрила, е способ Е синтеза аминонитрила.
Промежуточное соединение 108.
4-((4,4,5,5,5-Пентафторпентил)тио)бутан-1-ол. Стадия 1. 4-(Бензилокси)бутил метансульфонат
Метансульфонил хлорид (1 мл, 13.3 ммоль) добавляли в охлажденный (0°С) раствор 4(бензилокси)бутан-1-ола (2 г, 11.1 ммоль) и триэтиламина (1.9 мл, 13.3 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли НС1 (1 М) в реакционную смесь и водный слой экстрагировали □СМ (2х). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 4-(бензилокси)бутил метансульфоната в виде желтого масла.
ЬСМЗ [М+1]+ 259.5.
Стадия 2. 4,4,5,5,5-Пентафторпентил 4-метилбензолсульфонат
Смесь 4,4,5,5,5-пентафторпентан-1-ола (1 г, 5.6 ммоль), р-толуолсульфонилхлорида (1.3 г, 6.8 ммоль) и триэтиламина (1.2 мл, 8.4 ммоль) в ОСМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в
- 87 028869
течение 18 ч. Добавляли воду в реакционную смесь, два слоя разделяли и водный слой экстрагировали □СМ (2х). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 20% ЕЮАс/гексаны для получения 1.7 г 4,4,5,5,5-пентафторпентил 4-метилбензолсульфоната в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 2-(4,4,5,5,5-Пентафторпентил)изотиоурония 4-метилбензолсульфонат
Смесь 4,4,5,5,5-пентафторпентил 4-метилбензолсульфоната (1.7 г, 5.1 ммоль) и тиомочевины (430 мг, 5.6 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и основную часть этанола удаляли в вакууме. Гексаны и ЕьО добавляли до тех пор, пока не начинал образовываться белый осадок и позволяли температуре смеси установиться до комнатной температуры в течение 30 мин. Белый осадок фильтровали, отмывали гексанами и сушили для получения 1.7 г 2-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)изотиоурония 4-метилбензолсульфоната в виде белого твердого вещества.
БСМ8 [М+1]+ 237.4.
Стадия 4: (4-(Бензилокси)бутил)(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфан
Смесь 4-(бензилокси)бутил метансульфоната (759 мг, 2.9 ммоль), 2-(4,4,5,5,5пентафторпентил)изотиоурония 4-метилбензолсульфоната (1.2 г, 2.9 ммоль), Να()ΙΙ (5 М, 5 мл) в ΌΜΕ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли ЕЮАс в реакционную смесь и органический слой отмывали солевым раствором (2х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 20% ЕЮАс/гексаны для получения 960 мг (4-(бензилокси)бутил)(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфана в виде желтого масла.
БСМ8 [М+1]+ 357.5.
Стадия 5: 4-((4,4,5,5,5-Пентафторпентил)тио)бутан-1-ол
Р Р
ВВг3 (1 М в ОСМ, 2.9 мл, 2.9 ммоль) добавляли по каплям в раствор (4(бензилокси)бутил)(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфана (340 мг, 0.95 ммоль) в 1)СМ (5 мл), охлажденный до -78°С. Температура повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 18 ч. Медленно добавляли воду и реакционную смеь перемешивали в течение 10 мин. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали 1)СМ (3х). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 50 до 100% ЕЮАс/гексаны для получения 171 мг 4-((4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио)бутан-1ола в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 109.
4-((4,4,5,5,5-Пентафторпентил)сульфинил)бутан-1-ол
т-СРВА (64 мг, 0.37 ммоль) добавляли в охлажденный (0°С) раствор 4-((4,4,5,5,5пентафторпентил)тио)бутан-1-ола (76 мг, 0.28 ммоль) в 1)СМ (3 мл) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и 1)СМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% МеОН ОСМ для получения 52 мг 4-((4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил)бутан-1-ола в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 110.
5-Амино-3-(дифторметил)пиколинонитрил.
Стадия 1. (5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)метанол
В смесь ΝαΒΙΙ.ι (5.8 г, 152. 6 ммоль, 4 экв) и безводного СаС12 (16.9 г, 152. 6 ммоль) в сухом 1)СМ (100 мл) при 0°С медленно добавляли метил 5-бром-2-хлорникотинат (9.5 г, 38.15 ммоль). Полученную
- 88 028869
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду в реакционную смеь при 0°С. Органический слой разделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме для получения 6.8 г (сырой) (5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)метанола, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Π3Μδ [М+Н]+ 223.1.
Стадия 2. 5-Бром-2-хлорникотинальдегид
В раствор (5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)метанола (6.8 г, 30.6 ммоль) в ОСМ (200 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (32.4 г, 76.6 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 0 до 30% ЕЮАс в петролейном эфире) для получения 5.05 г 5бром-2-хлорникотинальдегида.
ЬСМ8 [М+Н]+ 221.1.
Стадия 3. 5-Бром-2-хлор-3-(дифторметил)пиридин
В раствор 5-бром-2-хлорникотинальдегида (5.05 г, 23.2 ммоль) в ОСМ (30 мл) добавляли этанол (0.13 мл, 2.32 ммоль) и ΌΆδΤ (7.51 г, 46.4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. В реакционную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 0 до 50% ЕЮАс в петролейном эфире) для получения 3.80 г 5-бром-2-хлор-3-(дифторметил)пиридина.
ЬСМ8 [М+Н]+ 243.1.
Стадия 4. 5-Амино-3-(дифторметил)пиколинонитрил
Указанное соединение синтезировали как описано в промежуточном соединении 1 (стадии 3-5) с использованием 5-бром-2-хлор-3-(дифторметил)пиридина в качестве исходного материала.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8.09 (ά, 1н), 7.28-7.01 (т, 2Η), 6.80 (δ, 2Η).
ЬСМ8 [Μ+Η]+ 170.1.
Пример 1. Синтез соединения 1 (способ А синтеза тиогидантоина). 5-(5-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Тиофосген (1.3 мл, 16.04 ммоль) добавляли в смесь 5-амино-3-(трифторметил)пиколинонитрила (промежуточное соединение 1, 3 г, 16.0 ммоль) и 1-((3-фтор-4-гидроксифенил)амино)циклобутанкарбонитрила (промежуточное соединение 19, 3.3 г, 16.0 ммоль) в ОМА (40 мл) и смесь нагревали до 60°С в течение 18 ч. Добавляли МеОН (60 мл) и НС1 (2 М, 40 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно заливали в ванну лед/вода. Коричневое твердое вещество фильтровали, отмывали водой, сушили и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны для получения 3 г 5-(5-(3фтор-4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 10.44 (δ, 1Н), 9.21 (ά, 1Н), 8.74 (ά, 1Н), 7.27-7.05 (т, 3Н), 2.64-2.42 (т, 4Н), 2.01-1.91 (т, 1Н), 1.61-1.54 (т, 1Н).
Пример 2. Синтез соединения 2 (способ В синтеза тиогидантоина).
5-(4-Гидроксифенил)-6-тиоксо-7-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-5,7диазаспиро [3.4] октан-8 - он
- 89 028869
Смесь 6-изотиоцианато-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (промежуточное соединение 8, 545 мг, 2.22 ммоль) и 1-((4-гидроксифенил)амино)циклобутанкарбонитрила (промежуточное соединение 25, 418 мг, 2.22 ммоль) в ΌΜΆ (15 мл) нагревали до 60°С в течение 2 ч. Добавляли МеОН (10 мл) и НС1 (2 М, 10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно заливали в ванну лед/вода. Темно-коричневое твердое вещество фильтровали, отмывали водой, сушили и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода:ТТА) для получения 5-(4-гидроксифенил)-6-тиоксо-7-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)-5,7-диазаспиро[3.4]октан-8-она в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЬСМЗ [М+1]+ 435.4.
Пример 3. Синтез соединения.
Этил 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фторбензоат
Смесь тиофосгена (0.55 мл, 5.35 ммоль), 5-амино-3-(трифторметил)пиколинонитрила (промежуточное соединение 1, 1 г, 5.35 ммоль) и этил 4-((1-цианоциклобутил)амино)-2-фторбензоата (промежуточное соединение 20, 1.4 г, 5.35 ммоль) в БМА (25 мл) нагревали до 70°С в течение ночи. Добавляли МеОН (20 мл) и НС1 (2 М, 20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду/лед и водный слой экстрагировали ЭСМ (4х). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны для получения 1 г этил 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)2-фторбензоата в виде желтой пены.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 9.21 (δ, 1Н), 8.74 (δ, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 4.37 (ς, 2Н), 2.65-2.62 (т, 2Н), 2.56-2.45 (т, 2Н), 2.05-1.91 (т, 1Н), 1.61-1.57 (т, 1Н), 1.34 (ΐ, 3Н).
Пример 4. Синтез соединения 4.
5-(5-(4-Бром-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Тиофосген (0.36 мл, 4.67 ммоль) добавляли по каплям в раствор 5-амино-3(трифторметил)пиколинонитрила (промежуточное соединение 1, 795 мг, 4.25 ммоль) и 1-((4-бром-3фторфенил)амино)циклобутанкарбонитрила (промежуточное соединение 90, 1.14 г, 4.25 ммоль) в ЭМА (30 мл). Полученную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Добавляли МеОН (8 мл) и НС1 (2 М, 8 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли воду до тех пор, пока не происходило осаждение светло-коричневого твердого вещества. Твердое вещество фильтровали, отмывали водой, сушили, растворяли в МеОН и абсорбировали на силикагеле. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10% ЕЮАс/гексаны, позволила получить 616 мг 5-(5-(4-бром-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 9.21 (ά, 1Н), 8.74 (ά, 1Н), 8.00 (ΐ, 1Н), 7.55 (άά, 1Н), 7.28 (άά, 1Н), 2.67-2.59 (т, 2Н), 2.55-2.45 (т, 2Н), 1.99-1.95 (т, 1Н), 1.61-1.56 (т, 1Н).
Пример 5. Синтез соединения 5.
4-(7-(6-Циано-5-метилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-Хметилбензамид
- 90 028869
Смесь 5-изотиоцианато-3-метилпиколинонитрила (промежуточное соединение 6, 2.9 г, 16.57 ммоль) и 4-((1-цианоциклобутил)амино)-2-фтор^-метилбензамида (промежуточное соединение 21, 2.7 г, 11.05 ммоль) в ОМА нагревали до 65°С в течение ночи. Добавляли МеОН (50 мл) и НС1 (2 М, 70 мл) и смесь нагревали до 105°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли воду до тех пор, пока не происходило осаждение желтого твердого вещества и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещества фильтровали, отмывали водой, растворяли в □СМ, сушили над сульфатом натрия и абсорбировали на силикагеле. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 100% ЕЮАс/гексаны, позволила получить бледно-желтое твердое вещество. Это твердое вещество растирали в МеОН, фильтровали и сушили для получения 1.39 г (29%) 4-(7-(6-циано-5-метилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-№ метилбензамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 8.64 (б, 1Н), 8.40 (т, 1Н), 8.06 (б, 1Н), 7.75 (ί, 1Н), 7.43 (бб, 1Н), 7.32 (бб, 1Н), 2.73 (б, 3Н), 2.59-2.53 (т, 2Н), 2.52 (з, 3Н), 2.44-2.23 (т, 2Н), 1.91-1.88 (т, 1Н), 1.52-1.48 (т, 1Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 424.0.
Пример 6. Синтез соединения 6.
4-(3-(6-Циано-5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-1-ил)-2-фтор-Ыметилбензамид
Тиофосген (0.35 мл) добавляли по каплям в раствор 4-((1 -цианоциклопентил)амино)-2-фтор-Ыметилбензамида (промежуточное соединение 103, 400 мг, 1.53 ммоль) и 5-амино-3метилпиколинонитрила (промежуточное соединение 2, 303 мг, 2.28 ммоль) в ОМА (30 мл) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Добавляли МеОН (22 мл) и НС1 (2 М, 11 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь заливали в воду (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:1 ЕЮАс/петролейный эфир) для получения 300 мг 4-(3-(6-циано-5-метилпиридин-3-ил)-4оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-1-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамида в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 8.74 (з, 1Н), 8.47 (т, 1Н), 8.17 (з, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.55 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 2.81 (б, 3Н), 2.60 (з, 3Н), 2.29-2.21 (т, 4Н), 1.72 (т, 2Н), 1.41 (т, 2Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 438.1.
Пример 7. Синтез соединения 7.
3-Метил-5-(5-(4-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7ил)пиколинонитрил
Тиофосген (0.1 мл) добавляли по каплям в раствор 1-((4-(5-метилфуран-2ил)фенил)амино)циклобутанкарбонитрила (промежуточное соединение 106, 280 мг, 1.11 ммоль) и 5амино-3-метилпиколинонитрила (промежуточное соединение 2, 177 мг, 1.33 ммоль) в ОМА (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Добавляли МеОН (16 мл) и НС1 (2 М, 8 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь заливали в воду (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отмывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:3 ЕЮАс/петролейный эфир) для получения 140 мг 3-метил-595-(4-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 8.74 (з, 1Н), 8.16 (з, 1Н), 7.86 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 6.98 (б, 1Н), 6.28 (б, 1Н), 2.63 (т, 2Н), 2.60 (з, 3Н), 2.51-2.43 (т, 2Н), 2.38 (з, 3Н), 1.97 (т, 1Н), 1.57 (т, 1Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 429.1.
Соединения с 8 по 117 синтезировали из соответствующих аминов (амины были приобетены коммерческим путем, синтезированы в разделах "Промежуточные соединения" или синтезированы исходя из опубликованных способов) и амино цианогидринов в соответствии с указанными условиями (см. сно14а, 15а, 16ь, 17ь, 18'
20а, 21а, 22а, 23а, 24ь, 25ь, 26ь, 27ь, 28ь, 29а, 30ь, 31ь,
ски): 8а, 9а, 10а, 11а, 12а, 13а, 32а, 33а, 34ь, 35ь, 36ь, 37ь, 38а 57ь, 58ь, 59ь, 60ь, 61ь, 62ь, 631
64а
65ь, 66ь, 67а
39ь, 40ь, 41ь, 42а, 43
19
44ь, 45ь, 46а, 47ь, 48ь, 49ь, 50ь, 51ь, 52ь, 53ь, 54ь, 55ь, 56а, 68а, 69а, 70а, 71а, 72а, 73а, 74а, 75а, 76а, 77а, 78а, 79а, 80ь, 81ь,
- 91 028869
82Ъ, 83Ъ, 84Ъ, 85Ъ, 86а, 87а, 88а, 89Ъ, 90Ъ, 91Ъ, 92Ъ, 93Ъ, 94а, 95а, 96а, 97а, 98а, 99а, 100а, 101а, 102а, 103а, 104а, 105а, 106а, 107а, 108а, 109Ъ, 110а, 111Ъ, 112а, 113а, 114а, 115а, 116Ъ, 117Ъ.
а Способ А синтеза тиогидантиона.
Ъ Способ В синтеза тиогидантиона.
Пример 8. Синтез соединения 118.
5-(8-Оксо-5-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Смесь трет-бутил 4-(4-( 1-цианоциклобутиламино)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 86, 0.25 г, 0.70 ммоль) и 5-изотиоциано-3-(трифторметил)пиколинонитрила (промежуточное соединение 10, 241 мг, 1.05 ммоль) в ΌΜΑ (5 мл) нагревали до 80°С в течение 12 ч. Затем добавляли 2 М НС1/МеОН=1/1 (10 мл) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Органический слой отмывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (20% ацетонитрила в воде) для получения 75 мг 5-(8-оксо-5-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-6-тиоксо5,7-диазаспиро [3.4] октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 300 МГц) δ 9.26 (§, 1Н), 9.19 (т, 1Н), 8.74 (т, 1Н), 7.25 (б, 2Н), 7.15 (б, 2Н), 3.48 (т, 4Н), 3.22 (т, 4Н), 2.60-2.49 (т, 2Н), 2.48-2.40 (т, 2Н), 1.95 (т, 1Н), 1.63 (т, 1Н).
ЬСМ8 [М+Н]+ 487.1.
Пример 9. Синтез соединения 119.
трет-Бутил 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5 -ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
В раствор 5-(8-оксо-5-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (15 мг, 0.031 ммоль) в сухом 1)СМ (2 мл) добавляли ТЕА (6 мкл, 0.062 ммоль) и (Вос)2О (10 мг, 0.046 ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 0 до 20% ЕЮАс в петролейном эфире) для получения 10 мг трет-бутил 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
1Н ЯМР (СЭСЕ 300 МГц) δ 9.10 (б, 1Н), 8.36 (б, 1Н), 7.18 (б, 2Н), 7.04 (б, 2Н), 3.60 (т, 4Н), 3.27 (т, 4Н), 2.63-2.60 (т, 4Н), 2.24-1.97 (т, 1Н), 1.71-1.63 (т, 1Н), 1.49 (§, 9Н).
Пример 10. Синтез соединения 120.
4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-Хметилбензолсульфонамид
Смесь 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро-[3.4]октан-5ил)бензолсульфонамида (соединение 81, 97 мг, 0.20 ммоль), метилтозилата (37 мг, 0.20 ммоль) и С§2СО3 (65 мг, 0.20 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 50°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (3х). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали для получения остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны:ЭСМ:ацетон=5:9:1) для получения 30 мг 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-Х-метилбензолсульфонамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 9.11 (§, 1Н), 8.37 (§, 1Н), 8.10 (бб, 2Н), 7.58-7.49 (т, 2Н), 4.52 (б, 1Н), 2.80 (т, 3Н), 2.78-2.69 (т, 2Н), 2.63-2.47 (т, 2Н), 2.29 (т, 1Н), 1.74 (т, 1Н).
ЬСМ8 |\-ГГ\а|' 518.0.
Пример 11. Синтез соединения 121.
4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-Х- 92 028869
диметилбензолсульфонамид
Указанное соединение получали как побочный продукт способом. описанным для примера 10.
1Н ЯМР (400 МГц. СПС13) δ 9.11 (δ. 1Н). 8.37 (δ. 1Н). 8.02 (άά. 2Н). 7.52 (άά. 2Н). 2.84 (δ. 6Н). 2.832.68 (т. 2Н). 2.55 (т. 2Н). 2.37-2.21 (т. 1Н). 1.80-1.64 (т. 1Н).
ЬСМ8 [М+Ыа]+ 532.0.
Пример 12. Синтез соединения 122.
Метил 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5.7-диазаспиро[3.4]октан5-ил)фенил)бутаноат
Смесь 5-изотиоцианато-3-трифторметилпиридин-2-карбонитрила (промежуточное соединение 10. 582 мг. 2.54 ммоль) и 4-(4-( 1-цианоциклобутиламино)фенил)бутановой кислоты (промежуточное соединение 80. 410 мг. 1.59 ммоль) в ΏΜΡ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В эту смесь добавляли метанол (4 мл) и НС1 (2 М. 2 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь заливали в холодную воду и экстрагировали ЕЮАс (3х). Органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали до сухого состояния. Колоночная хроматографи остатка на силикагеле (гексан :ЕЮАс=4:1) позволила получить 256 мг метил 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5.7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)бутаноата в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц. СПС13) δ 9.11 (ά. 1Н). 8.38 (ά. 1Н). 7.42 (ά. 2Н). 7.36-7.19 (т. 2Н). 3.70 (δ. 3Н). 2.87-2.75 (т. 2Н). 2.75-2.53 (т. 4Н). 2.42 (ί. 2Н). 2.26 (т. 1н). 2.05 (т. 2н). 1.78-1.61 (т. 1Н).
ЬСМ8 [М +1]+ 503.0.
Пример 13. Синтез соединения 123.
5-(5-(4-Фтор-3-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5.7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Триметилсилил-иодид (7.0 мл. 51.1 ммоль) добавляли в раствор 5-(5-(4-фтор-3-метоксифенил)-8оксо-6-тиоксо-5.7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил) пиколинонитрила (соединение 32. 3 г. 5.1 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. заливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (3х). Органические слои объединяли. отмывали насыщенным раствором УаН8О3. сушили над Мд8О4 и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. элюируя смесью ЕЮАс/гексан=1/5 для получения 1.1 г 5-(5-(4-фтор-3-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5.7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил) пиколинонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц. СПС13) δ 9.10 (ά. 1Н). 8.38 (ά. 1Н). 7.27-7.22 (т. 1Н). 6.93 (άά. 1Н). 6.78 (т. 1Н). 2.74-2.55 (т. 1Н). 2.23 (т. 1Н). 1.80-1.59 (т. 4Н).
Пример 14. Синтез соединения 124.
5-(5-(4-(3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5.7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-
Раствор 5-(5-(4-(3-гидроксипропил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5.7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (соединение 86. 66 мг. 0.14 ммоль) и метансульфонил хлорида (0.033
- 93 028869
мл, 0.42 ммоль) в ОСМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор отмывали водой (2х) и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали для получения 80 мг соответствующего мезилата без очистки. Мезилат (45 мг, 0.084 ммоль), метил пиперазин (0.02 мл, 0.17 ммоль) и триэтиламин (0.04 мл, 0.25 ммоль) в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь разделяли между водой и ОСМ и водный слой затем экстрагировали ОСМ (2х). Объединенные органические слои отмывали солевым раствором, сушили (М§804) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (от 0 до 80% ЕЮАс/гексаны) позволила получить 20 мг 5-(5-(4-(3-(4-метилпиперазин-1ил)пропил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-άβ) δ 9.23 (ά, 1Н), 8.77 (ά, 1Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.31 (ά, 2Н), 2.76-2.57 (т, 4Н), 2.49-2.23 (т, 5Н), 2.14 (§, 3Н), 2.02-1.89 (т, 1Н), 1.85-1.73 (т, 3Н), 1.59-1.46 (т, 1Н).
БСМ8 [М+1]+ 543.1.
Пример 15. Синтез соединения 125.
5-(5-(Бензо^]оксазол-6-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил.
Стадия 1. 5-(5-(4-Амино-3-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Смесь 5-амино-3-(трифторметил)пиколинонитрила (промежуточное соединение 1, 110 мг, 0.59 ммоль), бензо|с1|оксазо.1-6-амина (промежуточное соединение 79, 125 мг, 0.59 ммоль) и тиофосгена (0.05 мл, 0.60 ммоль) в безводном ОМА (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Затем добавляли метанол (3 мл) и 2 М НС1 (1.5 мл) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и заливали в лед/воду (40 мл) и полученное твердое вещество фильтровали для получения 150 мг 5-(5-(4-амино-3-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде коричневого порошка.
БСМ8 [М+1]+ 434.0.
Стадия 2. 5-(5-(Бензо^]оксазол-6-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Смесь 5-(5-(4-амино-3-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (60 мг, 0.14 ммоль) и триэтилортоформиата (0.050 мл, 0.28 ммоль) в безводном ОМР (1 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс (3х), органические слои объединяли и отмывали водой (2х), солевым раствором, сушили (М§304) и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией, элюируя смесью 30% ЕЮАс/гексаны обеспечила получение 23 мг 5-(5-(бензо^]оксазол-6-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-άό) δ 9.24 (ά, 1Н), 8.95 (§, 1Н), 8.78 (ά, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.94 (ά, 1Н), 7.45 (άά, 1Н), 2.74-2.61 (т, 2Н), 2.59-2.47 (т, 2Н), 2.03-1.90 (т, 1Н), 1.61-1.48 (т, 1Н).
БСМЗ [М+1]+ 444.0.
Пример 16. Синтез соединения 126.
5-(5-(3-Фтор-4-(2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил
Смесь 5-(5-(3-фтор-4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (соединение 1, 100 мг, 0.23 ммоль), 2-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)этанола (43.5 мг, 0.34 ммоль), трифенилфосфина (89 мг, 0.34 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилата (0.07 мл, 0.34 ммоль) в ТНР (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакци- 94 028869
онную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАе/гексаны для получения требуемого продукта с примесями, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода:ТРА). Фракции, содержащие требуемое соединение, объединяли, ацетонитрил удаляли в вакууме и оставшийся водный слой обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ОСМ (3х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 29 мг 5-(5-(3-фтор-4-(2-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде бежевого твердого вещества.
ЬСМ8 [М+1]+ 545.5.
Пример 17. Синтез соединения 127.
5-(5-(3-Фтор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3-(трифторметил)пиколинонитрил
Смесь 5-(5-(3-фтор-4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (соединение 1, 100 мг, 0.23 ммоль), 2-(пирролидин-1-ил)этанола (35 мкл, 0.3 ммоль), трифенилфосфина (79 мг, 0.30 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилата (60 мкл, 0.30 ммоль) в ТНР (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% МеОН/ОСМ для получения неочищенного требуемого продукта, который повторно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, 0.1% ТРА). Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли, ацетонитрил удаляли в вакууме и оставшийся водный слой обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ОСМ (3х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 30 мг 5-(5-(3-фтор-4-(2(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, :ОМ8О-а6) δ 9.21 (ά, 1Н), 8.74 (ά, 1Н), 7.40 (ί, 1Н), 7.35 (άά, 1Н), 7.22 (ά, 1Н), 4.24 (ί, 2Н), 2.86 (ί, 2Н), 2.65-2.42 (т, 8Н), 1.98-1.95 (т, 1Н), 1.70 (т, 4Н), 1.60-1.54 (т, 1Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 534.9.
Пример 18. Синтез соединения 128.
5-(5-(4-(Бензилокси)-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Смесь 5-(5-(3-фтор-4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (пример 1, 100 мг, 0.23 ммоль), бензилового спирта (35 мкл, 0.30 ммоль), трифенилфосфина (79 мг, 0.30 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилата (60 мкл, 0.30 ммоль) в ТНР (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАе/гексаны для получения неочищенного требуемого продукта. Твердое вещество растирали в МеОН, фильтровали и сушили для получения 36 мг 5-(5-(4(бензилокси)-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8ОУ) δ 9.21 (ά, 1Н), 8.75 (ά, 1Н), 7.53-7.36 (т, 7Н), 7.23 (ά, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 2.66-2.60 (т, 2Н), 2.53-2.43 (т, 2н), 2.02-1.92 (т, 1Н), 1.61-1.55 (т, 1Н).
Пример 19. Синтез соединения 129.
5-(5-(4-((1-Метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
- 95 028869
В раствор 5-(5-(4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (соединение 63, 150 мг, 0.36 ммоль), 1-метилпиперидин-4-ола (50 мкл, 0.39 ммоль) и трифенилфосфина (125 мг, 0.47 ммоль) в безводном ТНР (2 мл) добавляли диизопропил азодикарбоксилат (0.1 мл, 0.47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 1-метилпиперидин-4-ола (50 мкл, 0.39 ммоль), трифенилфосфина (125 мг, 0.47 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилата (0.1 мл, 0.47 ммоль), реакционную смесь оставляли перемешиваться еще в течение 16 ч. Смесь разделяли между Е!ОАс и водой и водный слой экстрагировали Е!ОАс (2х). Объединенные органические слои отмывали водой и солевым раствором, затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (от 0 до 80% ЕЮАс/гексаны, затем от 0 до 5% МеОН/дихлорметан) позволила получить неочищенный продукт, который затем очищали препаративной ВЭЖХ (от 40 до 75% смеси ацетонитрил/вода, 0.1% ТРА) для получения 45 мг 5-(5-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ3ОМ6) δ 9.22 (ά, 1Н), 8.76 (ά, 1Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.15 (ά, 2Н), 4.52-4.39 (т, 1Н), 2.72-2.56 (т, 4Н), 2.49-2.38 (т, 2Н), 2.25-2.14 (т, 5Н), 2.03-1.90 (т, 3Н), 1.77-1.49 (т, 3Н).
ЬСМ3 [М+1]+ 516.0.
Соединения от 130 до 201 были синтезированы согласно способу, описанному в примере 16, из соответствующих фенолов и спиртов (фенолы и спирты были приобретены коммерческим путем или синтезированы в разделе Промежуточные соединения, или синтезированы опубликованными способами).
Пример 20. Синтез соединения 202.
5-(5-(4-(2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)этокси)-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил
Смесь 5-(5-(3-фтор-4-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (соединение 174, 50 мг, 0.1 ммоль), уксусного ангидрида (13 мкл, 0.14 ммоль) и триэтиламина (40 мкл, 0.27 ммоль) в ЭСМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% МеОН/ЭСМ для получения 34 мг 5-(5-(4-(2(4-Ацетилпиперазин-1-ил)этокси)-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ3ОМ6) δ 9.21 (8, 1Н), 8.74 (8, 1Н), 7.42 (ΐ, 1Н), 7.35 (άά, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 4.28 (ΐ, 2Н), 3.42 (т, 4Н), 2.80 (ΐ, 2Н), 2.65-2.59 (т, 2Н), 2.54-2.44 (т, 6Н), 1.98 (т, 4Н), 1.57 (т, 1Н).
ЬСМ3 [М+1]+ 591.9.
Пример 21. Синтез соединения 203.
5-(5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Смесь 5-(5-(3-фтор-4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (соединение 1, 100 мг, 0.23 ммоль), метил иодида (0.14 мл, 0.23 ммоль) и карбоната калия (31 мг, 0.23 ммоль) в ацетоне (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Избыточный карбонат калия удаляли и реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 30% ЕЮАс/гексаны для получения 74 мг 5-(5-(3-фтор-4-метоксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества.
ЬСМ3 [М+1]+ 451.4.
Соединения 204 и 205 были синтезированы согласно способам, описанным в примере 21 из соответствующих фенолов.
Пример 22. Синтез соединения 206.
5-(8-Оксо-5-(4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
- 96 028869
Смесь 5-(5-(4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (соединение 63, 50 мг, 0.12 ммоль), 2-хлорпиримидина (17 мг, 0.15 ммоль) и карбоната цезия (60 мг, 0.18 ммоль) в безводном ТНР (1.2 мл) нагревали в обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х), органические слои объединяли и отмывали солевым раствором, сушили (Мд3О4) и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 60% ЕЮАс/гексаны обеспечила 30 мг 5-(8-оксо-5-(4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ3О^) δ 9.24 (ά, 1Н), 8.78 (ά, 1Н), 8.73 (ά, 2Н), 7.48 (άά, 4Н), 7.35 (ί, 1Н), 2.722.61 (т, 2Н), 2.54-2.42 (т, 2Н), 2.10-1.93 (т, 1Н), 1.69-1.52 (т, 1Н).
ЬСМ3 [М+1]+ 497.8.
Пример 23. Синтез соединения 207.
5-(8-Оксо-5-(4-(пиразин-2-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Смесь 5-(5-(4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (соединение 63, 100 мг, 0.24 ммоль), \а11 (14 мг, 0.36 ммоль, 60% дисперсии в масле) и хлорпиразина (0.025 мл, 0.29 ммоль) в безводном [)\1Р (1.4 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество хлорпиразина (0.025 мл, 0.29 ммоль) и нагревание продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х), органические слои объединяли и отмывали солевым раствором, сушили (Мд3О4) и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны позволила получить 50 мг неочищенного продукта. Последующая очистка препаративной ВЭЖХ (от 30 до 100% ацетонитрил/вода, 10 мин) обеспечила 10 мг 5-(8-оксо-5-(4-(пиразин-2илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ3О^) δ 9.23 (ά, 1Н), 8.78 (ά, 1Н), 8.65 (ά, 1Н), 8.46 (ά, 1Н), 8.31 (άά, 1Н), 7.48 (άά, 4Н), 2.75-2.60 (т, 2Н), 2.57-2.42 (т, 2Н), 2.06-1.94 (т, 1Н), 1.68-1.53 (т, 1Н).
ЬСМ3 [М+1]+ 496.9.
Соединения 208 и 209 синтезировали согласно способу, описанному в примере 23 их соответствующих фенолов.
Пример 24. Синтез соединения 210.
3-Метил-5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7ил)пиколинонитрил
Трет-бутил 4-(4-(7-(6-циано-5-метилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (приготовленный в результате реакции 5-(5-(4-гидроксифенил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-метилпиколинонитрил (соединение 77) с трет-бутил 4гидроксипиперидин-1-карбоксилатом, согласно примеру 16, 300 мг, 0.55 ммоль) перемешивали в 2 М НС1/метанол (1.5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали колоночной хромтографией, элюируя 10% МеОНЮСМ для обеспечения 230 мг 3-метил-5-(8-оксо-5-(4(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ3О^) δ 8.72 (ά, 1Н), 8.14 (ά, 1Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.13 (ά, 2Н), 4.53-4.42 (т, 1Н), 3.94-3.86 (т, 1Н), 3.02-2.83 (т, 3Н), 2.66-2.50 (т, 5Н), 2.49-2.33 (т, 3Н), 2.11-1.80 (т, 3Н), 1.60-1.33 (т, 3Н).
ЬСМ3 [М+1]+ 448.1.
- 97 028869
Пример 25. Синтез соединения 211.
5-(8-Оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
Указанное соединение синтезировали, как описано в примере 24 с использованием соединения 63 в качестве исходного материала.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 9.22 (б, 1Н), 8.75 (б, 1Н), 7.29 (б, 2Н), 7.16 (б, 2Н), 4.48 (т, 1Н), 3.32 (δ, 1Н), 3.01-2.94 (άί, 2Н), 2.64-2.57 (т, 4Н), 2.51-2.38 (т, 2Н), 1.98-1.95 (т, 3Н), 1.58-1.43 (т, 3Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 502.2.
Пример 26. Синтез соединения 212.
5-(8-Оксо-5-(4-((1-пропионилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил
Пропионил хлорид (17 мкл, 0.2 ммоль) добавляли в смесь 5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (50 мг, 0.1 ммоль) и триэтиламина (28 мкл, 0.2 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и полученную молочную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Метанол добавляли для осаждения реакции и смесь абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 50 до 100% ЕЮАс/гексаны для получения 21 мг 5-(8-оксо-5-(4-((1-пропионилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 9.15 (б, 1Н), 8.69 (δ, 1Н), 7.25 (б, 2Н), 7.13 (б, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 3.29 (т, 1н), 3.15 (т, 1Н), 2.55-2.52 (т, 2Н), 2.42 (т, 2н), 2.39-2.25 (т, 2Н), 1.921.88 (т, 3Н), 1.50-1.45 (т, 3Н), 0.93 (ί, 3Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 558.1.
Соединения от 213 до 219 были синтезированы согласно способу, описанному в примере 26 из соответствующих пиперидинов и соответствующих хлоридов кислот, хлорформиатов, алкил бромидов или сульфонил хлоридов.
Пример 27. Синтез соединения 220.
5-(5-(4-((1-Изопропилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3-(трифторметил)пиколинонитрил
В раствор 5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (50 мг, 0.10 ммоль) в безводном ТНЕ (1 мл) добавляли 2-бромпропан (20 мкл, 0.20 ммоль) с последующим карбонатом цезия (100 мг, 0.30 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Добавляли ОМЕ (1 мл) для улучшения растворимости и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой и ЕЮАс. Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (2х) и объединенные органические слои отмывали водой, затем солевым раствором. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ обеспечила получение 5 мг 5-(5-(4-((1Изопропилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил) пиколинонитрила в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 9.04 (б, 1Н), 8.30 (б, 1Н), 7.13 (б, 2Н), 6.99 (б, 2Н), 4.37-4.26 (т, 1Н), 2.81-2.33 (т, 10Н), 2.25-1.74 (т, 5Н), 1.00 (б, 6Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 544.0.
- 98 028869
Пример 28. Синтез соединения 221.
Этил 2-(4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)ацетат
Указанное соединение синтезировали, как описано в примере 27 с использованием 5-(8-оксо-5-(4(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила и этил 2-бромацетата в качестве исходных материалов.
ЬСМ8 [М+1]+.
Пример 29. Синтез соединения 222.
4-(4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)фенокси)пиперидин-1 -карбоксамид
Смесь 5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрила (70 мг, 0.14 ммоль) и изоцианатотриметилсилана (23 мкл, 0.17 ммоль) в 1)СМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Водный слой экстрагировали 1)СМ (3х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния. Колоночная хроматография на силикагеле (от 0 до 20% ΜеΟΗ/^СΜ) позволила получить 55 мг 4-(4-(7-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенокси)пиперидин-1карбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 9.15 (δ, 1Η), 8.69 (δ, 1Η), 7.23 (ά, 2Η), 7.12 (ά, 2Н), 5.92 (δ, 2Η), 4.53 (т, 1Η), 3.67-3.63 (т, 2Η), 3.08-3.04 (т, 2н), 2.44 (т, 2Η), 2.39 (т, 2Н), 1.88 (т, 3Н), 1.46 (т, 3Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 545.2.
Пример 30. Синтез соединения 223.
5-(5-(4-(2-Гидроксиэтокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3метилпиколинонитрил
Дигидрофуран-2,5-дион (604 мг, 6.87 ммоль) в [)\1Р (5 мл) добавляли в смесь 5-(5-(4гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-метилпиколинонитрила (500 мг, 1.37 ммоль) и карбоната калия (378 мг, 2.74 ммоль) в 1)611' (10 мл) и полученную смесь нагревали до 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х) и объединенные органические слои отмывали водой, затем солевым раствором. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (от 50 до 100% ЕЮАс/гексаны) позволила получить 396 мг 5-(5-(4(2-гидроксиэтокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-метилпиколинонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 8.71 (ά, 1Η), 8.14 (ά, 1Η), 7.33 (ά, 2Н), 7.13 (ά, 2Η), 4.92 (ί, 1Η), 4.114.05 (т, 2Η), 3.78-3.73 (т, 2Η), 2.63-2.5 (т, 5Η), 2.49-2.37 (т, 2Н), 2.00-1.90 (т, 1н), 1.56-1.51 (т, 1Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 409.0.
Пример 31. Синтез соединения 224.
4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фторбензойная кислота
- 99 028869
Смесь этил 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фторбензоата (соединение 3, 1 г, 2.03 ммоль) и ΝαΟΗ (3 М, 10 мл) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли водный раствор НС1 (2 М) до тех пор, пока рН 2 и водный слой экстрагировали ΏΟΜ (5х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 900 мг 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фторбензойной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, [)ΜδΟ-ά,') δ 13.58 (δ, 1Н), 9.22 (δ, 1Н), 8.75 (δ, 1Н), 8.13 (ί, 1Н), 7.51 (άά, 1Н), 7.43 (άά, 1Н), 2.69-2.49 (т, 4Н), 2.03-1.93 (т, 1н), 1.63-1.57 (т, 1Н).
Соединения от 225 до 228 синтезировали согласно способу, описанному в примере 31 из соответствующего сложного эфира.
Пример 32. Синтез соединения 229.
5-(7-(6-Карбамоил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фторбензойная кислота
Указанное соединение синтезировали в качестве побочного продукта в синтезе соединения 226.
1Н ЯМР (300 МГц, [)ΜδΟ-ά,') δ 13.63 (δ, 1Н), 8.95 (δ, 1Н), 8.50 (δ, 1Н), 8.27 (δ, 1Н), 7.95 (т, 2Н), 7.72
(т, 1Н), 7.58 (ί, 1Н), 2.65 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 1.97 (т, 1Н), 1.56 (т, 1Н).
ЬСМ5 [Μ+1]+ 483.4.
Пример 33. Синтез соединения 230.
4-(4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)фенил)-^метилбутанамид
В раствор 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)бутановой кислоты (соединение 227, 85 мг, 0.17 ммоль) в ^СΜ (2 мл) добавляли триэтиламин (0.013 мл, 0.09 ммоль) и 4-нитрофенил хлорформиат (15 мг, 0.07 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли метиламин (0.3 мл, 2 М в ТНР). Через 30 мин смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (Гексан: ЕЮАс=1:1) позволила получить 35 мг (40%) 4-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)-^метилбутанамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9.11 (ά, 1Н), 8.38 (ά, 1Н), 7.42 (ά, 2Н), 7.22 (ά, 2Н), 2.86-2.81 (т, 3Н), 2.81-2.73 (ί, 2Н), 2.73-2.64 (т, 2Н), 2.64-2.53 (т, 2Н), 2.26 (ί, 2Н), 2.24-2.17 (т, 1Н), 2.11-2.01 (т, 2Н), 1.69 (т, 1Н).
^Μδ [Μ+1]+ 502.0.
Пример 34. Синтез соединения 231.
4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фторбензамид
В суспензию 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фторбензойной кислоты (соединение 224, 500 мг, 1.08 ммоль) в ^СΜ добавляли ΏΜΕ (кат., 0.1 мл) с последующим оксалилхлоридом (0.14 мл, 1.61 ммоль). Смесь перемешивали
- 100 028869
при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме для получения желтого остатка, который затем сушили на высоковакуумном насосе. Аммиак (0.5 М в диоксане, 40 мл, 20 ммоль) добавляли непосредственно в остаток и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли МеОН и смесь абсорбировали на силикагеле, и очищали флэш-хроматографией (от 50 до 100% ЕЮАс/гексаны) для получения неочищенного требуемого продукта, который повторно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода:ТЕЛ). Фракции, содержащие требуемое соединение, объединяли, ацетонитрил удаляли в вакууме и оставшийся водный слой обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 100 мг 4-(7-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фторбензамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ) δ 9.21 (§, 1Н), 8.75 (§, 1Н), 7.95 (§, 1Н), 7.87 (ΐ, 1Н), 7.80 (§, 1Н), 7.46 (άά, 1Н), 7.37 (άά, 1Н), 2.69-2.62 (т, 2Н), 2.55-2.47 (т, 2Н), 2.00 (т, 1Н), 1.58 (т, 1Н).
Соединения 232 и 233 были синтезированы согласно способу, описанному в примере 34, из соответствующих карбоновых кислот.
Пример 35. Синтез соединения 234.
4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-
Смесь 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фторбензойной кислоты (соединение 224, 100 мг, 0.21 ммоль), 2-(пирролидин-1-ил)этанамина (32 мг, 0.28 ммоль), НАТи (106 мг, 0.28 ммоль) и ΌΙΕΑ (0.1 мл, 0.63 ммоль) в ЭСМ (3 мл) и ΌΜΓ (1.5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли солевой раствор и ЕЮАс и водный слой экстрагировали ЕЮАс (4х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% МеОН/ЭСМ, для получения неочищенного требуемого продукта, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода:ТРА). Фракции, содержащие требуемое соединение, объединяли, ацетонитрил удаляли в вакууме и оставшийся водный слой обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 88 мг 4-(7-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-Х-(2(пирролидин-1-ил)этил) бензамида в виде грязно-белого твердого вещества.
ЬСМ8 [М+1]+ 561.1.
Пример 36. Синтез соединения 235.
Х-Бензил-4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан5-ил)-2-фторбензамид
Смесь 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фторбензойной кислоты (соединение 224, 68 мг, 0.14 ммоль), бензиламина (22 мг, 0.21 ммоль), НАТи (70 мг, 0.18 ммоль) и ΌΙΕΑ (40 мкл, 0.21 ммоль) в ЭМГ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Сырую реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрнл/вода:ТГА) для получения 51 мг Х-бензил-4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фторбензамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О^6) δ 9.22 (ά, 1Н), 9.12 (ΐ, 1Н), 8.75 (ά, 1Н), 7.87 (ΐ, 1Н), 7.49 (άά, 1Н), 7.40 (άά, 1Н), 7.37-7.31 (т, 4Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 4.51 (ά, 1Н), 2.69-2.63 (т, 2Н), 2.55-2.44 (т, 2Н), 2.03-1.94 (т, 1Н), 1.62-1.56 (т, 1Н).
ЬСМ8 [М+1]+ 554.5.
Пример 37. Синтез соединения 236.
4-(7-(6-Циано-5-(τрифτормеτнл)пирндин-3-нл)-8-оксо-6-τиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окτан-5-нл)-2фтор-N-(2-(пнрндин-2-нл)этнл)бензамнд
- 101 028869
Смесь 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фторбензойной кислоты (соединение 224, 70 мг, 0.15 ммоль), 2-(пиридин-2-ил)этанамина (24 мг, 0.20 ммоль), НАТИ (74 мг, 0.20 ммоль) и 1)П7\ (80 мкл, 0.45 ммоль) в ЭМР (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, 0.1% ТРА). Фракции, содержащие требуемое соединение, объединяли, ацетонитрил удаляли в вакууме и оставшийся водный слой обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения 51 мг 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-№(2-(пиридин-2-ил)этил)бензамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, Ι)\1δΟ-ά6) δ 9.22 (ά, 1Н), 8.75 (ά, 1Н), 8.66 (ΐ, 1Н), 8.52 (ά, 1Н), 7.82-7.70 (т, 2Н), 7.47-7.22 (т, 4Н), 3.65 (ς, 2Н), 3.01 (ΐ, 2Н), 2.68-2.62 (т, 2Н), 2.54-2.43 (т, 2Н), 2.03-1.93 (т, 1Н), 1.601.57 (т, 1Н).
Ι,ΟΎΙδ [М+1]+ 569.5.
Пример 38. Синтез соединения 237.
4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фтор-Ы-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)бензамид
Смесь 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фторбензойной кислоты (соединение 224, 550 мг, 1.18 ммоль), 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина (303 мг, 2.37 ммоль), НАТи (673 мг, 1.77 ммоль) и 1)П7\ (0.6 мл, 3.54 ммоль) в ЭМР (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли солевой раствор и ЕЮАс и водный слой экстрагировали ЕЮАс (4х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 20% МеОН/ЭСМ, для получения 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-Ы-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)бензамида в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, Ι)\1δΟ-ά6) δ 9.22 (ά, 1Н), 8.75 (ά, 1Н), 8.64 (ΐ, 1Н), 7.83 (ΐ, 1Н), 7.47 (άά, 1Н), 7.38 (άά, 1Н), 3.35 (т, 4Н), 2.65-2.54 (т, 6Н), 2.53-2.43 (т, 2Н), 2.03-1.93 (т, 1Н), 1.74 (т, 6Н), 1.64-1.53 (т, 1Н).
Ι,ΟΎΙδ [М+1]+ 575.1.
Соль трифторуксусной кислоты готовили следующим способом. Смесь 4-(7-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фторбензойной кислоты (соединение 224, 70 мг, 0.15 ммоль), 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина (25 мг, 0.20 ммоль), НАТи (74 мг, 0.20 ммоль) и Э1ЕА (80 мкл, 0.45 ммоль) в ЭМР (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, 0.1% ТРА) для получения 60 мг 2,2,2-трифторцетата 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-Ы-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)бензамида в виде бледножелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 9.47 (δ, 1Н), 9.22 (ά, 1Н), 8.75 (ά, 1Н), 8.68 (ΐ, 1Н), 7.86 (ΐ, 1Н), 7.49 (άά, 1Н), 7.41 (άά, 1Н), 3.56 (т, 2Н), 3.40-3.34 (т, 2Н), 3.23-3.16 (т, 2Н), 3.07-3.96 (т, 2Н), 2.70-2.64 (т, 2Н), 2.54-2.43 (т, 2Н), 2.08-1.85 (т, 7Н), 1.60-1.55 (т, 1Н).
Ι,ΟΎΙδ [М+1]+ 575.6.
Соединения от 238 до 311 были синтезированы согласно способу, описанному в примере 35, из соответствующих кислот и аминов (амины были приобретены коммерческим путем или синтезированы с помощью опубликованных способов).
Пример 39. Синтез соединения 312.
4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6,8-диоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фторΝ-метилбензамид
- 102 028869
Смесь 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фтор-^метилбензамида (синтезированного как описано для примера 1 с использованием 5-амино3-(трифторметил)пиколинонитрила (промежуточное соединение 1) и 4-((1-цианоциклобутил)амино)-2фтор-^метилбензамида (промежуточное соединение 21) в качестве исходных материалов) (90 мг, 0.19 ммоль) и Н2О2 (30%, 0.72 мл) в МеОН (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и органический слой отмывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода: ТРА) для получения 10 мг 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6,8-диоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-^метилбензамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 9.28 (ά, 1Н), 8.54 (ά, 1Н), 8.23 (ί, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 3.07 (ά, 3Н), 2.71 (т, 2Н), 2.57 (т, 2Н), 2.28 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н).
Пример 40. Синтез соединения 313.
4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)(3 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пропил)-2-фторбензамид
Стадия 1. 3-(4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фторбензамидо)пропилметансульфонат
Смесь 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фтор-^(3-гидроксипропил)бензамида (соединение 306, 80 мг, 0.15 ммоль) и триэтиламина (22 мкл, 0.16 ммоль) в ТНР (5 мл) охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метансульфонил хлорид (23 мкл, 0.3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли солевой раствор и ЕЮАс и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния для получения сырого 3-(4-(7-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фторбензамидо)пропил метансульфоната, который использовали в том виде, в котором он есть.
Стадия 2. 4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан5-ил)-^(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил)-2-фторбензамид
Смесь 3-(4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан5-ил)-2-фторбензамидо)пропил метансульфоната (45 мг, 0.075 ммоль), 3,3-дифторпирролидин гидрохлорида (54 мг, 0.37 ммоль) и триэтиламина (0.14 мл, 1.05 ммоль) в ТНР (2 мл) нагревали до 70°С в течение ночи. Добавляли солевой раствор и ЕЮАс в охлажденную реакционную смесь и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода: ТРА) для получения 4.2 мг 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт;п 1-5-ил )-Ν-(3 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пропил)-2-фторбензамида.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-фО δ 9.15 (§, 1Н), 8.68 (ά, 1Н), 8.51 (ί, 1Н), 7.72 (ί, 1Н), 7.39 (άά, 1Н), 7.30 (άά, 1Н), 3.25 (т, 4Н), 2.80 (ί, 2Н), 2.64-2.58 (т, 4Н), 2.44-2.40 (т, 2Н), 2.16 (т, 2Н), 1.91 (т, 1Н), 1.641.45 (т, 3Н).
РСМ5 [М+1]+ 611.1.
Анализы
Пример 41. Внутриклеточный вестерн-анализ АК (Ιη Сс11 А'сЛсгп А§§ау).
Клетки 1,\СаР (8000/лунку) высевали в среде КРМ1, содержащей 10% сыворотки, адсорбированной на декстран-древесном угле, в планшеты, покрытые поли-Э-лизином. Через 24 ч клетки обрабатывали соединением в концентрациях от 30 до 0.0003 мкМ. Через 20 ч после добавления соединения клетки фиксировали (30%-ный раствор формальдегида в РВ8) в течение 20'. Клетки пермеабилизировали в 0.1%-ном растворе Тритон в РВ8 (50 мкл/лунку, три раза в течение 5' каждая) и блокировали блокирую- 103 028869
щим буфером ЫСог (50 мкл/лунка, 90'). Лунки затем инкубировали в течение ночи при 4°С с кроличьим антителом 1§С к рецептору андрогена (ΛΚ.-Ν20. антитело §айа Сги/), разбавленным 1:1000 в смеси блокирующий буфер ЫСог/0.1% Твин-20. Лунки промывали 0.1% Твин-20/ΡΒδ (50 мкл/лунка, 5' каждая) и затем инкубировали в козьими антителами против кроличьего 1дС, меченными ГКЭуе™ 800Си (1:1000) и ДНК-красителем ПКАЦ5 (1:10 0000 для 5 мМ исходного раствора), разбавленного в смеси 0.2% Твин20/0.01% δΌδ/блокирующий буфер ЫСог в темноте (90'). Клетки отмывали (50 мкл/лунка, 5' каждая) в смеси 0.1% Твин-20/ΡΒδ. Отмывочный буфер удаляли и планшеты считывали с использованием детектора Οάуδδеу от компании ЫСог.
Пример 42. Флуоресцентный поляризационный анализ (1пуйгодеп) АК.
Подлежащие тестированию соединения доводили до 2Х конечной требуемой концентрации в буфере для анализа АК Сгееп Аδδау ВиГГег (конечная концентрация ΌΜ8Θ: 0.6%). Ииогтопе АЬ Сгееп и лиганд-связывающий домен АК крыс доводили до 2Х конечной требуемой концентрации (Ииогтопе 2 нМ, АК Й-ΒΌ: 50 нМ) в буфере для анализа АК Сгееп Аδδау ВиГГег, содержащем 2 мМ ΌΤΤ. Раствор АК ЙВЭ/Ниогтопе добавляли во все лунки 384-луночного планшета (10 мкл/лунка). Соединения добавляли в раствор АК ЙВЭ/Ниогтопе (10 мкл/лунка). Планшет инкубировали в течение 4 ч в темноте. Флуоресцентную поляризацию каждой лунки измеряли с использованием длины волны возбуждения 485 нм и длины волны излучения 530 нм.
Пример 43. Анализ жизнеспособности раковых клеток предстательной железы.
Клетки Й-ЖЖ, ЙЖЖ АК, РС3 и УСаР доводили до концентрации 30000 клеток на мл в среде КРМ1, содержащей 10%ΡΒδ и 20 мМ НЕРЕ8. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 микролитров клеточной суспензии и клетки инкубировали в течение ночи для сцепления клеток. На следующий день каждое соединение добавляли в клетки в объеме 16 мкл при конечной концентрации в диапазоне 30-0.003 мкМ в виде семиточечных серийных полулогарифмических разведений. Через 5 дней воздействия соединения в клетки добавляли 16 мкл СеПТйег-Сйо (Рготеда, МаФоп XVI) и определяли интенсивность люминесценции в относительных единицах КЙИ каждой лунки. Се11Тйег-С1о, добавленный в 32 мкл среды, не содержащей клетки, использовали для получения фоновой величины. Процентную жизнеспособность каждого образца определяли следующим образом:
(КЙИ образца - КЙИ фоновое/ КЙИ необработанных клеток - КЙИ фоновое)х100=% жизнеспособности
Пример 44. Анализы транскрипционной активности репортерного гена люциферазы в клеточных линиях рака предстательной железы человека ЙЖЖ-АК
Клетки линии й-ЖЖ-АК-йис содержали в среде КРМ1 1640, дополненной 10% РС8 (Сапсег Φδ 2006; 66: (21), 1 ноября 2006 г.). Анализ транскрипционной активности выполняли путем засевания 100 мкл клеток при плотности 25000 клеток/лунка в 96-луночные культуральные планшеты в среду КРМ1 1640, дополненную 10% сывороткой, очищенной древесным углем, и оставляли для сцепления на ночь. Для анализа агониста АК соединения серийно разводили и в клетки добавляли 50 мкл соединения плюс среда КРМ1 1640, дополненная очищенной углем сывороткой. Для анализа антагониста АК соединения серийно разводили и в клетки добавляли 50 мкл соединения со средой КРМ1 плюс К1881, дополненной очищенной углем сывороткой. Конечная концентрация К1881, которую использовали в анализах антагониста, составила 0.1 нМ. Через 40 ч инкубации среду удаляли и клетки лизировали в 40 мкл лизирующего буфера (25 мМ Трис-фосфат, 2 мМ СОТА, 10% глицерин, 0.5% Тритон Х-100, 2 мМ ΌΤΤ). Активность люциферазы светлячка измеряли сразу же после добавления 50 мкл люциферазного реакционного буфера (20 мМ трицин; 0.1 мМ ЕОТА, 1.07 мМ (М§Со3)4 Мд(ОН)2-5Н2О, 2.67 мМ М§§04, 33.3 мМ ОТТ, 270 мкМ Коэнзим А, 470 мкМ люциферин, 530 мкМ АТР).
Пример 45. Анализы связывания с ДНК АК-УР16.
Клетки линии НерС2 содержали в среде КРМ1 1640, дополненной 10% РС8. Анализы связывания с ДНК АК-УР16 выполняли путем засевания 100 мкл клеток при плотности 250000 клеток/мл в 96луночные культуральные планшеты в среде КРМ1 1640, дополненной 10% очищенной углем сыворотки и оставляли для сцепления на ночь. Клетки случайным путем трансфицировали с использованием Липофектина (ЬгГе ΤесЬηо1од^еδ) согласно протоколу производителя. Тройное трансфицирование выполняли с использованием 33.3 нг АК-УР16 рС^NΛ3 (вектор экспрессии), 66.7 нг 4Х АКЕ-Люциферазы (репортерный вектор), 16.7 нг СМУрКЙ (корректирующий вектор) и 43.3 нг рСМХ (ДНК - наполнитель). Трансфицированные клетки инкубировали в течение ночи, затем обрабатывали лигандом. Для анализа агониста соединения серийно разводили и в клетки добавляли 50 мкл соединения плюс среда КРМ1 1640, дополненная очищенной углем сывороткой. Для анализов антагониста соединения серийно разводили и в клетки добавляли 50 мкл соединения со средой КРМ1, дополненной очищенной углем сывороткой плюс метилтриенолон (К1881). Конечная концентрация К1881, которую использовали в анализах антагониста, составила 0.1 нМ. Через 48 ч инкубации среду удаляли и клетки лизировали в 40 мкл лизирующего буфера (25 мМ Трис-фосфат, 2 мМ СОТА, 10% Глицерин, 0.5% Тритон Х-100, 2 мМ ОТТ). Активность люциферазы светлячка измеряли сразу же после добавления 40 мкл люциферазного реакционного буфера (20 мМ трицина; 0.1 мМ ЕОТА, 1.07 мМ (МдСо3)4 Мд(ОН)2-5Н2О, 2.67 мМ МФО. 33.3 мМ ΌΓΓ, 270 мкМ коэнзима А, 470 мкМ люциферина, 530 мкМ АТР). Люциферазу Кеш11а измеряли после добавления
- 104 028869
40 мкл колелентразинового буфера (1.1 М ЫаС1, 2.2 мМ №2Е1)ТА, 0.22 М ΚxΡО4 (рН 5.1), 0.44 мг/мл В8А, 1.3 мМ Ν;··ιΝ3, 1.43 мкМ целентеразин, конечную величину рН доводили до 5.0).
Иллюстративные биологические данные для описанных здесь соединений показаны в следующей таблице.
Соединение # АКУР16 Анализ связывания с ДНК (Агонистическая активность): Агонист?1 АКУР16 Анализ связывания с ДНК (Антагонистическая активность): 1С50 < 1.0 мкМ
1 Нет Да
2 Нет Нет
3 Нет Нет
4 Нет Да
5 Нет Да
6 Нет Да
7 Нет Да
8 Нет Нет
9 Нет Да
10 Нет Нет
11 Нет Да
12 Нет Да
13 Нет Да
14 Нет Нет
15 Нет Нет
16 Нет Да
17 Да Да
18 Да Да
19 Нет Нет
20 Нет Да
21 Нет Да
22 Нет Да
- 105 028869
23 Нет Нет
24 Нет Нет
25 Нет Да
26 Да Да
27 Нет Да
28 Нет Да
29 Нет Да
30 Нет Да
31 Нет Да
32 Нет Да
33 Нет Да
34 Нет Нет
35 Нет Нет
36 Нет Да
37 Нет Да
38 Нет Нет
39 Да Да
40 Нет Да
41 Нет Да
42 Нет Да
43 Нет Да
44 Нет Да
45 Нет Да
46 Нет Да
47 Нет Да
48 Нет Да
49 Нет Да
50 Нет Да
51 Нет Да
- 106 028869
52 Нет Да
53 Да Да
54 Нет Нет
55 Да Да
56 Нет Да
57 Нет Да
58 Да Да
59 Нет Да
60 Да Да
61 Нет Нет
62 Нет Нет
63 Нет Да
64 Нет Да
65 Да Да
66 Да Да
67 Да Да
68 Нет Нет
69 Нет Да
70 Нет Да
71 Нет Нет
72 Да Да
73 Да Да
74 Да Да
75 Да Да
76 Да Да
77 Нет Нет
78 Нет Нет
79 Нет Да
80 Нет Да
- 107 028869
81 Нет Нет
82 Нет Да
83 Нет Нет
84 Да Да
85 Да Да
86 Нет Да
87 Нет Да
88 Нет Да
89 Нет Да
90 Нет Нет
91 Нет Нет
92 Нет Да
93 Нет Нет
94 Нет Да
95 Да Да
96 Нет Да
97 Да Да
98 Нет Да
99 Да Да
100 Нет Да
101 Нет Нет
102 Нет Нет
103 Нет Да
104 Нет Да
105 Нет Да
106 Нет Да
107 Нет Да
108 Да Да
109 Нет Да
- 108 028869
ПО Нет Да
111 Нет Нет
112 Нет Да
113 Нет Да
114 Нет Нет
115 Нет Да
116 Нет Да
117 Нет Нет
118 Нет Нет
119 Нет Да
120 Нет Нет
121 Нет Нет
122 Нет Нет
123 Нет Нет
124 Нет Да
125 Нет Да
126 Да Да
127 Нет Да
128 Нет Да
129 Нет Да
130 Нет Да
131 Нет Да
132 Нет Нет
133 Нет Да
134 Нет Да
135 Нет Да
136 Нет Да
137 Нет Да
138 Нет Нет
- 109 028869
139 Нет Уез
140 Нет Нет
141 Да Нет
142 Да Да
143 Да Да
144 Да Да
145 Да Да
146 Нет Да
147 Нет Да
148 Да Да
149 Нет Да
150 Да Да
151 Нет Нет
152 Нет Да
153 Нет Да
154 Нет Да
155 Нет Нет
156 Да Да
157 Да Да
158 Нет Нет
159 Нет Нет
160 Нет Нет
161 Нет Нет
162 Нет Нет
163 Нет Нет
164 Нет Нет
165 Нет Нет
166 Нет Нет
167 Нет Нет
- 110 028869
168 Нет Да
169 Нет Да
170 Да Да
171 Нет Да
172 Нет Да
173 Нет Да
174 Нет Да
175 Нет Да
176 Нет Да
177 Нет Да
178 Нет Да
179 Да Да
180 Да Да
181 Да Да
182 Да Да
183 Нет Да
184 Да Да
185 Нет Да
186 Да Да
187 Нет Да
188 Нет Да
189 Нет Да
190 Нет Да
191 Нет Нет
192 Нет Нет
193 Нет Да
194 Нет Да
195 Нет Да
196 Нет Да
- 111 028869
- 112 028869
226 Нет Нет
227 Нет Нет
228 Нет Нет
229 Нет Да
230 Нет Да
231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Да Да Нет Нет Да Да Да Нет Нет Нет Нет Да Нет Да Нет Нет Нет Нет Да
250 Нет Нет
251 Нет Нет
252 Нет Да
253 Нет Нет
254 Нет Нет
- 113 028869
255 Нет Да
256 Нет Да
257 Нет Да
258 Нет Да
259 Нет Да
260 Нет Да
261 Нет Да
262 Нет Да
263 Да Да
264 Нет Да
265 Нет Да
266 Нет Да
267 Нет Да
268 Нет Да
269 Нет Да
270 Нет Нет
271 Нет Нет
272 Нет Да
273 Нет Да
274 Нет Да
275 Нет Нет
276 Нет Нет
277 Нет Да
278 Нет Да
279 Нет Да
280 Нет Да
281 Нет Да
282 Нет Да
283 Нет Да
- 114 028869
связывания с ДНК АКУР16 (режим агониста) составляет >20х БМЗО контроля.
Пример 46. Радиолигандный анализ связывания антагониста ОАВА-регулируемого хлорного канала.
Мембранные гомогенаты коры головного мозга (120 мкг белка) инкубировали в течение 120 мин при 22°С с 3 нМ [353]-ТВРЗ в отсутствии или присутствии тестируемого соединения в буфере, содержащем 50 мМ №2НРО4/КН2РО4 (рН 7.4) и 500 мМ №С1. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 20 мкМ пикротоксинина. После инкубирования образцы быстро фильтровали в вакууме через фильтры из стекловолокна (ОР/В, Раскагб), предварительно смоченные 0.3% РЕ1, и споласкивали несколько раз ледяным 50 мМ Тп§-НС1 с использованием харвестера на 96-образцов (ишйИег, Раскагб). Фильтры сушили, затем радиоактивность на фильтрах подсчитывали с помощью сцинтилляционного счетчика (Торсоип!, Раскагб) с использованием сцинтилляционного коктейля (Мюгокст! 0, Раскагб). Результаты выражены в виде процента ингибирования специфического связывания контрольного меченого лиганда. Стандартным соединением сравнения являлся пикротоксинин, который тестировали в каждом эксперименте при нескольких концентрациях для получения кривой сравнения, из которой рассчитывали 1С50.
В этом анализе следующие иллюстративные соединения, описанные здесь, в анализе связывания антагонистов ОАВА-регулируемых хлорных каналов продемонстрировали ингибирование меньше чем 65% при 10 мкМ: соединение 5, соединение 13, соединение 124, соединение 168, соединение 171, соединение 208, соединение 218, соединение 237, соединение 268, соединение 291.
- 115 028869
Анализ(ы) ΐη νίνο
Пример 47. Исследование ксенотрансплантата кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
6-7-недельных бесшерстных аутбредных самцов мышей линии 8СГО (8НО, Сйаг1ез К1уегз ЬаЪогаГОпез) подвергали билатеральной орхоэктомии под анестезией изофлураном. Клетки ЬХСаР/АР выращивали в среде ΚРΜI при 5% СО2, 37°С. Клетки центрифугировали и ресуспендировали в 50% среде ИРМЕ не содержащей сыворотку, и 50% Ма1пде1 при 1Х 107 клеток/мл. Клетки ЬХСаР/АР инъецировали подкожно (100 мкл/животное) в правый бок через 3-5 дней после кастрации. Объем опухоли (длинахширина2/2) контролировали еженедельно. Когда опухоли достигали среднего объема ~200 мм3, животных случайным образом разбивали на группы обработки. Во время лечебного периода объем контролировали раз в две недели. По завершении исследования опухоли собирали и хранили для дальнейших анализов.
Фармацевтические композиции
Пример 48. Парентеральная композиция.
Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения путем инъкции (подкожно, внутривенно и подобными), 100 мг водорастворимой соли соединения формулы (Ш) растворяли в стерильной воде и затем смешивали с 10 мл 0.9% стерильного солевого раствора. Смесь включали в стандартную лекарственную форму, подходящую для введения путем инъекции.
В другом варианте следующие ингредиенты смешивали для формирования инъецируемого состава: 1.2 г соединения формулы (Ш), 2.0 мл буферного раствора ацетата натрия (0.4 М), НС1 (1Ν) или №ОН (1 М) (достаточное количество для подходящей величины рН), воду (дистиллированную, стерильную) (достаточное количество до 20 мл). Все вышеуказанные ингредиенты, за исключением воды, объединяли и перемешивали, при необходимости при слабом нагревании. Затем добавляли достаточное количество воды.
Пример 49. Пероральный раствор.
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки, готовили водный 20%-ный раствор пропиленгликоля. В этот раствор добавляли достаточное количество соединения формулы (Ш) для обеспечения 20 мг/мл раствора соединения формулы (Ш).
Пример 50. Капсула для перорального применения.
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 100 мг соединения формулы (Ш) смешивали с 750 мг крахмала. Смесь помещали в пероральную стандарную лекарственную форму, такую как твердая желатиновая капсула, которая является подходящей для перорального введения.
В другом варианте 100 мг соединения формулы (Ш) помещали в капсулу размера 4 или капсулу размера 1 (гипромеллоза или твердый желатин) и капсулу закрывали.
Пример 51. Пероральные таблетки.
Таблетки готовили путем смешивания 48% по массе соединения формулы (Ш), 45% по массе микрокристаллической целлюлозы, 5% по массе гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и 2% по массе стеарата магния. Таблетки готовили путем прямого прессования. Общую массу прессованных таблеток поддерживали при 250 мг.
Пример 52. Гелевая композиция для местного применения.
Для приготовления фармацевтической гелевой композиции для местного применения 100 мг соединения формулы (Ш) смешивали с 1.75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта И8Р. Полученную гелевую смесь затем помещали в контейнеры, такие как тюбики, которые являются подходящими для местного введения.
Примеры и варианты, описанные здесь, представлены только для иллюстрации и различные модификации или изменения, предложенные опытным специалистам в данной области, могут быть включены в объем, сущность этого описания и масштаб прилагаемой формулы.
- 116 028869

Claims (38)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль
    Формула (1а)
    где кольцо А представляет собой пиридинил; т равно 1. 2. 3 или 4;
    каждый КА независимо представляет собой галоген. -СЫ. -ЫО2. -ОН. -ОК9. -8К9. -8(=О)К10. -8(=0)28.10. -Ы(К11)8(=О)2К10. -8(=О)2Ы(К9)2. -С(=О)К10. -ОС(=О)К10. -СО2К9. -Ы(К9)2. -С(=О)Ы(К9)2. С,-С6алкил. СгСб-фторалкил. С1-С6-фторалкокси или СгС6-алкокси;
    оба К1. взятые вместе с атомом углерода. к которому они присоединены. образуют С3-С6циклоалкил;
    X представляет собой 8 или О; кольцо В представляет собой фенил; η равно 1 или 2;
    каждый К4 независимо представляет собой водород. галоген. -СЫ. -ЫО2. -ОН. -ОК9. -8К9. -8(=О)К10. -8(=О)2К10. -Ы(К11)8(=О)2К10. -8(=О)2Ы(К9)2. -С(=О)К10. -ОС(=О)К10. -СО2К9. -ОСО2К10. -Ν(Κ9)2. -С(=О)Ы(К9)2. -ОС(=О)Ы(К9)2. -ЫК11С(=О)Ы(К9)2. -ЫК11С(=О)К10. -ЫК11С(=О)ОК10. С1-С6-алкил. С1-С6фторалкил. С1-С6-фторалкокси или С1-С6-алкокси;
    К5 представляет собой -Е1-Е2-К6 или Е1-К7; где
    (ΐ) Е1 представляет собой -О-; и
    (ίί) Е2 представляет собой С1-С6-алкилен;
    К6 и К7 независимо представляют собой морфолинил. необязательно замещенный пиперазинил. пирролидинил. тетрагидропиранил. тетрагидротиопиранил. 1.1-диоксотетрагидротиопиранил. 1.1диоксотиоморфинил или тиоморфолинил;
    где указанные необязательные заместители включают по меньшей мере один из С1-6алкила. С1-6фторалкила. -С(О)-(С1-6алкила). -С(О)-О-(С1-6алкила);
    каждый К9 независимо представляет собой Н. С1-С6-алкил или С1-С6-фторалкил;
    К10 представляет собой С1-С6-алкил;
    К11 независимо представляет собой Н или С1-С4-алкил.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль. в котором
    X представляет собой 8;
    оба К1. взятые вместе с атомом углерода. к которому они присоединены. образуют циклопропил. циклобутил. циклопентил или циклогексил;
    каждый КА независимо представляет собой галоген. -СЫ. -ЫО2. -ОН. С1-С6-алкил. С1-С6-фторалкил. С1-С6-фторалкокси или С1-С6-алкокси.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль. в котором каждый К4 независимо представляет собой водород. галоген. -СЫ. -ЫО2. -ОН. С1-С4-алкил. С1-С4-фторалкил. С1-С4-фторалкокси или С1-С4-алкокси.
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль. в котором
    один КА представляет собой -СЫ или -ЫО2; другой КА представляет собой галоген. -ОН. С1-С6алкил. С1-С6-фторалкил. С1-С6-фторалкокси или С1-С6-алкокси;
    η равно 1;
    К4 представляет собой водород. галоген. С1-С6-алкил. С1-С6-фторалкил. С1-С6-фторалкокси и С1-С6алкокси.
  5. 5. Соединение по п.4. где соединение формулы (1а) имеет структуру формулы (VI)
    где К4 представляет собой водород. галоген. С1-С4-алкил. С1-С4-фторалкил. С1-С4-фторалкокси или С1-С4-алкокси;
    или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
    - 117 028869
  6. 6. Соединение по п.5, где соединение формулы (1а) имеет структуру формулы (1Ха)
    или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    КА представляет собой -СН3, -СЕ3 или ОСН3;
    К5 представляет собой -Ь1-К7.
  8. 8. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    К5 представляет собой -Ь1-Ь2-К6;
    Ь2 представляет собой С1-С3-алкилен.
  9. 9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    КА представляет собой -СН3, -СЕ3 или ОСН3;
    оба К1, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
    η равно 1;
    К4 представляет собой водород или фтор.
  10. 10. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К7 представляет собой морфолинил.
  11. 11. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К6 или К7 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним С1-3алкилом, фторированным С1-3алкилом или -С(О)-((С1-3алкилом).
  12. 12. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К6 или К7 представляет собой пирролидинил; тетрагидропиранил; терагидротиопиранил или тиоморфолинил.
  13. 13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    5-(5-(3-фтор-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(3-фтор-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(4-фтор-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(4-фтор-3-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(3-фтор-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан7-ил)-3-метилпиколинонитрил;
    5-(5-(3-фтор-4-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3-(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(2-фтор-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(2-фтор-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил;
    3-метил-5-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-(2-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)этокси)фенил)-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрил;
    3-метил-5-(5-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро [3.4]октан-7-ил)пиколинонитрил;
    5-(5-(4-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси)-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил
    или их фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    5-(5-(3-фтор-4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(3-фтор-4-(3-морфолинопропокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(4-фтор-3-(2-морфолиноэтокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(4-фтор-3-(3-морфолинопропокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3- 118 028869
    (трифторметил)пиколинонитрил
    или их фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    5-(5-(3-фтор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)3-(трифторметил)пиколинонитрил;
    5-(5-(3-фтор-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7ил)-3 -(трифторметил)пиколинонитрил;
    3-метил-5-(8-оксо-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрил;
    5-(8-оксо-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3(трифторметил)пиколинонитрил
    или их фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для лечения рака, связанного с модулятором рецептора андрогенов, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения по любому п.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, где соединение представляет собой одно из соединений по п.13.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.16, где соединение представляет одно из соединений по
    п.14.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.16, где соединение представляет одно из соединений по
    п.15.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.16, где соединение содержится в количестве от 1 до 500 мг.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.16, представляющая собой пероральную лекарственную форму, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.13.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.16, представляющая собой пероральную лекарственную форму, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.14.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.16, представляющая собой пероральную лекарственную форму, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.15.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.16, представляющая собой пероральную лекарственную форму, где соединение содержится в количестве от 1 до 500 мг.
  25. 25. Применение соединения по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
  26. 26. Применение по п.25, где соединение представляет собой соединение по п.13 и лекарственное средство представляет собой пероральную лекарственную форму.
  27. 27. Применение по п.25, где соединение представляет собой соединение по п.14 и лекарственное средство представляет собой пероральную лекарственную форму.
  28. 28. Применение по п.25, где соединение представляет собой соединение по п.15 и лекарственное средство представляет собой пероральную лекарственную форму.
  29. 29. Применение по п.25, где рак представляет собой гормонозависимый рак.
  30. 30. Применение по п.25, где рак представляет собой рак предстательной железы.
  31. 31. Применение по п.25, где рак представляет собой рак молочной железы.
  32. 32. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения рака у пациента-человека.
  33. 33. Применение по п.32, где соединение представляет собой соединение по п.13.
  34. 34. Применение по п.32, где соединение представляет собой соединение по п.14.
  35. 35. Применение по п.32, где соединение представляет собой соединение по п.15.
  36. 36. Применение по любому из пп.32-35, где рак представляет собой гормонозависимый рак.
  37. 37. Применение по любому из пп.32-36, где рак представляет собой рак предстательной железы.
  38. 38. Применение по любому из пп.32-35, где рак представляет собой рак молочной железы.
EA201590590A 2010-02-16 2011-02-16 Модуляторы рецептора андрогенов и их применение EA028869B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30508210P 2010-02-16 2010-02-16
US32902310P 2010-04-28 2010-04-28
US38845710P 2010-09-30 2010-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590590A1 EA201590590A1 (ru) 2015-11-30
EA028869B1 true EA028869B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=44483553

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590590A EA028869B1 (ru) 2010-02-16 2011-02-16 Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
EA201792046A EA201792046A1 (ru) 2010-02-16 2011-02-16 Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
EA201270720A EA023981B1 (ru) 2010-02-16 2011-02-16 Модуляторы рецептора андрогенов и их применение

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792046A EA201792046A1 (ru) 2010-02-16 2011-02-16 Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
EA201270720A EA023981B1 (ru) 2010-02-16 2011-02-16 Модуляторы рецептора андрогенов и их применение

Country Status (27)

Country Link
US (3) US9108944B2 (ru)
EP (4) EP3124481B1 (ru)
JP (3) JP5918147B2 (ru)
KR (2) KR101972719B1 (ru)
CN (3) CN106983749A (ru)
AU (1) AU2011218173C1 (ru)
BR (1) BR112012020558B1 (ru)
CA (1) CA2787083C (ru)
CY (1) CY1120297T1 (ru)
DK (1) DK3124481T3 (ru)
EA (3) EA028869B1 (ru)
ES (1) ES2668380T3 (ru)
HK (1) HK1206018A1 (ru)
HR (1) HRP20180848T1 (ru)
HU (1) HUE037389T2 (ru)
IL (3) IL220703A (ru)
LT (1) LT3124481T (ru)
MX (2) MX355915B (ru)
PH (3) PH12012501652A1 (ru)
PL (1) PL3124481T3 (ru)
PT (1) PT3124481T (ru)
RS (1) RS57309B1 (ru)
SG (3) SG10201907588XA (ru)
SI (1) SI3124481T1 (ru)
SM (1) SMT201800277T1 (ru)
WO (1) WO2011103202A2 (ru)
ZA (2) ZA201507863B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA028869B1 (ru) * 2010-02-16 2018-01-31 Арагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
JP5833681B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 蘇州開拓薬業有限公司Ｓｕｚｈｏｕｋｉｎｔｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその使用
WO2013056547A1 (zh) * 2011-10-22 2013-04-25 Chen Degui 一组乙内酰脲衍生物的合成及其应用
AU2012353660A1 (en) 2011-12-16 2014-06-12 Olema Pharmaceuticals, Inc. Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof
TWI635080B (zh) 2012-01-13 2018-09-11 阿蘭達製藥有限公司 具抗雄激素性質新雜芳醯胺衍生物及其用途
UY34646A (es) 2012-03-02 2013-10-31 Novartis Ag Compuestos de espirohidantoína y su uso como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
ES2875932T3 (es) 2012-06-07 2021-11-11 Aragon Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de un modulador de receptor de andrógenos
CN115737643A (zh) 2012-09-26 2023-03-07 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
AR092982A1 (es) 2012-10-11 2015-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Modulacion de la expresion de receptores androgenicos
CN103804358B (zh) * 2012-11-14 2016-06-29 上海医药集团股份有限公司 一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
JOP20200097A1 (ar) * 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
US9708289B2 (en) 2013-05-29 2017-07-18 Hinova Pharmaceuticals Inc. Imidazole diketone compound and use thereof
CN104341396A (zh) * 2013-08-08 2015-02-11 上海医药集团股份有限公司 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CN103601671B (zh) * 2013-10-22 2016-08-17 上海泰坦科技股份有限公司 碘代三氟甲基吡啶的制备方法
US9682960B2 (en) * 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN103694243B (zh) * 2013-12-20 2015-09-09 中国农业大学 2-取代吡啶基-1,2,4-三唑并[1,2-a]哒嗪化合物
US9566280B2 (en) 2014-01-28 2017-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
AU2015215000B2 (en) * 2014-02-05 2017-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists
CN104844521B (zh) * 2014-02-13 2017-08-15 成都伊诺达博医药科技有限公司 抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的合成方法
CN104844520B (zh) * 2014-02-13 2017-09-05 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成恩杂鲁胺的方法
RU2557235C1 (ru) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
SG11201704264UA (en) * 2014-12-05 2017-06-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Anticancer compositions
EP3925598B1 (en) 2014-12-05 2025-02-12 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
EA029666B1 (ru) * 2014-12-19 2018-04-30 Арагон Фармасьютикалз, Инк. Способы получения соединения диарилтиогидантоин
SG11201704969QA (en) * 2014-12-19 2017-07-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
CN107428734A (zh) * 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN105732575A (zh) * 2015-02-06 2016-07-06 苏州晶云药物科技有限公司 一种治疗前列腺癌的新型抗雄激素类药物的新晶型及其制备方法
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
WO2016141458A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9814698B2 (en) * 2015-04-21 2017-11-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP6986972B2 (ja) 2015-06-18 2021-12-22 エイティナイン バイオ リミテッド 置換４−ベンジル及び４−ベンゾイルピペリジン誘導体
CA3014554A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Cephalon, Inc. 1,4-substituted piperidine derivative for treating a disorder mediated by fatty acid synthase
TWI726969B (zh) * 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
CA3030184A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
CN109640986A (zh) * 2016-08-22 2019-04-16 詹森药业有限公司 用于治疗癌症的硫代乙内酰脲雄激素受体拮抗剂
CN108069869B (zh) * 2016-11-09 2022-03-01 上海医药工业研究院 一种Apalutamide的制备方法及其中间体
ES2952770T3 (es) * 2016-12-13 2023-11-06 Watson Lab Inc Formas de estado sólido de apalutamida
CN111032644B (zh) * 2017-08-07 2021-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物
CN109422737B (zh) * 2017-08-22 2021-07-30 上海时莱生物技术有限公司 咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途
WO2019046467A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Rutgers, The State University Of New Jersey INDAZOLES THERAPEUTIC
CN109422725A (zh) * 2017-09-04 2019-03-05 北京美倍他药物研究有限公司 前列腺癌治疗药物
KR20200070334A (ko) 2017-10-16 2020-06-17 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비-전이성 거세-저항성 전립선암의 치료를 위한 항-안드로겐
CN107987055A (zh) * 2017-12-19 2018-05-04 刘秀云 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
WO2020051344A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
CA3121199A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020198712A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
CN110452166A (zh) * 2019-09-06 2019-11-15 浙江朗华制药有限公司 一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法
US20220306640A1 (en) * 2019-09-06 2022-09-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivative
CN115916170A (zh) 2020-04-17 2023-04-04 埃萨制药股份有限公司 固体形式的n-末端结构域雄激素受体抑制剂及其用途
CN113698317A (zh) * 2020-05-20 2021-11-26 苏州科伦药物研究有限公司 阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法
CN114315805A (zh) * 2020-10-09 2022-04-12 中国科学院上海药物研究所 芳环并环状内脂类硫代乙内酰脲化合物及制备方法和用途
US20220380378A1 (en) * 2021-04-22 2022-12-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
CN115650954A (zh) * 2022-10-24 2023-01-31 江苏海悦康医药科技有限公司 阿帕他胺有关物质的制备方法
WO2024088395A1 (zh) * 2022-10-28 2024-05-02 南京明德新药研发有限公司 桥环类化合物及其在药学上的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2116298C1 (ru) * 1992-07-08 1998-07-27 Руссель-Юклаф Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью
WO2009055053A2 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3823240A (en) 1970-10-06 1974-07-09 Rhone Poulenc Sa Fungicidal hydantoin derivatives
GB1472467A (en) 1974-04-19 1977-05-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiohydantoins
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
DE2614831A1 (de) 1976-04-06 1977-10-20 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
IL55774A (en) 1977-10-28 1982-04-30 Sparamedica Ag Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture
MC1220A1 (fr) 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
JPS5492962A (en) 1977-12-01 1979-07-23 Wellcome Found Thiohydantoin compound
EP0004723A1 (en) 1978-03-30 1979-10-17 Beecham Group Plc Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2449448B1 (fr) 1979-02-20 1983-05-27 Inst Nat Radio Elements Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation
FI801184A (fi) 1979-04-24 1980-10-25 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av imidazolidinderivat
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
JPS57197268A (en) 1981-05-29 1982-12-03 Sumitomo Chem Co Ltd Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient
DE3382406D1 (de) 1982-04-08 1991-10-17 Shell Int Research Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung.
US4473393A (en) 1982-08-06 1984-09-25 Buffalo Color Corporation Pesticidal thiohydantoin compositions
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
JPS59210083A (ja) 1983-05-13 1984-11-28 Otsuka Chem Co Ltd １，３，４−チアジアゾ−ル−５−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
JPS6092285A (ja) 1983-10-26 1985-05-23 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾ−ル系環状尿素類
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US5011692A (en) 1985-12-28 1991-04-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
DE3604042A1 (de) 1986-02-08 1987-08-13 Hoechst Ag Imidazolidin(thi)on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
JPS649978A (en) 1987-07-02 1989-01-13 Shionogi & Co Perfluoroalkylisoxazole derivative
US4859228A (en) 1987-07-16 1989-08-22 Ici Americas Inc Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
FR2619381B1 (fr) 1987-08-13 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
US5614620A (en) 1988-03-30 1997-03-25 Arch Development Corporation DNA binding proteins including androgen receptor
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US6307030B1 (en) 1988-04-15 2001-10-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions
JPH0219363A (ja) 1988-07-06 1990-01-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジン誘導体
AU4005289A (en) 1988-08-25 1990-03-01 Smithkline Beecham Corporation Recombinant saccharomyces
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
DE3835168A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
FR2656302B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5411981A (en) 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
USRE35956E (en) 1991-01-09 1998-11-10 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5346913A (en) 1992-05-26 1994-09-13 Rohm And Haas Company N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
FR2694290B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
FR2715402B1 (fr) 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1995019770A1 (en) 1994-01-21 1995-07-27 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
EP0721944B1 (en) 1994-07-29 2001-01-17 Suntory Limited Imidazolidine derivative and use thereof
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
DE19540027A1 (de) 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
FR2741346B1 (fr) 1995-11-16 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
US5554607A (en) 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
EP0876354A1 (en) 1995-11-28 1998-11-11 American Home Products Corporation 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives
TW418195B (en) 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
FR2742749B1 (fr) 1995-12-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques
US6489163B1 (en) 1996-05-08 2002-12-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor
US5726061A (en) 1996-10-08 1998-03-10 Smithkline Beechum Corporation Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer
US7053263B2 (en) 1996-10-15 2006-05-30 The Regents Of The University Of California Mouse models of human prostate cancer progression
US5968875A (en) 1997-02-03 1999-10-19 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with carboxylic acid derivatives on the pyridine ring
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6506607B1 (en) 1997-12-24 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer
EP1087770A4 (en) 1998-06-15 2001-11-14 Merck & Co Inc INHIBITORS OF PRENYL PROTEIN TRANSFERASE
DE59905623D1 (de) 1998-09-22 2003-06-26 Degussa Verfahren zur Herstellung von Imidazolidin-2,4-dionen
JP3390744B2 (ja) 1998-09-22 2003-03-31 山之内製薬株式会社 シアノフェニル誘導体
AU1308400A (en) 1998-10-30 2000-05-22 G.D. Searle & Co. Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6472415B1 (en) 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
WO2000044731A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2001007048A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6479063B2 (en) 1999-12-27 2002-11-12 Kenneth Weisman Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis
BR0111188A (pt) 2000-05-31 2003-06-10 Tanabe Seiyaku Co Inibidores de adesão de célula mediada por alfal beta2
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2002053155A1 (en) 2000-12-30 2002-07-11 Geron Corporation Telomerase inhibitor
FR2823209B1 (fr) 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
US6710037B2 (en) 2001-05-01 2004-03-23 Schering Corporation Method of treating androgen-dependent disorders
BR0213025A (pt) 2001-10-01 2004-10-05 Bristol Myers Squibb Co Compostos de espiro-hidantoìna úteis como agentes antiinflamatórios
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
GB0200283D0 (en) 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10218963A1 (de) 2002-04-27 2003-11-20 Aventis Pharma Gmbh Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003262717A1 (en) 2002-08-15 2004-03-03 Genzyme Corporation Brain endothelial cell expression patterns
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
FR2845384B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
WO2004031160A2 (fr) 2002-10-04 2004-04-15 Laboratoires Fournier S.A. Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JP2004252175A (ja) 2003-02-20 2004-09-09 Kyocera Mita Corp 現像装置、画像形成装置および現像剤の回収方法
ES2625341T3 (es) 2003-06-12 2017-07-19 Astellas Pharma Inc. Derivado de benzamida o sal del mismo
EP1634874A4 (en) 2003-06-12 2008-04-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd imidazolidine
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
WO2005059109A2 (en) 2003-12-15 2005-06-30 The Regents Of The University Of California Molecular signature of the pten tumor suppressor
JP2007514442A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 前立腺癌治療を評価するための方法および物質
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US8940896B2 (en) 2004-03-15 2015-01-27 Ptc Therapeutics, Inc. Tetra-cyclic carboline derivatives useful in the inhibition of angiogenesis
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
WO2006013887A1 (ja) 2004-08-03 2006-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規イミダゾリジン誘導体
KR20070106969A (ko) * 2004-09-09 2007-11-06 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 신규 이미다졸리딘 유도체 및 그 용도
EP2561871A1 (en) 2005-05-13 2013-02-27 The Regents of The University of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor antagonists for treatment of cancer
FR2889189A1 (fr) * 2005-07-28 2007-02-02 Cerep Sa Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
CN101032486B (zh) 2006-03-08 2011-05-11 张宏 逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂
CN101032483B (zh) 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
EP2368550B1 (en) 2006-03-27 2013-09-04 The Regents of the University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
KR101456722B1 (ko) * 2006-03-29 2014-10-31 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴티오히단토인 화합물
WO2008119015A2 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
BRPI1007990A2 (pt) 2009-02-24 2015-09-01 Medivation Prostate Therapeutics Inc Compostos específicos de diaril-hidantoína e diariltioidantoína.
EA028869B1 (ru) 2010-02-16 2018-01-31 Арагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
EP3329775B1 (en) * 2010-02-24 2021-04-21 Medivation Prostate Therapeutics LLC Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
WO2012024255A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Duke University Camkk-beta as a target for treating cancer
UY34078A (es) 2011-05-17 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Composiciones farmacéuticas y métodos para tratar el cáncer
US20130045204A1 (en) 2011-08-19 2013-02-21 The University Of British Columbia Fluorinated bisphenol ether compounds and methods for their use
US20130079241A1 (en) 2011-09-15 2013-03-28 Jianhua Luo Methods for Diagnosing Prostate Cancer and Predicting Prostate Cancer Relapse
ES2762250T5 (es) 2011-11-30 2023-01-05 Astrazeneca Ab Tratamiento combinado del cáncer
CN115737643A (zh) 2012-09-26 2023-03-07 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2116298C1 (ru) * 1992-07-08 1998-07-27 Руссель-Юклаф Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью
WO2009055053A2 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
IL237272A (en) 2017-10-31
JP2013519733A (ja) 2013-05-30
AU2011218173A1 (en) 2012-07-26
AU2011218173B2 (en) 2014-10-02
EP2536708A2 (en) 2012-12-26
PL3124481T3 (pl) 2018-08-31
CN103724322A (zh) 2014-04-16
KR20120135250A (ko) 2012-12-12
HUE037389T2 (hu) 2018-08-28
ZA201507865B (en) 2017-09-27
CN102884057A (zh) 2013-01-16
US9108944B2 (en) 2015-08-18
PT3124481T (pt) 2018-06-18
SI3124481T1 (en) 2018-06-29
JP2017197538A (ja) 2017-11-02
PH12012501652A1 (en) 2012-10-22
US20130116258A1 (en) 2013-05-09
US10023556B2 (en) 2018-07-17
WO2011103202A2 (en) 2011-08-25
US20150182529A1 (en) 2015-07-02
PH12015501737B1 (en) 2017-04-24
IL220703A (en) 2017-08-31
CA2787083C (en) 2018-05-22
IL237273B (en) 2019-10-31
IL237272A0 (en) 2015-04-30
CA2787083A1 (en) 2011-08-25
CY1120297T1 (el) 2019-07-10
SMT201800277T1 (it) 2018-07-17
MX355915B (es) 2018-05-04
US9481664B2 (en) 2016-11-01
EP3357917A1 (en) 2018-08-08
EP2824102A1 (en) 2015-01-14
KR101819199B1 (ko) 2018-01-16
EA201590590A1 (ru) 2015-11-30
PH12015501738B1 (en) 2018-12-14
SG10201907588XA (en) 2019-09-27
AU2011218173C1 (en) 2015-04-16
ES2668380T3 (es) 2018-05-17
RS57309B1 (sr) 2018-08-31
EP2536708A4 (en) 2013-05-29
SG10201501202TA (en) 2015-04-29
CN103724322B (zh) 2017-05-03
EA201270720A1 (ru) 2013-03-29
PH12015501738A1 (en) 2017-05-03
MX2012009453A (es) 2012-11-23
KR20180006502A (ko) 2018-01-17
US20160376252A1 (en) 2016-12-29
HK1206018A1 (en) 2015-12-31
JP6141484B2 (ja) 2017-06-07
JP5918147B2 (ja) 2016-05-18
HRP20180848T1 (hr) 2018-06-29
PH12015501737A1 (en) 2017-04-24
LT3124481T (lt) 2018-06-11
BR112012020558A2 (pt) 2016-07-19
JP6391076B2 (ja) 2018-09-19
ZA201507863B (en) 2017-11-29
IL237273A0 (en) 2015-04-30
IL220703A0 (en) 2012-08-30
SG183302A1 (en) 2012-09-27
CN102884057B (zh) 2016-09-14
JP2016172739A (ja) 2016-09-29
EP3124481B1 (en) 2018-03-28
EP3124481A1 (en) 2017-02-01
WO2011103202A3 (en) 2012-01-12
CN106983749A (zh) 2017-07-28
EA201792046A1 (ru) 2018-05-31
KR101972719B1 (ko) 2019-04-25
DK3124481T3 (en) 2018-05-07
BR112012020558B1 (pt) 2020-11-03
EA023981B1 (ru) 2016-08-31
EP2824102B1 (en) 2017-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028869B1 (ru) Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
JP6465840B2 (ja) エストロゲン受容体モジュレーターおよびその用途
EA020136B1 (ru) Производные пиколинамида в качестве ингибиторов киназы
AU2018200071B2 (en) Androgen receptor modulators and uses thereof
AU2014271290B2 (en) Androgen receptor modulators and uses thereof
EA029007B1 (ru) Новые гетероариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами