[go: up one dir, main page]

EA019206B1 - Пиразиновые соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 - Google Patents

Пиразиновые соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 Download PDF

Info

Publication number
EA019206B1
EA019206B1 EA201100748A EA201100748A EA019206B1 EA 019206 B1 EA019206 B1 EA 019206B1 EA 201100748 A EA201100748 A EA 201100748A EA 201100748 A EA201100748 A EA 201100748A EA 019206 B1 EA019206 B1 EA 019206B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzo
pyrazin
phenyl
yloxy
imidazol
Prior art date
Application number
EA201100748A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100748A1 (ru
Inventor
Дженнифер Р. Аллен
Мэтью П. Борбо
Нинг Чен
Эсса Ху
Роксан Кунц
Шэннон Румфельт
Original Assignee
Амген Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амген Инк. filed Critical Амген Инк.
Publication of EA201100748A1 publication Critical patent/EA201100748A1/ru
Publication of EA019206B1 publication Critical patent/EA019206B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представлены пиразиновые соединения формулы (I)композиции, содержащие их, и способ получения таких соединений. В изобретении также представлены способы лечения расстройств или заболеваний, которые можно лечить путем ингибирования PDE10, таких как ожирение, инсулиннезависимый диабет, шизофрения, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и т.п.

Description

В данной заявке представлены некоторые пиразиновые соединения, являющиеся ингибиторами ΡΌΕ10, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы получения таких соединений. В данной заявке также представлены способы лечения расстройств или заболеваний, которые можно лечить путем ингибирования ΡΌΕ10, таких как ожирение, инсулиннезависимый диабет, шизофрения, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и т.п.
Уровень техники
Нейространсмиттеры и гормоны, а также другие типы внеклеточных сигналов, такие как свет и запахи, создают внутриклеточные сигналы путем изменения количеств циклических нуклеотидных монофосфатов (сАМР и сОМР) внутри клеток. Такие внутриклеточные матричные РНК изменяют функции многих внутриклеточных белков. Циклический АМР регулирует активность сАМР-зависимой протеинкиназы (РКА). РКА фосфорилирует и регулирует функцию многих типов белков, включая ионные каналы, ферменты и факторы транскрипции. Прямые медиаторы сОМР сигнализации также включают киназы и ионные каналы. В дополнение к действию, опосредованному киназами, сАМР и сОМР непосредственно связываются с некоторыми клеточными белками и непосредственно регулируют их активность.
Циклические нуклеотиды продуцируются в результате действия аденилилциклазы и гуанилилциклазы, которые превращают АТР в сАМР и ОТР в сОМР. Внеклеточные сигналы, часто посредством действия О белок-связанных рецепторов, регулируют активность циклаз. Альтернативно, количество сАМР и сОМР может быть изменено путем регулирования активности ферментов, которые разлагают циклические нуклеотиды. Клеточный гомеостаз поддерживается путем быстрого распада циклических нуклеотидов после возрастания, вызванного стимуляцией. Ферменты, разлагающие циклические нуклеотиды, имеют название 3',5'-циклических нуклеотид-специфических фосфодиэстераз (РОЕ§).
Одиннадцать РОЕ генных семейств (РЭЕ1-РЭЕ11) были идентифицированы на основе их отдельных аминокислотных последовательностей, каталитических и регуляторных характеристик, и чувствительности к низкомолекулярным ингибиторам. Данные семейства кодируются 21 генами; и дополнительные множественные сплайсированные варианты транскрибируются из многих таких генов. Уровни экспрессии для каждого генного семейства отличаются. РЭЕ5 отличается по своей афинности по отношению к сАМР и сОМР. Активности различных РЭЕ5 регулируются различными сигналами. Например, РЭЕ1 стимулируется Са2+/кальмодулином. РЭЕ2 активность стимулируется сОМР. РЭЕ3 ингибируется сОМР. РЭЕ4 является сАМР специфичным и специфично ингибируется ролипрамом. РЭЕ5 является сОМР-специфичным. РЭЕ6 экспрессируется в сетчатке.
РЭЕ10 последовательности были идентифицированы путем применения биоинформатики и информации о последовательностях, взятых от других РОЕ генных семейств (ЕиркЫде е! а1., 1. ΒίοΙ. Сйсш. 274:18438-18445, 1999; ЬондИпеу е! а1., Оепе 234:109-117, 1999; 8обег1шд е! а1., Ргос. Ыа!1. Асаб. 8ск И8А 96:7071-7076, 1999). РЭЕ10 генное семейство различают, основываясь на его аминокислотной последовательности, функциональных свойствах и распределении в тканях. Человеческий РЭЕ10 ген является большим, более 200 кЬ, содержащим до 24 экзонов, кодирующих каждый из вариантов сплайсинга. Аминокислотная последовательность характеризуется двумя ОАЕ доменами (которые связывают сОМР), каталитическим участком, и альтернативно сплайсированными N и С концами. Возможны многочисленные варианты сплайсинга, поскольку по меньшей мере три альтернативных экзона кодируют N концы и два экзона кодируют С-концы. РЭЕ10А1 является 779 аминокислотным белком, который гидролизует как сАМР, так и сОМР. Значения Кт для сАМР и сОМР составляют 0,05 и 3,0 мкмоль, соответственно. В дополнение к человеческим вариантам, несколько вариантов с высокой гомологией были выделены как из крысиных и мышиных тканей, так и из банков последовательностей.
Транскрипты РЭЕ10 РНК были изначально детектированы в человеческих яичках и мозге. Последующий иммунногистохимический анализ обнаружил, что наивысшие уровни РЭЕ10 экспрессировались в базальных ганглиях. Конкретно, стриарные нейроны в обонятельном узелке, хвостатом ядре и прилежащем ядре были обогащены в РЭЕ10. Анализы вестерн-блоттинг не выявили экспрессию РЭЕ10 в других мозговых тканях, хотя иммуноосаждение РЭЕ10 комплекса было возможным в гиппокампальных и кортикальных тканях. Это предполагает, что уровень экспрессии РЭЕ10 в таких других тканях в 100-раз меньше, чем в стриарных нейронах. Экспрессия в гиппокамп ограничена клеточными телами, принимая во внимание, что РЭЕ10 экспрессируется в концах, дендритах и аксонах стриарных нейронов.
Распределение в тканях РЭЕ10 указывает на то, что РЭЕ10 ингибиторы могут быть применены для повышения уровней сАМР и/или сОМР в клетках, которые экспрессируют РЭЕ10 фермент, например, в нейронах, содержащих базальные ганглии, и поэтому могут использоваться при лечении множества нейропсихиатрических состояний, включающих базальные ганглии, например, ожирение, инсулиннезависимый диабет, шизофрению, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и т.п.
Сущность изобретения
Соединения в соответствии с данным изобретением представлены следующей общей структурой формулы (I)
- 1 019206
или его любой фармацевтически приемлемой соли, где каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо представляет собой N или С; где не более, чем два из X1, X2, X3 и X4 являются Ν;
X5 представляет собой С;
выбирают из группы, состоящей из
Υ представляет собой ΝΗ, ΝΚ5, СН(ОН), С(=О), -СКаК3, или СР2;
Ζ представляет собой ΝΗ, ΝΚ6 или 8; т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; η представляет собой 0, 1 или 2; р представляет собой 0, 1 или 2;
К1 выбирают из группы, состоящей из (б) насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного моноцикла или насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членного бицикла, где каждый из указанных циклов содержит 0, 1, 2, 3 или 4 N атомов и 0, 1 или 2 атомов, выбранных из О и 8, и где каждый из указанных циклов замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6 алк, С1-4галоалк, -ОКа, -ОС^галоалк, -С(=О)К3, -С(=О)ОКа, -С( О)\'1С1Р, -С( ΝΊΟΝΊΚΊΡ,
-ОС(=О)К3, -ОС(=О)\КаКа, -ОС2-балк-\КаКа, -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)К3, -8(=О)2К3, -8( ОрМРКс -\КаКа, -\КаКс, -\(Ка)С(=О)Кь, -\(Ка)С(=О)ОКь, -\(Ка)С(=О)\КаКа, -\(Ка)С(=\Ка)\КаКа,
-\(Ка)8(=О)2Кь, -\(Ка)8( О);\КаКа, -\КаС; балк-\КаКа, ЛЧРС.алк-ОК; -С алк-\КаКа, -С^алк-ОК, -С1-балк-\(Ка)С(=О)Кь, -С1-балк-ОС(=О)Кь, -С^алк-С^ОЖ^, -СЬ6алк-С(=О)ОКа, К7, К8 и оксо;
(в) группы -Ь-К7, где Ь представляет собой СН2, ΝΗ, \(С1.4алк), О, 8, 8=О или 8(=О)2; или
К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Р, С1, Вг, ίΝ, ОН, ОСц4алк, С1-4алк или С1-4га лоалк;
К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Р, С1, Вг, С^ ОН, ОС1-4алк,
С1-4алк, С1-4галоалк, или ^К^^алк;
К4 независимо представляет собой в каждом случае Р, С1, СН3, ΟΝ, СР3, СНР2, СН2Р, ОКа или Ν^Β3;
К5 представляет собой С1-8алк;
К6 представляет собой С1-8алк или С1-4галоалк;
К7 представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 3-, 4-, 5-, 6- или 7членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или 3 Ν атомов и 0 или 1 атомов, выбранных из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОКа, -ОС^галоалк, ϋΝ, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С(=ОЖаКа, -С( МК'СК'К. -ОС(=О)КЬ, -ОС^О^К^, -ОС2.балкЖ,Ка, -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8( ОрМРКа -ΝΤΊΡ, -^К^С^О)^, ^(К^С^О^К3, -^К^С^О^К^, -Ν^^ΝΙ^Νη’,
-Ν^δ^Ν», ЖС^алк-ОК, -С^алк^К^, -С1-6алк-ОКа, -С^алк^К^С^О)^, -С1-6алк-ОС(=О)Кь, -С^-С^МТ, -С1-6алк-С(=О)ОКа, К8 и оксо;
К8 представляет собой С1-6алк, замещенный 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОКа, -ОС^галоалк, 0Ν, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С(=ОЖаКа, -С( ΝΕΟΉ. -ОС(=О)КЬ, -ОС^О^К^, -ОС^алк-Ж^, -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8( ОрМРК; ЖаКа, -^К^С^О)^, ^(К^С^О^К3, -^К^С^О^К^,
-Ν^δ^Ν», Ж'С^алкЖ^, ЖС^алк-ОК, -С^алк^К^, -С1-6алк-ОКа, -С^алк^К^С^О)^, -С1-6алк-ОС(=О)Кь, -С^алк-С^О^К^, -С!-6алк-С(=О)ОКа и оксо; Ка независимо представляет собой, в каждом случае, Н или К3;
К3 независимо представляет собой в каждом случае фенил, бензил или С1-6алк, где указанный фе- 2 019206 нил, бензил и С1-6алк замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, С1-4алк, С1-3галоалк,
-ОН, -ОС1_4алк, -ΝΗ2, -ННС^алк, -ОС(=О)С1_4алк или -Н(С1.4алк)С1.4алк;
Вс представляет собой С0-4алк-связанный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный
3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или 3 N атомов и 0 или 1 атом, выбранный из О и 8, где указанный С0-4алк и указанный циклический фрагмент могут быть замещены 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, В7, -ОВа, -ОС1-4галоалк, 0Ν, -С(=О)Вь, -С(=О)ОВа, -С( ОЛТЕВ; -С( ΝΡίΝΡΊ/χ -ОС(=О)Вь, -ОС( ОЛ'ВЧл -ОС^алют*, -ОС.алк-ОВ; -8Ва, -8(=О)Вь, -8(=ОеР , -8( ОуМГН'; -ΝΚαΒα, ^(К_а)С(==О)Вь,
-^ВДС^О^В13, -N(Βа)С(=Ο)NΒаΒа, ^(Ва)С(==ΝΚα)ΝΒαΒα, -ΝΒΒι=О)2Вь, -Ν(Κα)8((ВАНВ, -ΝΚΧ2-6 алк^В^, -С1-балк-№аВа, -С1 ..алк-ОРз -С1 -балк^(Ва)С(=О)И2 -С алк-ОС( ОЖ'', -С1-6 алк-С^О^В^, -С1-6алк-С(=О)ОВа и оксо.
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения, способы лечения РЭЕЮ-опосредованных заболеваний и других болезней, например, шизофрения, биполярное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, применение соединений и композиций в соответствии с данным изобретением и промежуточные соединения и процессы, которые можно применять для получения соединений в соответствии с данным изобретением. Представленное выше только резюмирует определенные аспекты данного изобретения и не должно быть предназначено или истолковано как ограничения данного изобретения каким-либо образом. Все патенты, патентные заявки и другие публикации, приведенные в данной заявке, полностью включены в данную заявку путем ссылок.
Подробное описание изобретения
Один аспект данного изобретения относится к соединениям, имеющим общую структуру формулы (I)
или его любой фармацевтически приемлемой соли, где каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо представляет собой Ν или С; где не более чем два из X1, X2, X3 и X4 являются Ν;
X5 представляет собой С;
выбирают из группы, состоящей из
Υ представляет собой ΝΗ, ΝΚ5, СН(ОН), С(=О), -СВаВь или СР2;
Ζ представляет собой ΝΗ, ΝΚ или 8; т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; η представляет собой 0, 1 или 2; р представляет собой 0, 1 или 2;
К1 выбирают из группы, состоящей из (б) насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного моноцикла или насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членного бицикла, где каждый из указанных циклов содержит 0, 1, 2, 3 или 4 Ν атомов и 0, 1 или 2 атомов, выбранных из О и 8, и где каждый из указанных циклов замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6 алк, С1-4галоалк, -ОВа, -ОС^галоалк, 0Ν, -С(=О)Вь, -С(=О)ОВа, -С(=О)]МКаК.а, -Ο^ΝΚ^ΝΚ’Β8, -ОС(=О)Вь, -ΟС(=Ο)NΒаΒа, -ОС2-6алк-№аКа, -ОС2-6алк-ОВа, -8Ва, -8(=О)Вь, -8(=О)2Вь, -8(=Ο)2NΒаΒа, -ΝΚΕΙΚ.ΕΙ, -ΝΕ/Β0, -^К.а)С(=О)Кь, -^К.а)С(=О)ОК.ь, -^Ка)С(=О)1МКаКа, -Ν^^ΝΚ^ΝΒ^,
-^Ва)8(=О)2Вь, -N(Βа)8(=Ο)2NΒаΒа, -МЕС-..алк-МЕИа -МЕС .алк-ОИх -С алк-МЕИл -С1-6алк-ОВа, -С1-6алк^(Ва)С(=О)Вь, -С1-6алк-ОС(=О)Вь, -С^алк-С^ОЖ^, -С1-6алк-С(=О)ОВа, В7, В8 и оксо;
- 3 019206 (в) группы -Ь-Я7, где Ь представляет собой СН2, ΝΗ, Ы(С1.4алк), О, 8, 8=0 или 8(=О)2; или
Я2 представляет собой, независимо в каждом случае, Р, С1, Вг, СИ ОН, ОС1-4алк, С1-4алк или С1-4 алоалк;
Я3 представляет собой, независимо в каждом случае, Р, С1, Вг, ΟΝ, ОН, ОС1-4алк, С1-4алк, С1-4галоалк или -НЯаС1-4алк;
Я4 независимо представляет собой в каждом случае Р, С1, СН3, ΟΝ, СР3, СНР2, СН2Р, ОЯа или \'Я':Я':;
Я5 представляет собой С1-8алк;
Я6 представляет собой С1-8алк или С1-4галоалк;
Я7 представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 3-, 4-, 5-, 6- или 7членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или 3 N атомов и 0 или 1 атомов, выбранных из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6 алк, С1-4галоалк, -ОЯа, -ОС^галоалк, СН, -С(=О)ЯЬ, -С(=О)ОЯа, -ПОДО, -С(=НЯа)НЯаЯа, -ОС(=О)ЯЬ, -ОС(=О)НЯаЯа, -ОС.алк-\'Я':Ял -ОС2-балк-ОЯа, -8Яа, -8(=О)ЯЬ, -8(=О)2ЯЬ, -8( ОуНЯЗГ.
-НЯаЯа, -Н(Яа)С(=О)Яь, -Н(Яа)С(=О)ОЯь, -Н(Яа)С(=О)НЯаЯа, -Н(Яа)С(=НЯа)НЯаЯа, -У(Я':)8(=О)2ЯЬ, -Н(Яа)8(=О)2НЯаЯа, -\'Я':С.алк-\'Я':Ял -\'Я':С.алк-ОЯл -С1-6алк-НЯаЯа, -С1-6алк-ОЯа, -С1-6алк-Н(Яа) С(=О)ЯЬ, -С1-6алк-ОС(=О)Яь, -С1-6алк-С(=О)НЯаЯа, -С1-6алк-С(=О)ОЯа, Я8 и оксо;
Я8 представляет собой С1-6алк, замещенный 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОЯа, -ОС^галоалк, СН, -С(=О)ЯЬ, -С(=О)ОЯа, -С(=О)НЯаЯа, -С(=НЯа)НЯаЯа, -ОС(=О)ЯЬ, -ОС(=О)НЯаЯа, -ОС.алк-\'Я':Ял -ОС2-6алк-ОЯа, -8Яа, -8(=О)ЯЬ, -8(=О)2ЯЬ, -8( ОуМГЯу -НЯаЯа, -Н(Яа)С(=О)Яь, -Н(Яа)С(=О)ОЯь, -Н(Яа)С(=О)НЯаЯа, -Н(Яа)С(=НЯа)НЯаЯа, -У(Я':)8(=О)2ЯЬ, -Н(Я:)8( ОУМГЯ; -\'Я':С.алк-\'Я':Ял -\'Я':С; ..алк-ОЯл -Салк-ЯЗУЯ'; -С1-6алк-ОЯа, -С^алк\'(ЯуС( О)ЯЗ -С1-6алк-ОС(=О)Яь, -С‘ алк-С‘( ОАЯЗУ; -С1-6алк-С(=О)ОЯа и оксо;
Яа независимо представляет собой, в каждом случае, Н или Яь;
Яь независимо представляет собой, в каждом случае, фенил, бензил, или С1-6алк, где указанный фенил, бензил и С1-6алк замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, С1-4алк, С1-3галоалк, -ОН, -ОС1-4алк, -ΝΗ2, -МНС1-4алк, -ОС(=О)С1-4алк или -М(С1-4алк)С1-4алк;
Яс представляет собой С0-4алк-связанный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный
3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноцикл; или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или 3 N атомов и 0 или 1 атом, выбранный из О и 8, где указанный С0-4алк и указанный циклический фрагмент могут быть замещены 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, Я7, -ОЯа, -ОС1-4галоалк, СМ, -С(=О)ЯЬ, -С(=О)ОЯа, -С(=О)МЯаЯа, -С( Я'ЯуЯ'ЯЗЯл -ОС(=О)ЯЬ, -ОС(=О)МЯаЯа, -ОС2-6алк-МЯаЯа, -ОС2-6алк-ОЯа, -8Яа, -8(=О)ЯЬ, -8(=О)2ЯЬ, -8( ОуМЯ-Йл -МЯаЯа, -М(Яа)С(=О)Яь, -\'(ЯуС( О)ОЯЗ -Я'(ЯуС‘( ОАЯЗУ; -Я'(ЯуС( Я'ЯуЯ'ЯЗЯл -Я'(Яу8(=О)2ЯЬ, -Я'(Яу8(=О)2МЯаЯа, -МЯаС2-6 алк-МЯаЯа, -ЯЗУС.алк-ОЯл -Салк-\'ЯЗЯл -С1-6алк-ОЯа, -С алк-М(Яа)С(=О)ЯЬ, -С1-6алк-ОС(=О)Яь, -С1-6алк-С(=О)МЯаЯа, -С1-6алк-С(=О)ОЯа и оксо.
В другом варианте исполнения Υ представляет собой ΝΗ или -С(=О).
В другом варианте исполнения Ζ представляет собой ΝΗ или ΝΒ6.
В другом варианте исполнения Я1 выбирают из группы, состоящей из насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 4-, 5-, 6- или 7-членного моноцикла, где каждый из указанных циклов содержит 0, 1, 2 или 3 Ν атомов и 0, 1 или 2 О атома, и где каждый из указанных циклов замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОЯа, -ОС1-4галоалк, ΟΝ, -С(=О)ЯЬ, -С(=О)ОЯа, -ΝΕ^8, -ΝΕ^, Я7, Я8 и оксо.
В другом варианте исполнения Я1 выбирают из группы, состоящей из насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членного бицикла, где каждый из указанных циклов содержит 0, 1, 2 или 3 Ν атомов и 0, 1, или 2 О атомов и где каждый из указанных циклов замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОЯа, -ОС1-4галоалк, ΟΝ, -С(=О)ЯЬ, -С(=О)ОЯа, -ΝΕ^8, -ΝΕ^, Я7, Я8 и оксо.
В другом варианте исполнения Я1 выбирают из группы, состоящей из циклогексила, циклопентила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептила, азетидинила, фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, пиразолила, морфолинила, пиримидила, пиперазинила, пиперидинила, дигидропиранила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиопиранила, оксаспиро[3.5]нонила, азепанила, оксепанила, хинолинила, все из которых замещены 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОЯа, ΟΝ, -С(=О)ЯЬ, -С(=О)ОЯа, -8Яа, Я7 и оксо.
В другом варианте исполнения Я1 выбирают из группы, состоящей из
- 4 019206
В другом варианте исполнения В3 представляет собой Р.
В другом варианте исполнения В4 представляет собой Р.
В другом варианте исполнения В5 представляет собой метил.
В другом варианте исполнения В6 представляет собой метил.
В другом варианте исполнения В7 представляет собой насыщенный 3-, 4-, 5- или 6-членный моноцикл, содержащий 0 или 1 N атом и 0 или 1 О атом, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОВа, -ОС1-4галоалк, ΟΝ, -С(=О)ВЬ, -С(=О)ОВа, -С(=Ο)NВаВа, -С(=NВа)NВаВа, -ОС(=О)ВЬ, -ОС(=О^ВаВа, -ОГ ..алк-МкВ; -ОС2-балк-ОВа, -8Ва, -8( О)В. -8(=О)2ВЬ, -8( О)ЛВ:В:. ^В'В'1. -^Ва)С(=О)Вь, -^Ва)С(=О)ОВь, -^Ва)С(=ОЖаВа, -N(Ва)С(=NВа)NВаВа, А'(В:)8( О);В. -N(Ва)8(=О)2NВаВа, А'В:С; ..алк-МУВ; А'В:С; ..алк-ОВ; -С.алкА'В:В:. -С1-балк-ОВа, -С ..алкА'(В:)С( О)В. -С алк-ОС( О)В. -С азк-С( ОЛ'В:В:. -С алк-С( О)ОВ:. В8 и оксо.
В другом варианте исполнения В8 представляет собой С1-6алк, замещенный 0 или 1 -ОВа.
В другом варианте исполнения Ва представляет собой Н или С1-6алк, замещенный 0 или 1 -ОН, -ОС1-4алк, -ОС(=О)С1-4алк, или -МС1-4алк)С1-4алк.
В другом варианте исполнения Вс представляет собой С0-4алк-связанный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 3-, 5- или 6-членный моноцикл, содержащий 0 или 1 N атом и 0 или 1 атом, выбранный из О и 8, который замещен 0 или 1 группами, выбранными из Р, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОВа, В7 или В8.
В другом варианте исполнения группу формулы ,Х’«&Х2 / \
Ζ—-·χ3 ч—γ N выбирают из группы, состоящей из
В другом варианте исполнения, группу формулы
выбирают из группы, состоящей из
- 5 019206
Другой аспект данного изобретения относится к соединению, имеющему формулу (II)
А/
γ (*3)р у1
м (К2/ ......Л А
0 (II);
или его любой фармацевтически приемлемой соли, где Ζ представляет собой ΝΗ, ΝΚ6 или 8;
т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
η представляет собой 0, 1 или 2;
р представляет собой 0, 1 или 2;
у представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
X1 представляет собой N или С;
X5 представляет собой С;
цикл А представляет собой связанный через углерод насыщенный, связанный через углерод частично насыщенный или связанный через углерод ненасыщенный 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12членный карбоцикл, содержащий 0, 1 или 2 N атомов и содержащий 0 или 1 8 или О атомов; или связанный через азот насыщенный, связанный через азот частично насыщенный или связанный через азот ненасыщенный 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный гетероцикл, содержащий мостиковый азот и 0, 1 или 2 дополнительных N атомов и содержащий 0 или 1 8 или О атомов;
К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Е, С1, Вг, ΟΝ, ОН, ОС]_4алк, С^алк или С^га лоалк;
К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Е, С1, Вг, С^ ОН, ОС^алк, С]_4алк, С^галоалк или -МКаС1_4алк;
К4 независимо представляет собой в каждом случае Е, С1, СН3, С^ СЕ3, СНЕ2, СН2Е, ОКа или ΝΐΑΐη
К6 представляет собой С^алк, С^галоалк;
К7 представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 3-, 4-, 5-, 6- или 7членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2, 3 или 4 N атомов и 0 или 1 атомов, выбранных из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Е, С1, Вг, С]_6 алк, С1_4галоалк, -ОКа, -ОС^галоалк, СЧ -С(=О)КЪ, -С(=О)ОКа, -С(=О)ЖаКа, -С(=№а)ЖаКа, -ОС(=О)КЪ, -ОС^О^ККД -ОС2_6алк-NΒаΒа, -ОС2_6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЪ, -8(=О)2КЪ, -АГК', -А;Ка)С(=О)КЪ, -А;Ка)С(=О)ОКЪ, -ААГС(А))АГ11Г1. -ААГСаАГГАГК1. -N(К^)8(=О):КЪ. -N(Βа)8(=О)2NКаΒа, -АГГАалкАКЗГ1. -NКнС:_6алк-ОКн. -С^алк-АГК1. -С1_6алк-ОКа, -С^алк^К^С^О)^, -С1_6алк-ОС(=О)КЪ, -С^алк-С^О^К^, -С1_6алк-С(=О)ОКа, К8 и оксо;
К8 представляет собой С^алк, замещенный 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Е, С1, Вг, С^алк, С1_4галоалк, -ОКа, -ОС^галоалк, СН -С(=О)КЪ, -С(=О)ОКа, -С(=О)ЖаКа, -С^К^т^, -ОС(=О)КЪ, -ОС(=О)NКаКа, -ОС2_6алк-ЖаКа, -ОС2_6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЪ, -8(=ОДКЪ, ХААГА -№аКа, -А(Ка)С(=О)КЪ, -^К^С^О^К', -А1ГГС(А)А1Г11Г1. -ААГС(=АГ\Х1Г11Г1. -АГААЛА'1. -N(Ка)8(=О)2NКаКа, -NКаС2_6алк-NКаКа, -NКаС2_6алк-ОКа, -С1_6алк-NКаКа, -С1_6алк-ОКа, -С^алк^К^С^О)^, -С1_6алк-ОС(=О)КЪ, -С^алк-С^О^К^, -С1_6алк-С(=О)ОКа и оксо;
К9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, С^алк, С^галоалк, -ОКа, -ОС]_4галоалк, СН -С(=О)КЪ, -С(=О)ОКа, -С(=О)ЖаКа, -С^К^К^, -ОС(=О)Къ, -ОС(=О)ЖаКа, -ОС2_6алкNКаКа, -ОС2_6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЪ, -8(=ОЬКЪ, ХААГА -№аКа, -№аКс, -А;Ка)С(=О)КЪ, -^К^С^О^К', -^К^С^О^КК^ -АКГС(=АГ\Х1Г11Г1. -^К^^О^К', -N(Ка)8(=О)2NКаКа, А1АСА6 алк-МКК^ -ЖаС2_6алк-ОКа, -С1_6алк-NКаКа, -С1_6алкОКа, -С1_6алк-А;Ка)С(=О)КЪ, -С1_6алк-ОС(=О)КЪ, -СГ6 алк-С^О^КК^ -С1_6алкС(=О)ОКа, К7, К8 и оксо;
Ка независимо представляет собой в каждом случае Н или КЪ;
КЪ независимо представляет собой, в каждом случае, фенил, бензил или С^алк, где фенил, бензил и С]_6алк замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, С^алк, С^галоалк, -ОН, -ОС]_4алк, -NΗ2, -МНС1_4алк, -ОС(=О)С]_4алк или ^(С^алфС^алк;
Кс представляет собой С0_4алк-связанный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный
3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или 3 N атомов и 0 или 1 атом, выбранный из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из
- 6 019206
Г, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, К7, -ОКа, -ОС1-4галоалк, СЫ, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С(=О)№.аКа, -С у-уо -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)№.аКа, -ОС2.6алк-ПКаКа, -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(=О)2ЫКаКа, -ЫКаКа, -Ы(Ка)С(=О)КЬ, -Ы(Ка)С(=О)ОКЬ, -Ы(Ка)С(=О)ЫКаКа, -Ы(Ка)С(=ЫКа)ЫКаКа, -Ы(Ка)8(=О)2КЬ, -Ы(Ка)8(=О)2ЫКаКа, -ЫКаС2-6алк-ЫКаКа, -ЫКаС2-6алк-ОКа, -С1-6алк-ЫКаКа, -С1-6алк-ОКа, -С1-6алк-Ы(Ка)С(=О)КЬ, -С1-6алк-ОС(=О)КЬ, -С1-6алк-С(=О)ЫКаКа, -С1-6алкС(=О)ОКа и оксо.
Другой аспект данного изобретения относится к соединению, имеющему формулу (III)
или его любой фармацевтически приемлемой соли, где Ζ представляет собой ΝΗ, ΝΚ6 или 8; т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
η представляет собой 0, 1 или 2;
р представляет собой 0, 1 или 2;
у представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
X1 представляет собой N или С;
X5 представляет собой С;
цикл А представляет собой связанный через углерод насыщенный, связанный через углерод частично насыщенный или связанный через углерод ненасыщенный 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12членный карбоцикл, содержащий 0, 1 или 2 N атомов и содержащий 0 или 1 8 или О атомов; или связанный через азот насыщенный, связанный через азот частично насыщенный, или связанный через азот ненасыщенный 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, или 12-членный гетероцикл, содержащий мостиковый азот и 0, 1 или 2 дополнительных N атомов и содержащий 0 или 1 8 или О атомов;
К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Г, С1, Вг, С^ ОН, ОС1_4алк, С1_4алк или С1_4галоалк;
К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Г, С1, Вг, С^ ОН, ОС1_4алк, С1_4алк или С1_4галоалк;
К4 независимо представляет собой, в каждом случае, Г, С1, СН3, С^ СГ3, СНГ2, СН2Г, ОКа или N1.4.';
К6 представляет собой С1_8алк, С^галоалк;
К7 представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 3-, 4-, 5-, 6- или 7членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2, 3 или 4 N атомов и 0 или 1 атомов, выбранных из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Г, С1, Вг, С1.6алк, С1.4галоалк, -ОКа, -ОС1_4галоалк, СЧ -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С(=О)МКаКа, -С(=№а)№аКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)NКаКа, -ОС2.6алк-NКаКа, -ОС2_6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -δ^^Τ, -N1.1., ..ϋΑ. -^К^С^О^КЬ ^(КДСАО)^^, -N(Ка)С(=NКа)NКаКа, -N(Ка)8(=О)2КЬ, -АГ.аОьА.Г, -ЫКаС2-6алк-МКаКа, -NКаС2.6алк-ОКа, -Сι-1алк-Nк‘ιк‘ι. -С|-1алк-ОК‘1. -СЬ6а:п<-.1.) С(=О)КЬ, -С1_6алк-ОС(=О)КЬ, -С^алк-С^О^^, -С^алк С(=О)ОКа, К8 и оксо;
К8 представляет собой С^алк, замещенный 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Г, С1, Вг, С1_6алк, С^галоалк, -ОКа, -ОС1_4галоалк, СН -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С(=О)ЖаКа, -С^^К, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)NКаКа, -ОС2_6алк-№аКа, -ОС^алк-ОВД -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(=О)2ЖаКа, -№аКа, -А1.)С(=(Ж'', -ЖКа)С(=О)ОКЬ, -^КДСАО^К^, -.1ПСЖ1..1ПГ. -..4)8( = ),..-А1Г)8(=О)2..Г, -ЫКаС2-6алк-МКаКа, -NКаС2.6алк-ОКа, -САщпЖГГ. -С|-1алк-ОК‘1. -СЬ6а:п<-.1.) С(=О)КЬ, -С1_6алк-ОС(=О)КЬ, -С1_6алкС(=О)№аКа, -С1_6алк-С(=О)ОКа и оксо;
К9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Г, С1, Вг, С1_6алк, С^галоалк, -ОКа, -ОС1_4галоалк, СЯ -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С(=О)№.аКа, -С(=№а)ЖаКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ЖаКа, -ОС2_6 алк№.аКа, -ОС^алкОК. -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=ОДКЬ, Х=ОАГА -№аКа, -№аКс, -ЖКа)С(=О)КЬ, -ЖКа)С(=О)ОКЬ, -^КДС^О^^, -.ЧГ)С(Ж1Г.1.1Г. -ЖКа)8(=О)2КЬ, -.ЧП8( = ))А1.К‘1. -N^2-6 алк-NКаКа, -NКаС2.6алк-ОКа, -С1.6алк-NКаКа, Ж^алк-ОК. -С1_6алк-.;Ка)С(=О)КЬ, -С1_6алк-ОС(=О)КЬ, -С^алк-САО^^, -С1-6алк-С(=О)ОКа, К7, К8 и оксо;
Ка независимо представляет собой в каждом случае Н или КЬ;
КЬ независимо представляет собой в каждом случае фенил, бензил или С1-6алк, где фенил, бензил и С1-6алк замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, С1-4алк, С1-3галоалк, -ОН, -ОС1-4алк, -ЫН2, -NΗС1.4алк, -ОС(=О)С1_4алк, или ^^^алк^^алк;
Кс представляет собой С0_4алк-связанный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный
3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или
N атомов и 0 или 1 атом, выбранный из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из
Г, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, К7, -ОКа, -ОС1-4галоалк, СН -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С(=О)№.аКа,
-С^К^Щ/. -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)NКаКа, -ОС^алк-Ш/К1, -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ,
- 7 019206
-8(=Θ)2ΝΚ3Κ3, -ΧΙΧΙΧ. -Ы(Ка)С(=О)Кь, -Х(1Х)С( О)ОН . -Х(1Х)С(Ο)ΧΗΊΧ. -Х(1Х)С(ΧΙΧίΧΗΊΧ. -Ы(Ка)8(=О)2Кь, -Ν(Η':)8( ΟυΝΗΊΧ. -ΝΚΧμΗλκ-ΝΚ^, -ΝΚΤ^ηλκ-ΟΚ^ -С.;ик-\1Х1Г. -С1-бНлк-ОКа, -С1-6алк^(Ка)С(=О)Кь, -С1-6алк-ОС(=О)Кь, -С алк-С( О)\1Х1Г. -С1-6алк-С(=О)ОКа и оксо.
Другой аспект данного изобретения относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(8)-(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1 -изопропил-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
4-(3-(4-((1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)дифторметил)фенокси)пиразин-2-ил)морфолин;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси) фенил)метанона;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксипиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-метоксипиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(пиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (К)-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2,6-диметилморфолино)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанона;
-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрила; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-иламино)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(4-(3 -(1,4-оксазепан-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-она;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-(трифторметил)пиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
этил 2-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-1 -ил)ацетата; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-метоксипиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; 8-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (±)-(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-1 -метилпиперазин-2-она;
(8)-(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(2-(гидроксиметил)пирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
(8)-(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -(гидроксиметил)пирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(К)-(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -(гидроксиметил)пирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
(8)-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(±)-1-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3 -карбонитрила; (±)-1-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбонитрила; этил 1-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата; (±)-метил 1 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбокси
- 8 019206 лата;
(±)-этил 1-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата;
(±)-(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1 -ил)пиразин-
2-илокси)фенил)метанона;
(8)-(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(±)-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
1-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; (±)-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(±)-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси) фенил)метанона;
(±)-4-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-6-метилпиперазин-2-она; (1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (8)-Ы-(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина; Ν-(4-(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-3 -иламино)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина; (8)-2-(1-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-2-ил)пропан-2-ола;
1- (3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ола; бензо[б]тиазол-2-ил(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
№(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-амина;
5-фтор-Ы-(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-амина; №(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
2- (1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ола;
-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ола;
Ν-(4-(3 -(пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3 -ола;
1-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрила;
1- (4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанона;
Ν-(4-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
2- (1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,1,1 -трифторпропан2-ола;
№(4-(3-(2,6-диметилморфолино)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина; №(4-((3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-2-пиразинил)окси)фенил)-1,3-бензотиазол-2-амина;
(8)-(1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанола;
Ν-(4-(3 -(азетидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-3 -карбоновой кислоты; 2-(4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанола; №(4-(3-(6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол2-амина;
1- (3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамида; №(4-(3-(2-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [ά] тиазол-2 -амина;
метил 1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-3 -карбоксилата;
-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбонитрила;
(К)-( 1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -ил)метанола;
2- (1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола; №(4-(3-(4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина; Ν-(4-(3 -(3 -(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина; (1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола; 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-2-она;
4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-1 -изопропилпиперазин-2-она;
Ν-(4-(3 -(4-метоксипиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-3 -карбонитрила;
4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-6-метилпиперазин-2-она;
1-(1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола;
метил 1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбоксилата;
- 9 019206 (1 -(3 -(4-(бензо [й]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-2-ил)метанола;
Ν-(4-(3 -(3 -(метоксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [й]тиазол-2-амина;
Ы-(4-(3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(4-метоксибензилокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
3- (3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиридин-2(1Н)-она; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
4- (3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)бензонитрила;
(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1 -метил-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(2-метилпиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксифенил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(2-метоксихинолин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(5-фтор-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(5-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(4-(3 -(2-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)(1 -метил-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)метанона;
(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(пиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
3- (3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)бензонитрила;
метил 4-(3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)бензоата;
4- (3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)бензойной кислоты;
(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -метоксифенил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(хинолин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(хинолин-5-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (4-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанона;
2-(3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-4,4-диметилциклогекс-2-енона;
-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил) этанона;
(1-(2-фторэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
№(4-(3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
-(3 -(4-(бензо [й]тиазол-2-иламино)-3 -фторфенокси)пиразин-2-ил)циклогекс-2-енона; (рац)-3 -(3 -(4-(бензо [й]тиазол-2-иламино)-3 -фторфенокси)пиразин-2-ил)циклогекс-2-енола; №(4-(3-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина; №(4-(3-(4-морфолинофенил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина; №(4-(3-(6-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
№(4-(3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
5- (3-(4-(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиколиннитрила;
Ν-(4-(3 -(пиримидин-5 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [й]тиазол-2-амина; №(4-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
Ν-(4-(3 -(6-хлорпиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [й]тиазол-2-амина; (5-(3-(4-(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)метанола; №(4-(3-(хинолин-5-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
Ν-(4-(3 -(пиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [й]тиазол-2-амина;
Ν-(4-(3 -(3 -метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [й]тиазол-2-амина;
Ν-(4-(3 -(3 -метоксифенил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [й]тиазол-2-амина;
7-фтор-Ы-(4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина; №(4-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
6- фтор-Ы-(4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
- 10 019206
5-фтор-Ы-(4-(3-(2-метоксиииридин-3-ил)ииразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
Ν-(4-(3 -(2-метоксиииридин-3 -ил)ииразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
Ы-(4-(3-(5-метоксиииридин-3-ил)ииразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина; №(2-фтор-4-(3-(2-метоксиииридин-3-ил)ииразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина; №(2-фтор-4-(3-(2-фторииридин-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
трет-бутил 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)-3-фторфенокси)ииразин-2-ил)-5,6-дигидроииридин1 (2Н)-карбоксилата;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(циклоироиилметокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(ииридин-2-илметокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-феноксиииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(ииридин-3-илокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-морфолиноэтокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(2-(иирролидин-1 -ил)этокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(1-метилиирролидин-2-ил)этокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(ииридин-4-илметокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(ииридин-2-ил)этокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -(ииридин-3 -ил)ироиокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(ииридин-3 -илметокси)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-имидазо[4,5-Ь]ииридин-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(6-фтор-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(6-фтор-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси) фенил)метанона;
(5-фтор-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси) фенил)метанона;
1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(тетрагидро-2Н-ииран-3-ил)-2-ииразинил)окси)фенил)метанона; 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(4-метокси-1-циклогексен-1-ил)-2-ииразинил)окси)фенил)метанона; 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(цис-4-гидроксициклогексил)-2-ииразинил)окси)фенил)метанона; 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-ииразинил)окси)фенил)метанона;
(рац)-цис-(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксициклогексил)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(рац)-транс-(1Н-бензо |ά]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксициклогексил)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(рац)-цис-3 -(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)ииразин-2-ил)циклогексанола;
(рац)-транс-3 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)ииразин-2-ил)циклогексанола; №(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-3-ил)ииразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина; (рац)-3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)ииразин-2-ил)циклогексанона;
4-(2-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)ииразин-3-ил)циклогексанона;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -((18,4§)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)ииразин-2-илокси)фенил) метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)ииразин-2-илокси)фенил) метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(оксеиан-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4,4-дифторциклогекс-1 -енил)ииразин-2-илокси)фенил)метанона; 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)ииразин-2-ил)тетрагидро-2Н-ииран-4-карбонитрила; №метил-№(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина; 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)ииразин-2-ил)тетрагидро-2Н-ииран-4-ола;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-фтортетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)метанона;
№(4-(3-(4-фтортетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
1-трет-бутил 4-метил-4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)ииразин-2-ил)иииеридин-1,4дикарбоксилата;
трет-бутил 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)ииразин-2-ил)-4-(гидроксиметил)иииеридин-1-карбоксилата;
- 11 019206
М-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-амина;
М-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
7-метокси-Ы-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)-1Н-бензо[й]имидазол-2амина;
(рац)-3-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанона;
4- (3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила;
метил 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
6-фтор-Ы-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
Ы-(2-фтор-4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина;
5- фтор-Ы-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-циклопентилпиразин-2-илокси)фенил)метанона;
Ν-(4-(3 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
1Н-бензо[б]имидазол-2-ил(4-(3-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
Ν-(4-(3 -циклопентилпиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этанона;
-(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
метил 4-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
-(4-(3 -(4-((1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил) этанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанола; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)пердейтероэтанона;
-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-метоксиэтанона;
-(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-метоксиэтанона;
-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-фторпропан-1-она;
-(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-фторпропан-1 -она;
Ν-(4-(3 -(1 -(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
Ν-(4-(3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1-оксопропан2-ил ацетата;
-(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-гидроксипропан-1 она;
-(3 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-1-ил)этанона;
1- (3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-1-ил)этанона;
-(4-(3 -(4-( 1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этанона;
2- метокси-1-(4-(3-(4-(1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин1-ил)этанона;
2-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил ацетата;
-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(диметиламино)этанона;
-(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(диметиламино) этанона;
-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -оксопропаненитрила;
1-(4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)-2-фторфенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанона;
-(4-(3 -(6-(бензо [б]тиазол-2-иламино)пиридин-3 -илокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанона;
-(3 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-1-ил)этанона;
-(3 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этанона;
4-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-1-метил-5,6-дигидропиридин2(1Н)-она;
4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-1 -метилпиперидин-2-она;
- 12 019206 (К)-1 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбонитрила;
(8)-1-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбонитрила;
(К)-этил 1-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата;
(8)-этил 1-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата;
(8)-метил 1 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбоксилата;
(К)-метил 1 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбоксилата;
(К)-4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-6-метилпиперазин-2-она; (8)-4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-6-метилпиперазин-2-она;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-((1К,38)-3-гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -((18,3К)-3 -гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(18,3К)-3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола;
(1К,38)-3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола;
(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -((18,3 8)-3 -гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-((1К,3К)-3-гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
(18,38)-3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола;
(1К,3К)-3 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола;
(К)-1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2фторпропан-1-она;
(8)-1-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2фторпропан-1-она;
(К)-1 -(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторпропан-1она;
(8)-1-(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-фторпропан-1 она;
(К.)-3 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанона;
(8)-3 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанона; или их любой фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к соединению, имеющему формулу
о или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к соединению, имеющему формулу
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к соединению, имеющему формулу
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к соединению, имеющему формулу
- 13 019206
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к соединению, имеющему формулу
СН2ОСН3
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к соединению, имеющему формулу <Х_СН2О(СО)СН3
о или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к соединению, имеющему формулу
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к соединению, имеющему формулу
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к способу лечения ΡΌΕΙΟ-опосредованных состояний, включающему стадию введения соединения по изобретению в терапевтически эффективном количестве.
В одном варианте осуществления изобретения состояние выбирают из группы, состоящей из психозов, болезни Паркинсона, деменций, обсессивно-компульсивного расстройства, поздней дискенезии, хорей, депрессии, расстройств настроения, импульсивности, наркомании, дефицита внимания/гиперактивного расстройства (ДВГР), депрессии с паркинсоинальными состояниями, изменений личности с заболеванием хвостатой доли или скорлупы чечевицеобразного ядра, деменций и мании с заболеваниями хвостатой доли и паллидарными заболеваниями, и компульсивных влечений с паллидарными заболеваниями.
В одном варианте осуществления изобретения состояние выбирают из группы, состоящей из шизофрении, биполярного расстройства и обсессивно-компульсивного расстройства.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения ΡΌΕ10опосредованных заболеваний, выбранных из группы, включающей шизофрению, биполярное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения ΡΌΕ10опосредованных заболеваний, выбранных из группы, включающей шизофрению, биполярное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь, в общем, несколько ассиметричных центров и их обычно изображают в виде рацемических смесей. Данное изобретение включает также
- 14 019206 рацемические смеси, частично рацемические смеси и отдельные энантиомеры и диастереомеры.
Данное изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения в соответствии с данным изобретением, где один или более атомов замещены атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но атомная масса или массовое число отличаются от атомной массы или массового числа, которые доминируют в природе.
Примеры изотопов, приемлемых для включения в соединения в соответствии с данным изобретением включают, не ограничиваясь приведенным, изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерод, например, С, С и С, хлор, например, С1, фтор, например, Р, йод, например, I и I, азот, например, N и Ν, кислород, например, 15О, О и О, фосфор, например, Р и серу, например, 8.
Определенно изотопно-меченые соединения в соответствии с данным изобретением, например, включающие радиоактивный изотоп, являются эффективными в лекарственных средствах и/или исследованиях распределения в субстратных тканях.
Особенно эффективными для этой цели являются радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е.14С, ввиду их легкости введения и простоты детекции. Замещение более тяжелыми изотопами, например, дейтерием, т.е. 2Н, могут придавать определенный терапевтический полезный эффект, являющийся результатом большей метаболитической стабильности, например, повышенного периода полувыведения ίη νινο или уменьшенных требований к дозировкам, и поэтому могут быть преимущественными в некоторых обстоятельствах.
18 15 13
Замещение позитронно-активными изотопами, например С, Р, О и Ν, может быть эффективным в исследовании позитронно-излучающей топографии (РЕТ) для изучения занятости субстратного рецептора.
Изотопно-меченые соединения в соответствии с данным изобретением могут быть, в общем, получены при помощи традиционных способов, известных специалистам в данной области, или при помощи способов, аналогичных описанным в примерах и способах получения, которые прилагаются, при помощи соответствующего изотопно-меченого реактива вместо не-меченого реактива, который применяли ранее. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с данным изобретением включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, И2О, б6-ацетоном, ά6ДМСО.
Конкретные варианты исполнения в соответствии с данным изобретением включают соединения, проиллюстрированные в Примерах, приведенных ниже, и их фармацевтически приемлемые соли, комплексы, сольваты, полиморфы, стереоизомеры, метаболиты, прлекарства и другие их производные. Если не указано иное, следующие определения применяют для терминов, которые приведены в описании и формуле изобретения: Са-ралк означает группу, содержащую минимум α и максимум β углеродных атомов в разветвленном, циклическом или линейном взаимоотношении, или любую комбинацию их всех, где α и β являются целыми числами. Группы, описанные в данном разделе, могут также содержать одну или две двойных или тройных связей. Обозначение С0алк указывает на простую связь. Примеры Ср6 алкила включают, не ограничиваясь приведенным, следующее:
Бензогруппа, отдельно или в комбинации, означает дивалентный радикал С4Н4=, одно из представлений которого -СН=СН-СН=СН-, который при вицинальном присоединении к другому циклу образует подобный бензольному цикл, например тетрагидронафталин, индол и т.п.
Термины оксо и тиоксо представляют группы =О (как в карбониле) и =8 (как в тиокарбониле), соответственно.
Гало или галоген означает атомы галогена, выбранные из Р, С1, Вг и I.
Са-вгалоалк означает алкильную группу, как описано выше, где любое количество, по меньшей мере один из атомов водорода, присоединенных к алкильной цепи, замещен на Р, С1, Вг или I.
Группа ^Ва)Ва и т.п. включает заместители, где две Ва группы вместе образуют цикл, необязательно содержащий Ν, О или 8 атом, и включает такие группы:
Группа ^С^алк) С^алк, где α и β определены выше, включает заместители, где две Са-валк группы вместе образуют цикл, необязательно содержащий Ν, О или 8 атом, и включает такие группы:
Карбоцикл означает цикл, отдельно или в комбинации с другими терминами представляющий собой, если не указано иное, циклическую версию С^алк. Таким образом, термин карбоцикл предназначен для включения в термины С^алк. Примеры карбоцикла включают циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил, циклобутилен, циклогексилен и т.п.
- 15 019206
Гетероцикл означает цикл, содержащий по меньшей мере один углеродный атом и по меньшей мере один другой атом, выбранный из Ν, О и 8. Примеры гетероциклов, которые могут быть приведены в формуле изобретения, включают, не ограничиваясь приведенным, следующее:
Фармацевтически приемлемая соль означает соль, полученную традиционным способом, хорошо известным специалисту в данной области. Фармацевтически приемлемые соли означают основные соли органических и неорганических кислот, включая, но не ограничиваясь приведенным, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту и т.п. Если соединения в соответствии с данным изобретением содержат кислотную функциональную группу, такую как карбоксигруппа, то приемлемые фармацевтически приемлемые катионные пары для карбоксигруппы хорошо известны специалистам в данной области и включают щелочные, щелочно-земельные, аммонийные, четвертичные аммонийные катионы и т.п. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей см. выше и Вегде е! а1., 1. РЕагт. 8ст 66:1 (1977).
Насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный включает заместители, насыщенные водородами, заместители, полностью ненасыщенные водородами, и заместители, частично насыщенные водородами.
Уходящая группа в общем относится к группам, которые легко заменить нуклеофилом, например, амином, тиолом или спиртовым нуклеофилом. Такие уходящие группы хорошо известны из уровня техники. Примеры таких уходящих групп включают, не ограничиваясь приведенным, Ν-гидроксисукцинимид, Ν-гидроксибензотриазол, галиды, трифлаты, тозилаты и т.п. Преимущественные уходящие группы указаны в данной заявке там, где это целесообразно.
Защитная группа в общем относится к группам, хорошо известным из уровня техники, которые применяют для предотвращения выбранных реакционноспособных групп, например, карбокси, амино, гидрокси, меркапто и т.п, в результате нежелательных реакций, таких как нуклеофильные, электрофильные, окисления, восстановления и т.п. Преимущественные защитные группы указаны в данной заявке там, где это целесообразно. Примеры аминозащитных групп включают, не ограничиваясь приведенным, аралкил, замещенный аралкил, циклоалкенилалкил и замещенный циклоалкенил алкил, аллил, замещенный аллил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, силил и т.п. Примеры аралкила включают, не
- 16 019206 ограничиваясь приведенным, бензил, ортометилбензил, тритил и бензгидрил, которые могут быть необязательно замещены галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, нитро, асиламино, ацилом и т.п, и солями, такими как фосфониевая и аммонийная соли. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, инданил, антраценил, 9-(9-фенилфторфенил), фенантренил, дуренил и т.п. Примеры циклоалкенилалкильных или замещенных циклоалкиленилалкильных радикалов, преимущественно содержащие 6-10 углеродных атомов, включают, не ограничиваясь приведенным, циклогексенил, метил и т.п. Приемлемые ацильные, алкоксикарбонильные и аралкоксикарбонильные группы включают бензилоксикарбонил, Iбутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бенозоил, замещенный бенозоил, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоил и т.п. А смесь защитных групп может быть применена для защиты тех же самых аминогрупп, например, первичная аминогруппа может быть защищена как аралкильной группой, так и аралкоксикарбонильной группой. Амино защитные группы могут также образовывать гетероцикл с азотом, к которому они присоединены, например, 1,2-бис(метилен)бензол, фталимидил, сукцинимидил, малеимидил и т.п., где данные гетероциклические группы могут дополнительно содержать примыкающие арильные и циклоалкильные циклы. Дополнительно, гетероциклические группы могут быть моно-, ди- или три-замещенными, например, нитрофталимидил. Амины могут быть также защищены от нежелательных реакций, таких как окисление, посредством образования солей присоединения, например, гидрохлорида, толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты и т.п. Многие из аминозащитных групп также приемлемы для защиты карбокси, гидрокси и меркапто групп. Например, аралкильные группы. Алкильные группы являются также приемлемыми группами для защиты гидрокси и меркапто группы, таких как трет-бутил.
Силильные защитные группы являются атомами кремния, необязательно замещенными одной или более алкильной, арильной и аралкильной группами. Приемлемые силильные защитные группы вклю чают, не ограничиваясь приведенным, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, диметилфенилсилил, 1,2-бис(диметилсилил)бензол, 1,2-бис(диметилсилил)этан и дифенилметилсилил. Силилирование аминогрупп обеспечивает моно- или ди-силиламиногруппы. Силилирование аминоспиртовых соединений может привести к образованию Ν,Ν,Ο-трисилильного производного. Удаление силильной функциональной группы из силильной эфирной функциональной группы легко достигается путем обработки, например, гидроксидом металла или аммоний фторидным реактивом, стадией отдельной реакции или реакцией дицикла А ίη δίΐιι со спиртовой группой. Приемлемыми силилирующими агентами являются, например, триметилсилил хлорид, трет-бутилдиметилсилил хлорид, фенилдиметилсилил хлорид, дифенилметил силил хлорид или продукты их комбинирования с имидазолом или ДМФ. Способы силилирования аминов и удаления силильных защитных групп хорошо известны специалистам в данной области. Способы получения таких аминопроизводных из соответствующих аминокислот, амидо амино кислот или эфиров аминокислот также хорошо известны специалистам в органической химии, включая химию аминокислот/эфиров аминокислот или аминоспиртов.
Защитные группы удаляют в условиях, которые не будут влиять на оставшуюся часть молекулы. Такие способы хорошо известны из уровня техники и включают кислотный гидролиз, гидрогенолиз и т.п. Преимущественный способ включает удаление защитной группы, например, удаление бензилоксикарбонильной группы, гидрогенолиз с использованием палладия на углероде в подходящей системе растворителей, таких как спирт, уксусная кислота, и т.п., или их смеси, ΐ-бутоксикарбонильная защитная группа может быть удалена с использованием неорганической или органической кислоты, такой как НС1 или трифторуксусная кислота, в подходящей системе растворителей, такой как диоксан или метиленхлорид. Полученную в результате аминосоль легко нейтрализовать с получением свободного амина. Карбоксизащитная группа, такая как метил, этил, бензил, трет-бутил, 4-метоксифенилметил и т.п, может быть удалена в условиях гидролиза и гидрогенолиза, хорошо известных специалистам в данной области.
Необходимо отметить, что соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать группы, которые могут существовать в таутомерных формах, таких как циклические и ациклические амидиновые и гуанидиновые группы, замещенные гетероатомом гетероарильные группы (Υ' = О, 8, ΝΚ), и т.п, которые проиллюстрированы в следующих примерах:
1МНР'
ΚΗΝ'^ΝΒ
- 17 019206 и хотя одна форма названа, описана, представлена и/или заявлена в данной заявке, все таутомерные формы предназначены для неотъемлемого включения в такое название, описание, представление и/или формулу данного изобретения.
Пролекарства соединений в соответствии с данным изобретением также входят в состав данного изобретения. Пролекарство является активным или неактивным соединением, химически модифицированным посредством физиологического действия ίη νίνο, например, гидролиза, метаболизма, и т.п., в соединение в соответствии с данным изобретением после введения пролекарства пациенту. Приемлемость и способы получения и применения пролекарств хорошо известны специалистам в данной области. Общее обсуждение пролекарств, включая эфиры, приведено в Буепввоп апа Типек Эгид Ме!аЬо11вт Рсу1С\\ъ 165 (1988) апа Випадаага Ое51дп о£ Ргоагидв, Е1веу1ег (1985). Примеры замаскированного карбоксилатного аниона включают множество эфиров, таких как алкил (например, метил, этил), циклоалкил (например, циклогексил), аралкил (например, бензил, п-метоксибензил) и алкилкарбонилоксиалкил (например, пивалоилоксиметил). Амины были замаскированы как арилкарбонилоксиметил замещенные производные, которые расщепляются эстеразами ш νίνο, высвобождая свободное лекарственное средство и формальдегид (Випдаага Т Меб. СЕет. 2503 (1989)). Также лекарственные средства, содержащие кислотную ΝΗ группу, такие как имидазол, имид индол и т.п, были замаскированы Ν-ацилоксиметильными группами (Випадаага Эе^ди о£ пролекарственные средства, Е15СУ1СГ (1985)). Гидроксигруппы были замаскированы как сложные и простые эфиры. ЕР 039,051 (81оап апа ЕП11е. 4/11/81) описывает основанные на реакции Манниха пролекарства на основе гидроксамовой кислоты, их получение и применение.
Описание и формула данного изобретения содержат список соединений с использованием выражений выбраны из ... и ... и является ... или ... (иногда относятся к группам Маркуша). При использовании таких выражений в данной заявке, если не указано иное, подразумевают, что они включают группу в целом, или ее любые члены, или ее любые подгруппы. Данные выражения используют только для сокращения и оно не предназначено никоим образом для ограничения удаления отдельных элементов или подгрупп при необходимости.
Эффективность и способы применения
В данной заявке обеспечены способы лечения расстройства или заболевания путем ингибирования ΡΌΕ10 фермента. Способы, в общем, включают стадию введения терапевтически эффективного количества соединений в соответствии с данным изобретением, или отдельного стереоизомера, смеси стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, пациенту, который нуждается в этом, для лечения расстройства или заболевания.
В определенных вариантах исполнения, данное изобретение обеспечивает применение соединения, как описано в данной заявке, при изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, которые можно лечить путем ингибирования ΡΌΕ10.
Соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют ферментную активность ΡΌΕ10 и поэтому повышают уровни сАМР или οΟΜΡ в клетках, которые экспрессируют ΡΌΕ10. Соответственно, ингибирование ферментной активности ΡΌΕ10 может быть эффективным при лечении заболеваний, вызванных различными количествами сАМР или οΟΜΡ в клетках. Ингибиторы ΡΌΕ10 могут быть также полезными в случаях, когда увеличение количества сАМР или οΟΜΡ выше нормальных уровней приводит к терапевтическому эффекту. Ингибиторы ΡΌΕ10 могут быть применены для лечения расстройств периферической и центральной нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваний, рака, желудочнокишечных заболеваний, эндокринологических заболеваний и урологических заболеваний. Врачебные показания, которые могут быть вылечены ингибиторами ΡΌΕ10, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, включают, не ограничиваясь приведенным, такие заболевания, которые рассматривают как опосредованные частично базальными ганглиями, префронтальной корой и гиппокампом. Такие показания включают психозы, болезнь Паркинсона, деменции, обсессивно-компульсивное расстройство, позднюю дискенезию, хореи, депрессии, расстройства настроения, импульсивность, наркоманию, дефицит внимания/гиперактивное расстройство (ДВГР), депрессии с паркинсоинальными состояниями, изменения личности с заболеванием хвостатой доли или скорлупы чечевицеобразного ядра, деменции и мании с заболеваниями хвостатой доли и паллидарными заболеваниями и компульсивные влечения с паллидарными заболеваниями.
Психозы являются расстройствами, влияющими на восприятие индивидуумами реальности. Психозы характеризуются иллюзиями и галлюцинациями. Соединения в соответствии с данным изобретением являются приемлемыми для применения при лечении пациентов, страдающих от всех форм психозов, включая, не ограничиваясь приведенным, шизофрению, шизофрению взрослых, изоаффективные расстройства, продромальную шизофрению и биполярные расстройства. Лечение может быть проведено для позитивных симптомов шизофрении, а также для умственной недостаточности и негативных симптомов. Другие показания для ингибиторов ΡΌΕ10 включают психозы, возникшие в результате наркомании (включая амфетамины и РСР), энцефалиты, алкоголизм, эпилепсию, волчанку, саркоидоз, опухоли мозга, рассеянный склероз, деменцию с тельцами Леви, или гипогликемию. Другие психиатрические расстройства, например, расстройства посттравматического стресса (РПСС), и шизоидные личности могут быть вылечены ингибиторами ΡΌΕ10. Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКС) было связано с дефи
- 18 019206 цитом во фронтально-стриарных нейрональных маршрутах (8ахепа с1 а1., Вг. 1. РкусЫаТгу 8ирр1, 35:26-37, 1998). Нейроны в таких маршрутах проходят в стриарные нейроны, экспрессирующие РИЕ10. Ингибиторы ΡΌΕ10 приводят к повышению сАМР в таких нейронах; повышение сАМР приводит к повышению фосфорилирования СВЕВ и таким образом улучшает функциональное состояние таких нейронов. Соединения в соответствии с данным изобретением являются поэтому приемлемыми для применения при показаниях ОКС. ОКС может возникать, в некоторых случаях, из-за стрептококковых инфекций, которые причиняют аутоиммунные реакции в базальных ганглиях (С1ейй е1 а1., Ат 1 РкусЫайу. 157:281-283, 2000). Поскольку ингибиторы ΡΌΕ10 могут служить в качестве нейропротекторов, то введение ингибиторов ΡΌΕ10 может предотвращать повреждение базальных ганглий после повторной стрептококковой инфекции и таким образом предотвращать развитие ОКС. В мозге, уровень сАМР или сСМР в нейронах, как считают, относится к качеству памяти, особенно длительной памяти. Не желая быть связанными каким-либо конкретным механизмом, предлагают что, поскольку ΡΌΕ10 разлагает сАМР или сСМР, уровень такого фермента влияет на память у животных, например, у людей. Соединение, ингибирующее сАМР фосфодиэстеразу (РЭЕ), может таким образом повышать внутриклеточные уровни сАМР, которые, в свою очередь, активируют протеинкиназу, которая фосфорилирует фактор транскрипции (сАМР адаптивный связывающий белок). Фосфорилированный фактор транскрипции затем связывается с ДНК промоторной последовательностью для активации генов, важных для долговременной памяти. Чем более активны такие гены, тем лучше долговременная память. Таким образом, путем ингибирования фосфодиэстеразы может быть улучшена долговременная память.
Деменции являются заболеваниями, которые включают потерю памяти и дополнительные ухудшения интеллекта, отдельно от памяти. Соединения в соответствии с данным изобретением являются приемлемыми для применения при лечении пациентов, страдающих от ухудшений памяти при всех формах деменции. Деменции классифицируют в соответствии с их причинами и они включают: нейродегенеративные деменции (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Пика), сосудистые (например, инфаркт, кровоизлияние, сердечные расстройства), смешанные сосудистые и Альцгеймера, бактериальный менингит, болезнь Кройцфельда-Якоба, рассеянный склероз, травматические (например, субдуральная гематома или травматическое поражение мозга), инфекционные (например, ВИЧ), генетические (синдром дауна), токсические (например, тяжелые металлы, алкоголь, некоторые лекарственные средства), метаболические (например, недостаток витамина В12 или фолатов), гипоксию ЦНС, болезнь Кушинга, психиатрические (например, депрессия и шизофрения) и гидроцефальные.
Состояние ухудшения памяти проявляется ухудшением способности к обучению новой информации и/или неспособности вспомнить ранее выученную информацию. Данное изобретение включает способы лечения потери памяти отдельно от деменции, включая умеренное нарушение умственной деятельности (МС1) и возрастное ухудшение умственной деятельности. Данное изобретение включает способы лечения ухудшений памяти в результате заболевания. Ухудшение памяти является первичным симптомом деменции и может также быть симптомом, связанным с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Пика, болезнь КройцфельдаЯкоба, ВИЧ, сердечно-сосудистое заболевание и травма головы, а также возрастное ухудшение умственной деятельности. Соединения в соответствии с данным изобретением являются приемлемыми при лечении ухудшений памяти, вызванных, например, болезнью Альцгеймера, рассеянным склерозом, амилолатеросклерозом (АЛС), множественной системной атрофией (МСА), шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Кройцфельда-Якоба, депрессией, старением, травмой головы, инсультом, травмой позвоночника, гипоксией ЦНС, угасанием мозга, ухудшениями мозговой деятельности, связанными с диабетом, дефицитом памяти вследствие раннего воздействия анестетиков, мультиинфарктной деменцией и другими неврологическими состояниями, включая острые нейрональные заболевания, а также ВИЧ и сердечно-сосудистые заболевания.
Соединения в соответствии с данным изобретением также являются приемлемыми для применения в лечении класса расстройств, известных как полиглютамин-повторяющиеся расстройства. Такие заболевания имеют общую патогенную мутацию. Расширение повтора САС, кодирующего аминокислотный глютамин в геноме, приводит к выработке мутантного белка, имеющего расширенный полиглютаминовый участок. Например, болезнь Хантингтона была связана с мутацией белка хантингтина. У индивидуумов, не имеющих болезни Хантингтона, хантингтин содержит полиглютаминовый участок, содержащий приблизительно 8-31 глютаминовых остатков. Для индивидуумов с болезнью Хантингтона, хантингтин содержит полиглютаминовый участок, содержащий более 37 глютаминовых остатков. Кроме болезни Хантингтона (БХ), другие известные полиглютамин-повторяющиеся заболевания и связанные с ними белки включают дентаторубральную-паллидолуизиарную атрофию, ИВРБА (атропин-1); спинально-церебеллярную атаксию типа-1 (атаксин-1); спинально-церебеллярную атаксию типа-2 (атаксин-2); спинально-церебеллярную атаксию типа-3 (также имеющую название болезни Макадо-Джозефа, или БМД) (атаксин-3); спинально-церебеллярную атаксию типа-6 (альфа 1а-напряжение зависимый кальциевый канал); церебеллярную атаксию типа-7 (атаксин-7) и спинальную и клубочковую мышечную атрофию (СКМА, также известную как болезнь Кеннеди).
- 19 019206
Базальные ганглии важны для регуляции функции моторных нейронов; расстройства базальных ганглий приводят к двигательным расстройствам. Наиболее значительные из двигательных расстройств, которые относятся к функции базальных ганглий, представляют собой болезнь Паркинсона (ОЬеко е! а1., №иго1оду. 62(1 8ирр1 1):817-30, 2004). Другие двигательные расстройства, которые относятся к дисфункции базальных ганглий, включают позднюю дискенезию, прогрессивный супрануклеарный паралич и церебральный паралич, кортикобазальное вырождение, множественную системную атрофию, болезнь Вильсона, дистонию, тики и хорею. Соединения в соответствии с данным изобретением также являются приемлемыми для применения двигательных расстройств, которые относятся в дисфункции нейронов базальных ганглий. Ингибиторы РЭЕ10 полезны для повышения сАМР или сОМР уровней для того, чтобы предотвратить апоптоз нейронов. Ингибиторы РЭЕ10 могут быть противовоспалительными путем повышения сАМР в глиальных клетках. Комбинация антиапоптических и противовоспалительных свойств, а также позитивное влияние на синаптическую пластичность и нейрогенез, делает такие соединения полезными для лечения нейродегенерации, возникающей вследствие любого заболевания или повреждения, включая инсульт, травму позвоночника, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, амилотатеросклероз (АЛС) и множественную системную атрофию (МСА).
Аутоиммунные заболевания или инфекционные заболевания, которые влияют на базальные ганглии, могут приводить к возникновению расстройств базальных ганглий, включая АЭВХ, ОКС, тики, болезнь Туретта, болезнь Сиденхама, хорею. Дополнительно, любой инсульт мозга может потенциально повреждать базальные ганглии, включая инсульты, нарушения обмена веществ, заболевания печени, рассеянный склероз, инфекции, опухоли, передозировки лекарственных средств или побочные эффекты, и травму головы. Соответственно, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть применены для остановки развития заболевания или восстановления поврежденного мозгового кровообращения путем комбинации эффектов, включая повышенную синаптическую пластичность, нейрогенез, противовоспалительное действие, восстановление нервных клеток и пониженный апопотоз.
Рост некоторых раковых клеток ингибируется сАМР и сОМР. После трансформации клетки могут стать раковыми путем экспрессии РЭЕ10 и уменьшения количества сАМР или сОМР в клетках. В таких видах раковых клеток ингибирование активности РЭЕ10 ингибирует рост клеток путем повышения сАМР. В некоторых случаях, РЭЕ10 может экспрессироваться в трансформированных раковых клетках, но не в родительской клеточной линии. В трансформированных почечных карциномных клетках экспрессируется РЭЕ10 и ингибиторы РЭЕ10 уменьшают скорость роста клеток в культуре. Аналогично, клетки рака молочной железы ингибируются путем введения ингибиторов РЭЕ10. Многие другие типы раковых клеток могут быть также чувствительными к прекращению роста путем ингибирования РЭЕ10. Поэтому соединения, описанные в данном изобретении, могут быть применены для остановки роста раковых клеток, экспрессирующих РЭЕ10.
Соединения в соответствии с данным изобретением также являются приемлемыми при лечении диабета и родственных заболеваний, таких как ожирение, путем направленности на регуляцию сигнальной системы сАМР. Путем ингибирования РЭЕ-10, в особенности РЭЕ-10А. внутриклеточные уровни сАМР повышаются, таким образом, повышая высвобождение инсулин-содержащих секреторных гранул и поэтому повышая секрецию инсулина. См., например, \¥О 2005/012485, которая полностью включена в данную заявку путем ссылки. Соединения формулы (I) могут быть также использованы для лечения заболеваний, описанных в публикации патентной заявки США № 2006/019975, описание которой полностью включено в данную заявку путем ссылки.
Анализ
Ингибиторная активность РЭЕ10 соединений в соответствии с данным изобретением может быть проанализирована, например, при помощи анализов ίη νίΙΐΌ и ΐη у1уо, описанных в Биологических примерах ниже.
Способ введения и фармацевтические композиции
В общем, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть введены в терапевтически эффективном количестве посредством любого из приемлемых режимов введения агентов, которые имеют аналогичное применение. Фактическое количество соединения в соответствии с данным изобретением, т.е. активного ингредиента, зависит от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, которое необходимо лечить, возраст и относительное состояние здоровье пациента, эффективности использованного соединения, способа применения и формы введения, и других факторов.
Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,1-1000 мг в день; преимущественно от 0,5 до 250 мг/день, более преимущественно 3,5 мг до 70 мг в день.
В общем, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть введены в виде фармацевтической композиции одним из следующих способов ведения: перорально, системно (например, трансдермально, интраназально или при помощи суппозитория), или перантерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Преимущественный способ введения представляет собой пероральное введение с использованием традиционных режимов дозировок, которые могут быть отрегулированы в соответствии с тяжестью заболевания. Композиции могут также быть в форме таблеток, пилюль, кап
- 20 019206 сул, полутвердых веществ, порошков, композиций замедленного высвобождения, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других соответствующих композиций.
Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как режим введения лекарственного средства (например, для перорального введения композиции в форме таблеток, пилюль или капсул являются преимущественными) и биодоступности лекарственного вещества. Недавно были разработаны фармацевтические композиции специально для лекарственных средств, которые проявляют низкую биодоступность, исходя из того принципа, что биодоступность может быть увеличена путем повышения площади поверхности, т.е., уменьшения размеров частиц. Например, в патенте США № 4107288 описана фармацевтическая композиция, содержащая частицы в диапазоне размеров от 10 до 1,000 нМ, в которой подложкой активного материала является поперечно-сшитая матрица макромолекул. В патенте США № 5145684 описано получение фармацевтической композиции, в которой лекарственное вещество размельчено до наночастиц (средний размер частицы 400 нМ) в присутствии модификатора поверхности, а затем диспергировано в жидкой среде с получением фармацевтической композиции, проявляющей значительно большую биодоступность. В общем композиции состоят из соединений в соответствии с данным изобретением в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Приемлемые эксципиенты являются нетоксичными, способствуют введению и не оказывают неблагоприятное воздействие на терапевтический эффект соединений в соответствии с данным изобретением. Таким экспципиентом может быть любой твердый, жидкий, полутвердый или, в случае аэрозольной композиции, газообразный эксципиент, который в общем доступен специалисту в данной области.
Твердые фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, мальт, пудру, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, глицерил моностеарат, хлорид натрия, сухое снятое молоко и т.п. Жидкие и полутвердые эксципиенты могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, включая масло из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло, и т.п. Преимущественные жидкие носители, в особенности для растворов для инъекций, включают воду, солевой раствор, водную декстрозу и гликоли.
Сжатые газы могут быть применены для диспергирования соединения в соответствии с данным изобретением в виде аэрозоля. Инертные газы, приемлемые для этого, представляют собой азот, диоксид углерода, и т.п.
Другие приемлемые фармацевтические эксципиенты и их композиции описаны в Βοιηίπ^Ιοπ'δ Рйагшасеи11са1 8е1спес5. Сеииаго, А. В. (Маск РиЫщЫид Сотрапу, 18(И ей., 1995).
Уровень соединения в композиции может варьироваться в полном диапазоне, который применят специалист в данной области. Типично, композиция содержит, исходя из массового процента (мас.%), от приблизительно 0,01-99,99 мас.% соединений в соответствии с данным изобретением, в расчете на всю композицию, где остаток составляют один или более фармацевтических приемлемых эксципиентов. Преимущественно соединение присутствует на уровне приблизительно 1-80 мас.%. Соединения могут быть введены как единственный активный агент или в комбинации с другими фармацевтическими агентами, такими как другие агенты, которые используют при лечении психозов, в особенности шизофрении и биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства и/или потери памяти, например, с агонистами никотина α-7, ингибиторами РИЕ4, другими ингибиторами РИЕ10, блокаторами кальциевых каналов, мускариновых т1 и т2 модуляторами, модуляторами аденозиновых рецепторов, ампакинами, НМИА-В модуляторами, тд1иВ модуляторами, модуляторами допамина, модуляторами серотонина, модуляторами каннабиноидов и ингибиторами холинэстеразы (например, донепизилом, ривастигимином и галантанамином). В таких комбинациях каждый активный ингредиент может быть введен либо в соответствии с его обычным диапазоном дозировок, или в дозе, меньшей его обычного диапазона дозировок, и может быть введен одновременно или последовательно.
Лекарственные средства, примлемые с комбинации с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают, не ограничиваясь приведенным, другие приемлемые лекарственные средства от шизофрении, например, клозарил, зипрекса, рисперидон и сероквел; лекарственные средства от биполярного расстройства, включая, не ограничиваясь приведенным, литий, зипрекса и депакот; лекарственные средства от болезни Паркинсона, включая, не ограничиваясь приведенным, леведопу, парлодель, пермакс, мирапекс, тасмар, контан, кемадин, артан и когентин; агенты, которые используют при лечении болезни Альцгеймера, включая, не ограничиваясь приведенным, реминил, когнекс, арицепт, экселон, акатинол, неотропин, элтедеприл, эстроген и кликинол; агенты, которые используют при лечении деменции, включая, не ограничиваясь приведенным, тиоридазин, галоперидол, рисперидон, когнекс, арицепт, и экселон; агенты, которые используют при лечении эпилепсии, включая, не ограничиваясь приведенным, дилантин, люминол, тегретол, депакот, депакен, заронтин, нейронтин, барбита, солфетон и фелбатол; агенты, которые используют при лечении рассеянного склероза, включая, не ограничиваясь приведенным, детрол, дитропан ХЬ, оксиконтин, бетасерон, авонекс, азотиоприн, метотрексат и копаксон; агенты, которые используют при лечении болезни Хантингтона, включая, не ограничиваясь приведенным, амитриптилин, имипрамин, деспирамин, нортриптилин, парокстеин, флуокстеин, сетралин, терабе
- 21 019206 назин, галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, сульприд, кветиапин, клозапин и рисперидон; агенты, которые используют при лечении диабета, включая, не ограничиваясь приведенным, лиганды РАПП (рецептора, активируемого пролифератором пероксисом) (например, агонисты, антагонисты, например, розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон), стимуляторы секреции инсулина (например, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, такие как глибурид, глимепирид, хлорпропамид, толбутамид, и глипизид, и несульфонильные стимуляторы секреции), ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоза), агенты, сенсибилизирующие инсулин (такие как РАПП-γ агонисты, например, глитазоны; бигуаниды, ингибиторы РТР-1В, ингибиторы ΌΡΡ-[ν и ингибиторы 11 бета-Н8Э). соединения, понижающие выработку глюкозы печенью (например, антагонисты глюкагона и метаформин, например, глюкофаг и глюкофаг ХВ), инсулин и производные инсулина (как формы длительного, так и формы короткого действия и композиции инсулина); и лекарственные средства против ожирения, включая, не ограничиваясь приведенным, β-3 агонисты, СВ-1 агонисты, ингибиторы нейропептида Υ5, цилиарный нейротрофический фактор и производные (например, аксокин), подавители аппетита (например, сибутрамин) и ингибиторы липаз (например, орлистат).
Экспериментальная часть
В следующих схемах, соединения в соответствии с данным изобретением, вместе с их определениями, например, т, η, р, В1, В2, В3, В4, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, Χ11,Υ и Ζ, являются такими, как описано ниже.
Если не указано иное, все материалы получены от коммерческих постащиков и использованы без дополнительной очистки. Все части приведены по массе и температуры выражены в градусах Цельсия, если не указано иное. Все реакции с использованием сверхвысоких частот проводили на синтезаторе 8ιηί11ι 8уп111С51/ег от Вю1аде™. Все соединения имели НМР спектры, которые соответствовали их приписанным структурам. Точки кипения определяли на приборе ВисЫ и не корректировали. Данные массспектров определяли путем способа электроспрей ионизации. Все примеры были очищены до >90% чистоты в соответствии с данными высокоэффективной жидкостной хроматографии. Если не указано иное, реакции проводили при комнатной температуре.
Использовали следующие сокращения:
ДХМ- дихлорметан
ДМСО - диметил сульфоксид
ДМФ - Л’Л’-лимешлформамид
ТГФ - тетрагидрофуран
ЕцО - диэтиловый эфир
ЕгОАс - этилацетат
МеОН - метиловый спирт
ЕЮН - этиловый спирт
ИПС- изопропиловый спирт
Ме- метил
МеСН - ацетонитрил
Ме! - йодметан
НМП · 1-метил-2-пирролидинон
ДХМ - дихлорметан
ТФК - трифторуксусная кислота
МТВЕ- метил трет-бутиловый эфир
ДИПЭА- диизопропилэтиламин
НВТи- 2-( 1 Н-Бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметиламмоний гексафторфосфат
НАТО- 0-(7-Азобензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
Нас. - насыщенный ч - час мин - минут мл - миллилитров г - грамм мг - миллиграмм
Все соединения были разделены на пять классов в зависимости от их значений Κ.'50 по отношению к ΡΌΕ10. Диапазон Κ.’50 в каждом классе следующий:
+ обозначает Κ.'50 значение в диапазоне, который начинается от 1,0 мкМ и заканчивается при 5,0 мкМ;
++ обозначает Κ\0 значение в диапазоне, который начинается от 250 нМ и заканчивается при 1,0 мкМ;
- 22 019206 +++ обозначает 1С50 значение в диапазоне, который начинается от 100 нМ и заканчивается при 250 нМ;
++++ обозначает 1С50 значение в диапазоне, который начинается от 25 нМ и заканчивается при
100 нМ; и +++++ обозначает 1С50 значение менее 25 нМ.
(1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-МОРФОЛИНОПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕПРИМЕР 1.
НИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. ЭТИЛ 4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)БЕНЗОАТ.
К раствору этилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты (55,21 г, 332,3 ммоль) и 2,3дихлорпиразина (49,50 г, 332,3 ммоль) в ДМСО (300 мл) добавляли карбонат цезия (129,9 г, 398,7 ммоль). Смесь нагревали до 70°С до израсходования исходного вещества. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и ДХМ, слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (2х). Соединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал промывали большими количествами метанола и высушивали с получением этил 4-(3-хлорпиразин-2-илокси)бензоата.
С1
СТАДИЯ 2. (1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Раствор бензол-1,2-диамина (1,5 г, 14 ммоль), триэтил ортоформиата (5,7 мл, 37 ммоль) и бензолсульфоновой кислоты (0,075 г, 0,47 ммоль) в толуоле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч и затем медленно перегоняли для удаления половины растворителя. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали диизопропиламином, с последующим добавлением раствора этил 4-(3-хлорпиразин-2-илокси)бензоата (4,3 г, 15 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь охлаждали до -78°С и добавляли 1,2 эквив. диизопропиламида лития (9,2 мл, 17 ммоль). После выдерживания при -78°С в течение 1,5 ч смесь нагревали до комнатной температуры через 1,5 ч и затем добавляли 2Ν НС1 и смесь перемешивали в течение 30 мин. После этого смесь доводили до значения рН 9 и 1Ν №1ОН. Этилацетат добавляли и слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (3х) и соединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. После обработки МеОН желтое твердое вещество измельчали, фильтровали и собирали с получением (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)метанона.
- 23 019206
СТАДИЯ 3. (1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-МОРФОЛИНОПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Раствор (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)метанон (23,00 г, 65,6 ммоль) и морфолина (17,2 мл, 197 ммоль) нагревали до 90°С в ДМСО (165 мл). После полного израсходования исходного вещества, горячий раствор добавляли по каплям в ледяную воду, что приводило к осаждению желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в кипящем ΕΐΟΗ (600 мл) и достаточное количество тетрагидрофурана добавляли для полного растворения твердых веществ. Раствор переносили в низкотемпературный шкаф для кристаллизации. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2илокси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 402,1 (М+1). 1С50 (мкМ) ++++.
ПРИМЕР 2. (§)-(1Н-БЕНЗО[О]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(4-(1,1,1-ТРИФТОР-2-ГИДРОКСИПРОПАН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. №МЕТОКСИ-№МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-КАРБОКСАМИД.
К смеси пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 г, 775 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) и воде (100 мл) добавляли триэтиламин (135 мл, 969 ммоль) при 25-30°С и перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 110 г трет-бутоксикарбонильного ангидрида. Смесь перемешивали всю ночь при той же температуре. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем разбавления ЕЮ Ас и промывания Н2О (1000 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением продукта - 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4карбоновой кислоты.
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (50 г, 218 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (46 г, 284 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25-30°С. Ν,Ο-Диметилгидроксиламин гидрохлорид (30 г, 306 ммоль) затем добавляли и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 ч при 25-30°С. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой, насыщенным NаНСΟз раствором и 10% ΝαΟΗ раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением чистого продукта - трет-бутил 4-(метокси(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата. К раствору трет-бутил 4-(метокси(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (50 г, 182 ммоль) в ДХМ (400 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (150 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 6 ч при 25-30°С. После завершения реакции растворитель удаляли при сниженном давлении с получением 40 г №метокси-№метилпиперидин-4-карбоксамидного продукта. [М+1] = 173,04.
СТАДИЯ 2. 1-БЕНЗИЛ-№МЕТОКСИ-№МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-КАРБОКСАМИД.
К раствору №метокси-№метилпиперидин-4-карбоксамида (40 г, 232 ммоль) в ацетоне (400 мл) добавляли бензилбромид (42 мл, 349 ммоль) и К2СО3 (64 г, 465 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и ацетон удаляли при сниженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 50% этилацетат в гексане) с получением 1-бензил-№метокси
- 24 019206
N-метилпиперидин-4-карбоксамиданого продукта. [М+1] =263,15.
СТАДИЯ 3. 1-(1-БЕНЗИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛ)ЭТАНОН.
К перемешанному раствору 1-бензил-N-метокси-N-метилпиперидин-4-карбоксамида (11,5 г, 44 ммоль) в диэтиловом эфире (150 мл) при 0°С добавляли метил магний бромид (15,7 г, 132 ммоль), по каплям более 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при 25-30°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь обрабатывали ЕЮАс насыщенным раствором ИН4С1. Отделенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)этанонового продукта. [М+1] = 218,1.
СТАДИЯ 4. 2-(1-БЕНЗИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛ)-1,1,1-ТРИФТОРПРОПАН-2-ОЛ.
К перемешанному раствору ацетата калия (0,19 г, 1 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)этанона (0,5 г, 2,3 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) и СР381Ме3 (0,67 мл, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным водным ИН4С1 раствором. Смесь экстрагировали этилацетатом и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-бензил-4-(1,1,1трифтор-2-(триметилсилилокси)пропан-2-ил)пиперидинового продукта.
К перемешанному раствору 1-бензил-4-(1,1,1-трифтор-2-(триметилсилилокси)пропан-2-ил)пиперидина (3 г, 8,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) тетрабутиламмоний хлорид (3,2 г, 12,4 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции смесь гасили насыщенным раствором аммоний хлорида, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ольного продукта. [М+1] = 288,15.
СТАДИЯ 5. 1,1,1-ТРИФТОР-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)ПРОПАН-2-ОЛ.
К перемешанному раствору 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола в метаноле (25 мл) палладий на углероде (150 мг, 3,26 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 6 ч при 65°С. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1,1,1-трифтор-2-(пиперидин-4ил)пропан-2-ола. [М+Н] = 198,06.
СТАДИЯ 6. (8)-(1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3 -(4-(1,1,1 -ТРИФТОР-2-ГИДРОКСИПРОПАН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Аналогично стадии 3 пример 1 для получения продукта. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 512 (М+1). 1С50 (мкМ) ++++.
- 25 019206
СХЕМА 2
ПРИМЕР 3. (1Н-БЕНЗО[О]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. ЭТИЛ 4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)БЕНЗОАТ.
К перемешанному раствору этил 4-гидроксибензоата (530 г, 3,19 моль) в ДМФ (6 л) добавляли порошок К2СО3 (1102 г, 7,97 моль, 2,5 экв.), ΝαΙ (1195 г, 7,97 моль, 2,5 экв.) и РМВ-С1 (599,4 г, 3,83 моль, 1,2 экв.) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при 50°С всю ночь в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и ледяную воду (9 л) добавляли в реакционную смесь. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали водой (5 л), высушивали при 40°С в вакууме с получением продукта.
СТАДИЯ 2. (1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Раствор бензимидазола (450 г, 3,81 моль), триэтил ортоформиата (1129,3 г, 7,62 моль, 2,0 экв.) и бензолсульфоновой кислоты (16 г) в толуоле (4 л) нагревали с обратным холодильником и половину растворителя удаляли путем перегонки. Снова добавляли толуол (3 л) добавляли и 2 л удаляли путем медленной перегонки. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовали диизопропиламином (55 мл), и к ней добавляли ТГФ (4 л) и 2 (1200 г, 4,2 моль, 1,1 экв.). Смесь охлаждали до -78°С и к ней добавляли диизопропиламид лития (2,2 л, 2М в ТГФ/гексане/этилбензоле 4, моль, 1,2 экв.) по каплям в течение 3 ч. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78 °С в течение 2 ч. Затем ее нагревали до температуры окружающей среды, 2Ν водной НС1 (3,9 л) добавляли и смесь перемешивали в течение 2 ч. Слои разделяли, органический слой промывали 10% водным NаНСО3 раствором и солевым раствором, высушивали над Να28Ο.·|. фильтровали и концентрировали с получением 2177 грамм неочищенного продукта в виде масла. К данному неочищенному веществу добавляли МТВЕ (3 л) и гексан (250 мл) и оставляли всю ночь в холодном помещении.
Полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали МТВЕ, с последующим промыванием 10% ЕЮАС/гексаном с получением продукта.
ОН
СТАДИЯ 3. (1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)МЕТАНОН.
К суспензии соединения (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(4-метоксибензилокси)фенил)метанона (268 г, 0,75 моль) в дихлорметане (2,7 л) при температуре окружающей среды добавляли ТФК (289 мл, 3,75 моль, 5,0 экв.) медленно при помощи воронки. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Анализ ЖХМС реакционной смеси выявил, что реакция прошла полно
- 26 019206 стью. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором №1НСО3 до рН 7-8 и перемешивали в течение 20 мин. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали водой и высушивали в вакуумной печи при 45°С с получением продукта.
СТАДИЯ 4. (1Н-БЕНЗО[О]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
К раствору соединения (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанона (100 г, 0,42 моль) в безводном ДМФ (1,1 л) добавляли К2СО3 (145 г, 1,05 моль, 2,5 экв.) и 2, 3-дихлорпиразина (75,08 г, 0,50 моль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Анализ ЖХМС реакционной смеси показал, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и ледяную воду (3 л) добавляли, перемешивали в течение 30 мин. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали водой (3 л) с последующим промыванием МТВЕ (2x500 мл) и высушивали в вакууме. Твердое вещество обрабатывали 50% МТВЕ/ДХМ при 50°С в течение 1 ч и фильтровали в горячем состоянии, промывали 50% МТВЕ/ДХМ и высушивали в вакууме всю ночь с получением продукта. Материнский раствор перегоняли с обратным холодильником с 50% МТВЕ/ДХМ в течение 2 ч и фильтровали горячим и промывали 50% МТВЕ/ДХМ с получением другой партии продукта. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 351,0 (М+1). 1С50(мкМ) +.
4. [4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ]-(6-ФТОР-1Н-БЕНЗОИМИДАЗОЛ-2ПРИМЕР
ИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. 6-ФТОР-1Н-БЕНЗОИМИДАЗОЛ.
К раствору 4-фторбензол-1,2-диамина (10 г, 79,4 ммоль) и триэтилортоформиата (117 мл, 793 ммоль) добавляли несколько капель этанола и реакционную смесь перегоняли с обратным холодильником при 150°С всю ночь. Реакционную смесь концентрировали и остаток непосредственно переносили на следующую стадию. [М+Н]=137.
СТАДИЯ 2. ТРЕТ-БУТИЛОВЫЙ ЭФИР 6-ФТОР-БЕНЗОИМИДАЗОЛ-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ.
К раствору 6-фтор-1Н-бензоимидазола (21,5 г, 159 ммоль) и триэтиламина (34,2 мл, 237 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (41,3 мл, 190 ммоль) при 5°С. Реакционную смесь
- 27 019206 перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали водой (3x50 мл). Органический слой высушивали (№ь8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи силикагелевой колонки (100-200 меш) с использованием 5-10% этилацетат-гексана в качестве элюента с получением целевого соединения. [М+Н] = 237.
С1
СТАДИЯ 3. [4-(3 -ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ] -(6-ФТОР-1Н-БЕНЗОИМИДАЗОЛ-2-ИЛ) МЕТАНОН.
Раствор этилового эфира 4-(3-хлорпиразин-2-илокси)бензойной кислоты (20 г, 84,7 ммоль) и третбутилового эфира 6-фтор бензоимидазол-1-карбоновой кислоты (21,2 г, 76,3 ммоль) в свежевысушенном ТГФ (150 мл) охлаждали до -78°С. К нему медленно добавляли Ь1НМО8 (106 мл, 106 ммоль), добавляли в течение около 1,2 ч. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь доводили до -20°С и медленно гасили путем добавления 2N НС1 до достижения рН 3-4. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, экстрагировали этилацетатом (3x200 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органический слой высушивали (№ь8О4) и концентрировали. В неочищенный продукт добавляли метанол (70 мл). После перемешивания в течение 1 часа, твердое вещество собирали путем фильтрования с получением целевого соединения. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 369,2 (М+1). 1С50 (мкМ) +.
СХЕМА 4
ПРИМЕР 5. (1-МЕТИЛ-1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-МОРФОЛИНОПИРАЗИН-2ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
К суспензии (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)-метанона, полученного в соответствии со Схемой 3, (0,2 г, 0,5 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли карбонат цезия (0,2 г, 0,7 ммоль) и йодметан (0,04 мл, 0,6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. ЖХ/МС показывала полное превращение. Соединение измельчали в МеОН. Фильтровали полученное в результате оранжевое твердое вещество и промывали большими количествами МеОН. Твердые вещества высушивали при помощи вакуумного насоса всю ночь с получением (1метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 416,1. (М+1). 1С50 (мкМ) ++++.
ПРИМЕР 6. (1-ИЗОПРОПИЛ-1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-МОРФОЛИНОПИРАЗИН-2ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Смесь (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона (115 мг, 286 мкмоль), карбоната калия (79,2 мг, 573 мкмоль) и 2-йодпропана (97,4 мг, 573 мкмоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали всю ночь. Дополнительный изопропил йодид добавляли до израсходования исходного материала. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом и соединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи В101аде™, 10-30% ацетон/гексановый градиент, с получением (1-изопропил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)
- 28 019206 метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 444,1 (М+1). 1С50 (мкМ) ++++.
ПРИМЕР 7. 4-(3-(4-((1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)ДИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)МОРФОЛИН.
Раствор (1Н-бензо[1]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона (155 мг, 0,387 ммоль) в хлороформе (15,500 мл) охлаждали до 0°С и добавляли ИА8Т (1,023 мл, 7,74 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию гасили водой и смесь разбавляли дихлорметаном. После разделения слоев водный слой экстрагировали ДХМ. Соединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 4(3-(4-((1Н-бензо[1]имидазол-2-ил)дифторметил)фенокси)пиразин-2-ил)морфолина. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 423,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++.
ТАБЛИЦА (1А). ПРИМЕРЫ 8-56
Пример № Структура Названия по ШРАС МС
8 —рон с _ 0 (1Н- бензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3-(4-(2гидроксипропан-2ил)пи перидии-1ил)пиразин-2илокси)фенил)метано и 458
9 он ό _ 0 (1Н- бензо[4]имидазол-2- ил)(4-(3-(4гидроксипиперидин- 1 -ил)пиразин-2илокси)фенил)метано и 416
10 N Ο (1Н- 6ензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3-(3гидроксипиперидин1-ил)пиразин-2илокси)фенил)метано и 416
И θ' 0 _ νγ-,τ 0 (1Н- бензо[<1]имидазол-2ил)(4-(3-(4метоксипиперидин-1 ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 430
12 Ω 0 (1Н- бензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(пирролидин1-ил)пиразин-2илокси)фенил)метано и 386
13 0 бтоуЯ 0 (1Н- бензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(пиперидин1-ил)пиразин-2илокси)фенил)метано и 400
- 29 019206
14 о„έπχιΡ 0 (Κ)-(1Ηбензо[4]имидазол-2- ил)(4-(3-(2(метоксиметил)пирро лидин-1 -ил)пиразин2-илокси) фенил)метанон 430
15 έτο/Ρ 0 (1Нбензо[ё]имидазол-2Ш1)(4-(3-(2,6диметилморфолино)п иразин-2- илокси)фенил)метано н 430
16 ό N Α°γ^ НЭ 0 (1Нбензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(4метилпиперазин-1ил)пиразин-2илокси)фенил)метано и 415
17 Ύ° 0 0 1 -(4-(3-(4-( 1Нбензо[4]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2ил)пиперазин-1ил)этанон 443
18 N ό _ 0 1 -(3-(4-( 1Нбензо[д]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2ил)пиперидин-4карбонитрил 425
19 Ο. ό/ο/Ρ 0 (1Н- бензо[<1]имидазол-2ил)(4-(3-(тетрагидро2Н-пиран-4иламино)пиразин-2илокси)фенил)метано н 416
20 α _ Ν^γθγ^Ι Ν-Ο 0 (1Нбензо[<3]имидазол-2ил)(4- (3 -(тетрагидро2Н-пиран-3иламино)пиразин-2илокси)фенил)метано н 416
21 0 . 0 (4-(3-( 1,4-оксазепан4-ил)пиразин-2илокси)фенил)( 1Нбензо[4]имидазол-2ил)метанон 416
22 0' 0 (1Нбензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(4(метоксиметил)пипер идин-1 -ил)пиразин-2илокси)фенил) метанон 444
23 ό ό 1-(3-(4-(1Н- бензо[д]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2ил)пиперидин-4-он 414
24 $ _ 0 (1Нбензо[б]имидазол-2ил )(4-(3-(4(трифторметил)пипер идин-1 -ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 468
25 [^ΟΗ 0 - >ί^ νΆ /) μ υοζν 0 (1Нбензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(4-(2гидроксиэтил)пипераз ин-1-ил)пиразин-2илокси)фенил)метанон 445
- 30 019206
26 А- Τγφ,-Ρ 0 этил 2-(4-(3-(4-(1 Ηбензо[(1]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2ил)пиперазин-1ил)ацетат 487
27 6 N ότα/Я 0 (1Нбензо[с!]имидазол-2ил )(4-(3-(6,7-дигидро1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 438
28 О-СНз 0 „ Ν·ν°Ι> Ν-Ο <^Ν ЦДИ 0 н (1Нбензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(4метоксипиперидин-1 ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 430
29 СН3 ''Ν'Λ °в ώ°ΌνΡ 0 н 8-(3-(4-(1Нбензо[4]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2-ил)-2-метил2,8диазаспиро[4.5]декан- 1-он 483
30 0 ό _ гО ΙΛαν^ I н (1Нбензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(4морфолинопиперидин -1-ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 485
31 >οη όΛΟψζΡ 0 Η 4ΟΗ 9 Μ ΙΧαΜ δ Η (±)-(1Нбензо[<1]имидазол-2ил)(4-(3-(3гидроксипирролидин1-ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 402
32 СН3 у ν Ν'Ζ^Χ°Υ^> Ν-Χ~) μ ΙΧαΗ I Η 4-(3-(4-(1Нбензо[д]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2-ил)-1метилпиперазин-2-он 429
33 Ηο4ν.ο ά°θ/Ρ (8)-(1Нбензо[с!]имидазол-2ил)(4-(3-(2(гидроксиметил)пирр олидин-1 -ил)пиразин- 2- илокси)фенил)метано и 416
34 >— он 0 ύΓΟψςΡ (8)-(1Нбензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(3(гидроксиметил)пирр олидин-1-ил)пиразин2илокси)фенил)метано и 416
35 СН3 >Ν ον ά°χ\ίΡ 0 Η (1Н- бензо[<1]имидазол-2ил)(4-(3-(3-метил-5,6дигидро- [ 1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 453
- 31 019206
36 0г°О (Κ)-(ΙΗ- бензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3-(3· (гидроксиметил)пирр олидин-1 -ил)пиразин- 2- илокси)фенил)метано н 416
(8)-(1 Н-
бензо[4]имидазол-2- ил )(4-(3-(2-
όοο гуу Υ^ΝΖ (метоксиметил)пирро лидин-1 -ил)лиразин2-
έ Η илокси)фенил)метано
37 н 430
он (1Н-
м бензо[4]имидазол-2-
Ого гР 'ΊΤ N ϊ Η ил)(4-(3-(4-(2гидроксиэтил)пипери дин-1 -ил)пиразин-2илокси)фенил)метано
38 н 444
0х
(Х1~^ (±)-1-(3-(4-(1 Н- бензо[б]имидазол-2-
карбонил )фенокси)пи разин-2ил)пиперидин-3-
39 0 карбонитрил 425
Ν'^γθγ^ м V >γ·Ν
N 1 Η
9 (±)-1-(3-(4-( 1Н-
м V /=\ бензо[4]имидазол-2·
1 ГУУ ΤΓ Ν карбонил)фенокси)пи разин-2-
ο Η ил)пирролидин-3-
40 карбонитрил 411
О^О^СНз Λ этил 1-(3-(4-( 1Н- бензо[(3]имидазол-2-
4ΝΤ карбонил)фенокси)пи
Ν^γθγ^ι м-уу разин-2-
Μ. •^Ν ил)пиперидин-4-
41 С Η карбоксилат 472
У'
ΟτΌψζΡ Α Η
%снз 0 Νώ°ο (±)-метил 1-(3-(4-(1Н- бензо[с!]имидазол-2-
гр карбонил)фенокси)пи разин-2-
ил)пирролидин-3-
42 0 Η карбоксилат | 444
- 32 019206
43 0 К’уЧг'-сНз (±)-этил 1 -(3-(4-( 1Η- бензо[с!]имидазол-2карбонил )фенокси)пи разин-2ил)пиперидин-3карбоксилат 472
0 ώ°Ό 0 Μ 3Η3 0
0?‘гсн! кАуОуЧ.
N•4 /
Μ Μ ^ΙΤ Ν
X о ^ζ ο4ϋ 0 Η (±)-(1Н- бензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3-(3-(3-метил- 1,2,4-оксадиазол-5ил)пирролидин-1 -
Ν Ν'\-ΟΥ^ μ и
Ν-Ο ил)пиразин-2-
Υ^Ν илокси)фенил)метано
44 0 Η н 468
рн 0 (8)-(1 Нбензо[<1]имидазол-2ил}(4-(3-(3-
/=\ гидроксипирролидин-
Ν/Υογ>ι Ν-^ / 1-ил)пиразин-2-
Υ^Ν илокси)фенил)метано
45 0 Η и 402
сЖон
γ (ΤΌ ΫΡ
СН3 он у0 (±Н1Нбензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3-(4-(1-
/=\ гидроксиэтил)пипери
άΧ αΡ дин-1 -ил)пиразин-2илокси)фенил)метано
46 Α Η н 444
/=\ 1 -(3-(4-( 1Н- беизо[<1]имидазол-2карбонил)фенокси)пи
α°χ> ϊΥ разин-2ил)пиперидин-4-
47 Α Η карбоновая кислота 444
^-'γ'-χ^ΟΗ
ν\·°Υ> ν-ο
ίΡ'Ν
^0Η 0 Η (±)-(1Нбензо[д]имидазол-2ил )(4-(3-(3-(2гидроксиэтют)пипери
νΎ°υ>
Ν-Ο дин-1-ил)пиразин-2-
илокси)фенил)метано
48 0 Η н 444
(1Н-
бензо[с!]имидазоЛ’2-
110 η ил )(4-(3-(4(гидроксиметил)пипе
Ύ ридин-1 -ил)пиразин-
,γθγ<^ нЧГ? 2-
Μ Μ Υ^Ν илокси)фенил)метано
49 0 Η н 430
- 33 019206
бензо[а]имидазол-2бензо[а]имидазол-2бензо[а]имидазол-2· (1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил )(4-(3морфолинопиразин-2илокси)фенил)метанс гидроксипропан-2ил)пиперидин-1ил)пиразин-2илокси)фенил)метано бензо[а]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2-ил)-6метилпиперазин-2-он гидроксиазетидин-1 ил)пиразин-2илокси)фенил)метано (4-(3-хлорпиразин-2илокси)фенил)( 1 метил- 1Нбензо[<1]имидазол-2· ил)метанон (4-(3-хлорпиразин-2илокси)фенил)(1 Нимидазо[4,5Ь1пиридин-2ил)метанон (4-(3-хлорпиразин-2· илокси)фенил)(7- 34 019206
ТАБЛИЦА (ΙΒ). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 8-56
Приме р№ Схема синтеза Каким образом отличается от основного маршрута Отличия реактивов
8 1 Аналогичен
9 1 Аналогичен ОН ό
10 1 Аналогичен σ
11 1 1экв. ТЕ А, 90°С, 1,5 часа, не герметично закрыт горячим с< ό Η
12 1 Аналогичен Ω
13 1 Аналогичен 0
14 1 70°С, 5 часов, не герметично закрыт
15 1 90°С, 9 часов, не герметично закрыт σ
16 1 Аналогичен ό
17 1 Аналогичен V ό
18 1 Аналогичен ΟΝ ό
19 1 ΪΡγ2ΝΕ1, 200 °С, микроволны α„,
20 1 К2СО3, 200 °С, микроволны
21 1 70°С, 5часа, не герметично закрыт ο N—'
22 1 70°С, 5 часа, герметично закрыт
23 1 (1) С52СОз, 90 °С (2) ТФК δδ
24 1 Аналогичен Η
25 1 Аналогичен он г4 О Η
- 35 019206
26 1 Аналогичен о Лύ N Н
27 1 Аналогичен ΗΝά Η
28 1 1,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь Ο'™3 0 Η
29 1 3,0 эквивалентов карбоната цезия добавляли в реакционную смесь СНз Ν-λ У Ν Η
30 1 3.0 эквивалентов карбоната цезия добавляли в реакционную смесь СНз Ν-\ У Ν Η
31 1 Аналогичен /0Η Η
32 1 1,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь СНз γο Ν Η
33 1 1,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную Η
смесь
34 1 4.5 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь <*”0Н 0 Η
35 1 1,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь сн3 γ Ν Η
36 1 1,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь $ Η
37 1 1,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь 1—\ ,СНз Η
38 1 1,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь он ь Η
39 1 Аналогичен Η
40 1 1,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь с/ Η
- 36 019206
41 1 3,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь О^О^СНз δ н
42 1 3,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь °« Рнз О ННС1
43 1 Аналогичен О н
44 1 Аналогичен 0-\-снз н
45 1 Аналогичен рн О н
46 1 Аналогичен Н3С^ОН δ н
47 1 Обработка: НС1 Ο^,ΟΗ δ Η
48 1 Аналогичен Η
49 1 Аналогичен НОό Η
50 1 6,0 эквивалентов триэтиламина добавляли в реакционную смесь но1Нз нзс>х<> Η
51 1 Аналогичен Η
52 1 Аналогичен δθ 0
53 ι Аналогичен „Л1
54 1 Аналогичен Η>Νγ4, Η,Ν-Υ Ρ
55 4 Аналогичен ο Η
56 1 С82СОз, НИР, 135 °С ^ΟΗ И НС1
- 37 019206
ПРИМЕР 57. (8)-Ы-(4-(3-(2-(МЕТОКСИМЕТИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)
ФЕНИЛ)БЕНЗО[П]ТИАЗОЛ-2-АМИН
СТАДИЯ 1. 4-(БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОЛ.
Раствор 2-хлорбензотиазола (2,47 мл, 20 ммоль) и 4-аминофенол (2,18 г, 20,0 ммоль) в Νметилпиролидоне (16 мл) нагревали при 160 °С в течение 7 ч. Реакционную смесь гасили водным 2Ν №1ОН и затем экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали 2Ν №1ОН. В соединенный водный слой добавляли водную 5Ν НС1 до рН 6, затем продукт экстрагировали ЕЮАс (2х), высушивали (№28О4) и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в МеОН и обрабатывали 8Ю2. Хроматографию проводили через ВеЛ-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (120 г), элюировали с градиентом 0-50% ЕЮАс в гексане, обеспечивая 4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенол в качестве желтовато-коричневого вещества.
С1
СТАДИЯ 2. Х-(4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)БЕНЗО|О|ТИАЗОЛ-2-АМИН.
К раствору 4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенола (3,1 г, 12,8 ммоль) и 2,3-дихлорпиразина (2,29 г, 15,4 ммоль) в ДМСО (35 мл) добавляли карбонат цезия (5,0 г, 15,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и солевым раствором. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х) и соединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали через ВеЛ-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (120 г), элюировали с градиентом 0-100% ЕЮАс в гексане, с получением №(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина в виде светложелто-коричневого твердого вещества.
СТАДИЯ 3. (8)-Ы-(4-(3-(2-(МЕТОКСИМЕТИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-АМИН.
К раствору №(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина (180 мг, 0,51 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли (§)-(+)-2-(метоксиметил)пирролидин (0,29 мл, 2,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фракционировали между ЕЮАс и солевым раствором. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (2х) и соединенные органические слои высушивали (№ь8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали через Ве±-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 0-40% ЕЮАс в гексане, с последующей обратнофазной препаративной ВЭЖХ с использованием колонки РБепотепех Сетйи™ (10 мкм, С18, 110 А, 150x30 мм, 0,1% ТФК в СНзС^^НЮ как подвижной фазы, градиент 10-90% в течение 15 мин, с последующей обработкой 81-С смолой с получением (8)-Ы-(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина как почти белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 434,1 (М+1). (мкМ) +++++.
- 38 019206
ПРИМЕР 58. №(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛАМИНО)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ) БЕНЗО[Э]ТИАЗОЛ-2-АМИН.
В микроволновую виалу загружали №(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]-тиазол-2-амин (0,25 г, 0,71 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-3-амингидрохлорид (0,19 г, 1,4 ммоль) и ДИПЭА (0,49 мл, 2,8 ммоль) в изопропиловом спирте (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе модели Э15соуег® (СЕМ, МаИНе^5, N0) при 200°С в течение 30 мин (200 Ватт, при использовании Розеттах™), затем при той же температуре еще 15 мин Реакционную смесь фракционировали между Е!ОАс и солевым раствором. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (3х) и соединенные органические слои высушивали (№ь8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали через Кеб18ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 0-50% Е!ОАс в гексане, с получением №(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-иламино)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина как почти белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 420,0 (М+1). 1С50 (мкМ)
ПРИМЕР 59. (8)-2-(1-(3-(4-(БЕНЗО[Э]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)ПИРРОЛИДИН-2-ИЛ)ПРОПАН-2-ОЛ
СТАДИЯ 1. (8)-МЕТИЛ 1-БЕНЗИЛПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСИЛАТ.
1-Пролинметилэфир гидрохлорид (5,8 г, 35 ммоль) суспендировали в ДХМ (40 мл), к нему добавляли триэтиламин (12 мл, 84 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин образованный осадок фильтровали и промывали ДХМ (5 мл). В фильтрат добавляли бензил бромид (5,0 мл, 42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой и солевым раствором, высушивали (№ь8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали через Кеб1-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (120 г), элюировали с градиентом 0-25% Е!ОАс в гексане, с получением (8)-метил 1-бензилпирролидин-2карбоксилат в виде бесцветного масла. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 220,0 (М+1).
СТАДИЯ 2. (8)-2-(ПИРРОЛИДИН-2-ИЛ)ПРОПАН-2-ОЛ.
Метилмагний хлорид, 3,0 М раствор в тетрагидрофуране (24 мл, 71 ммоль) медленно впрыскивали в раствор (8)-метил 1-бензилпирролидин-2-карбоксилата (3,87 г, 18 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 3,5 ч. Реакцию гасили насыщенным ΝΗ4α и экстрагировали Е!ОАс (3х). Соединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали (№ь8О4) и концентрировали. Остаток хроматографировали через Кеб1-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (120 г), элюировали с градиентом 0-50% Е!ОАс в гексане, с получением (8)-2-(1-бензилпирролидин-2-ил)пропан-2-ола в виде прозрачного масла.
К раствору (8)-2-(1-бензилпирролидин-2-ил)пропан-2-ола (1,38 г, 6,29 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли гидроксид палладия, 20 мас.% рб (сухой остаток) на углероде, влажный, типа дегусса е101 пе/те (230 мг, 1,64 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (690 мкл, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в 1 атм. Н2 в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через цеолитную подушку и промывали МеОН. Растворитель испаряли и остаток фракционировали между 2 N №1ОН и Е!ОАс. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (2х) и соединенные органический слой высушивали (№ь8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали через Кеб1-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 50-100% МеОН в Е!ОАс, с получением (8)-2-(пирролидин-2-ил)пропан-2-ол в виде оранжевого масла.
- 39 019206
СТАДИЯ 3. (8-2-(1-(3-(4-(БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-2-ИЛ)ПРОПАН-2-ОЛ.
К раствору №(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина (180 мг, 507 мкмоль) в ДМСО (2 мл) добавляли (8)-2-(пирролидин-2-ил)пропан-2-ол (216 мг, 1674 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч, затем при 100°С в течение 72 ч.
Реакционную смесь фракционировали между ЕЮАс и солевым раствором. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (2х) и соединенные органические слои высушивали (№ь8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали через К.еб|-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 0-40% ЕЮАс в гексане с получением (8)-2-(1-(3-(4(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-2-ил)пропан-2-ола в виде желто-коричневого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 448,1 (М+1). 1С50 (мкМ)
ПРИМЕР 60. 1-(3-(4-(БЕНЗО[О]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)-4-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ОЛ
СТАДИЯ 1. 4-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ОЛ ГИДРОХЛОРИД.
К трет-бутил 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксилату (1,0 г, 4,6 ммоль) добавляли хлороводород, 1,0 М раствор в диэтиловом эфире (4,6 мл, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением желтого масла, которое непосредственно использовали в следующей стадии.
СТАДИЯ 2. 1-(3-(4-(БЕНЗО[О]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)-4-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ОЛ.
Неочищенный материал из предыдущей стадии растирали в порошок с эфиром/ДХМ. Растворитель декантировали и остаток концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества. К нему добавляли №(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амин (180 мг, 0,507 ммоль), карбонат цезия (496 мг, 1,522 ммоль) и ДМСО (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фракционировали между ЕЮАс и солевым раствором. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (2х) и соединенный ЕЮАс слой высушивали (№ь8О4) и концентрировали. Неочищенный материал растворяли в ДХМ и очищали при помощи хроматографии через ЯеЛ-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 0-70% ЕЮАс в гексане, с получением 1-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ола в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 434,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 61. БЕНЗО[О]ТИАЗОЛ-2-ИЛ(4-(3-МОРФОЛИНОПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 4-БЕНЗИЛОКСИ-БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ.
В двугорлую круглодонную колбу на 2 л загружали метил 4-гидроксибензоат (100 г, 0,657 моль) и 500 мл ДМФ. Добавляли карбонат калия (180 г, 1,3 моль) и смесь охлаждали до 0°С. Бензилбромид (77 мл, 0,66 моль) добавляли по каплям в реакционную смесь при тщательном перемешивании в течение 30 мин. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной тем
- 40 019206 пературе, затем разбавляли 500 мл воды. Твердое вещество осаждали, собирали путем фильтрования и промывали водой. Высушивание в вакуумном шкафу всю ночь обеспечивало целевое соединение.
СТАДИЯ 2. БЕНЗО[П]ТИАЗОЛ-2-ИЛ(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
В круглодонную колбу на 100 мл добавляли метиловый эфир 4-бензилокси-бензойной кислоты (0,8 г, 3,1 ммоль) и бензотиазол (312 мг, 3,1 ммоль), с последующим добавлением сухого ТГФ. После охлаждения реакционной смеси до -70°С, медленно добавляли диизопропиламид лития (15,2 мл, 1,6 М, 18,6 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакцию гасили Ш НС1 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой снова экстрагировали Е1ОАс и соединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (№28О4) и концентрировали с получением бензо[б]тиазол-2-ил(4-(бензилокси)фенил)метанона.
СТАДИЯ 3. БЕНЗО[П]ТИАЗОЛ-2-ИЛ(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)МЕТАНОН.
В круглодонную колбу на 1 л загружали раствор трифтордиэтилэтерата бора (101,2 г, 312 ммоль) и диметилсульфида (112 г, 809 ммоль) в сухом метилендихлориде (300 мл). Бензо[б]тиазол-2-ил(4(бензилокси)фенил)метанон (30 г, 86,9 ммоль) медленно добавляли к смеси и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли СН2С12. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (№ь8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле гексаном и этилацетатом с получением бензо[б]тиазол-2-ил(4-гидроксифенил)метанона. [М+Н] = 256.
СТАДИЯ 4. БЕНЗО[П]ТИАЗОЛ-2-ИЛ(4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
В круглодонную колбу на 250 мл загружали бензо[б]тиазол-2-ил(4-гидроксифенил)метанон (6,0 г, 23,5 ммоль), 2,3-дихлорпиразин (3,48 г, 23,5 ммоль), ДМСО (60 мл) и карбонат цезия (15 г, 47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли холодной водой и осадок собирали фильтрованием. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле гексаном и этилацетатом с получением целевого соединения. [М+Н] = 368.
СТАДИЯ 5. БЕНЗО[П]ТИАЗОЛ-2-ИЛ(4-(3-МОРФОЛИНОПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
К раствору бензо[б]тиазол-2-ил(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)метанона (185 мг, 0,503 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли морфолин (219 мкл, 2,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фракционировали между Е1ОАс и солевым раствором. Образованный осадок собирали путем фильтрования, промывали Е1ОАс и водой, высушивали с получением бензо[б]тиазол-2-ил(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона в виде светло-желтого твердого соединения. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 419,0. 1С50 (мкМ) ++.
- 41 019206
ПРИМЕР 62. ^(4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-6-ФТОРБЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-АМИН
СТАДИЯ-1. 6-ФТОРБЕНЗО[И]ТИАЗОЛЕ-2-ТИОЛ.
4-Фторбензол-1,2-диамин (10,0 г, 0,077 моль) и калий О-этил карбонодитиоат (37,1 г, 0,234 моль) растворяли в сухом ДМФ (150 мл) в атмосфере азота и нагревали до 95°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и 200 мл воды добавляли с последующим добавлением 5Ν НС1 с получением осадков. После перемешивания в течение 1 ч осадки собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали в вакууме в течение 2 ч. Неочищенное соединение затем промывали хлороформом и высушивали с получением 6-фторбензо[б]тиазоле-2-тиола в виде желтого твердого вещества
СТАДИЯ-2. 2-ХЛОР-6-ФТОРБЕНЗО[И]ТИАЗОЛ.
6-Фторбензо[б]тиазол-2-тиол (14,0 г, 0,075 моль) суспендировали в сухом ДХМ (100 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Сульфурил хлорид (18,5 мл) затем добавляли по каплям и реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь затем выливали на колотый лед и экстрагировали ДХМ (4x300 мл). Соединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2 х 150 мл), высушивали (Να28Ο4) и концентрировали. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии (8Шса 100-200 меш; 3-7% этилацетат в гексане) с получением 2-хлор-6-фторбензо[б]тиазола в виде белого твердого вещества.
СТАДИЯ-3. 4-(6-ФТОРБЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОЛ.
2-Хлор-6-фторбензо[б]тиазол (7,0 г, 0,037 моль) и 4-аминофенол (4,0 г, 0,037 моль) в НМР (50 мл) нагревали при 160°С в течение 7 ч. Реакцию гасили 2Ν ΝαΟΗ (100 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (2 х 100 мл). Органический слой промывали 2Ν ΝαΟΗ (50 мл) и в комбинированный водный слой добавляли 5 Ν НС1 до рН 6 и затем экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Соединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Να28Ο4) и концентрировали. Неочищенный материал очищали при помощи колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш; 80% этилацетат в гексане) с получением 4-(6-фторбензо[б]тиазол-2-иламино)фенол в виде белого твердого вещества.
СТАДИЯ-4. Н-(4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-6-ФТОРБЕНЗО|О|ТИАЗОЛ-2-АМИН.
К раствору 4-(6-фторбензо[б]тиазол-2-иламино)фенола (7,5 г, 0,028 моль) и 2,3-дихлорпиразин (5,0 г, 0,034 моль) в ДМСО (35 мл) добавляли карбонат цезия (11,0 г, 0,034 моль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (350 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (4x300 мл). Соединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали (Να28Ο4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (кремний 100-200 меш; 30-60% этилацетат в гексане) с получением Ν-(4-(3хлорпиразин-2-илокси)фенил)-6-фторбензо[б]тиазол-2-амина в виде белого твердого вещества. [М+Н] = 372,8. 1С50 (мкМ) +.
СХЕМА 7
- 42 019206
ПРИМЕР 63. N-(4-(3-МОРФОЛИНОПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[^]ИМИДАЗОЛ2-АМИН
С1
~ - гчн2
СТАДИЯ 1. 4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)БЕНЗОЛАМИН.
2,3-Дихлорпиразин (470 мг, 3155 мкмоль) соединяли с 4-аминофенолом (344 мг, 3155 мкмоль) и карбонатом цезия (1233 мг, 3786 мкмоль) в ДМСО (5 мл) и нагревали до 70°С. Через 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в делительную воронку, промывали этилацетатом и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Соединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое использовали далее без дополнительной очистки.
С1
СТАДИЯ 2. ХЛОР-3-(4-ИЗОЦИОНАТОФЕНОКСИ)ПИРАЗИН.
К смеси 4-(3-хлорпиразин-2-илокси)бензоламина (620 мг, 2797 мкмоль) и карбоната натрия (652 мг, 6154 мкмоль) в хлороформе (10 мл) добавляли тиофосген (236 мкл, 3077 мкмоль). Раствор становился мутным и его перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Растворитель испаряли таким образом, что остаток восстанавливали в хлороформе и твердое вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрат собирали и растворитель удаляли испарением в роторном испарителе с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества, который использовали без дальнейшей очистки.
С1
СТАДИЯ 3. N-(4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[^]ИМИДАЗОЛ-2-АМИН.
Смесь 2-хлор-3-(4-изотиоцианатофенокси)пиразина (190 мг, 721 мкмоль), бензол-1,2-диамина (93,5 мг, 865 мкмоль) и N,N'-дициклогексилкарбодиимида (223 мг, 1081 мкмоль) в ТГФ (1,5 мл) нагревали при 75°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и адсорбировали на силикагеле для очистки с использованием градиента 20-100% Е1ОАс/гексан с получением целевого про дукта.
СТАДИЯ 4. \-(4-(3-МОРФОЛИНОНИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО|О|ИМИДАЗОЛ-2АМИН.
N-(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)-1Η-бензо[ά]имидазол-2-амин (191 мг, 565 мкмоль) и морфолин (74 мкл, 848 мкмоль) в ДМСО нагревали до 80°С. Через 3 ч исходный материал оставался таким, что добавляли дополнительный морфолин (74 мкл, 848 мкмоль) и смесь нагревали всю ночь. Горячий раствор затем выливали на ледяную воду, что приводило к осаждению коричневого твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали и высушивали с получением целевого продукта. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 389,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
- 43 019206
ТАБЛИЦА (ИА). ПРИМЕРЫ 64-103
Прим ер № Структура 1С50 (мкМ) Названия ШРАС мс
64 0 / (Уо/Я Η· Γ Η 5-φτορ-Ν-(4-(3морфолинопиразин -2-илокси)фенил)1Η- бензо[(1]имидазол- 2-амин 407
65 0 άΧυΡ Η + 1 1 Μ Ν-(4-(3морфолинопиразин -2- илокси)фенил)бенз о^тиазол^-амин 406
66 - н 3--.Χ'1 2-(1-(3-(4(бензо[д]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-4ил)пропан-2-ол 462
67 ОН ό -Η-4-Η- 1-(3-(4- (бе нз о [д]тиазол -2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-4-ол 420
68 φ ^Λ-СО +4- Η <· Ν-(4-(3(пирролидин-1ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз оГс11тиазол-2-амин 390
69 р 1-(3-(4(бензо[(1]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-3-ол 420
70 ί 1-(3-(4(бензо[0]тиазол-2и лам ин о)фенокс и)п иразин-2ил)пиперидин-4карбонитрил 429
71 V 0 ++4-+ 1-(4-(3-(4(бензо[с!]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперазин-1 ил)этанон 447
72 ό ίΜ<ο ++++ Ν-(4-(3-(4метилпиперазин-1 ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз о[сГ|тиазол-2-амин 419
73 Α ++ 2-(1-(3-(4- (бензо[с!]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-4ил)-1,1,1трифторпропан-2ол 516
- 44 019206
74 ту 1--1-4-1- Ν-(4-(3-(2,6диметилморфолино )пиразин-2илокси)фенил)бенз о[<3]тиазол-2-амин 434
75 °\ /° 0 ++ Ν-(4-((3-(1,1диоксидо-4тиоморфолинил)-2пиразинил)окси)фе нил )-1,3бензотиазол-2-амин 454
76 δ0ΟΗ +++++ (8)-(1-(3-(4(бензо[4]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пирролидин-2ил)метанол 420
77 <> о ий<0 +++-1- Ъ1-(4-(3-(азетидин1-ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз оМ1тиазол-2-амин 376
78 о^он +++++ 1-(3-(4(бензо[д]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)азетидин-3карбоновая кислота 420
79 он г1 0 +++++ 2-(4-(3-(4- (бензо[д]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперазин-1ил)этанол 449
80 У ++++ Ν-(4-(3-(6,7дигидро-1Нимидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз о[<11ти азол-2-амин 442
81 ο_νη2 0° +++++ 1-(3-(4(бензо[4]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-4карбоксамид 447
82 Ω +++ М-(4-(3-(2-метил6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз о|сГ|тиазол-2-амин 456
83 δ +++++ метил 1-(3-(4- (бензо[д]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)азетидин-3карбоксилат 434
84 ,ΟΝ 0 α Чуо +++++ 1-(3-(4(бензо[с!]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пирролидин-3карбонитрил 415
85 <У” +++++ (К)-(1-(3-(4(бензо[д]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пирролидин-3ил)метанол 420
- 45 019206
метоксипиперидин· илокси)фенил)бенз о[а]тиазол-2-амин (бензо[а]тиазол-2иламино)фенокси)п метилпиперазин-2(бензо[а]тиазол-2изопронилпиперази (метоксиметил )пип еридин-1ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз (бензо[а1тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-4ил (этанол (бензо[а]тиазол-2ил)азетидин-3карбонитрил (бензо[а]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-4ил)метанол (бензо[а]ти азол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-4ил)этанол (метоксиметил )пир ил)пиразин-2илокси (фенил )бенз (бензо! ά 1тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперазин-2-он о[а]тиазол-2-амин ролидин-1о[а|тиазол-2-амин иламино)фенокси)п иразин-2-ил)-11-ил)пиразин-2иламино)фенокси)п иразин-2иразин-2-ил)-6- 46 019206
96 А ΑΟ,αΡ н +++++ метил 1-(3-(4- (бензо[б]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пирролидин-3карбоксилат 448
97 άΆ н +++++ (1-(3-(4- (бензо[д]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-2ил)метанол 434
98 А' АоА н ++++ Ν-(4-(3-(3(метоксиметил)пип еридин-1ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз о[4]тиазол-2-амин 448
99 ГЛ °х° 0 ХхмЯ н ++++ N-(4-(3-( 1,4-диокса8азаспиро[4.5]декан8-ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз о[<Птиазол-2-амин 462
100 АалЧ н + Ν-(4-(3хлорпиразин-2илокси)фенил)-7фторбензо[<1]тиазол -2-амин 372
101 С1 νΛγ°αι ϊΌ-11 А 'чА/л н + Ν-(4-(3хлорпиразин-2илокси)фенил)-6фторбензо[(1]тиазол -2-амин 372
102 С1 /р Ν'Αχ0·γίΥ1 Ν-Α / и кллА н + Ν-(4-(3хлорпиразин-2илокси)фенил)-5фторбензо[с1]тиазол -2-амин 372
103 АцлР } н + Ν-(4-(3хлорпиразин-2илокси)-2фторфенил)бензо[4 ]тиазол-2-амин 372
ТАБЛИЦА (11В). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 64-103
Пример № Схема синтеза Каким образом отличается от основного маршрута Отличия реактивов
64 7 Аналогичен мнг /А, Р
65 5 Аналогичен О N
66 5 Аналогичен 5 н
67 5 Аналогичен ό н
68 5 Аналогичен Ω
- 47 019206
69 5 Аналогичен σ0Η N Н
70 5 Аналогичен ΟΝ ό н
71 5 Аналогичен V О N Н
72 5 Аналогичен ύ Η
73 5 Аналогичен ОН с н
74 5 Аналогичен гг N Н
75 5 Аналогичен V О N Н
76 5 Аналогичен О.
77 5 Аналогичен я
78 5 Аналогичен
79 5 Аналогичен 7 0 н
80 5 Аналогичен сУ N Н
81 5 Аналогичен Ο^ΝΗ2 ύ Η
82 5 Аналогичен У N Η
83 5 С52СО3 О^ОМе А N НС1 п
84 5 С52СОз сГ N НС1
85 5 Сз2СО3 У” N НС1
86 5 Аналогичен он 6 н
- 48 019206
87 5 С82СОЗ 2
88 5 Са2СО3 сГ н НС1
89 5 Аналогичен .ОН ό н
90 5 Аналогичен у N Н
91 5 С52СО3 V (“Г N НС1 п
92 5 Аналогичен ό н
93 5 С52С03 N Л N НС1
94 5 Аналогичен ''Ν'1 н
95 5 Аналогичен ХуОН ύ н
96 5 С82СО3 О ςΓ' N Н-С1
97 5 Аналогичен н°-/О н
98 5 Аналогичен о- и
99 5 Аналогичен ГЛ °х° 0 н
100 6 Аналогичен Р
101 6 Аналогичен УХ
102 6 Аналогичен ХУ
103 6 Аналогичен ^νη2
- 49 019206
ПРИМЕР 104. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ПИРИДИН-4-ИЛ) ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Смесь (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)метанона (300 мг, 0,855 ммоль), фосфата калия (545 мг, 2,57 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин-4-илборной кислоты (490 мг, 2,57 ммоль) и бис-[4-(ди-Ίрет-бутилфосфино)-N,N-диметилбензолмин]палладий дихлорида (121 мг, 0,171 ммоль) в диметоксиэтане нагревали до 80°С. После полного прохождения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, что вызывало осаждение твердого вещества, которое собирали путем фильтрования и высушивали с получением (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 461,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
а
о
ПРИМЕР 105. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(2-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН3 -ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
о
СТАДИЯ 1. 1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3-(2-ФТОРПИРИДИН-3-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
В пробирки, безопасные для использования при микроволновых частотах, на 30 мл загружали (1Нбензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)метанон (0,500 г, 1,43 ммоль), 2-фторпиридин-3-илборную кислоту (0,241 г, 1,71 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,165 г, 0,143 ммоль) и 2М раствор карбоната натрия моногидрат (2,14 мл, 4,28 ммоль) в 1,4-диоксане. Колбы герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 45 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (75 мл), промывали водой и солевым раствором. Ее высушивали над магний сульфатом, концентрировали и высушивали в вакууме. Ее суспендировали в ДХМ/МеОН и перемешивали. Нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, повторно кристаллизовали всю ночь из кипящего МеОН и гексана, затем высушивали в вакуумной печи с получением (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2фторпиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона в виде желтого твердого вещества ЖХ/МС: МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 412,1 (М+1).
СТАДИЯ 2. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(2-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
К смеси (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-фторпиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона (200 мг, 0,486 ммоль) и 4-метоксибензилового спирта (0,905 мл, 7,29 ммоль) в толуоле в пробирке на 6 мл добавляли трет-бутоксид калия, 1,0 М раствор в 2-метил-2-пропаноле (2,431 мл, 2,431 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С. Через 7 мин смесь продуктов наблюдали при помощи ЖХ/МС. Смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и промывали водой (3x25 мл) и солевым раствором (30 мл). Ее высушивали над магний сульфатом, концентрировали и высушивали в вакууме. Ее очищали при помощи флеш
- 50 019206 хроматографии (40д 8Ша8ер предварительно упакованная силикагелевая колонка, элюент: 0-40% ЕЮАс в гексане) с получением (1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(4-метоксибензилокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 532,0 (М+1).
о
ПРИМЕР 106. 3-(3 -(4-( 1 Н-БЕНЗО[В]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)
ПИРИДИН-2(1Н)-ОН.
К суспензии (1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(4-метоксибензилокси)пиридин-3-ил)пиразин-2илокси)фенил)метанона (0,050 г, 0,094 ммоль) в ДХМ/вода в круглодонной колбе на 50 мл добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (0,026 г, 0,113 ммоль) и диоксан (1 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли насыщенным NаΗСО3 и экстрагировали ДХМ (3х25 мл). Соединенный органический слой промывали насыщенным NаΗСО3 и солевым раствором. Нерастворимое вещество собирали, промывали этанолом, фильтровали и высушивали в вакууме с получением 3-(3-(4-(1Нбензо[4]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиридин-2(1Н)-она. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 410,2 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ТАБЛИЦА (ΙΙΙΑ). ПРИМЕРЫ 107-134
Прим ер№ Структура 1С50 (мкМ) Названия 111РАС МС
107 ОА о о __/ I о=/ +++++ (1Ηбензо[д]имидазол-2- ил)(4-(3-(2метилпиридин-4ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 408
108 N 4 а°€иЯ О н 4-(3-(4-(1 Нбензо[й]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2ил)бензонитрил 418
109 д О н ++++ (1Нбензо[с!]имидазол-2- нл)(4-(3-(2метилпиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 408
110 д _ ϊ ιΓ°ΥΊ ϊΆ (ΑΛΤ 0 ' ++++ (1 -метил- 1Нбензо[с!]имидазол-2ил)(4-(3-(2метилпиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 422
111 / о /=2\ / ° о ° \ ++++ (1Нбензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(2,6диметоксипиридин3-ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 454
112 Ж _ ν ιΓ°γ> О ++++ (1Нбензо[с!]имидазол-2ил)(4-(3-(4метоксипиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 424
ИЗ Ж _ 0 ++++ (1Н- бензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(3метоксипиридин-4ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 424
114 »°Ίί% и?. Ο ++++ (1Нбензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(2метоксифенил)пираз ин-2илокси)фенил)метано н 423
115 4 ΑΑ 'ο ο ++++4- (1Нбензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(2метоксихинолин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 474
116 γΌ'·'' ν Ο (1Нбензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(5-фтор-2метоксипиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 442
- 51 019206
117 (X _ 4<Ν ХАА/ ό ++++ (5-φτορ-ΙΗбензо[с!]имидазол-2нл)(4-(3-(2метоксипиридин-3нл)пиразин-2илокси)фенил)метано н 442
118 \ Ο ο уу и +++++ (1Нбензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(5метокснпиридин-3ил)пнразнн-2илокси)фенил)метано н 424
119 Ν'Α χ° I - у ιΑΠ Χν 0 +++++ (4-(3-(2метоксипиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)(1метил-1Нбензо[<3]имидазол-2ил)метанон 438
120 мЛ^°уу ΗΝ-Ο Χν 0 +++++ (1Н- бензо[с!]имидазол-2ил)(4-(3-(2метоксипнрндин-4нл)пнразин-2илокси)фенил)метано н 424
121 οχ ό N |Γ°ΎΧ ΗΝ-4^/ Χν 0 +++++ (1Н- бензо[<3]имидазол-2нл)(4-(3-(6метокснпиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 424
122 Π* γν - π°ΥΥ нУО Χν ХАА/ 0 +++++ (1Нбензо[с!]имидазол-2- ИЛ )(4-(3-(2метоксипиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 424
123 ο 5 Η +++++ (1Нбензо[<1]имидазол-2ил)(4-(3-(пиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 394
124 Φ Ν ύΆ А # μ Шг I н +++++ (ΙΗбензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(пиридин-4ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 394
125 ίΎ°Ν γγ Ν'χ4/0><Χ N-4 / μ υχχ I Η +++++ 3-(3-(4-( | Нбензо[с!]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2ил)бензонитрил 418
126 Ος^ΟΜβ Υ ΑΟ/Ρ 1 Η +++++ метил 4-(3-(4-(1 Нбензо[с!]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2-ил )бензоат 451
127 со2н φ νο ι °ϊΥ ΥΥ Χ>Ν ΥΧΛ/ δ Η +++++ 4-(3-(4-( 1Нбензо[ё]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2-ил) бензойная кислота 437
128 /^χΟΜβ ΝΧ’4'°4« N-4. # и йух гн (1Нбензо[с!]имидазол-2ил)(4-(3-(3метоксифенил)пираз ин-2илокси)фенил)метано н 423
129 ί^γΧ ΥΧΥΥ ΝΑγ-°χ^4ν Ν-Υ \ и хдлх 5 н ++++ (1Нбензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(хинолин-4ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 444
- 52 019206
130 ι*ΝΥ^ι Ν-Α /) и ιχαΗ 5 Η ++++ (1Ηбензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(хинолин-5ил)пиразин-2илокси)фенил)метано Η 444
131 0 Ν. μ υνχ ο Η ++++ (4-(3-(3,6-дигидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2илокси)фенил)( 1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)метанон 400
132 V - Χ-Ν 0 ++++ 2-(3-(4-( 1Нбензо[4]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2-ил)-4,4диметилциклогекс-2енон 439
133 V 2. 0 Η 1-(4-(3-(4.( 1Нбензо[4]имидазол-2карбонил)фенокси)пи разин-2-ил)-5,6дигидропиридин- 1 (2Н)-ил)этанон 440
134 ί^Ν I ° άΧυζΡ 0 Ρ +++++ (1 -(2-фторэтил)-1Нбензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(2метоксилиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)метано н 470
ТАБЛИЦА (ΙΙΙΒ). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 107-134
Пример № Схема синтеза Каким образом отличается от основного маршрута Отличия реактивов
107 8 Аналогичен ψ-“ в(ОН)г
108 8 Аналогичен N О В(ОН)2
109 8 Аналогичен В(ОН}2
ПО 4 Аналогичен а νΌυζΡ о н
1Н 8 РдС12(РРЬз)2, Ка,СЮз 140 ’С, микроволны он г2гв'он ’^ο'>*ν'Αόχ'
112 8 Рс1С12(РРЬз)2, К2СО3, 140 ’С, микроволны „-0, НО'В'ОН
113 8 Т: 130°С сАР но'В'он
114 8 К3РО4, А-Р11О5, 150 °С, микроволны А в. но он
- 53 019206
115 8 К3РО4, А-РЬоз. 150 ’С. микроволны -9 -Ο-Υ но'в'он
116 8 К3РО4. А-РЬоз, 150 ’С, микроволны '/Ч'' но'в'он
117 8 К3РО4, А-РЬоа, 150 °С, микроволны ΗΟ'θ'ΟΗ , Другой кетобензимидазол
118 8 К3РО4, А-РНоа, 150 °С, микроволны ν'Ύ0' V О' Ό Ή-
119 8 К3РО4, А-РЬоз, 150 °С> микроволны но'в~он Другой кетобензимидазол
120 8 К3РО4, А-РЬоз, 150 °С, микроволны 9 ΗΟ'θ'ΟΗ
121 8 К3РО4, А-РЬоз, 150 °С, микроволны О'' Ф ΗΟ'θΟΗ
122 8 К.РО.,, А-РЬоз, 150 ’С, микроволны ру НО'В'ОН
123 8 РдС12('Ви2РЬР)2, КОАс, ЮО’С р ΗΟ'θ'ΟΗ
124 8 Р0С12(1Ви2РЬР)2, КОАс, ЮО’С 9 но'в'он
125 8 Р0С12('Ви2РЬР)2, КОАс, ЮО’С ΗΟ'θ'ΟΗ
126 8 Р4С12(1Ви2РЬР)2, КОАс, 100 ’С СООМе ф ΗΟ'θ'ΟΗ
127 8 ион, ι γφ,ή,ο соон ф ΗΟ'θ'ΟΗ
128 8 РаСЫ'ВигРЬРу, КОАс, 100 ’С ру ΗΟ'θ'ΟΗ
129 8 Р(1С12(1Ви2РЬР)2, КОАс, ЮО’С ορ но ОН
130 8 РаС12(’Ви2рЬР)2, КОАс, 100 °С Ор ΗΟ'θ'ΟΗ
- 54 019206
131 8 Р4С12(РРЬз)2, 1Ча2СО3, О ϊ Ν=\ Μ МАН 5 н
132 8 РдС12(1ВизР)2. К2СО3, 150 °С, микроволны <1. О'%
133 8 Р4С12(,Ви2РЬР)2> КОАс, 100 °С V 0 в θ о
134 4 Аналогичен Т Η θγ4! ϊ н
СХЕМА 9
ПРИМЕР 135. №(4-(3-(2-МЕТИЛПИРИДИН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)БЕНЗО[И]
ТИАЗОЛ-2-АМИН.
Через суспензию №4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)бензо[1]тиазол-2-амина (180 мг, 0,507 ммоль), 2-метилпиридин-4-ил борной кислоты (278 мг, 2,03 ммоль), РйС12(1рр£)-СН2С12 аддукта (41,4 мг, 0,051 ммоль) и карбоната натрия (323 мг, 3,04 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (2 мл) пропускали аргон в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фракционировали между ЕЮ Ас и 1 М М1ОН. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х) и соединенные органические слои высушивали над №28О4 и концентрировали. Неочищенный материал адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи хроматографии через РсШ-8ср предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 0-70% ЕЮАс в гексане, с обеспечением №(4-(3-(2-метилпиридин-4ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[1]тиазол-2-амина в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз.
ПРИМЕР 136. 3-(3-(4-(БЕНЗО[П]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)-3-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ) ЦИКЛОГЕКС-2-ЕНОН.
Смесь №(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)-2-фторфенил)бензо[1]тиазол-2-амина (2098 мг, 5,63 ммоль),
- 55 019206
3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)циклогекс-2-енона (1000 мг, 4,50 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (ίί) (316 мг, 0,450 ммоль) и карбоната натрия (1432 мг, 13,51 ммоль) в ОМЕ/Н2О/Е1ОН (7:3:2, 36 мл) нагревали до 140°С в течение 3 ч. Добавляли воду (100 мл) и реакционную смесь экстрагировали Е1ЛОс (3х 100мл). Соединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении приводило к получению 3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)-3-фторфенокси)пиразин-2-ил)циклогекс-2енона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 433,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 137. (РАЦ)-3-(3-(4-(БЕНЗО[П]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)-3-ФТОРФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)ЦИКЛОГЕКС-2-ЕНОЛ.
Тетрагидроборат натрия (157 мг, 4,16 ммоль) добавляли к суспензии 3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2иламино)-3-фторфенокси)пиразин-2-ил)циклогекс-2-енона (600 мг, 1,387 ммоль) в МеОН (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем охлаждали на водно-ледяной бане. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) добавляли вместе с дистиллированной водой (100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали Е1ОАс (2х 100мл) и соединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флеш-хроматографией на силикагеле (30-60% Е1ОАс в гексане) приводило к получению (рац)-3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)3-фторфенокси)пиразин-2-ил)циклогекс-2-енола в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 435,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ТАБЛИЦА (ТУА). ПРИМЕРЫ 138-159
Прим ер№ Структура 1С50 (мкМ) Названия 111РАС МС
138 О N ώ _ м Η +++ Ν-(4-(3-(6морфолинопири дин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[4]тиазол-2амин 483
139 0 ό - Μ ΐΑΝΛδ>^ Η +++ Ν-(4-(3-(4морфолинофени л)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[д]тиазол-2амин 482
140 φ _ Μ ΙΑνλΥ Η +++++ Ν-(4-(3-(6метилпиридин3-ил)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[<1}тиазол-2амин 412
141 /~ΝΗ γ _ Η ++++ Ν-(4-(3-(1Ηругго1о[2,3Ь]пиридин-5ил)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[д]тиазол-2амин 437
142 N III φ _ Η +++++ 5-(3-(4(бензо[д]тиазол2иламино)фенокс и)пиразин-2ил)пиколиннитр ила 423
- 56 019206
143 Ν^Ν ΑαΧ Η +++++ Ν-(4-(3(пиримидин-5ил)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[д]тиазол-2амин 399
144 С< Ν^Ν Μ ΧΛΛεν Η +++++ Ν-(4-(3-(2метоксипирими дин-5ил)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[4]тиазол-2амин 429
145 С1 Ί μ 1Лж Η +++++ 14-(4-(3-(6хлорпиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[<1]тиазол-2· амин 432
146 ,ΟΗ τ - Μ 1Лж Η ++++ (5-(3-(4- (бензо[<1]тиазол- 2- иламино)фенокс и)пиразин-2ил)пиридин-2ил)метанол 428
147 ^уч, 4ΑΆ ΝN41/ Μ ΙΛΑΥ Η ++++ Ν-(4-(3- (хинолин-5ил)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[(1]тиазол-2амин 448
148 9 - μ ΙΑνλΑ Η +++++ 14-(4-(3(пиридин-3ил)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[д]тиазол-2амин 398
149 .Ν. живя Η +++++ Ν-(4-(3-(3метоксипириди н-4-ил)пиразин2илокси)фенил)б ензо[с!]тиазол-2амин 428
150 '°Ό αοΥ Η ++4-+ 14-(4-(3-(3метоксифенил)п иразин-2илокси)фенил)б ензо[4]тиазол-2амин 427
151 ы^Ч. νγ ачхдЯ Η ++++ 7-φτορ-Ν-(4-(3(2метоксипириди н-3-ил)пиразин- 2- илокси)фенил)б ензо[0]тиазол-2амин 446
152 Χ-γ-Ν. αΤνΡ Η +++++ 14-(4-(3-(2метоксипириди н-4-ил)пиразин- 2- илокси)фенил)б ензо[4]тиазол-2амин 428
153 Ν'Χ τΎ ύΤνΥ Η ++++ 6-φτορ-Ν-(4-(3(2метоксипириди н-3-ил)пиразин- 2- илокси)фенил)б ензо[<1]тиазол-2амин 446
154 N^4. 0 1 /Λ ' αΧνΡ Η ++++ 5-φτορ-Ν-(4-(3(2метоксипириди н-3-ил)пиразин- 2- илокси)фенил)б ензо[с!]тиазол-2амин 446
- 57 019206
155 АхсР н +++++ Ν-(4-(3-(2метоксипириди н-3-ил)пиразин2илокси)фенил)б ензо[с!]тиазол-2амин 428
156 'Τ5 н ++++ Ν-(4-(3-(5метоксипириди н-3-ил)пиразин2илокси)фенил)б ензо[б]тиазол-2амин 428
157 νΑ αΎχιΡ ί н ++++ Ν-(2-φτορ-4-(3(2метоксипириди н-3-ил)пиразин- 2- илокси)фенил)б ензо[3]тиазол-2амин 446
158 ρ^ν АрхЯ Ϊ н ++++ Ν-(2-φτορ-4-(3(2фторпиридин-4ил)пиразин-2илокси)фенил)б ензо[с!]тиазол-2амин 434
159 Вос 9 _ м ХАаМ ί н +++++ трет-бутил 4-(3(4(бензо[б]тиазол2-иламино)-3фторфенокси)пи разин-2-ил)-5,6дигидропириди н-1(2Н)карбоксилат 520
ТАБЛИЦА (ΙΥΒ). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 138-159
Пример № Схема синтеза Каким образом отличается от основного маршрута Отличия реактивов
138 9 Аналогичен 0 ф о'в'о Ή
139 9 Аналогичен 0 О НО'ВОН
140 9 Аналогичен ф НО'%Н
141 9 Аналогичен /ΝΗ φ ЧА
142 9 Аналогичен ф о8о ЧА
- 58 019206
143 9 Аналогичен V О'В'О 44-
144 9 Аналогичен 0х V НО'В'ОН
145 9 Аналогичен С1 ό .Ек но он
146 9 Аналогичен .он φ но'в'он
147 9 Аналогичен ф но'вЧ>н
148 9 Аналогичен 9 Η0'ΒΌΗ
149 9 КОАс, А- ΡΙ105, 130°С Я но'в'он
150 9 Аналогичен 'У 0 0
151 9 Аналогичен ον 1 ,Βχ 0 0 С1 Ь ЯхмЯ н
152 9 Аналогичен 'У ж 0 0 ФхЬ
153 9 Аналогичен °ν 1 .В. 0 0 С1 ФтлЯ’ н
- 59 019206
СХЕМА 10
ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА
В виалу на 8 мл добавляли спирт (4 экв., 2 ммоль), С&Р (304 мг, 4 экв., 2 ммоль) и раствор (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)метанона (175 мг, 500 мкмоль) в 6 мл безводного ДМСО. Виалу закрывали колпачком и нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления нерастворимого вещества. Соединения очищали при помощи ВЭЖХ.
ТАБЛИЦА (УА). ПРИМЕРЫ 160-180
Прим ер№ Структура 1С50 (мкМ ) Названия 1ЫРАС МС (М+1)
160 Μ О + (1 Н-бензо[с1]имидазол-2ил)(4-( З-метоксипиразин-2илокси)фенил)метанон 347
- 60 019206
161 А 0 + (!Н-бензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3изопропоксипиразин-2илокси)фенил)метанон 375
162 X Ν'Ζ*4Γ°ΊΓ^41 ν'Χα' и ΙΑ/Α 0 + (1 Н-бензо[<1]имидазол-2ил)(4-(3-изобутоксипиразин2-илокси)фенил)метанон 389
163 ι Α°γ> ϊ'Ο Μγ^Ν' 0 -Η- (1 Н-бензо[д]имидазол-2ил )(4-(3(циклопропилметокси)пираз ин-2-илокси)фенил)метанон 387
164 'ί; νΑ/ Μ 1Д/А 0 ++ (1 Н-бензо[0]имидазол-2ил)(4-(3-(2,2,2трифторэтокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 415
165 I \ и Α/Α 0 ++ (1 Н-бензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(2метоксиэтокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 391
166 φ Ό _ Ν'Α'θν'4) Ν-\/ и Ια/α 0 ++++ (1 Н-бензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(пиридин-2илметокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 424
167 +++ (1 Н-бензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3-феноксипиразин-2илокси)фенил)метанон 409
Ος ώΧνΡ 0
168 ώΧι/Ρ 0 +++ (1 Н-бензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3-(пиридин-3илокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 410
169 ι Ν^γθηρ, ν-0 Αν 0 +++ (1 Н-бензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(бут-2инилокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 385
170 <Γ~δ η μ υψΑ 0 +++ (1 Н-бензо[0]имидазол-2ил)(4-(3-(2-(4-метилтиазол5-ил)этокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 458
171 ώΧνΡ 0 +++ (1 Н-бензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-((тетрагидрофуран3-ил)метокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 417
172 ογ Αγ Ό νΑυχ уО 0 +++ (1Н-бензо[ё]имидазол-2ил)(4-(3-(2морфолиноэтокси)пиразин2-илокси)фенил)метанон 446
173 +++ (1 Н-бензо[<1]имидазол-2ил)(4-(3-(2-(пирролидин-1 ил)этокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 430
- 61 019206
а О
174 А Ν-Ο о +++ (1 Н-бензо[4]имидазол-2ил )(4-(3-(2(диметиламино)этокси)пираз ин-2-илокси)фенил)метанон 404
175 А. _ ΝΑγογ^. ν-Ч/ м ТДаУ О +++ (1Н-бензо[д]имидазол-2ил)(4-(3-(2-(1метилпирролидин-2ил)этокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 444
176 9. ώθη/Ρ О +++ (1 Н-бензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(пиридин-4илметокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 424
177 к Р0одР О ++++ (1 Н-бензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(2-(пиридин-2ил)этокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 438
178 й°одЯ О ++++ (1Н-бензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-(3-(пиридин-3ил)пропокси)пиразин-2илокси)фенил)метанон 452
179 +++ (1 Н-бензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3-(пиридин-3илметокси)пиразин-2- 424
О ΝγΝ Гд 0 ГД °г^ ν>_οίΑν илокси)фенил)метанон
180 Р Ν^Ν о#0 ^-'°'ΙΑν + (1 Н-бензо[4]имидазол-2ил)(4-(3-пропоксипиразин-2илокси)фенил)метанон 375
ТАБЛИЦА (УВ). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 160-180
Пример № Схема синтеза Каким образом Отличия реактивов
отличается основного маршрута ОТ
160 10 Аналогичен Г он
161 10 Аналогичен X
162 10 Аналогичен А он
163 10 Аналогичен он
164 10 Аналогичен А он
165 10 Аналогичен но^х-о^
166 10 Аналогичен ος он
- 62 019206
167 10 Аналогичен X
168 10 Аналогичен ν^όη
169 10 Аналогичен но'^-
170 10 Аналогичен
171 10 Аналогичен он
172 10 Аналогичен ?х ΌΗ
173 10 Аналогичен а ΌΗ
174 10 Аналогичен 1 X
175 10 Аналогичен X он
176 10 Аналогичен 9 он
177 10 Аналогичен а ΌΗ
178 10 Аналогичен но
179 10 Аналогичен о НО^
180 10 Аналогичен „о/
СХЕМА 11
- 63 019206
ПРИМЕР 181. (1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. (1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(3,6-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
В ирозрачную трубку на 150 мл для работы ири иовышенных давлениях загружали (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорииразин-2-илокси)фенил)метанон (1,00 г, 2,85 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Нииран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан (2,396 г, 11,40 ммоль), бис-[4-(ди-трет-бутилфосфино)-^№диметилбензолмин]иалладий дихлорид (0,101 г, 0,143 ммоль), ацетат калия (0,616 г, 6,27 ммоль), диоксан (9 мл) и воду (1,000 мл). Реакционную колбу иродували азотом и закрывали. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной темиературы и фракционировали этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой иромывали (2х) водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и затем солевым раствором. Органический слой затем высушивали сульфатом натрия и затем фильтровали. Летучие вещества уменьшали до меньшего объема и твердое вещество, которое выиадало в осадок, фильтровали. Полученный осадок на фильтре сусиендировали в горячем МеОН, фильтровали и высушивали с иолучением (1Нбензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(3,6-дигидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)метанон в виде желтого твердого вещества. [М+1] 398,9
СТАДИЯ 2. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОЛ.
В сосуд на 1 л с тяжелыми стенками, оснащенный магнитной мешалкой, загружали (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3-(3,6-дигидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)метанон (1,00 г, 2,26 ммоль), формиат аммония (3,16 г, 50 ммоль), ТГФ (125 мл) и МеОН (125 мл). Азот ироиускали через смесь в течение 15 мин. Смесь хранили в атмосфере азота и обрабатывали Ρά/С (0,267 г, 0,251 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и реакционную смесь иеремешивали ири 75°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной темиературы. Аликвоту анализировали ири иомощи ЖХ-МС, которая иоказала, что реакция ирошла не иолностью. Реакционную смесь фильтровали через цеолит и фильтрат иереносили назад в реакционный сосуд. Еще 4,15 г формиата аммония и 0,350 10% Ρά/С добавляли в реакционную смесь в атмосфере азота. Сосуд снова закрывали и нагревали до 75°С всю ночь. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через цеолитовую иодушку. Фильтрат исиаряли в вакууме. Полученный остаток фракционировали между ДХМ и водой. Органический слой иромывали (2х) водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и затем солевым раствором. Органический слой затем высушивали сульфатом натрия и уиаривали. Летучие остатки удаляли в вакууме. Полученный остаток растирали с горячим МеОН, фильтровали и высушивали в вакуумной иечи с иолучением (1Н-бензо[0]имидазол-2ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил)метанола в виде белого твердого вещества. [М+1] 402,9.
СТАДИЯ 3. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Смесь (1Н-бензо[0]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразин-2-илокси)фенил) метанола (0,50 г, 1,24 ммоль) в хлороформе (7,5 мл) и ацетоне (4,00 мл) в атмосфере азота обрабатывали диоксидом магния (0,504 г, 6,21 ммоль) одной иорцией. Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 40 мин реакционную смесь фильтровали через цеолитовую иодушку™. Фильтрат иромывали (2х) водным
- 64 019206 насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и затем солевым раствором. Органический слой затем высушивали сульфатом натрия и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с градиентом 30-80% этилацетата в гексане. Чистые фракции упаривали в вакууме и полученное твердое вещество суспендировали в 1:1 ЕТОАс:эфир, фильтровали и высушивали в вакууме с получением (1Нбензо[1]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанон в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 400.9 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ТАБЛИЦА (УТА). ПРИМЕРЫ 182-185
Прим ер № Структура 1С50 (мкМ) Названия ШРАС МС
182 о н ΤΤΌ. гО δ Η ++-НЧ- (1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил )(4-(3(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пиразин-2илокси)фенил)метанон 401.9
183 φ N Ν£, Ρ 5 Η +++++ (6-фтор-1Нбензо[0]имидазол-2ил)(4-(3-(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2илокси)фенил)метанон 419
184 θ’ ΧΧΛτ 0 +++++ (1 -метил- 1Н6ензо[с1]имидазол-2ил)(4-(3 -(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразии-2илокси)фенил)метанон 415
185 9 _ 0 0 ' φ < 0 ' +++++ (6-фтор-1 -метил-1 Нбензо[<1]имидазол-2ил)(4-(3-(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2илокси)фенил)метанон и (5-фтор-1 -метил-1Нбензо[0]имидазол-2ил)(4-(3-(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2илокси)фенил)метанон 433
ТАБЛИЦА (УТВ). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 182-185
Пример Ке Схема синтеза Каким образом отличается от основного маршрута Отличия реактивов
182 11 Аналогичен Η2Ν N
183 11 Аналогичен
184 4 Аналогичен ¢. ГМ 0 Η
185 4 Аналогичен МкА/ I Η
- 65 019206
СХЕМА 12
О
ПРИМЕР 186. 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
СТАДИЯ 1. 3,4-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-5-ИЛ ТРИФТОРМЕТАН СУЛЬФОНАТ.
Диизопропиламин (1,7 мл, 12,0 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ и охлаждали до -78°С. Νбутиллитий (4,8 мл, 2,5 М в гексане) добавляли в смесь. Через 5 мин дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-он (1,0 г, 10,0 ммоль) медленно добавляли в 8 мл ТГФ. Через 10 мин Ν-фенилтрифлимид (3,9 г, 11 ммоль) медленно добавляли в 8 мл ТГФ. Через 15 мин смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и гасили 30 мл водного раствора NаНСО3. Смесь затем экстрагировали дважды 35 мл эфира и соединенные органические экстракты промывали 25 мл солевого раствора и высушивали над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флешхроматографией на силикагеле(2,5-20% ЕЮАс/гексан) приводило к получению 3,4-дигидро-2Н-пиран-5ил трифторметан сульфоната.
СТАДИЯ 2. 5-(4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКАБОРОЛАН-2-ИЛ)-3,4-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН.
3,4-Дигидро-2Н-пиран-5-ил трифторметан сульфонат (0,66 г, 2,8 ммоль), бис(пиколинато)диборона (0,79 г, 3,1 ммоль), ацетат калия (0,84 г, 8,5 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (ίί) дихлорид дихлорметан (0,070 г, 0,085 ммоль) растворяли в 10 мл диоксана в пробирке с возможностью герметичного закрывания. Через смесь затем пропускали азот и пробирку герметично закрывали. Затем пробирку нагревали до 80°С. Через 12 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 40 мл ЕЮАс и промывали 10 мл воды 10 мл солевого раствора, затем высушивали над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флешхроматографией на силикагеле (1-10% ЕЮАс/гексан) приводило к получению 5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диокаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пирана.
СТАДИЯ 3. 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3-(5,6-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ) ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
1Н-Бензимидазол-2-ил(4-((3-хлор-2-пиразинил)окси)фенил)метанона (0,46 г, 1,3 ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пирана (0,39 г, 1,9 ммоль), ацетата калия (0,99 г, 10,0 ммоль) и бис[ди-трет-бутил(фенил)фосфан]дихлорпалладия (0,062 г, 0,099 ммоль) растворяли в 16 мл 3:1 МеСКвода. Через смесь пропускали азот и реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 48 ч, смесь разбавляли 20 мл воды и трижды экстрагировали 20 мл 9:1 хлороформ/изопропанол. Соединенные органические экстракты высушивали над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флеш-хроматографией на силикагеле (0-2% МеОН/дихлорметан) приводило к получению 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанона.
СТАДИЯ 4 И 5. 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)-ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
1Н-Бензимидазол-2-ил(4-((3-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанон (0,20 г, 0,50 ммоль) суспендировали в 15 мл ЕЮАс в пробирке для работы при повышенных давлениях. Добавляли палладий на углероде, 10% (0,20 г). Смесь гидрогенизировали при 50 ры. Через 24 ч смесь фильтровали через цеолит и элюировали 50 мл 9:1 хлороформ:изопропанол. Продукт растворяли в 10 мл дихлорметана. Добавляли диоксид магния (0,58 г, 6.7 ммоль). Через 1 ч смесь фильтровали через цеолит и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали при помощи флеш-хроматографии на силикагеле (0-2% МеОН/дихлорметан) с получением 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)- 66 019206
2-пиразинил)окси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 401 (М+1). 1С50 (мкМ). СХЕМА 13
ОМе
О
ПРИМЕР 187. 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3-(4-МЕТОКСИ-1-ЦИКЛОГЕКСЕН-1-ИЛ)-2ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. 4-МЕТОКСИЦИКЛОГЕКСАНОН.
4-Метоксициклогексанол (2,0 г, 15,0 ммоль) растворяли в 150 мл ДХМ. Добавляли пиридиний хлорхромат (5,0 г, 23,0 ммоль). Через 60 ч смесь фильтровали через пробку ΗοπδΠ и концентрировали при сниженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл эфира и фильтровали через силикагелевую пробку. Растворитель удаляли при сниженном давлении, с получением 4-метоксициклогексанона в виде светло-желтого масла.
СТАДИЯ 2. 4-МЕТОКСИ-1-ЦИКЛОГЕКСЕН-1-ИЛ ТРИФТОРМЕТАН СУЛЬФОНАТ.
Диизопропиламин (1,5 мл, 10,0 ммоль) растворяли в 25 мл ТГФ и охлаждали до -78°С. Медленно добавляли бутиллитий, 2,5 М в гексане (4,1 мл, 10,0 ммоль). Через 5 мин 4-метоксициклогексанон (1,1 г, 8,6 ммоль) медленно добавляли в 7 мл ТГФ. Через 10 мин н-фенилтрифлимид (3,4 г, 9,4 ммоль) медленно добавляли в 7 мл ТГФ. Через 15 мин смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 90 мин, затем гасили 25 мл водного раствора ΝΗ4Ο. Смесь затем разбавляли 20 мл воды и экстрагировали дважды 30 мл эфира. Соединенные органические экстракты высушивали над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флеш-хроматографией на силикагеле (1-10% Е1ОАс/гексан) приводило к получению 4-метокси-1-циклогексен-1-ил трифторметан сульфоната в виде прозрачного масла.
СТАДИЯ 3. 2-(4-МЕТОКСИ-1-ЦИКЛОГЕКСЕН-1-ИЛ)-4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКАБОРОЛАН.
4-Метокси-1-циклогексен-1-ил трифторметан сульфонат (1,3 г, 5,0 ммоль), бис(пиколинато)диборон (1,5 г, 6,0 ммоль), ацетат калия (1,5 г, 15,0 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (ίί) дихлорид дихлорметан (0,12 г, 0,15 ммоль) растворяли в 25 мл диоксана. Через смесь пропускали азот и нагревали до 80°С. Через 12 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 50 мл Е1ОАс. Смесь промывали 10 мл воды 10 мл солевого раствора, затем высушивали над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флеш-хроматографией на силикагеле (1,5-10% Е1ОАс/гексан) приводило к получению 2-(4-метокси-1-циклогексен-1-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диокаборолана в виде прозрачного масла.
- 67 019206
ОМе
О
СТАДИЯ 4. 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3 -(4-МЕТОКСИ-1 -ЦИКЛОГЕКСЕН-1 -ИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
(1Н-Бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)метанон (1,0 г, 2,8 ммоль), ацетат калия (2,1 г, 21,0 ммоль), 2-(4-метокси-1-циклогексен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан (0,88 г, 3,7 ммоль) и бис[ди-трет-бутил(фенил)фосфан]дихлорпалладий (0,13 г, 0,213 ммоль) растворяли в 40 мл 3:1 МеСКвода. Через смесь пропускали азот и нагревали до 100°С. Через 12 ч, смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 40 мл воды. Смесь экстрагировали дважды 30 мл 9:1 хлороформ:ИПС. Соединенные органические экстракты высушивали над Мд§О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флеш-хроматографией на силикагеле (0,5-5% МеОН/ДХМ) приводило к получению 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(4-метокси-1-циклогексен-1-ил)-2пиразинил)окси) фенил)метанона в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 427,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
СХЕМА 14
ПРИМЕР 188. 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3-(ЦИС-4-ГИДРОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН И 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3 -(ТРАНС-4-ГИДРОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
СТАДИЯ 1. 4-((ТРЕТ-БУТИЛ(ДИМЕТИЛ)СИЛИЛ)ОКСИ)-1-ЦИКЛОГЕКСЕН-1-ИЛ ТРИФТОРМЕТАН СУЛЬФОНАТ.
Диизопропиламин (1,7 мл, 12,0 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ и охлаждали до -78°С. Добавляли Ν-бутиллитий, (4,8 мл, 2,5 М в гексане). Через 5 мин 4-((трет-бутил(диметил)силил)окси)циклогексанон (2,3 г, 10,0 ммоль) добавляли по каплям в 8 мл ТГФ. Через 10 мин п-фенилтрифлимид (4,0 г, 11,0 ммоль) добавляли по каплям в 8 мл ТГФ. Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Смесь гасили 40 мл водного раствора ИН4С1 и экстрагировали дважды 40 мл Е1ОАс. Соединенные органические экстракты промывали 40 мл солевого раствора и высушивали над Мд§О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флеш-хроматографией на силикагеле (0-5% ЕЮАс/гексан) приводило к получению 4-((трет-бутил(диметил) силил)окси)-1
- 68 019206 циклогексен-1-ил трифторметан сульфоната.
СТАДИЯ 2. ТРЕТ-БУТИЛДИМЕТИЛ((4-(4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКАБОРОЛАН-2-ИЛ)-3ЦИКЛОГЕКСЕН-1-ИЛ)ОКСИ)СИЛАН.
4-((трет-Бутил(диметил)силил)окси)-1-циклогексен-1-ил трифторметан сульфонат (2,6 г, 7,2 ммоль), бис(пиколинато)диборон (2,2 г, 8,7 ммоль), ацетат калия (5,3 г, 54,0 ммоль) и комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (ίί) дихлорид дихлорметан (0,18 г, 0,22 ммоль) растворяли в 35 мл диоксана. Через смесь пропускали азот и нагревали до 80°С. Через 12 ч смесь разбавляли 75 мл Е!ОАс и 75 мл воды. Смесь фракционировали и водную часть экстрагировали 75 мл Е!ОАс. Соединенные органические экстракты промывали 75 мл солевого раствора и высушивали над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флеш-хроматографией на силикагеле (0,5-2,5 Е!ОАс/гексан) приводило к получению трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2ил)-3 -циклогексен-1 -ил)окси)силана.
СТАДИЯ 3. 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3 -(4-((ТРЕТ-БУТИЛ(ДИМЕТИЛ)СИЛИЛ)ОКСИ)-1 ЦИКЛОГЕКСЕН-1-ИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
1Н-Бензимидазол-2-ил(4-((3-хлор-2-пиразинил)окси)фенил)метанон (0,50 г, 1,4 ммоль), трет-бутилдиметил((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)-3-циклогексен-1-ил)окси)силан (0,68 г, 2,0 ммоль), ацетат калия (1,0 г, 11,0 ммоль) и бис[ди-трет-бутил(фенил)фосфан]дихлорпалладий (0,066 г, 0,11 ммоль) растворяли в 24 мл 3:1 МеСКвода. Через смесь пропускали азот и нагревали до 100°С. Через 18 ч смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали трижды 25 мл 9:1 хлороформ:изопропанол. Соединенные органические экстракты высушивали над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флеш-хроматографией на силикагеле (5-25% Е!ОАс/гексан) приводило к получению 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(4-((трет-бутил(диметил)силил)окси)-1-циклогексен-1-ил)-
2-пиразинил)окси)фенил)метанона.
СТАДИЯ 4. 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3-(4-ГИДРОКСИ-1-ЦИКЛОГЕКСЕН-1-ИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
1Н-Бензимидазол-2-ил(4-((3 -(4-((трет-бутил(диметил)силил)окси)-1 -циклогексен-1 -ил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанон (0,15 г, 0,28 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ. Тетрабутиламмоний хлорид (0,34 мл, 1,0 М в ТГФ) добавляли в смесь. Смесь перемешивали в течение 60 ч. Смесь разбавляли 10 мл водного раствора ΝΗ4Ο. Смесь экстрагировали дважды 10 мл Е!ОАс и соединенные органические экстракты высушивали над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флеш-хроматографией на силикагеле (0-3% МеОН/дихлорметан) приводило к получению 1Ηбензимидазол-2-ил(4-((3-(4-гидрокси-1-циклогексен-1-ил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанона.
СТАДИЯ 5. 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3-(ЦИС-4-ГИДРОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН И 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-((3-(ТРАНС-4-ГИДРОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ)-2-ПИРАЗИНИЛ)ОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3 -(4-гидрокси-1 -циклогексен-1 -ил)-2-пиразинил)окси)-фенил)метанон (0,27 г, 0,66 ммоль) суспендировали в 20 мл Е!ОАс в пробирке для работы при повышенных давлениях. Добавляли палладий на углероде, 10% (0,20 г). Смесь гидрогенизировали при 50 р§1. Через 60 ч смесь фильтровали через цеолитную пробку и элюировали 50 мл 9:1 хлороформ:изопропанол. Растворитель удаляли при сниженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл дихлорметана. Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин для растворения исходного вещества. Добавляли диоксид магния (0,84 г, 9,7 ммоль). Через 2 ч смесь фильтровали через цеолит, элюировали 50 мл 9:1 хлороформ/изопропанол и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали при помощи флеш-хроматографии на силикагеле (0-2,5% МеОН/дихлорметан). Выделяли два продукта идентичной массы, которые элюировали совместно. Смесь дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (колонка РНепо1епех Оетίηί [С18, 10 микро, 150х30мм] 15-100% МеС^вода в течение 20 мин при 35 мл/мин) с получением 1Ηбензимидазол-2-ил(4-((3-(цис-4-гидроксициклогексил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанона (МС т/ζ: 401 (М+1) и 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 401 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
СХЕМА 15А
- 69 019206
СТАДИЯ 1. 3-ОКСОЦИКЛОГЕКС-1-ЕНИЛ ТРИФТОРМЕТАН СУЛЬФОНАТ.
1,0 М раствор натрий бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (102 мл, 102 ммоль) добавляли ио каилям к раствору циклогексан-1,3-диона (11,4 г, 102 ммоль) в ТГФ (200 мл) ири -50°С. Смесь иеремешивали ири -50°С в течение 15 мин и добавляли ангидрид трифторметан сульфоновой кислоты (30,1 г, 107 ммоль) через воронку. По окончании добавления реакционной смеси иозволяли медленно нагреваться до комнатной темиературы. Реакционную смесь затем охлаждали до -30°С и медленно добавляли 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Растворитель удаляли ири сниженном давлении и оставшийся водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х400 мл). Соединенные органические слои иромывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование ири сниженном давлении, с иоследующей флеш-хроматографией на силикагеле (0-10% ЕЮАс в гексане) ириводило к иолучению 3-оксоциклогекс-1-енил трифторметан сульфоната в виде желтого масла. МС (ЭСИ, иоз. ион) т/ζ: 245,0 (М+1).
СТАДИЯ 2. 3-(4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКАБОРОЛАН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКС-2-ЕНОН.
3-Оксоциклогекс-1-енил трифторметан сульфонат (9 г, 36,9 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-окстаметил-2,2'би(1,3,2-диокаборолан) (10,30 г, 40,5 ммоль) и ацетат калия (7,23 г, 73,7 ммоль) сусиендировали в 100 мл диоксана. Через реакционную смесь иродували аргон в течение 5 мин и добавляли дихлор 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен иалладий (ίί) (2,107 г, 2,58 ммоль). Смесь иеремешивали ири 80°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной темиературы, и концентрировали ири сниженном давлении. Добавляли воду (300 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (3х200 мл). Соединенный органический слой иромывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование ири сниженном давлении, с иоследующей флеш-хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексане) ириводило к иолучению 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)циклогекс-2-енона в виде бесцвет ных кристаллов.
СТАДИЯ 3. 3-(3-ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКС-2-ЕНОН.
2-Фтор-3-йодииразин (2,5 г, 11,16 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)циклогекс-2-енон (3,10 г, 13,95 ммоль) и карбонат натрия (3,55 г, 33,5 ммоль) сусиендировали в ЭМЕ (20 мл) и дистиллированной воде (5 мл). Через иолученную в результате смесь иродували аргон в течение 3 мин и добавляли дихлорбис(трифенилфосфино)иалладий (ίί) (0,431 г, 0,614 ммоль). Полученную в результате смесь иеремешивали ири 80°С в течение 16 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной темиературы и добавляли воду (200 мл). Полученную в результате смесь концентрировали ири сниженном давлении и экстрагировали ЕЮАс (3х200 мл). Соединенные органические слои иромывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование ири сниженном давлении, с иоследующей флеш-хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексане) ириводило к иолучению 3-(3фторииразин-2-ил)циклогекс-2-енона в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ЭСИ, иоз. ион) т/ζ: 193,1 (М+1).
рацемический рацемический
СТАДИЯ 4. (РАЦ)-ЦИС-3-(3-ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНОЛ И (РАЦ)-ТРАНС-3-(3ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНОЛ.
Борогидрид натрия (295 мг, 7,80 ммоль) добавляли ио иорциям к раствору 3-(3-фторииразин-2ил)циклогекс-2-енона (500 мг, 2,60 ммоль) в МеОН (15 мл) ири комнатной темиературе. По окончании добавления реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 30 мин. Ее затем охлаждали на водно-ледяной бане, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (25 мл) ио каилям и иолученную в результате смесь экстрагировали ЕЮАс (2х100 мл). Соединенные органические слои иромывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование ири сниженном давлении, с иоследующей флеш-хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексане) ириводило к иолучению (рац)-цис-3-(3-фторииразин-2-ил)циклогексанола и (рац)-транс-3-(3
- 70 019206 фторпиразин-2-ил)циклогексанола в виде бесцветных масел. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 197,0 (М+1) и МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 197,0 (М+1), соответственно. ΚΑ, (мкМ) +++++.
СХЕМА 15В
рацемический
ПРИМЕР 189. (РАЦ)-ЦИС-(1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(3-ГИДРОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Смесь (рац)-цис-3-(3-фторпиразин-2-ил)циклогексанола (140 мг, 0,713 ммоль), (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанона (340 мг, 1,427 ммоль) и карбоната цезия (465 мг, 1,427 ммоль) в НМР (1,8 мл) нагревали в микроволновом реакторе В1о1аде™ при 180°С в течение 45 мин. Смесь фракционировали между Н2О (10 мл) и СН2С12 (20 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (3x20 мл). Соединенные органические слои высушивали (Мд8О4), концентрировали при сниженном давлении, и полученное в результате коричневое масло очищали при помощи обращеннофазной ВЭЖХ (6ί1δοη Сет^η^-NX 10и С18 110А, 100x50,0 мм, 10-95% Н2О/МеСН 0,1% ТФК). Продукт, содержащий фракции, соединяли, нейтрализовали путем добавления твердого №ьСО3 и экстрагировали СН2С12 (3x20 мл). Соединенные органические слои высушивали (Мд8О4) и концентрировали при сниженном давлении с получением (рац)-цис-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси) фенил)метанона в виде коричневой пены. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 415,0 (М+1). ГС50 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 190. (РАЦ)-ТРАНС-(1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(3-ГИДРОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Смесь (рац)-транс-3-(3-фторпиразин-2-ил)циклогексанола (106 мг, 0,540 ммоль), (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанона (257 мг, 1,080 ммоль) и карбоната цезия (352 мг, 1,080 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе Вю1аде™ при 150°С в течение 30 мин. Смесь фракционировали между Н2О (10 мл) и СН2С12 (20 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3x20 мл).
- 71 019206
Соединенные органические слои высушивали (Мд§04), концентрировали при сниженном давлении, и полученное в результате коричневое масло очищали при помощи обращеннофазной ВЭЖХ (Οίίκοη Сетίηί-ΝΧ 10и С18 110 А, 100x50,0 мм, 10-95% Н20/МеСЫ, 0,1% ТФК). Продукт, содержащий фракции, соединяли, нейтрализовали путем добавления твердого №ьС03, и экстрагировали СН2С12 (3x20 мл). Соединенные органические слои высушивали (Мд§04) и концентрировали при сниженном давлении с получением (рац)-транс-(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 415,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ТАБЛИЦА (ΥΙΙΑ). ПРИМЕРЫ 191-192
При мер № Структура 1С50 (мкМ) Названия ПДРАС МС
О'
ОХоЯ н
СГ“ (рац)-цис-3-(3-(4-
дГ о /=\ (бензо[с!]тиазол-2-
а ходЯ иламино)фенокси)п иразии-2-
191 н +++++ ил^циклогексанол 419
О а°х>лЯ н
X (рац)-л1ринс-3-(3-(4-
(бензо[0]тиазол-2-
а хх+Я иламино)фенокси)п иразин-2-
192 н +++++ ил)циклогексанол 419
ТАБЛИЦА (ΥΙΙΒ). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 191-192
Пример № Схема синтеза Насколько отличаются от основного маршрута Отличия реактивов
191 3 Аналогичен н
192 4 Аналогичен *олЯ н
СХЕМА 16
- 72 019206
ПРИМЕР 193. Ы-(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ) БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-АМИН.
СТАДИЯ 1. ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ОЛ.
К перемешанному раствору 3,4-дигидро-2Н-пирана (5,42 мл, 59,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (29,7 мл, 29,7 ммоль, 1,0 М в ТГФ) при помощи шприца. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч перед добавлением смеси 5 М водного раствора гидроксида натрия (40 мл) и 30% водного раствора пероксида водорода (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали Е1ОАс (2х). Соединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением тетрагидро-2Н-пиран-3-ола.
СТАДИЯ 2. ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-3(4Н)-ОН.
К перемешанной смеси пиридиний хлорхромата (11,02 г, 51,1 ммоль) и 3А молекулярных сит (10,00 г) в ДХМ (100 мл) добавляли раствор тетрагидро-2Н-пиран-3-ола (3,48 г, 34,1 ммоль) в ДХМ (100 мл). Реакционную смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 3 ч перед охлаждением до комнатной температуры и частично концентрировали в вакууме. Смесь затем разбавляли Е1ОАс и фильтровали через цеолит. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она.
СТАДИЯ 3. 5,6-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛ ТРИФТОРМЕТАН СУЛЬФОНАТ.
К перемешанному раствору диизопропиламина (3,06 мл, 21,81 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли бутиллитий (8,73 мл, 21,81 ммоль, 2,5 М в гексане). Смесь перемешивали в течение 5 перед тем, как медленно добавить дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-он (1,82 г, 18,18 ммоль) в ТГФ (15 мл) при помощи шприца. Смесь перемешивали в течение еще 15 мин перед тем, как медленно добавить н-фенилтрифторметан сульфонимид (7,14 г, 20,00 ммоль) в ТГФ (15 мл) при помощи шприца. Реакционную смесь затем перемешивали при -78°С еще 15 мин, а затем позволяли ей нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали Е1ОАс (2х). Соединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Полученное в результате неочищенное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил трифторметан сульфоната.
СТАДИЯ 4. 2-(5,6-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛ)-4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКАБОРОЛАН.
5,6-Дигидро-2Н-пиран-3-ил трифторметан сульфонат (1.83 г, 7,88 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диокаборолан) (2,20 г, 8,67 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорид палладий (п)с дихлорметаном (0,193 г, 0,236 ммоль) и ацетат калия (1,48 мл, 23,65 ммоль) смешивали в диоксане (30 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 2-(5,6-дигидро-2Нпиран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолана.
- 73 019206
СТАДИЯ 5. 2-ХЛОР-3-(5,6-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛ)ПИРАЗИН.
Карбонат натрия (6,48 мл, 12,95 ммоль, 2,0 М в воде) добавляли к перемешанной смеси 2,3дихлорпиразина (1,28 мл, 8,63 ммоль), 2-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диокаборолана (0,91 г, 4,32 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,50 г, 0,43 ммоль) в диоксане (16 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч перед охлаждением до комнатной температуры, и разбавляли Е1ОАс. Смесь промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 2-хлор-3-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пиразина. [М+1] = 197,0.
СТАДИЯ 6. 4-(3-(5,6-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)АНИЛИН.
2-Хлор-3-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пиразин (0,13 г, 0,68 ммоль), 4-аминофенол (0,15 г, 1,35 ммоль) и карбонат цезия (0,44 г, 1,35 ммоль) смешивали в ДМФ (2 мл) в пробирке для работы при микроволновых частотах. Пробирку герметично закрывали и помещали в атмосферу азота. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Полученный в результате осадок фильтровали и промывали водой с получением
4-(3-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пиразин-2-илокси)анилина. [М+1] = 270,1.
СТАДИЯ 7. 4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-3-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)АНИЛИН.
Палладий (10 мг, 0,0094 ммоль, 10 мас.%, на активированном углероде) добавляли к перемешанному раствору 4-(3-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пиразин-2-илокси)анилина (0,16 г, 0,59 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (баллон) и перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали через цеолит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиразин-2-илокси)анилина. [М+1] = 272,1.
н
СТАДИЯ 8. N-(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Η-ПИРАН-3-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)БЕНЗО[^] ТИАЗОЛ-2-АМИН.
4-(3-(Тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиразин-2-илокси)анилин (0,082 г, 0,30 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (0,039 мл, 0,30 ммоль) смешивали в изопропиловом спирте (0,50 мл) в пробирке для работы при микроволновых частотах. Пробирку герметично закрывали и реакционную смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали Е1ОАс (2х). Соединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением N-(4-(3-(тетрагидро-2Η-пиран-3-ил)пиразин-2илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 405,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
СХЕМА 17
- 74 019206
Η рацемический
ПРИМЕР 194. (РАЦ)-3-(3-(4-(БЕНЗО[П]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНОН
СТАДИЯ 1. (РАЦ)-3-(3-ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНОН.
Пиридин триокись серы (1022 мг, 6,42 ммоль) добавляли к смеси (рац)-3-(3-фторпиразин-2ил)циклогексанона (535 мг, 2,75 ммоль) и триэтиламина (975 мг, 9,63 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ДМСО (20 мл) при 0°С. Через 30 мин добавляли воду (100 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали ДХМ (3х50 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении приводило к получению (рац)-
3-(3-фторпиразин-2-ил)циклогексанона в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 195,1(М+1).
рацемический
СТАДИЯ 1. (РАЦ)-3-(3-(4-(БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНОН.
Через смесь (рац)-3-(3-фторпиразин-2-ил)циклогексанона (250 мг, 1,287 ммоль), карбоната цезия (1258 мг, 3,86 ммоль) и 4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенола (468 мг, 1,931 ммоль) в НМР (3 мл) пропускали аргон в течение 5 мин. Смесь нагревали до 125°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли дистиллированную воду (100 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали Е1ОАс (3х50 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование при сниженном давлении, с последующей флешхроматографией на силикагеле (20-50% Е1ОАс в гексан) приводило к получению (рац)-3-(3-(4(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанона в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 417,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
СХЕМА 18
- 75 019206
ПРИМЕР 195. 4-(2-(4-(1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-3ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНОН
он
СТАДИЯ 1. 1,4-ДИОКСАСПИРО[4.5]ДЕКАН-8-ОЛ.
Борогидрид натрия (4,84 г, 128 ммоль) добавляли порциями по 1 г в течение 30 мин к раствору 1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-она (20,0 г, 128 ммоль) в МеОН (400 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение еще 30 мин при поддержании температуры смес и на уровне приблизительно комнатной температуры. Растворитель затем удаляли в вакууме и затем полученное в результате твердое вещество суспендировали в 1:1 ЕьО/ЕЮАс (400 мл). Соли бора растворяли путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученные в результате слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2х), солевым раствором (1х), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ола.
Вг
СТАДИЯ 2. 8-БРОМ-1,4-ДИОКСАСПИРО[4.5]ДЕКАН.
Тетрабромид углерода (11,0 г, 33,2 ммоль) добавляли к раствору трифенилфосфина (8,70 г, 33,2 ммоль), имидазола (2,47 г, 36,3 ммоль) и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (5,0 г, 31,6 ммоль) в ДХМ (150 мл) в атмосфере аргона при 0°С. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением масла, которое очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 8-бром-1,4-диоксаспиро[4.5]декана.
СТАДИЯ 3. 2-ХЛОР-3-(1,4-ДИОКСАСПИРО[4.5]ДЕКАН-8-ИЛ)ПИРАЗИН.
Диизобутилалюминий гидрид (0,34 мл, 0,34 ммоль, 1,0 М в толуоле) и йод (0,011 г, 0,045 ммоль) добавляли к смеси стружки магния (0,34 г, 14,13 ммоль) и ТГФ (18 мл) в атмосфере аргона. Данную смесь нагревали до 65°С в течение 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. 8-Бром-1,4диоксаспиро[4.5]декан (2,50 г, 11,31 ммоль) добавляли при помощи шприца и смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч с получением 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илмагний бромида.
Данный раствор добавляли к смеси ацетилацетоната железа(111) (0,061 г, 0,17 ммоль) и 2,3дихлорпиразина (514 мг, 3,45 ммоль) в ТГФ (10 мл) и НМР (1,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали ЕЮАс (3х). Соединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное в результате масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 2-хлор-3-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразина. [М+1] = 255,1.
СТАДИЯ 4. 4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНОН.
2-Хлор-3-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин (0,29 г, 1,14 ммоль) растворяли в ацетоне (8 мл) и 1М водной соляной кислоте (1,0 мл, 1,0 ммоль), нагревали до 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Ацетон удаляли в вакууме и раствор затем разбавляли ЕЮАс. Данную смесь переносили в делительную воронку и промывали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1х), солевым раствором (1х), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное в результате масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 4-(3хлорпиразин-2-ил)циклогексанона.
- 76 019206
СТАДИЯ 5. 4-(2-(4-(Ш-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-3-ИЛ)
ЦИКЛОГЕКСАНОН.
4-(3-Хлорпиразин-2-ил)циклогексанон (0,10 г, 0,48 ммоль), (Ш-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанон (0,34 г, 1,42 ммоль) и карбонат цезия (0,46 мл, 1,42 ммоль) смешивали в НМР (1,5 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 4-(2(4-(Ш-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-3-ил)циклогексанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 413,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
СХЕМА 19
ПРИМЕР 196. (Ш-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-((18,48)-4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. (18,48)-4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛ)-1-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНОЛ И (1Я,4Я)-4-(3ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛ)-1 -МЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНОЛ.
Суспензию сухого хлорида церия(111) (0,20 г, 0,80 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. Суспензию охлаждали до -78°С и метилмагний бромид (0,27 мл, 0,80 ммоль, 3,0 М раствор в диэтиловом эфире) добавляли по каплям при помощи шприца. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин перед добавлением 4-(3-хлорпиразин-2-ил)циклогексанона (0,14 г, 0,665 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) по каплям при помощи шприца. Реакционную смесь перемешивали при 78°С еще 1,5 ч перед тем, как гасить насыщенным раствором хлорида аммония, и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением (18,48)-4-(3-хлорпиразин-2ил)-1-метилциклогексанола и (1Я,4Я)-4-(3-хлорпиразин-2-ил)-1-метилциклогексанола. [М+1] = 227,1 для обоих изомеров.
- 77 019206
СТАДИЯ 2. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-((18,48)-4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
(18,48)-4-(3-Хлорпиразин-2-ил)-1-метилциклогексанол (0,060 г, 0,27 ммоль), (1Н-бензо[б]имидазол2-ил)(4-гидроксифенил)метанон (0,19 г, 0,80 ммоль), и карбонат цезия (0,26 мл, 0,79 ммоль) смешивали в НМР (0,7 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс ^). Соединенные органические слои промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан) с получением (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-((18,48)-4-гидрокси-4-метилциклогексил) пиразин-2-илокси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 429,2 (М+1). Κ.’50 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 197. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-((1В,4В)-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
(1В,4В)-4-(3-Хлорпиразин-2-ил)-1-метилциклогексанол (0,05 г, 0,22 ммоль), (1Н-бензо[б]имидазол2-ил)(4-гидроксифенил)метанон (0,16 г, 0,66 ммоль) и карбонат цезия (0,22 г, 0,66 ммоль) смешивали в НМР (0,6 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс ^). Соединенные органические слои промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением (1Н-бензо [ά] имидазол-2-ил)(4-(3 -((1В,4В-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 429,2 (М+1). Κ.’50 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 198. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(ОКСЕПАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ) ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. ОКСЕПАН-4-ОН.
К перемешанному раствору дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (9,23 мл, 100 ммоль) и трифториддиэтилэтерата бора (13,80 мл, 110 ммоль) в ДХМ (400 мл) при -25°С медленно добавляли (триметилсилил)диазометан (54,9 мл, 110 ммоль, 2,0 М в гексане) при помощи шприца. Реакционную смесь перемешивали при -25°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, промывали 10:1 насыщенным раствором хлорида аммония:гидроксида аммония, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением оксепан-4-она.
СТАДИЯ 2. ОКСЕПАН-4-ОЛ.
К перемешанному раствору оксепан-4-она (3,40 г, 29,8 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляли борогидрат натрия (1,05 мл, 29,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем фракционировали между 1: 1 ЕЮАс/диэтиловым
- 78 019206 эфиром и насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали еще раз 1: 1 ЕЮАс/диэтиловый эфир. Соединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оксепан-4-ола.
СТАДИЯ 3. 4-ЙОДОКСЕПАН.
Имидазол (1,58 г, 23,14 ммоль), трифенилфосфин (6,07 г, 23,14 ммоль) и оксепан-4-ол (2,24 г, 19,28 ммоль) смешивали в ТГФ (12 мл) при 0°С. Раствор йода (5,87 г, 23,14 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли по каплям при помощи шприца. Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали 2 М водным раствором бисульфата натрия. Водный слой отделяли и экстрагировали еще раз ЕЮАс. Соединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 4-йодоксепана.
СТАДИЯ 4. 2-ФТОР-3-(ОКСЕПАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН.
Смесь хлортриметилсилана (0,11 мл, 0,87 ммоль) и 1,2 дибромэтана (0,075 мл, 0,87 ммоль) медленно добавляли к перемешанной смеси цинковой пыли (0,71 г, 10,9 ммоль) в ДМА (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 15 мин перед добавлением раствора 4йодоксепана (1,97 г, 8,71 ммоль) в ДМА (5 мл) по каплям при помощи шприца. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 30 мин при нагревании при 60°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, непосредственно добавляли при помощи шприца к перемешанной смеси 2-фтор-3-йодпиразина (1,39 г, 6,23 ммоль), йодида меди (1) (0,12 г, 0,62 ммоль), и дихлор(1,1-бис(дифенилфосфиноферроцен))палладия (и) (0,25 г, 0,31 ммоль) в ДМА (8 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 2-фтор-3-(оксепан-4-ил)пиразина. [М+1] = 197,1.
СТАДИЯ 5. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(ОКСЕПАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ) ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
2-Фтор-3-(оксепан-4-ил)пиразин (0,08 г, 0,40 ммоль), (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанон (028 г, 1,19 ммоль) и карбонат цезия (0,39 мл, 1,19 ммоль) смешивали в НМР (1 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 140 °С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Соединенные органические слои промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением (1Нбензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(оксепан-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 415,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
- 79 019206
ПРИМЕР 199. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3 -(4,4-ДИФТОРЦИКЛОГЕКС-1 -ЕНИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. 4,4-ДИФТОРЦИКЛОГЕКС-1-ЕНИЛ ТРИФТОРМЕТАН СУЛЬФОНАТ.
В круглодонную колбу добавляли диизопропиламин (3,76 мл, 26,8 ммоль) в ТГФ. Температуру доводили до -78°С и по каплям добавляли н-бутиллитий (10,74 мл, 26,8 ммоль) (2,5М в гексане). Температуру доводили до 0°С и позволяли перемешиваться в течение 10 мин. Температуру снова доводили до -78°С и добавляли 4,4-дифторциклогексанон (3,0000 г, 22,37 ммоль) и позволяли перемешиваться. Через 30 мин добавляли трифлат ангидрид (5,63 мл, 33,6 ммоль) и температуре позволяли медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли 50% раствором хлорида натрия и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с обеспечением 4,4-дифторциклогекс-1-енил трифторметан сульфоната.
СТАДИЯ 2. 2-(4,4-ДИФТОРЦИКЛОГЕКС-1-ЕНИЛ)-4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКАБОРОЛАН.
В герметично закрытую пробирку добавляли 4,4-дифторциклогекс-1-енил трифторметан сульфонат (5,950 г, 22,35 ммоль), бис(пиколинато)диборон (6,81 г, 26,8 ммоль), ацетат калия (3,77 мл, 60,4 ммоль) и бррГ (палладий-дифенилфосфинферроценовый комплекс) (0,867 г, 1,565 ммоль) в диоксане (75мл) для перемешивания при 130°С всю ночь. Реакционную смесь выделяли через делительную воронку. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через Кеб1-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали изократическим ДХМ, с обеспечением 2-(4,4-дифторциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолана.
СТАДИЯ 3. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(4,4-ДИФТОРЦИКЛОГЕКС-1-ЕНИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
В круглодонную колбу добавляли (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил) метанон (0,5018 г, 1,431 ммоль), 2-(4,4-дифторциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан (0,698 г, 2,86 ммоль), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,080 г, 0,114 ммоль) и карбонат натрия (0,455 г, 4,29 ммоль) в ДМЭ (3,58 мл) и воду (1,192 мл) при 80°С с перемешиванием в течение всей ночи. После прохождения реакции растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали при помощи обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Рйепотепех 8упег§1, 4 мкм, МАХ-КР, 80 А, 150x30 мм, 0,1% ТФК в СН3С№Н2О, градиент 10-100% в течение 15 мин с обеспечением (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4,4-дифторциклогекс-1-енил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 433,0 (М+1). ГС50 (мкМ) +++++.
- 80 019206
ПРИМЕР 200. 4-(3-(4-(БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-КАРБОНИТРИЛ
СТАДИЯ 1. 4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-КАРБОНИТРИЛ.
К раствору 2,3-дихлорпиразина (1,219 г, 8,18 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (1 г, 9,00 ммоль) в толуоле (16,36 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли ЬШМО8 (18,00 мл, 18,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным ИН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Для выделения продукта были проведены две очистки при помощи В101аде (0-10% МеОН/ДХМ & 0-100% ЕЮАс/гексан).
СТАДИЯ 2. 4-(3-(4-(БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-КАРБОНИТРИЛ
К раствору 4-(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенола (0,097 г, 0,402 ммоль) и 4-(3-хлорпиразин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (0,09 г, 0,402 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли карбонат цезия (0,262 г, 0,805 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 60°С всю ночь. Продукт обеспечивали при помощи В|01аде очистки (0-100% ЕЮАс/гексан). МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 430,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
СХЕМА 23
ПРИМЕР 201. N-МЕТИЛ-N-(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-АМИН
СТАДИЯ 1. МЕТИЛ 4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-КАРБОКСИЛАТ.
К раствору 2,3-дихлорпиразина (1,45 г, 9,73 ммоль) и метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (2,60 мл, 19,47 ммоль) в толуоле (19,47 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли ЫНМО8 (19,47 мл, 19,47 ммоль, 1 М раствор). При перемешивании при комнатной температуре, реакцию гасили насыщенным ИН4С1 раствором экстрагировали ЕЮАс. Продукт получали путем очистки при помощи В101аде (0-10% МеОН/ДХМ).
I
СТАДИЯ 2: N-МЕТИЛ-N-(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ) БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-АМИН.
К раствору 4-(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенола (0,094 г, 0,390 ммоль) и метил 4-(3-хлорпиразин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (0,1 г, 0,390 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли карбонат цезия (0,254 г, 0,779 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 163°С в течение ~20 мин. Реакционную смесь охлаждали снова до 100°С и перемешивали всю ночь. Водный раствор обрабатывали большим количеством воды и солевым раствором для удаления ДМСО и экстрагировали ДХМ. Продукт получали путем очистки при помощи 81ιίιηΗάζι.ι (Рйепотепех Сетни С18 5 мкМ 100 х 30 мм; 254 ИУ; растворитель
- 81 019206
А = 0,1%ТФК в воде, растворитель В = 0,1% ТФК в АСЫ; градиент: 35-80% В за 9 мин; 1 мин - 80% В; скорость потока = 30 мл/мин.; 2 пика содержали массу 418: В1 = 3,91-4,26 мин; В2 = 5,83-6,36 мин). МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 419,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 202:
ГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ОЛ
4-(3-(4-(БЕНЗО[О]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ТЕТРА-
СТАДИЯ 1. 4-(3-ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ОЛ.
2,5М раствор н-ВиЫ (4,49 мл, 11,22 ммоль)/гексан в ТГФ (3 мл) сначала охлаждали до -78°С. В охлажденный раствор добавляли по каплям 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (2,065 мл, 12,24 ммоль). Сухую ледяную баню затем переключали на 0°С баню. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С и затем сухую ледяную баню снова переключали для повторного охлаждения реакционной смеси до -78°С. В охлажденный раствор добавляли 2-фторпиразин (1 г, 10,20 ммоль), по каплям. Через 5 мин перемешивания при -78°С добавляли по каплям раствор дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (0,937 мл, 10,20 ммоль) в 0,6 мл ТГФ. Полученной в результате смеси позволяли постепенно нагреваться до комнатной температуры всю ночь. Реакцию гасили насыщенным ЫН4С1 и экстрагировали Е1ОАс. Продукт получали путем очистки при помощи Вю1аде (0-100% ЕЮАс/гексан).
СТАДИЯ 2. 4-(3-(4-(БЕНЗО[П]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ОЛ.
К раствору 4-(3-фторпиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0,1 г, 0,505 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли 4-(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенол (0,183 г, 0,757 ммоль) и карбонат цезия (0,329 г, 1,009 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 80°С всю ночь. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали поочередно водой и солевым раствором для удаления ДМСО. Продукт получали путем очистки при помощи В1о!аде (0-10% МеОН/ДХМ). МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 421,1 (М+1). 1С50 (мкМ)
СХЕМА 25
- 82 019206
ПРИМЕР 203. (1Н-БЕНЗО[Э]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(4-ФТОРТЕТРЛГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)
ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. 4-(3-ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ТЕТРΛГИДРО-2Н-ПИРΛН-4-ОЛ.
К раствору 2-фтор-3-йодпиразина (1 г, 4,46 ммоль) в ТГФ (4,46 мл) при 0°С добавляли комплекс изопропилмагний хлорид-хлорид лития, 1,0 М раствор в ТГФ (4.87 мл, 4,46 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (0,410 мл, 4,46 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Продукт получали путем очистки при помощи Вю!аде (0-100% Е!ОАс/гексан).
СТАДИЯ 2. 2-ФТОР-3-(4-ФТОРТЕТРЛГИДРО-2Н-ПИРЛН-4-ИЛ)ПИРАЗИН.
Раствор 4-(3-фторпиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0,4 г, 2,018 ммоль) в СН2С12 (6,73 мл) охлаждали до 0°С. ЭЛ8Т (0,533 мл, 4,04 ммоль) добавляли в реакционную смесь по каплям и полученной в результате смеси позволяли перемешиваться при 0°С в течение 2 ч. Раствор насыщенного карбоната натрия добавляли по каплям в реакционную смесь при 0°С для того, чтобы погасить реакцию. Гетерогенную смесь тщательно перемешивали в течение 1 ч для обеспечения полного гашения. Смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли посредством добавления дополнительного количества ДХМ и насыщенного дикарбонатного раствора. Органический слой высушивали над сульфатом магния и испаряли на роторном испарителе для удаления летучего растворителя.
СТАДИЯ 3. (1Н-БЕНЗО[^]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(4-ФТОРТЕТРЛГИДРО-2Н-ПИРЛН-4-ИЛ) ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Раствор (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанон (0,543 г, 2,278 ммоль), 2-фтор-3-(4фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразина (0,304 г, 1,519 ммоль), карбоната цезия (0,990 г, 3,04 ммоль), и №метил-2-пирролидинона (3,04 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали до 100°С всю ночь. Водный раствор обрабатывали ДХМ и промывали поочередно водой и солевым раствором. Органический слой испаряли на роторном испарителе и загружали в сэмплер Вю!аде. Очистку проводили при помощи Вю!аде (0-100% Е!ОАс/гексан, медленный градиент, приблизительно 12 СУ). Продукт, содержащий фракции, концентрировали путем испарения на роторном испарителе. Остаток дополнительно очищали путем растирания с Е!ОН при комнатной температуре всю ночь с получением продукта. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 419,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
СХЕМА 26
- 83 019206
Η
ПРИМЕР 204. №(4-(3-(4-ФТОРТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)
БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-АМИН
СТАДИЯ 1. 4-(3-ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ОЛ.
2,5М раствор Н-ВиЫ (4,49 мл, 11,22 ммоль)/гексан в ТГФ (3 мл) сначала охлаждали до -78°С. В охлажденный раствор добавляли ио каилям 2,2,6,6-тетраметилиииеридин (2,065 мл, 12,24 ммоль). Сухую ледяную баню затем иереключали на 0°С баню. Реакционную смесь иеремешивали в течение 10 мин ири 0°С и затем сухую ледяную баню снова иереключали для иовторного охлаждения реакционной смеси до -78°С. В охлажденный раствор добавляли 2-фторииразин (1 г, 10,20 ммоль) ио каилям. Через 5 мин иеремешивания добавляли ио каилям раствор дигидро-2Н-ииран-4(3Н)-она (0,937 мл, 10,20 ммоль) в 0,6 мл ТГФ ири -78°С. Полученной в результате смеси иозволяли иостеиенно нагреваться до комнатной темиературы всю ночь. Реакцию гасили насыщенным ИН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Продукт иолучали иутем очистки ири иомощи ВЮаде (0-100% ЕЮАс/гексан).
СТАДИЯ 2. 2-ФТОР-3-(4-ФТОРТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН.
Раствору 4-(3-фторииразин-2-ил)тетрагидро-2Н-ииран-4-ола (0,123 г, 0,621 ммоль) в ДХМ (2 мл) охлаждали до 0°С, добавляли ио каилям ά;·ΐ5ΐ (0,164 мл, 1,241 ммоль). Полученную в результате смесь иеремешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили иутем добавления ио каилям насыщенного раствора ΝαНСОз и снова экстрагировали ДХМ с иолучением иродукта.
н
СТАДИЯ 3. №(4-(3-(4-ФТОРТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)
БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-АМИН.
К раствору 2-фтор-3-(4-фтортетрагидро-2Н-ииран-4-ил)ииразина (0,055 г, 0,275 ммоль) и 4(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенола (0,100 г, 0,412 ммоль) в ДМСО (0,9 мл) добавляли карбонат цезия (0,179 г, 0,549 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 80°С всю ночь. Реакционную смесь фракционировали между водой, солевым раствором и ДХМ. Водный слой снова экстрагировали ДХМ и соединенный органический слой высушивали (№28О4) и концентрировали. Продукт иолучали иутем очистки ири иомощи иреиаративной ТСХ (5% МеОН/ДХМ). МС (ЭСИ, иоз. ион) т/ζ: 423,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
- 84 019206
ПРИМЕР 205. 1-ТРЕТ-БУТИЛ 4-МЕТИЛ 4-(3-(4-(БЕНЗО[О]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)
ПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1,4-ДИКАРБОКСИЛАТ
СТАДИЯ 1. 1-ТРЕТ-БУТИЛ 4-МЕТИЛПИПЕРИДИН-1,4-ДИКАРБОКСИЛАТ.
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,50 г, 45,8 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляли карбонат калия (6,33 г, 45,8 ммоль) и затем йодметан (3,42 мл, 55,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный К2СОз (500 мл) и экстрагировали Е1ОАс (3х150 мл). Соединенные органические слои промывали насыщенным ΝοΟ (2 х 150 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением 1трет-бутил 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (11,8 г, 48,5 ммоль, 106 % выход) в виде светложелтого масла.
СТАДИЯ 2. 1-ТРЕТ-БУТИЛ 4-МЕТИЛ 4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1,4-ДИКАРБОКСИЛАТ.
В виалу, содержащую 1-трет-бутил 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (408 мг, 1,678 ммоль) и 2,3-дихлорпиразин (250 мг, 1,678 ммоль) в ТГФ (2,5 мл), добавляли по каплям при комнатной температуре в атмосфере Ν2 ЫНМО8 (1,678 мл, 1,678 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О (10 мл), экстрагировали Е1ОАс (3х20 мл). Соединенные органические слои промывали насыщенным №0 (10 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Путем очистки 18СО (40 г 81О2, 0-75% ЕЮАс/гексан) получали 1-трет-бутил 4-метил 4-(3хлорпиразин-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (565 мг, 1,588 ммоль, 95% выход) в виде прозрачного бесцветного масла. [М+Νο] = 378,0
4-МЕТИЛ 4-(3-(4-(БЕНЗО[О]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСТАДИЯ 3. 1-ТРЕТ-БУТИЛ СИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1,4-ДИКАРБОКСИЛАТ
В виалу с 1-трет-бутил 4-метил 4-(3-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилатом (58 мг, 0,163 ммоль), 4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенолом (39,5 мг, 0,163 ммоль) и карбонатом цезия (106 мг, 0,326 ммоль) в атмосфере Ν2 добавляли ДМСО (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С на масляной бане 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли в Н2О (5 мл), экстрагировали Е1ОАс (3х5 мл). Соединенные органические слои высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ с получением 1-трет-бутил 4-метил 4-(3-(4(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (36 мг, 0,064 ммоль, 39, % выход) в виде белого твердого вещества. [М+1] = 562,1. 1С50 (мкМ) +++++.
- 85 019206
ПРИМЕР 206. ТРЕТ-БУТИЛ 4-(3-(4-(БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)-4-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ПИПЕРИДИН-1 -КАРБОКСИЛАТ
СТАДИЯ 1. 1-ТРЕТ-БУТИЛ 4-МЕТИЛ 4-(3-(4-(БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛ(ТРЕТ-БУТОКСИКАРБОНИЛ)АМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1,4-ДИКАРБОКСИЛАТ.
К раствору 1-трет-бутил 4-метил 4-(3-(4-(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (266 мг, 0,474 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли (Вос)2О, 1 М в ТГФ (0,5 мл, 0,500 ммоль). Через 24 ч неочищенную реакционную смесь адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через КеЛ-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (12 г), элюировали 0-50% ЕЮАс в гексане, с обеспечением 1-трет-бутил 4-метил 4-(3-(4-(бензо[й]тиазол-2ил(трет-бутоксикарбонил)амино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (122 мг, 0,184 ммоль) в виде бесцветного масла.
СТАДИЯ 2. ТРЕТ-БУТИЛ 4-(3-(4-(БЕНЗО[О]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)-4-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ПИПЕРИДИН-1 -КАРБОКСИЛАТ.
В охлажденный льдом раствор 1-трет-бутил 4-метил 4-(3-(4-(бензо[й]тиазол-2-ил(трет-бутоксикарбонил)амино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (122 мг, 0,184 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли ЬАН, 2М в ТГФ (0,08 мл, 0,160 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч, ЖХМС указывала на смесь продуктов, исходное вещество, йе&Вос исходное вещество и йе&Вос продукт. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством ЬАН, 2М в ТГФ (0,09 мл). Через 4 ч ЖХМС показывала один основной пик, что соответствовало целевому продукту минус Вос (т/ζ 534 МН+). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором сегнетовой соли и разбавляли ЕЮАс (10 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (10 мл) и соединенные ЕЮАс слои концентрировали в вакууме. Коричневый остаток очищали при помощи обращеннофазной препаративной ВЭЖХ (81ιίιη;·ιάζι.ι) на колонке РНепотепех Сет1ш (5 мкм, С18, 110 А, Ах1а, 100x50 мм элюирование при 90 мл/мин с линейным градиентом 10-80% МеСN (0,1% ТФК) в воде (0,1% ТФК) в течение 20 мин с получением трет-бутил 4-(3-(4(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (8,2 мг) в виде ТФК соли и белого твердого вещества при помощи лиофильной сушки. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 534,0 (М+1). 1С50 (мкМ)++++.
СХЕМА 28
- 86 019206
ПРИМЕР 207. №(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-1НБЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-АМИН.
МдВг
СТАДИЯ 1. (ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)МАГНИЙ БРОМИД.
К раствору магния Райке в ТГФ при 0°С добавляли 4-бромтетрагидро-2Н-пиран (1,000 г, 6,06 ммоль) для перемешивания в течение 1 ч с обеспечением (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)магний бромида.
СТАДИЯ 2. 4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)АНИЛИН.
В круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлорпиразин-2-илокси)анилин (1,2276 г, 5,54 ммоль), растворяли в смеси ТГФ (8,86 мл) и НМР (2,215 мл). Добавляли ацетилацетонат железа (ш) (0,098 г, 0,277 ммоль) и температуру доводили до 0°С. (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)магний хлорид (8,31 мл, 6,65 ммоль) добавляли по каплям в реакционную смесь. После прохождения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, солевым раствором, высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через КеФ-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (120 г), элюировали с градиентом 10-100% ЕЮАс в гексане с обеспечением 4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2илокси)анилина.
СТАДИЯ 3. ^(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-1НБЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-АМИН.
В стеклянный сосуд для проведения реакций при микроволновых частотах загружали 4-(3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)анилин (0,1536 г, 0,566 ммоль) и 2-хлорбензимидазол (0,095 г, 0,623 ммоль) в ИПС. Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе В101аде ΙηίΙίαΙΟΓ при 170°С в течение 30 мин. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через Вю1аде предварительно упакованную силикагелевую колонку (408), элюировали с градиентом 1-5% МеОН в ДХМ, с обеспечением №(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиразин-2-илокси)фенил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-амина. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 388,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
СХЕМА 29
н
ПРИМЕР 208. №(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)БЕНЗО [И]ТИАЗОЛ-2-АМИН
МдВг
- 87 019206
СТАДИЯ 1. (ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)МАГНИЙ БРОМИД.
К раствору магния Райке в ТГФ при 0°С добавляли 4-бромтетрагидро-2Н-пиран (1,000 г, 6,06 ммоль) для перемешивания в течение 1 ч с обеспечением (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)магний бромида.
н
СТАДИЯ 2. N-(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-АМИН.
В круглодонную колбу добавляли N-(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амин (0,3000 г, 0,846 ммоль), растворяли в смеси ТГФ (1,353 мл) и НМР (0,338 мл). Добавляли ацетилацетонат железа(111) (0,015 г, 0,042 ммоль) и температуру доводили до 0°С. (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)магний бромид (3,70 мл, 2,96 ммоль) добавляли по каплям в реакционную смесь. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Органический экстракт промывали водой, солевым раствором, высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. ЖХ показывала образование N-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси) фенил)бензо[б]тиазол-2-амина и N-(4-(пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через предварительно упакованную силикагелевую колонку Вю1аде (408), элюировали с градиентом 1-5% МеОН в ДХМ, с обеспечением N-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 405,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 209. 7-МЕТОКСИ-N-(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)
ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-АМИН
СТАДИЯ 1. 2-(3,6-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)-3-ФТОРПИРАЗИН.
В стеклянную виалу для проведения реакций при микроволновых частотах добавляли 2-фтор-3йодпиразин (1,6485 г, 7,36 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан (2,319 г, 11,04 ммоль), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,413 г, 0,589 ммоль) и карбонат натрия (3,90 г, 36,8 ммоль) в ИМЕ (19,63 мл) и воду (4,91 мл) для перемешивания при 80°С всю ночь. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры.
Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт промывали водой, солевым раствором, высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через предварительно упакованную силикагелевую колонку В1о1аде (408), элюировали с градиентом 10-100% Е1ОАс в гексане с обеспечением 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторпиразина. [М+Н] = 181,1.
- 88 019206
СТАДИЯ 2. 2-ФТОР-3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН.
В круглодонную колбу добавляли 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторпиразин (1,1754 г, 6,52 ммоль) и гидроксил палладия на углероде (0,458 г, 0,652 ммоль) в Е1ОАс (21,75 мл). Через круглодонную колбу пропускали аргон и затем три раза помещали в вакуум. Затем в реакционную схему вводили баллон с водородом. После перемешивания всю ночь реакционную смесь фильтровали через цеолит с обеспечением 2-фтор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразина. [М+Н] = 183,1.
СТАДИЯ 3. 4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)АНИЛИН.
В круглодонную колбу добавляли 2-фтор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин (1,1147 г, 6,12 ммоль), 4-аминофенол (0,801 г, 7,34 ммоль) и карбонат цезия (5,98 г, 18,35 ммоль) в ДМСО (20,39 мл) в ДМСО при 110°С для перемешивания всю ночь. Реакционной смеси позволяли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт промывали 50% раствором хлорида натрия, высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через предварительно упакованную силикагелевую колонку В1о1аде (40М), элюировали с градиентом 1-5% МеОН в ДХМ, с обеспечением 4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)анилина. [М+Н]= 272,1.
СТАДИЯ 4. 4-МЕТОКСИ-1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2(3Н)-ОН.
В круглодонную колбу добавляли 2-амино-3-метокси бензойную кислоту (2,2705 г, 13,58 ммоль), дифенил фосфоразитазы (3,51 мл, 16,30 ммоль) и триэтиламин (3,79 мл, 27,2 ммоль) в ТГФ для перемешивания при 80°С. После прохождения реакции реакционной смеси позволяли охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель испаряли. Остаток растворяли в ДХМ. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Было отмечено образование белого осадка во время экстракции. Твердое вещество фильтровали с обеспечением 4-метокси-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-она. [М+Н]=165,0.
СТАДИЯ 5. 2-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ.
В круглодонную колбу добавляли 4-метокси-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-он (1,8163 г, 11,06 ммоль). Добавляли РОС13 (1,031 мл, 11,06 ммоль) и реакционную смесь доводили до дефлегмации. После прохождения реакции РОС13 испаряли. Остаток растворяли в ДХМ. Реакционную смесь разбавляли водой и насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором, высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с обеспечением 2-хлор-7-метокси-1Н-бензо[й]имидазола. [М+Н]=182,9.
СТАДИЯ 6. 7-МЕТОКСИ-М-(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-АМИН.
В стеклянный сосуд для проведения реакций при микроволновых частотах загружали 4-(3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-илокси)анилин (0,2573 г, 0,948 ммоль) и 2-хлор-7-метокси-1Нбензо[й]имидазол (0,208 г, 1,138 ммоль) в изопропиловом спирте (ИПС). Реакционную смесь перемешиавали и нагревали в микроволновом реакторе Вю1аде ΙηίΙίηΙΟΓ при 170°С в течение 30 мин. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через предварительно упакованную силикагелевую колонку В1о1аде (408), элюировали с градиентом 10-100% Е1ОАс в гексане с обеспечением 7-метокси-Ы-(4-(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)-1Н-бензо [й] имидазол-2-амина. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 418,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
- 89 019206
ТАБЛИЦА (УНА). ПРИМЕРЫ 210-219
Ех# Структура 1С50 (мкМ) Названия ШРАС МС (М+1)
2!0 σ° - й н рацемический +++++ (рац)-3-(3-(4-(1Нбензо[<1]имвдазол-2карбонил)фенокси)пира зин-2~ил)циклогексанон 413
211 А. „ ν'Μ гл « 0 4-(3-(4-(1Нбензо[<1]имидазол-2карбонил)фенокси)пира зин-2-ил)тетрагидро2Н-пиран-4карбонитрил 426
212 метил 4-(3-(4- (бензо[4]тиазол-2иламияо)фенокси)пираз ин-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-4-карбоксилат 463
213 Μ0 ΊΟ Гм М-* Арр,/ 0 +++++ (1 Н-бензо[<1]имидазол2-ил)(4-(3-(4гидрокситетрагидро2Н-пиран-4-ил)пиразин2илокси)фенил)метанон 417
214 0 ш).#' н ++4—1—Е 6-φτορ-Ν-(4-(3(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пиразин-2илокси)фенил)бензо[<1]т иазол-2-амин 423
215 м °ΊΠ Ρν МАМ ί н +++++ Ν-(2-φτορ-4-(3(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пиразин-2илокси)фенил)бензо[с!]т иазол-2-амин 423
216 сгрлЯ н + Н-(2-фтор-4-(пиразин-2илокси)фенил)бензо(0]т иазол-2-амин 339
217 м-ММ м-ЯЯ и хдм н + 7-фтор->4-(4-(пиразин-2илокси)фенил)бензо[(1]т иазол-2-амин 339
218 мидХ н +++++ 5-φτορ-Ν-(4-(3(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пиразин-2нлокси)фенил)бензо[д]т иазол-2-амин 423
219 Е сгадХ н + 5-фтор-Ы-(4-(пиразин-2илокси)фенил)бензо[с1]т иазол-2-амин 339
- 90 019206
ТАБЛИЦА (УШВ). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 210-219
Ех# Схема синтеза Каким образом отличается от основного маршрута Отличия реактивов
210 18 Реакцию проводили при 140 °С -'ί'ϊ
211 23 Более низкая температура нагревания до 60 °С О
212 24 Более низкая температура нагревания до 60 °С Аналогичен
213 25 Аналогичен ΗΧφζΡ 0
214 30 Аналогичен С1 мАуЧ м-2 Ар н
215 30 Аналогичен АЧХтЯ Ϊ н
216 30 Аналогичен С1 А ί н
217 30 Аналогичен .адЯ н
218 30 Аналогичен н
219 30 Аналогичен .пд. н
ПРИМЕР 220.
ФЕНИЛ)МЕТАНОН (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-ЦИКЛОПЕНТИЛПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)
СТАДИЯ 1. 2-ХЛОР-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПИРАЗИН.
К суспензии цинковой пыли (2,00 г, 30,6 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл) добавляли смесь триметилсилил хлорида и 1,2-дибромэтана (7:5, об./об., 0,95мл общий объем) по каплям в течение 5 мин. Смесь перемешивали в течение 15 мин перед добавлением по каплям циклопентилйодида (5,00 г, 25,5 ммоль) в течение 15 мин.
Данную смесь перемешивали в течение еще 15 мин и затем добавляли при помощи шприца в течение 5 мин к смеси йодида медиД) (0,30 г, 1,60 ммоль), дихлор(1,1-бис(дифенилфосфиноферроцен))палладия(П) (0,65 г, 0,80 ммоль) и 2,3-дихлорпиразина (1,66 мл, 16,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (30
- 91 019206 мл) в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 80°С в течение 7 ч, охлаждали до комнатной температуры и фракционировали между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Полученные в результате слои отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (1х). Соединенные экстракты промывали водой (2х), насыщенным водным раствором хлорида натрия (1х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 2-хлор-3-циклопентилпиразина.
СТАДИЯ 2. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-ЦИКЛОПЕНТИЛПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Смесь (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанона (0,98 г, 4,11 ммоль), карбоната цезия (1,34 г, 4,11 ммоль) и 2-хлор-3-циклопентилпиразина (0,38 г, 2,05 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) в атмосфере аргона нагревали до 140°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фракционировали между этилацетатом и водой. Полученные в результате слои отделяли и органический слой промывали 1Ν водным раствором гидроксида натрия (2х), насыщенным водным раствором хлорида натрия (1х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное в результате масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-циклопентилпиразин-2-илокси)фенил)метанона. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 385,2 (М+1). 1С50 (мкМ) ++++.
СХЕМА 32
ПРИМЕР 221. N-(4-(3-(ТЕТРΛГИДРОФУРΛН-3-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)БЕНЗО[^] ТИАЗОЛ-2-АМИН.
Смесь №(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина (0,600 г, 1,691 ммоль), 2,5дигидрофурана (1,25 мл, 16,53 ммоль, А1бг1сй), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0) (0,092 г, 0,180 ммоль, 81гет) и Ν-метилдициклогексиламина (0,700 мл, 3,30 ммоль, А1бпс11) в ДМФ (5 мл) герметично закрывали в атмосфере аргона в сосуде для проведения реакций при микроволновых частотах на 20 мл и термически нагревали при 80°С всю ночь. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в диоксане. К раствору добавляли 10% палладия на углероде, влажного (0,178 г, 0,167 ммоль) и смесь удаляли и через нее пропускали водород (1 атм) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения превращения смесь разбавляли МеОН, испаряли на силикагеле и очищали при помощи флеш-хроматографии (Нсо, (80 г)), элюировали 2М ΝΗ3 в МеОН:СН2С12 (0:1^3:97) с получением неочищенного вещества. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и очищали при помощи обращеннофазной ВЭХЖ (ОПкоп; Оет1ш-ЫХ 10 мкм С18 110А АХ1А, 100х50 мм колонка), элюировали 0,1%ТФ№Н2О:0,1%ТФК 0Η3ΟΝ (9:1^1:9). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Остаток растворяли в МеОН и загружали в картридж 8СХ II, элюировали МеОН, затем 2 М ΝΗ3 в МеОН, с получением желтого кристаллического твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 391,0 (М+1). ΚΧ0 (мкМ)
СХЕМА 33
- 92 019206
ПРИМЕР 222. 1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ТИОПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
ΟΤί
СТАДИЯ 1. 3,6-ДИГИДРО-2Н-ТИОПИРАН-4-ИЛ-ТРИФТОРМЕТАН СУЛЬФОНАТ.
К перемешанному раствору дигидро-2Н-тиопиран-4(3Н)-она (5,0 г, 43,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 78°С добавляли диизопропиламид лития (25,8 мл, 51,6 ммоль) по каплям. После перемешивания в течение 1 ч добавляли раствор 2-(н,н-бис(трифторметилсульфонил)амино)-5-хлорпиридина (17,74 г, 45,2 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали всю ночь, гасили насыщенным раствором ИН4С1, экстрагировали эфиром (3х), высушивали над Μ§8Ο4, концентрировали и очищали при помощи ΙδΟΌ (0-10% ЕЮАс/гексан) с получением желтого масла. МС [М+1]: 249,2.
СТАДИЯ 2. 2-(3,6-ДИГИДРО-2Н-ТИОПИРАН-4-ИЛ)4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКАБОРОЛАН.
Смесь 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил трифторметан сульфоната (4,5 г, 18,13 ммоль), 4,4,4',4',5, 5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диокаборолана) (6,90 г, 27,2 ммоль), ацетата калия (5,34 г, 54,4 ммоль) и РйС12(йррГ)2 (1,480 г, 1,813 ммоль) в п-диоксане/Н2О (10:1, 22 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч, охлаждали, разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, высушивали над Μ§8Ο4, концентрировали и очищали при помощи ΙδίΌ (0-10% ЕЮАс/гексан) с получением желтого масла. МС [М+1]: 227,1.
О /
СТАДИЯ 3. 4-ГИДРОКСИ-Ы-МЕТОКСИ-Ы-МЕТИЛБЕНЗАМИД.
Смесь 4-гидроксибензойной кислоты (20,29 г, 147 ммоль), НО-диметилгидроксиламин гидрохлорида (21,49 г, 220 ммоль), №этил-И-изопропилпропан-2-амина (77 мл, 441 ммоль), 1юЫ (гидроксибензотриазола) (22,50 г, 147 ммоль) и ЕЭС (смеси эпоксидных смол) (33,8 г, 176 ммоль) в ДМФ (100 мл) пере мешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли НЮ, экстрагировали эфиром (3х), высушивали над Μ§8Ο4, концентрировали, и очищали при помощи ΙδΕΌ (40% ЕЮАс/гексан) с получением целевого соединения. МС [М+1]: 182,1.
СТАДИЯ 4. 4-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)-М-МЕТОКСИ-М-МЕТИЛБЕНЗАМИД.
Смесь 4-гидрокси-Ы-метокси-Ы-метилбензамид (6,50 г, 35,9 ммоль), 2,3-дихлорпиразина (6,95 г, 46,6 ммоль) и карбоната калия (12,40 г, 90 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, растворяли в Н2О, экстрагировали ЕЮАс, высушивали над Μ§8Ο4, концентрировали и очищали при помощи ΙδΕΌ (50% ЕЮАс/гексан) с получением целевого соединения. МС [М+1]: 294,1.
СТАДИЯ 5. 4-(3-(3,6-ДИГИДРО-2Н-ТИОПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)-М-МЕТОКСИ-ЫМЕТИЛБЕНЗАМИД.
Смесь 4-(3-хлорпиразин-2-илокси)-Ы-метокси-Ы-метилбензамида (1,4 г, 4,77 ммоль), 2-(3,6дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолана (1,132 г, 5,01 ммоль), карбоната калия (1,976 г, 14,30 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,244 г, 0,477 ммоль) в п
- 93 019206 диоксане/Н2О (10:1, 11 мл) нагревали до 120°С в течение 4 ч, охлаждали, растворяли в Н2О, экстрагировали ЕЮАс (3х), высушивали над Мд8О4, концентрировали и очищали при помощи 18СО (50% ЕЮАс/гексан) с получением целевого соединения. МС [М+1]: 358,1.
СТАДИЯ 6. N-МЕТОКСИ-N-МЕТИЛ-4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ТИОПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2ИЛОКСИ)БЕНЗАМИД.
Раствор 4-(3-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиразин-2-илокси)-N-метокси-N-метилбензамида (0,500 г, 1,399 ммоль) в МеОН (10 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в 10% Рй/С (0,200 мг) в течение 72 ч. Твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали при помощи 18СО (3% МеОН/ДХМ) с получением целевого соединения. МС [М+1]: 360,1.
СТАДИЯ 7. 1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ(4-(3-(ТЕТРАГИДРО-2Н-ТИОПИРАН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Смесь 1Н-бензо[й]имидазола (0,039 г, 0,334 ммоль), триизопропоксиметана (0,529 г, 2.78 ммоль), бензолсульфоновой кислоты (2,200 мг, 0,014 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали, нейтрализовали диизопропиламином (0,1 мл), концентрировали до сухого остатка и разбавляли 1 мл ТГФ. Указанный выше раствор добавляли к перемешанной смеси N-метокси-N-метил-4-(3 -(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиразин-2-илокси)бензамида (0,100 г, 0,278 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученную в результате смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям диизопропиламид лития (0,167 мл, 0,334 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο, экстрагировали ЕЮАс (3х), высушивали над Мд8О4, концентрировали и очищали при помощи 18СО (0-5% МеОН/ДХМ) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 416,1 (М+1). 1С50 (мкМ)
ТАБЛИЦА (КА). ПРИМЕР 223
Приме р№ Структура 1С50 (мкМ) Названия ШРАС МС
223 спалЯ н Ν-(4-(3- циклопентилпирази н-2- илокси)фенил)бензо [й]тиазол-2-амин 389
ТАБЛИЦА (КВ). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРА 223
Пример № Схема синтеза каким образом отличается от основного маршрута отличия реактивов
223 30 120 °С ХмЯ н
- 94 019206
ПРИМЕР 224. 1-(4-(3-(4-(1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТАНОН
СТАДИЯ 1. 2-ФТОР-3-ЙОДПИРАЗИН.
Раствор бутиллития ( 2,5 М в гексане, 881 мл, 2,01 моль) и 1,5 литра сухого ТГФ загружали в высушенную над иламенем круглодонную колбу на 5,0 литров. Колбу охлаждали до -50°С и ио каилям добавляли 2,2,6,6-тетраметилиииеридин (312,0 мл, 2,20 моль). Реакционную смесь нагревали до 0°С без удаления охлаждающей бани и иоддерживали ири данной темиературе в течение 20 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°С и добавляли ио каилям 2-фторииразин (180 г, 1,84 моль) в 150 мл ТГФ. Смесь иоддерживали ири -78°С в течение 5 мин. Йод (464 г, 1,84 моль) в 500 мл ТГФ добавляли ио каилям и реакционную смесь иоддерживали ири -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили иутем добавления 250 мл концентрированной НС1, 250 мл МеОН и 250 мл ТГФ ири -78°С. Затем охлаждающую баню удаляли и добавляли водный раствор бисульфита натрия для удаления следов неирогеагировавшего йода. Растворитель исиаряли и остаток разбавляли водой и доводили до рН 8. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 1,5 л). Соединенный этилацетатный слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный иродукт очищали ири иомощи колоночной хроматографии (кремний: 100-200 меш, растворитель: 10% ЕЮАс/гексан) с иолучением целевого соединения в виде белого твердого вещества.
СТАДИЯ 2. ТРЕТ-БУТИЛ 4-(3-ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ.
В высушенную в иечи круглодонную колбу на 25 мл загружали сухой ДМА (1 мл), цинковую иыль (0,430 г, 6,58 ммоль). Смесь иеремешивали ири комнатной темиературе ири медленном добавлении смеси хлортриметилсилана (0,07 мл, 0,553 ммоль) и 1,2-дибромэтана (0,05 мл, 0,580 ммоль). Полученную в результате сусиензию оставляли на 15 мин. Раствор н-Ьос-4-йод-иииеридина (1,65 г, 5,30 ммоль) в ДМА (2,6 мл) медленно добавляли в вышеуказанную смесь. Цинковая сусиензия реагировала экзотермически ири иостеиенном добавлении йода. После иеремешивания в течение 30 мин иолученный в результате молочно-белый раствор охлаждали до комнатной темиературы и исиользовали неиосредственно в сле
- 95 019206 дующей стадии.
В высушенную в печи круглодонную колбу загружали 2-фтор-3-йодпиразин (0,829 г, 3,70 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорид палладия (ίί) с дихлорметаном (0,091 г, 0,111 ммоль), йодид меди (1) (0,042 г, 0,222 ммоль) и ДМА (3 мл). Полученную в результате смесь дегазировали поочередным применением вакуума/пропусканием азота. Раствор (1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)цинк(11) йодида (1,951 г, 5,18 ммоль) из предыдущей стадии фильтровали в смесь. Ее снова дегазировали и затем нагревали до 80 °С при перемешивании в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали метил трет-бутиловым эфиром (13 мл) и 1 N ΝΗ4ί.Ί (13 мл). Органический слой фракционировали между ΕίΟΑο и 1 N ΝΗ4ί.Ί и водный слой снова экстрагировали ΕίΟΑο (2х). Соединенный органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали (№128О4) и концентрировали. Неочищенный материал хроматографировали через КеаББер предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 0-20% ΕίΟΑο в гексане, с обеспечением трет-бутил 4-(3-фторпиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде оранжевого масла. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 226,0 (М-56).
СТАДИЯ 3. 1-(4-(3-ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТАНОН.
трет-Бутил 4-(3-фторпиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,658 г, 2,34 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту, 99% (1,39 мл, 18,7 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель испаряли и к остатку добавляли ДХМ и затем испаряли. Процесс повторяли дважды. Остаток снова растворяли в ДХМ и обрабатывали твердым NаΗСΟз. Смесь перемешивали в течение1 часа, фильтровали и концентрировали. Оранжевое масло непосредственно использовали в следующей стадии. 2-Фтор-3-(пиперидин-4-ил)пиразин (0,311 г, 1,716 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл), добавляли триэтиламин (0,286 мл, 2,06 ммоль), затем ацетил хлорид марки чда (0,134 мл, 1,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фракционировали между ДХМ и водой. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х) и соединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали (№128О4) и концентрировали с получением 1-(4-(3-фторпиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанона в виде желтого масла. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 224,0 (М-56).
СТАДИЯ 4. 1-(4-(3-(4-(1Н-БЕНЗО[О]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ) ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТАНОН.
Смесь (1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанона (0,16 г, 0,67 ммоль), 1-(4-(3-фторпиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанона (0,1 г, 0,45 ммоль) и карбонат цезия (0,22 г, 0,67 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) нагревали при 80°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фракционировали между ΕίΟΑο и солевым раствором. Водный слой снова экстрагировали ΕίΟΑο (2х) и соединенный органический слой высушивали (№128О4) и концентрировали. Неочищенный материал очищали при помощи хроматографии через КеаББер предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 0-100% ΕίΟΛο в гексане, затем 5% МеОН в ΕίΟΛο, с обеспечением 1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [а]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанона в виде почти белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 442,1 (М+1). 1С50 (мкМ)
ПРИМЕР 225. 1-(4-(3-(4-(БЕНЗО[О]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1 -ИЛ)ЭТАНОН.
Смесь 4-(бензо[а]тиазол-2-иламино)фенола (91 мг, 0,38 ммоль), 1-(4-(3-фторпиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанона (56 мг, 0,25 ммоль) и карбоната цезия (123 мг, 0,38 ммоль) в ДМСО (0,85 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фракционировали между ΕίΟΑο и солевым раствором. Водный слой снова экстрагировали ΕίΟΑο (2х) и соединен- 96 019206 ный органический слой высушивали (Νο28Θ4) и концентрировали. Неочищенный материал очищали при помощи хроматографии через КеЛ-8ер предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 0-100% ЕЮАс в гексане, затем 3% МеОН в ЕЮАс с последующей обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с использованием Сегтйи С185 мкМ колонки, 0,1% ТФК в СН3С№Ц2О, градиент 10-100% в течение 15 мин, затем нейтрализовали 81-С смолой, с обеспечением 1-(4-(3-(4(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 445,9 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
о
ПРИМЕР 226. (1Н-БЕНЗО[О]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3 -(1 -(2-ФТОРЭТИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. 2-ФТОР-3-(1-(2-ФТОРЭТИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)ПИРАЗИН.
В стеклянную виалу для проведения реакций при микроволновых частотах, содержащую 2-фтор-3(пиперидин-4-ил)пиразин 2,2,2-трифторацетат (0,2 г, 0,68 ммоль), карбонат цезия (0,12 мл, 1,5 ммоль) добавляли 2-фторэтил тозилат (0,22 мл, 1,0 ммоль) и ацетонитрил (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновой реактор модели Э^соуег® (СЕМ, Ма1111е\\ъ. ΝΟ) при 120°С в течение 10 мин (300 Ватт, Розгегшах функция включена), затем при той же температуре в течение еще 10 мин. Жх-МС показывала образование целевого продукта 104960-15-1. Реакционную смесь фракционировали между ЕЮАс и водой. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (3х) и соединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Νο28Θ4) и концентрировали и использовали непосредственно в следующей стадии.
СТАДИЯ 2. (1Н-БЕНЗОр]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3 -(1 -(2-ФТОРЭТИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
Смесь (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанона (78 мг, 0,326 ммоль), 2-фтор-3-(1-(2фторэтил)пиперидин-4-ил)пиразина (37 мг, 0,163 ммоль) и карбоната цезия (106 мг, 0,326 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) нагревали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фракционировали между ЕЮАс и солевым раствором. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (3х) и соединенный органический слой высушивали (Νο28Θ4) и концентрировали. Неочищенный материал очищали при помощи хроматографии через КеЛ-8ер предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали с градиентом 0100% ЕЮАс в гексане, с последующей обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с использованием колонки РНепотепе.х Сеттг 10 мкм, С18, 110 А, 150 х 30 мм, 0,1% ТФК в СНЮ^^НЮ, градиент 5-95% в течение 15 мин и нейтрализацией с обеспечением (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенила) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 446,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
о
ПРИМЕР 227. МЕТИЛ 4-(3-(4-(1Н-БЕНЗОЮ]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ
- 97 019206
СТАДИЯ 1. МЕТИЛ 4-(3-ФТОРПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ.
2-Фтор-3-(пиперидин-4-ил)пиразин 2,2,2-трифторацетат (0,2 г, 0,68 ммоль) растворяли в ДХМ (2,5 мл), добавляли триэтиламин (0,24 мл, 1,7 ммоль) и метил хлороформиат (63 мкл, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь фракционировали между насыщенным NаНС0з и ДХМ. Водный слой снова экстрагировали ДХМ (3х) и соединенный ДХМ слой промывали солевым раствором, высушивали (№2804) и концентрировали с получением метил 4-(3-фторпиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат в виде оранжевого масла. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 240,1 (М+1).
СТАДИЯ 2. МЕТИЛ 4-(3-(4-(1Н-БЕНЗО[О]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ.
Смесь (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанона (112 мг, 0,468 ммоль), метил 4-(3фторпиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (56 мг, 0,23 ммоль) и карбоната цезия (153 мг, 0,468 ммоль) в ДМСО (0,8 мл) нагревали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фракционировали между ЕЮАс и солевым раствором. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (3х) и соединенный органический слой высушивали (Ыа2804) и концентрировали. Неочищенный материал очищали при помощи хроматографии через КеЛ-8ер предварительно упакованную силикагелевую колонку (12 г), элюировали с градиентом 0-100% ЕЮАс в гексане с обеспечением метил 4-(3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 458,1 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 228. 1-(4-(3-(4-((1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(ГИДРОКСИ)МЕТИЛ)ФЕНОКСИ) ПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1 -ИЛ)ЭТАНОН.
К раствору 1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил) этанона (100 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (4,5 мл) добавляли гидроксид палладия, 20 мас.% (сухой остаток) на углероде, влажный, типа дегусса е101 пе/те (31,8 мг, 0,045 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в 1 атм. Н2 в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтровали через цеолитную подушку и промывали ТГФ. Фильтрат промывали смесью 1 Ν №10Н и солевым раствором. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и МеОН (3х) и соединенные органические слои высушивали и концентрировали. Неочищенный материал очищали при помощи обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с использованием РЕепотепех Сет1ш колонки, 10 микрон, С18, 110 А, 150x30 мм, 0,1% ТФК в СНзСN/Н20, градиент 5-95% в течение 15 мин, и затем нейтрализовали с обеспечением 1-(4-(3-(4-((1Н-бензо[й]имидазол2-ил)(гидрокси)метил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанона в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 444,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 229. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(2-МЕТОКСИПИРИДИН-3-ИЛ)ПИРАЗИН2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОЛ.
Аналогичен предыдущему примеру с обеспечением соединения МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 426,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
- 98 019206
ПРИМЕР 230. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)МЕТАНОН
СТАДИЯ 1. ТРЕТ-БУТИЛ 4-(3-(4-(1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ) ПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ.
В виалу для работы при повышенных давлениях на 350 мл добавляли трет-бутил 4-(3-фторпиразин2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,711 ммоль), С§2СО3 (417 мг, 1,280 ммоль) и (1Н-бензо[1]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метанон (305 мг, 1,280 ммоль) и Ν-метилпирролидинон (1,3 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С 1 ч. Реакционную смесь добавляли в колбу, содержащую Н2О (20 мл), при быстром перемешивании. Полученную в результате суспензию фильтровали и осадок твердого вещества на фильтре промывали Н2О (3х5 мл). Твердое вещество очищали при помощи 18СО (40 г 81О2, 0-20% МеОН/СН2С12) с получением трет-бутил 4-(3-(4-(1Н-бензо[1]имидазол-2карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.
СТАДИЯ 2. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ) ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
В колбу, содержащую трет-бутил 4-(3-(4-(1Н-бензо[1]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил) пиперидин-1-карбоксилат (230 мг, 0,460 ммоль), добавляли хлороформ (5 мл) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,709 мл, 9,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Раствор концентрировали, с последующим азеотропным удалением остатков трифторуксусной кислоты путем концентрирования из толуола (5 мл х2). Неочищенную соль превращали в свободные основания путем растворения в МеОН и нанесения на 5 г Воп<Тс511-8СХ ионно-обменную колонку. Элюирование продукта ΝΉ3 в МеОН (2,0 М) и концентрирование продукта, содержащего фракции, приводило к получению (1Н-бензо[1]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона в виде коричневого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 400,0 (М+1). ТС50 (мкМ)+++++.
ПРИМЕР 231. 1-(4-(3-(4-(1Н-БЕНЗО[О]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ПЕРДЕЙТЕРОЭТАНОН.
В колбу, содержащую (1Н-бензо[1]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанон (60 мг, 0,150 ммоль), добавляли дихлорметан (2 мл), триэтиламин (0,021 мл, 0,150 ммоль), тридейтероуксусную кислоту (10,16 мкл, 0,180 ммоль) и НАТИ (57,1 мг, 0,150 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали и растворяли в минимальном количестве МеОН.
Раствор очищали при помощи обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-(3-(4(1Н-бензо[1]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)пердейтероэтанона в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 445,1 (М+1). ТС50 (мкМ) +++++.
- 99 019206
ТАБЛИЦА (ХА). ПРИМЕРЫ 232-248
Прим ер№ Структура 1С50 (мкМ) Названия ЮРАС МС
°γΤ/ 0 1 -(4-(3-(4-(1 Ηбензо[й]имидазол2_
232 Ν ιΓ'°Υ4Ί н? г-У О карбонил )фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1ил)-2метоксиэтанон 472
233 \ν Η 1-(4-(3-(4(6ензо(4]тиазол-2иламино)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1ил)-2метоксиэтанон 476
ό 1- (4-(3-(4-(1Нбензо[с!]имндазол- 2-
234 Ν ιΤθΊΓΩ 0 карбокил)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1ил)-2-фторпропан1-он 474
235 а°шР Η 1-(4,(3^4- (бензо[с1]таазол-2иламино)фенокси) ииразин-2ил)пиперидин-1ил)-2-фторпропан1-оя 478.1
236 Ε сгахЯ Η +++++ Ν-(4-(3-(1-(2фторэтил)пипериди н-4-ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз о[4]тиазол-2-амин 450,0
237 Χ°τι ιΡ Η +-Η-++ Ν-(4-(3-(1метилпиперидин-4ил)пиразин-2илокси)фенил)бенз о (<5]тиазол-2-амин 418.1
°ΩΛ 0 1-(4-(3-(4-(1Нбензо[<1]имидазол2_
238 Ν ιΓθΎ^ι у/ Ω--Ν У.Д.-Х'М О +++++ карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пигтеридин-1 ил)-1 -оксопропан2-ил ацетат 514.1
239 °γδ0Η ΝΡΟΥΩ γΡ Η +++++ 1-(4-(3-(4(бензо[<1]тиазол-2иламино)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1 ил)-2гидроксипропан-1 он 476.1
240 V ΓΝ Ν ιΓθν4] ΗΥ 0 +++++ 1 -(3-(3-(4-(1 Нбензо[с1]имидазол2- карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пирролидин-1ил)этанон 428.1
- 100 019206
бензокПимидазолбензо[а]имидазоликсиэти лацетат бензокПимидазол(диметиламино)эта (диметиламино)эта бензо|а1имидазолоксопропаненпри1е
2-метокси-1 -(4-(3(4-Г1 -метил- 1Нбензо[а]имидазолкарбонил)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1ил)этанон карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1(бензо ά тиазол-2иламино)-2фторфенокси)пираз карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1илртанон ил)пиперидин-1ил)этанон карбонил )фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1(бензо[а]тиазол-2иламино)фенокси) пиразин-2ил)пирролидин-1 ил)этанон (бензо[а]тиазол-2иламино)фенокси) пиразин-2нл)пиперидин-1- 101 019206
ТАБЛИЦА (ХВ). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 232-248
Пример № Схема синтеза Каким образом отличается от основного маршрута Отличия реактивов
232 и 233 33 Аналогичен С1
234 и 235 33 0-(-7- азабензотриазол-1 ил)-п,’п,’п,’п’тетраметилуронийгексафторфосфат Εί3Ν он
236 33 С82СО3, €Ή30Ν микроволны, 120 С
237 238 и 239 33 33 АсОН, ΝηΒΗ(ΟΑο)3 0-(-7- азабензотриазол-1 ил)-п,’п,’п,’п’тетраметилуронийгексафторфосфат Εί,Ν нсно АЛ он
-ΝΒοο
240 и 241 33 Аналогичен Ύ 1 V ό
ν О
242 4 Аналогичен о
ό
м Ό ΗΝ-'^Ρ
243 4 Аналогичен О
244 33 Аналогичен °γ-<Α С1
245 и 246 33 Аналогичен С1 1
247 33 0-(-7азабензотриазол-1 ил)-п,’п,’п,’п’тетраметилурон ийгексафторфосфат он
- 102 019206
Ε13Ν
248 5,33 Нагревание реакционной смеси до 150 °С (схема 5). Нагревание реакционной смеси до 140 °С (схема 32). Н0Д мн2
СХЕМА 35
О-_Ме
Н
ПРИМЕР 249. 1-(4-(3-(6-(БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ПИРИДИН-3-ИЛОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТАНОН
СТАДИЯ 1. 1-(4-(3-(6-ХЛОРПИРИДИН-3-ИЛОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТАНОН.
К смеси карбоната цезия (0,505 г, 1,55 ммоль), 1-(4-(3-хлорииразин-2-ил)иииеридин-1-ил)этанона (0,129 г, 0,538 ммоль) и 6-хлорииридин-3-ола (0,140 г, 1,08 ммоль) добавляли НМР (2 мл). Реакционную смесь дегазировали и нагревали до 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу иромывали водой (1х), солевым раствором (1х), высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Очистка флеш-колоночной хроматографией на силикагеле (50-100% ЕЮАс (10% МеОН) в гексане) ириводила к иолучению 1-(4-(3-(6-хлорииридин-3-илокси)ииразин-2-ил)иииеридин-1ил)этанона в виде бесцветного масла, которое исиользовали в следующей стадии без доиолнительной очистки. МС (ЭСИ, иоз. ион) т/ζ: 333,2 (М+1).
СТАДИЯ 2. 1-(4-(3-(6-(БЕНЗО[И]ТИАЗОЛ-2-ИЛАМИНО)ПИРИДИН-3-ИЛОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТАНОН.
К смеси трис(дибензилиденеацетон)дииалладия (0) (0,021 г, 0,023 ммоль), №ьСО3 (0,081 г, 0,76 ммоль), 9,9-диметил-9Н-ксанзатем-4,5-диил)бис(дифенилфосфина (0,040 г, 0,069 ммоль), бензо[й]тиазол2-амина (0,110 г, 0,732 ммоль) и 1-(4-(3-(6-хлорииридин-3-илокси)ииразин-2-ил)иииеридин-1-ил)этанона (0,182 г, 0,547 ммоль) добавляли РНМе (3 мл). Реакционную смесь дегазировали и нагревали до 100°С в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органическую фазу иромывали водой (1х), солевым раствором (1х), высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Очистка ири иомощи флеш-колоночной хроматографии на силикагеле(10-80% ЕЮАс (10% МеОН) в гексане) ириводила к иолучению 1-(4-(3-(6-(бензо[й]тиазол-2-иламино)ииридин-3-илокси)ииразин-2-ил)иииеридин-1-ил)этанона в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, иоз. ион) т/ζ: 447,2 (М+1). 1С50 (мкМ) ++.
- 103 019206
ПРИМЕР 250. 1 -(3 -(3 -(4-(1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)
АЗЕТИДИН-1-ИЛ)ЭТАНОН
N
СТАДИЯ 1. ТРЕТ-БУТИЛ 3-(3-ХЛОРПИРАЗИН-2-ИЛ)АЗЕТИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ.
В высушенную над пламенем колбу на 25 мл с цинковой пылью (217 мг, 3,31 ммоль) и Ν,Νдиметилацетамидом (2 мл) добавляли хлортриметилсилан (33,5 мкл, 0,265 ммоль) и 1,2-дибромэтан (22,83 мкл, 0,265 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали 15 мин, затем в указанную выше смесь добавляли трет-бутил 3-йодазетидин-1-карбоксилат (753 мг, 2,66 ммоль) (умеренно экзотермическая реакция). Суспензию перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Цинковый раствор добавляли при помощи шприца к раствору 2,3-дихлорпиразина (277 мг, 1,862 ммоль), (йрр1)РйС12-СН2С12 (65,2 мг, 0,080 ммоль) и йодида меди (I) (30,4 мг, 0,160 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,0 мл), который дегазировали Ν2 (3х). Раствор нагревали до 80°С и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь гасили ЫН4С1 (10 мл), экстрагировали Е1ОАс (3х10 мл). Соединенные органические фракции высушивали (Мд8О4), концентрировали и очищали при помощи 18СО (40 грамм 81О2, 10-100% ЕЮАс/гексан) с получением трет-бутил 3-(3-хлорпиразин-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (262 мг, 0,971 ммоль, 36,5% выход) в виде прозрачного бесцветного масла.
СТАДИЯ 2. ТРЕТ-БУТИЛ 3-(3-(4-(1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)АЗЕТИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ.
В виалу с трет-бутил 3-(3-хлорпиразин-2-ил)азетидин-1-карбоксилатом (100 мг, 0,371 ммоль), (1Нбензо[й]имидазол-2-ил)(4-гидроксифенил)метаноном (265 мг, 1,112 ммоль) и карбонатом цезия (362 мг, 1,112 ммоль) в атмосфере Ν2 добавляли ДМСО (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С на масляной бане 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли в Н2О (5 мл), экстрагировали Е1ОАс (3х5 мл). Соединенные органические слои высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением трет-бутил 3 -(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-1 карбоксилата (175 мг) в виде желтого масла, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
- 104 019206
СТАДИЯ 3. (4-(3-(АЗЕТИДИН-3-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)(1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ2-ИЛ)МЕТАНОН.
К раствору трет-бутил 3-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-1карбоксилата (175 мг, 0,371 ммоль) в СИ2С12 (1 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Раствор концентрировали и добавляли СИ2С12 (5 мл) и насыщенный NаΗСОз (0,5 мл). Мд8О4 добавляли для удаления воды и раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного амина в виде темно-зеленого масла, которое переносили на следующую стадию без очистки. (Примечание: нерастворимое твердое вещество измельчали во время экстракции, позднее его идентифицировали как целевой неочищенный аминный продукт, который плохо растворим в СИ2С12, но растворим в ТГФ. Нерастворимое твердое вещество, полученное в результате экстракции, растворяли в ТГФ, высушивали (Мд8О4), концентрировали и соединяли с веществом, полученным в результате водной экстракции, и переносили на следующую стадию.
СТАДИЯ 4. 1-(3 -(3 -(4-(111-Ы Л ГЗО|1 ^ИМИДА'>О/(-Т-КАР!зО11И/ 1)Ф1 (11ОКСΉ)Ι ΊΜΙΆ’ЗИ11-2-И/1)
АЗЕТИДИН-1-ИЛ)ЭТΛНОН.
К раствору (4-(3-(азетидин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)метанона в ДМФ (1,0 мл) добавляли триэтиламин (104 мкл, 0,743 ммоль) и 1-(1Н-имидазол-1-ил)этанон (60,0 мг, 0,545 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 7 ч. Реакционную смесь добавляли в насыщенный раствор NаΗСОз (5 мл), экстрагировали Е!ОАс (3х5 мл). Соединенные органические слои промывали водой (5 мл), насыщенным раствором №1С1 (5 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Очистка при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ приводила к получению 1-(3-(3-(4-(1Нбензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-1-ил)этанона (55,4 мг, 36.0% в течение 3 стадий) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 414,0 (М+1). ΚΧ0 (мкМ) +++++.
ПРИМЕР 251. 1-(3 -(3 -^-(Ш-БЕНЗОИИМИДАЗОЛ^-КАРБОНИЛ^ЕНОКСИЩИРАЗИН^-ИЛ) ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТΛНОН
СТАДИЯ 1. ТРЕТ-БУТИЛ 5-(((ТРИФТОРМЕТИЛ)СУЛЬФОНИЛ)ОКСИ)-3,4-ДИГИДРОПИРИДИН-1(2Н)-КАРБОКСИЛАТ.
- 105 019206
К -78°С раствору диизопропиламина (5,2 мл, 36,8 ммоль) в ТГФ (60 мл) по каплям добавляли бутиллитий (13,25 мл, 33,1 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси позволяли перемешиваться при -78°С в течение 30 мин, затем раствор трет-бутил 3-оксопиперидин-1-карбоксилата (6,0 г, 30,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям. Через еще 20 мин раствор N-(4-хлорпиридин-2-ил)1,1,1-трифтор-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамида (13,2 г, 33,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь. Раствору позволяли медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο и разбавляли водой (20 мл). Водный раствор превращали в основание и экстрагировали ЕЮАс (4х30 мл). Соединенные органические слои промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через Вей1-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали 0-70% ЕЮАс в гексане, с обеспечением трет-бутил 5(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4-дигидропиридин-1(2н)-карбоксилата в виде масла. |М+№1|=354,0.
Υ'ΝΒοο V О-В'О
СТАДИЯ 2. ТРЕТ-БУТИЛ 5-(4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКСАБОРОЛАН-2-ИЛ)-3,4ДИГИДРОПИРИДИН-1(2Н)-КАРБОКСИЛАТ.
К раствору трет-бутил 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (12,58 г, 38,0 ммоль), бис(пиколинато)диборона (10,48 г, 43,7 ммоль), ацетата калия (11,18 г, 114 ммоль) и диоксана (200 мл) добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлор палладия (ίί) дихлорметана (930 мг, 1,139 ммоль). Через смесь пропускали азот и затем нагревали до 80°С. Через 20 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 100 мл воды и обратно экстрагировали 3х100 мл ЕЮАс и промывали 100 мл солевого раствора, высушивали над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагелевой подушке и хроматографировали через Вей1-8ер® предварительно упакованную силикагелевую колонку (40 г), элюировали 0-20% ЕЮАс в гексане, с обеспечением трет-бутил 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. [М+№] = 332.1.
СТАДИЯ 3. ТРЕТ-БУТИЛ 5-(3-(4-(МЕТОКСИКАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)-3,4ДИГИДРОПИРИДИН-1(2Н)-КАРБОКСИЛАТ.
К смеси (амфос)2РйС12 (0,145 г, 0,205 ммоль), ацетата калия (1,045 г, 10,65 ммоль), метил 4-(3хлорпиразин-2-илокси)бензоата (1,084 г, 4,10 ммоль) и трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,900 г, 6,14 ммоль) в атмосфере Ν2 добавляли МеСN (7,0 мл) и воду, дегазированную Аг (0,70 мл). Реакционную смесь дегазировали Аг (10 мин), затем нагревали до 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (2х10 мл). Соединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Очистка при помощи 18СО (120 грамм 8Ю2, 10-100% ЕЮАс/гексан) приводила к получению трет-бутил 5-(3-(4-(метоксикарбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-3,4-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилата в виде желтого масла.
СТАДИЯ 4. ТРЕТ-БУТИЛ 3-(3-(4-(МЕТОКСИКАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1 -КАРБОКСИЛАТ
В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил 5-(3-(4-(метоксикарбонил)фенокси)пиразин-2-ил)3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (900 мг, 2,187 ммоль) и палладий на углероде (233 мг, 0,219 ммоль) (10 мас.%) в атмосфере Ν2 добавляли ТГФ (5.5 мл) и ЕЮН (5,5 мл). В колбу пропускали Н2 (3х), затем перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре 3 часа. Реакционную смесь фильтровали через цеолит и остаток на фильтре промывали ЕЮАс (2х10 мл). Соединенные фильтраты концентрировали и остаток очищали 18СО (12 грамм 8Ю2, 0-50% ЕЮАс/гексан) с получением трет-бутил 3-(3-(4(метоксикарбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.
- 106 019206
СТАДИЯ 5. (1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)(4-(3-(ПИПЕРИДИН-3-ИЛ)ПИРАЗИН-2-ИЛОКСИ) ФЕНИЛ)МЕТАНОН.
К раствору 1-(диизопропоксиметил)-1Н-бензо[б]имидазола (306 мг, 1,233 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли Ь1НМО§ (1,233 мл, 1,233 ммоль) в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали 5 мин, затем 1 мл 6,5 мл раствора (0,5 теоретического эквивалента литий бензоимидазола) добавляли к раствору трет-бутил 3-(3-(4-(метоксикарбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (170 мг, 0,411 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. ЖХ-МС показывал 59% превращение. Добавляли еще 1 мл раствора литий бензоимидазола (0,5 эквивалентов) и реакционную смесь перемешивали 5 мин при 0°С. Реакционную смесь гасили НС1 (2 мл, 4 М в 1,4-диоксане), добавляли МеОН и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного амингидрохлорида, который переносили на следующую стадию без очистки.
СТАДИЯ 6. 1-(3-(3-(4-(1Н-БЕНЗО[О]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТАНОН 2,2,2-ТРИФТОРАЦЕТАТ.
В неочищенный амин в ДМФ (1,0 мл) добавляли №этил-И-изопропилпропан-2-амин (0,280 мл, 1,643 ммоль) и 1-(1Н-имидазол-1-ил)этанон (56,5 мг, 0,513 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному раствору NаΗСΟз (5 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Соединенные органические слои промывали водой (5 мл), насыщенным раствором №1С1 (5 мл), высушивали (Μ§8Ο4) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ привела к получению 1-(3-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанон 2,2,2-трифторацетата (9 мг, 0,016 ммоль, 3,95 % выход) в виде рацемической смеси энантиомеров. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 442,1 (М+1). 1С50 (мкМ)
СХЕМА 38
ВгМНСиь
. ВОН
ΟίΜφρί)? коде диСнсан 80 :С
СНз
’-Ν-' -ΝфАф
КОАс 10 1 ТГФ-НгО 100 вС, Зч пиридин
СНгС^ -78 °С
- 107 019206
ПРИМЕР 252. 4-(3-(4-(1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)-1МЕТИЛ-5,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2(1Н)-ОН
СТАДИЯ 1. ЭТИЛ 3-(БЕНЗИЛ(МЕТИЛ)АМИНО)ПРОПАНОАТ.
Раствор этилакрилата (6,51 мл, 59,9 ммоль) и №бензилметиламина (8,48 мл, 65,9 ммоль) в этаноле (33,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и промывали водным насыщенным раствором NаΗСОз. Органический слой высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флеш-колоночная хроматография (10-50% Е1ОАс/гексан) обеспечила этил 3-(бензил(метил)амино)пропаноат в виде бесцветного масла. [М+1] = 222,1.
Η
СТАДИЯ 2. ЭТИЛ 3-(МЕТИЛАМИНО)ПРОПАНОАТ.
Раствор этил 3-(бензил(метил)амино)пропаноата (3 г, 13,56 ммоль) в этаноле (67,8 мл) добавляли палладий, 10 мас.% на углероде (0,3 г, 0,282 ммоль) и гидрогенизировали (баллон с двойными стенками под давлением) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через цеолитную подушку и фильтрат концентрировали в вакууме с получением этил 3-(метиламино)пропаноата (1.12 г, 63,0% выход) в виде светло-золотисто-желтого масла.
СТАДИЯ 3. ЭТИЛ 3-((3-ЭТОКСИ-3-ОКСОПРОПИЛ)(МЕТИЛ)АМИНО)-3-ОКСОПРОПАНОАТ.
Раствор этил 3-(метиламино)пропаноата (1,12 г, 8,54 ммоль) и триэтиламина (1,425 мл, 10,25 ммоль) в дихлорметане (42,7 мл) в атмосфере аргона охлаждали до 0°С и добавляли этил малоноилхлорид (1,182 мл, 9,39 ммоль). Полученному в результате желтому раствору позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали водным насыщенным раствором NаΗСОз; водный слой снова экстрагировали СН2С12 (1х). Соединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флешколоночная хроматография (10-50% Е1ОАс/гексан) приводила к получению этил 3-((3-этокси-3оксопропил)(метил)амино)-3-оксопропаноата в виде прозрачного золотистого масла. [М+1] = 246,2.
СТАДИЯ 4. 1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-2,4-ДИОН.
В круглодонную колбу на 50 мл добавляли этанол (4 мл) в атмосфере аргона, с последующим добавлением натрия (0,121 г, 5,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, во время перемешивания добавляли раствор этил 3-((3-этокси-3-оксопропил)(метил)амино)-3оксопропаноата (1,17 г, 4,77 ммоль) в этаноле (5 мл). Полученную в результате прозрачную бесцветную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, во время чего ЖХ-МС указывал на окончание реакции и чистое превращение в целевое промежуточное соединение этил 1-метил-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилат. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Е12О, что приводило к образованию белого осадка (целевого продукта). Белый осадок собирали посредством фильтрации, растворяли в 5% водном растворе НС1 (8 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную смесь экстрагировали СН2С12 (5х) и соединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флеш-колоночная хроматография (20% Е1ОАс/гексан - 100% Е1ОАс) приводила к получению 1-метилпиперидин-2,4-диона в виде вязкого молочно-белого масла. [М+1] = 128,1.
ΟΤί
Ме
СТАДИЯ 5. 1-МЕТИЛ-6-ОКСО-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИН-4-ИЛ ТРИФТОРМЕТАН СУЛЬФОНАТ.
Раствор 1-метилпиперидин-2,4-диона (0,295 г, 2,320 ммоль) и пиридина (0,378 мл) в дихлорметане (14,50 мл) в атмосфере аргона охлаждали до -78°С и добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,468 мл, 2,78 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 10 мин реакционную смесь на
- 108 019206 гревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь гасили водным насыщенным раствором N^0, экстрагировали СН2С12; водный слой снова экстрагировали СН2С12 (2х). Соединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флеш-колоночная хроматография на щелочном оксиде алюминия (10-50% Е1ОАс/гексан) приводила к получению 1-метил-6-оксо1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил трифторметан сульфоната в виде бесцветного масла. [М+1] = 260,0.
Ме
СТАДИЯ 6. 1-МЕТИЛ-4-(4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКАБОРОЛАН-2-ИЛ)-5,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2(1Н)-ОН.
1-Метил-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил трифторметан сульфонат (0,56 г, 2,160 ммоль), бис(пиколинато)диборон (0,658 г, 2,59 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий дихлорид (0,141 г, 0,173 ммоль), ацетат калия (0,424 г, 4,32 ммоль) и 1,4-диоксан (7,2 мл) соединяли в герметично закрытой пробирке и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали водным насыщенным раствором NаΗСОз; водный слой снова экстрагировали СН2С12 (1х). Соединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флеш-колоночная хроматография (1-10% МеОН/СН2С12) обеспечивала 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н-)-она в виде коричневого твердого вещества. [М+1] = 156,1 (для борной кислоты).
СТАДИЯ 7. 4-(3-(4-(1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)-1МЕТИЛ-5,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2(1Н)-ОН.
1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он (0,365 г, 1,539 ммоль), (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорпиразин-2-илокси)фенил)метанон (0,540 г, 1,539 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (0,076 г, 0,108 ммоль), ацетат калия (0,453 г, 4,62 ммоль) и 9:1 диоксан-Н2О (7,5 мл) соединяли в герметично закрытой пробирке и нагревали при 100°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали водой; водный слой снова экстрагировали СН2С12 (1х).
Органические экстракты соединяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флеш-колоночная хроматография (1-5% МеОН/СН2С12) обеспечивала получение целевого продукта. Дальнейшее растирание с МеОН приводило к получению 4-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-1-метил-5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она в виде желтого аморфного твердого вещества. [М+1] = 426,8. ГС50 (мкМ) +++++.
Ме
о
ПРИМЕР 253. 4-(3 -(4-(1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-ИЛ)-1 МЕТИЛПИПЕРИДИН-2-ОН.
К раствору 4-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-1 -метил-5,6-дигидропиридин-2(1Н-)-она (0,0687 г, 0,161 ммоль) (стадия 7, пример 252) в 1:1 ЕЮН-диоксан (8 мл) добавляли палладий, 10 мас.% на активированном углероде (0,007 г, 6,58 мкмоль) и гидрогенизировали (баллон под давлением с двойными стенками) при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через цеолитную подушку, а фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством флешколоночной хроматографии (20-80% ЕЮАс (10% МеОН)/гексан) с получением 4-(3-(4-(1Нбензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-1-метилпиперидин-2-она (0,0262 г, 38,0 % выход) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 428,9 (М+1). !С4) (мкМ)
- 109 019206
ПРИМЕР 254. 3-(4-(1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)^-ФЕНЭТИЛПИРАЗИН-2-КАРБОКСАМИД
С00Е1
СТАДИЯ 1. ЭТИЛ 3-(4-(1Н-БЕНЗО[И]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2КАРБОКСИЛАТ.
В автоклав на 2 литра добавляли раствор (1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)(4-(3-хлорпиразин-2-илокси) фенил)метанон (5,0 г, 14,2 ммоль) в этаноле (150 мл), с последующим добавлением палладийдифенилфосфинферроценового комплекса (0,273 г, 0,42 ммоль), палладий ацетата (25 мг, 0,11 ммоль) и натрий ацетата (4,65 г, 56,8 ммоль). К автоклаву применяли СО (г) 15 кг/см2 давление. Затем реакционную смесь нагревали до 135°С и поддерживали при данной температуре в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Соединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением темно-коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей стадии. МС [М+Н]= 389,1.
соон
СТАДИЯ 2. 3-(4-(1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)ПИРАЗИН-2-КАРБОНОВАЯ КИСЛОТА.
К раствору этил 3-(4-(1Н-бензо[а]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-карбоксилата (30 г, 77 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляли водный раствор ΝηΟΗ (4,62 г, 115 ммоль) в 50 мл воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли водой. Водный слой промывали этилацетатом и затем подкисляли путем добавления 2Ν НС1 до рН 6. Осадок собирали путем фильтрования, высушивали с получением целевого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. МС [М+Н]=351,2.
о
СТАДИЯ 3. 3-(4-(1Н-БЕНЗО[П]ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)ФЕНОКСИ)^-ФЕНЭТИЛПИРАЗИН2-КАРБОКСАМИД.
НАТи (123 мг, 0,324 ммоль) добавляли к смеси 3-(4-(1Н-бензо[а]имидазол-2-карбонил)фенокси) пиразин-2-карбоновой кислоты (106 мг, 0,294 ммоль) и диизопропилэтиламина (102 мкл, 0,588 ммоль) в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 2фенилэтиламин (55,8 мкл, 0,441 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 3-(4-(1Н-бензо[а]имидазол-2карбонил)фенокси)-№фенэтилпиразин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ, поз. ион) т/ζ: 464,0 (М+1). 1С50 (мкМ) +++++.
- 110 019206
ТАБЛИЦА (Х1А). ПРИМЕРЫ 255-260
При мер № Структура 1С50 (μκΜ) Названия ШРАС МС
255 о гаСРз _ Ν'^ν'θ'ΎΧΐ Ν-Ч. ,4’ иц/У 0 *к4* 1 '·ΗΨ 3-(4-( 1Η- бензо[<1]имидазол-2карбонил)фенокси)-М- (4- (трифторметил)фенэти л)пиразин-2карбоксамид 532
256 ν'-о 0<_-Ν νΧΑ'-ΑΊι ν-Ч. & 0 ++++ (8)-3-(4-(1 Нбензо[0]имидазол-2карбонил)фснокси)-1Ч(1 -метоксипропан-2-* ил)пиразин-2карбоксамид 432
257 Ο^,ΝΗ ΝΆ Ν,γογΑ ν-4. # Μ ν/Α 0 +++++ 3-(4-(1Нбензо[д]имидазол-2карбонил)фенокси)-М(2-(пиридин-2ил)этил)пиразин-2карбоксамид 465
258 [-'''он Ск. _Ν 0 ++++ 3-(4-(1Нбензо[4]имидазол-2карбонил)фенокси)-Ы- (2* гидроксиэтил)пиразин- 2-карбоксамид 404
259 ΎΊΓ4) ν ·τ·ο'γ%ι \ Μ ΧγζΗ 0 +++++ (рац)-3-(4-(1Нбензо[с!]имидазол-2карбонил)фенокси)-ЬГ(1-(пиридин-2ил)пропан-2ил)пиразин-2карбоксамид 479
260 Αγγ Ος-,ΝΗ μ-/ X Μ ΜγΧ 0 +++++ 3-(4-(1 Нбензо[с1]имидазол-2карбонил)фенокси)-М- (1- бензилциклопропил)пи разин-2-карбоксамид 490
ТАБЛИЦА (Х1В). ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ 255-260
Пример № Схема синтеза Каким образом отличается от основного маршрута Отличия реактивов
255 40 Аналогичен
256 40 Аналогичен η2ν о—
257 40 Аналогичен
258 40 Аналогичен /—\ η2ν он
259 40 Аналогичен <Х)
260 40 Аналогичен „1Ν^ό НС1
- 111 019206
ТАБЛИЦА (ХПА). ПРИМЕРЫ 261-280
Рацемические смеси были/могли быть разделены при помощи хиральной ВЭЖХ с получением следующих хиральных соединений известными способами. Преп* означает препаративный эксперимент, который был выполнен в соответствии с приведенными в таблицах предыдущими примерами.
Ном ер при мер а Структура 1С50 (мкМ) Преп * Названия ЮРАС МС
261 ϊ'+'Ρΐ гО Ϊ н +++++ См. прим ер 40 (К)-1-(3-(4-(1 Нбензо[6]имидазол2- карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пирролидин-3карбонитрил 411
262 О I н 4—к+++ См. прим ер 40 (5)-1-(3-(4-(1 ΗδβΜοΚΙίΗΜΗΛΗίοπ- 2- карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пирролидин-3карбонитрил 411
263 о <<Д-олсн3 А+п гР 5 н 4-+++4- См. прим ер 43 (К)-этил 1-(3-(4- (1Нбензо[6]имидазол2- карбон ил)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-3карбоксилат 472
264 о 'Ί'Γ м 1ДАА о н +++++ См. прим ер 43 (5)-этил 1-(3-(4- (1Нбензо[6]имидазол- 2- карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-3карбоксилат 472
265 V· О СгХхаР 5 н +++++ См. прим ер 42 (5)-метил 1-(3-(4(1Нбензо[с1]имидазол2- карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пирролидин-3карбоксилат 444
- 112 019206
266 г^СИз О N _ ν-Ο 0 Η ++4-++ См. прим ер 42 (К)-метил 1-(3-(4(1Н- бензо[д] имидазол- 2- карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пирролидин-3карбоксилат 444
267 Ν-^Ο Μ иО-Х Η 4-+4-++ См. прим ер 94 (К)-4-(3-(4- (бензо[б]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2-ил)-6метилпиперазин-2он 433
268 τ>° ☆°и„хР Η +++++ См, прим ер 94 (8)-4-(3-(4- (бензо[с!]тиазол-2иламнно)фенокси)п иразин-2-ил)-6метилпиперазин-2он 433
269 у _ ΐ№γ^ι ,ν^Ο ο Η +++++ См. прим ер 189 (1Н- бензо[6]имидазол- 2- ил)(4-(3-(( 18,38)- 3- гидроксициклогекс ил)пиразин-2илокси)фенил)мета нон 415
270 у _ ΝΜ°ΌυζΡ 5 Η +++++ См. прим ер 189 <1Н- бензо[ё]имидазол- 2- ил)(4-(3-(( 18,38)- 3- гидроксициклогекс ил)пиразин-2илокси)фенил)мета нон 415
271 Ο'0 ά°ηΝιΡ Η +++++ См. прим ер 191 (18,38)-3-(3-(4(бензо[<1]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)циклогексанол 419
- 113 019206
272 сг итАлЯ н +++++ См. прим ер 191 (1 К.,38)-3-(3-(4(бензо [б] тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)циклогексанол 419
273 0„ м мАА ϊ н +++++ См. прим ер 190 (1Н- бензо[<1]имидазол- 2- ил)(4-(3-((18,38)- 3- гидроксициклогекс ил)пиразин-2илокси)фенил)мета нон 415
274 Ν'9°ν4ι ν·Ό> о н +++++ См. прим ер 190 (1Н- бензо[б]имидазол- 2- ил)(4-(3-((1К,ЗЯ)- 3- гидроксициклогекс ил)пиразин-2илокси)фенил)мета нон 415
275 σ” схидЯ Η +++++ См. прим ер 192 (18,38)-3-(3-(4(бензо [<1]тиазол-2иламино)фснокси)п иразин-2ил)циклогексанол 419
276 σ0Η ά°ο.Μ Η +++++ См. прим ер 192 (1Κ,3Κ)-3-(3-(4- (бензо[б]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)циклогексанол 419
277 Υ 0 +++++ См. прим ер 234 (К)-1-(4-(3-(4-(1Нбензо[б]имидазол2карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1ил)-2-фторпропан1-он 474
- 114 019206
278 °-уРР О +++++ См. прим ер 234 (3)-1-(4-(3-(4-(1 Нбензо[<1]имидазол2карбонил)фенокси) пиразин-2ил)пиперидин-1ил)-2-фторпропан1-он 474
279 Η См. прим ер 235 (К)-1-(4-(3-(4(бензо [с1]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-1ил)-2-фторпропан1-он 478
280 /γ°γ> Ср Η +++++ См. прим ер 235 (8)-1-(4-(3-(4- (бензо[д]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)пиперидин-1ил)-2-фторпропан1-он 478
281 σ° Η +++++ См. прим ер 194 (£)-3-(3-(4(бензо[<1]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)циклогексанон 417
282 σ° Η +++++ См. прим ер 194 (8)-3-(3-(4(бензо[<1]тиазол-2иламино)фенокси)п иразин-2ил)циклогексанон 417
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1. МРЭЕ10А7 ФЕРМЕНТНАЯ АКТИВНОСТЬ И ИНГИБИРОВАНИЕ.
Ферментная активность. Исследование 1МАР резонансного иереноса энергии флюоресценции с временным разрешением (ТК-ЕКЕТ) ирименяли для анализа ферментной активности (Мо1еси1аг Эеу1сек Согр., 8ипиууа1е СА). 5 мкл серийно разведенного РИЕ10А (ВР8 Вюкаеисе, 8аи И1едо, СА) или тканевого гомогената инкубировали с одинаковыми объемами разбавленного флуоресцеина, меченого сАМР или сСМР, в течение 60 мин в иланшетах для анализа из иолистирола на 384 ячеек (Согшид, Согшпд, ΝΥ) ири комнатной темиературе. После инкубации реакцию останавливали иутем добавления 60 мкл разбавленных реагентов связывания и инкубировали в течение ч всю ночь ири комнатной темиературе. Планшеты считывали на ЕпНкюп (Регкш Е1тег, АаИНат, МаккасйикеИк) в течение времени разрешения резонансного иереноса энергии флюоресценции. Данные анализировали ири иомощи СгарЕРай Рпкт (Ьа 1о11а, СА).
Ферментное ингибирование. Для ироверки ирофиля ингибирования 5 мкл серийно разведенных соединений инкубировали 5 мкл разбавленного фермента РИЕ10 (ВР8 Вюкаепсе, 8ап П1едо, СА) или тканевого гомогената в иланшете для анализа из иолистирола на 384 ячеек (Согшпд, Согшпд, ΝΥ) в течение 30 мин ири комнатной темиературе. После инкубации добавляли 10 мкл разбавленного флуоресцеина, меченого сАМР или сСМР субстратом, и инкубировали в течение 60 мин ири комнатной темиературе реакцию останавливали иутем добавления 60 мкл разбавленных реагентов связывания и иланшеты считывали на Епуыоп (Регкт Е1тег, АаИНат, МаккасйикеИк) в течение времени разрешения резонансного иереноса энергии флюоресценции. Данные анализировали ири иомощи СгарЕРай Рпкт (Ьа 1о11а, СА).
Иллюстративные иримеры в соответствии с данным изобретением имеют иолезную активность, которую измеряют ири иомощи 1С50, как иоказано в таблице XIII ниже. Приведенные в таблице данные 1С50 иредставляют собой данные о средних 1С50 для каждого соединения.
- 115 019206
ТАБЛИЦА XIII. СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ 1С50 РЕПРЕЗЕНТАТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В СООТВЕТСТВИИ С ДАННЫМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Структура МС Среднее значение 1С50 (мкМ)
0 ύθΌυζΡ 401,424 0,0156
О 350,764 0,287
он ό _ ! I Ύΐ «Ά О 415,451 0,00873
о ό . ϊι^νθΥΊ νΌ Б II γ. ΤΙ / Ν Ο 429,478 0,0158
он ό σ υ.4:0 . 419,507 0,00817
- 116 019206
Ο^,ΟΗ 419,463 0,00216
Ν 0
ν ЯА Ν— 8^
ςν
ύτ0 α Ν- Ν-- δ 0 433,534 0,00944
он У
О Ν
Ν'Χ^Τ<'Ο'Χ ο. Ν— 5^ 0 448,549 0,00844
С1
νΑ^0 Μ α Ν\\ # ιΗ 'N^5 354,82 0,603
τ
V
ихЦх°'' ο. Ν·^. Ν— 8- 0 433,49 0,0084
Η Ν-~^ /· 0
4 0 0
0ν- \— Ν 0\\
/=< Ν·»_ ε^ 0
V 0 0
ο~ 0Λ 414,491 0,0033
0 Ν^νθ- Μ ο. Ν·^ Π δ 0 0 418,475 0,502
СГ
ΝΛγ-0 Μ ο Ν-Λ Λ уЯ 0 χζ 407,431 0,00567
νΛγ0- ο №* Λ 00^ Ν 0 ν0 360,371 0,046
- 117 019206
0 όο _ αΥΧ ν~4 # и иух 0 484,557 0,027
N '1' ό иХуР 0 417,427 0,0175
он ό ύ 447,561 0,00955
СГ0' N μ Μ>Χ 447,561 0,0185
Ο^“ N 447,561 0,06
- 118 019206
- 119 019206
Ν ί'°ΥΓ Ν~/ \ 433,534 0,000117
α _ N Ν-/ Μ Маа 418,479 0,00641
\уЧ Ν'Χ-°-γ^%1 νΧ_/ Μ 1Д.Л/ 411,487 0,0175
V 9 -Г7 Α°η γα кЛА/ 0 439,473 0,00116
θ ϊ ιΤθγχ йух ο 400,436 0,000486
Ρ ι,ρ ,να) ν'ζ%ΖΑχ4ϊ. ν-Λ # Μ ΙΑ/α 0 461,402 0,242
393,405 0,00805
φ „ ι, Ί°γΧ и-уу Άν 'ίΑγΑ,/ 0 393,405 0,0075
ΝΑθΥ^ νΆ # Μ ΙΛ/Α 0 417,427 0,042
?—он 0 АоуЯ 0 415,451 0,00254
Ν-4. /) Μ ΙΑ/Λ7 0 450,452 0,033
СГ _ Ν'ΑθΥΓ Ν-4. /) π 1 Η Ί ιι у-# \Α ΑΑγ^Ν 0 422,442 0,036
- 120 019206
σ Μ Ια йАД Λν э 452,476 0,00603
°<5>χ0Η
(Γί
τ
чД #
КД КД ΪΪ У-У тг^4
0 436,425 0,00206
φ
А
Ο
αχι А N 3 482,566 0,078
Φ
Λ
τ ότα А N 8 481,578 1,07
ό
нД_/
КД дд 411,487 0,0113
€1
γΚΝ
Д N ΙΧ 1 лР ЧД 436,497 0,076
V
(У N
ΝΧχ°-γ<^ Ди КД уД Л 460,56 0,0127
ν'
φ
ыДУхИА аД Кд уД N 5 433,534 0,037
но
к
Ν.Αθν4! яД /
уД КД τ у— Π^Ν
о 415,451 0,00205
у7
тАдд иД Я
д* кд Ίτ*Ν
о 429,478 0,00137
он
ό
Αογ> иД /
д* Кд 1 /—^ 1ι’Ν
О 443,505 0,004
- 121 019206
СГ N 424,462 0,00679
ΑΑΆ мА //
Ό 1А/А
0
А N
N. Ν-Α /
м ицл.
о
9 м СД/Х 0 398,42 0,0161
</ . 0 .Ν /// 0 ° _ 0 410,435 0,00132
N Л N М ХДаЛ7 400,464 0,00675
N III о _ иАхР 422,471 0,0638
Ν-^Ν а°пдЯ 398,449 0,0129
А А. 432,506 0,00464
- 122 019206
!---Ζ Г--Ο /---Ζ }---о АА СаО о о ά>. А} Чг^ ^*Ν 0 «А/ \/ 71 0 400,436 0,00259
о мА
Ах γ> л® 428,474 0,0232
ГУ
°б
νΑ°Υ μ 1 у гР
м $ 461,544 0,0678
он ?
у ^А· Чк 0 }
9
А> -ά> А )
V чА
0 412,447 0,00169
°у0'^
и
Άύ 'Ч. μΆ /
А 1 ач
0 471,515 0,00519
А
N Уа А _}
\А Чу·^ ^-Ν
А/
р
А А аУ /
Аа Ύ 0 443,461 0,00343
- 123 019206
0 А Μ 0Α Μ ιΑ'4 о € ιγΡ 0 1ι^Ρ ''*Ν 0 471,515 0,000773
0
Ν=
Ά А /
Π \
0 Η 402,412 0,0116
Ο^ΟΗ
νΡα ν-4 /
Α' Цк ΊΡ'ν
0 360,328 0,556
С1
ΐι Ί
Μ
/=Ζ Μ ο / Л λΡ
N δ 431,906 0,0146
СП. .0
ьГ 1<% θΑ _)
СД Α
0 464,483 0,00808
ОН А
А ГА нА /
*Α ш ί[
0 414,463 0,000426
он Λ
А Ά ίΓΑ )
ХАА
О А 0
Ά ΜΓ> _}
''.X 0 414,463 0,00104
γύνί
САД
Ν'Ργ χ-θ-Κχ^ % яА
Α/Ζ
0 443,464 0,00359
- 124 019206
оУ' • г
У с ιτΑ /
0
'0 τ'
о
Д ,0ч
Χγ' ίΡ гу /
у^ 0 467,487 0,00373
Ύ>
(Κ,Ν
мД°> ν-А ν
<Д. χ /~ν 'ΪΓ'ν
0 431,45 0,0454
ГМТ9
ДДкД
N у Ζ-°Χ-Χ У мА у
дал
0 443,464 0,00318
-ОН
II Ί
V
У+ι νΆ и
м ί 1 ГГ 427,486 0,00412
N 5
г
0
Χ+ 1 Ω, Г 447,561 0,00461
N 8
он о
'У νΑ ?
ух хД X γ^Ν
0 401,424 0,00512
Е
Е—1—
(ίΊ
УХ
0^-. N
N Д'0''! У| νΆ /
уД чЛ П^Н
0 531,492 0,0246
£
кФ ф^ч Ж II ДУ Τι II К )
к^ум у^ 0
X. ...όη
X у. ΝΖΧ/ II 1Р г£ )
ГУ у^ У/ч
0 443,505 0,000749
- 125 019206
0
Λχ г$- )
,χγ ’^'Ν
0
л
м
υ'Ί χ гк )
,χγ
0 426,474 0,004
X
и
N А_/
м Αχ N
0 443,461 0,00118
С1
Υυ°ύ N А // — Е
М N
0 368,754 1,58
С1 Ν=λ
N Ά /7
М 1 Ах 'Ν
0 351,752 0,171
О .ОН
ΧΝΧ а.
м о Ν' X к N
0
XX <^он
к^
X ,0.
гА ах γΧ Ν' II к
0 N 443,505 0,00186
но^]
°<5»ΧΝ
N Х<0> Ί-Λ\ //
хД ии 1
0 403,396 0,0655
ΓΊ
V
о Т
X. Х< > II и хС )
4αν 'Αν
ГУ 0
9
т Оч X
X. „о. мА/ А и £у )
(ί^Ι XX,
0 478,51 0,00472
- 126 019206
λ 429,478 0,00032
ό
Μ ΙΑ/Μ
0
.то Ор _ Μ 1Д,ЛЯ 447,52 0,0144
СТОМ Ν'γθΥ^ Ν-Ч. # Μ 1д/м 0 489,533 0,000575
ρ αΜ,χΡ 397,461 0,0104
Я _ χίχ я γ 457,531 0,029
ЯпаЯ 372,81 0,751
ого Ν-4. // н ι к II л <^Ν яАм/ 0 463,495 0,00447
/Ν Я N Ν^ν'θγΜ Ν—Я # М 1Д/М 0 410,435 0,00176
,Ν & 0 Мо/Я 0 410,435 0,00132
сЛ N мЯу'°\/Я> Ν-Х /) м Хл/м 0 471,515 0,0108
ο·.ν Ν Μ Ц/Г 0 471,515 0,000843
- 127 019206
С1 ν ΑιΆ< Μ 1 Чл ΑΝ Ρ -0 372,81 >30
С1 Μ ι Чх ΑΝ λΑ 372,81 0,538
νΑ' μ Ο Ν.? - А/ N 8 432,506 0,00305
Χϊ° N
Λ°· Μ ο ν·Α_/ А 432,506 0,0171
С1 Ау°уΜ I Ό αΡ
Ρ 372,81 0,614
Αζ
0
όχ Ά. N -47/ Α^ν
0 443,461 0,00421
ο. /
Η 0
V
Щ Α αΧ Α~μ
0 443,461 0,00135
Ό
(У Ό рР
XX
Д. и Ό ιζΡ
о 428,45 0,00257
η
/4 ΙΑ
0—\ дАА
νΑ/ > II 1 =, I 1 ιΡ
\Ау 390,465 0,00203
ο'
ΑΝ α гЛ/ \/%
0 346,345 0,0436
- 128 019206
Λ ο _ η 1 Ы ίΐ у-# 0 374,398 0,0566
X . _ ΎΙΛ/Υ ο 388,425 0,0262
/=\ <\ ζΥ° ζ-ϊ ο уу ο=Κ X) 386,409 0,164
’Χ _ X Χλ/Η 0 414,342 0,187
1 X , _ 0 390,397 0,0291
1 . -X) ο 423,43 1,71
α _ Υ°^Ο^γΡ 0 408,415 2,12
°Χ· -ρ 0 409,404 0,0515
II Μ (—2 - Ι\^ί·Ν 0 384,393 0,673
ΓΜ <ь _У“° г—( о уу я 457,512 0,00186
у _ м ТууХ 0 416,435 0,00556
ύπχχΡ 0 445,477 0,0895
- 129 019206
°\ - 0 429,478 0,541
ΐ Υ -ρ 0 403,44 0,486
0 443,505 0,235
- 0 423,43 0,014
°ν < 0 437,457 0,00805
1 . ν-'Ύ'-' Α^ ν—у // и Цаа 0 451,484 0,0109
Ε Ε £ ΝΎθνΥ Ν-4. Ζ> ιι 1 Π 1 ιι 0 432,428 0,0142
аА.лР 387,441 0,000101
аАиЯ 404,492 0,000606
9 1 ιΓ°Ύ^1 йА7 он 402,452 0,386
Ογ - и М-/Х 0 423,43 0,000321
д ιι Т I ιι У—? 429,502 0,00446
- 130 019206
422,482
422,433
0,000661
0,0529
0,00131
0,251
0,0142
0,00264
338,365
0,777
- 131 019206
А Μ ι Ν=\ А ϊ ρ луА 1 Η 399,408 0,0317
ГА ΆΝ χ ϊίΌ ААИ= 338,365 0,803
0.
α°ρΑ 422,482 0,0118
Μ ( Γ Ά ν—4 # Αλα 338,365 12,5
Ν Μ ι X ιίΑζ 0 423,43 0,00756
σ' ΟσΛΑ
ρ
Μ тАч Ν-Α // ΜΥΧ 404,492 0,00243
ΝΆ ° I νΑ- γί ΎλΡ 427,486 0,00367
ГГ ,У<ч и СклЯ
ст
оА/°ч Μ ОдЯ 418,519 0,00232
V 0
Α°η Υν 1 π1Ά ΆΑ 0 441,489 0,000182
0
Χ°σ •и ¢. Ν=\ «Ά Λτ'Ν δ Η 401,424 0,00772
- 132 019206
1 ζ=\ о л 1 0 ! м А \ 364,791 0,187
О
Ά, χί }
^уА. 0
..·0Η
Ά гС _)
^χ^>Ν < 'γΧ'^'Ν
0 414,463 0,00125
ί,: Ά. гу _}
\ΧΝ X ^уА
0 414,463 0,00136
он 1
<>
Λτ°Ύ Х, П· _/
0 387,397 0,00694
а
н А νΑχο- тАА ΝΆ кА> _}
Μ и 420,491 0,000902
- 133 019206
О“ 418,519 0,00133
\=ζ о ά 423,43 0,0388
X ΝγΝ о£г° 374,398 0,0252
θ^Ν Ν о^Чг φ ΧΥΝ 376,462 0,814
θ' ύΧαΡ 0 414,463 0,00116
0 но-η ___ ϊ^τ°νι йЛ^ 4χΝ !<Λ/ν 0 416,435 0,00216
σ~ етуР 0 414,463 0,000961
σ аХиЯ 418,519 0,00222
0 Φ ρογΊ ϊ'Μ 0 412,447 0,000199
σ СТОлЯ 418,519 0,00254
Ο“ υχφ 418,519 0,00134
- 134 019206
σ° ссо/Я 0 414,463 0,000992
О” _ Νν°Υ% Ν-Λ /> υ Цлу 0 414,463 0,00112
Хк υΌγίΡ 0 438,485 0,166
Ν^Υ°4 Ϋ /=\ мАу-°ху^. Ν—4 д η ' π 1 л 0 423,43 0,00542
иПлЯ 427,486 0,0122
Ρλ _ 0 440,501 0,0418
у „ νΌγΐΦ 0 440,501 0,154
°Ό _ νΑ°τρ 4/Ν хАуЛ-м 0 425,446 0,00186
у ОН X ϊιΎγΊ К'м ЧАуАм^ 0 428,49 0,000748
5 ο ϊΛ°Π ΪΎ^ Цу<г/ 0 428,49 0,00142
2. „ Μ ΙΛ/Λ^ 0 418,426 0,00183
V N и и/л7 0 413,435 0,00271
- 135 019206
1 427,462 0,00602
д Ча Ό ДА/ 0 νΛ/ 11 /— -^•Ν
Γ°Ί
Μ
422,482 0,0122
ίΡι
Ρ
..Α А, Ν
Ϊ, Дд 'Ν
0 411,395 0,00353
χ4ςνΧ'°'χ А ГА _)
Α°\ ЧРД 0
Я А х> _)
Ч>Д
0 414,463 0,00122
|ГД
Д\./
1 0
►Ау А, Ν —Р
Μ ι А 'Ν
0 441,42 0,00584
0
η°Ί /А. N Ч. _/
Дм ι Αγ й /- ‘^‘Ν
0 416,503 0,00185
X
и
А л 0 ν*^Α 4Д А Р
А
Луч
[Д1 Д1 /Ά А
чд Р
0 427,462 0,00763
к
Ρ
МА/ А ХА
ιι ! хА 5-^/ А
4Д Р
к о
А ДА
ϊι Ύ 1 Ϊ 5-^Х А
чд 431,518 0,00182
- 136 019206
у Μ ι ] Ρ Й >-/ “^ΙΓ Ν? 0 529,554 0,0109
0--Аг--.
ότΎ > νΆ /7
ΑΑ У-ί/ ,ί^ιι'Ν
0 409,404 0,00708
0 ΟΛ
Γν°7 0 γΡ
γΑΑ/
ΟΛ
χ. Μ ί ΟφιΡ
0 441,489 0,00296
.0.
а'ШЯ 417,467 0,000186
ν\0' 100 νΆ /
4^Ν II 1 1 Μ
0 441,42 0,00295
ιίΡ
||>Ν
γ 0
704 /
ΐι 2 α
0 473,49 0,224
1^4,
ΑΑ .χ
0
Ν^ν°ν νΆ /
Μ ι Λλ '^ΤΓ'Ν
0 422,442 0,0029
у-ох
0
Χ-°γ νΆ /
Μ 1 ΛΑ
0 471,515 0,0000365
0Г%
.Ν
αΧγΡ 475,571 0,000024
Сл
Ал 0 ίτΌ
Α/--Ν
Π 4
0 Η 407,431 0,00207
- 137 019206
αΧυΑ 388,493 0,00496
У 0 'Д 384,437 0,00176
ν'Ά, д Ди ХиЯ 445,476 0,00776
дА 0
к А дД
0 с
и д гД О 473,506 0,000132
°уу 0
V и о хД Ν'Χ^'5/
°у, 0
(Д а хД Ν'·'”''» 477,562 0,000178
о' мД Д Ν·Άγ· м X N Ά> ΤΓ'ν О 453,456 0,000577
С1 А ΧίΑχ^, О Ν—УЧ > ν> Ε 368,754 0,406
д
Д°х Ды а дД I \ 421,458 0,00878
\ о ХиЯ 427,486 0,0464
- 138 019206
νΧ 445,476 0,0072
° I
α όΜ
Μ _ 0 423,43 0,000489
Хр - Ίμν ΧΧνΧ/^ 427,486 0,00191
Ρ ХСмЯ 449,552 0,00324
Ρ X ЯЯ и О/Р 0 445,496 0,0025
ολ9 г ' οχΧ 445,476 0,0497
V 9 Μ Μγ*Χ 455,516 0,000174
9 хсиЯ 417,535 0,00592
. ο °<у^0^М ОХоЯ 0 513,551 0,000119
- 139 019206
“ν^'-ΟΗ $ -Г, υϊΐΐτ М-н '? -ο Μ ΙΛλΜ 475,571 0,0000455
°γ0^ 2 νΛτ°Ό ту} ΧχΝ 2ΛΛ[/ 0 457,488 0,0000615
νΆ ^οα2 αχ,χΡ Ρ 445,476 0,00268
°γ°4 δ ахлЯ 461,544 0,000206
ρ'~χΝ^] Ν'ΧχΟ'ΎΧΪ55ϊ) Ν'ν. # μ Ι/ла Γ 433,441 0,0631
V 2 ΓΥ°ΎΥ ЛЭ ΜΝ ХАуА,/ он 443,505 0,019
ОуД 2 ΐ χ Υ4! й'м 0 473,506 0,000005
ογΧ 2 Μ ЦуАГ 0 473,506 0,000137
°γ2 δ Ν'χθΥ'Χ ΝΥ^ Μ ΙλλΑ 477,562 0,000031
- 140 019206
А 0 αχΑ 477,562 0,000156
ρ-ΑΑ
μα
ϊΑτθνρ Α χ
Α/Ά
он
Αχ
ΑΑ
Α. χ νΑζ \Ά и и АР Хоо
он 425,446 0,0149
°γ%χ А
ν χΑχ Μ Μγ др А \
0 485,541 0,000521
А ΟγΟ <Α
9
αχ Γ аР м^з 519,598 0,07
V «Ν
Ада 463,535 0,00112
сг° ΌΌγ ? >9 А
0 412,447 0,00133
ΑαΑ 416,503 0,00121
9 °νΑ μ Μγ ;Ά~ρ А
0 418,426 0,000593
> ΟΑθ ο А Р гЧ9 --Ά
У. Π Όγ «АРр ^Ν
0 \ 432,453 0,00465
- 141 019206
/Ά 423,43 0,000533
ΝΑγ°Ύ-Ά μ Ъ СХ/ 0
ο и Ο '—
мДууА Μ ΙΛγ й'у/ Χ
0 499,525 0,0000175
V 0
ΝΛζ°γ% ΤΝλΝ αΡ 446,533 0,00059
γ<
ϊι 1 °ΥΊ /Дм*
ιι л и ιι / χ^ζ^Ν \4^-4\^ΧΧΧΝ /
0 444,507 0,000105
П
у0-
νύ °ХД 0 йО А д Е 469,474 0,00583
°Гг ό
μ Μγ й'у/ ✓х
0 484,557 0,00143
°ДХ I 1
а°п.лЯ 488,613 0,000705
°у'А=ы
0
ΑγΟηρ. Μ Μγ н У_7 X
0 466,499 0,000025
<Ύ°
Μ
Ν'Ζ’ν'°νΧ Ν—4 # и ιχαμ
Ε 432,477 0,0221
.....0. гЧх
0 399,452 0,0077
- 142 019206
·'Он и уисЯ и уиД г 434,493 0,0079
σ° кГАлЯ 416,503 0,00112
ПРИМЕР 2. ВЫЗВАННАЯ АПОМОРФИНОМ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ПРЕИМПУЛЬСНОМ ИНГИБИРОВАНИИ СТАРТ-РЕАКЦИИ У КРЫС И АНАЛИЗ ΙΝ У1УО НА ПРЕДМЕТ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ.
Расстройства мышления, которые являются характерными для шизофрении, могут возникать вследствие неспособности фильтровать или отбирать сенсомоторную информацию. Способность отбирать сенсомоторную информацию может быть проанализирована у многих животных, а также у людей. Традиционно используемым тестом является изменение вызванной апоморфином недостаточности при преимпульсном ингибировании старт-реакции. Старт-реакция является рефлексом на внезапный сильный стимул, например, серию шумовых импульсов. В данном примере крыс подвергали воздействию внезапной серии шумовых импульсов на уровне 120 децибел в течение 40 мс, например измеряли рефлексную активность у крыс. Рефлекс крыс при серии шумовых импульсов может быть ослаблен путем предшествующего старт-стимула стимулом более низкой интенсивности при 3-12 децибел выше фона (65 децибел), что ослабляет старт-рефлекс на 20-80%. Преимпульсное ингибирование старт-рефлекса, описанное выше, может быть ослаблено при помощи лекарственных средств, которые влияют на рецепторные или сигнальные маршруты в ЦНС. Одним традиционно используемым лекарственным средством является агонист допаминовых рецепторов апоморфин. Введение апоморфина уменьшает ингибирование стартрефлекса, выработанного преимпульсом. Антипсихотические лекарственные средства, такие как галоперидол, предотвращают уменьшение апоморфином преимпульсного ингибирования старт-рефлекса. Данный анализ может быть использован для тестирования эффективности ингибиторов РОЕ10, поскольку они уменьшают вызванную апоморфином недостаточность старта преимпульсного ингибирования.
ПРИМЕР 3. РЕАКЦИЯ ИЗБЕГАНИЯ (РИ) У КРЫС, АНАЛИЗ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ΙΝ У1УО.
Реакция избегания (РИ) происходит, например, когда животное обучается тому, что звук и свет предвещают наступление умеренного электроболевого раздражения лап животных. Субъект обучается тому, что при включенных свете и звуке оно должно покинуть камеру и войти в безопасное место. Все известные антипсихотические лекарственные средства уменьшают такую реакцию избегания в дозах, которые не обладают седативным эффектом. Исследование способности тестовых соединений подавлять условное избегание широко использовали в последние пятьдесят лет для скрининга лекарственных средств с полезными антипсихотическими свойствами. В данном примере животное помещали в челночный ящик на две камеры и подвергали воздействию нейтрального условного стимула (УС), состоящего из звука и света, с последующим создающим отвращение безусловным стимулом (БС), состоящим из умеренного электроболевого раздражения лап животных посредством решетки в полу в камере челночного ящика. Животное могло свободно убежать от БС путем перебегания из одной камеры в другую, а решетка не была наэлектризована. После нескольких презентаций пары УС-БС животное типично обучалось покидать камеру во время презентации УС и одновременно избегать БС. Животных обрабатывали клинически-релевантными дозами антипсихотических лекарственных средств, подавляющих их частоту избеганий в присутствии УС даже несмотря на отсутствие влияния на их ответ избегания при шоке сам по себе.
Конкретно, проводили обучение условному избеганию с использованием челночного ящика (МеТ А88ос1а1ез, 8ΐ. А1Ьапз, УТ). Челночный ящик разделяли на 2 одинаковых отделения, каждое из которых содержало источник света, динамик, испускавший звук в 85 децибел при активации, и электрифицированную решетку, которая могла обеспечить зашифрованное электроболевое раздражение лап животных. Сеансы состояли из 20 анализов в день (интервалы между анализами составляли 25-40 с), в течение которых применяли 10-секундное освещение и параллельно звуковые сигналы по 10 с с последующим обеспечением 0,5 мА шока в течение максимум 10 с. Активное убегание, определенное как переход в противоположное отделение в течение 10 с, обусловленный стимулом (светом и звуком), предотвращало доставку шока. Переход в другое отделение из-за шока останавливал доставку шока и его регистрирова
- 143 019206 ли как ответ убегания. Если животное не покидало условную камеру во время доставки шока, то это регистрировали как неудачное убегание. Обучение продолжали ежедневно до достижения избегания 16 или более шоков из 20 анализов (80% избегание) за 2 последовательных дня. После достижения такого критерия крысам давали один день для фармакологического анализа. В день анализа, крыс случайным образом распределяли по экспериментальным группам, взвешивали и впрыскивали интраперитонеально (1.р.) (туберкулиновый шприц на 1 куб.см, 26 3/8 калибр иглы) или рег о§ (перорально) (18 калибр подающей иглы) с контрольным раствором или раствором соединения. Соединения впрыскивали при 1,0 мл/кг для интраперитонеального и 10 мл/кг для перорального введения. Соединения могут быть введены резко или хронически. Для анализа, каждую крысу помещали в челночную коробку и подвергали 20 анализам, с аналогичными параметрами, как описано выше для анализов обучения. Регистрировали количество избеганий, убеганий и неудачных убеганий.
ПРИМЕР 4. ПЦР-ВЫЗВАННАЯ ГИПЕРАКТИВНОТЬ (РСР-ЬМА).
Использованное оборудование: рамка 4x8 системы фотолучевой активности (РА8) домашней клетки от 8ап О|едо ИЫгитепК Откройте программу РА8 и подготовьте экспериментальный сеанс при помощи следующих переменных.
Многофазный эксперимент:
300 с/интервал (5 мин);
интервалов (1 ч).
Используйте индивидуальные переключатели на экране.
Начните регистрацию после первого перерыва излучения. Закончите сеанс после окончания интервала.
ПОДГОТОВКА КЛЕТКИ.
Клетка Тесйшр1а81™ для крыс с поилкой сверху, но без проволочной крышки. Поместите ~400 мл изогнутую емкость и одну пищевую таблетку в клетку и поместите бутылку 1ес11шр1а51 на 250 мл воды в держатель на верх поилки. Поместите предварительно подготовленную клетку в рамку РА8. Удостоверьтесь, что изогнутая емкость или таблетка не блокируют фотолучи.
ПОДГОТОВКА ЖИВОТНЫХ.
Пометьте крысу и зарегистрируйте ее массу. Поместите крыс в комнату для анализов.
ФАЗА Ι. ПРИВИТИЕ НАВЫКОВ.
Начните экспериментальный сеанс. Поместите крысу за загородку. Компьютер должен начать регистрацию, если он детектирует крысу, пересекающую луч. Компьютер будет производить регистрацию в течение 1 ч. В течение фазы привития навыков подготовьте рисперидон (позитивный контроль): отмеряйте рисперидон, рассчитайте конечный объем при концентрации 1 мг/мл и добавьте 1% ледяную уксусную кислоту конечного объема для растворения рисперидона. После растворения рисперидона, добавьте солевой раствор до конечного объема с получением концентрации 1 мг/мл. Наполните шприцы (шприцы по 3 мл с 23 г 1/2 иглой или игла для принудительного питания) с раствором соединения Амген (5 мл/кг) или рисперидоновым (шприц на 1 мл с 23 г 1/2 иглой) контролем (1 мл/кг) подкожно.
ФАЗА ΙΙ. ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ОБРАБОТКА СОЕДИНЕНИЯ.
Удостоверьтесь в окончании фазы Ι. Удалите крысу из загородки, начните следующую фазу при помощи отдельного переключателя на дисплее, введите соединение перорально или интраперитонеально и контроль подкожно и поместите крысу обратно за загородку. Компьютер должен начать регистрацию, если он детектирует крысу, пересекающую луч. Компьютер будет производить регистрацию в течение 1 часа. Во время фазы ΙΙ подготовьте ФЦП (фенилциклидин): растворите ФЦП в солевом растворе до концентрации 5 мг/мл. Наполните шприцы (шприцы на 1 мл с 26 г 3/8 иглой) с раствором ФЦП (1 мл/кг).
ФАЗА ΙΙΙ. ВВЕДЕНИЕ ФЦП.
Удостоверьтесь в окончании фазы ΙΙ. Удалите крысу из загородки, начните следующую фазу при помощи отдельного переключателя на дисплее, введите ФЦП подкожно и поместите крысу обратно за загородку. Компьютер будет производить регистрацию в течение 1 ч.
УБОРКА.
Закончите сеанс для прекращения эксперимента и таким образом, чтобы компьютер скомпилировал данные. Экспортируйте необработанные данные в файл ехсе1 для анализа данных. Подвергните крыс эвтаназии и отберите необходимые ткани/пробы для РК.
ГЕНЕРИРОВАНИЕ ДАННЫХ.
Экспортируйте необработанные данные в файл ехсе1 для анализа данных. Общее время движений зарегистрировано компьютером как количество перерывов фотоизлучения. Общее время движений (секунды) соединено в партии по 5 мин и усреднены для каждой группы лечения для Ν из 7-10 животных. Данные анализировали на предмет статистической значимости с использованием двухмаршрутной ΑN0VΑ с последующим анализом полученных результатов Бонферрони для множественных сравнений.
Приведенное выше изобретение было описано довольно подробно путем иллюстрации и примера для ясности и понимания. Специалисту в данной области будет понятно, что изменения и модификации могут быть реализованы на практике, не выходя за объем формулы изобретения, которая прилагается.
- 144 019206
Поэтому, должно быть понятно, что приведенное описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим. Объем данного изобретения должен, поэтому, быть определен путем ссылки на приведенное выше описание, но вместо этого должен быть определен путем ссылки на следующую формулу изобретения, которая прилагается, наряду с полным объемом эквивалентов, права на которые дает данная формула изобретения. Все патенты, патентные заявки и публикации, процитированные в данной заявке, полностью включены в данную заявку путем ссылок для всех целях в аналогичной мере, что и каждый отдельный патент, патентная заявка или публикация, там где это указано отдельно.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть введены перорально, парентерально, путем ингаляции, ректально или местно в композициях единиц дозировок, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и носители для лечения заболеваний, связанных с РЭЕ10, таких как острая, воспалительная и нейропатическая боль, зубная боль, общая головная боль, мигрень, кластерная головная боль, смешанно-сосудистый и не-сосудистый синдромы, головная боль напряжения, общее воспаление, артрит, ревматические заболевания, остеоартрит, воспалительные расстройства кишечника, воспалительные расстройства глаз, воспалительные или нестабильные расстройства мочевого пузыря, псориаз, кожные жалобы с воспалительными компонентами, хронические воспалительные состояния, воспалительная боль и связанная с ней гиперальгезия и аллодиния, нейропатическая боль и связанная с ней гиперальгезия и аллодиния, диабетическая нейропатическая боль, каузалгия, симпатически поддерживающаяся боль, синдромы дифференциации, астма, повреждение или дисфункция эпителиальных тканей, простой герпес, нарушения висцеральной подвижности в респираторных, мочеполовых, желудочно-кишечных или сосудистых участках, раны, ожоги, кожные аллергические реакции, зуд, витилиго, общие желудочно-кишечные расстройства, язва желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, диарея, гастрические поражения, вызванные некротизирующими агентами, нарушения роста волос, вазомоторный или аллергический ринит, бронхиальные расстройства или расстройства мочевого пузыря. Термин «парентеральный», как используют в данной заявке, включает подкожное, внутривенное, внутримышечное, надчревное введение, инфузионные методы или интраперитонеальное введение. Лечение заболевания и расстройств, описанное в данной заявке, предназначено также для включения профилактического введения соединения в соответствии с данным изобретением, его фармацевтической соли, или фармацевтической композиции пациенту (т.е., животному, преимущественно млекопитающему, наиболее преимущественно, человеку), которым, как считают, необходимо профилактическое лечение, например, боли, воспаления и т.п.
Режим дозировок для лечения заболеваний, опосредованных рецептором РЭЕ10, рака и/или гипергликемии соединениями в соответствии с данным изобретением и/или композициями в соответствии с данным изобретением основан на множестве факторов, включая тип заболевания, возраст, массу, пол, медицинское состояние пациента, тяжесть состояния, маршрут введения и конкретное применяемое соединение. Таким образом, режим дозировок может различаться в широких пределах, но может быть определен стандартно с использованием стандартных способов. Уровни дозировок порядка от приблизительно 0,01 до 30 мг на килограмм массы тела в день, преимущественно от приблизительно 0,1-10 мг/кг, более преимущественно от приблизительно от 0,25 до 1 мг/кг являются полезными способами для применения, описанными в данной заявке.
Фармацевтически активные соединения в соответствии с данным изобретением могут быть обработаны в соответствии с традиционными способами фармацевтики для получения лекарственных средств для введения пациентам, включая людей и других млекопитающих.
Для перорального введения, фармацевтическая композиция может быть в виде, например, капсулы, таблетки, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция преимущественно выполнена в виде лекарственной формы, содержащей данное количество активного ингредиента. Например, они могут содержать количество активного ингредиента, составляющее приблизительно 1-2000 мг, преимущественно приблизительно 1-500 мг, более преимущественно приблизительно 5-150 мг. Приемлемая дневная дозировка для человека или другого млекопитающего может варьироваться в зависимости от состояния пациента или других факторов, но, снова таки, может быть определена при помощи стандартных способов.
Активный ингредиент может также быть введен путем инъекции в виде композиции с приемлемыми носителями, включая солевой раствор, декстрозу или воду. Ежедневный режим дозировок для парентерального введения будет составлять приблизительно от 0,1 до 30 мг/кг от общей массы тела, преимущественно приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг и более преимущественно приблизительно от 0,25 до 1 мг/кг. Препараты для инъекций, такие как стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известными для использования приемлемыми дисперсионными или увлажняющими агентами и суспендирующими агентами. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором для инъекций или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ и растворителей, которые могут быть применены, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Дополнительно, стерильные, жирные масла, традиционно применяют в виде растворителя или суспендирующей среды. Для этого может быть применена любая смесь жирных масел, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота,
- 145 019206 находят применение в получении средств для впрыскивания.
Суппозитории для ректального введения лекарственного средства могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с приемлемым нераздражающим эксципиентом, таким как маслокакао и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при ректальной температуре, и будут поэтому плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство. Приемлемую местную дозу активного ингредиента соединения в соответствии с данным изобретением вводят по 0,1-150 мг один-четыре, преимущественно один-два раза ежедневно. Для местного введения активный ингредиент может содержаться в количестве от 0,001 до 10% мас./мас., например от 1 до 2% по массе композиции, хотя он может содержаться в количестве 10% мас./мас., но преимущественно не более 5% мас./мас., и более преимущественно составлять от 0,1 до 1% композиции. Композиции, приемлемые для местного введения, включают жидкие или полутвердые препараты, приемлемые для проникновения через кожу (например, линименты, лосьоны, мази, кремы или пасты), и капли, приемлемые для введения в глаз, ухо или нос.
Для введения, соединения в соответствии с данным изобретением стандартно соединяют с одним или более адъювантами, где один или более адъювантов подходят для указанного маршрута введения. Соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, целлюлозными эфирами алканоевых кислот, стеариновой кислотой, тальком, стеаратом магния, оксидом магния, натриевой и калиевой солями фосфорной и серной кислот, гуммиарабиком, желатином, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном, и/или поливиниловым спиртом, и таблетированы или инкапсулированы для традиционного введения. Альтернативно, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть растворены в солевом растворе, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, арахисовом масле, хлопковом масле, сезамовом масле, трагакантовой камеди и/или различных буферных растворах. Другие адъюванты и режимы введения хорошо известны в области фармацевтики. Носитель или разбавитель может включать вещество, задерживающее высвобождение, например, глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, отдельно или вместе с воском, или с другими веществами, хорошо известные из уровня техники. Фармацевтические композиции могут быть составлены в твердой форме (включая гранулы, порошки и суппозитории) или в жидкой форме (например, растворами, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты традиционным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать традиционные адъюванты, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, буферы и т.п.
Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза, или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, как практикуют обычно, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смачивающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также содержать буферизирующие агенты. Таблетки и пилюли могут быть дополнительно получены с энтеросолюбильными покрытиями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, которые традиционно используют в данной области, например, воду. Такие композиции могут также содержать адъюванты, такие как увлажнитель, подсластитель, ароматизатор и отдушки.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать один или более ассиметричных атомов углерода и быть, таким образом, способными к существованию в виде оптических изомеров, а также в виде их рацемических или нерацемических смесей. Оптические изомеры могут быть получены путем разрешения рацемических смесей в соответствии с традиционными процессами, например, путем образования диастереомерных солей, путем обработки оптически активной кислотой или основанием. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дибенозоилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота, и затем разделения смеси диастереоизомеров путем кристаллизации с последующим высвобождением оптически активных оснований из таких солей. Другой процесс разделения оптических изомеров включает применение хиральной хроматографической колонки, оптимально выбранной для максимизирования разделения энантиомеров. Еще один доступный способ включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений в соответствии с данным изобретением с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистого изоцианата. Синтезированные диастереоизомеры могут быть разделены традиционными способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация, и затем гидрогенизированы с получением энантиомерно чистого вещества. Оптически активные соединения в соответствии с данным изобретением могут быть аналогично получены путем использования активных исходных веществ. Такие изомеры могут быть в виде свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли. Аналогично, соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в виде изомеров, то есть соединений аналогичной молекулярной формулы, но в которых атомы, относительно друг друга, расположены по-иному. В частности, алкиленовые заместители соединений в соответствии с данным изобретением нормально и преимущественно расположены и введены в молекулы, как указано в определениях для каждой из данных
- 146 019206 групп, при прочтении слева направо. Однако в определенных случаях, специалист в данной области оценит возможность получить соединения в соответствии с данным изобретением, в которых такие заместители имеют обращенную ориентацию относительно других атомов в молекуле. То есть заместители для введения могут быть аналогичными, как отмечено выше, за исключением случает введения в молекулу в обращенной ориентации. Специалист в данной области оценит, что такие изомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением должны быть истолкованы как входящие в объем данного изобретения. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть применены в форме солей, производных из неорганических или органических кислот. Соли включают, не ограничиваясь приведенным, следующие: ацетат, адипинат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентаепропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метанпсульфонат, никотинат, 2нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 2-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, мезилат и ундеканоат. Также, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как галиды нижних алкилов, такие как метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты, длинноцепочечные галиды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды, аралкил галиды, такие как бензил и фенэтил бромиды, и т.д. Таким образом получают водо- или жирорастворимые или диспергируемые продукты.
Примеры кислот, которые могут быть применены для образования фармацевтически приемлемых кислотных солей добавления, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Другие примеры включают соли со щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как натрий, калий, кальций или магний, или с органическими основаниями.
Также в объем данного изобретения входят фармацевтически приемлемые эфиры карбоновой кислоты или гидроксил-содержащая группа, включая метаболически подвижный эфир или пролекарственную форму соединения в соответствии с данным изобретением. Метаболически подвижный эфир можно получить, например, повышением уровня в крови и пролонгированием эффективности соответствующей неэфирной формы соединения. Пролекарственная форма находится в неактивной форме молекулы при введении, но становится терапевтически активной посредством некоторой активности ίη νίνο или биопревращения, например метаболизма, например ферментного или гидролитического расщепления. Общее обсуждение пролекарств, включая эфиры, приведено в 8уеп55оп апй Типек Эгид МеЫЬоЖт Βеν^е№ 165 (1988) и Випйдаагй Оеыдп о£ Ргойгидк, Е15еу1ег (1985). Примеры замаскированного карбоксилатного аниона включают множество эфиров, таких как алкил (например, метил, этил), циклоалкил (например, циклогексил), аралкил (например, бензил, п-метоксибензил) и алкилкарбонилоксиалкил (например, пивалоилоксиметил). Амины были замаскированы как арилкарбонилоксиметил замещенные производные, расщепленные эстеразами т νΕυ с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Випдаагй 1. Мей. СНет. 2503 (1989)). Также, лекарственные средства, содержащие кислотную ΝΗ группу, например имидазол, имид, индол и т.п, были замаскированы Ν-ацилоксиметильными группами (Випйдаагй Эемдп о£ Ргойгидк, Е15еу1ег (1985)). Гидроксигруппы были замаскированы как сложные и простые эфиры. ЕР 039,051 (81оап апй ЫШе, 4/11/81) описывает пролекарства на основе гидроксамовых кислот, полученные по реакции Манниха, их получение и применение. Сложноэфирные соединения в соответствии с данным изобретением могут включать, например, метальные, этильные, пропильные и бутильные сложные эфиры, а также другие приемлемые эфиры, образованные кислотной группой и гидроксил-содержащей группой. Метаболически подвижные эфиры могут включать, например, метоксиметил, этоксиметил, изо-пропоксиметил, а-метоксиэтил, такие группы как а-((С1-С4)-алкилокси)этил, например, метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиэтил, изопропоксиэтил, и т.п.; 2-оксо-1,3-диоксолен-4илметильные группы, например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил и т.п.; С1-С3 алкилтиометильные группы, например, метилтиометил, этилтиометил, изопропилтиометил и т.п.; ацилоксиметильные группы, например пивалоилоксиметил, α-ацетоксиметил и т.п.; этоксикарбонил-1-метил; или аацилокси-а-замещенные метальные группы, например α-ацетоксиэтил. Дополнительно, соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в виде кристаллических твердых веществ, которые могут быть кристаллизованы из обычных растворителей, таких как этанол, Ν,Ν-диметилформамид, вода и т.п. Таким образом, кристаллические формы соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать как полиморфы, сольваты и/или гидраты родительских соединений или их фармацевтически приемлемых солей.
Все такие формы аналогично должны быть истолкованы как входящие в объем данного изобретения.
В то время как соединения в соответствии с данным изобретением могут быть введены как единственный активный фармацевтический агент, они также могут быть применены в комбинации с одним или
- 147 019206 более соединениями в соответствии с данным изобретением или с другими агентами. При введении в виде комбинации, терапевтические агенты могут быть составлены в виде отдельной композиции, которую вводят одновременно или в различное время, или терапевтические агенты могут быть введены как одна композиция. Приведенное выше является только иллюстрацией данного изобретения и не предназначено для ограничения данного изобретения в описанных условиях. Вариации и изменения, которые являются очевидными специалисту в данной области, предназначены для включения в объем и суть данного изобретения, которое определено в формуле изобретения, которая прилагается. Из приведенного выше описания специалист в данной области может легко установить существенные признаки данного изобретения, не выходя за пределы объема и сути данного изобретения, и может производить различные изменения и модификации данного изобретения для его адаптации к различным применениям и условиям.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его любая фармацевтически приемлемая соль, где каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо представляет собой Ν или С; где не более чем два из X1, X2, X3 и X4 являются Ν;
    X5 представляет собой С;
    ΥχΧ''·^10
    I II выбирают из группы, состоящей из
    Υ представляет собой ΝΗ, ΝΚ5, СН^Н), ^=Ο), -СКаКь или СЕ2;
    Ζ представляет собой ΝΗ, ΝΚ6 или 8; т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; η представляет собой 0, 1 или 2; р представляет собой 0, 1 или 2;
    К1 выбирают из группы, состоящей из (а) насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного моноцикла или насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членного бицикла, где каждый из указанных циклов содержит 0, 1, 2, 3 или 4 Ν атомов и 0, 1 или 2 атомов, выбранных из О и 8, и где каждый из указанных циклов замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Е, С1, Вг, С1-6 алк, С1-4галоалк, -ΟΚα, -ОС1-4галоалк, СИ Χ(=Ο)Χ Χ(=Ο)ΟΒα, <(=Ο)ΝΚαΚα, -О \Х)\Х1Г -Ο^=Ο)Χ -Ο^^^Κ1^1, -ΟС2-6алк-NΚаΚа, -ОС^алк^Х -8Ка, -8(=Ο)Χ -8(=Ο)2Χ -8(=Ο)2ΝΚαΚα, -ΝΚΧ Ж*Ке, -ΝΧΧΧΟΧ, -ΝΧΑΧΟ^Κ.13, -ΝΧΧΧΟΑΚΧ -ΝΚ^ΝΚ^ΝΚΚ, -Ν(ΙΧ)8( С))2Кь, -Ν(Κα)8(=Ο)2ΝΚαΚα, -ΝΕ^^^^1, -NΚаС2-6алк-ΟΚа, -С1-6алк-NΚаΚа, -С1-6алк-N(Βа)С(=Ο)Βь, -С1-6алк-ΟС(=Ο)Κь, -С1-6алк-С(=Ο)NΚаΚа, -С1-6алк-С(=Ο)ΟΚа, К7, К8 и оксо;
    (б) группы -Е-К7, где Е представляет собой СН2, ΝΗ, АС1-4алк), О, 8, 8=Ο или 8(=Ο)2; или
    К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Е, С1, Вг, СН ОН, ОС1-4алк, С1-4алк или С1-4га лоалк;
    К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Е, С1, Вг, СН ОН, ОС1-4алк, С1-4алк, С1-4галоалк или ^КА^алк;
    К4 независимо представляет собой в каждом случае Е, С1, СН3, С^ СЕ3, СНЕ2, СН2Е, С)Ка или ΝΕ^8;
    К5 представляет собой С1-8алк;
    К6 представляет собой С1-8алк или С1-4галоалк;
    К7 представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 3-, 4-, 5-, 6- или 7членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или 3 Ν атомов и 0 или 1 атомов, выбранных из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Е, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -Ο^, ^Сх^галоалк, СИ -С^К.1’, -С(=Ο)ΟΚа, -С(=Ο)NΚаΚа, -С(=NΚа)NΚаΚа, -Ο^Ο)^, -ΟС(=Ο)NΚаΚа, -8Ка, -БС^К1’, ^ΧΟ)^, -8(=Ο)2NΚаΚа, -ΧΙΕ
    -Ν^Α^Ο)^, -N(Κа)С(=Ο)ΟΚь, -N(Κа)С(=Ο)NΚаΚа, -N(Κа)С(=NΚа)NΚаΚа, -Ν^^,
    - 148 019206
    -Н(Ка)8(=О)2НКаКа, -НКаС2-6алк-НКаКа, -НКаС2-6алк-ОКа, -Салк-НСК; -С1-6алк-ОКа, -С1-6алкН(Ка)С(=О)К3, -С1-валк-ОС(=О)Кь, -С1-6алк-С(=О)NК3К3, -С1-6алк-С(=О)ОКа, К8 и оксо;
    К8 представляет собой С1-6алк, замещенный 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Е, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОКа, -ОС^галоалк, СН, -С(=О)К3, -С(=О)ОКа, -С( ОЛЧС; -С(=НКа)НКаКа, -ОС(=О)К3, -ОС(=О)НКаКа, -ОС.алк-МТК; -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)К3, -8( О);КЕ -8(=О)2ЧКаКа, -ЧКаКа, -Н(Ка)С(=О)К3, -Н(Ка)С(=О)ОК3, -Н(Ка)С(=О)НКаКа, -Н(Ка)С(=НКа)НКаКа, -Н(Ка)8(=О)2К3, -\(К:)8( ОЕХ.3.; -НКаС2-6алк-НКаКа, -NКаС2-6алк-ОКа, -Салк-НСК; -С1-6алк-ОКа, -С^алкН(Ка)С(=О)К3, -С1-6алк-ОС(=О)К3, -С1-6алк-С(=О)НКаКа, -С1-6алк-С(=О)ОКа и оксо;
    Ка независимо представляет собой, в каждом случае, Н или К3;
    К3 независимо представляет собой, в каждом случае, фенил, бензил или С1-6алк, где указанный фенил, бензил и С1-6алк замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, С1-4алк, С1-Згалоалк, -ОН, -ОС1-4алк, -NΗ2, -ННС1-4алк, -ОС(=О)С1-4алк или ^(СьдалфСралк;
    Кс представляет собой С0-4алк-связанный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный
    3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или 3 N атомов и 0 или 1 атом, выбранный из О и 8, где указанный С0-4алк и указанный циклический фрагмент могут быть замещены 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Е, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, К7, -ОКа, -ОС1-4галоалк, СИ, -С(=О)К3, -С(=О)ОКа, -С(=О)НК8К8, -С(=NКа)NКаКа, -ОС(=О)К3, -ОС(=О)1МКаКа, -ОС.алк-\К':Кл -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)К3, -8( О);К; -8( ОеНС; -ЧКаКа, -Н(Ка)С(=О)К3, -Н(Ка)С(=О)ОК3, -Н(Ка)С(=О)НКаКа, -\(1С)С( \1Е:)\1Е:Кл -Н(Ка)8(=О)2К3, -Н(Ка)8(=О)2НКаКа, алк-ЧК3.3, -\К':С.ОКл -С1-6алк-NКаКа, -С1-6алк-ОКа, -С1-6алк-N(Ка)С(=О)К3, -С1-6алк-ОС(=О)К3, -С1-6 алк-С(=О)NКаКа, -С1-6алк-С(=О)ОКа и оксо.
  2. 2. Соединение по п.1, где Υ представляет собой NΗ или -С(=О).
  3. 3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Ζ представляет собой ΝΗ или ΝΚ6.
  4. 4. Соединение по п.1, где К1 выбирают из группы, состоящей из насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 4-, 5-, 6- или 7-членного моноцикла, где каждый из указанных циклов содержит 0, 1, 2 или 3 N атомов и 0, 1 или 2 О атома и где каждый из указанных циклов замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Е, С1, Вг, С1-6алк, С!-4галоалк, -ОКа, -ОС!-4галоалк, СЧ, -С(=О)К3, -С(=О)ОКа, -ΝΚ3Κ3, -ЧКаКс, К7, К8 и оксо.
  5. 5. Соединение по п.1, где К1 выбирают из группы, состоящей из насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членного бицикла, где каждый из указанных циклов содержит 0, 1, 2 или 3 N атомов и 0, 1 или 2 О атомов и где каждый из указанных циклов замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Е, С1, Вг, С1-6алк, С!-4галоалк, -ОКа, -ОС!-4галоалк, СЧ, -С(=О)К3, -С(=О)ОКа, -ΝΚ8.8, -ЧКаКс, К7, К8 и оксо.
  6. 6. Соединение по п.1, где К1 выбирают из группы, состоящей из циклогексила, циклопентила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептила, азетидинила, фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, пиразолила, морфолинила, пиримидила, пиперазинила, пиперидинила, дигидропиранила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиопиранила, оксаспиро[3.5]нонила, азепанила, оксепанила, хинолинила, все из которых замещены 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Е, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОКа, СН, -С(=О)К3, -С(=О)ОКа, -8Ка, К7 и оксо.
  7. 7. Соединение по п.1, где К1 выбирают из группы, состоящей из
    - 149 019206
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В3 представляет собой Р.
  9. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В4 представляет собой Р.
  10. 10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В5 представляет собой метил.
  11. 11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В6 представляет собой метил.
  12. 12. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В7 представляет собой насыщенный 3-, 4-,
    5- или 6-членный моноцикл, содержащий 0 или 1 Ν атом и 0 или 1 О атом, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОВа, -ОС1-4галоалк, ΟΝ, -С(=О)ВЬ, -С(=О)ОВа, -С(=О^ВаВа, -ОС(=О)ВЬ, -ОС(=О)№аВа, -ОС; ..алк-МУХ; -ОС2-6алк-ОВа, -8Ва,
    -8(=О)ВЬ, -8(=О)2Вь, -ИВаВа, -И(Ва)С(=О)Вь, -И(Ва)С(=О)ОВь, -И^САО^ВМ
    -^^(=^^^¾^ -Ν(Ι<“)8(=О)2ВЬ, -МВ^АО^ВМ -НВаС2-6алк-НВаВа, -НВаС2-6алк-ОВа, -С1-6алкΝ№, -С1-6алк-ОВа, -С1-6алкХ(Ва)С(=О)Вь, -С1-6алк-ОС(=О)Вь, -С1-6алк-С(=О)NВаВа, -С1-6алк-С(=О)ОВа, В и оксо.
  13. 13. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В8 представляет собой С1-6алк, замещенный 0 или 1 -ОВа.
  14. 14. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Ва представляет собой Н или С1-6алк, замещенный 0 или 1 -ОН, -ОС1-4алк, -ОС(=О)С1-4алк или -Х(С1-4алк)С1-4алк.
  15. 15. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Вс представляет собой С0-4алк-связанный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 3-, 5- или 6-членный моноцикл, содержащий 0 или 1 Ν атом и 0 или 1 атом, выбранный из О и 8, который замещен 0 или 1 группами, выбранными из Р, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОВа, В7 или В8.
  16. 16. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где группу формулы выбирают из группы, состоящей из
  17. 17. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где группу формулы выбирают из группы, состоящей из
  18. 18. Соединение по п.1, имеющее формулу (II) или его любая фармацевтически приемлемая соль, где Ζ представляет собой ΝΚ ΝΚ6 или 8;
    т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
    η представляет собой 0, 1 или 2;
    р представляет собой 0, 1 или 2;
    у представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
    X1 представляет собой Ν или С;
    X5 представляет собой С;
    цикл А представляет собой связанный через углерод насыщенный, связанный через углерод час
    - 150 019206 тично насыщенный или связанный через углерод ненасыщенный 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12членный карбоцикл, содержащий 0, 1 или 2 N атомов и содержащий 0 или 1 8 или О атомов; или связанный через азот насыщенный, связанный через азот частично насыщенный или связанный через азот, ненасыщенный 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный гетероцикл, содержащий мостиковый азот и 0, 1 или 2 доиолнительных N атомов и содержащий 0 или 1 8 или О атомов;
    К2 иредставляет собой, независимо в каждом случае, Р, С1, Вг, С\ ОН, ОС1-4алк, С1-4алк или С1-4галоалк;
    К3 иредставляет собой, независимо в каждом случае, Р, С1, Вг, С\ ОН, ОС1-4алк, С1-4алк, С1-4галоалк или -\КаС1-4алк;
    К4 независимо иредставляет собой, в каждом случае, Р, С1, СН3, С\ СР3, СНР2, СН2Р, ОКа или ΝΚαΚα;
    К6 иредставляет собой С1-8алк, С1-4галоалк;
    К7 иредставляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 3-, 4-, 5-, 6- или 7членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2, 3 или 4 N атомов и 0 или 1 атомов, выбранных из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 груииами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6 алк, С1-4галоалк, -ОКа, -ОС^галоалк, С\, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С( О)\1<Х ^(=ΝΚα)ΝΚΧ -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)\КаКа, -ОС2-6алк-\КаКа, -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(=Ο)2ΝΚαΚα, -\КаКа, -\(Ка)С(=О)КЬ, -\(Ка)С(=О)ОКЬ, -\(Ка)С(=О)\КаКа, -Ν(ΚΧ(=ΝΚα)ΝΚΧ -\(Ка)8(=О)2КЬ, -\Х)8( Ο)ΛΊΚΊΧ -\КаС2-6алк-\КаКа, -\КаС2-6алк-ОКа, -С1-6алк-\КХ -С1-6алк-ОКа, -С^алк\(Ка)С(=О)КЬ, -С1-6алк-ОС(=О)КЬ, -С1-6алк-С(=О)\КХ -С1-6алк-С(=О)ОКа, К8 и оксо;
    К8 иредставляет собой С1-6алк, замещенный 0, 1, 2 или 3 груииами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОКа, -ОС^галоалк, С\, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С(=О)\КаКа, ^(=ΝΚα)ΝΚΧ -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)\КаКа, -ОС^алк-ЖХ -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(=О^КаКа, -ΝΚαΚα, -\(Ка)С(=О)КЬ, -\(Ка)С(=О)ОКЬ, -\(Ка)С(=О)\КаКа, -Ν(ΚΧ(=ΝΚα)ΝΚαΚα, -\Х)8( О)Х, -\Х)8( О); ΝΚαΚα, -\КаС2-6алк-\КаКа, ^КаС2-6алк-ОКа, -См.алкЛ'К'К1- -С1-6алк-ОКа, -С1-6алк-\(Ка)С(=О)КЬ, -С^алкОС(=О)КЬ, -С1-6алк-С(=О)\Ка К , -С1-6алк-С(= О)ОКа и оксо;
    К9 независимо выбирают из груииы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -ОКа, -ОС1-4галоалк, С\, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С( О)\КХ -С( \1Х\ХК -ОС(=О)КЬ, -ОС( Ο)\ΚΊΧ -ОС2-6алкΝΚαΚα, -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(=О)2\КХ ЖК, -ΝΚΧ -\(К)С(=О)КЬ, -\(ка)с(=о)окь, -\(κχ(=θ)ΝΚακα, -\(κχ(=ΝΚα)ΝΚακα, -\(ка)8(=О)2КЬ, -Ν(κχ(=0)2Νκχ -ΝΚΧ-6 алк-\КаКа, -\КаС2-6алк-ОКа, -С1-6алк-\КаКа, -С1-6алкОКа, -С1-6алк-\(Ка)С(=О)КЬ, -С1-6алк-ОС(=О)КЬ, -С1-6 алк-С(=О)\КаКа, -С1-6алк-С(=О)ОКа, К7, К8 и оксо;
    Ка независимо иредставляет собой, в каждом случае, Н или КЬ;
    КЬ независимо иредставляет собой, в каждом случае, фенил, бензил или С1-6алк, где фенил, бензил и С1-6алк замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, С1-4алк, С1-3галоалк, -ОН, -ОС1-4алк, -\Н2, -\НС1-4алк, -ОС(=О)С1-4алк или -\(С1-4алк)С1-4алк;
    Кс иредставляет собой С0-4алк-связанный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный
    3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или 3 Ν атомов и 0 или 1 атом, выбранный из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 груииами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, К7, -ОКа, -ОС1-4галоалк, С\ -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКа, -С(=О)\КаКа, -С(=\Ка)\КаКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)\КаКа, -ОС2-6алк-\КХ -ОС2-6алк-ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(=Ο)2ΝΚαΚα, -\КаКа, -\(Ка)С(=О)КЬ, -\(Ка)С(=О)ОКЬ, -Ν(ΚΧ(=Ο)ΝΚΧ -Ν(ΚΧ(=ΝΚα)ΝΚΧ
    -Ν(Κα)8(=Ο)2Κ’, -Ν(Κα)8(=Ο)2ΝΚαΚα, -\КаС2-6алк-\КаКа, -\КаС2-6алк-ОКа, -С1-6алк-\КаКа, -С1-6алк-ОКа, -С1-6алк-\(Ка)С(=О)КЬ, -С1-6алк-ОС(=О)КЬ, -С1-6алк-С(=О)\КаКа, -С1-6алк-С(=О)ОКа и оксо.
  19. 19. Соединение ио и.1, имеющее формулу (III) или его любая фармацевтически ириемлемая соль, где Ζ иредставляет собой \Н, ΝΚ6 или 8;
    т иредставляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
    п иредставляет собой 0, 1 или 2;
    р иредставляет собой 0, 1 или 2;
    у иредставляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
    X1 иредставляет собой Ν или С;
    X5 иредставляет собой С;
    цикл А иредставляет собой связанный через углерод насыщенный, связанный через углерод частично насыщенный или связанный через углерод ненасыщенный 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12членный карбоцикл, содержащий 0, 1 или 2 Ν атомов и содержащий 0 или 1 8 или О атомов; или связанный через азот, насыщенный, связанный через азот частично насыщенный или связанный через азот не
    - 151 019206 насыщенный 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный гетероцикл, содержащий мостиковый азот и 0, 1 или 2 дополнительных Ν атомов и содержащий 0 или 1 8 или О атомов;
    К2 представляет собой, независимо в каждом случае, Р, С1, Вг, СИ, ОН, ОС!-4алк, С!-4алк или С!-4галоалк;
    К3 представляет собой, независимо в каждом случае, Р, С1, Вг, СИ, ОН, ОС!-4алк, С!-4алк или С!-4галоалк;
    К4 независимо представляет собой, в каждом случае, Р, С1, СН3, СИ, СР3, СНР2, СН2Р, 0Ка или ЫКаКа;
    К6 представляет собой С1-8алк, С1-4галоалк;
    К7 представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 3-, 4-, 5-, 6- или 7членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2, 3 или 4 Ν атомов и 0 или 1 атомов, выбранных из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6 алк, С1-4галоалк, -0Ка, -ОС^галоалк, -С(=0)Кь, -С(=0)0Ка, -С( 0)\КХ:. -С(
    -0С(=0)Кь, -0С(=0)ЫКаКа, -0С2-6алк-№аКа, -0С2-6алк-0Ка, -8Ка, -8(=0)КЬ, -8( 0);К . -8( 0);\К':К:. -ЫКаКа, -Ы(Ка)С(=0)Кь, -Ы(Ка)С(=0)0Кь, -Ы(Ка)С(=0)ЫКаКа, -Ы(Ка)С(=ЫКа)ЫКаКа, -\(К':)8(=0)2КЬ, -И(Ка)8(=0)2ККаКа, -ЫКХ^алк-ЫКК?1, -ЫКаС2-6алк-0Ка, -Салк-ΧΗΊΤ. -С1-6алк-0Ка, -С1-6алк-Ы(Ка) С(=0)Кь, -С1-6алк-0С(=0)Кь, -С1-6алк-С(=0)ЫКаКа, -С1-6алк С(=0)0Ка, К8 и оксо;
    К8 представляет собой С1-6алк, замещенный 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -0Ка, -ОС^галоалк, СК, -С(=0)Кь, -С(=0)0Ка, -С(=0)ЫКаКа, -С(=ЫКа)ЫКаКа, -0С(=0)Кь, -0С(=0)ЫКаКа, -0С2-6алк-МКаКа, -0С2-6алк-0Ка, -8Ка, -8(=0)КЬ, -8( 0);К . -8(=0)2ЫКаКа, -ЫКаКа, -Ы(Ка)С(=0)Кь, -Ы(Ка)С(=0)0Кь, -N(Ка)С(=0)NКа8а, -N(Ка)С(=NКа)NКаКа, -^8^8(=0)^, -^)8(=0)2^¾^ -ЫКаС2-6алк-ЫКаКа, -ЫКаС2-6алк-0Ка, -С1-6алк-ЫКаКа, -С1-6алк-0Ка, -С^алкЫ(Ка)С(=0)Кь, -С1-6алк-0С(=0)Кь, -С1-6алкС(=0)ЫКаКа, -С1-6алкС(=0)0Ка и оксо;
    К9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, С1-6алк, С1-4галоалк, -0Ка, -ОС1-4галоалк, -С(=0)Кь, -С(=0)0Ка, -С(=0)ЫКаКа, -С(=ЫКа)ЫКаКа, -0С(=0)Кь, -0С(=0)ЫКаКа, -0С2-6 алкNКаКа, -0С2-6алк0Ка, -8Ка, -8(=0)КЬ, -8(=0)2КЬ, -8(=0)^^, -ЫКаКа, -ЫКаКс, -Ы(Ка)С(=0)Кь, -Ы(Ка)С(=0)0Кь, -Ы(Ка)С(=0)ЫКаКа, -Ы^КДС^ЫКДКЮК?1, -Ы(Ка)8(=0)2Кь, -Ы(Ка)8(=0)2ЫКаКа, -ЫКаС2-6 алк-ЫКаКа, -ЫКаС2-6алк-0Ка, -С1-6алк-0Ка, -С1-6алк-N(Ка)С(=0)Кь, -С1-6алк-0С(=0)Кь,
    -С1-6алк-С(=0)ЫКаКа, -С1-6алк-С(=0)0Ка, К7, К8 и оксо;
    Ка независимо представляет собой, в каждом случае, Н или Кь;
    Кь независимо представляет собой, в каждом случае, фенил, бензил или С1-6алк, где фенил, бензил и С1-6алк замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, С1-4алк, С1-3галоалк, -ОН, -ОС1-4алк, -ЫН2, -ЫНС1-4алк, -ОС(=О)С1-4алк или -Ы(С1-4алк)С1-4алк;
    Кс представляет собой С0-4алк-связанный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный
    3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноцикл или 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членный бицикл, содержащий 0, 1, 2 или 3 Ν атомов и 0 или 1 атом, выбранный из О и 8, который замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из Р, С1, Вг, С1-6алк, С^галоалк, К7, -0Ка, -ОС^галоалк, -С(=0)Кь, -С(=0)0Ка, -С(=0)ЫКаКа, -С(=ЫКа)ЫКаКа, -0С(=0)Кь, -0С(=0)ХКаКа, -0С2-6алк-ЫКаКа, -0С2-6алк-0Ка, -8Ка, -8(=0)КЬ, -8(=0^, -8(=0)2ЫКаКа, -ЫКаКа, -Ы(Ка)С(=0)Кь, -Ы(Ка)С(=0)0Кь, -Ы(Ка)С(=0)ЫКаКа, -Ы(Ка)С(=ЫКа)ЫКаКа, -Ы(Ка)8(=0)2Кь, -Ы(Ка)8(=0)2ЫКаКа, -NКаС2-6алк-NКаКа, -ЫКаС2-6алк-0Ка, -С1-6алк-ЫКаКа, -С1-6алк-0Ка, -С1-6алк-Ы(Ка)С(=0)Кь, -С1-6алк-0С(=0)Кь, -С1-6алк-С(=0)ЫКаКа, -С1-6алк-С(=О)ОКа и оксо.
  20. 20. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (8)-(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1 -изопропил-1Н-бензо |ά]имидазол-2-ил)(4-(3 -морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    4-(3 -(4-((1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)дифторметил)фенокси)пиразин-2-ил)морфолин(1Н-бензо [ά] имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксипиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-метоксипиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(пиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (К)-(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2,6-диметилморфолино)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанона;
    1-(3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрила; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    - 152 019206 (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-иламино)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (4-(3 -(1,4-оксазепан-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)метанона; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    1 -(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-она; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    этил 2-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-1 -ил)ацетата; (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    8-(3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
    (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (±)-(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    4-(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-1 -метилпиперазин-2-она;
    (8)-(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(2-(гидроксиметил)пирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    (8)-(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -(гидроксиметил)пирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (В)-(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -(гидроксиметил)пирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    (8)-(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (±)-1-(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3 -карбонитрила; (±)-1-(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбонитрила; этил 1-(3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата;
    (±)-метил 1 -(3 -(4-(1Н-бензо [й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбоксилата;
    (±)-этил 1-(3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата;
    (±)-(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1 -ил)пиразин-
    2-илокси)фенил)метанона;
    (8)-(1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (±)-(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    1-(3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; (±)-(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    (1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (±)-(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси) фенил)метанона;
    (±)-4-(3-(4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-6-метилпиперазин-2-она; (1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо [й] имидазол-2 -ил) (4-(3-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиразин-2 -илокси)фенил)метанона; (8)-N-(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[й]тиазол-2-амина; Ν-(4-(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-3 -иламино)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [й]тиазол-2-амина; (8)-2-(1-(3-(4-(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-2-ил)пропан-2-ола; 1-(3-(4-(бензо[й]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ола;
    бензо [й]тиазол-2-ил(4-(3 -морфолинопиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    N-(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-амина;
    - 153 019206
    5-фтор-N-(4-(3-морфолинопиразин-2-илокси)фенил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-амина;
    ^^-р-морфолинопиразин^-илокс^фенил^ензоЩтиазол^-амина;
    2-(1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ола;
    1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ола;
    Ν-(4-(3 -(пирролидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
    1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3 -ола;
    1-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрила;
    1- (4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанона;
    Ν-(4-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
    2- (1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,1,1 -трифторпропан2-ола;
    N-(4-(3-(2,6-диметилморфолино)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    Ν-(4-((3 -(1,1 -диоксидо-4-тиоморфолинил)-2-пиразинил)окси)фенил)-1,3-бензотиазол-2-амина;
    (8)-(1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанола;
    Ν-(4-(3 -(азетидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
    1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-3 -карбоновой кислоты;
    2-(4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанола;
    N-(4-(3-(6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол2-амина;
    1- (3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамида;
    N-(4-(3-(2-метил-6,7-дигидро-1Η-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [ά] тиазол-2 -амина;
    метил 1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-3 -карбоксилата;
    1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбонитрила;
    (К)-( 1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -ил)метанола;
    2- (1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола;
    ^^-р-^Дметоксиметил^иперидинЧ-ил^иразин^-илокс^фенил^ензоЩтиазол^-амина;
    Ν-(4-(3 -(3 -(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
    (1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола;
    4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперазин-2-она;
    4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-1 -изопропилпиперазин-2-она;
    Ν-(4-(3 -(4-метоксипиперидин-1 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
    1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-3 -карбонитрила;
    4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-6-метилпиперазин-2-она;
    1-(1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола;
    метил 1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбоксилата;
    (1 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-2-ил)метанола;
    Ν-(4-(3 -(3 -(метоксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина; ^^-р-ЦД-диокса^-азаспироН^декан^-ил^иразин^-илокс^фенил^ензоЩтиазол^-амина;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(4-метоксибензилокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    3- (3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиридин-2(1Н)-она; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    4- (3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)бензонитрила;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(2-метилпиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксифенил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(2-метоксихинолин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (5-фтор-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(5-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (4-(3 -(2-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)(1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)метанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    - 154 019206 (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (Ш-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (Ш-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    3 -(3 -(4-(1Н-бензо [Т]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)бензонитрила;
    метил 4-(3-(4-(1Н-бензо[Т]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)бензоата;
    4- (3-(4-(1Н-бензо[Т]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)бензойной кислоты;
    (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-метоксифенил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(хинолин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(хинолин-5-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (4-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанона;
    2-(3-(4-(1Н-бензо[Т]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-4,4-диметилциклогекс-2-енона;
    1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [Т]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)ил)этанона;
    (1-(2-фторэтил)-1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    N-(4-(3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    3 -(3 -(4-(бензо [Т]тиазол-2-иламино)-3 -фторфенокси)пиразин-2-ил)циклогекс-2-енона;
    (рац)-3 -(3 -(4-(бензо [Т]тиазол-2-иламино)-3 -фторфенокси)пиразин-2-ил)циклогекс-2-енола; N-(4-(3-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    N-(4-(3-(4-морфолинофенил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    Ν-(4-(3 -(6-метилпиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [Т]тиазол-2-амина;
    N-(4-(3-(1Η-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    5- (3-(4-(бензо[Т]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиколиннитрила;
    Ν-(4-(3 -(пиримидин-5 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [Т]тиазол-2-амина; N-(4-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    Ν-(4-(3 -(6-хлорпиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [Т]тиазол-2-амина; (5-(3-(4-(бензо[Т]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)метанола;
    N-(4-(3-(хинолин-5-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    Ν-(4-(3 -(пиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [Т]тиазол-2-амина;
    Ν-(4-(3 -(3 -метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [Т]тиазол-2-амина;
    Ν-(4-(3 -(3 -метоксифенил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [Т]тиазол-2-амина;
    7-фтор-N-(4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина; N-(4-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    6- фтор-N-(4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    5-фтор-N-(4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    Ν-(4-(3 -(2-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [Т]тиазол-2-амина;
    N-(4-(3-(5-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина; N-(2-фтор-4-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    N-(2-фтор-4-(3-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[ά]тиазол-2-амина;
    трет-бутил 4-(3-(4-(бензо[Т]тиазол-2-иламино)-3-фторфенокси)пиразин-2-ил)-5,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилата;
    (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(циклопропилметокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиридин-2-илметокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-феноксипиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиридин-3-илокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-морфолиноэтокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо [Т]имидазол-2-ил)(4-(3 -(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиридин-4-илметокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-(пиридин-2-ил)этокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-(пиридин-3-ил)пропокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиридин-3-илметокси)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; (1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2илокси)фенил)метанона;
    (6-фтор-1Н-бензо[Т]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)ме
    - 155 019206 танона;
    (1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (6-фтор-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси) фенил)метанона;
    (5-фтор-1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси) фенил)метанона;
    1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанона; 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(4-метокси-1-циклогексен-1-ил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанона; 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(цис-4-гидроксициклогексил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанона; 1Н-бензимидазол-2-ил(4-((3-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-пиразинил)окси)фенил)метанона;
    (рац)-цис-(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(3 -гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (рац)-транс-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(3-гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (рац)-цис-3 -(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола;
    (рац)-транс-3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола; №(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
    (рац)-3 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанона;
    4-(2-(4-(Ш-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-3-ил)циклогексанона;
    (Ш-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -((18,4§)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    (Ш-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(оксепан-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -(4,4-дифторциклогекс-1 -енил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила; №метил-Ы-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина; 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    №(4-(3-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
    1-трет-бутил 4-метил 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1,4дикарбоксилата;
    трет-бутил 4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата;
    №(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-амина; №(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
    7-метокси-Ы-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)-Ш-бензо[б]имидазол-2амина;
    (рац)-3-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанона;
    4- (3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила;
    метил 4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил) метанона;
    6-фтор-Ы-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
    №(2-фтор-4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
    5- фтор-Ы-(4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина; (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-циклопентилпиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    №(4-(3-(тетрагидрофуран-3-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
    1Н-бензо[б]имидазол-2-ил(4-(3-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона; №(4-(3-циклопентилпиразин-2-илокси)фенил)бензо[б]тиазол-2-амина;
    1 -(4-(3 -(4-(Ш-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этанона;
    1 -(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    метил 4-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
    1-(4-(3-(4-((1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил) этанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(2-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанола;
    - 156 019206 (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)пердейтероэтанона;
    1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-метоксиэтанона;
    1 -(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-метоксиэтанона;
    1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-фторпропан-1-она;
    1 -(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-фторпропан-1 -она;
    Ν-(4-(3 -(1 -(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
    Ν-(4-(3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)пиразин-2-илокси)фенил)бензо [б]тиазол-2-амина;
    1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1-оксопропан2-ил ацетата;
    1 -(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-гидроксипропан-1 она;
    1 -(3 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-1-ил)этанона;
    1- (3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-1-ил)этанона;
    1 -(4-(3 -(4-( 1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этанона;
    2- метокси-1-(4-(3-(4-(1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин1-ил)этанона;
    2-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил ацетата;
    1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(диметиламино)этанона;
    1 -(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(диметиламино) этанона;
    3 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -оксопропаненитрила;
    1-(4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)-2-фторфенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанона;
    1 -(4-(3 -(6-(бензо [б]тиазол-2-иламино)пиридин-3 -илокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)этанона;
    1 -(3 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)азетидин-1-ил)этанона;
    1 -(3 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этанона;
    4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-1 -метил-5,6-дигидропиридин2(1Н)-она;
    4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)-1 -метилпиперидин-2-она; (К)-1-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбонитрила;
    (8)-1-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбонитрила;
    (К)-этил 1-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата;
    (8)-этил 1-(3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата;
    (8)-метил 1 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбоксилата;
    (К)-метил 1 -(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-3 -карбоксилата;
    (К)-4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-6-метилпиперазин-2-она;
    (8)-4-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)-6-метилпиперазин-2-она;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-((1К,38)-3-гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -((18,3К)-3 -гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (18,3К)-3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола;
    (1К,38)-3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола;
    (1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)(4-(3 -((18,3 8)-3 -гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(4-(3-((1К,3К)-3-гидроксициклогексил)пиразин-2-илокси)фенил)метанона;
    (18,38)-3-(3-(4-(бензо[б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола;
    (1К,3К)-3 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанола;
    (К)-1 -(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2фторпропан-1-она;
    - 157 019206 (8)-1-(4-(3 -(4-(1Н-бензо [б]имидазол-2-карбонил)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-фторпропан-1-она;
    (В)-1 -(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторпропан-1она;
    (8)-1-(4-(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-фторпропан-1 она;
    (В)-3 -(3 -(4-(бензо [4]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанона;
    (8)-3 -(3 -(4-(бензо [б]тиазол-2-иламино)фенокси)пиразин-2-ил)циклогексанона или их любой фармацевтически приемлемой соли.
  21. 21. Соединение, имеющее формулу о
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение, имеющее формулу о
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Соединение, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 26. Соединение, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение, имеющее формулу
    - 158 019206 или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Соединение, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  29. 29. Способ лечения РЭЕ 10-опосредованных состояний, включающий стадию введения соединения по любому из предыдущих пунктов в терапевтически эффективном количестве.
  30. 30. Способ по п.29, где указанное состояние выбирают из группы, состоящей из психозов, болезни Паркинсона, деменций, обсессивно-компульсивного расстройства, поздней дискенезии, хорей, депрессии, расстройств настроения, импульсивности, наркомании, дефицита внимания/гиперактивного расстройства (ДВГР), депрессии с паркинсоинальными состояниями, изменений личности с заболеванием хвостатой доли или скорлупы чечевицеобразного ядра, деменций и мании с заболеваниями хвостатой доли и паллидарными заболеваниями и компульсивных влечений с паллидарными заболеваниями.
  31. 31. Способ по п.29, где указанное состояние выбирают из группы, состоящей из шизофрении, биполярного расстройства и обсессивно-компульсивного расстройства.
  32. 32. Фармацевтическая композиция для лечения РОЕ10-опосредованных заболеваний, выбранных из группы, включающей шизофрению, биполярное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
  33. 33. Фармацевтическая композиция для лечения РОЕ10-опосредованных заболеваний, выбранных из группы, включающей шизофрению, биполярное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, содержащая соединение по любому из пп.21-28 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100748A 2008-11-14 2009-11-16 Пиразиновые соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 EA019206B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11456708P 2008-11-14 2008-11-14
US16621209P 2009-04-02 2009-04-02
PCT/US2009/064637 WO2010057121A1 (en) 2008-11-14 2009-11-16 Pyrazine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100748A1 EA201100748A1 (ru) 2011-10-31
EA019206B1 true EA019206B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=41478512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100748A EA019206B1 (ru) 2008-11-14 2009-11-16 Пиразиновые соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10

Country Status (31)

Country Link
US (4) US8053438B2 (ru)
EP (1) EP2364308B1 (ru)
JP (1) JP5746972B2 (ru)
KR (1) KR20110083746A (ru)
CN (1) CN102300860B (ru)
AR (1) AR074358A1 (ru)
AU (1) AU2009313768B2 (ru)
BR (1) BRPI0922095A2 (ru)
CA (1) CA2742993C (ru)
CL (1) CL2011001094A1 (ru)
CO (1) CO6382157A2 (ru)
CR (1) CR20110326A (ru)
CY (1) CY1113680T1 (ru)
DK (1) DK2364308T3 (ru)
EA (1) EA019206B1 (ru)
ES (1) ES2397218T3 (ru)
HK (1) HK1161251A1 (ru)
HR (1) HRP20130054T1 (ru)
IL (1) IL212687A0 (ru)
MA (1) MA32889B1 (ru)
MX (1) MX2011005100A (ru)
NZ (1) NZ592508A (ru)
PE (1) PE20110581A1 (ru)
PL (1) PL2364308T3 (ru)
PT (1) PT2364308E (ru)
RS (1) RS52598B (ru)
SI (1) SI2364308T1 (ru)
SM (1) SMT201200061B (ru)
TN (1) TN2011000221A1 (ru)
TW (1) TWI396689B (ru)
WO (1) WO2010057121A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2632900C2 (ru) * 2010-11-19 2017-10-11 Лиганд Фармасьютикалс Инкорпорейтед Гетероциклические амины и их применение

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CA2746307C (en) * 2008-12-17 2013-11-19 Amgen Inc. Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2010211050B2 (en) 2009-02-05 2016-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
JP5764553B2 (ja) * 2009-05-12 2015-08-19 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド ７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびその使用
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
WO2011101424A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
JP5739526B2 (ja) 2010-06-24 2015-06-24 武田薬品工業株式会社 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）阻害薬としての縮合複素環化合物
US8883788B2 (en) 2010-08-04 2014-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring compound
WO2012018909A1 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US9150588B2 (en) 2010-08-10 2015-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyridazin-4(1H)-ones as phosphodiesterase 10A inhibitors
CN103619841B (zh) 2011-01-11 2017-03-29 桑诺维恩药品公司 杂芳基化合物及其使用方法
US9029388B2 (en) 2011-03-16 2015-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
TWI570122B (zh) 2011-06-22 2017-02-11 武田藥品工業股份有限公司 稠合雜環化合物之結晶
CA2922849A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Ixchel Pharma, Llc Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
CN102911135B (zh) * 2012-10-18 2016-01-13 内蒙古工业大学 2-巯基苯并噻唑类衍生物的合成方法
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
WO2014142322A1 (ja) 2013-03-15 2014-09-18 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン誘導体
WO2015006689A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression
MX2016003843A (es) 2013-09-27 2017-02-15 Nimbus Iris Inc Inhibidores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos.
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CN104649882A (zh) * 2015-02-11 2015-05-27 南通恒盛精细化工有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
MY195201A (en) * 2015-09-18 2023-01-11 Kaken Pharma Co Ltd Biaryl Derivative and Medicine Containing Same
US11453674B2 (en) 2018-01-19 2022-09-27 Evopoint Biosciences Co., Ltd. Heterocyclic compound, preparation method and use thereof in medicine
CN109020977B (zh) * 2018-10-26 2020-11-13 安庆奇创药业有限公司 一种Acalabrutinib的制备方法
JP2023553699A (ja) 2020-12-17 2023-12-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヘテロ芳香族イソチオシアネート類
CN113929598A (zh) * 2021-11-24 2022-01-14 上海吉奉生物科技有限公司 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法
EP4524134A1 (en) * 2022-05-09 2025-03-19 TYK Medicines Inc. Polycyclic compound and use thereof
CN115894181A (zh) * 2022-09-30 2023-04-04 渭南高新区海泰新型电子材料有限责任公司 一种环己烯基环己基二氟苯类液晶化合物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007098169A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007129183A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
WO2008084299A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-17 Pfizer Products Inc. Succinate salt of 2-((4-(1-methyl-4-(pyridin-4-yl)-1h-pyrazol-3-yl) phenoxy)methyl)quinoline

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198417A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
US20060293360A1 (en) 2003-04-04 2006-12-28 H. Lundbeck A/S 4-(2-Phenyloxyphenyl)-piperidine or-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
DE10337942A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
DE10344223A1 (de) 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
US7470712B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
JP4584990B2 (ja) * 2004-05-18 2010-11-24 シェーリング コーポレイション Ｐｄｅ４インヒビターとして有用な置換２−キノリル−オキサゾール
JP2008501776A (ja) * 2004-06-07 2008-01-24 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満に関連し、かつメタボリックシンドロームに関連する状態の治療としてのホスホジエステラーゼ１０の阻害
US20060183763A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
AU2006275849A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Irm Llc 5-substituted thiazol-2-yl amino compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
CA2703653A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives -083
WO2009081259A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Pfizer Inc. Phenoxy-pyridyl derivatives
KR20110026481A (ko) 2008-06-20 2011-03-15 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１１９ 작동약 및 이의 용도

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007098169A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007129183A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
WO2008084299A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-17 Pfizer Products Inc. Succinate salt of 2-((4-(1-methyl-4-(pyridin-4-yl)-1h-pyrazol-3-yl) phenoxy)methyl)quinoline

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2632900C2 (ru) * 2010-11-19 2017-10-11 Лиганд Фармасьютикалс Инкорпорейтед Гетероциклические амины и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
RS52598B (en) 2013-04-30
US20120277209A1 (en) 2012-11-01
CY1113680T1 (el) 2016-06-22
US8247418B2 (en) 2012-08-21
HRP20130054T1 (hr) 2013-02-28
CA2742993A1 (en) 2010-05-20
CN102300860B (zh) 2014-08-27
US20100137278A1 (en) 2010-06-03
ES2397218T3 (es) 2013-03-05
SI2364308T1 (sl) 2013-01-31
TN2011000221A1 (en) 2012-12-17
AU2009313768B2 (en) 2013-01-10
US8053438B2 (en) 2011-11-08
WO2010057121A1 (en) 2010-05-20
US20110160182A1 (en) 2011-06-30
DK2364308T3 (da) 2013-02-04
NZ592508A (en) 2013-04-26
EP2364308A1 (en) 2011-09-14
BRPI0922095A2 (pt) 2019-09-24
TWI396689B (zh) 2013-05-21
EA201100748A1 (ru) 2011-10-31
AU2009313768A1 (en) 2010-05-20
MA32889B1 (fr) 2011-12-01
MX2011005100A (es) 2011-05-30
PT2364308E (pt) 2013-01-08
US8329700B2 (en) 2012-12-11
PE20110581A1 (es) 2011-09-03
CO6382157A2 (es) 2012-02-15
CA2742993C (en) 2015-01-20
CL2011001094A1 (es) 2011-11-11
JP2012508776A (ja) 2012-04-12
CR20110326A (es) 2011-07-28
TW201030006A (en) 2010-08-16
EP2364308B1 (en) 2012-10-24
CN102300860A (zh) 2011-12-28
PL2364308T3 (pl) 2013-03-29
KR20110083746A (ko) 2011-07-20
AR074358A1 (es) 2011-01-12
IL212687A0 (en) 2011-07-31
HK1161251A1 (en) 2012-08-24
US20110160202A1 (en) 2011-06-30
SMT201200061B (it) 2013-01-14
JP5746972B2 (ja) 2015-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019206B1 (ru) Пиразиновые соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10
EP2364306B1 (en) Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
US8497265B2 (en) Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
EP2376455B1 (en) Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2011253003A1 (en) Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
JP2013526524A (ja) Ｐｄｅ１０阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール窒素ヘテロ環式化合物
AU2011253058A1 (en) Heteroaryloxycarbocyclyl compounds as PDE10 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU