TWI570122B - 稠合雜環化合物之結晶 - Google Patents

Description

稠合雜環化合物之結晶

本發明係有關於稠合雜環化合物之結晶，其具有優越的磷酸二酯酶10A抑制作用，並可用於作為治療精神分裂症等的治療或預防劑。

磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)係由21個基因編碼的酵素的超級家族，且根據結構及功能特性細分為11個性質各異的家族。這些酵素代謝上不活化廣佈的細胞內二級訊號、環狀磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)及環狀鳥嘌呤核甘單磷酸(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)，PDE選擇性地催化3’-酯鍵的水解，形成不活化的5’-單磷酸酯。在反應物特異性的基礎上，PDE家族可進一步分類為三組：i)cAMP-PDE(PDE4、PDE7、PDE8)、ii)cGMP-PDE(PDE5、PDE6、PDE9)及iii)雙-受質PDE(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10及PDE11)。

cAMP及cGMP幾乎參與每個生理過程的調控，例如促發炎介質的產生及反應、離子通道的功能、肌肉的鬆弛、學習和記憶的形成、分化作用、細胞凋亡、脂質生成、肝醣分解及糖質新生。尤其，在神經元細胞，這些二級訊號在突觸傳導的調節以及在神經元細胞的分化及存活上具有重要的角色(非專利文件1)。藉由cAMP及cGMP的這些調節過程伴隨著蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)及蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)的活化，這反過來磷酸化 多種受質，包括轉錄因子、離子通道及調控多種生理過程的受體。細胞內cAMP及cGMP的濃度似乎是藉由腺苷酸及鳥苷酸環化酶的調節來暫時地、空間性地及功能性地區隔，以回應由細胞外的訊號及其由PDE的降解(非專利文件2)。PDE提供在細胞內唯一降解環狀核苷酸cAMP及cGMP的方式，因此PDE在環狀核苷酸訊號傳導上扮演必要的角色。由此，PDE可為多種治療藥物的有希望的目標。

在1999年發現磷酸二酯酶10A(PPDE10A)(非專利文件3至5)。表現研究已顯示PDE10A在所有已知的PDE家族中具有最受限制的分佈；PDE10A mRNA僅在腦部和睪丸中高度表現(非專利文件6及7)。在腦部中，PDE10A之mRNA及蛋白質高度富含於紋狀體之中形尖刺枝狀神經元(medium spiny neurons,MSN)。MSN分類為二組：表現負責直接(紋狀體黑質的)(straiatonigral)途徑之D₁多巴胺受體的MSN,及表現負責間接(紋狀體淡蒼球的)(straiatopallidal)途徑之D₂多巴胺受體的MSN。直接途徑的功能係為計劃和執行，而間接途徑係作為行為活化的抑制。如PDE10A在兩個MSN中表現，PDE10A抑制劑可活化這兩個途徑。目前藥物抗精神病的功效，D₂或D₂/5-HT_2A拮抗劑，主要衍生自其紋狀體中的間接途徑的激活。當PDE10A抑制劑可活化此途徑，這表示PDE10抑制劑係有希望作為抗精神病藥物。在大腦中藉由D₂拮抗劑之過度D₂受體拮抗作用引起錐體外副作用及高泌乳素血症的問題。然而PDE10A的表現限制為大腦中的這些紋狀體途徑，因此藉由PDE10抑制劑所引起的 副作用預期弱於目前D₂拮抗劑。關於高泌乳素血症，由於在腦垂體中D₂受體拮抗作用的缺乏，PDE10A抑制劑不會造成泌乳素升高。而且，直接途徑中的PDE10A存在使PDE10A抑制劑有可能將比目前D₂拮抗劑具有優勢；直接途徑被認為是促進期望的反應，且此藉由PDE10抑制劑而活化之途徑可藉由過度D2受體拮抗作用抵銷錐體外症狀。此外，此途徑的活化可加速紋狀體-丘腦的流出，促進程序策略的執行。此外，無多巴胺及/或其他神經傳遞物質阻斷的第二訊號的增強亦可提供相較於目前抗精神病藥物具有較少不利的副作用的優點(例如：高泌乳血症及體重增加)。此在大腦中獨特的分布及功能指出PDE10A表示在神經和精神疾病的治療上是一個重要的新目標，特別是精神疾病如精神分裂症。

專利文件1描述作為磷酸二酯酶(PDE)10的抑制劑，其係以下式表示之化合物：

其中，每個符號係如專利文件1所定義，及下列化合物：

專利文件2描述作為磷酸二酯酶(PDE)10的抑制劑，其係以下式表示之化合物：

其中，每個符號係如專利文件2中所定義，及下列化合物：

專利文件3描述作為磷酸二酯酶(PDE)10的抑制劑，以下式表示之化合物。

其中，每個符號係如專利文件3中所定義，及下列化合物：

專利文件4描述作為磷酸二酯酶(PDE)10的抑制劑，其係以下式表示之化合物：

其中Z為

其中，每個符號係如專利文件4中所定義。

專利文件5描述作為磷酸二酯酶(PDE)10的抑制劑，其係以下式表示之化合物：

其中，每個符號係如專利文件5中所定義。

專利文件6描述作為磷酸二酯酶(PDE)10的抑制劑，其係以下式表示之化合物：

其中，每個符號係如專利文件6中所定義。

專利文件

專利文件1：WO2008/004117

專利文件2：WO2010/057121

專利文件3：WO2010/057126

專利文件4：WO2006/072828

專利文件5：WO2008/001182

專利文件6：WO2010/090737

非專利文件

非專利文件1：Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5, p.660-670

非專利文件2：Circ. Res. 2007, vol. 100(7), p. 950-966

非專利文件3：Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96, p. 8991-8996

非專利文件4：J. Biol. Chem. 1999, vol. 274, p. 18438-18445

非專利文件5：Gene, 1999, vol. 234, p. 109-117

非專利文件6：Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266, p. 1118-1127

非專利文件7：J. Biol. Chem. 1999, vol. 274, p. 18438-18445

非專利文件8：Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266, p. 1118-1127

非專利文件9：Brain Res. 2003, vol. 985, p. 113-126

一直希望發展具有優越之PDE10A抑制作用的化合物，其可用作精神分裂症等的治療或預防劑，並且具有優越的安定性。

本案發明人在試圖解決上述的問題上已進行了深入的研究，且成功獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的結晶，其在熱力學上、化學上及物理上係高度安定的。此外，他們已發現該結晶具有優越之PDE10A抑制作用，且用於精神分裂症等的治療或預防藥劑係足夠令人滿意的，他們已經完成基於這些發現的本發明。

因此，本發明係關於(1)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的結晶(下文中有時被稱為作為本發明的結晶)，於粉末X-射線繞射顯示具有平面間距(d)為13.59±0.2及6.76±0.2埃(Angstroms)的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案；(2)上述(1)的結晶，其於粉末X-射線繞射顯示另具有平面間距(d)為9.22±0.2、7.88±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、4.64±0.2、3.79±0.2及3.75±0.2埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案；(3)上述(2)的結晶，其於粉末X-射線繞射顯示另具有平面間距(d)為7.48±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、4.06±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、3.16±0.2、3.10±0.2、3.06±0.2、2.89±0.2、2.83±0.2、2.73±0.2及2.58±0.2埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案；(4)上述(1)的結晶，其在DSC測量時(溫度上升速率為5℃/分鐘)，在約222至約224℃顯示熔化所引起的吸熱行為的初始溫度； (5)包含上述(1)的結晶的藥劑；(6)上述(5)的藥劑，其係為磷酸二酯酶10A的抑制劑；(7)上述(5)的藥劑，其係為用於精神分裂症等的治療或預防劑；(8)預防或治療哺乳動物之精神分裂症的方法，包含對該哺乳動物投予有效量之上述(1)的結晶；(9)上述(1)的結晶之用途，係用於製造精神分裂症的預防或治療劑；(10)上述(1)的結晶，係用於預防或治療精神分裂症。

由於本發明的結晶顯示優越的PDE10A抑制作用(其係低毒性及具優越的安定性)，其可用於作為醫藥產品。

具體例的描述 (本發明的詳細描述)

本發明之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶可為溶劑化物例如水合物等，或非溶劑化物例如非水合物(無水物)等。

「水合物」的實例包括0.5水合物至5.0水合物，其中，較佳為0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物、2.0水合物及2.5水合物，特佳為0.5水合物、1.0水合物及1.5水合物。此外，前述「水合物」亦可為根據濕度環境而為包含在結晶結構內之可變數量的水之「可變量水合物」。可 變量水合物的水含量在約4.0至14.5重量%範圍內變化。

本發明中之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮亦可為氘化合物。

此外，本發明中之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶亦可為除了水合物外的溶劑化物。

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之溶劑化物結晶的實例包括醇溶劑化物結晶，例如甲醇溶劑化物結晶、乙醇溶劑化物結晶等(較佳為C_1-6醇溶劑化物結晶)、於其中加入水及有機溶劑的有機溶劑水合物結晶(例如醇水合物結晶，如甲醇水合物、乙醇水合物等，較佳為C_1-6醇類水合物結晶)等。

本發明的結晶可藉由非結晶態的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮或1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的其他結晶(包括水合結晶)的結晶轉化而產生。

當溫度或壓力超過一定程度時，結晶轉變係為結晶構造改變的現象。

至於「結晶轉變方法」，可提及本質上已知的方法， 例如，緩慢冷卻法、反應法(擴散法、電解法)、水熱生長法、助熔劑法等，從以上的結晶(如氣化法(密封管法、氣流法)、氣相反應法、化學輸送法)、結晶熔融狀態(例如：正常冷凍法(拉起法、溫度梯度法、布里奇曼法(Bridgman method)、區熔法(區熔致勻法、浮區法)、特殊生長法(VLS法、液相外附結晶法)、蒸散法(包括在溶劑中溶解結晶、過濾及環境條件下蒸發溶劑的方法)、研磨液法(包括加入結晶於溶劑中以致於過多的固體保持以得到懸浮液，在環境溫度或在加熱或冷卻下攪拌懸浮液、及收集固體的方法)、在減壓下乾燥、研磨、粉碎、加壓等可被提及。

為了獲得本發明的結晶，由上述方法中，研磨液法係為較佳的。

為了分析所獲得的結晶，一般使用X-射線繞射結晶學分析。此外，晶向亦可由機械方法、光學法(例如：FT-拉曼光譜、固態NMR光譜)等所決定。此外，結晶熱分析(示差掃描熱量儀(DSC))、紅外吸收光譜分析(KBr)等亦可根據傳統方法來執行。

藉由上述分析方法所獲得的波峰必將包含其本質上一定的測量誤差。在誤差範圍內具有光譜波峰的結晶亦可包含在本發明的結晶中。例如，在粉末X-射線繞射之平面間距(d)為「±0.2」或「±0.1」表示此誤差是可容忍的。

藉由前述方法所製備之本發明的結晶係為新穎的結晶，其顯示具有藉由粉末X-射線繞射所得平面間距(d)為13.59±0.2及6.76±0.2埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖 案，且其較佳為非溶劑化物的結晶(例如：無水物)。

本發明的結晶係較佳為顯示具有藉由粉末X-射線繞射所得平面間距(d)為13.59±0.2、9.22±0.2、7.88±0.2、6.76±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、4.64±0.2、3.79±0.2及3.75±0.2埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案的結晶，且其較佳為非溶劑化物的結晶(例如：無水物)。

本發明的結晶係更佳為顯示具有藉由粉末X-射線繞射所得平面間距(d)為13.59±0.2、9.22±0.2、7.88±0.2、7.48±0.2、6.76±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.64±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.79±0.2、3.75±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、2.89±0.2、2.73±0.2及2.58±0.2埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案的結晶，且其較佳為非溶劑化物的結晶(例如：無水物)。

本發明的結晶更佳為顯示另具有藉由粉末X-射線繞射所得平面間距(d)為13.59±0.2、9.22±0.2、7.88±0.2、7.48±0.2、6.76±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.64±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、4.06±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.79±0.2、3.75±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、3.16±0.2、3.10±0.2、3.06±0.2、2.89±0.2、2.83±0.2、2.73±0.2及2.58±0.2埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案的結晶，且其較佳為非溶劑化物的結晶(例如：無水物)。

在另一具體例中，藉由前述方法所製備之本發明的結 晶係為新穎的結晶，其顯示具有藉由粉末X-射線繞射所得平面間距(d)為13.59±0.1及6.76±0.1埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案，且其較佳為非溶劑化物的結晶(例如：無水物)。

本發明的結晶係較佳為顯示具有藉由粉末X-射線繞射所得平面間距(d)為13.59±0.1、9.22±0.1、7.88±0.1、6.76±0.1、6.21±0.1、6.13±0.1、5.73±0.1、4.64±0.1、3.79±0.1及3.75±0.1埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案的結晶，且其較佳為非溶劑化物的結晶(例如：無水物)。

本發明的結晶係更佳為顯示具有藉由粉末X-射線繞射所得平面間距(d)為13.59±0.1、9.22±0.1、7.88±0.1、7.48±0.1、6.76±0.1、6.21±0.1、6.13±0.1、5.73±0.1、5.24±0.1、5.13±0.1、4.64±0.1、4.27±0.1、4.16±0.1、3.99±0.1、3.93±0.1、3.79±0.1、3.75±0.1、3.60±0.1、3.41±0.1、2.89±0.1、2.73±0.1及2.58±0.1埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案的結晶，且其較佳為非溶劑化物的結晶(例如：無水物)。

本發明的結晶係進一步更佳為顯示具有藉由粉末X-射線繞射所得平面間距(d)為13.59±0.1、9.22±0.1、7.88±0.1、7.48±0.1、6.76±0.1、6.21±0.1、6.13±0.1、5.73±0.1、5.24±0.1、5.13±0.1、4.64±0.1、4.27±0.1、4.16±0.1、4.06±0.1、3.99±0.1、3.93±0.1、3.79±0.1、3.75±0.1、3.60±0.1、3.41±0.1、3.16±0.1、3.10±0.1、3.06±0.1、2.89±0.1、2.83±0.1、2.73±0.1及2.58±0.1 埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案的結晶，且其較佳為非溶劑化物的結晶(例如：無水物)。

本發明的結晶在DSC測量時(溫度上升速率為5℃/分鐘)，在約222至約224℃的初始溫度，較佳為約223℃，顯示熔化所引起的吸熱行為其中「約」在此意指±0.1℃。

本發明的結晶在DSC測量時(溫度上升速率為5℃/分鐘)，在約223至約225℃的波峰溫度，較佳為224℃顯示熔化所引起的吸熱行為。吸熱行為的波峰溫度係高於初始溫度。

本發明的結晶在室溫及約240℃之間不具有二個或更多個吸熱行為(其僅具有一個(溫度上升速率為5℃/分鐘)熔化的吸熱行為的波峰)，其中「約」在此意指±0.1℃。

本發明的結晶的純度係約95%至100%，較佳為97%至100%，更佳為約99%至100%。

本發明因此所得到的結晶具有優越的PDE10A抑制作用，其係為低毒性且有用於作為醫藥品。而且，由於本發明的結晶係有優越安定性，其可易於操作且可加工作為具有良好可再製性的固體醫藥組合物。

本發明的結晶可用於預防及/或治療在哺乳動物(例如：人類、牛、馬、狗、貓、猴、小鼠、大鼠等，尤其是人類)中例如下列疾病或症狀：精神障礙(例如：短期精神障礙、共有形精神障礙)；酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、迷幻藥、肥胖、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶所致的精神異常；妄想症；焦慮症；運動障礙；情緒障礙；重度憂鬱 症疊加在精神障礙上的重度類型的憂鬱症，包括妄想症或精神分裂症；輕度、中度及重度的重度憂鬱症；躁狂或混合情緒發作；輕躁狂情緒發作；非典形特徵的抑鬱發作；有憂鬱特徵的抑鬱發作；有緊張性精神分裂症特徵的抑鬱發作，產後開始時之情緒發作；中風後抑鬱症；心境惡劣障礙；輕微的抑鬱症；自閉症；藥物成癮；神經功能障礙症；與腦外傷相關的神經退行性疾病；與中風相關的神經退行性疾病；與腦梗死相關的神經退行性病變；低血糖誘發之神經退行性疾病；與癲癇發作相關的神經退行性疾病；與神經毒素中毒相關的神經退行性疾病；多系統萎縮症；阿茲海默氏症；老年癡呆症；多發梗塞性癡呆；酒精性癡呆症或其他與藥物有關的癡呆症與顱內腫瘤或腦外傷相關的老年癡呆症；亨廷頓氏病和帕金森氏病相關的老年癡呆症；與愛滋病相關的老年癡呆症；額顳葉癡呆；譫妄；遺忘障礙；創傷後壓力障礙；心智遲滯；學習障礙(例如：閱讀障礙、數學障礙或書寫障礙)；注意缺乏/多動障礙；與年齡有關的認知衰退；經前期煩躁不安的紊亂障礙；精神分裂症之後精神病性抑鬱障礙；包括雙極性I形障礙和雙極性II形障礙的雙極性疾病；青少年躁鬱症，帕金森氏病；亨廷頓氏症；偏執；精神分裂症(例如：偏執形精神分裂症、紊亂型精神分裂症、僵直型精神分裂症、未分化型精神分裂症、殘餘型精神分裂症)、類精神分裂症、妄想型或抑鬱型之分裂情感障礙、偏執型人格障礙、分裂型人格障礙、肥胖症、代謝症候群、非胰島素依賴形糖尿病(NIDDM)、葡 萄糖不耐症等，特別是用於預防和/或治療精神分裂症。

本發明的結晶係為低毒性且可安全地以口服或非口服投藥(例如：局部、直腸及靜脈投藥)，依照通常已知的方法，作為本身或在以與藥理上可接受的載劑所製成的醫藥組合物形式，例如：錠劑(包括糖衣錠劑及膜衣錠劑)、粉劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊)、口腔崩解錠劑、口腔崩解溶膜、液體、注射性劑型、栓劑、持續釋放劑型及貼片。

本發明的結晶在醫藥組合物的含量為約0.01至100%，係以整個組合物的重量計算。投藥劑量的不同係取決於投藥對象、投藥途徑、目標疾病、病症等，例如：用於精神分裂症病患的口服投藥(成人，約60公斤體重)，單一劑量通常是在範圍為每公斤體重約0.1至20毫克，較佳為每公斤體重大約0.2至10毫克，更佳為每公斤體重約0.5至10毫克。此劑量較佳係每天投藥一至數次(例如：3次)。

本發明可用於製備醫藥組合物之藥理學上可接受的載體包括許多常用為藥學物質之有機及非有機載體物質，該藥學物質包括賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、用於固體劑形的水溶性聚合物及鹼性無機鹽；以及溶劑、溶解劑、懸浮劑、等滲劑、用於液體劑型的緩衝劑及舒緩劑。如需要時可用的其他一般藥學添加劑，例如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、酸味劑、起泡劑、風味劑等。

此「賦形劑」包括，例如：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸、二氧化鈦 等。

此「潤滑劑」包括，例如：硬脂酸鎂、脂肪酸之蔗糖酯、聚乙二醇、滑石和硬脂酸。

此「黏合劑」包括，例如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素、α-澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠粉末、明膠、支鏈澱粉、低取代羥丙基纖維素等。

此「崩解劑」包括(1)交聯聚乙烯吡咯烷酮，(2)所謂的超級崩解劑，例如：交聯羧甲基纖維素鈉(FMC-Asahi Chemical)及羧甲基纖維素鈣(GOTOKU CHEMICAL CO.,LTD)，(3)羧甲基澱粉鈉(例如Matsutani Chemical產品)，(4)低取代羥丙基纖維素(例如Shin-Etsu Chemical之產品)，(5)玉米澱粉等等。該「交聯聚乙烯吡咯烷酮」可係為具有化學名1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的交聯聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpolypyrrolidone，PVPP)及1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，及以Colidon CL(BASF製造)、Polyplasdon XL(ISP製造)、Polyplasdon XL-10(ISP製造)、Polyplasdon INF-10(ISP製造)等例示。

此「水溶性聚合物」包括，例如：乙醇溶性水溶性聚合物等(例如：纖維素衍生物如羥丙基纖維素(在下文中也意指HPC)、聚乙烯吡咯烷酮)，及乙醇不溶性水溶性聚合物(例如：纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素(在下文中也意指HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇、海藻酸鈉、古亞膠等)。

「鹼性無機鹽」包括，例如：鈉、鉀、鎂及/或鈣的 鹼性無機鹽，較佳為鎂及/或鈣的無機鹽。更佳為鎂的無機鹽。此鈉的無機鹽包括，例如：碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等。此鉀的無機鹽包括，例如：碳酸鉀、碳酸氫鉀等。此鎂的無機鹽包括，例如：重碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鋁鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石(Mg₆Al₂(OH)₁₆．CO₃．4H₂O)及氫氧化鋁鎂。其中，較佳為重碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂及氫氧化鎂。此鈣的無機鹽包括，例如：經沉澱之碳酸鈣及氫氧化鈣等。

此「溶劑」包括，例如：注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。

此「溶解劑」包括，例如：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

此「懸浮劑」包括，例如：介面活性劑如：硬脂醯三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷酯、氯化苄二甲烴銨、苄索氫銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物如：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等。

此「等滲劑」包括，例如：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。

此「緩衝劑」包括，例如：磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝溶液。

此「舒緩劑」包括，例如：苯甲醇等。

此「防腐劑」包括，例如：對-羥基苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。

此「抗氧化劑」包括，例如：亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。

此「著色劑」包括，例如：食物色素如：食物色素黃色5號、食物色素紅色2號及食物色素藍色2號；及食物色澱色素(food lake colors)、氧化鐵紅等。

此「甜味劑」包括，例如：糖精鈉、甘草二鉀、阿斯巴甜、甜菊、索馬甜等。

此「酸味劑」包括，例如：檸檬酸(無水檸檬酸)、酒石酸、蘋果酸等。

此「起泡劑」包括，例如：碳酸氫鈉等。

此「風味劑」可為合成物質或自然存在的物質及包括，例如：檸檬、萊姆、柑橘、薄荷腦、草莓等。

本發明的結晶可依照一般已知方法製備為口服投藥劑型，例如：在賦形劑存在下壓縮成形、崩解劑、黏合劑、潤滑劑或其類似物，隨後以掩味為目的之常見已知方式包覆，腸溶解或緩釋。用於腸溶劑型時，藉由常見已知方式而提供介於腸溶層及含有藥物層之以分離兩層為目的中間層。

為了製備作為本發明的結晶的口腔崩解片，可用的方法包括，例如，一種在其中以本發明的結晶及鹼性無機鹽包覆之含有結晶纖維素和乳糖核心的方法，且進一步以含有水溶性聚合物之包覆層包覆所得的組合物，其係以含有 聚乙二醇之腸溶包覆層所包覆，進一步以含有檸檬酸三乙酯之腸溶包覆層所包覆，仍進一步以含有聚乙二醇之腸溶包覆層所包覆，且尚待進一步與甘露糖醇包覆以形成細顆粒，其係與添加物混合及成形及其類似物。該上述「腸溶包覆層」包括，例如，水性腸溶聚合物物質如：醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(cellulose acetate phthalate，CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物(如Eudragit L30D-55(商品名，Rohm製造)、Colicoat MAE30DP(商品名，BASF製造)、Polykid PA30(商品名，San-yo Chemical製造)等)、羧甲基乙基纖維素、蟲膠及其類似物；持釋物質例如：甲基丙烯酸共聚物(如：Eudragit NE30D(商品名)、Eudragit RL30D(商品名)、Eudragit RS30D(商品名)、等)及其類似物；水溶性聚合物；塑化劑如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醯化單甘油酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油極其類似物；及其混合物和等。上述「添加物」包括，例如，水溶性糖醇(如：山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、還原澱粉醣類、木糖醇、還原巴拉金糖、赤藻糖醇等)，結晶纖維素(如：Ceolas KG 801、Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 301、Avicel PH 302、Avicel RC-591(結晶纖維素羧甲基纖維素鈉)及其類似物)、低取代羥丙基纖維素(如：LH-22、LH-32、LH-23、LH-33(Shin-Etsu Chemical)及其混合物和其類似物)；亦使用黏合劑、酸味劑、起泡劑、甜味劑、風味劑、潤滑劑、著色劑、安定劑、賦形劑、崩解劑等。

可投予本發明的結晶做為唯一活性劑或與其他用於治療精神病的藥物組合，諸如，精神分裂症和雙極性情感障礙，強迫症，抑鬱症，帕金森氏症，阿茲海默氏症，認知功能障礙和/或記憶喪失[例如，菸鹼α 7受體激動劑，菸鹼α 7部分激動劑，菸鹼α 7正異位調節劑，PDE2抑制劑，PDE4抑制劑，PDE5抑制劑，其他的PDE抑制劑，鈣通道阻滯劑，毒蕈鹼m1和m2調節劑，腺苷受體調節劑，安帕金(ampakine)，甘氨酸轉運蛋白1抑制劑，NMDA-R的調節劑，代謝形谷氨酸受體調節劑，多巴胺調製器，血清素調節劑，選擇性血清素再攝取抑制劑，血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取抑制劑，三重再攝取抑制劑，大麻調節劑和膽鹼酯酶抑制劑(如多奈哌齊(donepezil)，卡巴拉汀(rivastigmine)，及加蘭他敏)](galanthamine)。於此組合中，各活性成分可依照其通常劑量範圍或低於其通常劑量範圍之劑量投藥，且可同時或依序投藥。

適用於與本發明結晶併用的藥物包括，但不限於，其他試用於精神分裂症的藥物，例如氟哌啶醇(Haloperidol)，氯氮平(Clozapine)，奧氮平(Olanzapine)，利培酮(Risperidone)，阿立哌唑(Aripiprazole)，齊拉西酮(Ziprasidone)，帕潘立(Paliperidone)和富馬酸喹硫平(Quetiapine fumarate)；雙極性情感障礙的藥物包括，但不限於，鋰，奧氮平，阿立哌唑(Aripiprazole)，和丙戊酸；帕金森氏病的藥物包括，但不限於，左旋多巴(Levodopa)， 溴隱亭(Bromocriptine)，培高利特(Pergolide)，普拉克索(Pramipexole)，託卡朋(Tolcapone)，丙環定(Procyclidine)，苯海索(Trihexyphenidyl)，和苯札托品(Benztropine)；用於治療重度憂鬱症的藥劑包括，但不限於，阿米替林(Amitriptyline)，普羅替林(Protriptyline)，地昔帕明(Desipramine)，去甲替林(Nortriptyline)，帕羅西汀(Paroxetine)，氟西汀(Fluoxetine)，舍曲林(Sertraline)，安非他酮(Bupropion)，艾司西酞普蘭(Escitalopram)，米氮平(Mirtazapine)，文拉法辛(Venlafaxine)，度洛西汀(Duloxetine)；用於治療阿茲海默症之藥劑包括，但不限於，加蘭他敏(Galanthamine)，他克林(Tacrine)，多奈哌齊(Donepezil)，卡巴拉汀(Rivastigmine)，美金剛(Memantine)，新托平(Neotropin)，司來吉蘭(Selegiline)，雌激素和雙碘喹啉(Iodoquinol)；用於治療癡呆症之藥劑包括，但不限於，硫利達嗪(Thioridazine)，氟哌啶醇(Haloperidol)，利培酮(Risperidone)，他克林(Tacrine)，多奈哌齊(Donepezil)，卡巴拉汀(Rivastigmine)；用於治療癲癇症之藥劑包括，但不限於，癲癇苯妥英(Phenytoin)，苯巴比妥(Phenobarbital)，卡馬西平(Carbamazepine)，丙戊酸鈉，乙琥胺(Ethosuximide)，加巴噴丁(Gabapentin)，苯巴比妥(Phenobarbital)，苯巴比妥(Solfoton)和非氨酯(Felbatol)；用於治療多發性硬化症之藥劑包括，但不限於，托特羅定(Tolterodine)，鹽酸奧昔布寧(Oxybutynin)， 羥考酮(Oxycodone)，干擾素β-1b，干擾素β-1a，硫唑嘌呤(Azathioprine)，氨甲喋呤(Methotrexate)和格拉默(Glatiramer)；用於治療亨廷頓氏病之藥劑包括，但不限於，阿米替林，普羅替林(Protriptyline)，地昔帕明(Desipramine)，去甲替林(Nortriptyline)，帕羅西汀(Paroxetine)，氟西汀(Fluoxetine)，舍曲林(Sertraline)，丁苯那嗪(Tetrabenazine)，氟哌啶醇(Haloperidol)，氯丙嗪(Chlorpromazine)，甲硫噠嗪(Thioridazine)，舒必利(Sulpiride)，喹硫平(Quetiapine)，氯氮平(Clozapine)，利培酮(Risperidone)；用於治療糖尿病之藥劑包括，但不限於，PPAR配體激動劑(例如：促效劑、拮抗劑，羅格列酮(Rosiglitazon)，曲格列酮(Troglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone))，胰島素促泌劑(例如：磺醯脲藥物(sulfonylurea drugs)例如：格列本脲(Glyburide)，格列美脲(Glimepiride)，氯磺丙脲(Chlorpropamide)，甲苯磺丁脲(Tolbutamide)，格列吡嗪(Glipizide)，非磺醯泌(non-sulfonyl secretagogues))，α-葡糖苷酶抑製劑(例如：阿卡波糖(Acarbose)，米格列醇(Miglitol)，伏格列波糖(Voglibose))，胰島素增敏劑(例如：PPAR-γ拮抗劑：例如格列酮類(glitazones)，雙胍類(biguanides)，PTP-1B抑製劑，DPP-IV抑制劑及11 β-HSD抑制劑，降低肝葡萄糖輸出化合物(例如胰高血糖素受體拮抗劑和二甲雙胍(metformin)，例如格華止(Glucophage)，格華止XR)，胰島素和胰島素衍生物(長效和短效型及胰島素調配物)；抗 肥胖藥物包括，但不限於，β-3拮抗劑，CB-1拮抗劑，神經肽Y5抑製劑，睫狀神經營養因子及衍生物(例如：Axokine)，食欲抑制劑(例如：西布曲明(Sibutramine))，脂肪酶抑製劑(例如：奧利司他(Orlistat))。

本發明的結晶之伴隨藥物的投藥形式沒有特別的限制，並且只要是在投藥的同時結合伴隨藥物與本發明的結晶是可接受的。此投藥的此形式的實例如下：(1)藉由與伴隨藥物之本發明的結晶的同時調配物所獲得的單一製劑的投藥，(2)經由相同的投藥途徑同時投予藉由本發明的結晶及伴隨藥物之獨立調配物所獲得的兩種製劑，(3)在不同時間經由相同投藥途徑在不同時間投予藉由本發明的結晶及伴隨藥物之獨立劑形所獲得的兩種製劑，(4)經由不同投藥途徑同時投予藉由本發明的結晶及伴隨藥物之獨立劑形所獲得的兩種製劑，(5)在不同時間經由不同投藥途徑投予藉由本發明的結晶及伴隨藥物之獨立劑形所獲得的兩種製劑(例如：以本發明的結晶及然後伴隨藥物的順序投藥，或以相反的順序投藥)。

當投予本發明伴隨劑時，伴隨藥物與本發明的結晶可同時投藥，但本發明的結晶可在投予伴隨藥物後或投予本發明的結晶後投藥。當在不同時間投藥時，時間差乃取決於投藥的活性成分藥物形式及投藥方法。例如，當首先投 予伴隨藥物時，在投予伴隨藥物後可在1分鐘至3天內投予本發明的結晶，較佳為在10分鐘至1天內，且更佳為在15分鐘至1小時內。然而，如果首先投予本發明的結晶，在投予本發明的結晶後，可在1分鐘至1天內投予伴隨藥物，較佳為10分鐘至6小時內，且更佳為15分鐘至1小時內。

如果與伴隨藥物的副作用沒有任何問題，可設定任何劑量。作為伴隨藥物的每日劑量取決於劑量、投藥對象、投藥途徑、目標疾病、症狀等。例如：在精神分裂症病人(成人，體重約60公斤)的口服投藥的情況下，每日正常劑量的範圍為約0.1至約20毫克/公斤體重，較佳為從約0.2至約10毫克/公斤體重，更佳為約0.5至約10毫克/公斤體重。較佳為該劑量每日投藥一次至每日數次(如3次)。

如本發明的結晶與伴隨藥物組合使用時，在安全的範圍內考慮的相反的效果，可降低個別的劑量。

本發明的伴隨劑顯示低毒性。例如：本發明的結晶或(及)上述的伴隨藥物可與根據已知方法之藥學上可接受的載體組合以製備醫藥組成物，例如錠劑(包括糖衣錠劑及膜衣錠劑)、粉劑、顆粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、液劑、注射溶液、栓劑、持釋劑等。彼等組成物可以口服或非口服安全地投藥(如：包括局部、直腸及靜脈內途徑)。

可用來製造本發明伴隨藥物的藥學上可接受之載體可與彼等用於上述所提及之本發明醫藥組成物者相同。

本發明的結晶與本發明伴隨劑中的伴隨藥物的混合 比例可基於投藥對象、投藥途徑及疾病而適當選擇。

如果兩個或多個藥物組合時，上述伴隨藥物可以適當比例組合。

伴隨藥物的劑量可基於臨床上使用的劑量做適當的選擇。此外，本發明的結晶與伴隨藥物間的混合比例可基於投藥對象、投藥途徑、目標疾病、症狀、其組合等作適當的選擇。例如，如果投藥對象為人類，伴隨藥物可使用含量範圍為0.01至100重量份相對1重量份本發明的結晶。

例如，在本發明伴隨劑中之本發明的結晶的含量隨調配物的形式而變化。一般而言，相對於整個製劑，其存在的範圍為0.01至99.9wt%，較佳為約0.1至50wt%，更佳為約0.5至20wt%。

在本發明伴隨劑中之伴隨藥物的含量隨調配物的形式而變化，一般而言，相對於整個製劑，其存在的範圍為約0.01至99.9wt%，較佳為約0.1至50wt%，更佳為約0.5至20wt%。

在本發明伴隨劑中之添加物(例如載體)的含量隨調配物的形式而變化。一般而言，相對於整個製劑，其存在的範圍為約1至99.99wt%，且較佳為約10至90wt%。

當獨立配製本發明的結晶及伴隨藥物時，可使用相同內容物。

由於劑量可在上述多種情況下波動，低於上述劑量的劑量可為足夠的，或其可在超出該範圍的劑量下投藥。

藉由參考以下參考例、實施例、製劑例及實驗例，而詳細解釋本發明。彼等實施例僅係為具體例，其並不限制本發明，且可在在不悖離本發明之範疇內修飾。

在以下的參考例及實施例中，「室溫」一般係約10℃至約35℃。在產率中的「%」表示莫耳/莫耳%，用於層析法的溶劑%意指體積%，及用於其他的%意指wt%。在質子NMR光譜中，由於其具有寬波段而不能被識別的OH及NH質子及其類似物，而不記錄在數據中。在矽膠層析法中，使用由Merk & Co.,Inc.所製造的矽膠60(230至400網目)，以及使用由Fuji Silysia Chemical Ltd.所製造的經胺基丙基矽烷鍵結之矽膠(Chromatorex NH)作為描述為「NH矽膠」之鹼性矽膠層析法。

本文中所使用的其他縮寫表示下列者：s：單峰

d：雙峰

dd：雙雙峰

dt：雙三峰

t：三峰

tt：三三峰

td：三雙峰

q：四峰

septet：七峰

m：多峰

br：寬廣

J：耦合常數

Hz：赫茲

CDCl₃：氘代氯仿

DMSO-d₆：氘代二甲基亞碸

¹H NMR：質子核磁共振

HPLC：高效液相層析法

THF：四氫呋喃

DMF：N-N’-二甲基甲醯胺

DMSO：二甲基亞碸

IPE：異丙醚

DMA：N-N’-二甲基乙醯胺

DIPEA：N-N’-二異丙基乙胺

Pd₂(dba)₃：三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)

LC-MS：液相層析法-質譜分析光譜

ESI：電噴霧電離法

API：大氣壓化學電離法

所有的試劑及溶劑皆是市售品質，且不需進一步純化而使用。該化合物及/或中間產物係藉由使用Gilson High through Put純化系統製備形高效液相層析(prep.HPLC)。

管柱係為逆相YMC ComiPrep Pro C18,S-5μm,19×50mm。使用梯度沖提液(流速20mL/分鐘)，並在7分鐘的期間內自始於5%乙腈/95%水且進行至100%乙腈。所有溶劑皆含有0.1%三氟醋酸(TFA)。

質量光譜分析係根據液相層析法/質量光譜(LCMS)方 法所執行。該方法係應用Waters LC-MS System(LCMS儀器係使用Agilent HP1100 HPLC及Micromass ZMD質量光譜儀，層析管柱係使用CAPCELL PAK C18,UG120,S-3μm,1.5×35mm)，及溶劑系統係為5至95%梯度之乙腈在具有0.04% TFA之水(流速0.5mL/分鐘；分子量範圍為200至800；核心電壓20V；管柱溫度40℃)。所有質量皆被報導為彼等質子化母離子(parent ions)所見者。

粉末X-射線繞射分析係使用RINT Ultima-IV測量(Rigaku Corporation製造)。

示差掃描比熱法(DSC)係使用示差掃描比熱儀(DSC1(Mettler-Toledo製造))在25℃至240℃之範圍內於溫度上升速率為5℃/分鐘測量。

加熱係由Heatblock(TAITEC Co.,Ltd.)所執行。

參考例1-1

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形)

a)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

將(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(2.00g)、4-(苯甲氧基)苯胺鹽酸鹽(2.91g)、9,9-二甲基-4,5-雙(二 苯基膦基)氧雜蒽(381mg)、第三丁醇鈉(1.90g)及Pd₂(dba)₃(302mg)在2-丙醇(6mL)及甲苯(24mL)的混合物在氮氣環境下於100℃攪拌24小時。該反應混合物於減壓下濃縮。殘留物溶解於甲醇中，且將沉澱物過濾除去。將過濾液濃縮，且殘留物藉由管柱層析法純化(NH矽膠，以己烷中的15%至50%之乙酸乙酯沖提之)以獲得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(988 mg)之無色固體。

MS(API+)：[M+H]⁺ 332.3

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 2.39(3H,s),5.12(2H,s),6.87(1H,d,J=5.3 Hz),7.12(2H,d,J=9.0 Hz),7.28-7.50(5H,m),7.57(2H,d,J=8.7 Hz),7.96(1H,d,J=5.3 Hz),9.93(1H,brs)

b)3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

將碘乙烷(0.289mL)於室溫加入3-[4-(苯甲氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(998 mg)及碳酸銫(1.96g)在DMF(10mL)的混合物中。該混合物於50℃攪拌4小時。該混合物於室溫以水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，以水與食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後於減壓下濃縮。殘留物藉由管柱層析法 純化(矽膠，己烷中的15%至30%之乙酸乙酯沖提之)以獲得3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(801 mg)之白色固體。

MS(API+)：[M+H]⁺ 360.4

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ 1.41(3H,t,J=7.2 Hz),2.61(3H,s),4.19(2H,q,J=7.2 Hz),5.11(2H,s),6.81(1H,d,J=5.3 Hz),7.10(2H,d,J=8.7 Hz),7.30-7.47(5H,m),7.53(2H,d,J=9.1 Hz),7.91(1H,d,J=5.3 Hz)

c)1-乙基-7-甲基-3-{4-[3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

將3-{4-(苯甲氧基)苯基}-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(800mg)與10% Pd-C(118mg)在乙醇(20mL)中的混合物在球囊壓力下且於室溫氫化過夜。過濾去除催化劑，且使過濾液真空下濃縮以獲得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之無色固體。將該固體與3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(480mg)在DMF(10mL)中的混合物於100℃加入60%氫化鈉(58.9mg)。混合物於微波爐照射下在180℃加熱30分鐘。反應混合物以甲醇稀釋，且於 真空下濃縮。殘留物藉由管柱層析法純化(NH矽膠，以己烷中的30%至50%之乙酸乙酯沖提之，以及矽膠，以己烷的15%至30%之乙酸乙酯沖提之)。粗物質以HPLC純化(C18，以包含0.1%三氟醋酸之水/乙腈沖提之)。所得溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鎂乾燥，且接著在真空下濃縮以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(119mg)之無色結晶(A形)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 401.3

參考例1-2

1-乙基-7-甲基-3-{4-[3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的結晶(A形)

a)1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

將3-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(21.4g)與10% Pd-C(3.17g)在乙醇(400mL)中的混合物在球囊壓力下且於室溫氫化2小時。過濾去除催化劑，且過濾液真空下濃縮。固體以THF-己烷洗滌以獲得1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二 氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.90g)之固體。

MS(API+)：[M+H]⁺ 270.4

b)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

在3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.0g)及1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.3g)在DMF(10mL)中，於室溫加入60%氫化鈉(0.23g)。混合物於微波爐照射下在180℃加熱30分鐘。在混合物中加入乙醇(10mL)。所形成的結晶藉由過濾收集之，且以乙醇洗滌。此微波反應使用相同量之起始材料重複額外兩次。合併的結晶從含有5%蒸餾水的乙醇(270mL)再結晶，且在減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形)之白色結晶。

MS(API+)：[M+H]⁺ 401.3

¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ 1.32(3H,t,J=7.2 Hz),2.61(3H,s),3.77(3H,s),4.12(2H,q,J=7.2 Hz),7.00(1H,d,J=5.7 Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.9 Hz),7.58-7.66(2H,m),7.71-7.78(2H,m),7.80(1H, dd,J=7.9,1.1 Hz),7.87(1H,d,J=4.9 Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5 Hz)。

C₂₂H₂₀N₆O₂之分析計算值：C,65.99；H,5.03；N,20.99.獲得：C,65.76；H,5.07；N,20.85。

參考例1-1所獲得之A形結晶之粉末X-射線繞射之測量結果係如下表1及第1圖所示。

參考例2

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(B形)

將參考例1-1所得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形)(20mg,0.05mmol)與乙腈(3mL)混合，且於內部溫度60℃溶解。此溶液通過0.22μm孔徑過濾，並在攪拌下冷卻至0至5℃。混合物於0至5℃之冷卻狀態攪拌8小時。藉由過濾收集結晶以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(B形結晶)。

所獲得結晶之粉末X-射線繞射之測量結果係如下表2及第2圖所示。

參考例3

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(D形)

將參考例1-1所得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形)(20mg,0.05mmol)與三氟乙醇(0.5mL)混合且於室溫溶解。三氟乙醇在氮氣流下蒸發，並同時冷卻至0至5℃。藉由過濾收集結晶以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(D形之結晶)。

所獲得結晶之粉末X-射線繞射之測量結果如下表3及第3圖所示。

參考例4

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(E形)

將參考例1-1所得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形)(20mg,0.05mmol)與丙酮 (4 mL)混合，且於內部溫度50℃溶解。此溶液通過0.22μm孔徑過濾，加入加熱至50℃的水，並在攪拌下冷卻至0至5℃。混合物於0至5℃之冷卻狀態中攪拌8小時。藉由過濾收集結晶，以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(E形之結晶)。

所獲得結晶之粉末X-射線繞射測量結果如下表4及第4圖所示。

參考例5

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(F形)

將參考例1-1所得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形)(20mg,0.05mmol)與2-丙酮(10mL)混合，且於內部溫度60℃溶解。此溶液通過0.22μm孔徑過濾，加入加熱至60℃的正庚烷，並在攪拌下冷卻至0至5℃。混合物於0至5℃冷卻狀態中攪拌8小時。藉由過濾收集結晶，以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(F形之結晶)。

所獲得結晶之粉末X-射線繞射之測量結果如下表5及第5圖所示。

參考例6

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮變量水合物之結晶(H形)

將參考例1-1所得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形)(20mg,0.05mmol)與乙腈/水(9：1)(1mL)混合，且將混合物於室溫攪拌一星期。藉由過濾收集結晶以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-酮變量水合物(變量水合物的水含量在範圍約4%至約14wt%間變化)(H形之結晶)。

所獲得結晶之粉末X-射線繞射之測量結果如下表6及第6圖所示。

參考例7

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮單水合物結晶(I形)

將參考例1-1所得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形)(20mg,0.05mmol)與乙腈/水(9：1)(1mL)混合，且混合物於室溫攪拌一星期。藉由過濾收集結晶以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮單水合物(I形之結晶)。

所獲得結晶之粉末X-射線繞射之測量結果如下表7及第7圖所示。

實施例1

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(G形)

(1)將1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-酮(A形：100mg)於80℃溶解在乙醇(20mL)中，且使溶液冷卻至室溫。混合物於室溫下攪拌350小時。藉由過濾收集固體以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(50mg)(G形)。(2)將1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形：40.0g)於95℃溶解在DMSO(400mL)中，使溶液冷卻至85℃。於85℃緩慢加入乙醇(400 mL)至該溶液中，使混合物冷卻至80℃。於80℃，在溶液中加入晶種(G形，50mg)。該混合液維持在73℃攪拌20小時。藉由過濾收集固體，且將其以乙醇洗滌以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮白色結晶(19.5g)(G形)。

實施例2

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(G形)

將1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(A形：600mg)於室溫在乙醇(60mL)中攪拌168小時。藉由過濾收集固體以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(350mg)(G形)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 401.1

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 1.25-1.38(3H,m),2.61(3H,s),3.78(3H,s),4.04-4.18(2H,m),6.96-7.04(1H,m),7.17-7.25(1H,m),7.59-7.66(2H,m),7.71-7.77(2H,m),7.78-7.83(1H,m),7.85-7.91(1H,m),8.16-8.28(1H,m)。

C₂₂H₂₀N₆O₂之分析計算值：C,65.99；H,5.03；N,20.99.實測值：C,65.73；H,5.12；N,20.85。

實施例3

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(G形)

將實施例7 a)所獲得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(3.0g)於90℃溶解在DMSO(33mL)中。於80至90℃緩慢加入乙醇(30mL)至溶液中，於80至90℃在溶液中加入實施例2所獲得的晶種(G形)作為晶種。混合物於60至65℃攪拌6小時，且於室溫攪拌18小時。藉由過濾收集固體，並以乙醇(15mL)洗滌以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮白色結晶(1.3g)(G形)。

實施例4

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(G形)

將實施例7 a)所獲得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(3.0g)於90至95℃溶解在DMSO(33mL)中。於85至90℃緩慢加入乙醇(30mL)至溶液中。於70至90℃，將乙酸乙酯(30mL)緩慢加入溶液。於80至90℃，加入實施例3所獲得的結晶(G形)作為晶種。混合物於45至50℃攪拌25分鐘，且於70至75℃攪拌3小時。使該混合物冷卻至0至5℃，且攪拌1小時。藉由過濾收集固體並以乙酸乙酯(15mL)洗滌，以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(2.6g)(G形)。

實施例5

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(G形)

將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(20.4g,96.55mmol)於DMA(117mL)的溶液於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(26.0g,96.55mmol)及第三丁醇鉀(11.4g)於DMA(96L)的溶液中。混合物於95至100℃攪拌1.5小時，於80至100℃加入水(221mL)。於室溫收集沉澱物，並將 其於減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(35.8g)粗產物。

將粗製之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.0g)於90至100℃溶解於DMSO(150 mL)。將溶液通過濾紙過濾，且以DMSO(10mL)洗滌。將合併的過濾液於5至30℃緩慢添加入實施例4所得之結晶(G形：100mg)(作為晶種)在乙酸乙酯中的混合物。該混合物於室溫攪拌17小時，且於70℃攪拌1小時。將混合物緩慢冷卻至25℃且攪拌2小時。將混合物於0至10℃攪拌1小時，且於室溫攪拌1小時。藉由過濾收集固體並將其在50℃之減壓下乾燥，以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮白色結晶(8.0g)(G形)。

實施例6

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶(G形)

將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(40.8g,193.09mmol)於DMA(234mL)的溶液於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(52.0g,193.09mmol)及第三丁醇鉀(22.8g)於DMA(192L)的溶液中。混合物於90至100℃攪拌1小時。 於80至100℃加入水(442mL)。於室溫收集沉澱物並於減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(72.4g)粗產物。

將粗製之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(60.0g)於90至100℃溶解於DMSO(900mL)。將溶液通過濾紙過濾，且以DMSO(60mL)洗滌。將合併的過濾液於0至30℃緩慢添加入實施例5所得之結晶(G形：600mg)(作為晶種)在乙酸乙酯(600mL)中的混合物。混合物於70℃攪拌0.5小時且冷卻至室溫。將混合物於室溫攪拌1小時，在0至10℃攪拌1小時，以及於室溫攪拌1小時。藉由過濾收集固體，並在50℃於減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮白色結晶(47.9 g)(G形)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 401.2

¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t),2.62(3H,s),3.84(3H,s),4.15-4.27(2H,m),6.81-6.92(1H,m),7.10-7.18(1H,m),7.52-7.61(2H,m),7.73-7.80(1H,m),7.82-7.87(2H,m),7.91-7.95(1H,m),8.20-8.29(1H,m)。

實施例7

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(G形)

a)將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(78.4g,371.33mmol)於DMA(420mL)的溶液於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100.0g,371.33mmol)及第三丁醇鉀(51.5g)於DMA(370mL)的溶液中。將混合物於90至100℃攪拌1小時。於90至100℃加入水(780mL)，於室溫收集沉澱物，並將其於減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(127.7g)結晶。將所獲得的結晶(125.0g)於90至95℃溶解於DMSO(1375mL)。將溶液於80至95℃緩慢添加入乙醇(1250mL)，且將混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，將其以乙醇(625mL)洗滌以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(103.9g)。

b)將所得的結晶在DMSO(275mL)及乙醇(275mL)的溶液中於70至75℃攪拌0.5小時，且使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，將其以乙醇(165mL)洗滌以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(52.2g)。將所得的晶體(5.0g)於95℃溶解於DMSO(50mL)中。使溶液通過濾紙過濾且以DMSO(5mL)洗滌。乙醇(50mL) 於73至95℃緩慢添加入將合併的過濾液。將實施例4所得之結晶(G形：5mg)(作為晶種)於73℃添加入溶液。將該混合物冷卻至室溫。將混合物於70至75℃攪拌7小時，且予許冷卻至室溫。將混合物於70至75℃攪拌8小時，且冷卻至室溫。將混合物於70至75℃攪拌2小時且混合物於室溫攪拌1小時，以及0至10℃攪拌1小時。藉由過濾收集固體，並將其在50℃減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮白色結晶(4.5g)(G形)。

實施例8

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(G形)

將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(8.62g,40.8mmol)於DMA(420mL)於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.0g,37.1mmol)、碳酸鉀(6.15g)及水(4.25mL)於DMA(75mL)的混合物中將混合物於80至90℃攪拌1小時。於45℃加入水(135mL)於室溫收集沉澱物，並於減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(14.13g)粗產物。

將粗製之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(12.0g)於90℃溶解於DMSO(228mL)。將溶液通過玻璃過濾器過濾。將過濾液加熱至90℃，且於30℃下攪拌1小時。加入乙醇(72mL)，且攪拌混合物1小時。於60℃攪拌4.5小時後，冷卻混合物至室溫。於10℃攪拌4.5小時後，收集沉澱物，且將其在減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮白色結晶(10.32g)(G形)。

實施例9

1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(G形)

將3-甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(258.9g,1.22mmol)於室溫加入1-乙基-3-(4-羥基苯基)-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300.0g,1.11mmol)、碳酸鉀(184.7g)及水(127.5mL)於DMA(1950mL)的混合物中。進一步加入DMA(300mL)，且於86至87℃攪拌混合物1小時。於45℃加入水(4050mL)。於25℃收集沉澱物，並將其於減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(435.87g)粗產物。

將粗製之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-酮(400.0g)於80至90℃溶解於DMSO(7600mL)。將溶液通過玻璃過濾器過濾。將過濾液加熱至80至90℃，且於50℃加入實施例8所得之結晶至該溶液以作為晶種(G形：4mg)。於冷卻至30℃後，加入乙醇(2400mL)。加熱混合物至60至70℃且冷卻至室溫。在冰冷卻下攪拌後，收集沉澱物，且將其於減壓下乾燥以獲得1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮白色結晶(344.04g)(G形)。

實施例1(2)所得的G形結晶之粉末X-射線繞射之測量結果如下表8及第8圖所示。此外，該結晶的DSC熱分析數據如第9圖所示。

配方例1

在10.0g實施例1結晶與3.0g硬脂酸鎂於70mL可溶性澱粉(7.0g)水溶液中形成顆粒，以及接著乾燥後，所形成的混合物與70.0g乳糖及50.0g玉米澱粉混合(乳糖、玉米澱粉、可溶性澱粉及硬脂酸鎂所有的產品皆符合日本藥典)。壓縮該混合物以獲得錠劑。

實驗例1 從各種溶劑結晶化之研究

將參考例1-1所得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(A形)(20mg 0.05mmol)保持在55℃，於其中加入各種溶劑直到幾乎所有量都已溶解。該溶液通過0.22μm孔徑過濾器過濾且於攪拌下冷卻至0至5℃。於0至5℃冷卻並攪拌混合物8小時。過濾收集所形成之1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶，確認結晶產物的結晶形。結果顯示於表9。

如上所示，從各種溶劑的結晶，A形結晶優先結晶，G形結晶僅在甲苯條件下結晶，就殘留溶劑方面而論，在用於生產醫藥產品的藥物物質的是有限的。

實驗例2 結晶形混合物的溶劑懸浮試驗

將包含相同重量之於參考例1-1、3及4和實施例1所得的各種1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的結晶形製備為總量為20mg。將結晶形混合物與乙醇(1mL)混合且於室溫攪拌混合物。於攪拌一星期後，及攪拌二星期後，藉由過濾收集1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶，且確認結晶產物的結晶形。結果顯示於表10。

如上所示，各種結晶形的混合物於室溫且懸浮於乙醇中二星期後轉換成G形。結果已說明本發明的結晶(G形)於室溫懸浮於乙醇中係為熱力學穩定的。

實驗例3 在各種溶劑中A形結晶的溶劑懸浮試驗

將於參考例1-1所得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(20mg,0.05mmol)與各種溶劑(1mL)混合，且於室溫攪拌混合物。於攪拌一星期後，及攪拌二星期後，藉由過濾收集1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮之結晶，且確認結晶產物的結晶形。結果顯示於表11。

如上所示，當懸浮於多種溶劑中，A形結晶轉換為G形結晶，結果已揭露當於室溫下懸浮於乙醇中，本發明的結晶(G形)比由溶液中優先結晶所得的A形係更熱力學穩定的。

實驗例4 保存穩定性試驗

將於實施例1所得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮結晶(G形，5-10mg)置於玻璃瓶中以金屬蓋密封且於80℃下保存，一星期及二星期後取出樣品，溶解在水/乙腈混合溶液中使濃度為0.2mg/mL，以Alliance HPLC 2695(Waters Corporation)測量類似物，結果顯示於表12。

從上述結果已說明本發明的結晶(G形)具有非常高的化學及物理穩定性。

實驗例5 PDE酵素抑制試驗

人類PDE10A酵素由sf9或COS-7細胞以全長度基因轉染所產生的。經選殖的酵素自同質化之細胞顆粒萃取。自sf9細胞萃取的酵素使用His-tag親合性管柱部分純化。該酵素儲存於-70℃直到使用。使用閃爍迫近分析法(SPA)(GE Healthcare)測量PDE活性。為了評估抑制活性，將10μL之連續稀釋的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮與20μ PDE酵素於分析緩衝液(50mM HEPES-NaOH,8.3mM MgCl₂,1.7mM EGTA,0.1% BSA(pH 7.4))在室溫培養30分鐘。在分析法中的DMSO最終濃度為在96孔半區域盤二重複試驗化合物的1%。為了使反應開始，將10μL[³H]cGMP物質(25或50nM，分別為包含在SPA試劑盒中之GE Healthcare或購自PerkinElmer)加入40μL最終試驗體積。於室溫培養60分鐘後，將包含硫酸鋅的釔SPA珠(6mg/mL,20μL)加入以終止PDE反應。靜置60分鐘後，以閃爍計數器(PerkinElmer)計數試驗盤，且計算抑 制率。該抑制率的計算係根據包含DMSO的控制孔為0%及無酵素的控制孔為100%。結果顯示於表13。

(產業利用性)

由於本發明的結晶顯示優越PDE10A抑制作用，其可提供一種臨床上有用於預防或治療疾病(例如精神分裂症等)的藥物。此外，由於本發明的結晶在功效、低毒性、穩定性及體內動力學等(由其是穩定性)上係優越的，其可用於作為藥物。

本發明之具體例已於上詳細描述，然而，對於彼等技術領域中通常知識者而言，可在不實質上悖離本發明之教示及優點下，對於所示特定具體進行修飾與改變。因此，此修飾和改變涵蓋於本發明之精神和範疇中，如所附加的申請專利範圍所載。

本申請係根據日本專利申請案第2011-138920號，其內容在此以參考文獻完全併入本文中。

第1圖顯示參考例1-1之結晶之粉末X-射線繞射圖案。

第2圖顯示參考例2之結晶之粉末X-射線繞射圖案。

第3圖顯示參考例3之結晶之粉末X-射線繞射圖案。

第4圖顯示參考例4之結晶之粉末X-射線繞射圖案。

第5圖顯示參考例5之結晶之粉末X-射線繞射圖案。

第6圖顯示參考例6之結晶之粉末X-射線繞射圖案。

第7圖顯示參考例7之結晶之粉末X-射線繞射圖案。

第8圖顯示實施例1(2)之結晶之粉末X-射線繞射圖案。

第9圖顯示實施例1(2)之結晶之DSC熱分析數據。

由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (9)

1. 一種1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的結晶，該結晶於粉末X-射線繞射顯示具有平面間距(d)為13.59±0.2及6.76±0.2埃(Angstrom)的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案。
2. 如申請專利範圍第1項所述之結晶，其於粉末X-射線繞射顯示另具有平面間距(d)為9.22±0.2、7.88±0.2、6.21±0.2、6.13±0.2、5.73±0.2、4.64±0.2、3.79±0.2及3.75±0.2埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案。
3. 如申請專利範圍第2項所述之結晶，其於粉末X-射線繞射顯示另具有平面間距(d)為7.48±0.2、5.24±0.2、5.13±0.2、4.27±0.2、4.16±0.2、4.06±0.2、3.99±0.2、3.93±0.2、3.60±0.2、3.41±0.2、3.16±0.2、3.10±0.2、3.06±0.2、2.89±0.2、2.83±0.2、2.73±0.2及2.58±0.2埃的特徵峰的X-射線粉末繞射圖案。
4. 如申請專利範圍第1項所述之結晶，其中，在DSC測量時(溫度上升速率為5℃/分鐘)，在222至224℃顯示熔化所引起的吸熱行為的初始溫度。
5. 一種藥劑，其包含如申請專利範圍第1項所述之結晶。
6. 如申請專利範圍第5項所述之藥劑，其為磷酸二酯酶10A抑制劑。
7. 如申請專利範圍第5項所述之藥劑，其係作為精神分裂症之預防或治療劑。
8. 一種如申請專利範圍第1項所述之結晶之用途，係用於製造精神分裂症的預防或治療劑。
9. 如申請專利範圍第1項所述之結晶，係用於精神分裂症之預防或治療。