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CN103804358B - 一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

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CN103804358B CN201310567203.4A CN201310567203A CN103804358B CN 103804358 B CN103804358 B CN 103804358B CN 201310567203 A CN201310567203 A CN 201310567203A CN 103804358 B CN103804358 B CN 103804358B
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Abstract

本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，包含它们的药物组合物，以及它们在制备用于治疗雄性激素受体相关疾病的药物中的应用。

Description

一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体地涉及一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物以及在医药方面的用途。
背景技术
雄激素受体（androgenrecepror,AR）是一种11万道尔顿（110KDa）的蛋白质，是类固醇受体（steroidreceptor）的一个成员。和其它类固醇受体相似，AR含有三个结构域：N-端结构域，位于中央的DNA结合位点和包含核转移信号的结构域，以及含有配体结合位点的C-端结构域。N-端结构域含一个被称为激活活性1（activationfunction1）的转录功能位点，不需要其它结构区，这一转录位点本身就能激活目标基因的转录。C-端含有被称为激活活性2（activationfunction2）的转录位点，在其配体的激活下能激活其目标基因的转录。无配体结合的AR主要分布于细胞质中，和热休克蛋白形成复合物。当与雄激素（如睾酮和二氢睾酮等）结合后，AR从热休克蛋白形成的复合体中被释放出来，进行磷酸化反应，形成二聚体，并转移到细胞核内，结合到与它相关的DNA片段上，从而刺激其目标基因的转录。配体结合所激活的雄激素受体的转录活性被认为是由一群被称为共活化子（coactivators）如SRC-1、TIF-2和AIB-1的蛋白质协调而完成。共活化子能修饰核染色体结构，有助于吸引和稳定转录子到目标基因上进行转录。而当与抑制剂结合时，共抑制子（corepressors）如NCoR或SMRT会被吸引来，导致转录受到抑制。
具有选择性的AR拮抗剂的主要作用是直接阻止睾酮或二氢睾酮与雄激素受体结合，阻断雄激素对细胞的作用，使得细胞产生“饥饿”现象，最终促使细胞凋亡。其可用于：1）预防和治疗前列腺癌（prostatecancer，PC）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌等；2）治疗包括良性前列腺肿大、青春痘、秃顶和毛发增生等疾病；3）男性避孕；4）治疗一系列与男性荷尔蒙相关的失调如性欲过强和性欲失调；5）防止与雄激素减少相关的症状如去势后的发热；6）专门用于预防或抑制妇女在转性治疗过程中的肌肉增长。
治疗PC是AR拮抗剂在临床上的一个最重要的应用。PC在男性恶性肿瘤中高居发病率第一死亡率第二，仅2008年美国就有186320个PC新增病例，另有26660病人死亡。中国的发病率虽低于西方，但随着生活节奏、生活水平和诊断水平的不断提高，PC正呈不断上升的趋势。此癌是一种进展比较迅速的恶性肿瘤，若得不到早期诊治，从发现症状开始，平均存活期只有3-5年。早期PC能通过手术或化疗得到有效的控制。但对于晚期PC，其一般治疗策略是基于雄激素及其受体（AR）的抗雄激素疗法，即手术去势治疗（如双侧睾丸切除术等）和抗雄激素药物治疗。但绝大多数患者经此治疗后，在18-24周会出现病情恶化，出现去势耐受型前列腺癌（Castration-ResistantProstateCancer，CRPC）。此时，现有临床上所使用的抗雄激素药物不再对CRPC具有抑制作用，反而有些药物如氟他胺和比卡鲁胺对CRPC具有激动作用，有80%的患者最终因CRPC而死亡。进一步的研究表明，雄激素和它的结合的配体对CRPC的生长是必需的，表明雄激素受体仍是此疾病的重要靶点。但由于AR表达增加及AR突变等原因，导致现有的抗前列腺癌药物仅有弱的拮抗活性。因此，需要发展具有更高拮抗活性AR拮抗剂来治疗CRPC。
近几年来，对二芳基乙内酰脲类AR拮抗剂的研究取得了里程碑样的进展，如MDV3100（IC50=40nM,LNCaPcell）、ARN-509等。其中，MDV3100由Medivation公司和阿斯特拉制药公司共同开发，已于2012年8月被美国FDA批准用于治疗CRPC。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究将1199名曾接受以多西紫杉醇为主的化学治疗方案的CRPC随机分为MDV3100治疗组和安慰剂组。结果显示:与安慰剂组相比，MDV3100治疗组患者总生存期中位数显著增加（18.4vs13.6个月，P＜0.0001)，死亡风险则较安慰剂组降低37%。另MDV3100用于治疗乳腺癌目前处于I期临床。ARN-509由安进公司开发，用于治疗CRPC现处于I/II期临床。MDV3100和ARN-509的研究进展表明二芳基乙内酰脲类AR拮抗剂具有非常良好的发展前景。
发明内容
本发明提供了一种与现有技术完全不同的二芳基乙内酰脲类衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，及其制备方法、中间体，包含它们的药物组合物，以及它们在制备用于治疗雄激素受体相关疾病、特别是前列腺癌的药物中的应用。本发明所制备的二芳基乙内酰脲类衍生物对雄激素受体具有较佳的抑制活性。
一方面，本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，
其中，
A环为6～10元芳环；优选为6～10元芳环；进一步优选为苯环或萘环；更优选为苯环；
B环为苯环或6元杂芳环；优选为苯环或吡啶环；进一步优选为苯环或2,3,5-三取代吡啶环；更优选为苯环；
R1为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、-NH2、单(C1～C6烷基)氨基、二(C1～C6烷基)氨基、氘原子、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自-NH2、单(C1～C6烷基)氨基、二(C1～C6烷基)氨基或至少含有1个氮原子的5～7元杂环基，所述至少含有1个氮原子的5～7元杂环基非必须地被C1～C4烷基所取代；优选为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被1个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基、氘原子、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自-NH2或至少含有1个氮原子的5～7元杂环基，所述至少含有1个氮原子的5～7元杂环基非必须地被C1～C4烷基所取代；再优选为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被1个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基、氘原子、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自-NH2或至少含有1个氮原子的6元杂环基，所述至少含有1个氮原子的6元杂环基非必须地被C1～C4烷基所取代；进一步优选为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自环丙基、环丁基、甲氧基、氘原子、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自氨基或N-甲基哌嗪基；更优选为H、甲基、乙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苯基、苄基、2-(甲氧基)乙基、-CH2C(O)NH2或
R2为H、卤素或C1～C4烷基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个卤素原子取代；优选为H、F、Cl、Br或C1～C3烷基；再优选为H或卤素；更优选为H或F；
R3和R4各自独立地为-CH2-R6，其中R6为H、OH、羧基、苄氧基、C1～C4烷氧基或卤代C1～C2烷基；优选R3和R4各自独立地为-CH2-R6，其中R6为H、C1～C4烷氧基或卤代C1～C2烷基；更优选R3和R4各自独立地为-CH2-R6，其中R6为H、-OCH3或-CH2Cl；
或者R3、R4和与它们相连的碳原子共同形成3～6元环烷基或4～6元杂环基；优选R3、R4和与它们相连的碳原子共同形成3～6元环烷基或含有1个氧原子的4～6元杂环基；其中所述的3～6元环烷基优选为环丙基、环丁基或环戊基，进一步优选为环丙基、环丁基或环戊基，更优选为环丁基或环戊基；所述的4～6元杂环基优选为氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、氧杂环己基、吡咯烷基、二氧六环基、哌啶基或N-甲基哌啶基，进一步优选为氧杂环丁基、氮杂环丁基或氧杂环己基，更优选为氧杂环丁基或氧杂环己基；更优选R3、R4和与它们相连的碳原子共同形成环丁基、环戊基或氧杂环己基；
R5为氰基、卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个卤素原子取代；优选R5为卤素、甲基、卤代甲基或-OCH3；更优选R5为卤素、-CH3、-CF3或-OCH3；
R7为H或卤素，优选为H或F，更优选为H；
X为S或O，优选为S；
Y为-(CH2)n-、O或直接键，其中-(CH2)n-非必须地被一个或多个氘原子或甲基取代，n为1或2；优选Y为-(CH2)n-或直接键，其中-(CH2)n-非必须地被一个或多个甲基取代，n为1或2；更优选Y为-(CH2)2-或-CH(CH3)-。
在一个实施方式中，在通式I中，
A环为6～10元芳环；优选为苯环；
B环为苯环或6元杂芳环；优选为苯环；
R1为H或C1～C4烷基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、-NH2、单(C1～C6烷基)氨基、二(C1～C6烷基)氨基、-CONH2、单(C1～C6烷基)氨基甲酰基、二(C1～C6烷基)氨基甲酰基和氘原子中的基团所取代；优选为H或C1～C3烷基，所述C1～C3烷基非必须地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基、-CONH2和氘原子中的基团所取代；进一步优选为H或C1～C2烷基，所述C1～C2烷基非必须地被一个或多个选自环丙基、甲氧基、二乙基氨基、-CONH2和氘原子中的基团所取代；再优选为H、甲基、乙基、环丙基甲基、2-(甲氧基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、-CH2CONH2或-CD3；更优选为H、甲基或乙基；
R2为H、卤素或C1～C4烷基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个卤素原子取代；优选为H、F、Cl、Br或C1～C3烷基；再优选为H或卤素；更优选为H或F；
R3和R4各自独立地为-CH2-R6，其中R6为H、OH、羧基、苄氧基或C1～C4烷氧基；优选为H、OH或C1～C4烷氧基；较佳地，R3和R4中至少1个为甲基；更佳地，R3和R4均为甲基；
或者R3、R4和与它们相连的碳原子共同形成3～6元环烷基或4～6元杂环基，其中所述的3～6元环烷基优选为环丙基、环丁基或环戊基，进一步优选为环丙基或环丁基，更优选为环丁基；所述的4～6元杂环基优选为氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧六环基、哌啶基或N-甲基哌啶基，进一步优选为氧杂环丁基或氮杂环丁基，更优选为氧杂环丁基；
R5为氰基、卤素或C1～C4烷基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个卤素原子取代；优选为氰基、F、Cl、Br或C1～C4烷基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自F、Cl和Br中的原子取代；进一步优选为氰基、F、Cl或C1～C2烷基，所述C1～C2烷基非必须地被一个或多个F原子取代；再优选为氰基、F、Cl或-CF3；更优选为-CF3；
X为S或O，
Y为-(CH2)n-、O或直接键，其中-(CH2)n-非必须地被一个或多个氘原子取代，n为1或2；优选Y为-CH2-；
R7为H。
在本发明的又一实施方式中，所述通式I的化合物优选为如式II所示的化合物，
其中，
R1为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自氨基、单(C1～C6烷基)氨基、二(C1～C6烷基)氨基或至少含有1个氮原子的5～7元杂环基，所述至少含有1个氮原子的5～7元杂环基非必须地被C1～C4烷基所取代；优选R1为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自氨基或至少含有1个氮原子的5～7元杂环基，所述至少含有1个氮原子的5～7元杂环基非必须地被C1～C4烷基所取代；再优选R1为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自氨基或至少含有1个氮原子的6元杂环基，所述至少含有1个氮原子的6元杂环基非必须地被C1～C4烷基所取代；进一步优选R1为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自环丙基、环丁基、甲氧基、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自氨基或N-甲基哌嗪基；更优选R1为H、甲基、乙基、苯基、环丙基甲基、环丁基甲基、2-(甲氧基)乙基、苄基、-CH2C(O)NH2或
R2为H、卤素或C1～C4烷基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个卤素原子取代；优选R2为H或卤素；更优选R2为H或F；
R3和R4各自独立地为-CH2-R6，其中R6为H、C1～C4烷氧基或卤代C1～C2烷基；优选R3和R4各自独立地为-CH2-R6，其中R6为H、-OCH3或-CH2Cl；
或者R3、R4和与它们相连的碳原子共同形成3～6元环烷基或4～6元杂环基；优选R3、R4和与它们相连的碳原子共同形成3～6元环烷基或含有1个氧原子的4～6元杂环基；更优选R3、R4和与它们相连的碳原子共同形成环丁基、环戊基或氧杂环己基；
R5为卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个卤素原子取代；优选R5为卤素、甲基、卤代甲基或-OCH3；更优选R5为卤素、-CH3、-CF3或-OCH3；
R7为H或卤素；优选为H；
Y为-(CH2)n-，其中-(CH2)n-非必须地被一个或多个C1～C4烷基取代，n为1或2；优选Y为-(CH2)n-，其中-(CH2)n-非必须地被一个或多个甲基取代，n为1或2；更优选Y为-(CH2)2-或-CH(CH3)-。
在本发明的再一优选实施方式中，当Y为-(CH2)2-时，R2为H。
在本发明的一个优选实施方式中，提供了一种如上式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，A环为苯环或喹啉环，B环为苯环，式I或II中其它取代基如上所定义和优选。
在本发明的一个进一步优选的实施方式中，提供了一种如上式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，A环为苯环或喹啉环，与A环相连的氰基、R5、R7及均位于A环中的苯环上，且氰基与彼此呈对位取代，B环为苯环，式I或II中其它取代基如上所定义和优选。
在本发明的一个再优选的实施方式中，提供了一种如上式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，A环为苯环，与A环相连的氰基与在A环上彼此呈对位取代，R5为三氟甲基或卤素，R7为H或卤素，B环为苯环，式I或II中其它取代基如上所定义和优选。
在本发明的一个再进一步优选的实施方式中，提供了一种如上式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，A环为苯环，与A环相连的氰基与在A环上彼此呈对位取代，R5为三氟甲基，R7为H，B环为苯环，式I或II中其它取代基如上所定义和优选。
在本发明的一个更加优选的实施方式中，提供了一种如上式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，A环为苯环，R5为三氟甲基，R7为H，与A环相连的氰基与在A环上彼此呈对位取代，与A环相连的氰基与R5在A环上彼此呈邻位取代，B环为苯环，式I或II中其它取代基如上所定义和优选。
在本发明的一个优选实施方式中，当R2为卤素时，R2与在B环上彼此呈邻位取代。
在本发明的一个进一步优选的实施方式中，当R2为F时，R2与在B环上彼此呈邻位取代。
在本发明的进一步优选的实施方式中，本发明式I或II所示的化合物优选选自如下化合物：
另一方面，本发明提供了所述的式I化合物的制备方法。本发明所述的式I化合物可通过如下方法制备：
方法1目标化合物I由I-1和I-2发生成环反应制得
其中，各基团定义如前所述。
具体地，将I-1和I-2加入到第一种极性溶剂中，加热该混合物（加热方式采用微波或油浴加热，温度30～150℃）至TLC检测反应完全后，向反应混合液中加入酸A的水溶液和第二种极性溶剂（其与第一种溶剂相同或不同），加热回流该混合物直至TLC检测反应完全，从该混合物中分离纯化得到目标化合物I。其中，第一种极性溶剂包括DMF、DMA、DMSO、NMP等，优选DMF；第二种极性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、DMF等，优选甲醇；酸A包括盐酸、硫酸、磷酸等，优选盐酸和硫酸。
其中，中间体I-2可由中间体I-5和原料I-6反应制得，或者由中间体I-5、原料I-7和金属氰化物（NaCN，KCN等）或三烷基氰硅烷反应制得。
反应条件和操作步骤可按照国际专利申请WO2006/124118和期刊文献J.Med.Chem.2010,53,2779-2796.中所公开的内容进行。
方法2目标化合物I由中间体I-3和I-4反应制得
其中，在I-3中X为O或S；在I-4中R1与式I中定义相同，只是不为H；在该反应生成的目标化合物I中X为O，其他各基团定义如前所述。
在温度-80～0℃下，将I-3溶于极性非质子溶剂中（优选DMF和DMSO），加入碱金属氢化物（优选氢化钠），继续于该温度下搅拌10～100分钟，然后升温到20～30℃，加入卤代烷烃I-4，TLC检测反应完成，从反应混合物中分离纯化得到目标化合物I。
其中，中间体I-3可由I-1和I-2（其中R1为H）反应制得。反应条件和操作步骤同方法1中I-1和I-2的反应。
方法3目标化合物I由I-8在强碱性条件下转化制得
其中，各基团定义如前所述。在温度-80～0℃下，将I-8溶于极性非质子溶剂中（优选DMF和DMSO），加入碱金属氢化物（优选氢化钠），继续于该温度下搅拌，TLC检测反应完成，从反应混合物中分离纯化得到目标化合物I。
应当理解的是，对于本发明所述的式I或II化合物，本领域技术人员在上述方法的教导下，可以用有机合成或药物化学领域的技术人员熟知的多种方法的组合来制备，可以将上文中所描述的方法，与本领域已知的合成方法或本领域技术人员所理解的在其上的变化相结合，来合成本发明化合物，而并不限于上述方法。
本发明所述式I或II化合物可以从易于获得的起始原料使用以下的一般性方法和过程来制备。应当理解的是，本发明给出的是典型或优选的工艺操作条件（即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力、加料方法或顺序等等），还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体原料、中间体、试剂、催化剂或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。
本发明所述式I或II化合物可以用本领域已知的任何适宜的方法对制备过程进行监控或对化学结构进行鉴定。例如，薄层色谱、液相色谱、气相色谱、质谱、LC-MS、核磁共振、红外光谱、紫外光谱等。
化合物的制备可以涉及多个化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要，以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术人员容易的加以确定，保护基的化学过程在例如Greene等人编著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis（第二版，Wiley&Sons，1991）中找到，其在此以整体的形式引入作为参考。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，以及至少一种药用辅料。所述药物组合物包括口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物的口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓控释制剂、溶液和悬浮液等，胃肠外给药剂型包括无菌溶液、悬浮液或乳液，外用剂型包括软膏、油剂、乳液、凝胶、悬浮液、溶液、洗剂或乳膏，直肠给药剂型包括栓剂、滴剂。药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂等。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种其他治疗剂。较佳地，本发明提供的药物组合物为口服剂型。
另一方面，本发明提供了一种调节雄激素受体活性的方法，包括将所述式I或II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，或者包含上述物质的药物组合物与雄激素受体相接触。较佳地，本发明所述的调节雄激素受体活性为抑制雄激素受体活性。
又一方面，本发明还提供了所述式I或II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，或者包含上述物质的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗雄激素受体相关疾病。根据本发明的一个实施方式，所述雄激素受体相关疾病包括前列腺癌、乳腺癌、前列腺增生、多毛症、粉刺、秃头、肌肉衰竭、性腺功能衰弱、骨质疏松症、胆固醇过高、男性不育、男性性功能不良、贫血肥胖、性欲望低下和忧郁症。根据本发明一个优选的实施方式，所述的雄激素受体相关疾病为去势耐受型前列腺癌。
再一方面，本发明还提供了将所述式I或II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，或者包含上述物质的药物组合物用于治疗雄激素受体相关疾病的方法，所述的治疗方法包括将上述活性物质与哺乳动物相接触。根据本发明的一个实施方式，所述雄激素受体相关疾病包括前列腺癌、乳腺癌、前列腺增生、多毛症、粉刺、秃头、肌肉衰竭、性腺功能衰弱、骨质疏松症、胆固醇过高、男性不育、男性性功能不良、贫血肥胖、性欲望低下和忧郁症。根据本发明一个优选的实施方式，所述的雄激素受体相关疾病为去势耐受型前列腺癌。
某些化学或药学术语
除非另外特别指明，本申请的权利要求书和说明书中的化学术语和药学术语具有如下所述的含义。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“氰基”是指-CN。
“异氰基”是指-N=C=O。
“异硫氰基”是指-N=C=S。
“羟基”是指-OH。
“羧基”是指-COOH。
“苄氧基”是指-OCH2C6H5。
缩写“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺。
缩写“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮。
“C1～C4”是指其所定义的基团（如烷基、烷氧基、环烷基等）中碳原子数目为1、2、3或4。由此可推知其他以类似方式描述的术语的含义，如“C1～C6”、“C3～C6”等。
“6～10元”是指其所定义的闭合环系基团（如芳基、杂芳基、杂环基等）中围成该闭合环骨架本身的原子数目为6、7、8、9或10，可根据闭合环系基团的环数、饱和度以及构成该环的原子性质等而取不同的数目。由此可推知其他以类似方式描述的术语的含义，如“3～6元”、“4～6元”等。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。通常，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
“烷氧基”是指式-OR基团，其中R为如上文所定义的烷基。通常，烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
“单(C1～C6烷基)氨基”是指式-NHR基团，其中R为如上文所定义的具有1～6个碳原子的烷基。
“二(C1～C6烷基)氨基”是指式-NRaRb基团，其中Ra、Rb各自独立地为如上文所定义的具有1～6个碳原子的烷基。
“单(C1～C6烷基)氨基甲酰基”是指式-CONHR基团，其中R为如上文所定义的具有1～6个碳原子的烷基。
“二(C1～C6烷基)氨基甲酰基”是指式-CONRaRb基团，其中Ra、Rb各自独立地为如上文所定义的具有1～6个碳原子的烷基。
“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，通常具有3至15个碳原子。其可经由环上任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。通常，环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。就本发明的目的而言，优选具有3至6个碳原子的单环体系的环烷基，更优选具有3至5个碳原子的单环体系的环烷基。
“杂环基”是指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子共同组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团，其可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，也可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系。其可经由环上任意适宜的碳原子或者杂原子通过单键与分子的其余部分连接。其中的氮原子可任选被其他基团进一步取代以形成叔胺或季铵结构。通常，杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、氧杂环己基、吗啉基、哌嗪基、N-取代哌嗪基、高哌嗪基、N-取代高哌嗪基、哌啶基、N-取代哌啶基、二氧六环基、二氢吲哚基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基等。就本发明的目的而言，优选3元至7元且至少含有1个选自氮、氧或硫的杂原子的单环体系的杂环基，进一步优选4元至6元且至少含有1个选自氮或氧的杂原子的单环体系的杂环基，更优选4元至6元且至少含有1～2个选自氮或氧的杂原子的单环体系的杂环基。
“芳基”或“芳环”是指具有6至18个碳原子的共轭芳香性烃环体系基团，可以为单环、双环、三环或更多环体系。其可经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。通常，芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基等。就本发明的目的而言，优选具有6至10个碳原子的单环或双环体系的芳基或芳环。
“杂芳基”或“杂芳环”是指由1至15个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子共同组成的5元至16元共轭芳香性环系基团，可以为单环、双环、三环或更多环体系，其可经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。通常，杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三氮唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基等。就本发明的目的而言，优选6至10元且至少含有1个选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环体系的杂芳基或杂芳环，更优选由至少含1个氮原子的5至6元杂芳环与苯环稠合而成的双环体系的杂芳基或杂芳环。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、乙二胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、葡萄糖胺等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“溶剂化物”是指本发明的某些化合物分子在结晶过程中，与一个或多个溶剂分子缔合而形成的聚集体。溶剂分子可以为水或其他有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮等）。
“前体药物”是指本发明的某些化合物在药学上可接受的代谢前体，其通常不具有活性，但可在体内生理条件下转化成具有生物活性的本发明的母体化合物。通常可改善母体化合物在溶解度、组织相容性或药物代谢动力学等方面的性质。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明所述的式I或II化合物涵盖各种可能的旋光异构体、顺反异构体及其混合物。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明所述的式I或II化合物涵盖各种可能的互变异构体及其混合物。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明所述的式I或II化合物涵盖各种可能的晶型及其混合物。
“代谢产物”是指本发明的某些化合物被机体吸收后，在酶的作用下经过体内的官能团化反应（I相生物转化反应，包括氧化、还原、水解等）和结合反应（II相生物转化反应）等生物转化而产生的化合物。
“药物组合物”是指由本发明的化合物与任选的本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物（例如人）的介质所构成的药物制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。其中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可供人类或家畜使用的、相对无毒且对人类或家畜不造成不良生理反应的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
下述制备例中，1H-NMR用VarianMercuryAMX300型仪测定。MS用VGZAB-HS或VG-7070型以及Esquire3000plus-01005测定。
化合物制备实施例
实施例14-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈（中间体2）
4-胺基-2-三氟甲基苄腈（10.0g,53.8mmoL）加入到正己烷（22.5mL）和水（25.0mL）中，加料完毕此混合体系中室温下搅拌8分钟。在冰浴下，将硫光气（4.5mL，58.5mmoL）滴加到上述混合体系中，加料完毕置于室温搅拌过夜。过滤，固体用正己烷（2×25.0mL）洗涤，弃去固体，滤液减压蒸至原体积之五分之一，放置于4℃冰箱过夜。过滤，固体高真空干燥，得白色固体11.0g,产率为81%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.49(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H).
实施例22-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
在冰浴下，将SOCl2（4.8mL，66.2mmoL）滴加到无水甲醇（100mL）中。后再滴加2-甲基-4-硝基苯甲酸（10.0g,55.2mmoL）的无水甲醇（70mL）溶液，1小时滴加完毕。此混合体系置于油浴70℃反应7小时，TLC检测反应完全。冷却，减压蒸去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯（100mL）中，加入饱和碳酸氢钠（100mL），分液，水相用乙酸乙酯（50mL）提取一次。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，高真空干燥，得白色固体10.5g,产率为98%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)8.10-8.01(m,3H),3.95(s,3H),2.69(s,3H).
实施例32-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
将2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯（200mg,1.0mmoL）,过氧化苯甲酰（48.5mg,0.2mmoL），N-溴代丁二酰亚胺（213mg,1.2mmoL）加入到CCl4（15mL）中，于Ar气保护下，加热回流反应7小时，冷却，依次用饱和碳酸氢钠（3×20mL）、饱和食盐水（20mL）洗涤，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为PE:EA=20:1,得白色固体124mg,产率为44%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)8.34-8.01（m,3H),4.97(s,2H),4.00(s,3H).
实施例45-硝基-1-异二氢吲哚酮
将2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯（250mg,0.92mmoL）加入到氨（NH3）的饱和甲醇溶液（5mL）中,于室温下搅拌2小时，TLC检测反应完全。减压蒸去溶剂，残留物加入到乙酸乙酯（7mL）中，超声3分钟，置于-20℃冰箱3分钟，出现大量固体，过滤，高真空干燥，得淡黄色固体150mg,产率为92%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)9.01(s,1H),8.47(d,J=0.9Hz,1H),8.30(dd,J1=8.1Hz,J2=0.9Hz,1H),7.89(d,J=8.1,1H).
实施例55-氨基-1-异二氢吲哚酮(中间体8a)
将5-硝基-1-异吲哚酮（100mg,0.56mmoL）,还原铁粉（314mg,5.6mmoL）加入到乙醇(2.0mL）和浓盐酸(0.5mL）中，加热回流2小时，TLC检测反应完全。冷却，用氨(NH3)的饱和甲醇溶液中和酸，硅藻土过滤，甲醇洗涤，减压蒸去溶剂，得白色固体70.0mg,产率为84%。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm)7.48-7.46(d,J=6.6Hz,1H),6.73-6.71(m,2H),4.30(s,2H).
实施例62-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈(中间体9a)
将5-氨基-1-异二氢吲哚酮(中间体8a,2.1g,14.2mmoL）,丙酮（3.5mL,47.6mmoL）和氰化钠（2.1g,46.8mmoL）加入到90%的醋酸（45mL）中。加料完毕，室温搅拌48小时。向反应液中加入水（50mL）和乙酸乙酯（100mL），分液，有机相依次用水（3×50mL）、饱和碳酸氢钠（50mL）、水（50mL）洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为PE:EA=1:1,得白色固体2.7g,产率为88%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)8.10(s,1H),7.48-7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.92-6.89(m,2H),6.68(s,1H),4.28(s,1H),1.68(s,6H).
实施例74-[4,4-二甲基-5-氧代-3-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物1）
将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈（中间体9a,209mg,0.92mmoL）,2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈（100mg,0.46mmoL）加入到无水DMF（5.0mL）中，微波50℃反应6小时，TLC检测反应完全。加入到2NHCl（4.0mL）和甲醇（4.0mL）中，加热回流1小时。冷却，减压蒸去溶剂。残留物加入到乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠将pH值调至中性，分液。有机相减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷:丙酮=20:1,得白色固体55mg,产率为30%。1HNMR(DMDO-d6,300MHz)δ(ppm)8.05(t,1H),8.01-7.97(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.44-7.42(m,1H),6.45(s,1H),4.56(s,2H),1.63(s,6H).
实施例82-溴-6-氟-3-硝基苯甲酸(中间体4b)
在冰浴下将发烟硝酸（1.0mL,11.4mmoL）滴加到2-溴-6-氟苯甲酸（2.5g,11.4mmoL）和浓硫酸（7.5mL）的混合溶液中。滴加完毕后，此体系置于室温搅拌2小时。倾倒入冰水（40.0mL）中，出现大量固体，过滤，固体用水洗，高真空干燥，得白色固体2.5g,产率为83%。直接用于下步反应。
实施例92-溴-6-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(中间体5b)
将2-溴-6-氟-3-硝基苯甲酸（中间体4b,2.5g,9.5mmoL）加入到二氯亚砜（11.0mL）中，加热回流1小时。减压蒸去可挥发物质，残留物加入到无水甲醇（30mL）中，加热回流1小时。减压蒸去溶剂，高真空干燥，得白色固体2.5g,产率为96%。直接用于下步反应。
实施例102-溴-6-氟-3-胺基苯甲酸甲酯(中间体6b)
将2-溴-6-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（中间体5b,2.5g,9.0mmoL），还原铁粉（1.0g,17.8mmoL）加入到冰醋酸（13.0mL）中，加热回流2小时，TLC检测反应完成。硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸去溶剂。残留物加入到乙酸乙酯（30mL）和水（10mL）中，分液，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=10/1,得无色液体1.7g,产率为70%。1HNMR(DMDO-d6,300MHz)δ(ppm)8.05(t,1H),7.05(t,1H),6.92-6.90(m,1H),5.44(s,2H),3.86.(s,3H).
实施例113-胺-2-腈基-6-氟苯甲酸甲酯(中间体7b)
将2-溴-6-氟-3-胺基苯甲酸甲酯（中间体6b,1.7g,6.9mmoL），腈化亚铜（6.5g,73.1mmoL）加入到无水DMF（50mL）中，于油浴160℃反应15分钟，TLC检测反应完成。冷却，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸去溶剂。残留物加入到乙酸乙酯中，用水洗涤。减压蒸去溶剂，残留物快速柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=3/1,得白色固体530mg,产率为40%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)7.16(t,1H),6.90-6.85(dd,J1=9.0Hz,J2=3.9Hz,1H),4.53(br,2H),3.99(s,3H).
实施例124-胺基-7-氟异二氢吲哚-1-酮(中间体8b)
将3-胺-2-腈基-6-氟苯甲酸甲酯（中间体7b,275mg,1.4mmoL）和雷尼镍（30mg）加入到甲醇（19mL）和水（6mL）的混合溶液中，于50℃，3公斤压力加压氢化7小时，硅藻土过滤，减压蒸去溶剂，高真空干燥，得白色固体210mg,产率为89%。直接用于下步反应。1HNMR(丙酮-d6,300MHz)δ(ppm)7.45(br,1H),6.92-6.82(m,2H),4.78(br,2H),4.29(s,2H).MS(ESI):m/z=189.0(M+Na)+.
实施例132-(7-氟-1-氧代异二氢吲哚-4-基胺基)-2-甲基丙腈(中间体9b)
除了用中间体8b代替中间体8a之外，中间体9b的制备同中间体9a，白色固体，产率为51%。1HNMR(丙酮-d6,300MHz)δ(ppm)7.55(br,1H),7.29(dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz,1H),7.13(t,1H),5.03(s,1H),4.37(s,2H),1.78(s,6H).
实施例144-[3-(7-氟-1-氧代异二氢吲哚-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物2）
除了用中间体9b代替中间体9a之外，化合物2的制备同化合物1，白色固体，产率为35％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.98(dd，J1=19.2Hz，J2=2.4Hz，1H)，7.84(dd，J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,1H),7.46(dd,J1=8.7Hz,J2=3.9Hz,1H),7.31(t,1H),7.10(s,1H),4.50(q,2H),1.75(s,3H),1.53(s,3H).
实施例152-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸(中间体4c)和2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸(中间体4e)
在冰浴下，将发烟硝酸（2mL,22.83mmoL）滴加到2-溴-3-氟-苯甲酸（5g,22.8mmoL）和浓硫酸（15mL）的混合溶液中。滴加完毕后，置于室温搅拌2小时。倾倒至冰水中，出现大量固体，过滤，固体用水洗涤，高真空干燥，白色固体5.3g，为中间体4c和4e的混合物（4c/4e=2/1），产率为88%。该混合物的大部分直接用于下一步反应，少量经柱层析分离，鉴定如下：
中间体4c，1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)8.26(dd,J1=6.9,J2=3.3Hz,1H)，7.48(dd,J1=6.9Hz,J2=5.7Hz,1H)。
中间体4e，1HNMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)8.39(dd,J1=1.8Hz,J2=1.2Hz,1H),8.18(dd,J1=6.0Hz,J2=1.8Hz,1H).
实施例162-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸甲酯(中间体5c)和2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(中间体5e)。
除了用中间体4c和中间体4e混合物代替中间体4b之外，中间体5c和中间体5e混合物的制备同中间体5b,得红棕色目标产物，产率为100%，直接用于下一步。
实施例176-氨基-2-溴-3-氟苯甲酸甲酯(中间体6c)和5-胺基2-溴-3-氟苯甲酸甲酯(中间体6e)
除了用中间体5c和中间体5e混合物代替中间体5b之外，中间体6c和中间体6e混合物的制备同中间体6b。产物经柱层析分离，得中间体6c和中间体6e纯品。
中间体6c,白色固体，产率为53%。TLC：Rf=0.66（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=6：1）。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.99（dd,J1=9.0Hz,J2=7.8Hz,1H)，6.60(dd,J1=9.0Hz,J2=4.2Hz,1H),4.58(br,2H),3.94(s,3H).
中间体6e，白色固体，产率为27%。TLC：Rf=0.33（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=6：1）。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.88（dd,J1=2.7Hz,J2=1.2Hz,1H)，6.56(dd,J1=9.9Hz,J2=2.7Hz,1H),3.97(s,5H).
实施例186-氨基-2-腈基-3-氟苯甲酸甲酯(中间体7c)
除了用中间体6c代替中间体6b之外，中间体7c的制备同中间体7b,白色固体,产率为30%。直接用于下步反应。
实施例197-胺基-4-氟异二氢吲哚-1-酮(中间体8c)
除了用中间体7c代替中间体7b之外，中间体8c的制备同中间体8b,白色固体,产率为58%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)7.41(br,1H),7.00(t,3H),6.30(dd,J1=9.0Hz,J2=3.6Hz,1H),5.72(br,2H),4.39(s,3H).
实施例202-(7-氟-3-氧代异二氢吲哚-4-基胺基)-2-甲基丙腈(中间体9c)
除了用中间体8c代替中间体8a之外，中间体9c的制备同中间体9a，白色固体，产率为62%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)7.66(br,1H),7.23(dd,J1=17.7Hz,J2=8.7Hz,1H),7.02(br,1H),6.98(dd,J1=8.4Hz,J2=5.7Hz,1H),4.46(s,2H),1.78(s,6H).
实施例214-[3-(7-氟-3-氧代异二氢吲哚-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物3）
除了用中间体9c代替中间体9a之外，化合物3的制备同化合物1，白色固体，产率为36%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.98-7.95（m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.35-7.26(m,1H),6.42(br,1H),4.52(s,2H),1.73(s,3H),1.51(s,3H).
实施例222-溴-4-氟-5-苯甲酸(中间体4d)
除了用2-溴-4-氟苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸之外，中间体4d的合成同中间体4b，白色固体，产率为91%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.59(d,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=5.7Hz,1H).
实施例232-溴-4-氟-5-苯甲酸甲酯(中间体5d)
在冰浴下，将氯化亚砜(4.1mL,56.0mmoL）滴加到无水甲醇(244mL）中，滴加完毕后，在此条件下继续搅拌30分钟。加入2-溴-4-氟-5-苯甲酸（13.4g,50.8mmoL）,于60℃加热反应18小时。减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸钠洗涤，减压蒸去溶剂，高真空干燥，得淡黄色固体14g,产率为99%。直接用于下步反应。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.62(d,J=7.8Hz,1H),7.69(d,J=9.3Hz,1H)，3.99(s,3H).
实施例245-氨基-2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(中间体6d)
将2-溴-4-氟-5-苯甲酸甲酯（14.0g,50.3mmoL）和还原铁粉（14.1g,252.0mmoL）加入到乙醇（396.0mL），水（96.0mL）和冰醋酸（19.3mL）的混合溶液中，于110℃加热反应1小时，TLC检测反应完全。冷却，减压蒸去溶剂，残留物中加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠。分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，高真空干燥，得黄色固体10.0g,产率为80%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.30-7.18(m,2H),3.92(s,3H).
实施例255-氨基-2-腈基-4-氟苯甲酸甲酯(中间体7d)
除了用中间体6d代替中间体6b之外，中间体7d的制备同中间体7b,白色固体,产率为18%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.62(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=10.5Hz,1H)，3.95(s,3H).
实施例266-胺基-5-氟异二氢吲哚-1-酮(中间体8d)
除了用中间体7d代替中间体7b之外，中间体8d的制备同中间体8b,白色固体,产率为85%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.34(s,1H),7.19(d,J=10.8Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),5.32(s,2H),4.17(s,2H).
实施例272-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)-2-甲基丙腈(中间体9d)
除了用中间体8d代替中间体8a之外，中间体9d的制备同中间体9a，白色固体，产率为73%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.51(s,1H),7.39(d,J=11.1Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),5.92(s,1H),4.25(s,2H),1.67(s,6H).
实施例284-[3-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物4）；
除了用中间体9d代替中间体9a之外，化合物4的制备同化合物1，白色固体，产率为18%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.00-7.98(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.46-7.43(d,J=9.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.55(s,2H),1.70(s,3H),1.54(s,3H).MS(ESI):m/z=461.0(M-H)-.
实施例295-胺基-2-腈基-3-氟苯甲酸甲酯(中间体7e)
除了用中间体6e代替中间体6b之外，中间体7e的制备同中间体7b,白色固体,产率为38%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)7.09(d,J=2.4Hz,1H),6.81(s,2H),6.63(dd,J1=12.6Hz,J2=2.4Hz,1H),3.84(s,3H).
实施例306-胺基-4-氟异二氢吲哚-1-酮(中间体8e)
除了用中间体7e代替中间体7b之外，中间体8e的制备同中间体8b,白色固体,产率为68%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.47(s,1H),6.66(d,J=1.5Hz,1H),6.52(dd,J1=11.4Hz,J2=1.8Hz,1H),5.58(s,2H),4.21(s,2H).
实施例312-(7-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)-2-甲基丙腈(中间体9e)
除了用中间体8e代替中间体8a之外，中间体9e的制备同中间体7a,白色固体,产率为61%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.65(s,1H),6.92(s,1H),6.79(d,J=12.3Hz,1H),6.62(s,1H),4.30(s,2H),1.65(s,6H).
实施例324-[3-(7-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物5）
除了用中间体9e代替中间体9a之外，化合物5的制备同化合物1，白色固体，产率为37%。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.20-8.15(m,2H),8.03-7.99(m,2H),7.67(d,J=1.2Hz,1H),7.51(dd,J1=9.0Hz,J2=1.2Hz,1H),4.61(s,2H),1.61(s,6H).
实施例332-溴-6-氟-4-硝基苯甲酸(中间体4f)
将2-氟-1-甲基-4-硝基苯（20.0g,129mmoL），铁粉（0.87g,15.5mmoL）加入到液溴（45.6g,284mmoL）中，于封管中油浴100℃加热反应100小时。冷却，倾倒至冰水中，用亚硫酸钠处理过量的溴。乙醚提取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为石油醚，得1-溴-3-氟-2-甲基-5-硝基苯，白色固体7.5g,产率为25%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.41(d,J=3.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H).MS(ESI):m/z=232.0(M-H)-.
将1-溴-3-氟-2-甲基-5-硝基苯（6.0g,25.8mmoL），高锰酸钾（16.3g,103.0mmoL），氢氧化钾（11.5g,206mmoL）加入到水（60.0mL）中，油浴70℃加热反应8小时，TLC检测反应完全。硅藻土趁热过滤，热水洗涤。冷却，用浓盐酸将pH值调至中性，乙醚提取，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇=9/1，得白色固体1.7g，产率为25%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.10(dd,J1=2.4Hz,J2=1.2Hz,1H),7.96(dd,J1=8.1Hz,J2=2.4Hz,1H).MS(ESI):m/z=262.0(M-H)-.
实施例342-溴-6-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(中间体5f)
除了用中间体4f代替中间体4b之外，中间体5f的制备同中间体5b，白色固体，产率为93%。直接用于下步反应。
实施例354-胺基-2-腈基-6-氟苯甲酸甲酯(中间体6f)
除了用中间体5f代替中间体5b之外，中间体6f的制备同中间体6b，白色固体，产率为93%。直接用于下步反应。
实施例362-腈基-6-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(中间体7f)
除了用中间体6f代替中间体6b之外，中间体7f的制备同中间体7b，白色固体，产率为43%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)6.84(d,J=2.1Hz,1H),6.69(s,2H),6.57(d,J=14.1Hz,1H),3.78(s,3H).MS(ESI):m/z=193.0(M-H)-.
实施例375-胺基-7-氟异二氢吲哚-1-酮(中间体8f)
除了用中间体7f代替中间体7b之外，中间体8f的制备同中间体8b，白色固体，产率为58%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)7.88(s,1H),6.41(d,J=1.2Hz,1H),6.27(dd,J1=12.3Hz,J2=1.5Hz,1H),6.02(s,2H),4.18(s,2H).MS(ESI):m/z=189.0(M+Na)+.
实施例382-(7-氟-1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)-2-甲基丙腈(中间体9f)
除了用中间体8f代替中间体8a之外，中间体9f的制备同中间体9a，白色固体，产率为56%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.10(s,1H),6.97(s,1H),6.73(s,1H),6.53(d,J=12.3Hz,1H),4.29(d,2H),1.68(s,6H).MS(ESI):m/z=256.0(M+Na)+.
实施例394-[3-(7-氟-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物6）
除了用中间体9f代替中间体9a之外，化合物6的制备同化合物1，白色固体，产率为37%。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.18-8.16(m,2H),8.01-7.99(m,1H),7.48(s,1H),7.33(d,J=7.2Hz,1H),4.56(s,2H),1.61(s,6H).MS(ESI):m/z=463.0(M+H)+.
实施例404-[3-(6-氟-2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-2,,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物7）
在冰浴下，将60%的氢化钠（3.5mg,0.087mmoL）加入到化合物4(30.0mg,0.067mmoL）的无水DMF（3.0mL）中。加料完毕后，继续在冰浴下搅拌30分钟。撤去冰浴，在室温下加入碘甲烷（21μL,0.33mmoL）。继续在室温下搅拌3小时，TLC检测反应完成。加入乙酸乙酯，用水洗涤。减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=1/2,得白色固体25.0mg,产率为81%。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.19(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=6.6Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),4.45(s,2H),3.22(s,3H),1.58(s,6H).MS(ESI):m/z=461.0(M+H)+.
实施例414-[3-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-2,,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物8）
在冰浴下，将60%的氢化钠（3.5mg,0.087mmoL）加入到化合物4（30.0mg,0.067mmoL）的无水DMF（3.0mL）中。加料完毕后，继续在冰浴下搅拌30分钟。撤去冰浴，在室温下搅拌3小时，TLC检测反应完成。加入乙酸乙酯，用水(3×)洗涤。减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=1/2,得白色固体21.0mg,产率为70%。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.19(s,1H),8.07(d,J=12.0Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=6.6Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.54(s,2H),1.59(s,6H).MS(ESI):m/z=447.0(M+H)+.
实施例424-[3-(2-乙基6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-2,,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物9）
除了用碘乙烷代替碘甲烷之外，化合物9的制备同化合物7，白色固体，产率为62%。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.22(s,1H),8.08(dd,J1=8.7Hz,J2=1.8Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=6.6Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),4.49(s,2H),3.73(q,2H),1.61(s,6H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z=475.0(M+H)+.
实施例431-(7-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)环丁基甲腈(中间体9g)
将中间体8e（180mg,0.92mmoL）和三甲基腈硅烷（2.0mL）加入到环丁酮（7.0mL）中，油浴70℃加热反应过夜小时，TLC检测反应完全。加入饱和碳酸钾（2.0mL）,乙酸乙酯提取，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷=1/20,得淡黄色固体220.0mg,产率为98%。直接用于下步反应。
实施例444-[[5-(7-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基]]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物10）
除了用中间体9g代替中间体9a之外，化合物10的制备同化合物1，白色固体，产率为41%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)8.27(d,J=7.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J=6.3Hz,1H),8.00-7.90(m1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.53(dd,J1=9.3Hz,J2=1.5Hz,1H),4.66(s,2H),2.76-2.62(m,4H),2.14-2.07(m,1H),1.68-1.64(m,1H).MS(ESI):m/z=475.0(M+H)+.
实施例455-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-腈基-4-氟苯甲酸甲酯(中间体10a)
在冰浴下，将中间体8d（1.9g,9.9mmoL）,Boc酸酐（5.7g,21.7mmoL），N,N-二甲基胺基吡啶（122mg,1.0mmoL）加入到无水THF中，自然升温，搅拌过夜。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为石油醚，得白色固体2.2g,产率为56%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.01(d,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),3.99(s,3H),1.44(s,18H).MS(ESI):m/z=417.0(M+Na)+.
实施例466-[双(叔丁氧羰基)氨基]-5-氟异二氢吲哚-1-酮(中间体11a)
除了用中间体10a代替中间体7b之外，中间体11a的制备同中间体8b，白色固体，产率为63%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)7.65(d,J=6.9Hz,1H),7.49(d,J=9.6Hz,1H),4.51(s,2H),1.44(s,18H).MS(ESI):m/z=389.0(M+Na)+.
实施例476-[双(叔丁氧羰基)氨基]-5-氟异二氢吲哚-1-酮(中间体12a)
将中间体11a（1.2g,3.28mmoL）,碳酸铯（3.24g,10.0mmoL）和碘甲烷（1.1mL,16.0mmoL）加入到无水DMF（10.0mL）中，室温搅拌过夜。混合体系加入到乙酸乙酯中，用水洗涤，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=5/1,得白色固体720.0mg,产率为58%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)7.61(d,J=6.9Hz,1H),7.48(d,J=9.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.11(s,3H),1.43(s,18H).MS(ESI):m/z=403.0(M+Na)+.
实施例486-氨基-5-氟-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(中间体13a)
在冰浴下，将三氟乙酸（14.4mL）滴加到中间体12a（720mg,1.9mmoL）的二氯甲烷（28.8mL）中。自然升至室温，搅拌过夜。减压蒸去溶剂，残留物加入到乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤，减压蒸去溶剂，高真空干燥，得白色固体310mg，产率为91%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.21(d,J=6.3Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.90(br,2H),3.15(s,3H).MS(ESI):m/z=203.0(M+Na)+.
实施例492-(6-氟-2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基氨基)-2-甲基丙腈(中间体14a)
除了用中间体13a代替中间体8a之外，中间体14a的制备同中间体9a，白色固体，产率为62%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)7.45(d,J=6.0Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),5.25(s,1H),4.34(s,2H),3.08(s,3H),1.79(s,6H).MS(ESI):m/z=270.0(M+Na)+.
实施例504-[3-(6-氟-2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物11）
除了用中间体14a代替中间体9a之外，化合物11的制备同化合物1，得白色固体，产率为32%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.00-7.96(m,2H),7.86(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.79(d,J=6.6Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),4.47(s,2H),3.22(s,3H),1.69(s,3H),1.53(s,3H).MS-EI:m/z=476.0(M)+.
实施例511-(6-氟-2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-氨基）环丁腈(中间体14b)
除了用环丁酮代替丙酮，及用6-氨基-5-氟-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(中间体13a)代替5-氨基-1-异二氢吲哚酮(中间体8a)之外，中间体14b的制备同9a，得白色固体，产率为55%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)7.31(d,J=10.8Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),5.97(s,1H),4.34(s,2H),3.09(s,3H),2.83-2.81(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.23-2.18(m,2H).MS(ESI):m/z=260.0(M+H)+.
实施例524-[[5-(6-氟-2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基]]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物12）
除了用1-(6-氟-2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-氨基）环丁腈(中间体14b)代替2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈(中间体9a)之外，化合物12的制备同化合物1，得白色固体，产率为26%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.00-7.97(m,2H),7.89-7.83（m,2H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),4.49(s,2H),3.22(s,3H),2.75-2.57(m,2H),2.43-2.22(m,2H),1.69-1.59(m,2H).MS(ESI):m/z=489.0(M+H)+.
实施例531-(7-氟-1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)环丁腈
除了用环丁酮代替丙酮外，中间体1-(7-氟-1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)环丁腈的制备同2-甲基-2-（1氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈（中间体9a），白色固体，产率为78%。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)6.84(s,1H),6.42(s,1H),6.34(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),4.72(s,1H),4.38(s,2H),2.85(ddd,J=12.3,8.8,5.6Hz,2H),2.42(dd,J=12.1,8.3Hz,2H),2.35–2.12(m,2H).
实施例544-[5-(7-氟-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3,4]辛烷-7-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈（化合物13）
除了用中间体1-(7-氟-1-氧代异二氢吲哚-5-氨基)环丁腈替代2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈（中间体9a）外，化合物13的制备同化合物1，浅黄色固体,产率为75%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.89(s,1H),7.85(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.14(d,J=8.9Hz,1H),4.60(s,2H),2.73(m,2H),2.65–2.47(m,2H),2.28(m,1H),1.72(m,1H).EI-MS474.08[M]+.
实施例556-溴-5-氟异二氢吲哚-1-酮
将6-胺基-5-氟异二氢吲哚-1-酮（中间体8d)(3.0g,18.1mmoL)加入到水（110mL）和浓硫酸（40mL）的混合溶液中，冷却至0℃，缓慢滴加NaNO2（1.9g)的水（30mL）溶液。滴加完毕后继续在此温度下搅拌1小时。将CuBr（3.9g)的48%氢溴酸溶液（300mL)滴加到上述体系中，滴加完毕，在60℃油浴加热反应，TLC检测反应的完成。加水稀释，用乙酸乙酯提取。有机相减压浓缩，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=50:1，得灰色固体3.6g，产率为88%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.73(brs,1H),7.92(d,J=6.3Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),4.35(s,2H).EI-MS229.0[M]+.
实施例566-溴-2-(环丙基甲基)-5-氟异二氢吲哚-1-酮
在冰浴下，将NaH(60%,5.1mg,0.127mmoL)加入到6-溴-5-氟异二氢吲哚-1-酮（20.0mg,0.087mmoL)的无水DMF(0.87mL)溶液中。加料完毕，搅拌5分钟。加入溴甲基环丙烷（13.0μL,0.127mmoL)和四丁基碘化铵（9.5mg,0.024mmoL)。继续在冰浴下搅拌2小时，TLC检测反应的完成。用水萃灭反应，乙酸乙酯提取。有机相减压浓缩，残留物用制备薄层层析分离，展开剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1，得白色固体8.0mg，产率为32%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)7.91(d,J=4.8Hz,1H),7.56(d,J=6.6Hz,1H),4.60(s,2H),3.42(d,J=8.1Hz,2H),1.07(m,1H),0.56(m,2H),0.33(m,1H).
实施例572-[2-(环丙基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸
将6-溴-2-(环丁基甲基)-5-5-氟异二氢吲哚-1-酮（95.0mg,0.33mmoL),氨基异丁酸（52.0mg,0.50mmoL)，K2CO3(117.0mg,0.84mmoL),CuCl(6.24mg,0.063mmoL),2-乙酰基环己酮(9.0μL)和水(14.0μL)加入到DMF(0.45mL)中，在氩气保护下于105℃油浴反应过夜。减压蒸去溶剂，残留物加入水，用1N盐酸将pH值调至中性。减压除去水，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=10:1，得淡红色油状物40mg，产率为40%。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.22(brs,1H),7.04(br,1H),4.47(brs,2H),3.42(d,J=6.9Hz,1H),1.98(s,1H),1.59(s,6H),1.06(m,1H),0.56(m,2H),0.32(m,1H).
实施例582-[2-(环丙基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸甲酯
将2-[2-(环丙基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸（40.0mg,0.13mmoL),K2CO3(22.0mg),碘甲烷（10μL）加入到无水DMF（0.23mL）中，室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂。残留物用制备薄层层析分离，展开剂为石油醚:乙酸乙酯=1:1，得黄色油状物21mg，产率为50%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.06(d,J=10.5Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),4.48(brs,1H),4.34(s,2H),3.74(s,3H),3.41(d,J=7.2Hz,2H),1.61(s,6H),1.00(m,1H),0.56(m,2H),0.29(m,1H).
实施例594-[[3-[2-(环丙基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-4,4-二甲基-5-氧代-2--硫代咪唑烷-1-基]]-2-(三氟甲基）苯甲腈（化合物14）
将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈（中间体2）（34mg,0.15mmoL)和2-[2-(环丙基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸甲酯（21mg,0.066mmoL)加入到无水DMF(0.40mL)中，于微波50℃反应6小时。减压蒸去溶剂，残留物用制备薄层层析分离，展开剂为二氯甲烷:丙酮=20:1，得白色固体17mg，产率为50%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.00（m,2H),7.87(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.79(d,J=6.9Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),4.59(s,2H),3.50(m,2H),1.69(s,3H),1.53(s,3H),1.07(m,1H),0.62(m,2H),0.30(m,1H).
实施例604-[3-(6-氟-2-乙酰氨基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-2-硫代-5-氧代咪唑烷-1基]-2-(三氟甲基)苯甲腈（化合物15）
将化合物4（46.0mg,0.10mmoL），2-溴乙酰胺（68.6mg,0.50mmoL）和无水碳酸钾（137.5mg,1.0mmol）加入到无水DMF（1.0mL）中，于50℃反应24小时。减压蒸去溶剂，残留物用制备薄层层析分离，展开剂为DCM:MeOH=20:1，得白色固体6.0mg,产率为18%。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)8.22-8.10(m,2H),8.01(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.86(d,J=6.6Hz,1H),7.61(d,J=9.1Hz,1H),4.66(s,2H),4.40-4.24(m,2H),1.66(s,3H),1.52(s,3H).EI-MS519.10[M]+.
实施例614-{3-[6-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-氧代异二氢吲哚-5-基]-4,4-二甲基-2-硫代-5-氧代咪唑烷-1基}-2-(三氟甲基)苯甲腈（化合物16）
将化合物4（30.0mg,0.06mmoL），碳酸铯（105.7mg,0.32mmoL）加入到无水DMF（1.0mL）中，然后加入N-甲基氯乙酰哌嗪（27.7mg,0.13mmol），50℃反应24小时。减压蒸去溶剂，残留物用制备薄层层析分离，展开剂为DCM:MeOH=10:1，得白色固体2.33mg,收率为12%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)8.01(d,J=8.1Hz,2H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.82(d,J=6.5Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),4.71(dd,J=28.1,15.3Hz,2H),4.41(dd,J=74.3,22.4Hz,2H),3.66(d,J=18.8Hz,4H),2.52(d,J=18.9Hz,4H),2.38(s,3H),1.71(s,3H),1.55(s,3H).EI-MS602.17[M]+.
实施例624-[3-(6-氟-2-叔丁氧羰基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-2-硫代-5-氧代咪唑烷-1基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
将化合物4（150.0mg,0.32mmoL），DMAP（7.93mg,0.06mmoL）和(Boc)2O（106.2mg,0.49mmol）加入到无水THF（5.0mL）中，室温反应2小时。减压蒸去溶剂，残留物用制备薄层层析分离，展开剂为二氯甲烷:丙酮=20:1，得白色固体146.0mg,产率为80.0%。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.98(dd,J=10.0,5.0Hz,2H),7.91-7.81(m,2H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),4.84(d,J=2.6Hz,2H),1.68(s,3H),1.59(s,9H),1.52(s,3H).
实施例634-[3-(6-氟-1,2-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-2-硫代-5-氧代咪唑烷-1基]-2-(三氟甲基)苯甲腈（化合物17）和4-[3-(6-氟-1-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-2-硫代-5-氧代咪唑烷-1基]-2-(三氟甲基)苯甲腈（化合物18）
将化合物4（146.0mg,0.26mmoL），碳酸铯（169.1mg,0.52mmoL）加入到无水DMF（5.0mL）中，再加入碘甲烷（184.2mg,1.30mmol），室温反应过夜。加入饱和氯化铵稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加入DCM（3.0ml），三氟醋酸（2.0ml），室温反应过夜。减压蒸去溶剂，残留物用制备薄层层析分离，展开剂为二氯甲烷:丙酮=20:1。
化合物17为白色固体，4.0mg,产率为3%。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.98(dd,J=15.2,5.0Hz,2H),7.86(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),3.95(d,J=15.8Hz,1H),3.23(s,3H),1.71(s,3H),1.56(s,6H).EI-MS490.11[M]+.
化合物18为白色固体，15.0mg，产率为13%。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)8.22-8.11(m,2H),8.02(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.82(d,J=6.6Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),4.80(m,1H),1.67(d,J=3.8Hz,3H),1.52(t,J=6.2Hz,6H).EI-MS476.09[M]+.
实施例641-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-胺基）环戊基甲腈
除了用环戊酮代替丙酮外，化合物1-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-氨基）环戊腈的制备同2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈(中间体9a)，得白色固体，产率为26%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.00-7.97(m,2H),7.89-7.83（m,2H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),4.49(s,2H),3.22(s,3H),2.75-2.57(m,2H),2.43-2.22(m,2H),1.69-1.59(m,2H).MS-ESI:489.0[M+H]+.
实施例654-[1-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4-氧代-2-硫代-1,3-二氮杂[4.4]壬螺-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈（化合物19）
除了用中间体1-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-胺基）环戊基甲腈替代中间体2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈（中间体9a）外，化合物19的制备同化合物1，白色固体41mg,产率为27%。1HNMR（CDCl3，400MHz）δ(ppm)8.00-7.99(m,2H),7.90-7.86(m,2H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.09(s,1H),4.57(s,2H),2.42-2.29(m,4H),2.04-1.89(m,4H).MS-ESI489[M+H]+.
实施例662-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-胺基)-3-甲氧基-2-甲基丙腈
除了用1-甲氧基丙酮代替丙酮外，2-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-胺基)-3-甲氧基-2-甲基丙腈的制备同2-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)-2-甲基丙腈(中间体9d)，白色固体325mg，产率为51%。1HNMR（CDCl3，400MHz）δ(ppm)7.57（d,J=8.0Hz,1H）,7.51（brs，1H），7.19（d，J=10.0Hz,1H），4.77（d,J=3.6Hz,1H），4.39（s,2H），3.73(d,J=9.2Hz,1H),3.67(d,J=9.2Hz,1H),3.53(s,3H),1.73(s,3H).
实施例674-[3-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4-甲氧基甲基-4-甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物20）
除了用2-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-胺基)-3-甲氧基-2-甲基丙腈代替2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈(中间体9a)之外，化合物20的制备同化合物1，白色固体,产率为20%。1HNMR（CDCl3，300MHz）δ(ppm)8.00-7.82(m,4H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.11(brs,1H),4.55(s,2H),3.76(d,J=9.9Hz,1H),3.52(d,J=9.9Hz,1H),3.50(s,3H),1.45(m,3H).LRMS(ESI)m/z[M+H]+493.
实施例682-氯-4-[5-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]-2-辛烷-7-基]-2-(三氟甲基）苯甲腈(化合物21）
除了用4-异硫氰基-2-氯苯甲腈代替4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈（中间体2）外，化合物21的制备同化合物13，白色固体,产率为29%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz,)δ(ppm)8.83(s,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.78(dd,J=21.5,9.7Hz,2H),4.50(s,2H),2.63(m,2H),2.30(m,2H),2.00-1.59(m,2H).MS-EI440.05[M]+.
实施例694-[5-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3,4]辛烷-7-基]-2-溴苯甲腈（化合物22）
除了用4-异硫氰基-2-溴苯甲腈代替4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈（中间体2）外，化合物22的制备同化合物13，白色固体,产率为33%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.83(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,2H),7.84-7.74(m,2H),4.49(s,2H),2.63(m,2H),2.33(m,2H),1.97-1.59(m,2H).MS-EI485.0[M+H]+.
实施例704-[5-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3,4]辛烷-7-基]-2-甲基苯甲腈（化合物23）
除了用4-异硫氰基-2-甲基苯甲腈代替4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈（中间体2）外，化合物23的制备同化合物13，黄色固体,产率为38%。1HNMR(CDCl3，300MHz,)δ(ppm)7.89(d,J=6.7Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.43(dd,J=14.1,8.2Hz,3H),6.33(s,1H),4.57(s,2H),2.67(m,2H),2.43–2.16(m,2H),1.67–1.51(m,2H).MS-EI420.11[M]+.
实施例714-[5-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3,4]辛烷-7-基]-3-甲氧基苯甲腈（化合物24）
除了用4-异硫氰基-3-甲氧基苯甲腈代替4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈（中间体2）外，化合物24的制备同化合物13，黄色固体,收率42%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.89(d,J=6.7Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),6.34(s,1H),4.57(s,2H),3.98(s,3H),2.80-2.57(m,2H),2.44-2.19(m,2H),1.66(m,2H).MS-EI436.10[M]+.
实施例726-溴-2-(环丁基甲基)-5-氟异二氢吲哚-1-酮
除了用溴甲基环丁烷代替溴甲基环丙烷外，6-溴-2-(环丁基甲基)-5-5-氟异二氢吲哚-1-酮的制备同6-溴-2-(环丙基甲基)-5-5-氟异二氢吲哚-1-酮，黄色固体，产率为30%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.02(d,J=6.3Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.62(d,J=7.8Hz,2H),2.70-2.60(m,1H),2.13-1.80(m,6H).
实施例732-[2-(环丁基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸
除了用6-溴-2-(环丁基甲基)-5-氟异二氢吲哚-1-酮代替6-溴-2-(环丙基甲基)-5-氟异二氢吲哚-1-酮外，2-[2-(环丁基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸的制备同2-[2-(环丙基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸，黄色油状物，产率为42%。直接用于下步反应。
实施例742-[2-(环丁基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸甲酯
除了用2-[2-(环丁基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸代替2-[2-(环丙基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸外，2-[2-(环丁基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸甲酯的制备同2-[2-(环丙基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸甲酯，黄色油状物，产率为38%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.04(d,J=10.8Hz,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),4.48(brs,1H),4.18(s,2H),3.75(s,3H),3.58(d,J=7.8Hz,2H),2.66-2.61(m,1H),2.66-1.67(m,6H),1.62(s,6H).
实施例754-[[3-[2-(环丁基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-4,4-二甲基-5-氧代-2--硫代咪唑烷-1-基]]-2-(三氟甲基）苯甲腈（化合物25）
除了用2-[2-(环丁基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸甲酯代替2-[2-(环丙基甲基)-6-氟-3-异二氢吲哚-5-胺基]-2-甲基丙酸甲酯外，化合物25的制备同化合物14，白色固体，产率为54%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)8.31-8.26(m,2H),8.15-8.04(m,1H),7.75(d,J=6.6Hz,1H),7.62(d,J=9.3Hz,1H),4.58(s,2H),3.63(d,J=7.5Hz,2H),2.82-2.75(m,1H),2.12-2.04(m,6H),1.85(s,3H),1.75(s,3H).MS-ESI531.0[M+H]+.
实施例764-[3-(6-氟-3-氧代-2-苯基异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈（化合物26）
将化合物4（50.0mg,0.108mmoL),碘苯（14μL,0.13mmoL),CuI(2.1mg,0.0108moL),K3PO4(41.0mg,0.216mmoL)和N,N'-二甲基乙二胺(3.0μL,0.216mmoL)加到无水甲苯(1.0mL)中，在氩气保护下于油浴120℃反应过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相减压浓缩，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1，得白色固体24.0mg，产率为42%。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ(ppm)8.32-8.28(m,2H),8.14(dd,J=6.0,1.5Hz,1H),7.98(dd,J=6.6,0.9Hz,2H),7.88(d,J=5.1Hz,1H),7.75(d,J=6.9Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.15(d,J=4.8Hz,2H),1.78(s,3H),1.61(s,3H).MS-ESI539.0[M+H]+.
实施例774-[3-(2-苄基-6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4,4-二甲基-2-硫代-5-氧代咪唑烷-1基]-2-三氟甲基苯甲腈（化合物27）
将化合物4（46.2mg,0.1mmoL），溴化苄（17.1mg,0.1mmoL）和碳酸铯加入到无水二甲亚砜（5.0mL）中，在氩气保护下于油浴50℃反应6小时。加入乙酸乙酯，水洗除去二甲亚砜。有机相浓缩，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为为石油醚:乙酸乙酯=2:1，得白色固体3.0mg,产率为5.5%。1HNMR(丙酮-d6,300MHz)δ(ppm)8.31-8.26(m,2H),8.11(d,J=9.1Hz,1H),7.80(d,J=6.5Hz1H),7.65(d,J=3.2Hz,1H),7.38(m,5H),4.78(d,J=14.2Hz,2H),4.50(d,J=3.2Hz,2H),1.75(s,3H),1.58(s,1H).MS-ESI551.0[M-H]-.
实施例784-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
除了用4-氧代环己酮代替丙酮外，4-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的制备同2-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)-2-甲基丙腈(中间体9d)，白色固体，产率为91.0%。直接用于下步反应。
实施例794-[1-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4-氧代-2-硫代-1,3-二氮螺[4,5]葵烷-3-基]-2-三氟甲基苯甲腈（化合物28）
除了用中间体4-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈替代2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈（中间体9a）外，化合物28的制备同化合物1，黄色固体，产率为60%。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm)8.18(m,2H),8.04(d,J=6.2Hz,2H),7.81(d,J=6.6Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.12(q,2H),3.86(m,2H),2.33(m,2H),2.15(m,1H),1.88(m,1H).MS-EI504.0[M]+.
实施例804-氯-2-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)-2-甲基丁腈
除了用4-氯-2-丁酮酮代替丙酮外，4-氯-2-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)-2-甲基丁腈的制备同2-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)-2-甲基丙腈(中间体9d)，产率为76%。直接用于下步反应。
实施例814-[4-(2-氯甲基)-3-(6-氟-2-乙酰氨基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)-4-甲基-2-硫代-5-氧代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苯甲腈（化合物29）
除了用中间体4-氯-2-(6-氟-3-氧代异二氢吲哚-5-基胺基)-2-甲基丁腈代替中间体2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈（中间体9a）外，化合物29的制备同化合物1，浅黄色固体，收率19%。1HNMR(丙酮-d6,300MHz)δ(ppm)8.40-8.33(m,2H),8.25-8.22(d,J=8.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.5(brs,1H),7.38(s,1H),4.67(t,J=7.8Hz,2H),4.46(s,2H),3.18(t,J=6.9Hz,2H),2.15(s,3H).MS-EI510.0[M]+.
实施例822-甲基-2-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]并吡啶-3-基胺基)丙腈
除了用3-胺基-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]并吡啶-5-酮替代中间体5-氨基-1-异二氢吲哚酮(中间体8a)外，中间体2-甲基-2-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]并吡啶-3-基胺基)丙腈的制备同2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈(中间体9a)。白色固体，产率为60%。直接用于下步反应。
实施例834-(3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]并吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苯甲腈（化合物30）
除了用中间体2-甲基-2-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]并吡啶3-基胺基)丙腈替代中间体2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈（中间体9a）外，化合物30的制备同化合物1。浅黄色固体，产率为7%。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm)8.77(d,J=5.4Hz,1H),8.20(m,3H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),4.65(s,2H),3.25(s,3H),1.61(s,6H).MS-EI459.1[M]+.
实施例842-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
将2-甲基-4-硝基苯甲酸（5.0g，27.60mmol）溶于甲醇(60mL)中，搅拌下滴加浓硫酸(1.5mL)。加料完毕，加热回流22小时。冷却，浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色固体5.26g，产率为98%。直接用于下步反应。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.11-8.05(m,3H),3.95(s,3H),2.69(s,3H).
实施例852-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
将2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯（5.0g，25.62mmoL）加入到CCl4(30mL)中，在搅拌下加入N-溴代丁二酰亚胺（6.84g，38.43mmoL）和偶氮二异丁腈（421mg，2.56mmoL）。在氩气保护下加热至70℃，搅拌2小时。冷却，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，得白色固体3.49g，产率为50%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.34(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=8.7,2.1Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.01(s,3H).
实施例862-(腈甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
将2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯（3.4g，12.41mmoL），氰化钠（608mg，12.41mmoL）加到二氧六环(15mL)和水(20mL)混合体系中，加热至80℃，搅拌4小时。冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，得白色固体1.11g，产率为41%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.44(m,1H),8.28-8.27(m,2H),4.31(s,2H),4.01(s,3H).
实施例874-胺基-2-(腈甲基)苯甲酸甲酯
2-(腈甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯（1.13g，5.06mmoL），甲醇(10mL)，四氢呋喃(10mL)和氯化铵（2.7g,50.55mmoL）加入到水(20mL)和铁粉（1.42g，25.28mmoL）的混合体系中，加热至80℃，搅拌3小时。冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得黄色固体962mg，产率为100%。直接用于下步反应。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)7.72(d,J=8.7Hz,1H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.19(s,2H),4.16(s,2H),3.74(s,3H).
实施例886-胺基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
除了用4-胺基-2-(腈甲基)苯甲酸甲酯代替将3-胺-2-腈基-6-氟苯甲酸甲酯外，6-胺基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备同4-胺基-7-氟异二氢吲哚-1-酮(中间体8b)。白色固体，产率为85%。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.44(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.33(s,1H),5.69(s,2H),3.29-3.25(m,2H),2.70(t,J=6.4Hz,2H).
实施例892-甲基-2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基胺基)丙腈
除了用6-胺基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替5-氨基-1-异二氢吲哚酮(中间体8a)外，中间体2-甲基-2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-y基胺基)丙腈的制备同2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈(中间体9a)。白色固体191mg，产率为67%。1HNM(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.56(s,1H),6.74(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),3.30-3.34(m,2H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),1.67(s,6H).
实施例904-[4,4-二甲基-5-氧代-3-(1-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-t硫代咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苯甲腈（化合物31）
除了用中间体2-甲基-2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基胺基)丙腈代替2-甲基-2-（1-氧代异二氢吲哚-5-基胺基）丙腈(中间体9a)外，化合物31的制备同化合物1。白色固体，产率为30%。1HNMR(丙酮-d6,300MHz)δ(ppm)8.29(d,J=8.7Hz,1H),8.22(m,1H),8.12-8.09(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.18(brs,1H),3.57-3.63(m,2H),3.09(t,J=6.6Hz,2H),1.64(s,6H).MS-EIm/z458M+.
实施例917-硝基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备（中间体15）
将原料3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.47g,9.99mmoL)用硫酸(20ml)溶解,冰浴冷却条件下滴加发烟硝酸(2ml)。室温搅拌45分钟,反应液倒入大量冰水中。水溶液用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层用水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干得到黄色油状物，快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=3：1）得到中间体15（800mg）。LC-MS:C9H8N2O3[M+H]+计算值193.05,实测值192.9.
实施例927-氨基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备（中间体16）
取中间体15(500mg)用30ml的甲醇溶解,加入1g的Raney-Ni催化剂,氢气条件下搅拌过夜.反应液过滤,滤饼用200ml的甲醇洗涤,合并滤液,浓缩至干得到白色固体。该固体快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=1：1）得到中间体16(400mg)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.55(d,1H,J=2Hz),8.32(dd,1H,J=2,8.4Hz),7.64(d,1H,J=8.4Hz),3.44(m,2H),3.07(m,2H).LC-MS:C9H10N2O[M+H]+计算值163.08,实测值164.0.
实施例932-甲基-2-[(1-氧-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)胺基]丙腈制备（中间体17）
将中间体16（400mg）用10ml丙酮溶解，加入三甲基硅氰（2ml）和2ml醋酸,封管,加热到60℃过夜。反应液冷却到室温,减压浓缩后加水,水溶液用乙酸乙酯（100ml×3）萃取,乙酸乙酯层用水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干得到黄色油状物，快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=2：1）得到中间体17(460mg)。(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)7.40(d,1H,J=3.2Hz),7.13(d,1H,J=8.0Hz),6.95(dd,1H,J=2.8,8.0Hz),6.15(s,1H),3.33(t,2H,J=),2.77(t,2H),1.63(s,6H).LC-MS:C13H15N3O[M+H]+计算值230.1,实测值230.0.
实施例944-(4,4-二甲基-5-氧-3-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈制备（化合物32）
中间体17(460mg,2.006mmoL),4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(480mg,2.1mmoL)和催化量三乙胺溶解于无水四氢呋喃中,封管,加热到50℃,搅拌过夜。反应液冷却到室温,减压浓缩至干。所得粗品溶解于10ml的甲醇中,加入3ml的2N的盐酸溶液,回流1小时后冷却至室温,浓缩蒸去甲醇,乙酸乙酯萃取.有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩至干,所得油状物快速柱层析(二氯甲烷:丙酮=10:1)得到目标化合物。(CD3OD，400MHz)δ(ppm)8.11-8.21(m,2H),8.03(d,1H,J=8.0Hz),7.95(d,1H,J=2.0Hz),7.53-7.55(m,2H),3.59(t,2H,J=6.8Hz),3.11(t,2H,J=6.4Hz),1.60(s,6H).LC-MS:C22H17F3N4O2S[M+H]+计算值459.1,实测值458.8.
实施例955-氟异吲哚啉-1-酮制备（中间体18）
2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(1.5g,8.4mmoL)用30ml的甲醇溶解，加入1g的Raney-Ni催化剂,氢气条件下搅拌过夜。反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯（200ml）洗涤,合并滤液,浓缩至干得到粗品。快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到中间体18（1.2g，白色固体).LC-MS:C8H6FNO[M+H]+计算值152.0,实测值152.0.
实施例965-氟-2-(2-甲氧乙基)异吲哚啉-1-酮制备（中间体19）
将原料中间体18(700mg,4.6315mmoL)用10mlDMF溶解，冰浴冷却下分批加入钠氢（65%，342mg）。所得混合物搅拌30分钟后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(800mg)，所得黑色溶液加热到60℃，搅拌5小时。反应液冷却至室温，LC-MS检测显示反应完全，反应液倒入冰水中。水溶液用乙酸乙酯（100ml×3）萃取,乙酸乙酯层用水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干得到黄色油状物，快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=1：1）得到中间体19(800mg)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.83-7.80(m,1H),7.16-7.12(m,1H),4.52(s,2H),3.79(t,2H,J=4.8Hz),3.64(t,2H,J=4.8Hz),3.33(s,3H).LC-MS:C11H12FNO2[M+H]+计算值210.1,实测值210.0.
实施例975-氟-2-(2-甲氧乙基)-6-硝基-异吲哚啉-1-酮制备（中间体20）
取中间体19(800mg)，用硫酸(20ml)溶解,冰浴冷却条件下滴加发烟硝酸(2ml).室温搅拌3小时,反应液倒入大量冰水中。水溶液用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层用水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干得到黄色油状物，快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=10：1）得到中间体20（黄色固体,800mg）。LC-MS:C11H11FN2O4计算值[M+H]+255.1,实测值254.9.
实施例986-氨基-5-氟-2-(2-甲氧乙基)异吲哚啉-1-酮制备（中间体21）
中间体20(800mg)用30ml的甲醇溶解，加入1g的Raney-Ni催化剂,氢气条件下搅拌过夜。反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯（200ml）洗涤,合并滤液,浓缩至干得到中间体21（700mg）。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.20-7.17(m,2H),4.44(s,2H),3.76(t,2H,J=5.2Hz),3.64(t,2H,J=5.2Hz),3.37(s,3H).LC-MS:C11H13FN2O2[M+H]+计算值225.1,实测值225.0.
实施例992-[[6-氟-2-(2-甲氧基)-3-氧-异吲哚啉-5-基]氨基]-2-甲基丙腈制备（中间体22）
取中间体21(400mg)用30ml丙酮溶解，加入三甲基硅氰（1ml）和数滴醋酸,封管,加热到50℃并恒温持续搅拌48小时。反应液冷却到室温,减压浓缩后加水,水溶液用乙酸乙酯（100ml×3）萃取,乙酸乙酯层用水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干得到黄色油状物，快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=1：2）得到中间体22(400mg)。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.55(d,1H,J=8.0Hz),7.30(d,1H,J=6.8Hz),4.88(s,3H),4.50(s,2H),3.79(t,2H,J=4.8Hz),3.65(t,2H,J=4.8Hz),1.78(s,6H).LC-MS:C15H18FN3O2[M+H]+计算值292.1,实测值291.9.
实施例1004-(3-(6-氟-2-(2-甲氧乙基)-3-氧代吲哚啉-5-基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈制备（化合物33）
4-异硫氰酸酯基-2-(三氟甲基)苯甲腈(160mg)和中间体22(200mg)溶解于无水DMF中,封管,加热到80℃,搅拌过夜。反应液冷却到室温,所得粗品加入10ml的甲醇中,随后加入3ml的2N的盐酸溶液,室温搅拌3小时,浓缩蒸去甲醇,乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩至干,所得油状物制备薄层层析(二氯甲烷:丙酮=10:1)得到化合物33。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.42-8.40(m,1H),8.34(s,1H),8.14-8.11(m,1H),7.80-7.77(m,1H),4.62(s,2H),3.73-3.64(m,4H),3.28(s,3H),1.60(s,3H),1.51(s,3H).LC-MS:C24H20F4N4O3S[M+H]+计算值521.1,实测值520.8.
实施例1012-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)酮制备（中间体23）
将原料3,4-二氢异喹啉-1(2H)酮（8g，54.36mmoL）用DMF（100ml）溶解，冰浴冷却，分批加入钠氢（60%，3.0g），所得混合物继续搅拌30分钟后，加入碘甲烷（15g，105.68mmoL）。反应液室温搅拌过夜，倒入冰水中，乙酸乙酯（500ml×3）萃取,乙酸乙酯层用水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干得到黄色油状物，快速柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=1：1）得到中间体23（7.5g，黄色油状物）。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.10(dd,1H,J=1.6,7.6Hz),7.42(t,1H,J=5.6Hz),7.35(t,1H,J=7.6Hz),7.17(dd,1H,J=0.4,7.6Hz),3.58(t,2H,J=6.8Hz),3.17(s,3H),3.02(t,2H,J=6.8Hz).LC-MS:C10H11NO计算值[M+H]+162.1,实测值162.0.
实施例1022-甲基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)酮制备（中间体24）
将中间体23（7.5g）用硫酸(100ml)溶解,冰浴冷却条件下滴加发烟硝酸(20ml).室温搅拌过夜,反应液倒入大量冰水中.。水溶液用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层用水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干得到黄色固体，石油醚：乙酸乙酯=10：1洗涤，过滤得到中间体24黄色固体,8.5g。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.93(dd,1H,J=2.4Hz),8.28(dd,1H,J=2.4,8.0Hz),7.39(d,1H,J=8.4Hz),3.66(t,2H,J=6.8Hz),3.22(s,3H),3.15(t,2H,J=6.4Hz).
实施例1037-氨基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)酮制备（中间体25）
将中间体24（8.5g）用250ml的甲醇溶解，加入1g的Raney-Ni催化剂,氢气条件下搅拌过夜.反应液过滤,滤饼用甲醇（200ml）洗涤,合并滤液,浓缩至干得到中间体25。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.30(dd,1H,J=2.4Hz),7.00(d,1H,J=8.0Hz),6.84(dd,1H,J=2.4,8.0Hz),3.57(t,2H,J=6.8Hz),3.13(s,3H),2.89(t,2H,J=6.8Hz).
实施例1042-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-氨基)丙腈制备（中间体26）
将中间体25（3.3g）用10ml丙酮溶解，加入三甲基硅氰（5ml）和数滴醋酸,封管,加热到90℃并恒温持续搅拌48小时。反应液冷却到室温,减压浓缩后加水,水溶液用乙酸乙酯（100ml×3）萃取,乙酸乙酯层用水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干得到黄色油状物，快速柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=5：1）得到中间体26(3.0g)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.58(s,1H),7.13-7.09(m,2H),3.75(brs,1H),3.55(t,2H,9.6Hz),3.17(s,1H),2.93(t,2H,J=9.6Hz),1.73(s,6H).
实施例1054-(4,4-二甲基-3-(2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氧-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈制备（化合物34）
将中间体26（160mg）和4-异硫氰酸酯基-2-(三氟甲基)苯甲腈(160mg)溶解于无水DMF中,封管,加热到80℃,搅拌过夜。反应液冷却到室温,所得粗品加入10ml的甲醇中,随后加入3ml的2N的盐酸溶液,室温搅拌过夜,浓缩蒸去甲醇,乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,所得油状物制备薄层层析(石油醚:乙酸乙酯=1：2)得到化合物34（180mg，黄色固体）。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.05-7.99(m,3H),7.88-7.86(m,1H),7.9(s,1H),3.67(t,2H,J=6.8Hz),3.21(s,3H),3.13(t,2H,J=6.8Hz),1.59(s,6H).LC-MS:C23H19F3N4O2S[M+H]+计算值473.1,实测值473.1.
实施例1062-氯-4-(4,4-二甲基-3-(2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氧-2-硫代咪唑烷-1-基)苯甲腈制备（化合物35）
将中间体26（120mg）和2-氯-4-异硫氰酸酯基苯甲腈(110mg)溶解于无水DMF中,封管,加热到80℃,搅拌过夜。反应液冷却到室温,所得粗品加入10ml的甲醇中,随后加入3ml的2N的盐酸溶液,室温搅拌过夜,浓缩蒸去甲醇,乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,所得油状物制备薄层层析(石油醚:乙酸乙酯=1：2)得到目标化合物（34mg，黄色固体）。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.19(d,1H,J=8.4Hz),8.04(d,1H,J=1.6Hz),7.86(s,1H),7.75(m,1H),7.49-7.46(m,2H),3.61(t,2H,J=6.4Hz),3.09(t,2H,J=6.4Hz),3.05(s,3H),1.50(s,6H).LC-MS:C22H19ClN4O2S[M+H]+计算值439.1,实测值439.1.
实施例1074-氨基-2,6-二氟-苯乙腈制备（中间体27）
将4-溴-3，5-二氟苯胺(1.0g)和氰化锌(5.6g),Pd(PPh3)4(320mg)混合在NMP(5ml)溶剂中,体系用氩气交换后加热至100℃反应搅拌过夜。TLC监测反应已经结束。用乙酸乙酯和水稀释并过滤后分层，有机相用水洗，饱和食盐水洗涤，干燥后过滤蒸干得到粗产品，经快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=15:1)得到中间体27黄色固体（320mg）。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)6.23(d,2H),4.62(brs,2H).LC-MS:C7H4F2N2[M+H]+计算值155.0,实测值155.0.
实施例1082,6-二氟-4-异硫氰酸基苯甲腈制备（中间体28）
将中间体27(300mg)混悬于二氯甲烷和水(20ml：20ml)，加入1g固体碳酸氢钠。所得反应液滴加硫光气(400mg)的二氯甲烷溶液，室温搅拌过夜。TLC显示反应完成，二氯甲烷层分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体28，直接用于下步反应。
实施例1094-(4,4-二甲基-3-(2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氧-2-硫代咪唑烷-1-基)-2,6-二氟苯甲腈制备（化合物36）
将中间体26（120mg）和中间体28(120mg)溶解于无水DMF中,封管,加热到80℃,搅拌过夜。反应液冷却到室温,所得粗品加入10ml的甲醇中,随后加入3ml的2N的盐酸溶液,室温搅拌过夜,浓缩蒸去甲醇,乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,所得油状物制备薄层层析(石油醚:乙酸乙酯=1：1)得到化合物36（18mg，黄色固体）。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.03(d,1H,J=2.0Hz),7.38-7.30(m,4H),3.67(t,2H,J=6.8Hz),3.20(s,3H),3.12(t,2H,J=6.8Hz),1.60(s,6H).LC-MS:C22H18F2N4O2S[M+H]+计算值441.0,实测值441.1.
生物活性测试例1化合物抑制雄激素DHT对雄激素受体活化作用检测
目的：考察受试化合物细胞水平对由DHT引起的雄激素受体活化的抑制作用。
受试细胞：雄激素受体阳性细胞LNCaP，并过表达雄激素受体、同时稳转入受雄激素受体调控表达的荧光素酶（luciferase）质粒；以下简称L1AR细胞。
实验方法：使用Luciferaseassaysystem试剂盒（PROMEGA；E1501），检测细胞内Luciferase酶活性。
实验步骤：
1、正常培养L1AR细胞（含10%FBS的RPMI-1640培养基），消化后将培养液换成含10%CharcoalStrippedFBS（活性炭处理胎牛血清）的RPMI-1640培养液，按每孔2000个细胞密度种板于96孔板；
2、种板3天后，加药：设置细胞对照组，DHT对照组（加入终浓度1nMDHT），化合物测试组（含终浓度1nMDHT，化合物起始浓度为1800nM，依次3倍稀释为1800、600、200、66.67、22.22、7.41、2.47、0.82nM）
3、化合物处理3天后，弃上清，每孔加入室温平衡的细胞裂解液20μl，摇床震荡使细胞充分裂解。
4、将细胞裂解后液体移入96孔不透明白板内，每孔加入100μlLuciferaseassay检测试剂，混匀后立即用PerkinEmlerEnvisionTM仪器在全波长段测定荧光强度（RelativeLightUnit,RLU）。
5、化合物对AR活化抑制率计算：
抑制率（%）=（药物实验孔-DHT对照组）/（细胞对照组-DHT对照组）×100
6、采用GraphpadPrism5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(fourparameters)曲线拟合，计算相应的IC50。
测试结果：
化合物 IC50（nM）
1 24.2
2 120
3 92.3
4 41.6
5 50.9
7 21.6
14 24.1
15 86.2
19 60.0
21 12.8
22 6.0
23 38.8
24 23.7
25 31.2
26 27.2
27 74.9
28 153
32 66.7
34 36.7
35 30.2
36 68.4
生物活性测试例2化合物对DHT诱导前列腺癌LNCaP细胞PSA蛋白分泌的抑制作用
实验方法：使用ALPCO公司生产的PSA(Total)EIA检测试剂盒，检测细胞上清PSA的含量。
实验步骤：
1、正常培养LNCaP细胞（含10%FBS的RPMI1640培养基），消化后将培养液换成含10%CS-FBS（炭吸附处理血清）的RPMI1640培养液，种板于96孔板，细胞密度为2×104/ml,约2000个/孔；
2、种板3天后，更新含1nMDHT的含10%CS-FBS（炭吸附处理血清）的RPMI1640培养液。加药：设置1孔为阴性对照孔（加入1nMDHT，不加化合物）,阳性化合物MDV3100和实施例化合物起始浓度为10000nM，依次5倍稀释为2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128nM。
3、化合物处理3d后，取上清50μl使用ALPCO公司生产的PSA（Total）EIA检测试剂盒，检测细胞上清PSA的含量。FlexStation3在波长450nm处测定光密度值（OpticalDensity，OD）。
数据处理和结果：
1、实验结束时间点，显微镜下观察，化合物对细胞生长无明显的抑制作用，初步肯定各化合物的细胞生长抑制率低于30%，排除细胞毒作用。
2、PSA蛋白分泌的抑制率计算：抑制率（%）=[1-（药物受试孔-阴性对照孔）/阴性对照孔]×100
3、根据各浓度的抑制率，用GraphPadPrism计算IC50，结果如下表所示：
化合物 IC50（nM）
1 31.6
4 19.8
5 17.5
6 168
7 56.0
9 26.5
10 33.0
11 15.7
12 24.1

Claims (18)

1.一种如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，
其中，
R1为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自氨基、单(C1～C6烷基)氨基、二(C1～C6烷基)氨基或至少含有1个氮原子的5～7元杂环基，所述至少含有1个氮原子的5～7元杂环基非必须地被C1～C4烷基所取代；
R2为卤素；
R3和R4各自独立地为-CH2-R6，其中R6为H、C1～C4烷氧基或卤代C1～C2烷基；
R5为卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个卤素原子取代；
R7为H或卤素；
Y为-(CH2)n-，其中-(CH2)n-非必须地被一个或多个C1～C4烷基取代，n为1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，R1为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自氨基或至少含有1个氮原子的5～7元杂环基，所述至少含有1个氮原子的5～7元杂环基非必须地被C1～C4烷基所取代。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，R1为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自氨基或至少含有1个氮原子的6元杂环基，所述至少含有1个氮原子的6元杂环基非必须地被C1～C4烷基所取代。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，R1为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4烷基非必须地被一个或多个选自环丙基、环丁基、甲氧基、苯基和-C(O)R8中的基团所取代，其中R8选自氨基或N-甲基哌嗪基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，R1为H、甲基、乙基、苯基、环丙基甲基、环丁基甲基、2-(甲氧基)乙基、苄基、-CH2C(O)NH2或
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，R2为F。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，R3和R4各自独立地为-CH2-R6，R6为H、-OCH3或-CH2Cl。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，R5为卤素、甲基、卤代甲基或-OCH3。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，R5为卤素、甲基、-CF3或-OCH3。
10.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，R7为H或氟。
11.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，Y为-(CH2)n-，其中-(CH2)n-非必须地被一个或多个甲基取代，n为1或2。
12.如权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，Y为-(CH2)2-或-CH(CH3)-。
13.如权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，Y为-(CH2)2-。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中，所述化合物选自如下化合物：
15.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1～14中任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及任选的一种或多种药用辅料。
16.权利要求1～14任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，或权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗雄性激素受体相关疾病的药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述雄性激素受体相关疾病为前列腺癌、乳腺癌、前列腺增生、多毛症、粉刺、秃头、肌肉衰竭、性腺功能衰弱、骨质疏松症、胆固醇过高、男性不育、男性性功能不良、贫血肥胖、性欲望低下或忧郁症。
18.根据权利要求16所述的应用，其中，所述雄性激素受体相关疾病为去势耐受型前列腺癌。
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RU2804108C1 (ru) * 2017-08-07 2023-09-26 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Соединение диарилтиогидантоина в качестве антагониста андрогенового рецептора
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