[go: up one dir, main page]

EA006777B1 - Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства - Google Patents

Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
EA006777B1
EA006777B1 EA200301279A EA200301279A EA006777B1 EA 006777 B1 EA006777 B1 EA 006777B1 EA 200301279 A EA200301279 A EA 200301279A EA 200301279 A EA200301279 A EA 200301279A EA 006777 B1 EA006777 B1 EA 006777B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
amino
methyl
group
drug
Prior art date
Application number
EA200301279A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301279A1 (ru
Inventor
Уолтер Кристиан Бэбкок
Двэйн Томас Фризен
Рави Майсор Шенкер
Дэниел Тод Смити
Ральф Тэддэй
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23158346&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006777(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200301279A1 publication Critical patent/EA200301279A1/ru
Publication of EA006777B1 publication Critical patent/EA006777B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Фармацевтические композиции включают лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью, адсорбированное на субстрате, обладающем большой площадью поверхности, для получения адсорбата. Композиции в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения включают полимер, повышающий концентрацию.

Description

Данная заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки № 60/300260, поданной 22 июня 2001 г., которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, и субстрата, обладающего большой площадью поверхности; в которых лекарственное средство и субстрат объединены с образованием адсорбата.
Лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью, часто демонстрируют плохую биодоступность или непостоянное всасывание; на степень указанной непостоянности влияют такие факторы как уровень дозы, статус питания пациента и форма лекарственного средства. Повышение биодоступности лекарственных средств, обладающих низкой растворимостью, являлось предметом многих исследований. Повышение биодоступности связано с улучшением концентрации лекарственного средства в растворе для улучшения всасывания.
Хорошо известно, что аморфная форма лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, которое способно существовать как в кристаллической, так и в аморфной форме, может временно создавать более высокую концентрацию лекарственного средства в воде по сравнению с равновесной концентрацией, полученной при растворении лекарственного средства в среде, используемой для его применения. Указанные аморфные формы могут состоять только из аморфного лекарственного средства, из дисперсии лекарственного средства в материале матрицы или из лекарственного средства, адсорбированного на субстрате. Полагают, что указанные аморфные формы лекарственного средства могут растворяться быстрее кристаллических форм, часто растворяясь быстрее, чем лекарственное средство может выпасть в осадок из раствора. В результате аморфная форма может временно обеспечить концентрацию, превышающую равновесную концентрацию лекарственного средства.
В то время как указанные аморфные формы могут первоначально показывать повышение концентрации лекарственного средства в среде, используемой для его применения, тем не менее, улучшенная концентрация часто существует в течение короткого промежутка времени. Обычно исходно повышенная концентрация лекарственного средства является всего лишь временной и быстро возвращается к более низкой равновесной концентрации.
Одной из проблем использования аморфной формы лекарственного средства является то, что твердое лекарственное средство в аморфной форме может быть физически нестабильным. Часто кристаллическая форма лекарственного средства обладает более низкой свободной энергией, и, таким образом, с течением времени аморфное лекарственное средство будет иметь тенденцию к кристаллизации. На степень кристаллизации может влиять условия хранения, такие как температура и влажность, а также ингредиенты, входящие в состав композиции.
Ό. Мопкйоше е! а1., Ике о£ АбкотЬеик ίη Епйаисетеи! о£ Эгид Ωίδδοίυΐίοη I, 1. Рйатт. 8аспес5. Уо1. 61, № 9, стр. 1430 (1972), описывают образование адсорбентов путем смешивания лекарственного средства и не растворимого в воде адсорбента, такого как коллоидный диоксид кремния или кремниевая кислота, добавления достаточного количества органического растворителя для растворения лекарственного средства, и затем - выпаривания растворителя потоком профильтрованного воздуха. Авторы сообщают об улучшении степени растворения лекарственных средств.
Майш, е! а1., патент США № 4772627, описывают размолотую смесь кристаллического лекарственного средства с низкой растворимостью и адсорбента. Смесь лекарственного средства и адсорбента размалывают для получения аморфного лекарственного средства. Сообщается о повышении растворения и всасывания лекарственного средства.
Оешск, 1т. е! а1., патент США № 4771774, описывают адсорбат лекарственного средства и комплексный силикат магния-алюминия. Лекарственное средство растворяют в растворителе и добавляют к силикату магния-алюминия, а затем высушивают. Адсорбат используют для маскировки вкуса горьких лекарственных средств.
Еоутеасй, патент США № 5449521, описывает аморфное лекарственное средство, адсорбированное на материале-носителе. Материал-носитель может представлять собой сшитые полимеры, линейные полимеры, водорастворимые комплексообразующие агенты и пористые неорганические материалы. Лекарственное средство и материал-носитель вместе размалывают с помощью мельницы, у которой отсек, в котором происходит размалывание, насыщен парами одного или более растворителей, способных солюбилизировать лекарственное средство. Полученный продукт сушат и просеивают. Сообщают, что полученные композиции имеют пониженную теплоту плавления, пониженную температуру плавления, повышенную скорость растворения и повышенную кинетику солюбилизации.
Соответственно, все еще желательным остается создание композиции, включающей аморфную форму лекарственного средства, которая является физически стабильной в обычных условиях хранения и которая может повысить биодоступность лекарственных средств, обладающих низкой растворимостью. Указанная и другие потребности, которые являются очевидными для специалиста, удовлетворяет настоящее изобретение, которое суммировано и подробно описано ниже.
- 1 006777
Краткое описание существа изобретения
Настоящее изобретение преодолевает недостатки, описанные в предшествующем уровне, с помощью первого аспекта настоящего изобретения, фармацевтических композиций, включающих твердый адсорбат, с лекарственным средством, обладающим низкой растворимостью, адсорбированным на субстрате; указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г; в которых, по меньшей мере, наибольшая доля указанного лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной, в которых адсорбат обеспечивает улучшенную концентрацию указанного лекарственного средства в среде, используемой для его применения, по сравнению с контрольной композицией, полученной медленным выпариванием, которая включает указанное лекарственное средство и указанный субстрат, но которую получают выпариванием растворителя из суспензии указанного лекарственного средства в растворителе с суспендированным с нем указанным субстратом; указанное выпаривание указанного растворителя для получения указанной контрольной композиции, полученной медленным выпариванием, производится в течение периода времени по меньшей мере 30 мин.
Вторым аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие твердый адсорбат с лекарственным средством, обладающим низкой растворимостью, адсорбированным на субстрате; указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г; в которых, по меньшей мере, наибольшая доля указанного лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной; и полимер, повышающий концентрацию.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат обеспечивает улучшенную концентрацию указанного лекарственного средства в среде, используемой для его применения, по сравнению с контрольной композицией, полученной медленным выпариванием, которая включает указанное лекарственное средство и указанный субстрат, но которую получают выпариванием растворителя из суспензии указанного лекарственного средства в растворителе с суспендированным с нем указанным субстратом; указанное выпаривание указанного растворителя для получения указанной контрольной композиции, полученной медленным выпариванием, производится в течение периода времени по меньшей мере 30 мин.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат является физически более стабильным по сравнению с контрольной композицией, полученной медленным выпариванием.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство в указанном адсорбате имеет температуру стеклования, которая значительно отличается от температуры стеклования указанного лекарственного средства в аморфной форме в отдельности, которое не адсорбировано на указанном субстрате.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство находится в форме слоя молекул лекарственного средства, адсорбированных на указанном субстрате; указанный слой имеет толщину, которая превышает диаметр указанного лекарственного средства, приблизительно, не более в три раза.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство адсорбировано на указанном субстрате преимущественно в форме монослоя.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство обладает улучшенной физической стабильностью в указанном адсорбате по сравнению с контрольной композицией, имеющей эквивалентное количество указанного лекарственного средства в аморфной форме в отдельности, которое не адсорбировано на указанном субстрате. Предпочтительно лекарственное средство имеет скорость кристаллизации в указанном адсорбате, которая меньше, чем 90% скорости кристаллизации указанного лекарственного средства в аморфной форме.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к лекарственному средству в указанном адсорбате, имеющему относительную степень улучшения химической стабильности по меньшей мере около 1,25, по сравнению с указанным лекарственным средством в аморфной форме в отдельности и не адсорбированным на указанном субстрате.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство в указанном адсорбате имеет относительную степень улучшения химической стабильности по меньшей мере 1,25 по сравнению по меньшей мере с одной первой контрольной композицией, имеющей эквивалентное количество указанного лекарственного средства в аморфной форме, смешанного с указанным повышающим концентрацию полимером, и второй контрольной композицией, состоящей из твердой аморфной дисперсии эквивалентного количества указанного лекарственного средства и указанного повышающего концентрацию полимера.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство является чувствительным к кислотам, а указанный повышающий концентрацию полимер является кислотным.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения площадь поверхности указанного субстрата составляет по меньшей мере 50 м2/г, предпочтительно по меньшей мере 180 м2/г.
- 2 006777
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат находится в форме агломератов, имеющих средний диаметр приблизительно от 10 нм до 100 мкм, предпочтительно приблизительно от 10 нм до 1 мкм.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения субстрат представляет собой неорганический оксид, предпочтительно 8ίΟ2, ΤίΟ2, ΖηΟ2, ΖηΟ, А12О3 или цеолит.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения субстрат представляет собой нерастворимый в воде полимер, предпочтительно сшитый поливинилпирролидинон, сшитый ацетатфталат целлюлозы, сшитый ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, сополимер полиэтилена и поливинилового спирта, сополимер полиэтилена и поливинилпирролидинона, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, гликолят натрий-крахмала или сшитый стиролдивинилбензол.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения субстрат представляет собой активированный уголь, предпочтительно, карбонизированный полимер, такой как полиимиды, полиарилонитрил, фенольные смолы, ацетат целлюлозы, регенерированную целлюлозу и гидратцеллюлозное волокно.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает лекарственное средство в указанном адсорбате, главным образом, в аморфной форме, предпочтительно, лекарственное средство является почти полностью аморфным.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство и указанный повышающий концентрацию полимер совместно адсорбированы на указанном субстрате, предпочтительно, лекарственное средство и указанный полимер находятся, главным образом, в форме аморфной дисперсии, более предпочтительно, дисперсия является практически гомогенной.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция представляет собой смесь указанного адсорбата и указанного повышающего концентрацию полимера, предпочтительно, композиция представляет собой смесь частиц указанного адсорбата и частиц указанного повышающего концентрацию полимера. Более предпочтительно, адсорбат и указанный повышающий концентрацию полимер находятся каждый в соответствующем участке. Предпочтительно, смесь формируют посредством влажного гранулирования и/или сухого гранулирования.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер имеет гидрофобную часть и гидрофильную часть.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой целлюлозный ионизируемый полимер, предпочтительно, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетсукцинат целлюлозы, ацетсукцинат метилцеллюлозы, ацетсукцинат этилцеллюлозы, ацетсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетфталата гидроксипропилцеллюлозы, сукцинат пропионата целлюлозы, сукцинат бутирата гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, этилкарбоксиметилцеллюлозу, ацетфталат целлюлозы, ацетфталат метилцеллюлозы, ацетфталат этилцеллюлозы, ацетфталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетфталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат пропионата целлюлозы, фталат бутирата гидроксипропилцеллюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы, тримеллитат ацетата метилцеллюлозы, тримеллитат ацетата этилцеллюлозы, тримеллитат ацетата гидроксипропилцеллюлозы, тримеллитат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат тримеллитата ацетата гидроксипропилцеллюлозы, тримеллитат пропионата целлюлозы, тримеллитат бутирата целлюлозы, терефталат ацетата целлюлозы, изофталат ацетата целлюлозы, пиридиндикарбоксилат ацетата целлюлозы, ацетат салициловая кислота-целлюлозы, ацетат этилбензойная кислота-целлюлозы, ацетат гидроксипропилсалициловая кислота-целлюлозы, ацетат гидроксипропилэтилбензойная кислота-целлюлозы, ацетат этилфталевая кислота-целлюлозы, ацетат этилникотиновая кислота-целлюлозы, ацетат этилпиколиновая кислота-целлюлозы или их смеси.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой ионизируемый нецеллюлозный полимер, предпочтительно функционализированные карбоновыми кислотами полиметакрилаты, функционализированные карбоновыми кислотами полиакрилаты, функционализированные аминами полиакрилаты, функционализированные аминами полиметакрилаты, белки, функционализированные карбоновыми кислотами крахмалы или их смеси.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой неионизируемый целлюлозный полимер, предпочтительно ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтилцеллюлозу или их смеси.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой неионизируемый нецеллюлозный полимер, предпочтительно, виниловый полимер или сополимер, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкилацилокси и цикликамида, виниловые полимеры по мень
- 3 006777 шей мере из одной гидрофильной, гидроксилсодержащей повторяющейся единицы и по меньшей мере из одной гидрофобной, алкил- или арилсодержащей повторяющейся единицы, поливиниловые спирты, которые имеют по меньшей мере часть своих повторяющихся единиц в негидролизированной форме, сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, поливинилпирролидон, сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта, блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их смеси.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой нейтрализованный кислотный полимер.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция при введении в среду применения обеспечивает при растворении площадь под кривой зависимости концентрации от времени в течение периода времени по меньшей мере от 90 мин от времени введения в указанную среду применения и до приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая по меньшей мере в 1,25 раза превышает соответствующую площадь под кривой для контрольной композиции, включающей эквивалентное количество только кристаллического лекарственного средства.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция при введении в среду применения обеспечивает максимальную концентрацию указанного лекарственного средства в указанной среде применения, которая, по меньшей мере, в 1,25 раза больше максимальной концентрации указанного лекарственного средства при условии, что контрольная композиция включает эквивалентное количество кристаллического лекарственного средства.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция при введении в среду применения обеспечивает относительную биодоступность, которая по меньшей мере в 1,25 раза выше, чем у контрольной композиции, включающей эквивалентное количество указанного лекарственного средства только в кристаллической форме.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из антигипертензивных агентов, успокаивающих агентов, антитромботических агентов, противосудорожных агентов, агентов, снижающих уровень глюкозы в крови, агентов, устраняющих застойные явления, антигистаминных агентов, агентов против кашля, антинеопластических агентов, бета-блокаторов, противовоспалительных агентов, антипсихотических агентов, агентов, усиливающих познавательную способность, агентов, снижающих уровень холестерина в крови, агентов против ожирения, агентов для лечения аутоиммунных расстройств, агентов против импотенции, антибактериальных и противогрибковых агентов, снотворных, антипаркинсонических агентов, агентов для лечения болезни Альцгеймера, антибиотиков, антидепрессантов, противовирусных агентов, антиатеросклеротических агентов, ингибиторов гликоген-фосфорилазы и ингибиторов белка переноса эфира холестерина.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство представляет собой [В-(К*8*)]-5-хлор-Н-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)]пропил-1Н-индол-2-карбоксамид, [(1 8)-бензил-(2В)-гидрокси-3-((3В,48)-дигидроксипирролидин1-ил)-3-оксипропил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир[2В,48] 4-[(3,5-бис трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 карбоновой кислоты, изопропиловый эфир|2В.48| 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропиловый эфир[2В,48] 4[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, [4(В)-карбамоил-1(8)-3-(фторбензил)-2(8), 7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир [2В,48]4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил)-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, 5-(2-(4-(3 -бензизотиазолил)пиперазинил)этил-6-хлороксиндол или индометацин.
Третьим аспектом настоящего изобретения является способ введения лекарственного средства, включающий совместное введение пациенту, который нуждается в указанном лекарственном средстве: (а) адсорбата, включающего лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью, адсорбированное на субстрате; указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г; в котором по меньшей мере основная часть указанного лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной, и (Ь) полимера, повышающего концентрацию.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат вводят отдельно от указанного полимера, повышающего концентрацию, или полимер, повышающий концентрацию, вводят приблизительно в то же самое время.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат и указанный полимер, повышающий концентрацию, находятся в разовой лекарственной форме.
Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способам изготовления фармацевтической композиции, который включает: (а) получение субстрата, имеющего площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г; (Ь) добавление указанного субстрата к растворителю для формирования суспензии и перемешивание указанной суспензии: (с) растворение лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, в указанном растворителе; и (к) быстрое удаление указанного растворителя из указанной сус
- 4 006777 пензии для формирования адсорбата, включающего указанное лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью, адсорбированное на указанном субстрате, в котором, по меньшей мере, основная часть указанного лекарственного средства в указанном адсорбате находится в аморфной форме.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стадия перемешивания включает обработку указанной суспензии ультразвуком.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стадия удаления указанного растворителя из указанной суспензии осуществляют распылительной сушкой указанной суспензии.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию добавления к указанной суспензии полимера, повышающего концентрацию.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию объединения указанного адсорбата с полимером, повышающим концентрацию.
Пятый аспект настоящего изобретения относится к способам изготовления фармацевтической композиции, включающим: (а) получение субстрата, имеющего площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г; (Ь) расплавление лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью; (с) объединение указанного лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, с указанным субстратом для формирования смеси; и (б) охлаждение указанной смеси таким образом, чтобы указанное лекарственное средство адсорбировалось на указанном субстрате для формирования адсорбата, в котором по меньшей мере наибольшая доля указанного лекарственного средства в указанном адсорбате находится в аморфной форме.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию объединения полимера, повышающего концентрацию, с указанным лекарственным средством, обладающим низкой растворимостью, и указанным субстратом.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию объединения указанного адсорбата с полимером, повышающим концентрацию.
В шестом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, полученным описанными выше способами.
В своем седьмом аспекте настоящее изобретение относится к твердому адсорбату, включающему лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью, адсорбированное на субстрате; указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г; в котором, по меньшей мере, основная часть указанного лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной, причем указанный адсорбат обеспечивает улучшенную концентрацию указанного лекарственного средства в среде, используемой для его применения, по сравнению с эквивалентным количеством контрольной композиции, полученной медленным выпариванием.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения твердый адсорбат дополнительно включает полимер, повышающий концентрацию.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения твердый адсорбат объединяют с полимером, повышающим концентрацию.
Композиция в некоторых вариантах осуществления обеспечивает улучшенную стабильность аморфного лекарственного средства в адсорбате. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления композиции являются повышающими концентрацию, обеспечивая улучшенную концентрацию лекарственного средства в среде, используемой для его применения, по сравнению с контрольной композицией, включающей эквивалентной количество только кристаллического лекарственного средства.
Ключом к настоящему изобретению для заявителей стало получение данных о том, что образование адсорбата лекарственное средство/субстрат, в котором основная часть лекарственного средства является аморфной, приводит сначала к повышению концентрации лекарственного средства в среде, используемой для его применения, а также, что указанная повышенная концентрация может поддерживаться взаимодействием лекарственного средства в растворе с адсорбатом. Таким образом, не подразумевая никакого конкретного механизма действия, полагают, что взаимодействие лекарственного средства в растворе с адсорбатом ингибирует выпадение в осадок или кристаллизацию лекарственного средства, что позволяет скорее поддерживать первоначальную повышенную концентрацию лекарственного средства в растворе, чем быстро ее понижать с течением времени до величины, получаемой при введении отдельно аморфного лекарственного средства в среду, используемую для его применения.
В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, которые включают полимер, повышающий концентрацию, адсорбат лекарственное средство/субстрат и полимер, повышающий концентрацию, совместно присутствуют в среде применения. Таким образом, не подразумевая никакого конкретного механизма действия, полагают, что полимеры, повышающие концентрацию, по настоящему изобретению также могут действовать как ингибиторы кристаллизации или выпадения в осадок. В некоторых случаях полимеры, повышающие концентрацию, могут также взаимодействовать с лекарственным средством с образованием различных типов ансамблей полимер-лекарственное средство, таких как агрегаты или коллоиды. Помимо этого, полимер, лекарственное средство и субстрат могут все вместе взаимодействовать
- 5 006777 в растворе с образованием различных типов ансамблей лекарственное средство/полимер/субстрат, таких как агрегаты или коллоиды.
Независимо от механизма, композиции по настоящему изобретению обеспечивают улучшенную концентрацию лекарственного средства в среде, используемой для его применения. Адсорбат после введения его в среду применения, обеспечивает первоначальную концентрацию лекарственного средства, которая превышает равновесную концентрацию лекарственного средства. Адсорбат и/или полимер, повышающий концентрацию, замедляет скорость, с которой первоначально повышенная концентрация лекарственного средства падает до равновесной концентрации. Таким образом, композиции по настоящему изобретению обеспечивают при растворении площадь под кривой зависимости концентрации от времени (АИС), которая больше этого параметра, получаемого для кристаллического лекарственного средства в отдельности. В предпочтительных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению обеспечивают АИС, которая превышает данный параметр для лекарственного средства в аморфной форме в отдельности.
Композиции, которые включают полимер, повышающий концентрацию, предпочтительно, обеспечивают АИС или максимальную концентрацию лекарственного средства, которые превышают данный параметр для контрольной композиции, которая состоит только из аморфного лекарственного средства (т.е. не содержит субстрата и полимера, повышающего концентрацию). Предпочтительно, композиции обеспечивают АИС или максимальную концентрацию лекарственного средства, которые превышают данный параметр для контрольной композиции, состоящей из адсорбата лекарственное средство/субстрат, но не содержащей полимера, повышающего концентрацию. Тем не менее, преимущества настоящего изобретения можно получить простым замедлением скорости, с которой повышенная концентрация лекарственного средства падает до равновесной концентрации, даже без повышения максимальной концентрации лекарственного средства по сравнению с контрольной композицией.
В результате улучшения АИС растворения, композиции по настоящему изобретению могут также обеспечивать улучшенную биодоступность лекарственного средства посредством повышения концентрации лекарственного средства, которое остается растворенным в среде, используемой для его применения, особенно, в ЖК тракте. Улучшение концентрации лекарственного средства в растворе обеспечивает более быстрое всасывание лекарственного средства и, в результате, более высокие уровни в крови. В некоторых случаях указанная повышенная скорость всасывания делает возможным достижение эффективного уровня лекарственного средства, который может не достигаться введением обычных форм лекарственного средства. В других случаях введение композиций по настоящему изобретению позволяет достигать эффективных уровней в крови при более низких уровнях дозы лекарственного средства, что, в свою очередь, уменьшает количество лекарственного средства, которое необходимо ввести, и уменьшает вариабельность уровней в крови. Данные композиции могут также позволить уменьшить размеры лекарственной формы, в зависимости от необходимого количества субстрата и/или полимера.
Кроме того, поскольку композиции по настоящему изобретению обеспечивают более высокую концентрацию лекарственного средства, растворенного в среде его применения, и поскольку уже достигнута высокая концентрация лекарственного средства, указанная концентрация имеет тенденцию оставаться высокой, благодаря ингибированию выпадения в осадок или кристаллизации лекарственного средства, композиции могут обладать рядом положительных эффектов. Во-первых, в случаях, когда средой применения является ЖК тракт, композиции по настоящему изобретению могут демонстрировать пониженную вариабельность всасывания лекарственного средства в результате изменений сытого/голодного состояния ЖК тракта человека или животного. Во-вторых, благодаря пролонгированному наличию высокой концентрации лекарственного средства в ЖК тракте, всасывание лекарственного средства может продолжаться в течение более продолжительного периода времени и эффективная концентрация лекарственного средства в крови может поддерживаться в течение более продолжительного периода времени.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабилизация лекарственного средства в форме адсорбата лекарственного средства и субстрата, а затем объединение адсорбата с полимером, повышающим концентрацию, создает другие преимущества настоящего изобретения, например, позволяет использовать полимеры, повышающие концентрацию, которые по какой-либо причине не подходят для формирования молекулярной дисперсии с конкретным лекарственным средством. Трудность формирования стабильной дисперсии может быть обусловлена неблагоприятными взаимодействиями между лекарственным средством и полимером в дисперсии, что приводит к химической и/или физической нестабильности лекарственного средства в дисперсии. Например, несмотря на то, что кислотный целлюлозный полимер может обеспечить превосходное повышение концентрации для некоторых лекарственных средств, указанные полимеры могут химически разлагать чувствительные к кислоте лекарственные средства, когда они присутствуют в дисперсии.
Настоящее изобретение решает данную проблему посредством формирования адсорбата лекарственного средства и субстрата, а затем объединяет адсорбат с полимером, повышающим концентрацию, для изготовления композиции. Это обеспечивает преимущество улучшенной стабильности лекарственного средства, в то же время обеспечивая дополнительный уровень повышения концентрации, обусловленный присутствием полимера, повышающего концентрацию.
- 6 006777
Описанные выше и другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения можно легче понять после изучения следующего подробного описания настоящего изобретения.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к адсорбатам лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, и субстрата, обладающего большой площадью поверхности. Композиции могут, необязательно, включать полимеры, повышающие концентрацию. Подходящие лекарственные средства, субстраты и полимеры, повышающие концентрацию, а также способы изготовления композиций подробно обсуждаются ниже.
Лекарственное средство
Термин «лекарственное средство» является общепринятым, обозначающим соединение, обладающее благоприятными профилактическими и/или терапевтическими свойствами при введении животному, особенно, людям. Лекарственное средство не обязательно должно обладать низкой растворимостью, чтобы можно было воспользоваться преимуществами настоящего изобретения, хотя лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью, представляют предпочтительный класс для применения в настоящем изобретении. Даже лекарственное средство, которое, тем не менее, обладает подходящей растворимостью в желательной среде применения, может выиграть от повышения растворимости/биодоступности, которое делает возможным настоящее изобретение, если оно уменьшает размеры дозы, необходимой для получения терапевтической эффективности, или повышает скорость всасывания лекарственного средства в случаях, когда желательно быстрое начало действия лекарственного средства.
Предпочтительно, лекарственное средство представляет собой «лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью», означая, что лекарственное средство может быть «практически не растворимым в воде», что означает, что лекарственное средство имеет минимальную растворимость в воде при физиологически адекватном значении рН (например, рН 1-8) менее 0,01 мг/мл, «умеренно растворимым в воде», т.е., имеет растворимость в воде приблизительно от 1 до 2 мг/мл, или даже ниже, до средней растворимости в воде приблизительно от 1 мг/мл до приблизительно 20-40 мг/мл. Настоящее изобретение является тем более применимым, чем ниже растворимость лекарственного средства. Таким образом, для композиций по настоящему изобретению предпочтительными являются лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью, менее 10 мг/мл, более предпочтительными являются лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью, менее 1 мг/мл, и еще более предпочтительными являются лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью, менее 0,1 мг/мл. В общем, можно сказать, что лекарственное средство имеет соотношение доза-растворимость в воде более 10 мл, и, более обычно, более 100 мл, когда растворимость лекарственного средства (мг/мл) представляет собой минимальную величину, наблюдаемую в любом физиологически адекватном водном растворе (например, в растворах с величиной рН от 1 до 8), включая имитируемые желудочные и кишечные буферы И8Р, а доза выражена в мг. Таким образом, соотношение доза-растворимость в воде можно рассчитать путем деления дозы (в мг) на растворимость (в мг/мл).
Предпочтительные классы лекарственных средств включают, без ограничения, антигипертензивные агенты, успокоительные агенты, антитромботические агенты, противосудорожные агенты, агенты, снижающие уровень глюкозы в крови, агенты, устраняющие застойные явления, антигистаминные агенты, агенты против кашля, антинеопластические агенты, бета-блокаторы, противовоспалительные агенты, антипсихотические агенты, агенты, усиливающие познавательную способность, агенты, снижающие уровень холестерина в крови, антиатеросклеротические агенты, агенты против ожирения, агенты для лечения аутоиммунных расстройств, агенты против импотенции, антибактериальные и противогрибковые агенты, снотворные, антипаркинсонические агенты, агенты для лечения болезни Альцгеймера, антибиотики, антидепрессанты, противовирусные агенты, ингибиторы гликоген-фосфорилазы и ингибиторы белка переноса эфира холестерина.
Следует понимать, что каждое названное лекарственное средство включает нейтральную форму лекарственного средства, фармацевтически приемлемые соли, а также пролекарства. Конкретные примеры антигипертензивных агентов включают празозин, нифедипин, амплодипина безилат, тримазозин и доксазозин; конкретными примерами агентов, снижающих уровень глюкозы в крови, являются глипизид и хлорпропамид; конкретным примером агента против импотенции является силденафил и силденафила цитрат; конкретные примеры антинеопластических агентов включают хлорамбуцил, ломустин и эхиномицин; конкретным примером антинеопластического агента имидазольного типа является тубулазол; конкретный пример антигиперхолестеринемического агента является аторвастатина-кальций; конкретные примеры успокаивающих агентов включают гидроксизина гидрохлорид и доксепина гидрохлорид; конкретные примеры противовоспалительных агентов включают бетаметазон, преднизолон, аспирин, пироксикам, вальдекоксиб, карпрофен, целекоксиб, фторбипрофен и (+)-Ы-{4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-Н-гидроксимочевина; конкретным примером барбитурата является фенобарбитал; конкретные примеры противовирусных агентов включают ацикловир, нелфинавир и виразол; конкретные примеры витаминов/нутрицевтиков включают ретинол и витамин Е; конкретные примеры бетаблокаторов включают тимолол и надолол; конкретным примером рвотного агента является апоморфин; конкретные примеры диуретика включают хлорталидон и спиронолактон; конкретным примером анти- 7 006777 коагулянта является дикумарол; конкретные примеры кардиотонических агентов включают дигоксин и дигитоксин; конкретные примеры андрогенов включают 17-метилтестостерон и тестостерон; конкретным примером минералокортикоида является дезоксикортикостерон; конкретным примером стероидного снотворного/анестетика является альфаксалон; конкретные примеры анаболических агентов включают фтороксиместерон и метанстенолон; конкретные примеры антидепрессантов включают сульпирид, [3,6диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-4-ил]-( 1-этилпропил)амин, 3,5-диметил-4-(3'-пентокси)-2(2',4',6'-триметилфенокси)пиридин, пироксилин, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и сертралин; конкретные примеры антибиотиков включают карбенициллининданилнатрий, бакампициллина гидрохлорид, тролеандомицин, доксицилина хиклат, ампициллин и пенициллин С; конкретные примеры антисептиков включают бензалкония хлорид и хлоргексидин; конкретные примеры агентов, расширяющих коронарные сосуды, включают нитроглицерин и миофлазин; конкретным примером снотворного является этомидат; конкретные примеры ингибиторов угольной ангидразы включают ацетазоламид и хлорзоламид; конкретные примеры противогрибковых агентов включают эконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофульвин; конкретным примером антипротозойного агента является метронидазол; конкретные примеры антигельминтных средств включают тиабендазол и оксфендазол и морантел; конкретные примеры антигистаминных агентов включают астемизол, левокабастин, цетиризин, декарбоэтоксилоратадин и циннаризин; конкретные примеры антипсихотических агентов включают ципразидон, оланзепин, тиотиксена гидрохлорид, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; конкретные примеры гастроинтестинальных агентов включают лоперамид и цизаприд; конкретные примеры антагонистов серотонина включают кетансерин и миансерин; конкретным примером анестетика является лидокаин; конкретным примером гипогликемического агента является ацетогексамид; конкретным примером противорвотного агента является дименгидринат; конкретным примером антибактериального агента является котримоксазол; конкретным примером дофаминергического агента является Ь-ДОПА; конкретными примерами агентов для лечения болезни Альцгеймера являются ТНА и донепезил; конкретным примером противоязвенного агента/антагониста Н2 является фамотидин; конкретные примеры седативных/снотворных агентов включают хлордиазепоксид и триазолам; конкретным примером вазодилятатора является алпростадил; конкретным примером ингибитора тромбоцитов является простациклин; конкретные примеры ингибиторов АПФ/антигипертензивных агентов включают эналаприловую кислоту и лизиноприл; конкретные примеры антибиотиков тетрациклинового ряда включают окситетрациклин и миноциклин; конкретные примеры антибиотиков макролидов включают эритромицин, кларитромицин и спирамицин; конкретным примером антибиотика азалида является азитромицин; конкретные примеры ингибиторов гликоген-фосфорилазы включают [В-(В*8*)]-5-хлор-И-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3оксо-1 -(фенилметил)]пропил-1Н-индол-2-карбоксамид и [ 1 (8)-бензил-(2К.)-гидрокси-3 -((3К.,48)-дигидроксипирролидин-1-ил)-3-оксипропил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты; и конкретные примеры ингибиторов белка переноса эфира холестерина (СЕТР) включают этиловый эфир [2В,48] 4-[(3,5бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты, изопропиловый эфир[2К.,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропиловый эфир [2В,48] 4[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение не ограничивается какой-либо конкретной структурой или группой ингибиторов СЕТР. Скорее, настоящее изобретение в целом применимо для ингибиторов СЕТР как класса; данный класс имеет тенденцию содержать соединения, обладающие низкой растворимостью. Соединения, которые могут быть субъектом настоящего изобретения, можно найти в ряде патентов и опубликованных заявок, включая ΌΕ 19741400 А1; ΌΕ 19741399 А1; АО 9914215 А1; АО 9914174 А1; ΌΕ 19709125 А1; ΌΕ 19704244 А1; ΌΕ 19704243 А1; ЕР 818448 А1; АО 9804528 А2; ΌΕ 19627431 А1; ΌΕ 19627430 А1; ΌΕ 19627419 А1; ЕР 796846 А1; ΌΕ 19832159 А1; ΌΕ 818197; ΌΕ 19741051; АО 9941237 А1; АО 9914204 А1; АО 9835937 А1; ΙΡ 11049743; АО 200018721; АО 200018723; АО 200018724; АО 200017164; АО 200017165; АО 200017166; ΕΡ 992496 и ЕР 987251, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для любых целей.
Настоящее изобретение является пригодным для ингибиторов СЕТР, которые обладают достаточно низкой растворимостью в воде, низкой биодоступностью или малой скоростью всасывания, так, что желательным является повышение их концентрации в водной среде применения. Следовательно, каждый раз, когда желательным становится повышение водной концентрации ингибитора СЕТР в среде его применения, настоящее изобретение будет пригодным. Ингибитор СЕТР является практически не растворимым в воде, что означает, что ингибитор СЕТР имеет минимальную растворимость в воде менее приблизительно 0,01 мг/мл, (или 10 мкг/мл) при любом физиологически адекватном значении рН (например, рН 1-8) и температуре около 22°С. (Если не указано иное, ссылки растворимость в воде в настоящем описании и в формуле изобретения даны для температуры около 22°С). Композиции по настоящему изобретению находят себе больше применения по мере уменьшения растворимости ингибиторов СЕТР, и, таким образом, предпочтительными являются ингибиторы СЕТР, обладающие растворимостью менее приблизительно 2 мкг/мл, и даже более предпочтительными являются ингибиторы СЕТР, обладающие
- 8 006777 растворимостью менее приблизительно 0,5 мкг/мл. У многих ингибиторов СЕТР растворимость даже еще ниже (у некоторых даже менее 0,1 мкг/мл), и им требуется резкое повышение концентрации, чтобы быть достаточно биодоступными при пероральном введении для достижения эффективных концентраций в плазме крови при использовании практических доз.
В общем, можно сказать, что ингибитор СЕТР имеет соотношение доза-растворимость в воде более приблизительно 100 мл, где растворимость (мг/мл) представляет собой минимальную величину, наблюдающуюся в любом физиологически адекватном водном растворе (например, в растворах с величиной рН от 1 до 8), включая имитируемые желудочные и кишечные буферы И8Р, а доза выражена в мг. Композиции по настоящему изобретению, как упоминалось выше, находят для себя больше применения по мере уменьшения растворимости ингибитора СЕТР и возрастания дозы. Таким образом, композиции являются предпочтительными по мере увеличения соотношения доза-растворимость, и, следовательно, являются предпочтительными при соотношениях доза-растворимость более 1000 мл, и более предпочтительными при соотношениях доза-растворимость более 5000 мл. Соотношение доза-растворимость можно рассчитать путем деления дозы (в мг) на растворимость в воде (в мг/мл).
Пероральная доставка многих ингибиторов СЕТР является особенно затруднительной, поскольку их растворимость в воде обычно является крайне низкой, обычно менее 2 мкг/мл, часто менее 0,1 мкг/мл. Такие низкие величины растворимости являются прямым следствием особых структурных характеристик видов, которые связываются с СЕТР и, таким образом, действуют как ингибиторы СЕТР. Указанная низкая растворимость прежде всего обусловлена гидрофобной природой ингибиторов СЕТР. С1од Р, определяемый как основной десятичный логарифм соотношения растворимости лекарственного средства в октаноле и растворимости лекарственного средства в воде, представляет собой общепринятую меру гидрофобности. В общем, величины С1од Р для ингибиторов СЕТР превышают 4 и часто превышают 5-7. Таким образом, гидрофобная и нерастворимая природа ингибиторов СЕТР как класса обусловливают особые трудности при пероральной доставке. Достижение терапевтических уровней лекарственного средства в крови при пероральном введении практических количеств лекарственного средства обычно требует большого повышения концентраций лекарственного средства в гастроинтестинальной жидкости и получаемого большого повышения биодоступности. Данные повышения концентрации лекарственного средства в гастроинтестинальной жидкости обычно требуются в размере по меньшей мере приблизительно в 10 раз и часто по меньшей мере приблизительно в 50 раз или даже по меньшей мере приблизительно в 200 раз, для достижения желательных уровней в крови. Неожиданно оказалось, что дисперсии по настоящему изобретению обеспечивают требующиеся большие повышения концентрации и биодоступности лекарственного средства.
В противоположность обычным знаниям, относительная степень повышения водной концентрации и биодоступности обычно улучшается для ингибиторов СЕТР по мере уменьшения растворимости и возрастания гидрофобности. Фактически, заявители распознали подкласс данных ингибиторов СЕТР, которые являются практически не растворимыми в воде, высоко гидрофобными и отличаются рядом физических свойств. Указанный подкласс демонстрирует резкое повышение водной концентрации и биодоступности при помещении в композиции по настоящему изобретению.
Первым свойством данного подкласса практически не растворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является крайне низкая растворимость в воде. Под крайне низкой растворимостью в воде подразумевается, что минимальная растворимость в воде при физиологически адекватных величинах рН (рН от 1 до 8) составляет менее приблизительно 10 мкг/мл и предпочтительно менее приблизительно 1 мкг/мл.
Вторым свойством является очень высокое соотношение доза-растворимость. Крайне низкая растворимость часто приводит к плохому или медленному всасыванию лекарственного средства из жидкости, находящейся в желудочно-кишечном тракте, когда лекарственное средство вводят перорально обычным способом. Для лекарственных средств, обладающих крайне низкой растворимостью, плохое всасывание обычно становится еще более трудным по мере возрастания дозы (массы лекарственного средства, вводимой перорально). Таким образом, вторым свойством данного подкласса практически не растворимых в воде гидрофобных ингибиторов СЕТР является очень высокое соотношение (мл) дозы (в мг) и растворимости (в мг/мл). Под «очень высоким соотношением доза-растворимость» подразумевается, что соотношение доза-растворимость имеет величину по меньшей мере 1000 мл и предпочтительно по меньшей мере 5000 мл, и более предпочтительно по меньшей мере 10000 мл.
Третьим свойством данного подкласса практически не растворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является крайне высокая гидрофобность. Под крайне высокой гидрофобностью подразумевается, что величина С1од Р лекарственного средства составляет по меньшей мере 4,0, предпочтительно по меньшей мере 5,0 и более предпочтительно по меньшей мере 5,5.
Четвертым свойством данного подкласса практически не растворимых ингибиторов СЕТР является низкая температура плавления. Обычно лекарственные средства данного подкласса будут иметь температуру плавления около 150°С или ниже и предпочтительно около 140°С или ниже.
Прежде всего, как следствие некоторых или всех указанных четырех свойств, ингибиторы СЕТР указанного подкласса обычно имеют очень малые величины абсолютной биодоступности. Конкретно, абсолютная биодоступность лекарственных средств указанного подкласса при пероральном введении в
- 9 006ΊΊΊ недиспергированном состоянии составляет менее приблизительно 10% и чаще менее приблизительно
5%.
Что касается химической структуры конкретных ингибиторов СЕТР, один класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из оксизамещенных 4карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу I
и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где ΚΙ-1 представляет собой водород, ΥΙ, ^Ι-ΧΙ, ^Ι-ΥΙ;
где ^Ι представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Х1 представляет собой -Θ-ΥΙ, -8-ΥΙ, -Ν(Η)-ΥΙ или -Ν(ΥΙ)2;
где ΥΙ для каждого случая представляет собой независимо ΖΙ или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, замещены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной ΖΙ;
где ΖΙ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или, бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель ΖΙ является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С2-С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидроксильной группой, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Х,Х-(СрС6 )алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-Сб)алкилоксикарбонильной группой, моно-Х- или ди-Х,Х-(СгС6) алкиламином, указанный (С1-С6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
ΚΙ-3 представляет собой водород или ρΙ;
где С/ представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной νΙ;
где V представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель νΙ является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1- 10 006777
С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбамоилом, моно-Ν- или диΝ,Ν-(Οι-Ο6 )алкилкарбамоилом, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моноΝ- или ди^^ДЦ-Сб )алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы^-Щ-СДалкиламином, или указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
Κι-4 представляет собой φΙ-1 или Уы где Он представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной Уы;
где Уи представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанный заместитель Уы является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6) алкилом, (С1-С6) алкокси, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, (С1С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламином, где указанный (С1-С6) алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (С1-С6)алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
где К.|-3 должен содержать Ух или К1-4 должен содержать У1-1; а
Κ.ι-5. ΒΙ-6, Κι_7 и ΒΙ-8, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксил или окси, где указанная оксигруппа замещена Т или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной, прямой или разветвленной углеродной цепью, имеющей от одного до двенадцати членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной Т1;
где Тх представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Т является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6 )алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6 )алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-К^ДС^Сз )алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламином, указанный (С1-С6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора.
Соединения формулы I и способы их получения описаны в патенте США № 6 140 342, патенте США № 6 362 198 и европейской патентной публикации 987251, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы I:
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К.,48]-4-[(3,5-динитробензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
- 11 006777 этиловый эфир [2К,48] 4-[(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-метокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)этоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2,2,2-трифторэтиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6трифторметокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
метиловый эфир [2К,48](3,5-бис-трифторметилбензил)-(1-бутирил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты;
метиловый эфир [2К,48] (3,5-бис-трифторметилбензил)-(1-бутил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты; и гидрохлорид метилового эфира [2К,48](3,5-бис-трифторметилбензил)-[1-(2-этилбутил)-6,7диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбаминовой кислоты.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу II
и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где Κπ-ι представляет собой водород, ΥΙΙ, ^ΙΙ-ΧΙΙ, ^ΙΙ-ΥΙΙ; где представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Х11 представляет собой -Ο-ΥΙΙ, -8-ΥΙΙ, -Ν(Η)-ΥΙΙ или -Ν(ΥΙΙ)2;
где Υπ для каждого случая представляет собой независимо Ζπ или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной ΖΙΙ;
ΖΙΙ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или, бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель ΖΙΙ является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С2-С6 )алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидроксильной группой, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6 )алкилокси
- 12 006777 карбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы,И-(С1-Сб)алкиламином, где указанный (С1-С6) алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С-СДалкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкиламином, указанный (С1-С6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
Кп-3 представляет собой водород или Он;
где Он представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной Уп;
где Уц представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Уп является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксамоилом, моно-Ν- или диКЮ(С>С6)алкилкарбоксамоилом. карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди^^ДС-СДалкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы^ДС-СДалкиламином, или указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители также является, необязательно, замещенными от одного до девяти атомами фтора;
Кп-4 представляет собой рп-1 или Уп-1 где Оы представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной Уп-1;
где Уп_1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанный заместитель Уп-1 является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, (С1С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламином, где указанный (С1С6)алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (С1-С6) алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
где Кп-3 должен содержать Уп или Кп-4 должен содержать Уп-1; а Кп-5, Кп-6, Кп-7 и Кп-8 каждый независимо представляет собой водород, связь, нитрогруппу или галоген, где указанная связь замещена Тп или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной, прямой или разветвленной углеродной цепью (С1-С12), в которой углерод может быть, необязательно, заменен на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанный углерод является, необязательно, монозамещенным Тп;
где Тп представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех
- 13 006777 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Тц является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-уЫ-Щ-С'Эалкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ν, Х-Щ-С'Лалкиламином, указанный (С1-С6)алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; с тем условием, что по меньшей мере один из заместителей ΚΙΙ-5, ΚΙΙ-6, ΚΙΙ-7 и ΚΙΙ-8 не является водородом и не связан с хинолиновой частью посредством оксигруппы.
Соединения формулы ΙΙ и способы их получения описаны в патенте США № 6147090, патентной заявке США № 09/671 400, поданной 27 сентября 2000 г., и РСТ публикации № АО 00/17166, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы ΙΙ:
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-7трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-хлор-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-хлор-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2,6,7-триметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диэтил-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-этил-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и изопропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу ΙΙΙ
и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где Кш-1 представляет собой водород, Уш, Аш-Хш, ΑΙΙΙ-ΥΙΙΙ;
где ΑΙΙΙ представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Хш представляет собой -Ο-ΥΙΙΙ, -8-ΥΙΙΙ, -Ν(Η)-ΥΙΙΙ или -Ν(ΥΙΠ)2;
где ΥΙΙΙ для каждого случая представляет собой независимо ΖΙΙΙ или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной ΖΙΙΙ;
- 14 006777 где ΖΠι представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель ΖΙΙΙ является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С2-С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6 )алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6)алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-И^-ЩС6)алкиламином, указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
ΚΙΙΙ-3 представляет собой водород или Од;
где Оп представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной νΙΙΙ;
где νΙΙΙ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов; взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель νΙΙΙ является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С2-С6) алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксамоилом, моно-Ν- или ди-И^-Щ-СДалкилкарбоксамоилом, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-И^-Щ-СДалкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-И^-Щ-С ) алкиламином, или указанный (С1-С6)алкил или (С2-С6)алкенил являются, необязательно, замещенными от одного до девяти атомами фтора;
Кш_4 представляет собой Οπ-ι или νΙΙΙ-1 где Οπ-ι представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной νΙΙΙ-1;
где νΙΙΙ-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанный заместитель νΙΙΙ-1 является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6) алкокси, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламином, где указанный (С1С6)алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (С1-С6) алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
где ΚΙΙΙ-3 должен содержать νΙΙΙ или ΚΙΙΙ-4 должен содержать νΙΙΙ-1; а ΚΙΙΙ-5 и ΚΙΙΙ-6, или ΚΙΙΙ-6 и ΚΙΙΙ-7 и/или Кш_7 и ΚΙΙΙ-8 взяты вместе и образуют по меньшей мере одно кольцо, имеющее от четырех до восьми чле
- 15 006777 нов, которое является частично насыщенным или частично ненасыщенным, необязательно, имеющим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанное кольцо или кольца, образованные Кш_5 и Кш.6, или Кш.6 и Кш_7 и/или Кш_7 и Кш_8 являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6) алкилсульфонилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы/Ы-(С1-С6)алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди^А-(С|-С6)алкиламином, указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
с тем условием, что Кш_5, Кш_6, Кш_7 и/или Кш_8, как это может оказаться, которые не образуют по меньшей мере одно кольцо, каждый независимо является водородом, галогеном, (С1-С6)алкокси или (С1С6)алкилом, указанный (С1-С6)алкил, необязательно, имеет от одного до девяти атомов фтора.
Соединения формулы III и способы их получения описаны в патенте США № 6147089, патенте США № 6310075 и европейской патентной заявке № 993072404, поданной 14 сентября 1999 г., которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы III:
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-2,3,4,6,
7.8- гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [6К,88] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8тетрагидро-1Н-2-тиа-5-аза-циклопента[Ь]нафталин-5-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [6К,88] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8тетрагидро-2Н-фуро[2,3-д]хинолин-5-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-3,4,6,8тетрагидро-2Н-фуро[3,4-д]хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-3,4,6,
7.8.9- гексагидро-2Н-бензо[д]хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [7К,98] 9-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-метил-1,2,3,
7.8.9- гексагидро-6-аза-циклопента[а]нафталин-6-карбоновой кислоты; и этиловый эфир [68,8К] 6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-8-метил-1,2,
3.6.7.8- гексагидро-9-аза-циклопента[а]нафталин-9-карбоновой кислоты.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из 4-карбоксиамино-2-замещенных-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу IV
и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где Κιν-1 представляет собой водород, Υ]ν, ^ιν-Χιν, ^ιν-Υιν;
где №ϊν представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Χιν представляет собой -Ο-Υ]ν, -8-Υ]ν, -Ν(Η)-Υ]ν или -Ν(Υ]ν)2;
где Υιν для каждого случая представляет собой независимо Ζ^ или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной Ζιν;
где Ζιν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гете
- 16 006777 роатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Ζιν является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С2-С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы,Ы-(С1-С6 )алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-М^-ЮС6)алкиламином, указанный (С1-С6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
Βιν-2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, или указанный Βιν-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до семи членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо Βιν-2, необязательно, присоединено посредством (С1-С4) алкила;
где указанное кольцо Βιν-2 является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С2-С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди^Ж^-СДалкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, оксогруппой или (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой;
при условии, Βιν_2 что не является метилом;
Κιν_3 представляет собой водород или 0ιν;
где 0ιν представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной νιν;
где νιν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель νιν является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4) алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбамоилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкилкарбамоилом, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Νили ди-ЫЖ^-С ) алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6) алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6 )алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-ИЖ^-С )алкиламином, указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители также являются, необязательно, замещенными от одного до девяти атомами фтора;
Κιν.4 представляет собой 0ιν-1 или νιν-1, где 0ιν-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на
- 17 006777 один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной νιν.ι;
где νιν-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанный заместитель νιν-1 является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6) алкилом, (С1-С6) алкокси, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, (С1-Сб)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6) алкиламином, где указанный (С1С6)алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (С1-С6) алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
где Κιν-3 должен содержать νιν или Κιν-4 должен содержать νιν-1;
Κιν-5, Κιν-6, Κιν-7, и Κιν-8, каждый независимо, представляет собой водород, связь, нитрогруппу или галоген, где указанная связь замещена Τιν или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной, прямой или разветвленной углеродной цепью (С1-С12), в которой углерод, может быть, необязательно, заменен на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моноили дизамещенным оксогруппой, и указанный углерод является, необязательно, монозамещенным Τιν;
где Τιν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Τιν является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Н^(С|-С6)алкиламином. где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Н№(С1-С6)алкиламином, указанный (С1-С6)алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; и где Κιν-5 и Κιν-6, или Κιν-6 и Κιν-7 и/или Κιν-7 и Κιν-8 также могут быть взятыми вместе и могут образовывать по меньшей мере одно кольцо, имеющее от четырех до восьми членов, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным, необязательно, имеющим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанное кольцо или кольца, образованные Κιν-5 и Κιν-6, или Κιν-6 и Κιν-7 и/или Κιν-7 и Κιν-8 являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С4) алкилсульфонилом, (С2-С6) алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-ИХ-Щ-СДалкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-ЫХ-Щ-С^алкиламином, указанный (С1-С6)алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
с тем условием, что когда Κιν-2 представляет собой карбоксил или (С1-С4)алкилкарбоксил, то Κιν-1 не является водородом.
Соединения формулы ΐν и способы их получения описаны в патенте США № 6197786, патентной заявке США № 09/6853000, поданной 10/10/00 г., и РСТ публикации № \¥О 00/17164, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы ΐν:
- 18 006777 изопропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-изопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-хлор-2циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 2-циклопропил-4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбониламино]-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2К,4К] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклобутил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-гидроксиэтиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-
6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и пропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, со-
и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где Κν-1 представляет собой Υν, Ш,-Х,, Ш,-У,;
где ^ν представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Χν представляет собой -Ο-Υν, -8-Υν, -Ν(Η)-Υν или -Ν(Υν)2;
где Υν для каждого случая представляет собой независимо Ζν или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной Ζν;
где Ζν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Ζν является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С2-С6 )алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидроксильной группой, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди^^ТСгС^алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкиламином, указанный (С1-С6)алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
- 19 006777
Κν.2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, или указанный Κν-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до семи членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо Κν-2, необязательно, присоединено посредством (С1-С4)алкила;
где указанное кольцо Κν-2 является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С2-С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы,Ы-(С1-С6) алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (С1-С6) алкокси, (С1-С4) алкилтио, оксогруппой или (С1-С6 )алкилоксикарбонильной группой;
Κν-3 представляет собой водород или 0ν;
где 0\- представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной νν;
где νν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель νν является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксамоилом, моно-Ν- или диН^(С/-С6)алкилкарбоксамоилом. карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы^-Щ-СДалкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы^-Щ-СДалкиламином, указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители также являются, необязательно, замещенными от одного до девяти атомами фтора;
Κν-4 представляет собой цианогруппу, Αν-1φν-1, Αν-1νν-1, (С1-С4)алкилен νν-1 или νν-2;
где Αν-1 представляет собой карбонил, тиокарбонил, 80 или 8О2, где φν-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной νν-1;
где νν-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
- 20 006777 где указанный заместитель νν-1 является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, гидроксильной группой, оксогруппой, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, (С1-С6 )алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6) алкиламином, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (С1-С6)алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
где νν-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от пяти до семи членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанный заместитель νν-2 является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С1-С2)алкилом, (С1-С2)алкокси, гидроксильной группой или оксогруппой, где указанный (С1-С2)алкил, необязательно, имеет от одного до пяти атомов фтора; и где Κ.ν-4 не включает оксикарбонила, непосредственно связанного с азотом С4;
где Κν-3 должен содержать νν или Κν-4 должен содержать νν-4;
Κν-5, Κν-6, Κν-7 и Κν-8, каждый независимо, представляет собой водород, связь, нитрогруппу или галоген, где указанная связь замещена Τν или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной, прямой или разветвленной углеродной цепью (С4-С42), в которой углерод может быть, необязательно, заменен на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моноили дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной Τν;
где Τν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Τν является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6) алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкиламином, где указанный (С4-С6) алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ,^-Ν,Ν-(ΟιС6)алкиламином, указанный (С1-С6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;
где Κν-5 и Κν-6, или Κν-6 и Κν-7 и/или Κν-7 и Κν-8 также могут быть взятыми вместе и могут образовывать по меньшей мере одно кольцо, имеющее от четырех до восьми членов, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным, необязательно, имеющим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанные кольца, образованные Κν-5 и Κν-6, или Κν-6 и Κν-7 и/или Κν-7 и Κν-8 являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С4)алкилсульфонилом, (С2-С6)алкенилом, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Н^(С/-С6)алкиламином. где указанный (С1-С6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (С1-С6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Ν- или ди-Ы^-Щ-С^алкиламином, указанный (С1-С6) алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора.
Соединения формулы ν и способы их получения описаны в патенте США № 6140343, патентной заявке США № 09/671221, поданной 27 сентября 2000 г., и РСТ публикации № XVО 00/17165, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы ν:
изопропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
- 21 006777 трет-бутиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил-6трифторметил-3, 4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метоксиметил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и изопропиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из циклоалканпиридинов, имеющих формулу VI
и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; в которых
Ανι обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным до пяти идентичными или различающимися между собой заместителями в форме галогена, нитрогруппы, гидроксильной группы, трифторметила, трифторметокси или линейного или разветвленного алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, содержащего до 7 атомов углерода, или в форме группы, согласно формуле -ΒΝΚνι-3Κνι-4, где
Κνι-3 и Κνι-4 являются идентичными или различаются между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
Ι)νι обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным фенилом, нитрогруппой, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или радикал, согласно формуле Κνι-5-Ενι-,
или Κνι-9-Τνι-ννι-Χνι, где
Κνι-5, Ενι-6 и Κνι-9 обозначают, независимо друг от друга, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или содержащий от 5 до 7 членов, необязательно, бензоконденсированный, насыщенный или ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из видов 8, N и/или О, где кольца являются, необязательно, замещенными, в случае азотсодержащих колец, также через функцию Ν, до пяти идентичными или разли- 22 006ΊΊΊ чающимися между собой заместителями в форме галогена, трифторметила, нитрогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, трифторметокси, линейного или разветвленного ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, содержащего до 6 атомов углерода, арила или замещенного трифторметилом арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода, или, необязательно, бензоконденсированного, ароматического 5-7-членного гетероцикла, содержащего до 3 гетероатомов из видов 8, N и/или Θ, и/или в форме группы, согласно формуле ΒΟΚνΙ-10, -8ΚνΙ-11, -802ΚνΙ-12 или ΒΝΚνΙ-ΐ3^νΙ-ΐ4, где
ΚνΙ-10, ΚνΙ-11 и ΚνΙ-12 обозначают, независимо друг от друга, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным до двух идентичными или различающимися между собой заместителями в форме фенила, галогена или линейного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода,
ΚνΙ-13 и ΚνΙ-14 являются идентичными или различающимися между собой и означают то же, что и ΚνΙ-3 и ΚνΙ-4, указанные выше, или ΚνΙ-5 и/или ΚνΙ-6 обозначают радикал, согласно формуле
ΚνΙ-7 обозначает водород или галоген, и
ΚνΙ-8 обозначает водород, галоген, азидогруппу, трифторметил, гидроксильную группу, трифторметокси, линейный или разветвленный алкокси или алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или радикал, согласно формуле ^Κ^ΚνΙ-^ где
ΚνΙ-15 и ΚνΙ-16 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают то же, что и ΚνΙ-3 и ΚνΙ-4, указанные выше, или
ΚνΙ-7 и ΚνΙ-8 вместе образуют радикал, согласно формуле =0 или =ΝΚνΙ-17, где
ΚνΙ-17 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, алкокси или ацил, содержащий до 6 атомов углерода,
ΕνΙ обозначает линейный или разветвленный алкилен или алкенилен, содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным до двух гидроксильными группами,
ΤνΙ и ΧνΙ являются идентичными или различающимися между собой и обозначают линейный или разветвленный алкилен, содержащий до 8 атомов углерода, или
ΤνΙ или ΧνΙ обозначает связь, ννΙ обозначает атом кислорода или серы или группу ΒΝΚνΙ-18, где
ΚνΙ-18 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил,
ΕνΙ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным циклоалкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, или гидроксильной группой, или фенил, который является, необязательно, замещенным галогеном или трифторметилом,
ΚνΙ-1 и ΚνΙ-2 вместе образуют линейный или разветвленный алкилен, содержащий до 7 атомов углерода, который должен быть замещенным карбонильной группой и/или радикалом, согласно формуле
где а и Ь являются идентичными или различающимися между собой и обозначают число, равное 1, 2 или 3,
Κνι-19 обозначает водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, линейный или разветвленный силилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным гидроксильной группой, линейным или разветвленным алкокси, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, который может быть, в свою очередь, замещенным галогеном, нитрогруппой, трифторметилом, трифторметокси или фенилом или тетразол-замещенным фенилом, и алкилом, который является, необязательно, замещенным группой, согласно формуле Β0ΚνΙ-22, где
ΚνΙ-22 обозначает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, или
ΚνΙ-19 обозначает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который является, необязательно, замещенным галогеном, трифторметилом, нитрогруппой или трифторметокси, или линейный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода,
ΚνΙ-20 и ΚνΙ-21 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
- 23 006777
Κνι-20 и Κνι.2ΐ вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, а образованные карбоциклические кольца являются, необязательно, замещенными, также необязательно, в геме, до шести идентичными или различающимися между собой заместителями в форме трифторметила, гидроксильной группы, нитрильной группы, галогена, карбоксильной группы, нитрогруппы, азидогруппы, цианогруппы, циклоалкила или циклоалкокси, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, линейного или разветвленного алкоксикарбонила, алкокси или алкилтио, содержащего до 6 атомов углерода, или линейного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным до двух идентичными или различающимися между собой заместителями в форме гидроксильной группы, бензилокси, трифторметила, бензоила, линейного или разветвленного алкокси, оксиацила или карбоксила, содержащего до 4 атомов углерода, и/или фенила, который, в свою очередь, может являться замещенным галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или образованные карбоциклические кольца являются, необязательно, замещенными, также в геме, до пяти идентичными или различающимися между собой заместителями в форме фенила, бензоила, тиофенила или сульфобензила, которые, в свою очередь, являются, необязательно, замещенными галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитрогруппой, и/или, необязательно, в форме радикала, согласно формуле
-8О2-С6Н5. _(θΟ)ς|ΝΚν|.23Κ\π.24 ОГ =О, где с представляет собой число, равное 1, 2, 3 или 4, ά представляет собой число, равное 0 или 1,
Κνι-23 и Κνι-24 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, который является, необязательно, замещенным до двух идентичными или различающимися между собой заместителями в форме галогена, трифторметила, цианогруппы, фенила или нитрогруппы, и/или образованные карбоциклические кольца являются, необязательно, замещенными спиросвязанным радикалом, согласно формуле
где А-νι обозначает атом кислорода или атом серы, Υνι и Υ=νι вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 членов, е представляет собой число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ представляет собой число, равное 1 или 2,
Κνι-25, Βνι-26, Κνι-27, Κνι-28, Κνι-29, Κνι-30 и Κνι-31 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, трифторметил, фенил, галоген, или линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, или
Κνι-25 и Κνι-26 или Κνι-27 и Κνι-28 каждые вместе обозначают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
Κνι-25 и Κνι-26 или Κνι-27 и Κνι-28 каждые вместе образуют радикал, согласно формуле νννсн2 νννι—(СН2)0 где Ау1 означает то же, что указано выше, д представляет собой число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
Κνι-32 и Κνι-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу, согласно формуле 8О, 8О2 или ΒΝΚνι-34, где
Κνι-34 обозначает атом водорода, фенил, бензил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и его соли и Ν-оксиды, за исключением 5(6Н)-хинолонов, 3-бензоил-7,8дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.
Соединения формулы νΐ и способы их получения описаны в европейской патентной заявке № ЕР 818448 А1, патенте США № 6 207 671 и патенте США № 6 069 148, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы νΐ:
2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-4,6,7,8-тетрагидро-1Нхинолин-5-он;
- 24 006777
2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин5-он;
[2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4трифторметилфенил)метанон;
[5-(т-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагидрохинолин-3 -ил]-(4-трифторметилфенил)метанон;
[5-(т-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагидрохинолин-3 -ил]-(4-трифторметилфенил)метанол;
[5-(т-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин и
2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагидрохинолин-5-ол.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из замещенных пиридинов, имеющих формулу ΥΙΙ
ΊΙ-3
41-2
Формула ΥΙΙ и их фармацевтически приемлемых солей или таутомеров;
где Куп-2 и Куп-6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, алкила, фторированного алкила, фторированного аралкила, хлорфторированного алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; с тем условием, что по меньшей мере один из Куп-2 и ΡνΙΙ-6 представляет собой фторированный алкил, хлорфторированный алкил или алкоксиалкил;
ΡνΙΙ-3 выбран из группы, состоящей из гидроксильной группы, амида, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, гидроксиметила, -СНО, -ΟΟ2ΚνΙι-7, где ΡνΙΙ-7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и цианоалкила; и
^У11-16а где ΡνΙΙ-15α выбран из группы, состоящей из гидроксильной группы, водорода, галогена, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси, и
К.'уплба выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, алкенила, галогеналкенила, алкинила, галогеналкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, арилалкокси, триалкилсилилокси;
ΡνΙΙ-4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, гетероароилокси, гетероциклилоилокси, алкоксикарбонила, алкеноксикарбонила, алкиноксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероариламино, гетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино, дигетероариламино, алкилариламино, алкилгетероариламино, арилгетероариламино, триалкилсилила, триалкенилсилила, триарилсилила, -СО (О) Ν (Руп^аКщк^), где ΡνΙΙ-8α и ΡνΙΙ-8, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, -8Ο2ΡνΙΙ-9, где ΚνΙΙ-9 выбран из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, -ОР(О) (ΟΚνΙΙ-10α) (ΟΚνΙΙ-10Β), где ΚνΙΙ-10α и Куп-10ъ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и -ΟΡ(8) (ΟΡνΙΙ-11Η) (ΟΚνπ-πΟ, где ΡνΙΙ-11Η и Кущпь независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
ΡνΙΙ-5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, арила, гете
- 25 006777 роарила, гетероциклила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алкилкарбонилоксиалкила, алкенилкарбонилоксиалкила, алкинилкарбонилоксиалкила, арилкарбонилоксиалкила, гетероарилкарбонилоксиалкила, гетероциклилкарбонилоксиалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкилтиоалкила, циклоалкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, алкоксиалкила, алкеноксиалкила, алкиноксиалкила, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, гетероциклилоксиалкила, алкоксиалкенила, алкеноксиалкенила, алкиноксиалкенила, арилоксиалкенила, гетероарилоксиалкенила, гетероциклилоксиалкенила, цианогруппы, гидроксиметила, -СО2Куц-14, где ΚνΙΙ-14 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
где Куц-15ь выбран из группы, состоящей из гидроксильной группы, водорода, галогена, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, ароилокси и алкилсульфонилокси, и
Куц-16ь выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцик лила, арилалкокси и триалкилсилилокси;
И /^/11-17 -ΟΗ2-8-Ο-Νχ где ΚνΙΙ-17 и ΚνΙΙ-18 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила;
где ΚνΙΙ-19 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, -8ΚνΙΙ-20, -ΟΚνΙΙ-21 и ΒΟΚνΙΙ-22ΚνΙΙ-23, где
ΚνΙΙ-20 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцик лила, аминоалкила, аминоалкенила, аминоалкинила, аминоарила, аминогетероарила, аминогетероциклила, алкилгетероариламино, арилгетероариламино,
ΚνΙΙ-21 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероцик лила,
ΚνΙΙ-22 выбран из группы, состоящей из алкилена или арилена, и
ΚνΙΙ-23 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
О
II
- С - ΝΗ - 1^у||.24 где ΚνΙΙ-24 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, аралкила, аралкенила и аралкинила;
С
-С
ΞΞΞ N
------VI1-25 где ΚνΙΙ-25 представляет собой гетероциклилиденил;
^/^νιι-26
- СН2 - N \
^νΐ)-27 где ΚνΙΙ-26 и ΚνΙΙ-27 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
- 26 006777
II
- с - νη2
- с - с - νη2
Μ р || ‘'νΐ 1-28
- СН_ - 8 - С - Ν 2 \ ^νΐΙ-29 где КУП-28 и КУп-29 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
- С -Р - πνι130 ^У11-31 где КУП-30 и КУП-31 независимо представляют собой алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси; и |^^νιι-32 ‘ С - 3 - ^νιι-зз где КУП-32 и КУП-33 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Н
I
- С = N - ОН
С----с - 51 (РУц-з6)з, где КУП-36 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила;
χ^νΐΙ-37
--- N \
^711-38 где КУП-37 и КУП-38 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
χ^νιι-зэ
-Ν = С \ ^νΐΙ-40 где КУП-39 выбран из группы, состоящей из водорода, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио и гетероциклилтио, и
КУП-40 выбран из группы, состоящей из галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила, галогенгетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкенокси, гетероциклилалкинокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио и гетероциклилтио;
^=^1-41 где КУП-41 представляет собой гетероциклилиденил;
О
II Ν^νΐΙ-42 ' θ ’ ^/11-43 где КУП-42 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и
КУП-43 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила и галогенгетероциклила;
- 27 006777
где КУц-44 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
где КУц.45 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила, галогенгетероциклила, гетероциклила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила. гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, аминокарбонилалкила, аминокарбонилалкенила. аминокарбонилалкинила. аминокарбониларила. аминокарбонилгетероарила и аминокарбонилгетероциклила, -8КуП -46, и -СН2КуП_47.
где КУП_46 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и где КУп-47 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; и
где КУп-48 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и где КУп-49 выбран из группы, состоящей из алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила и галогенгетероциклила;
где КУп-50 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси;
где КУп-51 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила и галогенгетероциклила; и
где КУц.53 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
при условии, что когда КУц.5 выбран из группы, состоящей из гетероциклилалкила и гетероциклилалкенила, гетероциклильный радикал соответствующего гетероциклилалкила или гетероциклилалкенила не представляет собой δ-лактон; и
- 28 006777 при условии, что когда ΒνΙΙ-4 представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, а один из ΒνΙΙ-2 и ΚνΙΙ-6 представляет собой трифторметил, то другой из ΒνιΙ-2 и ΚνΙΙ-6 представляет собой дифторметил.
Соединения формулы νΙΙ и способы их получения описаны в РСТ патентной публикации № АО 9941237-А1, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР формулы νΙΙ представляет собой диметил 5,5-дитио-бис[2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-(трифторметил)-3пиридинкар боксилат].
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из замещенных бифенилов, имеющих формулу νΙΙΙ
Формула νΙΙΙ и их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров, в которых
ΑνΙΙΙ обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным до 3 раз идентичным или различающимся образом, галогеном, гидроксильной группой, трифторметилом, трифторметокси или линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкокси, имеющим до 7 атомов углерода, или группой формулы -NΚνIII-1Β-VIII-2, где ΒνΙΙΙ-ι и ΚνΙΙΙ-2 являются идентичными или различаются между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, ϋνΙΙΙ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является замещенным гидроксильной группой,
ΕνΙΙΙ и ΕνΙΙΙ являются идентичными или различаются между собой и обозначают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным циклоалкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, или обозначают циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или
ΕνΙΙΙ имеет указанное выше значение, а
ΣνΙΙΙ в данном случае обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным до 3 раз идентичным или различающимся образом, галогеном, гидроксильной группой, трифторметилом, трифторметокси или линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкокси, имеющим до 7 атомов углерода, или группой формулы -NΚνIII-зΒ-VIII-4, где ΚνΙΙΙ-3 и ΚνΙΙΙ-4 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для ΒνΙΙΙ-ι и ΚνΙΙΙ-2, или
ΕνΙΙΙ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным до 3 раз идентичным или различающимся образом, галогеном, гидроксильной группой, трифторметилом, трифторметокси или линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкокси, имеющим до 7 атомов углерода, или группой формулы -NΚνIII-5Β-VIII-6, где ΚνΙΙΙ-5 и ΚνΙΙΙ-6 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для ΒνΙΙΙ-ι и ΚνΙΙΙ-2, и
ΕνΙΙΙ в данном случае обозначает линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 8 атомов углерода, или обозначает циклоалкилокси, содержащий от 3 до 8 атомов углерода,
ΤνΙΙΙ обозначает радикал формулы γ ^νΐΙΙ-ΘΧ^/^νΐΙΜΟ ^νΐΙΙ-7 ’ Χνι- ИЛИ ^νΐΐμβ где ΚνΙΙΙ-7 и ΚνΙΙΙ-8 являются идентичными или различаются между собой и обозначают циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или обозначают 5-7-членное ароматическое, необязательно, бензоконденсированное, гетероциклическое соединение, содержащее до 3 гетероатомов из видов 8, Ν и/или О, которые являются, необязательно, замещенными до 3 раз идентичным или различающимся образом, трифторметилом, трифторметокси, галогеном, гидроксильной группой, карбоксильной группой, линейным или разветвленным алкилом, ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, фенокси или тиофенилом, который может являться, в свою очередь, замещенным галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или кольца являются замещенными группой формулы -ΝΚνΙΠ-11ΚνΙΠ-12,
- 29 006777 где К-ш-11 и К-ш-12 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для К-ш_1 и К-ш-2,
Х-ш обозначает линейную или разветвленную алкильную цепь или алкенильную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, которая является, необязательно, замещенной до 2 раз гидроксильной группой,
К-ш_9 обозначает водород, и
К-ш-ю обозначает водород, галоген, азидогруппу, трифторметил, гидроксильную группу, меркапто, трифторметокси, линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, или радикал формулы где К-ш_13 и К-Шл4 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для К-ш_1 и К-ш-2, или
Κνιιι_9 и К-ш_10 образуют карбонильную группу вместе с атомом углерода.
Соединения формулы VIII описаны в РСТ патентной публикации № АО 9804528, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из замещенных 1,2,4-триазолов, имеющих формулу IX
и их фармацевтически приемлемых солей или таутомеров;
где Кк-1 выбран из высшего алкила, высшего алкенила, высшего алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила и циклоалкилалкила;
где Кк-2 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, где Кк-2 является, необязательно, замещенным по замещаемой позиции одним или более радикалами, независимо выбранными из алкила, галогеналкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкокси, галогена, арилокси, аралкилокси, арила, аралкила, аминосульфонила, аминогруппы, моноалкиламино и диалкиламино; и где Кк-3 выбран из гидридо, -8Н и галогена;
с тем условием, что Кк-2 не может представлять собой фенил или 4-метилфенил, когда К^ представляет собой высший алкил, и когда Кк-3 представляет собой В8Н.
Соединения формулы IX и способы их получения описаны в РСТ публикации № АО 9914204, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы IX:
2.4- дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(2-фторфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(3-хлорфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион; 4-циклогексил-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(2-этоксифенил)-5-тридецил-3Н- 1,2,4-триазол-3 -тион;
2.4- дигидро-4-(2,6-диметилфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н- 1,2,4-триазол-3-тион; 4-(2-хлорфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-5-тридецил-4-(3-трифторметилфенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-5-тридецил-4-(3-фторфенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(3-хлор-4-метилфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(2-нафтил)-5 -тридецил-3Н- 1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-5-тридецил-4-(4-трифторметилфенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-( 1-нафтил)-5 -тридецил-3Н- 1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
- 30 006777
2.4- дигидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(2-метокси-5-хлорфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(4-аминосульфонилфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-5-додецил-4-(3-метоксифенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-тетрадецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-ундецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дигидро-(4-метоксифенил)-5-пентадецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тион.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из гетеротетрагидрохинолинов, имеющих формулу X Ах еХХм Формула X и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров или Ν-оксидов указанных соединений; в которых
АХ представляет циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или 5-7-членное, насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, необязательно, бензоконденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов из видов 8, N и/или О, которое, в случае насыщенного гетероциклического кольца, связано с функцией азота, необязательно, с мостиком над ним, и в котором ароматические системы, упомянутые выше, являются, необязательно, замещенными до 5 раз идентичными или различающимися заместителями в форме галогена, нитрогруппы, гидроксильной группы, трифторметила, трифторметокси, или линейным или разветвленным алкилом, ацилом, гидроксиалкилом или алкокси, содержащим до 7 атомов углерода, или группой формулы
Β^ΝΚχ^Κχ^ в котором КХ-3 и КХ-4 являются идентичными или различаются между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, имеющий до 6 атомов углерода, или АХ представляет радикал формулы
1)Х представляет арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным фенилом, нитрогруппой, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или он представ-
в котором КХ-5, КХ-6 и КХ-9 независимо друг от друга обозначают циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или 5-7-членное, ароматическое, необязательно, бензоконденсированное, насыщенное или ненасыщенное, моно-, би- или трициклическое гетероциклическое кольцо из видов 8, N и/или О, в котором кольца являются, необязательно, в случае азотсодержащих ароматических колец через функцию Ν, замещенными до 5 идентичными или различающимися заместителями в форме галогена, трифторметила, нитрогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, карбонильной группы, трифторметокси, линейного или разветвленного ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, содержащего до 6 атомов углерода, арилом или трифторметил-замещенным арилом, содержащим от 6 до 10 атомов углерода, или необязательно бензоконденсированным ароматическим 5-7-членным гетероциклическим кольцом, имеющим до 3 гетероатомов из видов, состоящих из 8, N и/или О, и/или замещенными группой формулы ВОКХ-10, -8КХ-11, 8О2КХ-12 или ΒΝΚχ.ηΚχ.Μ, в котором
КХ-10, КХ-11 и КХ-12, независимо друг от друга, обозначают арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным до 2 идентичными или различающимися заместителями в форме фенила, галогена или линейного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода,
- 31 006777
Κχ-13 и Κχ-ΐ4 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для Κχ-3 и Κχ-4, или
Κχ-5 и/или Κχ-6 обозначают радикал формулы
или
Κχ-7 обозначает водород или галоген, и
Κχ-8 обозначает водород, галоген, азидогруппу, трифторметил, гидроксильную группу, трифторметокси, линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, или радикал формулы
ΒΝΚχ-15Κχ-16 в котором Κχ-15 и Κχ-16 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для Κχ-3 и Κχ-4, или
Κχ-7 и Κχ-8 вместе образуют радикал формулы =О или =ΝΚχ-17, в котором Κχ-17 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, алкокси или ацил, содержащий до 6 атомов углерода,
Εχ обозначает линейную цепь или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, имеющую до 8 атомов углерода, которые являются, необязательно, замещенными до 2 гидроксильными группами,
Т\ и Х\ являются идентичными или различаются между собой и обозначают линейную цепь или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую до 8 атомов углерода, или или Хχ обозначает связь, νχ представляет атом кислорода или серы или группу ΒΝΚχ-18-, в которой
Κχ-18 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил, % представляет циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным циклоалкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, или гидроксильной группой, или представляет фенил, который является, необязательно, замещенным галогеном или трифторметилом,
Κχ-1 и Κχ-2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 7 атомов углерода, которая должны быть замещена карбонильной группой и/или радикалом формулы
в котором а и Ь являются идентичными или различаются между собой и обозначают число, равное 1, 2 или 3,
Κχ-19 обозначает водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, линейный или разветвленный силилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, которые являются, необязательно, замещенными гидроксильной группой, линейным или разветвленным алкокси, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, нитрогруппой, трифторметилом, трифторметокси или фенилом или тетразолзамещенным фенилом, и алкил, необязательно замещенный группой формулы ΒΟΚχ-22, в которой Κχ-22 обозначает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, или
Κχ-19 обозначает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который является, необязательно, замещенным галогеном, трифторметилом, нитрогруппой или трифторметокси, или он обозначает линейный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода и 9 атомов фтора,
Κχ-20 и Κχ-21 являются идентичными или различаются между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
Κχ -20 и Κχ-21 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, а образованные карбоциклические кольца являются, необязательно, замещенными, также необязательно, в геме, до шести идентичными или различающимися между собой заместителями в форме трифторметила, гидроксильной группы, нитрильной группы, галогена, карбоксильной группы, нитрогруппы, азидогруппы, цианогруппы, циклоалкила или циклоалкилокси, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, линейным или разветвленным алкоксикарбонилом, алкокси или алкилтио, содержащим до 6 атомов углерода, или линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным до 2 идентичными или различающимися между собой заместителями в форме гидроксильной группы, бензилокси, трифторметила, бензоила, линейного или разветвленного алкокси, оксиацила или карбонильной группы, содержащих до 4 атомов углерода каждая, и/или фенила, который, в свою очередь, может яв
- 32 006777 ляться замещенным галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или образованные карбоциклические кольца являются, необязательно, замещенными, также в геме, до 5 идентичными или различающимися между собой заместителями в форме фенила, бензоила, тиофенила или сульфонилбензила, которые, в свою очередь, являются, необязательно, замещенными галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитрогруппой, и/или являются, необязательно, замещенными радикалом формулы
1,2
-ЗОг-СбНб, -(ΟΟ)(ΐΝΚχ.23^χ-24 ОГ =0, где с обозначает число, равное 1, 2, 3 или 4, б обозначает число, равное 0 или 1,
Кх-23 и Кх-24 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, который является, необязательно, замещенным до 2, идентично или различно, галогеном, трифторметилом, цианогруппой, фенилом или нитрогруппой, и/или образованные карбоциклические кольца являются, необязательно, замещенными спиросвязанным радикалом формулы
где ^х обозначает атом кислорода или атом серы,
Υχ и Υ'χ вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 членов, е представляет собой число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, ί представляет собой число, равное 1 или 2,
Кх-25, Кх-26, Кх-27, Кх-28, Кх-29, Кх-30 и Кх-31 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, трифторметил, фенил, галоген, или линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, или
Кх-25 и Кх-26 или Кх-27 и Кх-28 соответственно вместе образуют линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, или
Кх-25 и Кх-26 или Кх-27 и Кх-28 каждые вместе образуют радикал формулы ννχ— сн2 ννχ---(СН2)д где означает то же, что указано выше, д обозначает число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
Кх-32 и Кх-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу, согласно формуле 80, 8О2 или -ΝΚχ-34, где Кх-34 обозначает водород, фенил, бензил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода.
Соединения формулы X и способы их получения описаны в РСТ публикации № Ж) 9914215, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы X:
2-циклопентил-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(4-трифторметилбензоил)-5,6,7,8тетрагидрохинолин;
2-циклопентил-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)5,6,7,8-тетрагидрохинолин; и
2-циклопентил-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(трифторметилбензил)-5,6,7,8тетрагидрохинолин.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из замещенных тетрагидронафталинов и аналогичных соединений, имеющих формулу XI
Формула XI и их стереоизомеров, смесей стереоизомеров и солей, в которых
- 33 006777
ΑΧΙ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или обозначает 5-7-членный, насыщенный, частично ненасыщенный, возможно, бензоконденсированный, гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из видов 8, Ν и/или О, где арил и гетероциклические кольцевые системы, упомянутые выше, являются замещенными до 5 раз идентично или различно, цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, карбоксильной группой, гидроксильной группой, трифторметилом, трифторметокси или линейным или разветвленным алкилом, ацилом, гидроксиалкилом, алкилтио, алкоксикарбонилом, оксиалкоксикарбонилом или алкокси, содержащим до 7 атомов углерода каждый, или группой формулы
ΑΚχι^Κχι^ где ΚΧΙ-3 и Κχι_4 являются идентичными или различаются между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
ΌΧΙ обозначает радикал формулы
где ΚΧΙ-5, ΚΧΙ-6 и Κχι_9 обозначают, независимо друг от друга, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или обозначают арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или обозначают 5-7членный, возможно, бензоконденсированный, насыщенный или ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из видов 8, Ν и/или О, где циклы являются, возможно, замещенными, в случае азотсодержащих колец, также через функцию Ν, до 5 раз, идентично или различно, галогеном, трифторметилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, цианогруппой, карбоксильной группой, трифторметокси, линейным или разветвленным ацилом, алкилом, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонилом, содержащим до 6 атомов углерода каждый, арилом или замещенным трифторметилом арилом, содержащим от 6 до 10 атомов углерода каждый, или, возможно, бензоконденсированным, ароматическим 5-7-членным гетероциклом, содержащим до 3 гетероатомов из видов 8, Ν и/или О, и/или являются замещенными группой формулы -ΟΚχ.10, -8Кщ.ц, -8О2^х1-12 ИЛИ -ΝΙνχ]-13ΐ <Х1-1.
где ΚΧΙ-10, Κ.χ.11 и ΚΧΙ-12 обозначают, независимо друг от друга, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным до 2 раз, идентично или различно, фенилом, галогеном или линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 6 атомов углерода,
ΚΧΙ-13 и Κχι_14 являются идентичными или различающимися между собой и означают то же, что и ΚΧΙ-3 и ΚΧΙ-4, указанные выше, или
ΚΧΙ-5 и/или ΚΧΙ-6 обозначают радикал формулы
КХ1-7 обозначает водород, галоген или метил, и
ΚΧΙ-8 обозначает водород, галоген, азидогруппу, трифторметил, гидроксильную группу, трифторметокси, линейный или разветвленный алкокси или алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или радикал формулы
ΑΚχΐ-^Κχΐгде ΚΧΙ-15 и ΚΧΙ-16 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают то же, что и ΚΧΙ-3 и Κχι_4, указанные выше, или
КХ1-7 и ΚΧΙ-8 вместе образуют радикал, согласно формуле =О или =ΝΚΧΙ-17, где Κχι_17 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, алкокси или ацил, содержащий до 6 атомов углерода,
Ьх1 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, содержащую до 8 атомов углерода, которая является, возможно, замещенной до 2 раз гидроксильными группами,
Τχι и Χχι являются идентичными или различающимися между собой и обозначают линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 8 атомов углерода, или
ΤΧΙ или ХХ1 обозначает связь, νΧΙ обозначает атом кислорода или серы или группу -ΝΚΧΙ-18, где
ΚΧΙ-18 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил,
ΕχΙ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, возможно, замещенным циклоалкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, или гидроксильной группой, или обозначает фенил, который является, возможно, замещенным галогеном или трифторметилом,
- 34 006777
ΚΧΙ-1 и ΚΧΙ-2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 7 атомов углерода, которая должна быть замещенной карбонильной группой и/или радикалом формулы (снд—сн2
1,3 о—сн2 ъу _ΟΚχ где а и Ь являются идентичными или различающимися между собой и обозначают число, равное 1, 2 или 3,
ΚΧΙ-ι9 обозначает водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, линейный или разветвленный силилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, возможно, замещенным гидроксильной группой, линейным или разветвленным алкокси, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, который может быть, в свою очередь, замещенным галогеном, нитрогруппой, трифторметилом, трифторметокси, или фенилом, замещенным фенилом или тетразолом, и алкил, является, возможно, замещенным группой формулы -0ΚΧΙ-22, где ΚΧΙ-22 обозначает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, или
ΚΧΙ-19 обозначает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который является, возможно, замещенным галогеном, трифторметилом, нитрогруппой или трифторметокси, или обозначает линейный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода и 9 атомов фтора,
ΚΧΙ-20 и ΓΧι-21 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
ΚΧΙ-20 и ΓΧι-21 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, и, также, возможно, в геме, алкиленовая цепь, образованная ΚΧΙ-ί и ΚΧΙ-2, являются, возможно, замещенными, до 6 раз, идентично или различно, трифторметилом, гидроксильной группой, нитрильной группой, галогеном, карбоксильной группой, нитрогруппой, азидогруппой, цианогруппой, циклоалкилом или циклоалкокси, содержащими от 3 до 7 атомов углерода, линейным или разветвленным алкоксикарбонилом, алкокси или алкилтио, содержащим до 6 атомов углерода, или линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным до 2 раз, идентично или различно, гидроксильной группой, бензилокси, трифторметилом, бензоилом, линейным или разветвленным алкокси, оксиацилом или карбоксилом, содержащим до 4 атомов углерода, и/или фенил, который, в свою очередь, может являться замещенным галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или алкиленовая цепь, образованная ΚΧΙ-ί и ΚΧΙ-2, являются, возможно, замещенными, также в геме, до 5 раз, идентично или различно, фенилом, бензоилом, тиофенилом или сульфобензилом, которые, в свою очередь, являются, возможно, замещенными галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитрогруппой, и/или алкиленовая цепь, образованная ΚΧΙ-1 и ΚΧΙ-2, является, возможно, в замещенной радикалом формулы
1.2
-8О2-СвН5, -(00)^^.23^24 ОГ =О, где с обозначает число, равное 1, 2, 3 или 4, ά обозначает число, равное 0 или 1,
ΚΧΙ-23 и ΚΧΙ-24 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, который является, возможно, замещенным до 2 раз, идентично или различно, галогеном, трифторметилом, цианогруппой, фенилом или нитрогруппой, и/или алкиленовая цепь, образованная ΚΧΙ-ί и ΚΧΙ-2, являются, возможно, замещенными спиросвязанным радикалом формулы
где ^ΧΙ обозначает атом кислорода или атом серы,
ΥΧΙ и Υ'ΧΙ вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 членов, е представляет собой число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ обозначает число, равное 1 или 2,
- 35 006ΊΊΊ
Κχι-25, Κχι-26, Κχι-27, Κχι-28, Κχι-29, Κχι-30 и ΚΧΙ-3ι являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, трифторметил, фенил, галоген, или линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, или
Κχι-25 и Κχι-26 или Κχι-27 и Κχι-28 вместе образуют линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, или
Κχι-25 и Κχι-26 или Κχι-27 и Κχι-28 каждые вместе образуют радикал формулы ννχι сн2 ννχι—(СН2)О где ^ΧΙ означает то же, что указано выше, д представляет собой число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
Κχι-32 и Κχι-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу формулы 80, 802 или -ΝΚχι-34, где
Κχι-34 обозначает водород, фенил, бензил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода.
Соединения формулы ΧΙ и способы их получения описаны в РСТ публикации № \\'0 9914174, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, со-
и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений, в которых
ΑΧΙΙ и ΕΧΙΙ являются идентичными или различающимися между собой и обозначают арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, возможно, замещенным до 5 раз, идентично или различно, галогеном, гидроксильной группой, трифторметилом, трифторметокси, нитрогруппой или линейным или разветвленным алкилом, ацилом, гидроксиалкилом или алкокси, имеющим до 7 атомов углерода, или группой формулы -ΝΚΧΙΙ-ίΚΧΙΙ-2, где
ΚΧΙΙ-ι и Κχιι-2 являются идентичными или различаются между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
ΏΧΙΙ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является замещенным гидроксильной группой,
ЬХп обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, возможно, замещенным циклоалкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, или гидроксильной группой,
ТХП обозначает радикал формулы Κχιι-3-Χχιι- или ^ХП-5\^/^Х)1-6 ^ХП-4 где Κχιι-3 и Κχιι-4 являются идентичными или различаются между собой и обозначают циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или 5-7членный ароматический, возможно, бензоконденсированный, гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из видов 8, Ν и/или Θ, которые являются, возможно, замещенными до 3 раз идентично или различно, трифторметилом, трифторметокси, галогеном, гидроксильной группой, карбоксильной группой, нитрогруппой, линейным или разветвленным алкилом, ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, фенокси или фенилтио, который может являться, в свою очередь, замещенным галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или где циклы являются, возможно, замещенными группой формулы “ΝΚΧΙΙ-7ΚΧΙΙ-8, где Κχιι-7 и Κχιι-8 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для Κχιι-ι и Κχιι-2,
Χχιι обозначает линейный или разветвденный алкил или алкенил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, который является, возможно, замещенным до 2 раз гидроксильной группой или галогеном,
Κχιι-5 обозначает водород, и
- 36 006777
ΚΧΙΙ-6 обозначает водород, галоген, меркапто, азидогруппу, трифторметил, гидроксильную группу, трифторметокси, линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, или радикал формулы ВΧII-9^ΧII-10, где Кхп-9 и Кхп-10 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для ΚΧΙι-ι и ΚΧΙΙ-2, или
ΚΧΙΙ-5 и ΚΧΙΙ-6 вместе с атомом углерода образуют карбонильную группу.
Соединения формулы ΧΙΙ и способы их получения описаны в ЕР 796846-А1, патенте США № 6127383 и патенте США № 5925645, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы ΧΙΙ:
4,6-бис-(п-фторфенил)-2-изопропил-3-[(п-трифторметилфенил)-(фтор)метил]-5-(1-гидроксиэтил) пиридин;
2.4- бис-(4-фторфенил)-6-изопропил-5-[4-(трифторметилфенил)фторметил]-3-гидроксиметилпиридин; и
2.4- бис-(4-фторфенил)-6-изопропил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-3-гидроксиметилпиридин.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из соединений, имеющих формулу (ΧΙΙΙ)
ΧχΐΙΙ-3
Формула ΧΙΙΙ или фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, стереоизомеров, гидратов или сольватов указанных соединений, в которых ΚΧΙΙΙ представляет собой линейный или разветвленный Сщ0алкил; линейный или разветвленный С2-10 алкенил; галогенированный Сщнизший алкил; С3-10циклоалкил, который может быть замещенным; С5-8циклоалкенил, который может быть замещенным; С3-10циклоалкил С1-10 алкил, который может быть замещенным; арил, который может быть замещенным; аралкил, который может быть замещенным; или 5-6-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 атомов азота, атомов кислорода или атомов серы, которая может быть замещенной,
Х^п^, Х^щъ Хип-4 являются идентичными или различающимися между собой и представляют собой атом водорода; атом галогена; Сщнизший алкил; галогенированный Сщнизший алкил; С1-4 низший алкокси; цианогруппу; нитрогруппу; ацил или арил, соответственно;
ΥΧΙΙΙ представляет собой -СО- или В8О2-; и
ΖΧΙΙΙ представляет собой атом водорода или защитную группу меркапто.
Соединения формулы ΧΙΙΙ и способы их получения описаны в РСТ публикации № νθ 98/35937, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы ΧΙΙΙ:
N,N'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[2,2-диметилпропанамид];
N,N'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-метилциклогексанкарбоксамид]; N,N'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)циклопентанкарбоксамид]; N,N'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1- (3-метилбутил)циклогексанкарбоксамид];
N,N'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамид];
Ν,Ν' - (дитиоди-2,1-фенилен) бис-трицикло [3.3.1.13,7] декан-1-карбоксамид;
2-метил-,8-[2[[[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино]фенил]эфир пропантиокислоты; 2,2-диметил-,8-[2[[[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино]фенил]эфир пропантиокислоты; и
8-[2[[[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино]фенил]эфир этантиокислоты.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из полициклических арильных и гетероарильных третичных гетероалкиламинов, имеющих формулу ΧΙν
- 37 006777
и их фармацевтически приемлемых форм, где ηΧΐν представляет собой целое число, выбранное из ряда от 0 до 5;
ΚΧΐν-1 выбран из группы, состоящей из галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкоксиалкила и галогеналкенилоксиалкила;
ΧΧΐν выбран из группы, состоящей из О, Н, Р, 8, 8(О), ΝΗ, Ν(ΟΗ), ^алкил) и ^алкокси);
ΚΧΐν-16 выбран из группы, состоящей из гидридо, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, алкенилоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, аралкоксиалкила, гетероаралкоксиалкила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенила, циклоалкенилалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, галогенциклоалкоксиалкила, галогенциклоалкенилоксиалкила, пергалогенарила, пергалогенаралкила, пергалогенарилоксиалкила, гетероарила, гетероарилалкила, монокарбоалкоксиалкила, монокарбоалкокси, дикарбоалкоксиалкила, монокарбоксамидо, моноцианоалкила, дицианоалкила, карбоалкоксицианоалкила, ацила, ароила, гетероароила, гетероарилоксиалкила, диалкоксифосфоноалкила, триалкилсилила и спейсера, выбранного из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи и линейной части спейсера, имеющей от 1 до 4 смежных атомов, присоединяющихся к месту связи с ароматическим заместителем, выбранным из группы, состоящей из ΚΧΐν-4, ΚΧΐν-8, ΚΧΐν-9 и ΚΧΐν-13, с образованием гетероциклического кольца, имеющего от 5 до 10 смежных членов, с теми условиями, что указанная часть спейсера не является ковалентной одинарной связью, когда ΚΧΐν-2 представляет собой алкил, и что ΚΧΐν-16 отсутствует, где Χ представляет собой Н или Р;
ϋΧΐν-1, ϋΧΐν-2, 1Χΐν-1, 1Χΐν-2 и ΚΧΐν-1 независимо выбраны из группы, состоящей из С, Ν, О, 8 и ковалентной связи, с теми условиями, что не более одного из ϋΧΐν-1, ϋΧΐν-2, 1Χΐν-1, 1Χΐν-2 и ΚΧΐν-1 представляет собой ковалентную связь, не более одного из ϋΧΐν-1, ϋΧΐν-2, 1Χΐν-1, 1Χΐν-2 и ΚΧΐν-1 представляет собой О, не более одного из ϋΧΐν-1, ϋΧΐν-2, ίΧΐν-1, Ι.Χΐν-2 и ΚΧΐν-1 представляет собой 8, один из ϋΧΐν-1, ϋΧΐν-2, ίΧΐν-1, Ι.Χΐν-2 и ΚΧΐν-1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из ϋΧΐν-1, ϋΧΐν-2, 1Χΐν-1, 1Χΐν-2 и ΚΧΐν-1 представляют собой О и 8, и не более четырех из ϋΧΐν-1, ϋΧΐν-2, 1Χΐν-1, 1Χΐν-2 И ΚΧΐν-1 представляют собой Ν;
ϋΧΐν-3, ϋΧΐν-4, 1Χΐν-3, ΙΧΐν-4 и ΚΧΐν-2 независимо выбраны из группы, состоящей из С, Ν, Ο, 8 и ковалентной связи, с теми условиями, что не более одного из ϋΧΐν-3, ϋΧΐν-4, ΙΧΐν-3, ΙΧΐν-4 и ΚΧΐν-2 представляет собой ковалентную связь, не более одного из ϋΧΐν-3, ϋΧΐν-4, ΙΧΐν-3, ΙΧΐν-4 и ΚΧΐν-2 представляет собой О, не более одного из ϋΧΐν-3, ϋΧΐν-4, ίΧΐν-3, Ι.Χΐν-4 И ΚΧΐν-2 представляет собой 8, один из ϋΧΐν-3, ϋΧτν-4, ίΧΐν-3, Ι.Χΐν-4 и ΚΧΐν-2 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из ϋΧΐν-3, ϋΧΐν-4, ΙΧΐν-3, ΙΧΐν-4 и ΚΧΐν-2 представляют собой О и 8, и не более четырех из ϋΧΐν-3, ϋΧΐν-4, ΙΧΐν-3, ΙΧΐν-4 и ΚΧΐν-2 представляют собой Ν;
ΚΧΐν-2 независимо выбран из группы, состоящей из гидридо, гидроксильной группы, гидроксиалкила, аминогруппы, аминоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, аралкоксиалкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, гетероарилоксиалкила, алкенилоксиалкила, алкилтиоалкила, аралкилтиоалкила, арилтиоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкенила, цикло
- 38 006777 алкенила, циклоалкенилалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкила, галогенциклоалкенилоксиалкила, пергалогенарила, пергалогенаралкила, пергалогенарилоксиалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, монокарбоалкоксиалкила, дикарбоалкоксиалкила, моноцианоалкила, дицианоалкила, карбоалкоксицианоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонилалкила, галогеналкилсульфинила, галогеналкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, аларкилсульфинила, аларкилсульфонила, циклоалкилсульфинила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфинилалкила, циклоалкилсульфонилалкила, гетероарилсульфонилалкила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, гетероарилсульфинилалкила, аралкилсульфинилалкила, аралкилсульфонилалкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, карбоалкокси, карбоксамида, карбоксамидоалкила, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкила и диаралкоксифосфоноалкила;
Κχιν-2 и Κχιν-3 взяты вместе с образованием линейной части спейсера, выбранной из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи и части, имеющей от 1 до 6 смежных атомов, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкила, имеющего от 3 до 8 смежных членов, циклоалкенила, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и гетероциклила, имеющего от 4 до 8 смежных членов;
Κχιν-3 выбран из группы, состоящей из гидридо, гидроксильной группы, галогена, цианогруппы, арилокси, гидроксиалкила, аминогруппы, алкиламино, диалкиламино, ацила, сульфгидрила, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, гетероарилтио, аралкилтио, аралкоксиалкила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонилалкила, ароила, гетероароила, аралкилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, гетероарилоксиалкила, алкенилоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенила, циклоалкенилалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкила, галогенциклоалкенилоксиалкила, пергалогенарила, пергалогенаралкила, пергалогенарилоксиалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилтиоалкила, монокарбоалкоксиалкила, дикарбоалкоксиалкила, моноцианоалкила, дицианоалкила, карбоалкоксицианоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфинила, галогеналкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, аларкилсульфинила, аларкилсульфонила, циклоалкилсульфинила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфинилалкила, циклоалкилсульфонилалкила, гетероарилсульфонилалкила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, гетероарилсульфинилалкила, аралкилсульфинилалкила, аралкилсульфонилалкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, карбоалкокси, карбоксамида, карбоксамидоалкила, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкила и диаралкоксифосфоноалкила;
Υχιν выбран из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи, (С (Κχιν-14)2)ςΧΐν, где ςΧΐν представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, и (СНЩму.ыДвму-АмуЧСНЩму.ыД^у, где 6χιν и ρχιν представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1;
Κχΐν-14 независимо выбран из группы, состоящей из гидридо, гидроксильной группы, галогена, цианогруппы, арилокси, аминогруппы, алкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, ацила, ароила, гетероароила, гетероарилоксиалкила, сульфгидрила, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкилалкокси, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонилалкила, аралкилтиоалкила, гетероаралкокситиоалкила, алкоксиалкила, гетероарилоксиалкила, алкенилоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенила, циклоалкенилалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкила, галогенциклоалкенилоксиалкила, пергалогенарила, пергалогенаралкила, пергалогенарилоксиалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, монокарбоалкоксиалкила, дикарбоалкоксиалкила, моноцианоалкила, дицианоалкила, карбоалкоксицианоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфинила, галогеналкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, аралкилсульфинила, аралкилсульфонила, циклоалкилсульфинила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфинилалкила, циклоалкилсульфонилалкила, гетероарилсульфонилалкила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, гетероарилсульфинилалкила, аралкилсульфинилалкила, аралкилсульфонилалкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, карбоалкокси, карбоксамида, карбоксамидоалкила, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкила, диаралкоксифосфоноалкила, спейсера, выбранного из части, имеющей длину цепи от 3 до 6 атомов, присоединяющейся к месту связи, выбранной из группы, состоящей из Κχιν-9 и Κχιν-13, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкенильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и гетероциклильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и спейсера, выбранного из части, имеющей длину цепи от 2 до 5 атомов, присоединяющейся к месту связи, выбранной из группы, состоящей из Κχιν-4 и Κχιν-8, с образованием гетеро
- 39 006777 циклила, имеющего от 5 до 8 смежных членов; с тем условием, что когда Υχιν представляет собой ковалентную связь, заместитель 1Х1У-14 не соединен с Υχίν;
^Х1У-14 и КХ1У-14, будучи связаны с разными атомами, взяты вместе с образованием группы, выбранной из группы, состоящей из ковалентной связи, алкилена, галогеналкилена и спейсера, выбранного из группы, состоящей из части, имеющей длину цепи от 2 до 5 атомов, соединенных с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из насыщенного циклоалкила, имеющего от 5 до 8 смежных членов, циклоалкенила, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и гетероциклила, имеющего от 5 до 8 смежных членов;
КХ1У_14 и КХ1У-14, будучи связаны с одним и тем же атомом, взяты вместе с образованием группы, выбранной из группы, состоящей из оксо, тионо, алкилена, галогеналкилена и спейсера, выбранного из группы, состоящей из части, имеющей длину цепи от 3 до 7 атомов, соединяющихся с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкила, имеющего от 4 до 8 смежных членов, циклоалкенила, имеющего от 4 до 8 смежных членов, и гетероциклила, имеющего от 4 до 8 смежных членов;
АХ|У выбран из группы, состоящей из О, С(О), С(8), 0(0^(1^44), 0(8^(1^44), (1^44)^(0), (К-хху-ы^С^), δ, δ(Ο), 8(0)2, 8(0)2^:^^-14), (^^44^8(0)2 и ^1^^-14), с тем условием, что 1хгу44 выбран из вариантов, не являющихся галогеном или цианогруппой;
2Х1У независимо выбран из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи, (С(1Х1У-15)2)чХ1У-2, где ,|Х1У-2 представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, и (СН(1Х1У-15)),Х1У-А- (СН(1Х1У-15))кХ1У, где _,Х1У и |.:Х1У представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1, с тем условием, что когда ΖΜν представляет собой ковалентную ординарную связь, заместитель 1Х1У-15 не присоединен к ΖΜν;
1Х1У-15 независимо выбран, когда ΖΜν представляет собой (С(1Х1У-15)2)чХ1У, где ,|Х|У представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, из группы, состоящей из гидридо, гидроксильной группы, галогена, цианогруппы, арилокси, аминогруппы, алкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, ацила, ароила, гетероароила, гетероарилоксиалкила, сульфгидрила, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонилалкила, аралкилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, алкоксиалкила, гетероарилоксиалкила, алкенилоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенила, циклоалкенилалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкила, галогенциклоалкенилоксиалкила, пергалогенарила, пергалогенаралкила, пергалогенарилоксиалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, монокарбоалкоксиалкила, дикарбоалкоксиалкила, моноцианоалкила, дицианоалкила, карбоалкоксицианоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфинила, галогеналкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, аралкилсульфинила, аралкилсульфонила, циклоалкилсульфинила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфинилалкила, циклоалкилсульфонилалкила, гетероарилсульфонилалкила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, гетероарилсульфинилалкила, аралкилсульфинилалкила, аралкилсульфонилалкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, карбоалкокси, карбоксамида, карбоксамидоалкила, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкила, диаралкоксифосфоноалкила, спейсера, выбранного из части, имеющей длину цепи от 3 до 6 атомов, присоединяющейся к месту связи, выбранной из группы, состоящей из 1Х1У-4 и 1Х1У-8, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкенильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и гетероциклильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и спейсера, выбранного из части, имеющей длину цепи от 2 до 5 атомов, присоединяющейся к месту связи, выбранной из группы, состоящей из 1Х1У-9 и 1Х1У-13, с образованием гетероциклила, имеющего от 5 до 8 смежных членов;
1Х1У-15 и 1Х1У-15, будучи связаны с разными атомами, взяты вместе с образованием группы, выбранной из группы, состоящей из ковалентной связи, алкилена, галогеналкилена и спейсера, выбранного из группы, состоящей из части, имеющей длину цепи от 2 до 5 атомов, соединенных с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из насыщенного циклоалкила, имеющего от 5 до 8 смежных членов, циклоалкенила, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и гетероциклила, имеющего от 5 до 8 смежных членов;
1Х1У-15 и 1Х1У-15, будучи связаны с одним и тем же атомом, взяты вместе с образованием группы, выбранной из группы, состоящей из оксо, тионо, алкилена, галогеналкилена и спейсера, выбранного из группы, состоящей из части, имеющей длину цепи от 3 до 7 атомов, соединяющихся с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкила, имеющего от 4 до 8 смежных членов, циклоалкенила, имеющего от 4 до 8 смежных членов, и гетероциклила, имеющего от 4 до 8 смежных членов;
1Х1У-15 независимо выбран, когда ΖΜν представляет собой (СН(1Х1У-15)),Х1У-А-(СН(1Х1У-15))кХ1У, где _,Х1У и кХ1У представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1, из группы, состоящей из гидридо, галогена, цианогруппы, арилокси, карбоксильной группы, ацила, ароила, гетероароила, гидроксиалкила, гетероарилоксиалкила, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, гетероарилоксиалкила, аралкоксиалкила, гетероаралкоксиалкила, алкилсульфонилалкила, алкилсульфинилалкила, алкенилоксиалкила, алкилтиоалкила,
- 40 006777 арилтиоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенила, циклоалкенилалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкила, галогенциклоалкенилоксиалкила, пергалогенарила, пергалогенаралкила, пергалогенарилоксиалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, монокарбоалкоксиалкила, дикарбоалкоксиалкила, моноцианоалкила, дицианоалкила, карбоалкоксицианоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфинила, галогеналкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, аралкилсульфинила, аралкилсульфонила, циклоалкилсульфинила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфинилалкила, циклоалкилсульфонилалкила, гетероарилсульфонилалкила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, гетероарилсульфинилалкила, аралкилсульфинилалкила, аралкилсульфонилалкила, карбоксиалкила, карбоалкокси, карбоксамида, карбоксамидоалкила, карбоаралкокси, диалкоксифосфоноалкила, диаралкоксифосфоноалкила, спейсера, выбранного из линейной части, имеющей длину цепи от 3 до 6 атомов, присоединяющейся к месту связи, выбранной из группы, состоящей из ΚχΙν-4 и ΚχΙν-8, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкенильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и гетероциклильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и спейсера, выбранного из линейной части, имеющей длину цепи от 2 до 5 атомов, присоединяющейся к месту связи, выбранной из группы, состоящей из ΚχΙν.9 и ΚχΙν-13, с образованием гетероциклильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов;
ΚχΙν-4, ΚχΙν-5, ΚχΙν-6, ΚχΙν-7, Βχΐγ-8, Κχΐγ-9, Κχ[ν-10, ΚχΙν-11, Κ.χτγ-12 и Κ.χτγ-13 независимо выбраны из группы, состоящей из пергалогенарилокси, алканоилалкила, алканоилалкокси, алканоилокси, ^арил-Иалкиламино, гетероциклилалкокси, гетероциклилтио, гидроксиалкокси, карбоксамидоалкокси, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкенилокси, аралканоилалкокси, аралкениоила, Ν-алкилкарбоксамидо, Ν-галогеналкилкарбоксамидо, Ν-циклоалкилкарбоксамидо, Ν-арилкарбоксамидоалкокси, циклоалкилкарбонила, цианоалкокси, гетероциклилкарбонила, гидридо, карбоксильной группы, гетероаралкилтио, гетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкила, ацилалкокси, ароилалкокси, гетероциклилокси, аралкиларила, аралкила, аралкенила, аралкинила, гетероциклила, пергалогенаралкила, аралкилсульфонила, аралкилсульфонилалкила, аралкилсульфинила, аралкилсульфинилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, циклоалкилсульфинила, циклоалкилсульфинилалкила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилалкила, гетероариламино, N-гетероариламино-N-алкиламино, гетероариламиноалкила, галогеналкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, гетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкила, циклоалкилендиокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкила, галогенциклоалкенилокси, галогенциклоалкенилоксиалкила, гидроксильной группы, аминогруппы, тио, нитрогруппы, низшего алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкила, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкила, гетероаралкоксиалкила, алкилсульфинила, алкилсульфинилалкила, арилсульфинилалкила, арилсульфонилалкила, гетероарилсульфинилалкила, гетероарилсульфонилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, галогеналкилсульфинилалкила, галогеналкилсульфонилалкила, алкилсульфонамидо, алкиламиносульфонила, амидосульфонила, моноалкиламидосульфонила, диалкиламидосульфонила, моноариламидосульфонила, арилсульфонамидо, диариламидосульфонила, моноалкилмоноариламидосульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарилтио, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, гетероциклилсульфонила, гетероциклилтио, алканоила, алкеноила, ароила, гетероароила, аралканоила, гетероаралканоила, галогеналканоила, алкила, алкенила, алкинила, алкенилокси, алкенилоксиалкила, алкилендиокси, галогеналкилендиокси, циклоалкила, циклоалкилалканоила, циклоалкенила, низшего циклоалкилалкила, низшего циклоалкенилалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, гидроксигалогеналкила, гидроксиаралкила, гидроксиалкила, гидроксигетероаралкила, галогеналкоксиалкила, арила, гетероаралкинила, арилокси, аралкокси, арилоксиалкила, насыщенного гетероциклила, частично насыщенного ге тероциклила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилоксиалкила, арилалкенила, гетероарилалкенила, карбоксиалкила, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкила, карбоалкоксиалкенила, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкила, цианогруппы, карбогалогеналкокси, фосфоно, фосфоноалкила, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноалкила, с тем условием, что имеются от одного до пяти, не являющихся гидридо, кольцевых заместителей ΚχΙν-4, ΚχΙν-5, ΚχΙν-6, ΚχΙν-7 и ΚχΙν-8, имеются от одного до пяти, не являющихся гидридо, кольцевых заместителей ΚχΙγ^ ΕχΙν-^ κχιυ-11, κχιυ-12 и Κχιν-13, и Κχΐγ-4? κχιυ-5? Κχιν^ κχιυ-7? κχιυ-8? κχιυ-9? Κχιγ-10, Κχιγ-11, Κχιγ-12 и Κχιγ-13 независимо выбраны для поддержания четырехвалентной природы углерода, трехвалентной природы азота, двухвалентной природы серы и двухвалентной природы кислорода;
κχιυ-4 и κχιυ-5? κχιυ-5 и Β-χΙν-ό, κχιυ-6 и κχιυ-7? κχιυ-7 и Κχΐγ-8? κχιυ-8 и Κχΐγ-9? ΚχΐΥ-9 и ΚχΙν-10, ΚχΙΥ-10 и Κχιγ-11, Κχιυ-11 и Κχιγ-12 и Κχιγ-12 и Κχιγ-13 независимо выбраны для образования спейсерных пар, где спейсерная пара взята вместе, с образованием линейной части, имеющей от 3 до 6 смежных атомов, соединяющей места связи указанных спейсерных парных членов, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкенильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, частично насыщенного гетероциклильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, гетероарильного кольца, имеющего от 5 до 6 смежных членов, и арила, с теми условиями, что не более одной из группы, состоящей из
- 41 006777 спейсерных пар ΚΧιν-4 и К^у^, Κ.Χιν-5 и ΚΧιν-6, ΒΧΙν-6 и К^у^ и ΚΧιν-7 и ΚΜν-8, используется в одно и то же время, и что не более одной из группы, состоящей из спейсерных пар ΚΧιν-9 и ΚΧιν-10, ΚΜν-10 и ΚΧιν-11, Κχιν-11 и Κχιν-12 и Кх^-12 и Кх^-в, используется в одно и то же время; Κχιν-4 и Κχιν-9, Κχιν-4 и Κχιν-13, Κχιν-8 и ΚΧιν-9 и ΚΧιν-8 и ΚΧιν-13 независимо выбраны для образования спейсерной пары, где указанная спейсерная пара взята вместе, с образованием линейной части, где указанная линейная часть образует кольцо, выбранное из группы, состоящей из частично насыщенного гетероциклильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и гетероарильного кольца, имеющего от 5 до 6 смежных членов, с тем условием, что не более одной из группы, состоящей из спейсерных пар ΚΧιν-4 и ΚΧιν-9, ΚΧιν-4 и Κχιν-13, ΚΧιν-8 и ΚΧιν-9 и ΚΧιν-8 и Κχιν-13, используется в одно и то же время.
Соединения формулы Χΐν и способы их получения описаны в РСТ публикации № XVО 00/18721, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы Χΐν:
3-[[3-(3-трифторметоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -изопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(3 -циклопропилфенокси) фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-метилфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2-фтор-5-бромфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -этилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3-(пентафторэтил)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(3 -этилфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -т-бутилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -метилфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол; 3-[[3-[3-(^№диметиламин)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3-(трифторметокси)фенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3-(трифторметил)фенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3-(трифторметилтио)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3,5-дифторфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[циклогексилметокси]фенил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
- 42 006777
3-[[3-(2-трифторметил-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3-дифторметоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(3-трифторметилтио)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3-трифторметоксифенокси)фенил][3-(пентафторэтилметил)]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3- (4-фторфенокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(2-фтор-5-бромфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3-(пентафторэтил)фенокси]фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3-этилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3-т-бутилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3 -(Ν,Ν-диметиламино )фенокси | фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3 -(пентафторэтил)фенил] метил][3-[[3-(трифторметокси)фенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3 -(пентафторэтил)фенил] метил][3-[[3-(трифторметил)фенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3 -(пентафторэтил)фенил] метил][3-[[3,5 -диметилфенил] метокси] фенил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[3 -(пентафторэтил)фенил] метил][3-[[3-(трифторметилтио)фенил]метокси] фенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3 -(пентафторэтил)фенил] метил][3-[[3,5 -дифторфенил]метокси] фенил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[3 -(пентафторэтил)фенил] метил][3 - [циклогексилметокси] фенил] амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(2-трифторметил-4-пиридилокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3-дифторметоксифенокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[3-(3-трифторметилтио)фенокси]фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -трифторметилфенокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил][ [3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
- 43 006777
3-[[3-(3 -изопропилфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -циклопропилфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -(2-фурил)фенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-метилфенокси)фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2-фтор-5 -бромфенокси) фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -этилфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси] фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3 -(пентафторэтил)фенокси] фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3-этилфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -т-бутилфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -метилфенокси) фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(фенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3 -(^№диметиламин)фенокси] фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] [3-[[3-(трифторметокси)фенил] метокси] фенил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] [3-[[3-(трифторметил)фенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] [3-[[3,5-диметилфенил]метокси] фенил] амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] [3-[[3-(трифторметилтио)фенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] [3-[[3,5-дифторфенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[[3 -(гептафторпропил)фенил] метил][3 - [циклогексилметокси] фенил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(2-трифторметоил-4-пиридилокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -дифторметоксифенокси) фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[3-(3 -трифторметилтио)фенокси] фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -трифторметилфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил][ [2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -изопропилфенокси) фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -циклопропилфенокси) фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(3 -(2-фурил)фенокси)фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
- 44 006777
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2-фтор-5-бромфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -этилфенокси) фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино] -1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3 -(пентафторэтил)фенокси] фенил][[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3-этилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -т-бутилфенокси)фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -метилфенокси) фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(фенокси)фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил) фенил] метил] амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3 -(^№диметиламин)фенокси] фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил) фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3- [[[2-фтор-5 -(трифторметил) фенил] метил] [3-[[3-(трифторметокси)фенил] метокси] фенил] амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3- [[[2-фтор-5 -(трифторметил) фенил] метил] [3-[[3-(трифторметил)фенил] метокси] фенил] амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3- [[[2-фтор-5 -(трифторметил) фенил] метил] [3-[[3,5-диметилфенил] метокси] фенил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметилтио)фенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3- [[[2-фтор-5 -(трифторметил) фенил] метил] [3-[[3,5-дифторфенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил][3-[циклогексилметокси]фенил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(2-трифторметил-4-пиридилокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -дифторметоксифенокси) фенил] [[2-фтор-5-(трифторметил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(3-трифторметилтио)фенокси]фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -трифторметилфенокси)фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил) фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил][ [2-фтор-4-(трифторметил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -циклопропилфенокси) фенил] [[2-фтор-4-(трифторметил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил] [[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
- 45 006777
3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2-фтор-5-бромфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3-(пентафторэтил)фенокси]фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3-этилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3-т-бутилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2 пропанол;
3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(фенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-[3-(N,N-диметиламин)фенокси]фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметокси)фенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметил)фенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил] [3-[[3,5-диметилфенил] метокси] фенил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметилтио)фенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3,5-дифторфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[циклогексилметокси]фенил]амино]-1,1,1-трифтор-2 пропанол;
3-[[3-(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(2-трифторметил-4-пиридилокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3-дифторметоксифенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(3 -трифторметилтио)фенокси] фенил] [[2-фтор-4-(трифторметил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол; и
3-[[3-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из замещенных N-алифатических-N-ароматических третичных гетероалкиламинов, имеющих формулу XV
Формула XV и их фармацевтически приемлемых форм, где ηχν представляет собой целое число, выбранное из ряда от 1 до 2;
- 46 006777
АХУ и ОХУ независимо выбраны из группы, состоящей из -СН2(СКху-37КхУ-38)¥хУ-(СКхУ-33 Γ\\'-3·ΐ')ιι\\' Т\\'-(СΉ\\·-35Κ\\·-3(Α\\\'-Ι г
при условии, что один из АХУ и ОХУ должен представлять собой АО-1, и что один из АХУ и ОХУ должен быть выбран из группы, состоящей из АО-2 и -СН2(СКху-з7Кху-з8Хху-(СКху-ззКхуху)иху-Тху(СКху-35Кху-36) \ХУ-Н;
ТХУ выбран из группы, состоящей из ординарной ковалентной связи, О, 8, 8(0), 8(О)2, (СКХУ-33) = С(К-ХУ-35) и
С С;
уХУ представляет собой целое число, выбранное из ряда от 0 до 1, с тем условием, что νΧ\ равно 1, когда один из КХУ-33, КХУ-34, КХУ-35 и КХУ-36 представляет собой арил или гетероарил;
иХУ и \ХУ представляют собой целые числа, независимо выбранные из ряда от 0 до 6;
АХУ-1 представляет собой С(КХУ-30);
ЭХУ-1, ЭХУ-2, 1ХУ-1, 1ХУ-2 и КХУ-1 независимо выбраны из группы, состоящей из С, Ν, О, 8 и ковалентной связи, с теми условиями, что не более одного из ЭХУ-1, ЭХУ-2, 1ХУ-1, 1ХУ-2 и КХУ-1 представляет собой ковалентную связь, не более одного из ЭХУ-1, ЭХУ-2, 1ХУ-1, 1ХУ-2 и КХУ-1 представляет собой О, не более одного из Эху-1, Эху-2, ίχν-1, Ζχ\·-2 и Κχ\-1 представляет собой 8, один из Эху-1, Οχν-з, 1ху-1, Ζχχ-2 и Кху-1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из ЭХУ-1, ЭХУ-2, 1ХУ-1, 1ХУ-2 и КХУ-1 представляют собой О и 8, и не более четырех из Οχν-ι, ЭХУ-2, 1Χν-ι, ίΧ\-2 и КХУ-1 представляют собой Ν;
ВХУ-1, ВХУ-2, ЭХУ-3, ЭХУ-4, 1ХУ-3, 1ХУ-4 и КХУ-2 независимо выбраны из группы, состоящей из С, С(КХУ-30), Ν, О, 8 и ковалентной связи, с теми условиями, что не более одного из ВХУ-1, ВХУ-2, ЭХУ-3, ЭХУ-4, .1ХУ-3, /ХУ-з и КХУ-2 представляет собой ковалентную связь, не более двух из ВХУ-1, ВХУ-2, ЭХУ-3, ЭХУ-4, 1ХУ-3, 1ху-4 И Кху-2 представляют собой О, не более двух из Вху.ь Вху-2, Эху-3, Эху-4, 1ху-з, 1ху-4 и Кху-2 представляет собой 8, не более двух из ВХУ-1, ВХУ-2, ЭХУ-3, ЭХУ-4, 1ХУ-3, 1ХУ-4 И КХУ-2 одновременно представляют собой О и 8 и не более двух из ВХУ-1, ВХУ-2, ЭХУ-3, ЭХУ-4, 1ХУ-3, 1ХУ-4 и КХУ-2 представляют собой Ν;
Вху-1 и Эху-з, Эху-з и Ιχ\-3, Ιχ\-3 и Кху-2, Кху-2 и Ιχ\-4, .Ιχχ-4 и Эху-4, и Эху-4 и Вху-2 независимо выбраны для образования внутрикольцевой спейсерной пары, где указанная спейсерная пара выбрана из группы, состоящей из (СКХУ-33) =С (КХУ-35) и Ν=Ν, с теми условиями, что АО-2 должен представлять собой кольцо, состоящее из по меньшей мере пяти смежных членов, что не более двух из группы указанных спейсерных пар одновременно представляют собой (СКХУ-33) = С (КХУ-35), и что не более одной из группы указанных спейсерных пар могут представлять собой Ν=Ν, если остальные спейсерные пары не будут другими чем (СКху-33) =С (Кху.35), О, Ν и 8;
КХУ-1 выбран из группы, состоящей из галогеналкила и галогеналкоксиметила;
- 47 006777
К^-2 выбран из группы, состоящей из гидридо, арила, алкила, алкенила, галогеналкила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, пергалогенарила, пергалогенаралкила, пергалогенарилоксиалкила и гетероарила;
К^-з выбран из группы, состоящей из гидридо, арила, алкила, алкенила, галогеналкила и галогеналкоксиалкила;
Υ^ выбран из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи, (СН2)Ч, где с.| представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, и (СН2),-О-(СН2)к, где.) и к представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1;
Ζ^ выбран из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи, (СН2)Ч, где с.| представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, и (СН2),-О-(СН2)к, где.) и к представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1;
К^-4, Βχν-8· Κ^-9 и Βνν-ι3 независимо выбраны из группы, состоящей из гидридо, галогена, галогеналкила и алкила;
выбран из группы, состоящей из гидридо, алкокси, алкоксиалкила, галогена, галогеналкила, алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкила, алкила, алкенила, галогеналкокси и галогеналкоксиалкила, с тем условием, что выбран для поддержания четырехвалентной природы углерода, трехвалентной природы азота, двухвалентной природы серы и двухвалентной природы кислорода;
когда связан с Ά^ι, взят вместе с образованием внутрикольцевого линейного спейсера, соединяющего углерод Л^-1 в месте присоединения к месту связи с группой, выбранной из группы, состоящей из К^-ю, К^.ц, К^п, К^-м и Βνν-33· где указанный внутрикольцевой линейный спейсер выбран из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи и спейсерной части, имеющей от 1 до 6 смежных атомов, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкила, имеющего от 3 до 10 смежных членов, циклоалкенила, имеющего от 5 до 10 смежных членов, и гетероциклила, имеющего от 5 до 10 смежных членов;
К^.эд, когда связан с Ά^.ι, взят вместе с образованием внутрикольцевого разветвленного спейсера, соединяющего углерод Ά^.ι в месте присоединения К^.зд к местам связи каждого члена с любой из парзаместителей, выбранных из группы, состоящей из пар-заместителей К^-ю и К^.п, К^.ю и К^.^, К^.ю и -32, ^-10 и ^-12, Куу-И и КXV-31, К№1 и КXУ-32, ^-11 и КXУ-12, К^УЛ и КXУ-32, К^УЛ и ^^-12, и Куу32 и К^.1^ и где указанный внутрикольцевой разветвленный спейсер выбран с образованием двух колец, выбранных из группы, состоящей из циклоалкила, имеющего от 3 до 10 смежных членов, циклоалкенила, имеющего от 5 до 10 смежных членов, и гетероциклила, имеющего от 5 до 10 смежных членов;
ЙкУ^ ^У^ ^У^ ^У^ ^У^ КXУ-10, КXУ-11, ^^-12, КXУ-13, КXУ-31, КXУ-32, КXУ-33, КXУ-34, ^^-35 и
К^^б независимо выбраны из группы, состоящей из гидридо, карбоксильной группы, гетероаралкилтио, гетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкила, ацилалкокси, ароилалкокси, гетероциклилокси, аралкиларила, аралкила, аралкенила, аралкинила, гетероциклила, пергалогенаралкила, аралкилсульфонила, аралкилсульфонилалкила, аралкилсульфинила, аралкилсульфинилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, циклоалкилсульфинила, циклоалкилсульфинилалкила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилалкила, гетероариламино, №гетероариламино-№алкиламино, гетероариламиноалкила, галогеналкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, гетероаралкокси, цик лоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкила, цик лоалкилендиокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкила, галогенциклоалкенилокси, галогенциклоалкенилоксиалкила, гидроксильной группы, аминогруппы, тио, нитрогруппы, низшего алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкила, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкила, гетероаралкоксиалкила, алкилсульфинила, алкилсульфинилалкила, арилсульфинилалкила, арилсульфонилалкила, гетероарилсульфинилалкила, гетероарилсульфонилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, галогеналкилсульфинилалкила, галогеналкилсульфонилалкила, алкилсульфонамидо, алкиламиносульфонила, амидосульфонила, моноалкиламидосульфонила, диалкиламидосульфонила, моноариламидосульфонила, арилсульфонамидо, диариламидосульфонила, моноалкилмоноариламидосульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарилтио, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, гетероциклилсульфонила, гетероциклилтио, алканоила, алкеноила, ароила, гетероароила, аралканоила, гетероаралканоила, галогеналканоила, алкила, алкенила, алкинила, алкенилокси, алкенилоксиалкила, алкилендиокси, галогенал килендиокси, циклоалкила, циклоалкилалканоила, циклоалкенила, низшего циклоалкилалкила, низшего циклоалкенилалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, гидроксигалогеналкила, гидроксиаралкила, гидроксиалкила, гидроксигетероаралкила, галогеналкоксиалкила, арила, гетероаралкинила, арилокси, аралкокси, арилоксиалкила, насыщенного гетероциклила, частично насыщенного гетероциклила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилоксиалкила, арилалкенила, гетероарилалкенила, карбоксиалкила, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, алкиламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкила, карбоалкоксиалкенила, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкила, цианогруппы, карбогалогеналкокси, фосфоно, фосфоноалкила, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноалкила, с теми условиями, что Кχу-4, Кχу-5, Кχу-б, Кχу-7 Кχу-8, Кχу-9, ^^.10, й.χу-11, Кχу-12, К^^ь К^.^, К^.^, К^.^, К^.^ и К^.^ независимо выбраны для поддержания четырехвалентной природы углерода, трехвалентной природы азота, двухвалентной природы серы и двухвалентной природы
- 48 006777 кислорода, что не более трех из заместителей Κχν-33 и Κχν-34 одновременно выбраны из вариантов, не являющихся группой, состоящей из гидридо и галогена, и что не более трех из заместителей Κχν-35 и Κχν-36 одновременно выбраны из вариантов, не являющихся группой, состоящей из гидридо и галогена;
Κχν-9, Κχν-10, Κχν-11, Κχν-12, Κχν-13, Κχν-31 и Κχν-32 независимо выбраны и представляют собой оксо, с теми условиями, что Βχν-1, Βχν-2, Όχν-3, Όχν-4, Ιχν-3, Ιχν-4 и Κχν-2 независимо выбраны из группы, состоящей из С и 8, не более двух из Κχν-9, Κχν-10, Κχν.11, Κχν-12, Κχν-13, Κχν-31 и Κχν-32 одновременно представляют собой оксо, и что Κχν-9, Κχν-10, Κχν-11, Κχν-12, Κχν-13, Κχν-31 и Κχν-32 независимо выбраны для поддержания четырехвалентной природы углерода, трехвалентной природы азота, двухвалентной природы серы и двухвалентной природы кислорода;
Κ.χν-4 и Κ-χν-5. Κχν-5 и Κχν-6. Κχν-6 и Κ-χν--. Κχν-7 и Κ-χν-8. Κχν-9 и ΚχΧ-10. Κχν-10 и К'9Х-11. Κ.χν-11 и Κχν-31. Κχν-31 и Κχν-32, Κχν-32 и Κχν-12, и Κχν-12 и Κχν-13 независимо выбраны для образования спейсерных пар, где спейсерная пара взята вместе, с образованием линейной части, имеющей от 3 до 6 смежных атомов, соединяющей места-связи указанных спейсерных парных членов, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкенильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, частично насыщенного гетероциклильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, гетероарильного кольца, имеющего от 5 до 6 смежных членов, и арила, с теми условиями, что не более одной из группы, состоящей из спейсерных пар Κχν-4 и Κχν-5, Κχν-5 и Κχν-6, Κχν-6 и Κχν-7, Κχν-7 и Κχν-8, используется в одно и то же время, и что не более одной из группы, состоящей из спейсерных пар Κχν-9 и Κχν-10, Κχν-10 и Κχν-11, Κχν-11 и Κχν-31, Κχν-31 и Κχν-32, Κχν-32 и Κχν-12 и Κχν-12 и Κχν-13 используется в одно и то же время;
Κχν-9 и Κχν-11. Κχν-9 и Κχν-12. ΚχΧ-9 и Κχν-13. ΚχΧ-9 и Κχν-31. ΚχΧ-9 и Κχν-32. Κχν-10 и Κχν-12. Κχν-10 и Κχν-13. Κχν-10 и Κχν-31. Κχν-10 и Κχν-32. Κχν-11 и Κχν-12. Κχν-11 и Κχν-13. Κχν-11 и Κχν-32. Κχν-12 и Κχν-31. Κχν-13 и Κχν-31, и Κχν-13 и Κχν-32 независимо выбраны для образования спейсерной пары, где указанная спейсерная пара взята вместе, с образованием линейной спейсерной части, выбранной из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи и части, имеющей от 1 до 3 смежных атомов, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкила, имеющего от 3 до 8 смежных членов, циклоалкенила, имеющего от 5 до 8 смежных членов, насыщенного гетероциклила, имеющего от 5 до 8 смежных членов, с тем условием, что не более одной из указанной группы, состоящей из спейсерных пар, используется в одно и то же время;
Κχν-37 и Κχν-38 независимо выбраны из группы, состоящей из гидридо, алкокси, алкоксиалкила, гидроксильной группы, аминогруппы, тио, галогена, галогеналкила, алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкила, цианогруппы, алкила, алкенила, галогеналкокси и галогеналкоксиалкила.
Соединения формулы χν и способы их получения описаны в РСТ публикации № АО 00/18723, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы χν:
3-[[3-(4-хлор-3 -этилфенокси)фенил](циклогексилметил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -этилфенокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -этилфенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -этилфенокси)фенил] [(3-трифторметил)циклогексилметил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил] [(3-пентафторэтил)циклогексилметил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -этилфенокси)фенил] [(3-трифторметокси)циклогексилметил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-хлор-3 -этилфенокси)фенил][3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)циклогексилметил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил](циклогексилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол; 3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил][(3 -трифторметил)циклогексилметил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил][(3 -пентафторэтил)циклогексилметил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил][(3 -трифторметокси)циклогексилметил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксифенокси)фенил][3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)циклогексилметил] амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -изопропилфенокси)фенил](циклогексилметил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -изопропилфенокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -изопропилфенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -изопропилфенокси) фенил] [(3-трифторметил)циклогексилметил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
- 49 006777
3-[[3-(3 -изопропилфенокси)фенил] [(3-пентафторэтил)циклогексилметил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -изопропилфенокси) фенил] [(3-трифторметокси)циклогексилметил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(3 -изопропилфенокси)фенил][3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)циклогексилметил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил](циклогексилметил)амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил](циклопентилметил)амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил](циклопропилметил)амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил] [(3-трифторметил)циклогексилметил]амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил] [(3-пентафторэтил)циклогексилметил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил] [(3-трифторметокси)циклогексилметил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил][3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)циклогексилметил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил](циклогексилметил)амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил] [(3 -трифторметил)циклогексилметил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил] [(3 -пентафторэтил)циклогексилметил] амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил] [(3 -трифторметокси)циклогексилметил] амино] -1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[3-(4-фторфенокси)фенил][3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)циклогексилметил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксибензилокси)фенил](циклогексилметил)амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксибензилокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксибензилокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксибензилокси) фенил] [(3 -трифторметил)циклогексилметил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксибензилокси) фенил] [(3 -пентафторэтил)циклогексилметил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксибензилокси) фенил] [(3 -трифторметокси)циклогексилметил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметоксибензилокси) фенил] [3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)циклогексилметил] амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметилбензилокси)фенил](циклогексилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметилбензилокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметилбензилокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметилбензилокси)фенил] [(3 -трифторметил)циклогексилметил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметилбензилокси)фенил] [(3 -пентафторэтил)циклогексилметил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметилбензилокси)фенил] [(3 -трифторметокси)циклогексилметил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[3-(3 -трифторметилбензилокси)фенил] [3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)циклогексилметил] амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-трифторметил)фенил]метил](циклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафторэтил)фенил] метил] (циклогексил)амино] -1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-трифторметокси)фенил]метил] (циклогексил)амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] метил](циклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол; 3-[[[(3-трифторметил)фенил]метил](4-метилциклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафторэтил)фенил]метил] (4-метилциклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол; 3-[[[(3-трифторметокси)фенил]метил] (4-метилциклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил](4-метилциклогексил)амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-трифторметил)фенил] метил](3 -трифторметилциклогексил)амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафторэтил)фенил] метил](3 -трифторметилциклогексил)амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
- 50 006777
3-[[[(3-трифторметокси)фенил] метил](3 -трифторметилциклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил](3 -трифторметилциклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-трифторметил)фенил]метил][3-(4-хлор-3-этилфенокси)циклогексил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-пентафторэтил)фенил]метил][3 -(4-хлор-3-этилфенокси)циклогексил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-трифторметокси)фенил]метил][3 -(4-хлор-3 -метилфенокси)циклогексил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-(4-хлор-3-этилфенокси)циклогексил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-трифторметил)фенил] метил] (3 -феноксициклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафторэтил)фенил] метил](3 -феноксициклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-трифторметокси)фенил]метил](3 -феноксициклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил](3 -феноксициклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-трифторметил)фенил] метил](3 -изопропоксициклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафторэтил)фенил] метил](3 -изопропоксициклогексил)амино] -1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-трифторметокси)фенил]метил](3 -изопропоксициклогексил)амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил](3-изопропоксициклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-трифторметил)фенил]метил](3 -циклопентилоксициклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-пентафторэтил)фенил] метил](3 -циклопентилоксициклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-трифторметокси)фенил]метил](3 -циклопентилоксициклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил](3 -циклопентилоксициклогексил)амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[(2-трифторметил)пирид-6-ил]метил](3 -изопропоксициклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(2-трифторметил)пирид-6-ил]метил](3 -циклопентилоксициклогексил)амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(2-трифторметил)пирид-6-ил]метил](3 -феноксициклогексил)амино] -1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
3-[[[(2-трифторметил)пирид-6-ил]метил](3 -трифторметилциклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[[(2-трифторметил)пирид-6-ил]метил][3 -(4-хлор-3 -этилфенокси)циклогексил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[(2-трифторметил)пирид-6-ил]метил] [3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)циклогексил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[(2-трифторметил)пирид-6-ил]метил](3 -пентафторэтилциклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[[(2-трифторметил)пирид-6-ил]метил](3 -трифторметоксициклогексил)амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-трифторметил)фенил]метил][3-(4-хлор-3-этилфенокси)пропил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-пентафторэтил)фенил] метил][3 -(4-хлор-3-этилфенокси)пропил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[(3-трифторметокси)фенил]метил][3 -(4-хлор-3 -этилфенокси)пропил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3 -(4-хлор-3 -этилфенокси)пропил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-трифторметил)фенил]метил][3 -(4-хлор-3 -этилфенокси)-2,2-дифторпропил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-пентафторэтил)фенил]метил][3-(4-хлор-3-этилфенокси)-2,2-дифторпропил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[(3-трифторметокси)фенил]метил][3 -(4-хлор-3 -этилфенокси)-2,2-дифторпропил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-(4-хлор-3-этилфенокси)-2,2-дифторпропил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
006ΊΊΊ
3-[[[(3-трифторметил)фенил] метил][3-(изопропокси)пропил] амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафторэтил)фенил] метил] [3-(изопропокси)пропил] амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол; 3-[[[(3-трифторметокси)фенил] метил][3-(изопропокси)пропил] амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] метил][3-(изопропокси)пропил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол; и
3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] метил][3-(фенокси)пропил]амино] -1,1,1-трифтор-2-пропанол.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из (К)-хиральных галогенированных 1-замещенных амино-(п+1)-алканолов, имеющих формулу ΧνΙ
Формула ΧνΙ и их фармацевтически приемлемых форм, где ηχνΙ представляет собой целое число, выбранное из ряда от 1 до 4;
ΧΧνΙ представляет собой окси;
ΚΧνΙ-1 выбран из группы, состоящей из галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкоксиметила и галогеналкенилоксиметила, с тем условием, что ΚΧνΙ-1 имеет более высокий стереохимический системный ранг Са11п-1пцо1с1-1’ге1оу, чем ΚχνΙ-2 и (ΌΗΚχνΙ-3)η-Ν(ΑχνΙ)ΡχνΙ, где ΑχνΙ представляет собой формулу ΧΥΙ(ΙΙ), а Ο\νι представляет собой формулу ΧνΙ-(ΙΙΙ);
XVI-2 \
Ε-χνί-θ
XVI-2
χνι-π χνι-ш
ΚΧνΙ-16 выбран из группы, состоящей из гидридо, алкила, ацила, ароила, гетероароила, триалкилсилила и спейсера, выбранного из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи и линейной части спейсера, имеющей длину цепи от 1 до 4 атомов, присоединяющихся к месту связи с любым ароматическим заместителем, выбранным из группы, состоящей из ΚχνΙ-4, ΚχνΙ-8, ΚχνΙ-9 и ΚχνΙ-13, с образованием гетероциклического кольца, имеющего от 5 до 10 смежных членов;
ϋχνΙ-ι, ϋχνΙ-2, ΙχνΙ-ι, 6χνΙ-2 и ΚχνΙ-ι независимо выбраны из группы, состоящей из С, Ν, Θ, 8 и ковалентной связи, с теми условиями, что не более одного из ϋχνΙ-ι, ϋχνΙ-2, ΙχνΙ-ι, ΙχνΙ-2 и ΚχνΙ-ί представляет собой ковалентную связь, не более одного из ϋχνΙ-ι, ϋχνΙ-2, ΙχνΙ, ΙχνΙ-2 и ΚχνΙ-ί представляет собой Θ, не более одного из ΌχνΙ-1, ϋχνΙ-2, 1χνΙ-1, ίχνΙ-2 и ΚχνΙ-1 представляет собой 8, один из ΏχνΙ-1, ϋχνΙ-2, 1χνΙ-1, ίχνΙ-2 и ΚχνΙ-ι должен представлять собой ковалентную связь, когда два из ϋχνΙ-ι, ϋχνΙ-2, ΙχνΙ-ι, ίχνΙ-2 и ΚχνΙ-ί
- 52 006777 представляют собой О и 8, и не более четырех из Όχνι-1, ϋΧνι-2, ίΧνι-ι, 1χνι-2 и Κχνι-1 представляют собой Ν;
ΟΧνι-3, ΟΧνι-4, ίΧνι-3, ίΧνι-4 и ΚΧνι-2 независимо выбраны из группы, состоящей из С, Ν, О, 8 и ковалентной связи, с теми условиями, что не более одного из Όχνι-3, ΟΧνι-4, ίΧνι-3, 1χνι-4 и ΚΧνΙ-2 представляет собой ковалентную связь, не более одного из ЭХу1-з, ΟΧνι-4, ίΧνι-3, 1χνι-4 и ΚΧνΙ-2 представляет собой О, не более одного из Όχνι-3, ϋχνι-4, ίΧνι-3, 1χνι-4 и ΚΧνι-2 представляет собой 8, не более двух из Όχνι-3, ϋχνι-4, ίχνι-3, 3χυι-4 и ΚΧνΙ-2 представляют собой О и 8, один из Όχνι-3, ϋχνι-4, Ιχνι-3, Ιχνι-4 и Κχυι-2 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из Όχνι-3, ϋχνΐ-4, ίΧνΐ-3, 1χνι-4 и Κχνι-2 представляют собой О и 8, и не более четырех из ЭХУ1-з, Οχνι-4, ίχνΐ-3, 1χνι-4 И Κχνι-2 представляют собой Ν;
Κχνι-2 выбран из группы, состоящей из гидридо, арила, аралкила, алкила, алкенила, алкенилоксиалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогенциклоалкила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкила, пергалогенарила, пергалогенаралкила, пергалогенарилоксиалкила, гетероарила, дицианоалкила и карбоалкоксицианоалкила, с тем условием, что Κχνι-2 имеет более низкий стереохимический системный ранг СаЬп-1идоИ-Рге1од, чем Κ-χνι-1 и (ΟΗΚχνι-3)η Ν(Αχνι)Οχνι;
Κχνι-3 выбран из группы, состоящей из гидридо, гидроксильной группы, цианогруппы, арила, аралкила, ацила, алкокси, алкила, алкенила, алкоксиалкила, гетероарила, алкенилоксиалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, моноцианоалкила, дицианоалкила, карбоксамида и карбоксамидоалкила, с теми условиями, что (СН^уиЦ-ЖЛ^^™ имеет более низкий стереохимический системный ранг СаЬп-1идо1й-Рге1од, чем Κχνι-1, и более высокий стереохимический системный ранг СаЬп-1идо1й-Рге1од, чем Κχνι-2;
Υχνι выбран из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи, (С(КХу1-14)2)ч, где с.| представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, и (СНЩ^.и))^’^- (СН(КХУ1-14))р, где д и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1;
Κχνι-14 выбран из группы, состоящей из гидридо, гидроксильной группы, цианогруппы, гидроксиалкила, ацила, алкокси, алкила, алкенила, алкоксиалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, монокарбоалкоксиалкила, моноцианоалкила, дицианоалкила, карбоалкоксицианоалкила, карбоалкокси, карбоксамида и карбоксамидоалкила;
Ζχνι выбран из группы, состоящей из ковалентной одинарной связи, (С(КХУ1-15)2)ч, где с.| представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, и (СНЩ^.Щ^-^уг (СН (Яху1-15))к, где.) и к представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1;
’χνι выбран из группы, состоящей из О, С(О), С(8), 0(0)Ν(Κχνΐ-14), Ο(8)Ν(Κχνΐ-ΐ4), (Κχνι.14)ΝΟ (О), (Κχνι_14)ΝΟ(8), 8, 8(0), 8(0)2, 8(0)2Ν(Κχνι-14), (Κχνι-14)Ν8(Ο)2, и Ν(Κχνι-14), с тем условием, что Κχνι-14 не представляет собой цианогруппу;
Κχνι-15 выбран из группы, состоящей из гидридо, цианогруппы, гидроксиалкила, ацила, алкокси, алкила, алкенила, алкинила, алкоксиалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, галогеналкенилоксиалкила, монокарбоалкоксиалкила, моноцианоалкила, дицианоалкила, карбоалкоксицианоалкила, карбоалкокси, карбоксамида и карбоксамидоалкила;
Κ-χνί^ Κ-χνΐ-У Β-χνί^ ^^1^ ΒχуI-8, Ενу|-9. Ενу|-|о. Κ.^х.-|-||. Κχγΐ-12 и Κχγΐ-13 незаВисимо вЫбраИЫ из группы, состоящей из гидридо, карбоксильной группы, гетероаралкилтио, гетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкила, ацилалкокси, ароилалкокси, гетероциклилокси, аралкиларила, аралкила, аралкенила, аралкинила, гетероциклила, пергалогенаралкила, аралкилсульфонила, аралкилсульфонилалкила, аралкилсульфинила, аралкилсульфинилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, циклоалкилсульфинила, циклоалкилсульфинилалкила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилалкила, гетероариламино, N-гетероариламино-N-алкиламино, гетероаралкила, гетероариламиноалкила, галогеналкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, гетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкила, циклоалкилендиокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкила, галогенциклоалкенилокси, галогенциклоалкенилоксиалкила, гидроксильной группы, аминогруппы, тио, нитрогруппы, низшего алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкила, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкила, гетероаралкоксиалкила, алкилсульфинила, алкилсульфинилалкила, арилсульфинилалкила, арилсульфонилалкила, гетероарилсульфинилалкила, гетероарилсульфонилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, галогеналкилсульфинилалкила, галогеналкилсульфонилалкила, алкилсульфонамидо, алкиламиносульфонила, амидосульфонила, моноалкиламидосульфонила, диалкиламидосульфонила, моноариламидосульфонила, арилсульфонамидо, диариламидосульфонила, моноалкилмоноариламидосульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарилтио, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, гетероциклилсульфонила, гетероциклилтио, алканоила, алкеноила, ароила, гетероароила, аралканоила, гетероаралканоила, галогеналканоила, алкила, алкенила, алкинила, алкенилокси, алкенилоксиалкила, алкилендиокси, галогеналкилендиокси, циклоалкила, циклоалкилалканоила, циклоалкенила, низшего циклоалкилалкила, низшего циклоалкенилалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, гидроксигалогеналкила, гидроксиаралкила, гидроксиалкила, гидроксигетероаралкила, галогеналкоксиалкила, арила, гетероаралкинила, арилокси, аралкокси, арилоксиалкила, насыщенного гетероциклила, частично насыщенного ге
- 53 006777 тероциклила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилоксиалкила, арилалкенила, гетероарилалкенила, карбоксиалкила, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкила, карбоалкоксиалкенила, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкила, цианогруппы, карбогалогеналкокси, фосфоно, фосфоноалкила, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноаЛкИла, с тем условием, что ΚχνΙ-4, ΚΧνΙ-5, ΚΧνΙ-6, КXVI-7, КXVI-8, КXVI-9, ΚΧνΙ-10, КХУ1-11 КХУ1-12 и Κχνι-13 независимо выбраны для поддержания четырехвалентной природы углерода, трехвалентной природы азота, двухвалентной природы серы и двухвалентной природы кислорода;
КХУ1-4 и ЯхУ^ КХУ1-5 и ЯхИ^ КХУ1-6 и К-ХУК КХУ1-7 и ΚχνΊ^ КХУ1-9 и КXVI-10, КХУ1-10 и Яхунь КХУ1-11 и КхУ1-12, и КхУ1-12 и Κχνι-13 независимо выбраны для образования спейсерных пар, где спейсерная пара взята вместе, с образованием линейной части, имеющей от 3 до 6 смежных атомов, соединяющей места связи указанных спейсерных парных членов, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкенильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, частично насыщенного гетероциклильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, гетероарильного кольца, имеющего от 5 до 6 смежных членов, и арила, с теми условиями, что не более одной из группы, состоящей из спейсерных пар КхУ1-4 и Κχνι-5, Κχνι-5 и Κχνι-6, КхУ1-6 и КхУ1-7, и КхУ1-7 и Κχνι-8, используется в одно и то же время, и что не более одной из группы, состоящей из спейсерных пар Κχνι-9 и Κχνι-10, Κχνι-10 И Κχνι-11, ΚχνΊ-11 и Κχνι-12, и ЯхУ1-12 и Κχνι-13 используется в одно и то же время;
Κχνι-4 и Κ.χνΊ_9, Βχνι-4 и Κχνι-13, Κχνι-8 и Κχνι-9, и Κχνι-8 и Κχνι-13 независимо выбраны для образования спейсерной пары, где указанная спейсерная пара взята вместе, с образованием линейной части, где указанная линейная часть образует кольцо, выбранное из группы, состоящей из частично насыщенного гетероциклильного кольца, имеющего от 5 до 8 смежных членов, и гетероарильного кольца, имеющего от 5 до 6 смежных членов, с тем условием, что не более одной из группы, состоящей из спейсерных пар КхУ1-4 и Κχνι-9, Κχνι-4 и Κχνι-13, Κχνΐ8 и Κχνι_9, и Κχνι_8 и Кхуыз, используется в одно и то же время.
Соединения формулы XVI и способы их получения описаны в РСТ публикации № АО 00/18724, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы χνΙ:
(2К)-3-[[3-(3-трифторметоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3 -(3 -изопропилфенокси)фенил][[3 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3 -(2,3-дихлорфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(4-фторфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(2-фтор-5-бромфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3 -(4-хлор-3-этилфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-[3-(пентафторэтил)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3 -(3,5-диметилфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-этилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-т-бутилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
- 54 006777 (2К)-3-[[3-[3-(^№диметиламин)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3-(трифторметокси)фенил]метокси]фенил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3-(трифторметил)фенил]метокси]фенил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3-(трифторметилтио)фенил]метокси]фенил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил][3-[[3,5-дифторфенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3 -[[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] метил][3 - [циклогексилметокси] фенил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3 -(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил] амиино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(2-трифторметил-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амиино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-дифторметоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[3-(3-трифторметилтио)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3 -[[3-(3 -трифторметоксифенокси) фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3 -(3 -циклопропилфенокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3 -[[3 -(4-фторфенокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
(2К)-3 -[[3 -(4-метилфенокси)фенил] [[3 -(пентафторэтил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3-(2-фтор-5-бромфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3-[3 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси] фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-[3-(пентафторэтил)фенокси]фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3 -[[3-(3 -этилфенокси) фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3 -[[3-(3 -т-бутилфенокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3 -[[3-(3 -метилфенокси) фенил] [[3 -(пентафторэтил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3 -(фенокси)фенил][[3 -(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3 -[[3-[3 -(^№диметиламин)фенокси] фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[3-(пентафторэтил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметокси)фенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
- 55 006777 (2В)-3 -[[[3-(пентафторэтил)фенил] метил] [3-[[3-(трифторметил)фенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3-[[[3-(пентафторэтил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3-[[[3-(пентафторэтил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметилтио)фенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[[3-(пентафторэтил)фенил]метил] [3-[[3,5-дифторфенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[[3-(пентафторэтил)фенил]метил][3 - [циклогексилметокси] фенил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2В)-3-[[3-(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3-[[3-(2-трифторметил-4-пиридилокси)фенил][[3-(пентафторэтил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[3-(3 -дифторметоксифенокси) фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[[3-(3-трифторметилтио)фенокси] фенил] [[3-(пентафторэтил)фенил] метил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[3 -(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил] [[3 -(пентафторэтил)фенил] метил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[3-(3 -трифторметоксифенокси) фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2В)-3-[[3 -(3 -циклопропилфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2В)-3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2В)-3 -[[3 -(4-фторфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2В)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2В)-3 -[[3 -(2-фтор-5 -бромфенокси) фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
(2В)-3-[[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор2-пропанол;
(2В)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[3-[3 -(пентафторэтил)фенокси] фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2В)-3 -[[3-(3 -этилфенокси) фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
(2В)-3-[[3-(3-т-бутилфенокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2В)-3 -[[3-(3 -метилфенокси) фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2В)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[3 -(фенокси)фенил][ [3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[3-[3 -(N,N-диметиламин)фенокси] фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[[3-(гептафторпропил)фенил]метил] [3-[[3-(трифторметокси)фенил] метокси] фенил] амино]1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2В)-3-[[[3-(гептафторпропил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметил)фенил]метокси]фенил]амино]1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2В)-3 -[[[3-(гептафторпропил)фенил]метил] [3-[[3,5-диметилфенил] метокси] фенил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
- 56 006777 (21)-3-[[[3-(гептафторпропил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметилтио)фенил]метокси]фенил]амино]1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[[3-(гептафторпропил)фенил]метил][3-[[3,5-дифторфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[[3-(гептафторпропил)фенил]метил][3-[циклогексилметокси]фенил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(21)-3-[[3-(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3-(2-трифторметил-4-пиридилокси)фенил][[3-(гептафторпропил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3 -[ [3-(3 -дифторметоксифенокси) фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3 -[[[3-(3-трифторметилтио)фенокси] фенил] [[3-(гептафторпропил)фенил] метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3 -[[3 -(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил] [[3 -(гептафторпропил)фенил] метил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3-(3-трифторметоксифенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3 -[ [3-(3 -изопропилфенокси)фенил][ [2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3 -(3 -циклопропилфенокси)фенил] [[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3 -(2,3-дихлорфенокси)фенил] [[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3-(4-фторфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(21)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(21)-3-[[3-(2-фтор-5-бромфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил] амиино]-1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3-[3-(пентафторэтил)фенокси]фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[3-(3-этилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(21)-3-[[3 -(3 -т-бутилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино] -1,1,1-трифтор2-пропанол;
(21)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(21)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(21)-3 -[[3 -(фенокси)фенил][ [2-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
(21)-3-[[3-[3-(N,N-диметиламин)фенокси]фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(21)-3 -[ [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметокси)фенил] метокси] фенил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(21)-3 -[ [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметил)фенил] метокси] фенил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]фенил]амино]1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(21)-3-[[[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметилтио)фенил]метокси]фенил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(21)-3 -[ [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил]метил][3-[[3,5-дифторфенил] метокси] фенил] амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
- 57 006777 (2Κ)-3 -[ [[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил]метил][3- [циклогексилметоксилфенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(2-дифторметил-4-пиридилокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-дифторметоксифенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2Κ)-3 -[[[3-(3-трифторметилтио)фенокси] фенил] [[2-фтор-5 -(трифторметил) фенил] метил] амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил][[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2Κ)-3-[[3 -(3 -трифторметоксифенокси)фенил] [[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2Κ)-3-[[3 -(3 -циклопропилфенокси)фенил] [[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(2,3-дихлорфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(4-фторфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3-(2-фтор-5-бромфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси]фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2Κ)-3-[[3-[3 -(пентафторэтил)фенокси] фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-этилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2Κ)-3-[[3 -(3 -т-бутилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино] -1,1,1-трифтор2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифтор-2пропанол;
(2К)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2Κ)-3 -[[3 -(фенокси)фенил][ [2-фтор-4-(трифторметил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифтор-2пропанол;
(2Κ)-3-[[3-[3-(N,N-диметиламин)фенокси]фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметокси)фенил]метокси]фенил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметил)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]фенил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3-(трифторметилтио)фенил]метокси]фенил] амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3-[[3,5-дифторфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2Κ)-3 -[ [[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил][3- [циклогексилметокси] фенил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(2-дифторметокси-4-пиридилокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифтор-2-пропанол;
- 58 006777 (2К)-3-[[3-(2-дифторметил-4-пиридилокси)фенил] [ [2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1,1,1-трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[3-(3 -дифторметоксифенокси)фенил] [[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил] амино] -1,1,1трифтор-2-пропанол;
(2К)-3-[[[3-(3-трифторметилтио)фенокси]фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1.1.1- трифтор-2-пропанол; и (2К)-3-[[3-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил][[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-
1.1.1- трифтор-2-пропанол.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит применение в настоящем изобретении, состоит из хинолинов, имеющих формулу XVII
и их фармацевтически приемлемых форм, где
Λχνπ обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным до пяти идентичными или различающимися между собой заместителями в форме галогена, нитрогруппы, гидроксильной группы, трифторметила, трифторметокси или линейного или разветвленного алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, содержащего до 7 атомов углерода, или в форме группы, согласно формуле -ΝΚχνπ-4Κχνπ-5, где
Κχνιι-4 и Κχνπ-5 являются идентичными или различаются между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
ΟΧνιι обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным фенилом, нитрогруппой, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или радикал, согласно формуле
где Κχνπ-6, ΚΧνιι-7, КХ-ц-10 обозначают, независимо друг от друга, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или содержащий от 5 до 7 членов, необязательно, бензоконденсированный, насыщенный или ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из видов 8, N и/или О, где кольца являются, необязательно, замещенными, в случае азотсодержащих колец, также через функцию Ν, до пяти идентичными или различающимися между собой заместителями в форме галогена, трифторметила, нитрогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, трифторметокси, линейного или разветвленного ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, содержащего до 6 атомов углерода, арила или замещенного трифторметилом арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода, или, необязательно, бензоконденсированного, ароматического 5-7-членного гетероцикла, содержащего до 3 гетероатомов из видов 8, N и/или О, и/или в форме группы, согласно формуле -ΟΚχνπ-ιι, -8Κχνπ-ΐ2, -8Ο2ΚχνΠ-13 или -NКXVII-14КXVII-15, где Кх-ц-ц, Кх-ц-12 и Кх-ц-13 обозначают, независимо друг от друга, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным до двух идентичными или различающимися между собой заместителями в форме фенила, галогена или линейного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода,
Κχνπ-14 и Κχνπ-15 являются идентичными или различающимися между собой и означают то же, что и Κχνιι-4 и Κχνπ-5, указанные выше, или
Κχνιι-6 и/или Κχνπ-7 обозначают радикал, согласно формуле
- 59 006777
ΡΧνΙΙ-8 обозначает водород или галоген и
ΡΧνΙΙ-9 обозначает водород, галоген, азидогруппу, трифторметил, гидроксильную группу, трифторметокси, линейный или разветвленный алкокси или алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или радикал, согласно формуле -ΝΚχνΙΙ-16ΚχνΙΙ-17;
ΡΧνΙΙ-16 и ΡχνΙΙ-17 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают то же, что и ΡχνΙΙ-4 и ΡχνΙΙ-5, указанные выше; или
ΡχνΙΙ-8 и ΡχνΙΙ-9 вместе образуют радикал, согласно формуле =Ο или =ΝΡχνΙΙ-18;
ΡχνΙΙ-18 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, алкокси или ацил, содержащий до 6 атомов углерода;
ΕχνΙΙ обозначает линейный или разветвленный алкиленовую или алкениленовую цепь, содержащую до 8 атомов углерода, которая является, необязательно, замещенной до двух гидроксильными группами;
ΤχνΙΙ и χχνΙΙ являются идентичными или различающимися между собой и обозначают линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 8 атомов углерода; или
ΤχνΙΙ или χχνΙΙ обозначает связь;
νχνΙΙ обозначает атом кислорода или серы или -ΝΡχνΙΙ-19;
ΡχνΙΙ-19 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил;
ΕχνΙΙ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным циклоалкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, или гидроксильной группой, или фенил, который является, необязательно, замещенным галогеном или трифторметилом;
ΡχνΙΙ-1 и ΡχνΙΙ-2 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, водород, нитрогруппу, галоген, трифторметил, трифторметокси, карбоксильную группу, гидроксильную группу, цианогруппу, линейный или разветвленный ацил, алкоксикарбонил или алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, или -ΝΡχνΙΙ-20ΡχνΙΙ-21;
ΡχνΙΙ-20 и ΡχνΙΙ-21 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода; или
ΡχνΙΙ-1 и/или ΡχνΙΙ-2 представляют собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, необязательно, замещенный галогеном, трифторметокси, гидроксильной группой или линейным или разветвленным алкокси, содержащим до 4 атомов углерода, арилом, содержащим 6-10 атомов углерода, необязательно, замещенным до пяти идентичными или различающимися между собой заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, трифторметила, трифторметокси, нитрогруппы, линейного или разветвленного алкила, ацила, гидроксиалкила, алкокси, содержащего до 7 атомов углерода, и ΝΡχνΙΙ-22ΡχνΙΙ-23;
ΡχνΙΙ-22 и ΡχνΙΙ-23 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода; и/или
ΡχνΙΙ-1 и ΡχνΙΙ-2, взятые вместе, образуют линейный или разветвленный алкен или алкан, содержащий до 6 атомов углерода, необязательно, замещенный галогеном, трифторметилом, гидроксильной группой или линейным или разветвленным алкокси, содержащим до 5 атомов углерода;
ΡχνΙΙ-3 обозначает водород, линейный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, бензоил, который является, необязательно, замещенным галогеном, трифторметилом, нитрогруппой или трифторметокси, линейный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода и 7 атомов фтора, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, необязательно, замещенный гидроксильной группой, линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, необязательно, замещенный фенилом, который, в свою очередь, может являться замещенным галогеном, нитрогруппой, трифторметилом, трифторметокси или фенилом или тетразолзамещенным фенилом, и/или алкилом, который является, необязательно, замещенным группой, согласно формуле -ΟΡχνΙΙ-24;
ΡχνΙΙ-24 представляет собой линейный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил.
Соединения формулы χνΙΙ и способы их получения описаны в РСТ публикации № Ж) 98/39299, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит применение в настоящем изобретении, состоит из 4-фенилтетрагидрохинолинов, имеющих формулу χνΙΙΙ
- 60 006ΊΊΊ
их Ν-оксидов и их фармацевтически приемлемых форм, где
АХуш обозначает фенил, который является, необязательно, замещенным до двух идентичными или различающимися между собой заместителями в форме галогена, трифторметила или линейного или разветвленного алкила или алкокси, содержащего до трех атомов углерода;
ΌχνΙΙΙ обозначает формулу
ΚχνΙΙΙ-5 и ΚχνΙΙΙ-6 взяты вместе с образованием =0; или
ΚΧνΙΙΙ-5 обозначает водород или ΚΧνΙΙΙ-6 обозначает галоген или водород; или
ΚΧνΙΙΙ-5 и ΚΧνΙΙΙ-6 обозначают водород;
ΚχνΙΙΙ-7 и КХуш-8 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают фенил, нафтил, бензотиазолил, хинолинил, пиримидил или пиридил, имеющий до четырех идентичных или различающихся между собой заместителей в форме галогена, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметокси, -802-СН3 или ΝΚχνΙΙΙ-9ΚχνΙΙΙ-10;
ΚΧνΙΙΙ-9 и ΚΧνΙΙΙ-10 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до трех атомов углерода;
ΕχνΙΙΙ обозначает циклоалкил, содержащий от трех до шести атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до восьми атомов углерода;
ΚΧνΙΙΙ-1 обозначает гидроксильную группу;
ΚΧνΙΙΙ-2 обозначает водород или метил;
ΚΧνΙΙΙ-3 и ΚΧνΙΙΙ-4 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают линейный или разветвленный алкил, содержащий до трех атомов углерода; или
ΚΧνΙΙΙ-3 и ΚΧνΙΙΙ-4, взятые вместе, образуют алкенилен, составленный из от двух до четырех атомов углерода.
Соединения формулы ΧνΙΙΙ и способы их получения описаны в РСТ публикации № А0 99/15504 и патенте США № 6291477, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей.
Настоящее изобретение обладает особенными преимуществами в отношении класса лекарственных средств, которые обладают как чувствительностью к кислотам, так и низкой растворимостью. Примеры чувствительных к кислотам и обладающих низкой растворимостью лекарственных средств включают (+)-N-{3-[3-(4-фторфенокси)фенил]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевину; омепразол; этопозид; фамотидин; эритромицин; хинаприл; ланзопразол и прогабид; а также ингибиторы ССК1, такие как [4(К)-карбамоил-1(8)-3-(фторбензил)-2(8), 7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты и [1-бензил-4-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2-гидрокси-4-гидроксикарбамоилбутил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение является пригодным для улучшения удельной скорости растворения соединений, выбранных из следующих. Удельную скорость растворения определяют как скорость растворения чистого фармацевтически активного ингредиента, когда условия, такие как площадь поверхности, скорость взбалтывания-перемешивания, рН и ионная сила среды растворения, поддерживаются на постоянном уровне. Удельную скорость растворения определяют также измерением в воде при 37°С с использованием аппарата для растворения И8Р ΙΙ, оборудованного аппаратом Вуда (Аоос1, Ι.Η.; 8уаг1о, Ι.Ε. апд Ьейегшап, Η.: I. РЕагш. 8οΐ. 54 (1965), 1068), при скорости перемешивания 50 об./мин. Удельную скорость растворения определяют в мг лекарственного средства в минуту с единицы площади поверхности, следовательно, удельную скорость растворения выражают в единицах мг/мин.см2.
Композиции и способы по настоящему изобретению являются особенно пригодными для соединений с удельной скоростью растворения предпочтительно менее 0,1 мг/мин.см2 и, более предпочтительно, менее 0,05 мг/мин.см2.
Теперь, что касается химических структур конкретных ингибиторов ССК1, класс ингибиторов ССК1, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из производных дигидроксигексановой кислоты, имеющих формулу ССВЛ-Ι
- 61 006777
где К! представляет собой (С2-С9)гетероарил, необязательно, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, (С1С6)алкила, необязательно, замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора, гидроксильной группы, гидрокси-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкила, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(СгС6)алкила, (СгС6)алкил-(С=О)-О, (СЛ) алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкила, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил (О=С)(С1-С6)алкила, NО2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6) алкиламино(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкила, Н2Н-(С=О)-, (С1-С6)алкил^Н-(С=О)-, [(С1-С6) алкилЪМС=О)-, Н2^С=О)-(СгС6)алкила, (С1-С6)алкил-НН(С=О)-(СгС6)алкила, [(Сг
С6)алкил]2-МС=О)-(СГС6) алкила, Н(О=С)-НН-, (СгС6)алкил(С=О)^Н, (С^алкил (С=О)-^Н](СГ С6)алкила, (С1-С6)алкил (С=О)-^(С1-С6)алкил](С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (С1С6)алкил-8О2-, (СгС6)алкил-8О2-НН-, Н2Н-8О2-, Н2Н-8О2-(СгС6)алкила, (С1-С6)алкилН^8О2-(С1-С6) алкила, [(С1-С6)алкил]2Н-8О2-(С1-С6)алкила, СР38О3-, (С1-С6)алкил-8О3-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9) гетероарила;
где К2 представляет собой фенил-(СН2)т-, нафтил-(СН2)т-, (С3-С10)циклоалкил-(СН2)т-, (С1С6)алкил или (С2-С9)гетероарил-(СН2)т-, где каждая из указанных частей фенила, нафтила, (С3-С10) циклоалкила или (С2-С9)гетероарила указанных групп фенил-(СН2)т-, нафтил-(СН2)т-, (С3-С10)циклоалкил(СН2)т- или (С2-С9)гетероарил-(СН2)т- может быть, необязательно, замещенной одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, (С1С6)алкила, гидроксильной группы, гидрокси-(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкила, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1С6)алкила, (С1-С6)алкил-(С=О)-О, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкила, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил (О=С)-, (С1-С6)алкил (О=С)-(С1-С6)алкила, NО2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6) алкил]2амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино (С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2амино (С1-С6)алкила, Н2^(С=О)-, (СгС6)алкил^Н-(С=О)-, [(СЛ) алкилЬМС=О)-, Н2МС=О)-(СгС6)алкила, (Сг С6)алкил-НМС=О)-(СгС6)алкила, [(С1-С6)алкил]2-Н-(С=О)-(СгС6)алкила, Н(О=С)-ЫН-, (С^алкил (С=О)-НН, (С1-С6)алкил (С=О)-^Н](СгС6)алкила, (С1-С6)алкил (С^Н^СрСДалкилХСрСДалкила, (С1-С6)алкил-8-, (СгС6)алкил-(8=О)-, (СгС6)алкил-8О2-, (СгС6)алкил-8О2^Н-, ^Ν^-, Н2^8О2-(СГ С6)алкила, (С1-С6)алкилН^8О2-(С1-С6)алкила, [(СрСДалкил^^О^СрСДалкила, СР38О3-, (С1-С6)алкил-8О3-, фенила, фенокси, бензилокси, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила;
где К3 представляет собой водород, (С1-С10)алкил, (С3-С10)циклоалкил- (СН2)П-, (С2-С9)гетероциклоалкил-(СН2)п-, (С2-С9)гетероарил-(СН2)П- или арил-(СН2)п-; где η представляет собой целое число от нуля до шести;
где указанная группа К3 (С1-С10)алкил может являться, необязательно, замещенной одним или более заместителями (предпочтительно, от одного до трех), независимо выбранными из водорода, галогена, СН (С1-С6)алкила, гидроксильной группы, гидрокси-(С1-С6) алкила, (С1-С6) алкокси, (С1-С6) алкокси (С1С6)алкила, НО-(С=О)-, (С1-С6) алкил-О- (С=О) -, НО-(С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-С6) алкила, (С1-С6) алкил-(С=О)-О, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6) алкила, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил (О=С)-(С1-С6)алкила, НО2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6) алкил]2амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкила, Н2Н-(С=О)-, (С1-С6)алкил-НН-(С=О)-, [(С1-С6)алкил]2Н-(С=О)-, Н2Н(С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилНН(С=О)-(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2-Н(С=О)-(С1-С6) алкила, Н(О=С)-НН-, (С1-С6)алкил (С=О)-НН, (С1-С6)алкил(С=О)-[НН](С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил(С=О)-[Н(С1-С6)алкил](С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (С1-С6) алкил-8О2-, (С1-С6) алкил-8О2-НН-, Н2Н-8О2-, Н2Н-8О2-(С1-С6)алкила, (С1С6)алкил-НН-8О2-(С1-С6 )алкила, [(С1-С6)алкил]2Н-8О2-(С1-С6)алкила, СР38О3-, (С1-С6)алкил-8О3-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила; и где любая из углеродуглеродных ординарных связей указанного (С1-С10)алкила может быть, необязательно, заменена на углерод-углеродную двойную связь;
где указанная (С3-С10)циклоалкильная часть указанной группы К3 (С3-С10)циклоалкил-(СН2)п- может являться, необязательно, замещенной от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, СН (С1-С6 )алкила, гидроксильной группы, гидрокси-(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкила, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-(С=О)-О, (С1-С6) алкил-(С=О)-О-(С1-С6) алкила, Н(О=С)-, Н (О=С)-(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил (О=С)-(С1-С6)алкила, НО2,
- 62 006777 аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино (С1-С6) алкила, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкила, Н2Ы-(С=О)-, (С1-С6)алкил-ИН-(С=О)-, [(С1-С6)алкил]2№ (С=О)-, Н2^С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-Н№(С=О)-(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2-И(С=О)-(С1С6)алкила, Н(О=С)-МН-, (СгС6)алкил (С=О)-МН, (С1-С6)алкил (С=О)-[ИН](С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил (С=О)-Щ (С1-С6)алкил](С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (С1-С6)алкил-8О2-, (С1-С6) алкил-8О2-№-, Н2№8О2-, Н2Н-8О2-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил Н№8О2-(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2 №8О2-(С1-С6)алкила, СЕ38О3-, (С1-С6)алкил-8О3-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9) гетероарила;
где указанная (С2-С9)гетероциклоалкильная часть указанной группы К3 (С2-С9) гетероциклоалкил(СН2)П- может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы, кислорода, >8(=О), >8О2 или >ΝΚ6, где указанная (С2-С9)гетероциклоалкильная часть указанной группы (С2С9)гетероциклоалкил-(СН2)П- может являться, необязательно, замещенной по любому из кольцевых атомов углерода, способных образовывать дополнительную связь (предпочтительно, от одного до трех заместителей на кольцо), заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, (С1-С6 )алкила, гидроксильной группы, гидрокси- (С1-С6) алкила, (С1-С6 )алкокси, (С1-С6) алкокси (С1-С6)алкила, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1С6)алкила, (С1-С6)алкил-(С=О)-О, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкила, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил (О=С)-, (С1-С6)алкил (О=С)-(С1-С6)алкила, NΟ2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6) алкил]2амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкила, Н2Н-(С=О)-, (С1-С6)алкил-НН-(С=О)-, [(С1-С6) алкил]2№(С=О)-, Н2Н-(С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилН№(С=О)-(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2-И(С=О)-(С1-С6)алкила, Н(О=С)-№Н-, (С1-С6)алкил (С=О) -ΝΗ (С1-С6)алкил (С=Ο)-[NΗ](С1-Сб)алкила, (С1-С6)алкил(С=О)-^(С1-С6)алкил](С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил8-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (С1-С6)алкил-8О2-, (С1-С6)алкил-8О2-НН-, Н^^О^, Н2Н-8О2-(С1-С6)алкила, (С1С6)алкил Н№8О2-(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2Н-8О2-(С1-С6) алкила, СЕ38О3-, (С1-С6) алкил-8О3-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила;
где указанная (С2-С9)гетероарильная часть указанной группы К3 (С2-С9)гетероарил-(СН2)П- может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода, где указанная (С2-С9)гетероарильная часть указанной группы (С2-С9)гетероарил-(СН2)П- может являться, необязательно, замещенной по любому из кольцевых атомов углерода, способных образовывать дополнительную связь (предпочтительно, от одного до трех заместителей на кольцо), заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, (С1-С6)алкила, гидроксильной группы, гидрокси-(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкила, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-(С=О)-О, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6) алкила, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил (О=С)-(С1-С6)алкила, NΟ2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино (С1-С6) алкила, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкила, Н2Ы-(С=О)-, (С1-С6)алкил-ИН-(С=О)-, [(С^СДалкил]^(С=О)-, Н2^С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-Н^С=О)-(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2-И(С=О)-(С1-С6) алкила, Н(О=С)-№Н-, (С1-С6)алкил(С=О)-ИН, (С1-Сб)алкил(С=Ο)-[NΗ](С1-Сб)алкила, (С1-С6)алкил (С=О)^(С1-С6)алкил](С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (С1-С6)алкил-8О2-, (С1-С6)алкил8О2-ЛН-, Н2Ы-8О2-, Н2Ы-8О2-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилН№8О2- (С1-С6)алкила, [(С^СДалкил^^О^ (С1-С6)алкила, СЕ38О3-, (С1-С6)алкил-8О3-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2С9) гетероарила; и где указанная арильная часть указанной группы К3 арил-(СН2)п- может являться, необязательно, замещенной фенилом или нафтилом, где указанный фенил и нафтил может являться, необязательно, замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, (С1-С6)алкила, гидроксильной группы, гидрокси-(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6) алкокси (С1-С6)алкила, НО-(С=О)-, (С1-С6) алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкил-О(С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-(С=О)-О, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6) алкила, Н(О=С)-, Н(О=С)(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил (О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алкила, NΟ2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино (С1-С6) алкила, [(С1-С6)алкил]2 амино (С1-С6)алкила, Н2№(С=О)-, (С1-С6)алкил-№Н-(С=О)-, [(С1-С6)алкил]2Н-(С=О)-, Н2Ы(С=О)- (С1-С6) алкила, (С|-С6)алкил-НМС=О)-(С|-С6)алкила. [(С^СДалкилТ-Ν (С=О)-(С1-С6)алкила, Н(О=С)-№Н-, (С1С6)алкил (С=О)-ЛН, (С1-С6)алкил (С=Ο)-[NΗ](С1-Сб)алкила, (С1-С6)алкил (С=О)-[Н(С1-С6)алкил](С1-С6) алкила, (С1-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (С1-С6)алкил-8О2-, (С1-С6)алкил-8О2-НН-, Н2Ы-8О2-, Н^8О2-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилН№8О2-(С1-С6)алкила, [(С^СДалкил^^ОН^-СДалкила, СЕ38О3-, (С1С6)алкил-8О3-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила;
или К3 и углерод, к которому он присоединяется, образуют карбоциклическое кольцо, состоящее из пяти - семи членов, где любой из атомов углерода указанного пятичленного карбоциклического кольца может являться, необязательно, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, (С1-С6)алкила, гидроксильной группы, гидрокси- (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси (С1-С6)алкила, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО- (С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-О(С=О)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-(С)-О, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6) алкила, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)
- 63 006777 алкила, (С1-С6) алкил (Ο=Ο)-, (С1-С6)алкил (Ο=С)-(С1-С6)алкила, ΝΟ2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6) алкил]2амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2амино (С1С6)алкила, Η2Ν-(ΟΟ)-, (С^СДалкил-ХНДС^)-, [(С^СДалкилЕ^С^)-, Η2Ν^=Ο)-(^-^) алкила, (С1С6) алкил-Н^С^Н^-СДалкила, [(СгСДалкилЕ-ЫЩ^НС^СДалкила, Η(Ο=Ο)-ΝΗ-, (С1-С6)алкил (ΟΟ)-ΝΗ, (С1-С6)алкил (С^НХИКа-СДалкила, (С^СДалкил^ЮН^а-СДалкилКС^СДалкила, (С1С6 )алкил-8-, (С^С^алкил-^^)-, (С1-С6)алкил-8Ο2-, (С1-С6)алкил-8Ο2-NΗ-, Η2Ν-8Ο2-, Η2Ν-8Ο2-(^-^) алкила, (С1-С6)алкилΗN-8Ο2- (С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2N-8Ο2-(С1-С6)алкила, СΕ38Ο3-, (С1-С6)алкил8Ο3-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила; где одна из углеродуглеродных связей указанного пяти-, семичленного карбоциклического кольца может быть, необязательно, конденсирован с необязательно замещенным фенильным кольцом, где указанные заместители могут быть независимо выбраны из водорода, галогена, ΟΝ, (С1-С6)алкила, гидроксильной группы, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, ΗΘ-(ΟΟ)-, (С^СДалкил-ОДСЮ)-, НО(С^Н^-СДалкила, (СгСДалкил-ОдСюНС^СДалкила, (С1-С6)алкил-(С=Ο)-Ο, (С^СДалкилдС^ЬО(С1-С6)алкила, Η(Ο=Ο)-, Η(Ο=С)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил (Ο=Ο)-, (С1-С6)алкил (Ο=С)-(С1-С6)алкила, ΝΟ2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6) алкиламино (С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкила, Η2Ν-(ΟΟ)-, (С1-С6)алкил-NΗ-(С=Ο)-, [(С1С^алкил^-Ю^)-, Η2N(С=Ο)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-ΗN(С=Ο)-(С1-С6)алкила, [(С1-С6) алкил]2^СЮН^-СДалкила, Η(Ο=Ο)-ΝΗ-, (С1-С6)алкил (ΟΟ)-ΝΗ, (С1-С6)алкил (ΟΟ) - [ΝΗ] (С1-С6) алкила, (С^СДалкил^ЮН^а-СДалкилКС^СДалкила, (С1-С6 )алкил-8-, (С1-С6)алкил- (8=Ο)-, (С1-С6) алкил8Ο2-, (С1-С6)алкил-8Ο2-NΗ-, Η2Ν-8Ο2-, Η2N-8Ο2-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-ΗN-8Ο2-(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2N-8Ο2-(С1-С6)алкила, СΕ38Ο3-, (С1-С6)алкил-8Οз-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2С9)гетероциклоалкила и (С2-С9) гетероарила;
где К4 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, гидроксильную группу, (С1-С6)алкокси, гидрокси (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси (ΟΟ)-, (С3-С10)циклоалкил-(СН2)Ч-, (С2-С9)гетероциклоалкил-(СН2)Ч-, (С2С9)гетероарил-(СН2)Ч-, фенил-ЩЮ)^ или нафтил-ЩЮ)^, где указанные группы (С2-С9)гетероциклоалкил, (С2-С9)гетероарил, фенил и нафтил могут являться, необязательно, замещенными одним или двумя заместителями из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, (С1-С6)алкила, гидроксильной группы, гидрокси-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкила, НОДС^)-, (С1С6)алкил-Ο-(С=Ο)-, НОДС^НС^СДалкила, (С^СДалкил-ОДСЮНС^СДалкила, (С^СДалкилДС^)О, (С^СДалкилДС^ЬО-^-СДалкила, Н(Р=С)-, Н(Ο=С)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил(Ο=С)-, (С1-С6) алкил (Ο=С)-(С1-С6)алкила, ΝΟ2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкила, Η2Ν-(ΟΟ)-, (С1-С6)алкилΝΗ-(ΟΟ)-, [(С^С^алкил^-ЩЮ)-, Η2N(С=Ο)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-ΗN(С=Ο)-(С1-С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2-И (СЮНС^алкила, Η(Ο=ϋ)-ΝΗ-, (С1-С6)алкил (ϋ=Ο)-ΝΗ, (С1-С6)алкил (ϋ=Ο)-[ΝΗ1 (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил (ΟΟ)-[Ν (С1-С6)алкил](С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил- (8=Ο)-, (С1-С6)алкил-8Ο2-, (^-^^κ^^Ο^ΝΗ-, Η2Ν-8Ο2-, Η2N-8Ο2-(С1-С6)алкила, (С1-С6) алкил-ΗN-8Ο2-(С1С6)алкила, [(С1-С6)алкил]2N-8Ο2-(С1-С6)алкила, СΕ38Ο3-, (С1-С6)алкил-8Οз-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9) гетероарила;
где Ρ5 представляет собой водород, (С1-С6) алкил или аминогруппу;
К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют (С2-С9)гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, (С1-С6)алкила, гидроксильной группы, гидрокси-(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, НОДС^)-, (С1-С6)алкил-Ο-(С=Ο)-, нО- (Ο=Ο)-(Ο1С6)алкила, (С1-С6 Цлкил-ОДСЮНС^СЭалкила, (С^СДалкилДСЮ^О, (С^СДалкилДСЮрО-^-СЭ алкила, Η(Ο=Ο)-, Н(Ο=С)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил (Ο=Ο)-, (С1-С6)алкил (Ο=С)-(С1-С6)алкила, ΝΟ2, аминогруппы, (С1-С6)алкиламино, [(С1-С6)алкил]2амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6) алкила, [(С1-С6)алкил]2амино(С1-С6)алкила, Η2Ν-(ΟΟ)-, (С1-С6)алкил-NΗ-(С=Ο)-, [(С^СДалкил]^(ΟΟ)-, Η2N(С=Ο)-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-ΗN(С=Ο)-(С1-С6)алкила, [(СгСДалкилЕ-ХЩ^НСгСД алкила, Η(Ο=Ο)-ΝΗ-, (С1-С6)алкил (ΟΟ)-ΝΗ, (С1-С6)алкил (С=Ο)-[NΗ](С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил (С^ЬСЫ^-СДалкилКСгСДалкила, (С1-С6)алкил-8-, (С^С^алкил-^^)-, (С1-С6)алкил-8Ο2-, (С1-С6) алкил-8Ο2-NΗ-, Η2Ν-8Ο2-, Η2N-8Ο2-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилΗN-8Ο2-(С1-С6)алкила, [(С^СДалкил]^8Ο2-(С1-С6)алкила, СΕ38Ο3-, (С1-С6)алкил-8Οз-, фенила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила и (С2-С9)гетероарила;
где К6 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С^СДалкоксиДСЩ)^, (С1-С6)алкокси (ΟΟ)^Η2)6-, (С1-С6) алкил (8Ο2)-(ΟΗ2)6-, (С6-С10)арилокси-(СН2)д-, (С^С^арилоксиДСЮНСН^- или (С6С1ο)арил(8Ο2)-(СН2)8-;
где д представляет собой целое число от нуля до четырех;
где т представляет собой целое число от нуля до четырех; где η представляет собой целое число от нуля до шести;
при условии, что когда один из Ρ4 или Ρ5 представляет собой водород, а другой из Ρ4 или Ρ5 представляет собой (С1-С6) алкил; К2 представляет собой (С3-С10)циклоалкил или изопропил, а К3 представляет собой (Сз-С5)алкил, фенил, метилвинил, диметилвинил, галогенвинил, гидрокси (С1-С3) алкил или
- 64 006777 амино(С1-С4)алкил, то К1 не должен представлять собой индол-5-ил, 6-азаиндол-2-ил, 2,3-дихлорпиррол-
5-ил, 4-гидрохинолин-3-ил, 2-гидроксихиноксалин-3-ил, 6-азаиндолин-3-ил или необязательно замещенный индол-2 или 3-ил;
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
Если не указано иное, алкильные или алкенильные группы, упоминаемые в настоящем документе, а также алкильные части других групп, упоминаемых в настоящем документе (например, алкокси), могут быть линейными или разветвленными, и они могут быть также циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил) или линейными или разветвленными и содержать циклические части. Указанные алкильные и алкокси группы могут быть замещенными одним, двумя или тремя атомами галогена и/или гидроксильными группами, предпочтительно, атомами фтора.
Если не указано иное, «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод.
«(С3-С10)циклоалкил» при использовании в настоящем документе относится к циклоалкильным группам, содержащим от нуля до двух уровней ненасыщенности, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиен, циклогептил, циклогептенил, бицикло [3.2.1]октан, норборнанил и т.п.
«(С2-С9)гетероциклоалкил» при использовании в настоящем документе относится к пирролидинилу, тетрагидрофуранилу, дигидрофуранилу, тетрагидрофуранилу, пиранилу, тиопиранилу, азиридинилу, оксиранилу, метилендиоксилу, хроменилу, изоксазолидинилу, 1,3-оксазолидин-3-илу, изотиазолидинилу,
1.3- тиазолидин-3-илу, 1,2-пиразолидин-2-илу, 1,3-пиразолидин-1-илу, пиперидинилу, тиоморфолинилу, 1,2-тетрагидротиазин-2-илу, 1,3-тетрагидротиазин-3-илу, тетрагидротиадиазинилу, морфолинилу, 1,2тетрагидродиазин-2-илу, 1,3-тетрагидродиазин-1-илу, тетрагидроазепинилу, пиперазинилу, хроманилу и т.п. Специалисту будет понятно, что соединение указанных (С2-С9)гетероциклоалкильных колец происходит через углерод или ер3 гибридизованный гетероатом азота.
«(С2-С9)гетероарил» при использовании в настоящем документе относится к фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, изотиазолилу, оксазолилу, изооксазолилу, пирролилу, триазолилу, тетразолилу, имидазолилу, 1,3,5-оксадиазолилу, 1,2,4-оксадиазолилу, 1,2,3-оксадиазолилу, 1,3,5-тиадиазолилу, 1,2,3тиадиазолилу, 1,2,4-тиадиазолилу, пиридилу, пиримидилу, пиразинилу, пиридазинилу, 1,2,4-триазинилу,
1.2.3- триазинилу, 1,3,5-триазинилу, пиразоло[3,4-Ь]пиридинилу, циннолинилу, птеридинилу, пуринилу,
6,7-дигидро-5Н-[1]пириндинилу, бензо[Ь]тиофенилу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-илу, бензоксазолилу, бензотиазолилу, бензизотиазолилу, бензизооксазолилу, бензимидазолилу, тианафтенилу, изотианафтенилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, изоиндолилу, индолилу, индолизинилу, индазолилу, изохинолилу, хинолилу, фталазинилу, хиноксалинилу, хиназолинилу, бензоксазинилу и т. п. Специалисту будет понятно, что соединение указанных (С2-С9)гетероциклоалкильных колец происходит через атом углерода или §р3 гибридизованный гетероатом азота.
«Арил» при использовании в настоящем документе относится к фенилу или нафтилу.
«Защищенный амин» или «защищенный амино» относится к группе амина с одним из атомов водорода, замененным на защитную группу (Р) . Для защиты амина можно использовать любую удобную защитную группу. Подходящие защитные группы включают карбобензилокси, т-бутоксикарбонил (ВОС) или 9-флуоренилметиленоксикарбонил.
Соединения формулы ССКП и способы их получения описаны в патентной заявке США № 09/380 269, поданной 5 февраля 1998 г., патентной заявке США № 09/403 218, поданной 18 января 1999 г., РСТ публикации № АО 98/38167 и РСТ публикации № АО 99/40061, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор ССК1 выбирают из следующих соединений формулы ССК1-Г [4(К)-карбамоил-1(8)-(3 -хлорбензил)-2(8),7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[(18)-бензил-(4К)-карбамоил-(28),7-дигидрокси-7-метилоктил]амид 7,8-дифторхинолин-3-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-(4К)-карбамоил-(28),7-дигидрокси-7-метилоктил]амид 6,7,8-трифторхинолин-3-карбоновой кислоты;
[4(К)-карбамоил-1 (8)-(3 -фторбензил)-2(8),7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-(28),7-дигидрокси-4(К)-гидроксикарбамоил-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[4(К)-карбамоил-1(8)-(2-хлорбензил)-2(8),7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-(2-фторбензил)-2(8),7-дигидрокси-4(К)-гидроксикарбамоил-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[4(К)-карбамоил-1 (8)-(2-фторбензил)-2(8),7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
- 65 006777 [1(8)-бензил-(3,4-дифторбензил)-2(8),7-дигидрокси-4(К)-гидроксикарбамоил-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[4(К)-карбамоил-1 (8)-(3,4-дифторбензил)-2(8),7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[4(К)-карбамоил-2(8),7-дигидрокси-7-метил-1(8)-нафталин-1-илметилоктил]амид хиноксалин-2карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-(28)-гидрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоилоктил]амид 7,8-дифторхинолин-3-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-(28)-гидрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоилоктил]амид 8-фторхинолин-3-карбоновой кислоты;
[4(К)-карбамоил-7-фтор-1-(3(8)-фторбензил)-2(8)-гидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[4(К)-карбамоил-1-(2(8)-фторбензил)-2(8)-гидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4(8)-(2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)-2(8)гидроксибутил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-4(К)-карбамоил-7-фтор-2(8)-гидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-5-циклогексил-2(8)-гидрокси-4(К)-метилкарбамоилпентил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-циклогексилметил-2(8)-гидрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-2(8)-гидрокси-4(8)-гидроксикарбамоил-4-(1-гидрокси-4-метилциклогексил)бутил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-4(8)-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2(8)-гидрокси-4-гидроксикарбамоилбутил] амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4(8)-(4,4-дифторциклогексил)-2(8)-гидроксибутил]амид хиноксалин-2карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4-циклогексил-2(8)-гидроксибутил]амид хиноксалин-3-карбоновой кислоты;
[4(К)-карбамоил-2(8)-гидрокси-7-метил-1(8)-тиофен-2-илметилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-4(К)-карбамоил-7-хлор-2(8)-гидроксиокт-6-енил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[1(8)-бензил-4(К)-карбамоил-2(8)-гидрокси-5-фенилпентил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
[Ν-1 (8)-бензил-4(К)-карбамоил-7-фтор-2(8)-гидрокси-7-метилоктил]-5,6-дихлорникотинамид;
[4(К)-карбамоил-2(8)-гидрокси-7-метил-1(8)-тиазол-4(К)-илметилоктил]амид хиноксалин-2-карбо новой кислоты;
[1(8)-бензил-4(К)-карбамоил-7-фтор-2(8)-гидрокси-7-метилоктил]амид бензотиазол-2-карбоновой кислоты и [1(8)-бензил-4(К)-карбамоил-7-фтор-2(8)-гидрокси-7-метилоктил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение ССК1 имеет формулу 1а-1:
где заместители определены выше.
В предпочтительном способе получения соединения 1а-1 реакцию начинают по схеме 1. В описанных в настоящем документе процессах заместители определены для ССК1-1 и следующие:
К7 представляет собой гидроксильную группу, (С1-С6)алкил или фенил, где фенильная группа является незамещенной или замещенной одним, двумя или тремя группами (С1-С6)алкилом, гидроксильной группой или галогеном;
К8 представляет собой гидроксильную группу или галоген;
- 66 006777
К9 представляет собой фенил, нафтил, (Сз-С10)циклоалкил, (С1-С6)алкил или (С2-С9) гетероарил, где каждый из указанных групп фенила, нафтила, (С3-С10) циклоалкила или (С2-С9) гетероарила может являться незамещенной или замещенной одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и (С1-С6)алкила;
Р представляет собой защитную группу;
X представляет собой гидроксильную группу или галоген; и ц представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.
На стадии 1 схемы 1 соединение формулы (νΙ-1) восстанавливают восстанавливающим агентом при нагревании, с образованием соединения формулы (νΙά-1). В одном варианте осуществления настоящего изобретения восстанавливающий агент представляет собой триизопропоксид алюминия и изопропанол. Предпочтительно, температуру поддерживают выше комнатной температуры, более предпочтительно, приблизительно от 60 до 82°С. Полученный спирт можно выделить охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, разбавлением дополнительным количеством изопропанола и сбором кристаллического материала или охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры и добавлением 1Н НС1 и воды и сбором кристаллического материала.
Стадия 2 схемы 1 включает взаимодействие соединения формулы К7-8О2-Х и соединения формулы (νΙά-1) в присутствии основания, с образованием соединения формулы (\'1с-Г). Подходящим является любое аминовое основание, включая пиридин, триэтиламин, Ν-метилмайхолин и диизопропилэтиламин.
- 67 006777
В одном варианте осуществления настоящего изобретения К7-802-К8 представляет собой птолуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, серную кислоту или метансульфонилхлорид. В другом варианте осуществления настоящего изобретения превращения гидроксидиоксана (νΙά-1) в диоксаноксазолидинон (\Ίο1) можно достигать действием на гидроксидиоксан (νΙά-1) метансульфонилхлорида и триэтиламина в растворе тетрагидрофурана и нагреванием смеси, чтобы вызвать циклизацию мезилата, образованного ΐπ м1и, в оксазолидинон.
На стадии 3 схемы 1 соединение формулы (νΙ£-1) можно получать нагреванием соединения формулы (\Че-1). Реакцию можно осуществлять растворением соединения \!с-1 в растворителе, таком как пиридин или Ν-метилимидазол, и нагреванием смеси в течение нескольких часов при температуре приблизительно от 50 до 100°С; предпочтительно приблизительно при 80°С. Мезилат (νΙ£-1) можно выделять экстракцией в органический растворитель, такой как этилацетат, и удалением аминовых растворителей экстракцией раствора водной кислотой.
Стадия 4 схемы 1 изображает взаимодействие гидрохлорида гидроксиламина, соединения формулы Κ7-802-Χ и соединения формулы (νΙ£-1), с образованием соединения формулы (\[§-1). В одном варианте осуществления настоящего изобретения Κ7-802-Χ представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, серную кислоту или метансульфонилхлорид. Реакция может происходить в растворителе, таком как метанол. В одном варианте осуществления настоящего изобретения реакция происходит в метаноле с тозиловой кислотой при нагревании с обратным холодильником в течение 8-24 ч. Полученный нитрил оксазолидинона содержит малое количество соответствующего этилового эфира, который не удаляется, поскольку он также превращается в желаемый лактон на последующих стадиях.
Стадия 5 схемы 1 включает а) гидролиз соединения формулы (\Ιρ-1) водным раствором в присутствии основания, Ь) защиту аминогруппы амина полученного таким образом соединения и с) циклизацию полученного таким образом соединения и использованием нагревания и кислотного катализатора. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение (\1§-1) гидролизуют с использованием гидроксида натрия. рН доводят приблизительно до 10 и добавляют тетрагидрофуран и бикарбонат ВОС. В результате получают защищенную гидроксикислоту, которую можно нагревать в 10% уксусной кислоте и толуоле для получения защищенного аминолактона (ν-1).
Соединение формулы (ν-1) можно также получать по схеме 2.
Схема 2
На стадии 1 схемы 2 соединение формулы (νΙ-1) может взаимодействовать с озоном с получением соединения формулы (\Ια-1). Соединение νΙ-1 может присутствовать в растворителе, таком как этилацетат, а озон можно вводить в реакцию посредством барботирования при температуре ниже комнатной температуры, предпочтительно, около -15°С, до тех пор, пока практически полностью не прореагирует
- 68 006777 исходный кетон диоксан. Любой избыток озона можно удалить барботированием азота через раствор. Полученную сырую смесь кетонового эфира можно выделить после действия водным раствором бисульфита для удаления любых гидропероксидов.
Альтернативно, на стадии 1 схемы 2 соединение формулы (СЧа-1) можно получить взаимодействием хлорноватистой кислоты и соединения формулы (νΐ-1). В результате подобной реакции окисления, помимо соединения νΐα-1, обычно образуются хлорированные формы соединения νΐα-1 в качестве побочных продуктов. Данную реакцию окисления осуществляют смешиванием соединения νΐ-1 в растворителе, таком как уксусная кислота и/или ацетон, и добавлением гипохлорита натрия, поддерживая низкую температуру смеси, предпочтительно, приблизительно при 0°С или ниже.
В качестве средства превращения побочных хлорированных форм соединения νΐα-1 в соединения формулы ν-1, соединения, полученные в результате реакции окисления хлорноватистой кислотой, можно, необязательно, гидрировать взаимодействием с водородом в присутствии катализатора. Гидрирование может включать введение продуктов реакции окисления хлорноватистой кислотой в систему растворителей из тетрагидрофурана и воды, с последующим добавлением катализатора Рк/С. Полученную смесь подвергают воздействию водорода при давлении и температуре выше нормальных условий. В одном варианте осуществления настоящего изобретения давление составляет около 80 фунтов на квадратный дюйм, а температуру поддерживают в пределах приблизительно от 60 до 70°С, до практически полного окончания реакции.
На стадии 2 схемы 2 соединение формулы (ν^-1) можно получить взаимодействием силилирующего агента и соединения формулы (СЧа-1) и взаимодействием полученного таким образом соединения с восстанавливающим агентом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения восстанавливающий агент представляет собой Ν-селектрид. В другом варианте осуществления настоящего изобретения силилирующий агент представляет собой 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан. Реакцию восстановления можно проводить при температурах ниже приблизительно 0°С, предпочтительно приблизительно ниже -20°С, более предпочтительно приблизительно ниже -50°С. Помимо этого, восстанавливающий агент может присутствовать в небольшом избытке.
На стадии 3 схемы 2 соединение формулы (νΐ-1) получают нагреванием соединения формулы (СТЬ1) в присутствии кислотного катализатора, такого как уксусная кислота. В одном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию циклизации осуществляют введением соединения СТЬ-1 в смесь растворителей, таких как толуол и 10% уксусная кислота, при температуре кипения растворителя с обратным холодильником в течение периода времени от 8 до 16 ч. В результате после обработки получают желаемый лактон в виде кристаллического твердого вещества.
Один способ получения соединения формулы (νΐ-1) заключается во взаимодействии соединения формулы (νΐΐ-1)
с реагентом Сппагк, образованным ίη 811и добавлением 2-(2-бромэтил)-[1,3]диоксана к смеси, включающей магний и соединение формулы νΐΐ-1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения смесь дополнительно включает метилхлорид магния и/или метилбромид магния в растворителе. Любое выделение тепла в ходе реакции можно контролировать с помощью скорости добавления бромида.
Соединение формулы (νΐΐ-1) можно получать взаимодействием ХО-диметилгидроксиламина и соединения формулы (νΐΐΐ-1)
Данную реакцию сочетания можно проводить с использованием процедуры смешанных ангидридов. В одной процедуре смешанных ангидридов соединение νΐΐΐ-1 объединяют с метиленхлоридом и добавляют Ν-метилморфолин, с последующим добавлением изобутилхлорформиата. В отдельной смеси на взвесь гидрохлорида Ν, О-диметилгидроксиламина действуют Ν-метилморфолином. Две реакционные смеси объединяют, а затем гасят раствором лимонной кислоты в воде. Указанная процедура предпочтительно проводится при температуре ниже приблизительно 20°С, более предпочтительно приблизительно ниже 0°С.
- 69 006777
Соединения формулы (Υ-1) можно использовать для получения соединений формулы (ΙΥ1-1) по схеме 3:
На стадии 1 схемы 3 соединение формулы (ΙΥα1-1) можно получать взаимодействием 4-галоген-2метил-2-бутена и соединения формулы (Υ-1) в присутствии основания. Примеры оснований включают диалкиламиды лития, такие как N-изопропил-N-циклогексиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития, и гидрид калия. Подходящие растворители включают апротонные полярные растворители, такие как эфиры (такие как тетрагидрофуран, глим или диоксан), бензол или толуол, предпочтительно, тетрагидрофуран. Указанную выше реакцию проводят при температуре приблизительно от -78 до 0°С, предпочтительно приблизительно при -78°С. В одном варианте осуществления настоящего изобретения алкилирование лактона (Υ-1) выполняют взаимодействием лактона (Υ-1) с бис(триметилсилил)амидом лития и диметилаллилбромидом в тетрагидрофуране при температуре приблизительно от -78 до -50°С. Продолжительность реакции находится в пределах от нескольких часов, или, если присутствует дополнительный агент, такой как диметилимидазолидинон, реакция может завершиться через минуты.
Соединения формулы (ΙΥαΙ-1) можно использовать для получения соединений формулы (1а1-1) по схеме 4:
- 70 006ΊΊΊ
На стадии 1 схемы 4 соединение формулы (Ша1-1) получают взаимодействием соединения формулы (^аН) с фосфорной кислотой. Предпочтительно, данную реакцию проводят в любом подходящем растворителе, таком как неспиртовые растворители. Два предпочтительных растворителя включают тетрагидрофуран и дихлорэтан. Реакция может протекать при любой подходящей температуре, при приблизительно от -25 до 120°С, более предпочтительно приблизительно от 15 до 40°С.
Продолжительность реакции зависит, среди прочих факторов, от температуры и размеров серии, но обычно продолжительность реакции составляет приблизительно от 2 до 14 ч.
Стадия 2 схемы 4 изображает взаимодействие соединения Ша1-1 с соединением, имеющим формулу К1-С0-Х, с образованием соединения, имеющего формулу (Па1-1). Данную реакцию сочетания обычно проводят при температуре приблизительно от -30 до 80°С, предпочтительно приблизительно от 0 до 25°С. Реакцию сочетания можно проводить с сопрягающим реагентом, который активирует кислотную функциональность. Примеры реагентов сочетания включают дициклогексилкарбодиимид/гидроксибензотриазол (ЭСС/ΗΒΤ), N-3-диметиламинопропил-N'-этилкарбодиимид (ЕЭС/ΗΒΤ), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (ΕΕΌΡ), карбонилдиимидазол (СЭ^ и диэтилфосфорилцианид. Сопряжение осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ или Ν,Ν-диметилформамид. Θдним предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения хиноксалиновую кислоту объединяют с С^I в безводном тетрагидрофуране и нагревают с получением ацилимидазола. К ацилимидазолу добавляют соединение Ша1-1 при комнатной температуре с образованием соединения Па1-1.
Стадия 3 схемы 4 включает взаимодействие соединения формулы Па1-1 с амином, имеющим формулу ΝΗΚ4Κ5 с образованием соединения формулы (Ы-1). В одном варианте осуществления настоящего изобретения амин представляет собой аммиак, или безводный в органическом растворителе или в виде водного раствора гидроксида аммония, добавленный к полярному растворителю при температуре приблизительно от -10 до 35°С, предпочтительно около 30°С. Подходящие растворители включают спирты, такие как метанол, этанол или бутанолы; эфиры, такие как тетрагидрофуран, глим или диоксан; или их смесь, включая водные смеси. Предпочтительно, растворитель представляет собой метанол. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение Па1-1 растворяют в метаноле, который был насыщен газообразным аммиаком. В другом варианте осуществления настоящего изобретения на соединение Па1-1 в метаноле действуют гидроксидом аммония в тетрагидрофуране при комнатной температура
Схема 5 представляет альтернативный способ получения соединений формулы ^-1 из соединений формулы (^аН).
- 71 006777
На стадии 1 схемы 5 соединение формулы (1Уа1-1) взаимодействует с соединением формулы К98О2-Х с образованием соединения формулы (1Уа2-1). Может быть выполнена любая подходящая реакция кислотного снятия защиты. В одном примере избыток гидрата п-толуолсульфоновой кислоты в этилацетате добавляют к соединению 1Уа1-1 при комнатной температуре. Подходящие растворители включают этилацетат, спирты, тетрагидрофуран и их смеси. Реакция может происходить при комнатной или при повышенный температурах. Обычно реакция практически заканчивается в пределах двух и двенадцати часов. Полученное соединение 1Уа2-1 можно кристаллизовать и выделить из реакционной смеси, и далее можно очищать для удаления примесей путем перекристаллизации из горячего этилацетата.
На стадии 2 схемы 5 соединение формулы 1Уа2-1 может быть сопряжено с соединением, имеющим формулу К-СО-Х, с образованием соединения формулы (111а2-1). Данную реакцию сочетания обычно проводят при температуре приблизительно от -30 до 80°С, предпочтительно приблизительно от 0°С до 25°С. Реакцию сочетания можно проводить с реагентом сочетания, который активирует кислотную функциональность. Примеры реагентов сочетания включают дициклогексилкарбодиимид/гидроксибензотриазол (ЭСС/ΗΒΤ), Ν-З-диметиламинопропил-Ы'-этилкарбодиимид (ЕЭС/ΗΒΤ), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (ΈΕΩΟ), карбонилдиимидазол (СЭ1), диметиламинопиридин (ΌΜΡΆ) и диэтилфосфорилцианид. Сопряжение осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ или Ν,Ν-диметилформамид. Одним предпочтительным растворителем является метиленхлорид. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения хиноксалиновую кислоту объединяют с метиленхлоридом, оксалилхлоридом и каталитическим количеством Ν,Ν-диметилформамида с образованием комплекса кислоты и хлорида. Соединение 1Уа2-1 добавляют к комплексу кислоты и хлорида, с последующим добавлением триэтиламина при температуре приблизительно от 0°С до 25°С с образованием соединения 111а2-1.
Стадия 3 схемы 5 включает взаимодействие соединения формулы 111а2-1 с трифторуксусной кислотой, с получением соединения формулы (11а2-1). В одном варианте осуществления настоящего изобретения гидратация трифторуксусной кислоты наблюдается в растворе метиленхлорида при комнатной температуре. При комнатной температуре гидратация до полного завершения может занять несколько часов. Для увеличения скорости реакции к реакционному раствору можно добавить каталитическое количество серной кислоты.
Стадия 4 схемы 5 включает взаимодействие соединения формулы 11а2-1 с амином, имеющим формулу ΝΗΚ4Κ5 с образованием соединения формулы (1а-1). В одном варианте осуществления настоящего изобретения амин представляет собой аммиак, или безводный в органическом растворителе или в виде водного раствора гидроксида аммония, добавленный к полярному растворителю при температуре приблизительно от -10°С до 35°С, предпочтительно около 30°С. Подходящие растворители включают спирты, такие как метанол, этанол или бутанолы; эфиры, такие как тетрагидрофуран, глим или диоксан; или их смесь, включая водные смеси. Предпочтительно, растворитель представляет собой метанол. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение 11а2-1 растворяют в метаноле, который был насыщен газообразным аммиаком. В другом варианте осуществления настоящего изобретения на соединение 11а2-1 в метаноле действуют гидроксидом аммония в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Адсорбаты
Лекарственное средство присутствует в композиции в форме адсорбата, включающего лекарственное средство и субстрат. По меньшей мере основная часть лекарственного средства в адсорбате является аморфной. Термин «аморфный» просто указывает, что лекарственное средство не является кристаллическим, как показывает любая обычная методика, такая как порошковая рентгенография (РХКЭ), в котором острые линии рассеивания, связанные с кристаллическими формами лекарственного средства, отсутствуют или уменьшены в размерах, или отсутствие эндотермического перехода при температуре плавления кристаллического лекарственного средства при термальном анализе. Термин «наибольшая доля» лекарственного средства означает, что по меньшей мере 60% лекарственного средства находится в аморфной форме, а не в кристаллической форме. Предпочтительно, лекарственное средство в адсорбате является преимущественно аморфным. В настоящем документе «преимущественно аморфный» означает, что количество лекарственного средства в аморфной форме составляет по меньшей мере 80%. Более предпочтительно лекарственное средство в адсорбате является «почти полностью аморфным», что означает, что количество лекарственного средства в аморфной форме составляет по меньшей мере 90% по результатам порошкового дифракционного анализа рентгеновских лучей или дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο') или любого другого стандартного количественного измерения. Наиболее предпочтительно, лекарственное средство в адсорбате находится в полностью аморфной форме, в пределах разрешения методик, использованных для определения указанных свойств.
Адсорбат также включает субстрат, обладающий большой площадью поверхности. Субстратом может быть любой материал, который является инертным, т.е., субстрат не взаимодействует неблагоприятным образом с лекарственном средством в неприемлемо высокой степени, и который является фармацевтически приемлемым. Субстрат имеет большую площадь поверхности, т.е. субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г, предпочтительно по меньшей мере 50 м2/г, более предпочтительно
- 72 006777 по меньшей мере 100 м2/г, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 180 м2/г. Площадь поверхности субстрата можно определить с помощью стандартных методик. Одним примером является низкотемпературная азотная адсорбция, основанная на методике Вгипаиег, Еттей и Те11ег (ВЕТ), хорошо известной специалистам. Как обсуждается ниже, чем больше площадь поверхности субстрата, тем выше соотношение лекарственное средство и субстрата, которого можно добиться, и поддержать большое повышение концентрации и улучшенную физическую стабильность. Таким образом, эффективные субстраты имеют площадь поверхности до 200 м2/г, до 400 м2/г и до 600 м2/г или более. Субстрат должен также находиться в форме малых частиц размером в пределах от 10 нм до 1 мкм, предпочтительно, размером в пределах от 20 нм до 100 нм. Указанные частицы могут, в свою очередь, образовывать агломераты размером в пределах от 10 нм до 100 мкм. Субстрат также является нерастворимым в среде процесса, используемой для получения адсорбата. Иными словами, когда адсорбат получают посредством обработки растворителя, субстрат не растворяется в данном растворителе. Когда адсорбат получают с использованием расплава или термального процесса, адсорбат имеет высокую температуру плавления, достаточную для того, чтобы он не плавился.
Примеры материалов, которые подходят для субстрата, включают неорганические оксиды, такие как δίΟ2, ΤίΟ2, ΖηΟ2, ΖηΟ, А1203, МдА1силикат, Сасиликат, А10Н2, цеолиты и другие неорганические молекулярные сита; не растворимые в воде полимеры, такие как сшитый ацетфталат целлюлозы, сшитый ацетсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сшитый поливинилпирролидинон (известный также как кроссповидон), микрокристаллическая целлюлоза, сополимер полиэтилена и поливинилового спирта, сополимер полиэтилена и поливинилпирролидинона, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, гликолят натрийкрахмала, сшитый полистиролдивинилбензол; и активированные угли, включая полученные карбонизацией полимеров, такие как полиимиды, полиацилонитрил, фенольные смолы, ацетат целлюлозы, регенерированная целлюлоза и гидратцеллюлозное волокно.
Поверхность субстрата можно модифицировать различными заместителями для достижения особых взаимодействий лекарственного средства с субстратом. Например, субстрат может иметь гидрофобную или гидрофильную поверхность. Путем варьирования концевых групп заместителей, присоединенных к субстрату, можно влиять на взаимодействие лекарственного средства и субстрата. Например, когда лекарственное средство является гидрофобным, может быть желательным выбирать субстрат, имеющий гидрофобные заместители, чтобы улучшить связывание лекарственного средства с субстратом.
Обычно, взаимодействие лекарственного средства с субстратом должно быть достаточно высоким, так, чтобы подвижность лекарственного средства в адсорбате лекарственное средство/субстрат была достаточно низкой, так, чтобы композиция имела улучшенную стабильность, как описано ниже. Однако взаимодействие лекарственное средство/субстрат должно быть достаточно низким, так, чтобы лекарственное средство могло легко десорбироваться из адсорбата при помещении в среду, используемую для его применения, что обеспечивает высокую концентрацию лекарственного средства в растворе.
Адсорбаты изготавливают таким образом, чтобы сформировать тонкий слой аморфного лекарственного средства на поверхности субстрата. Под «тонким слоем» подразумевается слой, средняя толщина которого составляет от одной молекулы до 10 молекул лекарственного средства. Когда взаимодействие лекарственное средство/субстрат является сильным, а средняя толщина слоя лекарственного средства, основанная на соотношении массы лекарственного средства и площади поверхности субстрата, находится в пределах измерений одной молекулы, слой лекарственного средства обычно называют «монослоем».
Адсорбцию лекарственного средства на субстрате можно охарактеризовать сдвигом инфракрасного (|1) спектра лекарственного средства, указывающим на взаимодействие лекарственного средства с субстратом. Данные взаимодействия обычно происходят, благодаря дисперсионным силам Лондона, диполь-дипольным взаимодействиям, водородным связям, взаимодействиям донора электронов и акцептора электронов или ионным взаимодействиям. Таким образом, по мере увеличения количества слоев молекул на субстрате средний сдвиг |1 поглощения уменьшается. Иными словами, |1 спектр будет показывать состав тех молекул, которые находятся в контакте с поверхностью субстрата, а также тех, которые находятся дальше от поверхности. Кроме того, если адсорбат содержит более 2 или 3 слоев молекул лекарственного средства, физическая стабильность адсорбата может ухудшаться, поскольку подвижность молекул лекарственного средства, наиболее отдаленных от субстрата, является относительно высокой. Так, кристаллизация молекул лекарственного средства на толстом адсорбированном слое может наблюдаться более быстро, чем на тонком адсорбированном слое.
Одним из примеров способа получения адсорбатов по настоящему изобретению является «обработка растворителя». Обработка растворителя заключается в растворении лекарственного средства в растворителе, содержащем субстрат, с последующим быстрым удалением растворителя. Термин «растворитель» используется в широком смысле и включает смеси растворителей. Обычно субстрат не будет в значительной степени растворяться в растворителе и остается твердым в течение всего процесса.
Сначала субстрат добавляют к растворителю, который способен растворять лекарственное средство. Поскольку обычно желательно получение маленьких частиц адсорбата, предпочтительно менее приблизительно от 1 до 10 мкм, раствор перемешивают для получения суспензии маленьких частиц субстра- 73 006777 та, суспендированных в растворителе. Перемешивание раствора можно осуществлять любым способом, который способен сообщать раствору энергию, достаточную для разбивки агломератов частиц субстрата. Предпочтительным способом является обработка ультразвуком. Другие способы, которые можно использовать для разбивки частиц с целью формирования суспензии субстрата в растворителе, включают скоростное перемешивание и механическое перемешивание с высоким сдвигом. Раствор перемешивают в течение достаточного периода времени, чтобы субстрат оставался суспендированным в растворителе в течение по меньшей мере нескольких минут. Часто для облегчения обработки желательно, чтобы субстрат оставался суспендированным в течение по меньшей мере 60 мин без агломерации. Однако это не требуется для практического осуществления настоящего изобретения. Суспензию растворитель/субстрат можно непрерывно перемешивать в течение обработки, чтобы гарантировать, что субстрат останется суспендированным в растворителе.
Затем к растворителю добавляют лекарственное средство и растворяют. Количество лекарственного средства и субстрата, присутствующее в растворе, выбирают для получения выхода адсорбата, имеющего желательное соотношение лекарственного средства и субстрата. Обычно хорошие результаты можно получить, когда раствор включает от 0,1 до 2 мас.%, лекарственного средства и от 0,1 до 5 мас.%, субстрата. Обычно желательно поддерживать количество твердых веществ в растворе на уровне менее приблизительно 10 мас.%, так как субстрат, когда он присутствует в более высоких концентрациях, может засорять или прилипать к поверхностям аппарата, используемого для изготовления адсорбата. Массовое соотношение лекарственного средства и субстрата выбирают таким образом, чтобы получить желаемую толщину слоя лекарственного средства. Обычно растворение происходит лучше при более низких соотношениях лекарственного средства и субстрата. Однако более высокие массовые соотношения лекарственного средства и субстрата обеспечивают более качественное протекание процесса, когда площадь поверхности субстрата является большой. Обычно для получения предпочтительного процесса растворения массовые соотношения лекарственного средства и субстрата составляют менее 1,0 и часто менее 0,25.
После перемешивания субстрата и растворения лекарственного средства растворитель быстро удаляют выпариванием или смешиванием с агентом, не являющимся растворителем. Примерами способов являются распылительная сушка, нанесение покрытия распылением (нанесение покрытия на поддон, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое и т. п.) и осаждение посредством скоростного перемешивания раствора с СО2, гексаном, гептаном, водой с подходящей величиной рН или с каким-либо другим агентом, не являющимся растворителем. Предпочтительно, удаление растворителя дает твердый адсорбат. Для того, чтобы добиться указанного финала, обычно желательно быстро удалить растворитель из раствора, как это происходит в процессе, когда раствор атомизирован, а лекарственное средство быстро отверждается на субстрате.
Адсорбаты, полученные с помощью указанных процессов, которые быстро гасят материал, т.е., переводят материал из растворенного состояния в твердое состояние очень быстро, обычно являются предпочтительными, поскольку они дают материал с превосходной физической структурой и действием.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения растворитель удаляют посредством процесса сушки распылением. Термин распылительная сушка используется рутинно и в широком смысле относится к процессам, включающим разбивку жидких смесей на маленькие капли (атомизацию) и быстрое удаление растворителя из смеси в контейнере (аппарате для распылительной сушки), в котором существует большая движущая сила для выпаривания растворителя из капель. Большая движущая сила для выпаривания растворителя обычно обеспечивается поддержанием парциального давления растворителя в аппарате для распылительной сушки, которое значительно ниже давления пара растворителя при температуре высушиваемых капель. Это сопровождается (1) поддержанием давления в аппарате для распылительной сушки в состоянии частичного вакуума (например, от 0,01 до 0,50 атм.); (2) перемешиванием жидких капель с теплым высушивающим газом; или (3) и тем, и другим. Помимо этого, по меньшей мере часть тепла, которое требуется для выпаривания растворителя, можно обеспечить нагреванием распыляемого раствора.
Растворители, подходящие для распылительной сушки, могут представлять собой воду или любое органическое соединение, в котором лекарственное средство растворимо, а субстрат не растворим. Предпочтительно, растворитель является также летучим с температурой кипения около 150°С или менее. Кроме того, растворитель должен иметь относительно низкую токсичность и удаляться из адсорбата до уровня, приемлемого с учетом требований международного комитета по гармонизации ДСН). Удаление растворителя до указанного уровня может потребовать такой стадии обработки, как сушка на тарелках с последующим процессом распылительной сушки или нанесения покрытия распылением. Предпочтительные растворители включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и бутанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат; и различные другие растворители, такие как ацетонитрил, метиленхлорид, толуол и 1,1,1-трихлорэтан. Часто желательными являются смеси, особенно смеси органического растворителя, такого как метанол, этанол или ацетон, и воды. Можно использовать также растворители с более низкой летучестью, такие как диметилацетамид или диметилсульфоксид. Можно использовать также смеси рас
- 74 006777 творителей, такие как 50% метанола и 50% ацетона, а также смеси с водой, если лекарственное средство обладает достаточной растворимостью, чтобы процесс распылительной сушки можно было осуществить на практике.
Обычно температуру и скорость потока высушивающего газа выбирают таким образом, чтобы капли, содержащие адсорбат, были бы достаточно сухими ко времени, когда они достигают стенок аппарата, чтобы они были практически твердыми и чтобы они образовывали тонкий порошок и не прилипали к стенке аппарата. Реальный промежуток времени для достижения указанного уровня сухости зависит от размера капель. Размеры капель обычно варьируют от 1 мкм до 500 мкм в диаметре, более типично, от 5 до 150 мкм. Высокое соотношение поверхности и объема капель и большая движущая сила для выпаривания растворителя обеспечивают истинную продолжительность времени сушки в несколько секунд или менее, и, более типично, менее 0,1 с. Промежутки времени для отверждения должны быть менее 100 с, предпочтительно менее нескольких секунд и более предпочтительно менее 1 с. Обычно для достижения указанного быстрого отверждения раствора предпочтительно, чтобы размер капель, образующихся во время процесса распылительной сушки, был менее приблизительно 150 мкм в диаметре. Полученные твердые частицы, сформированные таким образом, обычно имеют размеры менее приблизительно 150 мкм в диаметре.
После отверждения твердый порошок обычно остается в камере распылительной сушки в течение приблизительно от 5 до 60 с, при этом растворитель дополнительно выпаривается из твердого порошка. Конечное содержание растворителя в твердом адсорбате в том виде, в котором он существует в сушильном аппарате, должно быть низким, поскольку это уменьшает подвижность молекул лекарственного средства в адсорбате, улучшая, таким образом, его стабильность. Обычно содержание растворителя в адсорбате, в том виде, в котором он покидает камеру распылительной сушки, должно составлять менее 10 мас.% и предпочтительно менее 2 мас.%. После распылительной сушки адсорбат можно сушить в сушилке для растворителя, такой как ярусная сушилка или сушилка с кипящим слоем, чтобы удалить остаточные количества растворителей.
Процессы распылительной сушки и оборудование для распылительной сушки описаны в общих чертах в Репу, СЬет1са1 Епдшеега' НапбЬоок, шестое издание (Κ.Η. Репу, Ω.\ν. Огееп, 1.О. Ма1опеу, ебк.) МсОга^-НШ Воок со. 1984, страницы с 20-54 по 20-57. Более подробно процессы и оборудование для распылительной сушки описаны в обзоре МагаЬа11 АЮпи/аИон апб 8ргау-Огушд, 50 СЬет. Епд. Ргод. Моподг. 8епе§ 2 (1954).
Как упомянуто выше, предпочтительные адсорбаты по настоящему изобретению изготавливают с помощью таких процессов как распылительная сушка, которые быстро переводят лекарственное средство из растворенного состояния в состояние твердого адсорбата. Указанные адсорбаты обладают уникальной химической структурой, а также более высокой физической стабильностью и улучшенными характеристиками растворения по сравнению с теми адсорбатами, полученными такими способами, которые удаляют растворитель медленно.
Другим способом изготовления адсорбатов по настоящему изобретению, включающих аморфное лекарственное средство, адсорбированное на субстрате, является термальный процесс. В этом случае лекарственное средство расплавляют, а затем наносят в форме покрытия на поверхность субстратов, используя, например, двухшнековый экструдер. В одной методике, как примере, лекарственное средство сначала смешивают с субстратом до однородности. Смесь можно изготавливать с использованием способов, хорошо известных специалистам для получения порошковых смесей с высокой однородностью содержимого. Например, лекарственное средство и субстрат сначала можно отдельно друг от друга размалывать для получения частиц малого размера (например, менее приблизительно 100 мкм), а затем добавлять в Υ-смеситель и смешивать в течение 20 мин. Данную смесь можно затем размалывать для разбивки агломератов, а затем смешивать в Υ-смесителе в течение дополнительного периода времени, для получения однородной предварительной смеси лекарственного средства и субстрата.
Данную предварительную смесь лекарственного средства и субстрата загружают в двухшнековый экструдер. Конфигурацию шнеков и перемешивающих лопастей устанавливают таким образом, чтобы максимизировать степень заполнения секций шнеков для того, чтобы обеспечить максимальную передачу тепла из барабана и избежать чрезмерного ограничения потока. Конфигурацию шнеков также выбирают таким образом, чтобы механической энергии (т. е., сдвига) было достаточно, чтобы разбить любой агрегированный субстрат, который еще остается после стадии предварительного смешивания, и чтобы однородно смешать лекарственное средство и субстраты. Температура в барабане должна повышаться от приблизительно комнатной температуры в загрузочной зоне до температуры слегка выше температуры плавления лекарственного средства в последней зоне барабана (конце выгрузки). Данная методика применима для любого лекарственного средства, имеющего температуру плавления, достаточно низкую, чтобы плавиться в экструдере (<400°С), и для лекарственных средств с приемлемой химической стабильностью при повышенных температурах. Термальные процессы, такие как процессы экструзии расплава, и оборудование описаны в общих чертах в Епсус1оре61а о! СЬет1са1 ТесЬпо1оду, 4-е издание, (1оЬп \νίΚ\· & 8оп§, 1991).
- 75 006777
Необязательно, можно смешивать с указанными смесями лекарственное средство/субстрат вспомогательные вещества для получения трехкомпонентной (или более) предварительной смеси, которую загружают в экструдер. Одной целью указанных добавок является понижение температуры, которая требуется для расплавления лекарственного средства. Так, добавка обычно имеет температуру плавления ниже, чем у лекарственного средства, а лекарственное средство обычно является растворимым в расплавленной добавке. Добавка может представлять собой летучий материал, такой как вода, который испаряется из композиции, или он может иметь высокую температуру кипения, такой как моно- или диглицерид, так, что он остается частью композиции после обработки.
Аналогично способу обработки растворителя, описанному выше, предпочтительно быстро «гасить» расплавленный материал в том виде, в котором он существует (на выходе) в экструдере. Подходящим является любой способ, который обеспечивает быстрое отверждение лекарственного средства в виде твердого адсорбированного на субстрате слоя. Примером способов является контакт с охлаждающим потоком, таким как холодный газ или жидкость. Альтернативно, материал может входить в охлажденную мельницу, в которой тепло передается из материала в то же время, когда он перемалывается в тонкий порошок с размером гранул приблизительно от 100 нм до 100 мкм.
Альтернативно, растворитель, такой как вода, можно добавлять в предварительную смесь, которую загружают в двухшнековый экструдер. Конфигурацию шнеков устанавливают таким образом, чтобы в экструдере имелось давление, достаточное для предотвращения испарения растворителя при температурах, требующихся для расплавления лекарственного средства. Когда экструдат находится в экструдере, внезапное снижение давления вызывает быстрое испарение растворителя, что приводит к быстрому охлаждению и сгущению материала адсорбата. Любое остаточное количество растворителя в композиции можно удалить с использованием стандартной технологии сушки, такой как ярусная сушилка или сушилка с кипящим слоем.
Таким образом, предпочтительные адсорбаты по настоящему изобретению можно изготавливать с помощью любого процесса с растворителем или термального процесса, который быстро отверждает (иными словами, гасит) материал путем удаления растворителя, осаждения нерастворителем или охлаждением. Указанные материалы, называемые «быстро погашенными адсорбатами», имеют свойства, превосходящие свойства адсорбатов, изготовленных другими способами.
В частности, когда указанные «быстро погашенные адсорбаты» доставляются в водную среду, в которой они используются, они создают повышенные концентрации лекарственного средства. Конкретно, указанные быстро погашенные адсорбаты создают более высокий максимум концентрации свободного лекарственного средства или более высокий максимум общей концентрации растворенного лекарственного средства по сравнению с контролем, называемым «контрольной композицией, полученной медленным выпариванием», образованной выпариванием растворителя из суспензии того же самого субстрата в растворителе лекарственного средства в течение периода времени 30 мин или более.
Помимо этого, указанные быстро погашенные адсорбаты могут также иметь улучшенную физическую стабильность, более низкие скорости кристаллизации и термальные свойства, превосходящие таковые у контрольной композиции, полученной медленным выпариванием.
Адсорбаты лекарственное средство/субстрат, полученные различными способами, представляют собой твердые материалы, включающие приблизительно от 5 до 90 мас.% лекарственного средства. Материалы обычно представляют собой агломераты частиц, имеющие средний диаметр в пределах от 10 нм до 100 мкм. Агломераты обычно сохраняют структуру исходного субстрата, состоящую из мелких частиц. В случае диоксида кремния, обладающего большой площадью поверхности, они состоят из разветвленных цепей, составленных из множества частиц со средними диаметрами приблизительно от 10 до 30 нм, или представляют собой агломераты из очень маленьких шариков (<10 мкм).
В случае адсорбатов, в которых субстрат имеет площадь поверхности около 200 м2/г, полагают, что для низкого содержания лекарственного средства (менее приблизительно 12 мас.%) лекарственное средство присутствует преимущественно в виде молекул лекарственного средства, непосредственно адсорбированных на поверхности субстрата. В случае указанных субстратов, обладающих большой площадью поверхности, имеется площадь поверхности, достаточная для того, чтобы все лекарственное средство непосредственно адсорбировалось на субстрате, вплоть до массового соотношения лекарственного средства и субстрата около 8. Лекарственное средство, адсорбированное на указанных субстратах, может считаться монослоем. Лекарственное средство, адсорбированное таким способом, не является кристаллическим и, следовательно, может считаться аморфным. Однако, взаимодействие лекарственного средства и поверхности субстрата придает лекарственному средству в значительной степени другие физические свойства, чем у массы аморфного лекарственного средства в отдельности. При более высоком содержании лекарственного средства в адсорбате полагают, что лекарственное средство формирует дополнительные слои аморфного лекарственного средства поверх первоначального монослоя. Не имея намерения ограничиваться какой бы то ни было конкретной теорией, полагают, что взаимодействие в тонком слое (слоях) лекарственного средства и субстрата улучшает физическую стабильность лекарственного средства путем уменьшения подвижности лекарственного средства на субстрате по сравнению с мобильностью лекарственного средства в массе аморфного материала. Это может приводить к улучшению фи
- 76 006777 зической стабильности, препятствуя диффузии лекарственного средства, и, следовательно, ингибируя образование кристаллов.
По мере увеличения площади поверхности субстрата, количество лекарственного средства, которое может быть инкорпорировано в адсорбат при сохранении монослоя (или менее) лекарственного средства, также возрастает. Например, если субстрат имеет площадь поверхности 400 м2/г, содержание лекарственного средства, которое дает монослой, составляет приблизительно 21 мас.%, в то же время, если субстрат имеет площадь поверхности 600 м2/г, содержание лекарственного средства может составлять приблизительно 32% при сохранении монослоя лекарственного средства на субстрате. Таким образом, желательно использовать субстрат, обладающий настолько большой площадью поверхности, насколько это возможно, для получения высокого содержания лекарственного средства. Указанные величины для взаимоотношений «лекарственной нагрузки» и площади поверхности субстрата являются лишь приблизительными и зависят от конкретного размера, формы и ориентации каждого конкретного лекарственного средства.
Аморфное лекарственное средство, адсорбированное на субстрате, находится в относительно высоком энергетическом состоянии, при введении дозы в водную среду применения. Не имея намерения ограничиваться какой бы то ни было конкретной теорией или механизмом действия, полагают, что указанное высокое энергетическое состояние обусловлено в целом сниженными взаимоотношениями между молекулами лекарственного средства, адсорбированными на субстрате, по сравнению с аморфным или кристаллическим лекарственным средством в отдельности. Субстрат стабилизирует данную высокоэнергетическую аморфную форму лекарственного средства. Таким образом, при помещении в водную среду применения адсорбат лекарственное средство/субстрат может создавать повышенную концентрацию лекарственного средства.
Физическую природу данного стабилизированного высокоэнергетического состояния аморфного лекарственного средства можно охарактеризовать посредством ΙΚ спектроскопии. Обычно взаимодействия лекарственного средства с субстратом характеризуются сдвигом ΙΚ спектра в сторону меньшего количества волн, что указывает на водородные связи лекарственного средства и субстрата. Кроме того, физическую природу адсорбированного лекарственного средства можно оценить с помощью таких методик как пара, термальная калориметрия, такая как дифференциальная сканирующая калориметрия (Ό8Ο) или порошковая дифракция рентгеновских лучей.
Адсорбат может также включать необязательные дополнительные компоненты, помимо вспомогательных веществ, описанных выше, такие как поверхностно-активные вещества, модификаторы рН, разрыхлители, связывающие агенты, смазывающие агенты и т.п. Данные материалы могут помочь улучшить обработку, действие или помочь в изготовлении лекарственных форм, содержащих адсорбаты, как обсуждается ниже.
Изготовление композиций, содержащих адсорбаты и полимеры, повышающие концентрацию
В другом аспекте настоящего изобретения композиция включает адсорбат лекарственное средство/ субстрат и полимер, повышающий концентрацию. В то время как адсорбат лекарственное средство/субстрат повышает концентрацию лекарственного средства в среде, используемой для его применения, по сравнению с аморфным лекарственным средством в отдельности, включение полимера, повышающего концентрацию, в композицию может улучшить наблюдающееся повышение в течение более длительного периода времени.
Композиции по настоящему изобретению, содержащие полимеры, повышающие концентрацию, можно изготовить различными способами. Полимер, повышающий концентрацию, может быть соадсорбирован на субстрате с лекарственным средством, таким образом, что образуется аморфная дисперсия лекарственного средства и полимера, адсорбированных на субстрате. Альтернативно, полимер, повышающий концентрацию, можно объединять с адсорбатом лекарственное средство/субстрат в смесь или единую лекарственную форму. Альтернативно, полимер, повышающий концентрацию, можно вводить совместно с адсорбатом.
В одном предпочтительном способе объединения адсорбата и полимера, повышающего концентрацию, полимер, повышающий концентрацию, соадсорбируется с лекарственным средством на субстрате. Это дает аморфную дисперсию лекарственного средства и полимера, адсорбированную на поверхности субстрата. Полимер, повышающий концентрацию, может соадсорбироваться с лекарственным средством на субстрате с использованием любого способа, который обеспечивает тонкий слой аморфного лекарственного средства и полимера, адсорбированных на поверхности субстрата. Слой может варьировать по толщине от полного или прерывистого слоя молекул лекарственного средства и полимера, адсорбированного непосредственно на поверхности субстрата, до слоя лекарственного средства и полимера толщиной приблизительно до размеров 5-10 молекул полимера или лекарственного средства. По меньшей мере основная часть лекарственного средства, присутствующего в адсорбате, является аморфной. Предпочтительно, лекарственное средство в адсорбате является преимущественно аморфным и, более предпочтительно, лекарственное средство является почти полностью аморфным. В то время как дисперсия лекарственного средства и полимера, адсорбированная на субстрате, может иметь участки с большим содержанием лекарственного средства и участки с большим содержанием полимера, в одном варианте
- 77 006777 осуществления настоящего изобретения дисперсия является практически гомогенной, что означает, что количество лекарственного средства, присутствующего в участках с большим содержанием аморфного лекарственного средства, в дисперсии составляет менее 20%. Часто для указанных материалов дисперсия является «полностью гомогенной», что означает, что количество лекарственного средства, присутствующего в участках с большим содержанием лекарственного средства, составляет менее 10%.
Один способ адсорбирования полимера, повышающего концентрацию, на субстрате с лекарственным средством является формирование адсорбата способом с использованием растворителя, как описано выше. В данном случае полимер, повышающий концентрацию, и лекарственное средство растворяют в общем растворителе, к которому был добавлен субстрат. Под «общим растворителем» подразумевают растворитель, способный растворять как лекарственное средство, так и полимер, повышающий концентрацию.
В одном показательном способе субстрат сначала добавляют к общему растворителю и обрабатывают ультразвуком. Затем к раствору добавляют полимер, повышающий концентрацию, и растворяют его. Затем к растворителю добавляют лекарственное средство и растворяют его. Растворитель затем быстро удаляют из полученного раствора растворенного лекарственного средства, растворенного полимера и суспендированного субстрата. Полученные частицы адсорбата затем собирают и высушивают.
Показательным способом соадсорбирования лекарственного средства и полимера, повышающего концентрацию, на субстрате является термальный процесс, как описано выше. В одном показательном способе лекарственное средство, полимер, повышающий концентрацию, и субстрат предварительно смешивают и загружают в двухшнековый экструдер. Экструдер приспособлен для расплавления лекарственного средства и полимера, что приводит к адсорбированию на субстрате. Композицию затем быстро охлаждают для получения быстро погашенного адсорбата, как описано выше. Добавки, такие как вода, растворители, твердые вещества с низкой температурой плавления или пластификаторы можно добавлять к предварительной смеси для понижения температуры плавления полимера и возможности использования более низких температур в процессе производства.
Полученные адсорбаты лекарственное средство/полимер/субстрат могут включать от 2 до 90 мас.%, лекарственного средства от 2 до 90 мас.%, субстрата и от 5 до 95 мас.% полимер, повышающего концентрацию. Средний диаметр адсорбатов лекарственное средство/полимер/субстрат варьирует от 10 нм до 100 мкм, и адсорбаты обычно представляют собой агломераты частиц, имеющих средние диаметры от 10 нм до 50 нм.
Альтернативно, адсорбат лекарственное средство/субстрат и полимер, повышающий концентрацию, можно смешивать вместе. Процессы смешивания включают физическую обработку, а также процессы влажного и сухого гранулирования и нанесения покрытий. Можно использовать любой обычный способ смешивания. Полученная смесь может представлять собой твердую композицию, включающую адсорбат лекарственное средство/субстрат и полимер, повышающий концентрацию, суспендированные в матрице, смесь отдельных частиц адсорбата и частиц полимера, повышающего концентрацию, взаимно диспергированные друг в друге, серии соответствующих слоев адсорбата и полимера, повышающего концентрацию, или любую другую смесь адсорбата и полимера, повышающего концентрацию.
Например, способы смешивания включают конвекционное смешивание, смешивание сдвига или диффузионное смешивание. Конвекционное смешивание включает передвижение относительно большой массы материала из одной части порошкового слоя в другую, посредством лопаток или лопастей, вращающегося шнека или инверсии порошкового слоя. Смешивание сдвига наблюдается, когда в материале, подлежащем смешиванию, формируются скользящие плоскости. Диффузионное смешивание включает обмен положениями отдельных частиц. Данные способы смешивания можно осуществлять с использованием оборудования, работающего с партиями материала или с непрерывным циклом. Барабанные мешалки (например, с двойным кожухом) являются распространенным оборудованием для обработки партий. Непрерывное смешивание можно использовать для улучшения однородности композиций. Мешалки с непрерывным циклом включают мешалки «ίη 1ше» и экструдеры. Экструдеры могут быть одношнековыми или двухшнековыми. Двухшнековые экструдеры могут вращаться в одном и том же или в противоположных направлениях.
Размалывание также можно использовать для изготовления композиций по настоящему изобретению. Размалывание представляет собой механический процесс уменьшения размеров частиц твердых веществ (измельчение). Наиболее распространенными типами оборудования для размалывания являются ротационная режущая мельница, молотковая, роликовая мельница и мельница с использованием энергии текучей среды. Выбор оборудования зависит от свойств ингредиентов в лекарственной форме (например, мягкие, абразивные или хрупкие). Для нескольких из данных процессов можно использовать методики мокрого или сухого помола, также в зависимости от свойств ингредиентов (например, от стабильности лекарственного средства в растворителе). Процесс размалывания может одновременно служить в качестве процесса смешивания, если загружаемые в аппарат материалы являются гетерогенными. Обычные процессы смешивания и размалывания, подходящие для применения в настоящем изобретении, обсуждаются более полно в Ьасйшап е1 а1., ТНе ТНеогу апк Ргасксе о£ !пки51г1а1 РНагтасу (3-е изд. 1986).
- 78 006777
Компоненты композиций по настоящему изобретению также можно объединять с помощью процессов сухого или влажного гранулирования. Полимер, повышающий концентрацию, также можно наносить в виде покрытия на адсорбат лекарственное средство/субстрат, используя методики нанесения покрытий, известные специалистам. Например, полимер можно сначала растворить в растворителе, а раствор наносить распылением на адсорбат в машине для нанесения покрытий на поддонах или в машине для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое.
Альтернативно, смесь можно формировать сначала объединением адсорбата и полимера, повышающего концентрацию, с матрицей, в результате чего получают смесь адсорбата и полимера, повышающего концентрацию, суспендированную в матрице.
Помимо физических смесей, описанных выше, композиции по настоящему изобретению могут составлять любое устройство или коллекцию устройств, которые выполняют цель доставки в среду применения как адсорбата, так и полимера, повышающего концентрацию. Адсорбат и полимер, повышающий концентрацию, могут находиться в различных участках композиции, например, в случае перорального введения животному, лекарственная форма может составлять слоистую таблетку, в которой один или более слоев включают адсорбат и один или более слоев включают полимер, повышающий концентрацию. Альтернативно, лекарственная форма может представлять собой таблетку в оболочке, в которой ядро таблетки включает адсорбат, а оболочка включает полимер, повышающий концентрацию. Лекарственная форма может также представлять собой капсулу, в которой стенка капсулы включает полимер, повышающий концентрацию, а адсорбат находится внутри капсулы. Помимо этого, адсорбат и полимер, повышающий концентрацию, могут находиться даже в разных лекарственных формах, таких как таблетки или гранулы, и их можно вводить одновременно или раздельно, если только адсорбат и полимер, повышающий концентрацию, вводят таким образом, что лекарственное средство и полимер, повышающий концентрацию, могут контактировать в среде применения. Когда адсорбат и полимер, повышающий концентрацию, вводят раздельно, обычно предпочтительно доставлять полимер, повышающий концентрацию, раньше лекарственного средства.
Количество полимера, повышающего концентрацию, по сравнению с количеством лекарственного средства, присутствующего в смесях по настоящему изобретению, зависит от лекарственного средства и полимера, повышающего концентрацию, и может широко варьировать от массового соотношения лекарственного средства и полимера 0,01 до приблизительно 20. Однако в большинстве случаев, кроме тех случаев, когда доза лекарственного средства является достаточно низкой, например 25 мг или менее предпочтительно, чтобы соотношение лекарственного средства и полимера было более 0,05 и менее приблизительно 5, и часто наблюдается отличное повышение концентрации лекарственного средства или относительной биодоступности при соотношениях лекарственного средства и полимера 1 или менее, или для некоторых лекарственных средств, даже 0,2 или менее. В тех случаях, когда доза лекарственного средства составляет приблизительно 25 мг или менее, массовое соотношение лекарственного средства и полимера может быть значительно меньше 0,05. Обычно, вне зависимости от дозы, повышения концентрации лекарственного средства или относительной биодоступности увеличивается с возрастанием массового соотношения лекарственного средства и полимера. Однако, в силу практических ограничений, касающихся сохранения маленькой общей массы таблетки, капсулы или суспензии, часто желательно использовать относительно высокое соотношение лекарственного средства и полимера, до тех пор, пока получают удовлетворительные результаты. Максимальное соотношение лекарственного средства и полимера, которое дает удовлетворительные результаты, для различных лекарственных средств разное, и наилучшим образом определяется в тестах растворения ίη νίίΓΟ и/или ίη νίνο, обсуждаемых ниже.
Полимеры, повышающие концентрацию
Полимеры, повышающие концентрацию, подходящие для применения в различных аспектах настоящего изобретения, должны быть фармацевтически приемлемыми, и должны обладать по меньшей некоторой растворимостью в водном растворе при физиологических значениях рН (например, 1-8). Подходящим может быть почти любой нейтральный или ионизируемый полимер, который обладает растворимостью в воде по меньшей мере 0,1 мг/мл при по меньшей мере части пределов рН 1-8.
Предпочтительно, чтобы полимеры, повышающие концентрацию, были «амфифильными» по своей природе, что означает, что полимер имеет гидрофобную и гидрофильную части. Амфифильные полимеры являются предпочтительными, так как полагают, что данные полимеры имеют тенденцию иметь относительно сильные взаимодействия с лекарственным средством и могут способствовать образованию различных типов совокупностей полимер/лекарственное средство в растворе. Особенно предпочтительным классом амфифильных полимеров являются такие полимеры, которые являются ионизируемыми; ионизируемые части указанных полимеров, будучи ионизированными, составляют по меньшей мере часть гидрофильных частей полимера. Например, не имея намерения ограничиваться какой бы то ни было конкретной теорией, подобные совокупности полимер/лекарственное средство могут включать кластеры гидрофобного лекарственного средства, окруженные полимером, повышающим концентрацию, с гидрофобными участками полимера, обращенными внутрь, в сторону лекарственного средства, и с гидрофильными участками полимера, обращенными наружу, в сторону водной окружающей среды. Альтернативно, в зависимости от конкретной химической природы лекарственного средства, ионизированные
- 79 006777 функциональные группы полимера могут ассоциироваться, например, через образование ионных пар или через водородные связи, с ионными или полярными группами лекарственного средства. В случае ионизируемых полимеров, гидрофильные участки полимера должны включать ионизированные функциональные группы. Помимо этого, отталкивание подобных зарядов ионизированных групп указанных полимеров (когда полимер является ионизируемым) может способствовать ограничению размеров совокупностей полимер/лекарственное средство до нанометрового или субмикронного масштаба. Указанные совокупности лекарственное средство/полимер, повышающий концентрацию, в растворе могут сильно походить на заряженные полимерные мицеллоподобные структуры. В любом случае, независимо от механизма действия, заявители наблюдали, что указанные амфифильные полимеры, особенно ионизируемые целлюлозные полимеры, такие как полимеры, перечисленные ниже, как было показано, взаимодействуют с лекарственным средством таким образом, что поддерживают более высокую концентрацию лекарственного средства в водной среде, используемой для его применения.
Один класс полимеров, подходящих для применения в настоящем изобретении, включает нейтральные нецеллюлозные полимеры. Примеры данных полимеров включают: виниловые полимеры и сополимеры, имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкилацилокси и цикликамидо; виниловые сополимеры, состоящие из, по меньшей мере, одного гидрофильного гидроксилсодержащего повторяющегося звена и из, по меньшей мере, одного гидрофобного алкил- или арилсодержащего повторяющегося звена; поливиниловые спирты, у которых по меньшей мере часть их повторяющихся звеньев находится в негидролизованной (винилацетат) форме; сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата; поливинилпирролидон; сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта и блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (также называемые полоксамерами).
Другой класс полимеров, подходящих для применения в настоящем изобретении, включает ионизируемые нецеллюлозные полимеры. Примеры данных полимеров включают:
функционализированные карбоновыми кислотами виниловые полимеры, такие как функционализированные карбоновыми кислотами полиметакрилаты и функционализированные карбоновыми кислотами полиакрилаты, такие как ЕиПКЛбП'® производства компании Койт Таей Шс., МаПеп, Ма§касйикейк; функционализированные аминами полиакрилаты и полиметакрилаты; высокомолекулярные белки, такие как желатин и альбумин; и функционализированные карбоновыми кислотами крахмалы, такие как гликолят крахмала.
Нецеллюлозные полимеры, которые являются амфифильными, представляют собой сополимеры относительно гидрофильного и относительно гидрофобного мономера. Примеры включают акрилатные и метакрилатные сополимеры. Примеры коммерческих сортов указанных полимеров включают ЕиПКЛСПЫ, которые представляют собой сополимеры метакрилатов и акрилатов.
Предпочтительный класс полимеров включает ионизируемые и нейтральные (или неионизируемые) целлюлозные полимеры, имеющие по меньшей мере один присоединенный сложноэфирной и/или эфирной связью заместитель, в котором полимер имеет степень замещения по меньшей мере 0,05 для каждого заместителя. Следует отметить, что в номенклатуре полимеров, используемой в настоящем документе, присоединенные эфирной связью заместители перечисляются перед целлюлозой как часть, присоединенная к эфирной группе; например, этилбензойная кислота-целлюлоза имеет заместители этоксибензойной кислоты. Аналогично, присоединенные сложноэфирной связью заместители перечисляются после целлюлозы как карбоксилат; например, целлюлозы фталат имеет одну карбоновую кислоту каждой фталатной части, присоединенную сложноэфирной связью к полимеру, а другая карбоновая кислота не реагирует.
Следует отметить, что название полимера, такое как ацетфталат целлюлозы (САР) относится к любому полимеру из семейства целлюлозных полимеров, которые имеют ацетатный и фталатный заместители, присоединенные посредством сложноэфирных связей к значительной фракции гидроксильных групп целлюлозного полимера. Обычно степень замещения каждого заместителя может варьировать от 0,05 до 2,9, до тех пор, пока остальные критерии полимера удовлетворяются. Степень замещения относится к среднему числу трех гидроксильных групп на сахаридную повторяющуюся единицу в целлюлозной цепи, которая является замещенной. Например, если все гидроксильные группы на целлюлозной цепи замещены фталатом, степень замещения фталата составляет 3. Также в каждый тип семейства полимеров включены целлюлозные полимеры, которые имеют дополнительные заместители, добавленные в относительно малых количествах, которые не изменяют в значительной степени поведение полимера.
Амфифильные целлюлозные полимеры включают полимеры, в которых родительский целлюлозный полимер замещен по любой или по всем 3 гидроксильным группам, присутствующим на каждой сахаридной повторяющейся единице, по меньшей мере одним относительно гидрофобным заместителем. Гидрофобные заместители могут представлять собой практически любой заместитель, который, если замещение имеет место на достаточно высоком уровне или в достаточно высокой степени замещения, может сообщать целлюлозному полимеру значительную нерастворимость в воде. Примеры гидрофобных заместителей включают присоединенные эфирной связью алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и т. п.; или присоединенные сложноэфирной связью алкильные группы, такие как ацетат, про
- 80 006777 пионат, бутират и т.п.; и присоединенные эфирной и/или сложноэфирной связью арильные группы, такие как фенил, бензоат или фенилат. Гидрофильные участки полимера могут представлять собой такие части, которые являются относительно незамещенными, поскольку незамещенные гидроксильные группы сами по себе являются относительно гидрофильными, или такие участки, которые являются замещенными гидрофильными заместителями. Гидрофильные заместители включают присоединенные эфирной или сложноэфирной связью неионизируемые группы, такие как гидроксиалкильные заместители гидроксиэтил, гидроксипропил, и алкильные эфирные группы, такие как этоксиэтокси или метоксиэтокси. Особенно предпочтительными гидрофильными заместителями являются такие заместители, которые представляют собой присоединенные эфирной или сложноэфирной связью неионизируемые группы, такие как карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, замещенные феноксигруппы, амины, фосфаты или сульфонаты.
Один класс целлюлозных полимеров включает нейтральные полимеры, что означает, что полимеры являются практически неионизируемыми в водном растворе. Указанные полимеры содержат неионизируемые заместители, которые могут представлять собой присоединенные эфирной или сложноэфирной связью заместители. Показательные присоединенные эфирной связью неионизируемые заместители включают: алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и т.п.; гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.; и арильные группы, такие как фенил. Показательные присоединенные сложноэфирной связью неионизируемые заместители включают:
алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.п.; и арильные группы, такие как фенилат. Однако когда включены арильные группы, может быть необходимо включение в полимер достаточного количества гидрофильного заместителя, таким образом, чтобы полимер обладал по крайней мере некоторой растворимостью в воде при любом физиологически адекватном значении рН от 1 до 8.
Показательные неионизируемые целлюлозные полимеры, которые можно использовать в качестве полимера, включают: ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксэтилметилцеллюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтилцеллюлозу.
Предпочтительной группой неионизируемых (нейтральных) целлюлозных полимеров являются амфифильные полимеры.
Показательные полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат гидроксипропилцеллюлозы, где целлюлозные повторяющиеся единицы, которые имеют относительно большое количество метильных или ацетатных заместителей по сравнению с незамещенными гидроксильными или гидроксипропильными заместителями, составляют гидрофобные участки относительно других повторяющихся единиц полимера.
Предпочтительный класс целлюлозных полимеров включает полимеры, которые являются по крайней мере частично ионизируемыми при физиологически адекватных значениях рН и включают по меньшей мере один ионизируемый заместитель, который может представлять собой присоединенный эфирной или сложноэфирной связью заместитель. Показательные присоединенные эфирной связью ионизируемые заместители включают: карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, алкоксибензойные кислоты, такие как этоксибензойная кислота или пропоксибензойная кислота, различные изомеры алкоксифталевой кислоты, такие как этоксифталевая кислота и этоксиизофталевая кислота, различные изомеры алкоксиникотиновой кислоты, такие как этоксиникотиновая кислота, и различные изомеры пиколиновой кислоты, такие как этоксипиколиновая кислота, и т.п.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиоуксусная кислота; замещенные феноксигруппы, такие как гидроксифенокси и т.п.; амины, такие как аминоэтокси, диэтиламиноэтокси, триметиламиноэтокси и т.п.; фосфаты, такие как этоксифосфат; и сульфонаты, такие как этоксисульфонат. Показательные присоединенные сложноэфирной связью ионизируемые заместители включают: карбоновые кислоты, такие как сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримеллитат и различные изомеры пиридиндикарбоновой кислоты и т. п.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиосукцинат; замещенные феноксигруппы, такие как аминосалициловая кислота; амины, такие как натуральные или синтетические аминокислоты, такие как аланин или фенилаланин; фосфаты, такие как ацетилфосфат; и сульфонаты, такие как ацетилсульфонат. Для полимеров, замещенных ароматическими заместителями, чтобы они также имели необходимую растворимость в воде, также желательно, чтобы к полимеру было присоединено достаточное количество гидрофильных групп, таких как гидроксипропил или функциональные группы карбоновых кислот, чтобы придать полимеру растворимость в воде по крайне мере при значениях рН, при которых любые ионизируемые группы ионизируются. В некоторых случаях ароматический заместитель сам по себе может быть ионизируемым, например, такой как фталатный или тримеллитатный заместители.
Показательные целлюлозные полимеры, которые являются по меньшей мере частично ионизируемыми при физиологически адекватных значениях рН, включают: ацетсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8), сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, ацетсукцинат гидроксиэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), ацетсукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, ацетфталат гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозу, этилкарбоксиметилцеллюлозу (также называемую
- 81 006ΊΊΊ карбоксиметилэтилцеллюлозой или СМЕС), карбоксиметилцеллюлозу, ацетфталат целлюлозы (САР), ацетфталат метилцеллюлозы, ацетфталат этилцеллюлозы, ацетфталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетфталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетфталата гидроксипропилцеллюлозы, фталат ацетсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, пропионофталат целлюлозы, фталат бутирата гидроксипропилцеллюлозы, ацетотримеллитат целлюлозы (САТ), ацетотримеллитат метилцеллюлозы, ацетотримеллитат этилцеллюлозы, ацетотримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, ацетотримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетотримеллитата гидроксипропилцеллюлозы, пропионотримеллитат целлюлозы, тримеллитат бутирата целлюлозы, ацетотерефталат целлюлозы, ацетоизофталат целлюлозы, ацетопиридиндикарбоксилат целлюлозы, эфир ацетата целлюлозы и салициловой кислоты, эфир ацетата целлюлозы и гидроксипропилсалициловой кисло ты, эфир ацетата целлюлозы и этилбензойной кислоты, эфир ацетата целлюлозы и гидроксипропилэтилбензойной кислоты, эфир ацетата целлюлозы и этилфталевой кислоты, эфир ацетата целлюлозы и этилникотиновой кислоты и эфир ацетата целлюлозы и этилпиколиновой кислоты. Из названных целлюлозных полимеров, которые являются по меньшей мере частично ионизируемыми при физиологически адекватных значениях рН, наиболее предпочтительными, как установили заявители, являются ΗΡΜί.Ά8. ИРМСР. САР, САТ, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и этилкарбоксиметилцеллюлоза.
Другой предпочтительный класс полимеров состоит из нейтрализованных кислотных полимеров. Под «нейтрализованным кислотным полимером» подразумевается любой кислотный полимер, у которого значительная фракция «кислотных частей» или «кислотных заместителей» была «нейтрализована»; иными словами, существует в своей депротонированной форме. Под «кислотным полимером» подразумевается любой полимер, который имеет значительное количество кислотных частей. Θбычно значительное количество кислотных частей должно быть больше или равным приблизительно 0,1 миллиэквивалентов кислотных частей на грамм полимера.
«Кислотные части» включают любые функциональные группы, которые являются достаточно кислыми, чтобы в контакте с водой или, будучи растворенными в воде, могут по крайней мере частично отдавать катиона водорода воде, таким образом, повышать концентрацию ионов водорода. Данное определение включает любую функциональную группу или «заместитель», как ее называют, если функциональная группа ковалентно связана с полимером, которая имеет рКа менее приблизительно 10. Примеры классов функциональных групп, которые включены в приведенное выше описание, включают карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, фосфаты, фенольные группы и сульфонаты. Данные функциональные группы могут составлять первичную структуру полимера, как в случае полиакриловой кислоты, но чаще они являются ковалентно связанными со скелетом родительского полимера и, следовательно, называются «заместителями». Нейтрализованные кислотные полимеры более подробно описаны в патентной заявке США № 60/300 256, озаглавленной «Фармацевтические композиции лекарственного средства и нейтрализованные кислотные полимеры», поданной 22 июня 2001 г., описание которой, имеющее отношение к настоящему изобретению, включено в настоящий документ в качестве ссылки.
В то время как конкретные полимеры обсуждаются как подходящие для применения в смесях по настоящему изобретению, смеси указанных полимеров также могут являться подходящими. Так, термин полимер, повышающий концентрацию включает, помимо отдельных видов полимеров, смеси полимеров.
Повышение концентрации
Композиции по настоящему изобретению обеспечивают повышение концентрации по сравнению с контрольной композицией. Как минимум, композиции по настоящему изобретению обеспечивают повышение концентрации по сравнению с контролем, включающим только кристаллическое лекарственное средство. Таким образом, когда композицию вводят в среду применения, данная композиция обеспечивает улучшенную концентрацию лекарственного средства (как описано более полно ниже) по сравнению с контролем, состоящим из эквивалентного количества только кристаллического лекарственного средства. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению обеспечивают повышение концентрации по сравнению с контрольной композицией, содержащей эквивалентное количество только неадсорбированного аморфного лекарственного средства.
Для тех вариантов осуществления настоящего изобретения, которые включают полимер, повышающий концентрацию, предпочтительно указанные композиции обеспечивают повышение концентрации или повышение биодоступности по сравнению с контрольной композицией, включающей эквивалентное количество лекарственного средства в форме адсорбата, но не содержащей полимера, повышающего концентрацию.
Используемый в настоящем документе термин «среда применения» может означать как ίη νίνο окружающую среду ЖК тракта, подкожного, интраназального, буккального, интратекального, окулярного, внутриушного, подкожного пространств, вагинального тракта, артериальных и венозных кровеносных сосудов, дыхательных путей или внутримышечной ткани животного, такого как млекопитающее и, особенно, человек, или ίη νίίτο окружающую среду тест-раствора, такого как физиологический раствор с фосфатным буфером (РБ8) или раствор, моделирующий среду двенадцатиперстной кишки натощак (ΜΕΌ). Повышение концентрации можно определить с помощью тестов на растворение ίη νίίτο или с
- 82 006777 помощью тестов ίη νίνο. Было установлено, что повышенная концентрация лекарственного средства в тестах на растворение ίη νίΐτο в растворе, моделирующем среду двенадцатиперстной кишки натощак (МЕИ), или в физиологическом растворе с фосфатным буфером (РВ8) является хорошим показателем действия и биодоступности ίη νίνο. Подходящий раствор РВ8 представляет собой водный раствор, включающий 20 мМ фосфат натрия Ща2НРО4) , 47 мМ фосфат калия (КН2РО4), 87 мМ №1С1 и 0,2 мМ КС1, с величиной рН, доведенной до 6,5 с помощью №1ОН. Подходящий раствор МЕИ представляет собой тот же самый раствор РВ8, в котором дополнительно имеется 7,3 мМ раствор таурохолевой кислоты и 1,4 мМ 1-пальмитоил-2-олеил-5п-глицеро-3-фосфохолина. В частности, композицию можно испытывать в тесте на растворение путем добавления ее в раствор МЕИ или РВ8 и перемешивания для ускорения растворения.
Композиции по настоящему изобретению при введении в среду применения обеспечивают площадь под кривой (АИС) зависимости концентрации от времени, для любого периода времени по меньшей мере от 90 мин от времени введения в среду применения и до приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая по меньшей мере в 1,25 раза превышает соответствующую площадь под кривой по меньшей мере для одной из контрольных композиций. Более предпочтительно, АИС, достигаемая для композиций по настоящему изобретению, по меньшей мере в 2 раза, и, более предпочтительно, по меньшей мере в 3 раза, превышает соответствующую АИС по меньшей мере для одной из контрольных композиций.
Композиция по настоящему изобретению может также обеспечивать максимальную концентрацию лекарственного средства (МЭС), которая по меньшей мере в 1,25 раза превышает МЭС по меньшей мере одной из контрольных композиций. Иными словами, если МЭС, обеспечиваемая контрольной композицией, составляет 100 мкг/мл, то композиция по настоящему изобретению обеспечивает МЭС по меньшей мере 125 мкг/мл. Более предпочтительно, МЭС лекарственного средства, обеспечиваемая композициями по настоящему изобретению, по меньшей мере в 2 раза и даже более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза, превышает МЭС по меньшей мере для одной из контрольных композиций.
Альтернативно композиции по настоящему изобретению при пероральном введении человеку или другому животному обеспечивают АИС для концентрации лекарственного средства в плазме или сыворотке крови, которая по меньшей мере в 1,25 раза превышает АИС, которая наблюдается при введении одной из контрольных композиций. Более предпочтительно, АИС для плазмы или сыворотки крови по меньшей мере в 2 раза и более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза, превышает АИС, которая наблюдается при введении одной из контрольных композиций. Таким образом, композиции по настоящему изобретению можно оценивать с помощью теста как ίη νίΐτο, так и ίη νίνο, или с помощью и того, и другого.
Типичный тест для оценки повышенной концентрации лекарственного средства можно проводить путем (1) добавления достаточного количества испытуемой композиции (например, адсорбата) в тестсреду (такую как раствор РВ8 или МЕИ), таким образом, чтобы, если все лекарственное средство растворилось, теоретическая концентрация лекарственного средства превышала бы равновесную концентрацию лекарственного средства в тест-среде по меньшей мере в 2 раза; (2) добавления должного количества контрольной композиции в эквивалентное количество тест-среды и (3) определения, превышает ли измеренная МИС и/или АИС испытуемой композиции в тест-среде по меньшей мере в 1,25 раза МЭС и/или АИС, обеспечиваемые контрольной композицией. При проведении указанного теста на растворение используемое количество испытуемой композиции представляет собой такое количество, чтобы, если все лекарственное средство растворилось, концентрация лекарственного средства превышала бы равновесную концентрацию лекарственного средства по меньшей мере в 2-100 раз. Концентрацию растворенного лекарственного средства обычно измеряют в зависимости от времени путем отбора образцов тест-среды и нанесения концентрации лекарственного средства в тест-среде на график зависимости от времени, таким образом, чтобы можно было установить МЭС и/или АИС.
Для того чтобы избежать наличия макрочастиц лекарственного средства, которые будут давать ошибочные результаты при определении в тестах ίη νίΐΓο, испытуемый раствор перед анализом на лекарственное средство центрифугируют.
Растворенным лекарственным средством обычно считают материал, который остается в надосадочной жидкости после центрифугирования. Центрифугирование обычно осуществляют в микроцентрифужной пробирке из полипропилена при 13000 С в течение 60 с. Можно использовать и другие сходные способы центрифугирования и получать полезные результаты.
Альтернативно, композиции по настоящему изобретению обеспечивают улучшенную относительную биодоступность.
Относительную биодоступность лекарственного средства в композициях по настоящему изобретению можно испытывать ίη νίνο на животных или людях с помощью обычных методик проведения подобных испытаний. Для того, чтобы определить, обеспечивает ли испытуемая композиция повышенную относительную биодоступность по сравнению с контрольной композицией, можно использовать тест ίη νίνο, такой как перекрестное исследование. При проведении перекрестного исследования ίη νίνο «испытуемую композицию», содержащую изобретенную композицию, вводят половине группы субъектов экс
- 83 006777 перимента, и, после подходящего периода вымывания (например, одной недели), тем же субъектам вводят контрольную композицию. «Контрольной композицией» может быть любая из контрольных композиций, описанных ранее. Другой половине группы сначала вводят контрольную композицию, а затем испытуемую композицию. Относительную биодоступность определяют как концентрацию лекарственного средства в крови (сыворотке или плазме) в зависимости от площади под кривой (АИС) времени, определенной для экспериментальной группы, деленную на АИС для крови, полученной при введении контрольной композиции. Предпочтительно, указанное соотношение тест/контроль определяют для каждого субъекта, а затем усредняют соотношения для всех субъектов исследования. Ιη νίνο определения АИС можно осуществлять построением графика путем нанесения сывороточной или плазменной концентрации лекарственного средства на оси ординат (оси у) в зависимости от времени на оси абсцисс (оси х).
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является такой вариант, при котором относительная биодоступность испытуемой композиции по меньшей мере в 1,25 раза превышает данный параметр по меньшей мере одной из контрольных композиций. (Иными словами, АИС для крови, обеспечиваемая испытуемой композицией, по меньшей мере в 1,25 раза превышает АИС, обеспечиваемую контрольной композицией). Еще более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является такой вариант, при котором относительная биодоступность испытуемой композиции по меньшей мере в 2 раза превышает данный параметр по меньшей мере одной из контрольных композиций и более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза. Определение АИС является хорошо известной процедурой и описано, например, в АеШпд, Рйагтасоктейск Ргосеккек апб МаШетайск, АС8 Моподгарй 185 (1986).
Улучшенная стабильность лекарственного средства
В одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью, в композициях по настоящему изобретению имеет улучшенную физическую и/или химическую стабильность по сравнению с лекарственным средством в соответствующей контрольной композиции. Контрольной композицией может служить (1) неадсорбированное лекарственное средство в аморфной форме (т.е., не адсорбированное на субстрате), (2) аморфное лекарственное средство, смешанное с полимером, повышающим концентрацию, или (3) твердая аморфная дисперсия лекарственного средства и полимера, повышающего концентрацию.
В одном аспекте, композиции обеспечивают улучшенную физическую стабильность лекарственного средства, когда оно адсорбировано на субстрате. Используемый в настоящем документе термин «физическая стабильность» относится к скорости изменения лекарственного средства от аморфного состояния к кристаллическому состоянию с течением времени, при обычных условиях хранения. Лекарственные средства в любом аморфном состоянии, которые могут существовать как в аморфной, так и в кристаллической форме, имеют тенденцию с течением времени кристаллизоваться, поскольку кристаллическая форма лекарственного средства представляет собой более низкоэнергетическое состояние, чем аморфная форма. Физическая стабильность лекарственного средства в композициях по настоящему изобретению улучшена, что означает, что скорость, с которой лекарственное средство изменяется от аморфной до кристаллической формы, меньше в изобретенной композиции, чем в контрольной композиции. Полагают, что композиции по настоящему изобретению обеспечивают улучшенную физическую стабильность, по меньшей мере частично, потому что подвижность лекарственного средства на субстрате уменьшается, и, следовательно, его способность кристаллизоваться сильно подавляется. Помимо этого, взаимодействие лекарственного средства и поверхности субстрата может иметь тенденцию удерживать лекарственное средство в той ориентации или конформации, которая отличается от таковой для кристаллического состояния, уменьшая, таким образом, скорость кристаллизации в силу сокращения фракции молекул, находящихся в том состоянии, из которого легко происходит кристаллизация. Физическую стабильность лекарственного средства в композиции можно определить путем оценки изменения в физическом состоянии (кристаллическом по сравнению с аморфным) лекарственного средства в изобретенной композиции и сравнения его скорости с соответствующей скоростью изменения, происходящего в контрольной композиции. Скорость изменения можно определить любым стандартным физическим измерением, таким как дифракция рентгеновских лучей, ΩδΟ, или анализ с использованием сканирующего электронного микроскопа (δΕΜ). Физически стабильные композиции по настоящему изобретению будут кристаллизоваться с меньшей скоростью, чем контрольная композиция. Предпочтительно, скорость кристаллизации лекарственного средства в изобретенной композиции составляет менее 90%, и более предпочтительно менее 80% от скорости кристаллизации соответствующей контрольной композиции.
В другом аспекте настоящего изобретения лекарственное средство в изобретенных композициях обладает улучшенной химической стабильностью по сравнению с соответствующей контрольной композицией. Используемый в настоящем документе термин «химическая стабильность» относится к скорости химического разложения лекарственного средства при обычных условиях хранения. Типы реакций разложения, которые могут наблюдаться, включают, без ограничения, гидролиз, лактонизацию, эстерификацию, окисление, восстановление, кольцевую циклизацию и трансэстерификацию.
Адсорбирование лекарственного средства на инертном субстрате может приводить к улучшению химической стабильности лекарственного средства посредством множества возможных механизмов. На
- 84 006777 пример, улучшенная химическая стабильность лекарственного средства может наблюдаться путем изолирования лекарственного средства от потенциальных реагентов, уменьшения подвижности лекарственного средства и, следовательно, скорости реакции лекарственного средства, или и того, и другого. В данных случаях субстрат следует выбирать таким образом, чтобы он, предпочтительно, не взаимодействовал с лекарственным средством или не служил катализатором в реакциях с лекарственным средством, или, если он это делает, такая реакция должна быть приемлемо медленной. Помимо этого, субстрат следует выбирать таким образом, чтобы любые продукты разложения самого субстрата, если оно имеет место, не взаимодействовали с лекарственным средством. Субстрат также не должен содержать неприемлемо высоких уровней примесей, которые могут приводить к разложению лекарственного средства.
В общем, разложение лекарственного средства можно определить любыми обычными способами измерения чистоты или концентрации лекарственного средства в фармацевтической композиции. Например, количество активного лекарственного средства, присутствующего в адсорбате, можно сначала измерять с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или с использованием других аналитических методик, хорошо известных специалистам. Альтернативно, количество первоначально присутствующего лекарственного средства можно рассчитать по количеству лекарственного средства, присутствующего в растворе или смеси, использованной для изготовления адсорбата. Затем измеряют концентрацию адсорбата после хранения при условиях контролируемой температуры и влажности в течение должного периода времени. Уменьшение концентрации указывает на то, что имела место химическая реакция, приводящая к уменьшению количества активного лекарственного средства, присутствующего в адсорбате, и оно является показателем плохой химической стабильности.
Альтернативным способом, используемым для оценки химической стабильности, является анализ скорости увеличения количества продукта (продуктов) разложения лекарственного средства в адсорбате, что будет показателем реакции лекарственного средства. Для определения концентрации продукта (продуктов) разложения лекарственного средства в адсорбате можно использовать ВЭЖХ и другие аналитические методики. Количество продукта (продуктов) разложения определяют до и после хранения при контролируемых условиях хранения. Количество увеличения продукта (продуктов) разложения лекарственного средства можно использовать для определения количества уменьшения в процентах чистоты лекарственного средства. Процент чистоты лекарственного средства определяют как общее количество имеющегося лекарственного средства, деленное на общее количество исходно имевшегося лекарственного средства и умноженное на 100. Таким образом, процент чистоты лекарственного средства можно рассчитать по формуле:
общее кол-во имеющегося % масс, чистоты _ лекарственного средства__________ * θθ лекарственного средства общее кол-во исходно имевшегося лекарственного средства
Когда процент чистоты лекарственного средства рассчитывают по общему количеству примесей, процент чистоты лекарственного средства можно рассчитать, предполагая, что общее количество исходно имевшегося лекарственного средства, данное в мас.%, равняется 100 мас.%, минус мас.%, общего количества исходно имевшихся примесей, и что общее количество имеющегося лекарственного средства равняется 100 мас.%, минус мас.%, общего количества примесей после хранения, т.е., через некоторое время позднее. Данный способ эквивалентен расчету процента чистоты лекарственного средства по формуле:
„ общее кол-во имеющихся примесей % масс, чистоты лекарственного = [1- —---------------------------------- )] * 100 общее кол-во исходно имевшегося средства лекарственного средства
Скорость, с которой наблюдается разложение лекарственного средства, обычно зависит от условий хранения. Лекарственное средство, когда оно изготовлено в форме композиции по настоящему изобретению, должно быть стабильным в условиях комнатной температуры и влажности (например, относительная влажность от 20 до 60%) в течение продолжительных периодов времени, таких как месяцы или годы. Однако, для ускоренных исследований, условия хранения могут включать повышенную температуру и/или влажность для имитации более длительных сроков хранения при комнатных условиях. Срок хранения может варьировать от нескольких дней до недель или месяцев, в зависимости от реакционной способности лекарственного средства и условий хранения.
Степень разложения лекарственного средства после хранения можно определить вычитанием конечного процента чистоты лекарственного средства (определенного по уменьшению количества имеющегося лекарственного средства или по увеличению количества имеющихся продуктов разложения лекарственного средства) из исходного процента чистоты. Например, композиция, исходно содержащая 100 мг лекарственного средства и не содержащая поддающегося измерению количества примесей, будет иметь исходный процент чистоты 100 мас.%. Если после хранения количество лекарственного средства в композиции уменьшается до 95 мг, то конечный процент чистоты будет составлять 95 мас.%, а степень разложения - 5 мас.% (100-95 мас.%). Альтернативно, если было найдено, что 100 мг лекарственного
- 85 006777 средства исходно имеют 1 мг примесей, оно будет иметь исходный процент чистоты 99 мас.%. Если после хранения общее количество имеющихся примесей возросло до 6 мас.%, то конечный процент чистоты будет составлять 94 мас.%, а степень разложения - 5 мас.% (99-94 мас.%).
Альтернативно степень разложения можно определить вычитанием количества одного или более исходно имевшихся конкретных продуктов разложения лекарственного средства из количества этого конкретного продукта разложения, имеющегося после хранения. Данная мера является пригодной, когда имеется несколько продуктов разложения лекарственного средства, из которых только один (или несколько) имеет значение. Степень разложения можно рассчитать на основе только тех продуктов разложения, которые имеют значение, а не на основе всех продуктов разложения. Например, если лекарственное средство исходно содержало конкретный продукт разложения в концентрации 1 мас.%, а после хранения концентрация указанного продукта разложения составляла 6 мас.%, степень разложения будет составит 5 мас.%. (6-1 мас.%).
«Относительную степень улучшения» химической стабильности можно определить расчетом соотношения степени разложения лекарственного средства в контрольной композиции и степени разложения лекарственного средства в испытуемой композиции по настоящему изобретению при одних и тех же условиях хранения в течение одного и того же срока хранения. Испытуемая композиция представляет собой просто адсорбат лекарственное средство/субстрат и (если он имеется в композиции) и полимер, повышающий концентрацию. Контрольная композиция может представлять собой аморфное лекарственное средство в отдельности или, когда оцениваются композиции, содержащие полимер, повышающий концентрацию, аморфное лекарственное средство, смешанное с полимером, повышающим концентрацию, или может представлять собой аморфную дисперсию лекарственного средства и полимера, повышающего концентрацию. Например, когда степень разложения лекарственного средства в испытуемой композиции, составленной из лекарственного средства и субстрата, составляет 1 мас.%, а степень разложения контрольной композиции лекарственного средства и полимера, повышающего концентрацию, составляет 50 мас.%, относительная степень улучшения составляет 50 мас.%/1 мас.% или 50. Для композиций лекарственных средств и субстратов данного аспекта настоящего изобретения относительная степень улучшения составляет по меньшей мере 1,25. Когда лекарственное средство является особенно нестабильным, могут быть необходимыми более высокие относительные степени улучшения, чтобы химическая стабильность композиции была фармацевтически приемлемой. В указанных случаях настоящее изобретение обеспечивает более высокую химическую стабильность, когда относительная степень улучшения составляет по меньшей мере около 2, предпочтительно, по меньшей мере около 5, и, еще более предпочтительно, по меньшей мере около 10. Фактически некоторые композиции могут достигать относительной степени улучшения более 10.
Конкретные условия хранения и срок хранения можно выбирать как подходящие в зависимости от стабильности лекарственного средства, конкретного полимера, повышающего концентрацию, и соотношения лекарственного средства и полимера, повышающего концентрацию. Когда лекарственное средство является особенно нестабильным, или когда композиция имеет низкое соотношение лекарственного средства и полимера, то можно использовать более короткие сроки хранения. Когда скорость разложения лекарственного средства является линейной, относительная степень улучшения не будет зависеть от срока хранения. Однако когда скорость разложения лекарственного средства является нелинейной при контролируемых условиях хранения, тест на стабильность, используемый для сравнения испытуемой композиции с контрольной композицией, предпочтительно, выбирают таким образом, чтобы степень разложения была достаточно высокой, чтобы ее можно было точно измерить. Обычно период времени выбирают таким образом, чтобы степень разложения наблюдалась в пределах по меньшей мере от 0,1 мас.%, до 0,2 мас.%. Однако период времени является не настолько продолжительным, чтобы соотношение лекарственного средства и полимера значительно изменилось. Обычно период времени является таким, чтобы наблюдающаяся степень разложения для испытуемой композиции составляла менее 50 мас.%, и, предпочтительно, менее 20 мас.%. Когда скорость разложения лекарственного средства в контрольной композиции является относительно низкой, тест предпочтительно, проводят в течение достаточно продолжительного периода времени при контролируемых условиях хранения, чтобы сделать возможным имеющее смысл сравнение стабильности испытуемой композиции с контрольной дисперсией.
Тест на стабильность, который можно использовать для того, чтобы проверить, отвечает ли композиция критериям химической стабильности, описанным выше, представляет собой хранение испытуемой композиции и контрольной композиции в течение шести месяцев при 40°С и 75% ОВ. Относительная степень улучшения может стать очевидной через более короткий период времени, такой как три - пять дней, и для некоторых лекарственных средств можно использовать более короткие сроки хранения. При сравнении композиций при условиях хранения, которые приближаются к комнатным, например 25°С и 60% ОВ, может быть необходимым период хранения от нескольких месяцев до двух лет.
Помимо этого, предпочтительно, чтобы композиции, включающие лекарственное средство и субстрат, обеспечивали стабильность лекарственного средства, таким образом, чтобы лекарственное средство имело степень разложения менее приблизительно 2 мас.%, более предпочтительно менее приблизительно 0,5 мас.% и наиболее предпочтительно менее приблизительно 0,1 мас.%, при хранении при 40°С и
- 86 006777
75% ОВ в течение шести месяцев, или менее приблизительно 2 мас.%, более предпочтительно менее приблизительно 0,5 мас.% и более предпочтительно менее приблизительно 0,1 мас.%, при хранении при 25°С и 60% ОВ в течение одного года, или менее приблизительно 2 мас.%, более предпочтительно менее приблизительно 0,5 мас.% и более предпочтительно менее приблизительно 0,1 мас.%, при хранении при комнатных условиях в течение двух лет. Тем не менее, композиции по настоящему изобретению могут иметь степень разложения, которая значительно выше предпочтительных величин, до тех пор, пока испытуемая композиция достигает степени улучшения по сравнению с контрольной композицией, как описано выше.
Композиции по настоящему изобретению являются особенно пригодными, когда лекарственное средство разлагается в присутствии полимера, повышающего концентрацию. Например, настоящее изобретение можно использовать, когда лекарственное средство является чувствительным к кислотам, и желательно использование кислотного полимера, повышающего концентрацию. Часто кислотные полимеры, повышающие концентрацию, являются предпочтительными, поскольку данные полимеры обеспечивают превосходную концентрацию лекарственного средства в среде, используемой для его применения. Однако, кислотные полимеры могут неблагоприятным образом взаимодействовать с лекарственным средством, особенно если лекарственное средство диспергировано в кислотном полимере. Соответственно, настоящее изобретение решает указанную проблему путем формирования адсорбата для химической стабилизации лекарственного средства. Адсорбат затем можно смешивать с кислотным полимером, повышающим концентрацию, в результате чего получают адсорбат, который имеет улучшенную химическую стабильность по сравнению с простой физической смесью лекарственного средства и полимера, повышающего концентрацию, или твердой аморфной дисперсией лекарственного средства и полимера, повышающего концентрацию.
Наполнители и лекарственные формы
Несмотря на то, что ключевыми ингредиентами, присутствующими в композициях по настоящему изобретению, являются просто адсорбат лекарственного средства и субстрата и, необязательно, полимер (полимеры), повышающий концентрацию, включение других наполнителей в композицию может быть полезным. Указанные наполнители можно использовать с композицией, чтобы изготавливать из нее таблетки, капсулы, суспензии, порошки для суспензии, кремы, чрескожные пластыри, депо и т.п. Кроме того, как описано выше, адсорбат и, необязательно, полимер, повышающий концентрацию, можно смешивать с наполнителями отдельно, для формирования различных гранул, или слоев, или покрытий, или ядер, или даже отдельных лекарственных форм.
Одним очень полезным классом наполнителей являются поверхностно-активные агенты. Подходящие поверхностно-активные агенты включают сульфонаты жирных кислот и алкилсульфонаты; коммерческие поверхностно-активные агенты, такие как хлорид бензетония (ΗΥΑΜΙΝΕ® 1622, который можно приобрести у компании Εοηζα, Ιηο., Еан1ата, Ν.Ι.); Э0Си8АТЕ 80ΌΙυΜ (который можно приобрести у компании Ма11шскгоб! 8рес. Сйет., 8ΐ. Ьошк, Μ0); сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (ΤΑΕΕΝ®, который можно приобрести у компании !С! Атепсак Шс., АПттдощ ΌΕ); ЫР080КБ® Р-20 (который можно приобрести у компании Ыросйет Шс., Райе^κοη ΝΙ); САРМиЬ® Р0Е-0 (который можно приобрести у компании АЬйес Согр., ^аηекν^11е. XVΙ) и природные поверхностноактивные агенты, такие как натриевая соль таурохолевой кислоты, 1-пальмитоил-2-олеил-к1'1-глицеро-3фосфохолин, лецитин и другие фосфолипиды и моно- и диглицериды.
Данные материалы можно с выгодой использовать для увеличения скорости растворения путем облегчения увлажнения, что повышает, таким образом, максимальную растворенную концентрацию, а также для ингибирования кристаллизации или выпадения в осадок лекарственного средства путем взаимодействия с растворенным лекарственным средством посредством таких механизмов, как комплексирование, образование комплексов включения, образование мицелл или адсорбирование на поверхности твердого лекарственного средства. Данные поверхностно-активные агенты могут составлять до 5 мас.% композиции.
Добавление модификаторов рН, таких как кислоты, основания или буферы, также может быть благоприятным, уменьшая или увеличивая скорость растворения композиции, или, альтернативно, помогая улучшать химическую стабильность композиции.
Другие обычные наполнители можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включая наполнители, хорошо известные специалистам (например, которые описаны в Кет^ηдΐοη'κ Р11агтасеиНса1 8с1ег1сек (16-е изд. 1980 г.)). В общем, наполнители, такие как наполнители, разрыхляющие агенты, пигменты, связывающие агенты, смазывающие агенты, агенты, обеспечивающие скольжение, корригенты и т.п., можно использовать для обычных целей и в обычных количествах без неблагоприятного влияния на свойства композиций. Указанные наполнители можно использовать после формирования композиции лекарственное средство/полимер, с целью изготовления из композиции таблеток, капсул, суспензий, порошков для суспензии, кремов, чрескожных пластырей и т. п.
Примеры матричных материалов, наполнителей или разбавителей включают лактозу, маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, прессуемый сахар, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу,
- 87 006777 мальтодекстрин, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, карбонат магния, оксид магния, полоксамеры, такие как оксид полиэтилена, и гидроксипропилметилцеллюлозу.
Примеры поверхностно-активных агентов включают лаурилсульфат натрия и полисорбат 80.
Примеры комплексообразующих агентов и солюбилизирующих агентов для лекарственных средств включают полиэтиленгликоли, кофеин, ксантен, гентизиновую кислоту и циклодекстрины.
Примеры разрыхлителей включают гликолят натрий-крахмала, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-кроскармеллозу, кросповидон (поливинилпирролидон), метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия.
Примеры связывающих агентов для таблеток включают аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбомер, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидрогенизированное растительное масло, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, жидкую глюкозу, мальтодекстрин, полиметакрилаты, повидон, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, крахмал, сахарозу, трагакант и цеин.
Примеры смазывающих агентов включают стеарат кальция, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, гидрогенизированное растительное масло, легкое минеральное масло, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка.
Примеры агентов, обеспечивающих скольжение, включают диоксид кремния, тальк и кукурузный крахмал.
Композиции по настоящему изобретению можно использовать в виде широкого ряда лекарственных форм для введения лекарственных средств. Примерами лекарственных форм являются порошки или гранулы, которые можно вводить перорально, в сухом виде или разведенными в воде с образованием пасты, взвеси, суспензии или раствора; таблетки; капсулы; совокупности из множества частиц и пилюли. Различные добавки можно смешивать, размалывать или гранулировать с композициями по настоящему изобретению с образованием материала, подходящего для указанных выше лекарственных форм.
В некоторых случаях лекарственная форма в целом или частицы, гранулы или шарики, которые составляют лекарственную форму, могут обладать более эффективным действием, если на них нанесен энтеросолюбильный полимер для предотвращения или задержки растворения до тех пор, пока лекарственная форма не покинет желудок. Примеры энтеросолюбильных материалов для покрытия включают НРМСА8, НРМСР, САР, САТ, карбоксиметилцеллюлозу, функционализированные карбоновыми кислотами полиметакрилаты и функционализированные карбоновыми кислотами полиакрилаты.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного ингредиента. В одной такой лекарственной форме композицию адсорбата и, необязательно, полимера, повышающего концентрацию, помещают в устройство из разлагаемой полимерной матрицы. Под разлагаемой матрицой подразумевается разлагаемый в воде или набухающий в воде или растворимый в воде в смысле разлагаемого или набухающего или растворимого в чистой воде, или требующий присутствия кислоты или основания для ионизации полимерной матрицы, достаточной для того, чтобы вызвать его эрозию или растворение. При контакте с водной средой применения разлагаемая полимерная матрица впитывает воду и образует набухший в воде гель или «матрицу», которая улавливает смесь адсорбата и, необязательно, полимера, повышающего концентрацию. Набухшая в воде матрица постепенно эрозируется, набухает, распадается или растворяется в среде применения, контролируя, таким образом, высвобождение смеси лекарственного средства в среду применения.
Альтернативно, композиции по настоящему изобретению можно вводить посредством неразлагаемого матричного устройства или в инкорпорированном в него виде.
Альтернативно, смесь лекарственного средства по настоящему изобретению можно доставлять с использованием имеющей покрытие осмотической лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного ингредиента. Указанная лекарственная форма имеет два компонента: (а) ядро, которое содержит осмотический агент и адсорбат, и (Ь) покрытие, окружающее ядро, контролирующее приток воды в ядро из водной среды применения, таким образом, чтобы вызвать высвобождение лекарственного средства путем выталкивания некоторой части или всего ядра в среду применения. Осмотический агент, содержащийся в ядре данного устройства, может представлять собой набухающий в воде гидрофильный полимер, гидрогель, осмоген или осмагент. Покрытие предпочтительно является полимерным, водопроницаемым и имеет по меньшей мере одно отверстие для доставки. Необязательно присутствующий полимер, повышающий концентрацию, может быть перемешан с адсорбатом (как описано выше), или может присутствовать в отдельном участке ядра, или он может быть нанесен в виде всего или части покрытия, которое контролирует приток воды, или в виде отдельного покрытия.
Альтернативно смесь лекарственного средства по настоящему изобретению можно доставлять с использованием имеющей покрытие гидрогелевой лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного ингредиента, имеющей три компонента: (а) содержащую лекарственное средство композицию, содержащую адсорбат, (Ь) набухающую в воде композицию, которая присутствует в отдельном участке внутри ядра, образованного композицией, содержащей лекарственное средство, и набухающей в
- 88 006777 воде композицией, и (с) покрытие, окружающее ядро, которое является водопроницаемым и имеет по меньшей мере одно сквозное отверстие для доставки. При использовании ядро напитывается водой через покрытие, в результате чего набухающая в воде композиция набухает и повышает давление внутри ядра и разжижает содержащую лекарственное средство композицию. Поскольку покрытие остается интактным, композиция, содержащая лекарственное средство, выталкивается в среду применения из отверстия для доставки. Необязательно присутствующий полимер, повышающий концентрацию, может доставляться в отдельной лекарственной форме, может быть перемешан с адсорбатом (как описано выше) и может присутствовать в содержащей лекарственное средство композиции, может быть включен в набухающую в воде композицию, может быть включен в отдельный слой внутри ядра, или может составлять все или часть покрытия, нанесенного на лекарственную форму, или представлять собой отдельное покрытие.
В одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению можно вводить совместно, что означает, что адсорбат можно вводить отдельно от полимера, повышающего концентрацию, но в пределах одних и тех же общих временных рамок. Так, адсорбат можно вводить, например, в его собственной лекарственной форме, которую принимают приблизительно в то же время, что и полимер, повышающий концентрацию, который находится в отдельной лекарственной форме. При раздельном введении обычно предпочтительно вводить и адсорбат, и полимер, повышающий концентрацию, в пределах 60 мин между введениями, таким образом, чтобы они оба присутствовали в среде применения. Если введение происходит не одновременно, полимер, повышающий концентрацию, предпочтительно вводят до введения адсорбата.
Помимо перечисленных выше добавок или наполнителей, потенциально полезным является использование любых обычных материалов и процедур для изготовления удобных лекарственных форм с использованием композиций по настоящему изобретению, которые известны специалистам.
Другие признаки и варианты осуществления настоящего изобретения будут понятны из следующих примеров, которые приводятся для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения его объема.
Примеры
Пример 1. Адсорбат лекарственное средство/субстрат, включающий [4(К)-карбамоил-1(8)-(3фторбензил)-2(8),7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты («Лекарственное средство 1») и оксид цинка (субстрат) изготавливали следующим образом. Лекарственное средство 1 (0,15 мас.%) растворяли в суспензии оксида цинка ЩапоТек®, от 30 до 60 нм, площадь поверхности от 15 до 45 м2/г, 1,33 мас.%) в метаноле (растворителе для лекарственного средства 1) с получением суспензии, напоминающей молоко. Указанную суспензию закачивали в «мини» аппарат для распылительной сушки посредством шприцевого насоса со скоростью 1,3 мл/мин. К шприцу подсоединяли высокочастотное вибрационное устройство (АЫкрег 700-8оипб Ν;·ιΙι.ιγ;·ι1), чтобы поддерживать гомогенность суспензии во время формирования адсорбата. Раствор для распыления отмеряли с использованием шприцевого насоса с контролируемой скоростью Со1е Рагтег серии 74900. Раствор закачивали в 8ргаушд 8у§1еш5 Со. с форсункой для двух жидкостей, модель номер 8И1А, с азотом в качестве атомизирующего газа. Азот подвергали давлению и нагревали до температуры 100°С при скорости потока около 1 8сГт. Раствор распыляли из верхней части камеры из нержавеющей стали диаметром 11 см. Полученный адсорбат лекарственное средство/субстрат собирали на фильтровальную бумагу Айа1тап® 1, с выходом приблизительно 53%, высушивали в условиях вакуума и хранили в эксикаторе. После сушки адсорбат примера 1 содержал 10 мас.%, лекарственного средства 1 и 90 мас.% ΖηΟ.
Контроль 1А. Контроль 1А представлял собой кристаллическое лекарственное средство 1 в отдельности.
Пример 2. Адсорбат лекарственное средство/субстрат примера 1 и кристаллическое лекарственное средство контроля 1А оценивали в тесте на растворение ίη νίΙΐΌ с использованием методики микроцентрифугирования. В данном тесте 18 мг адсорбата примера 1 или 1,8 мг контроля 1А добавляли в микроцентрифужную пробирку. Пробирки помещали в камеру с контролируемой температурой при 37°С и добавляли 1,8 мл физиологического раствора с фосфатным буфером (ΡΒ8) при рН 6,5 и 290 мОсм/кг. Растворы быстро перемешивали с использованием вибрационной мешалки в течение приблизительно 60 с, а затем центрифугировали при 13000 С и 37°С в течение 1 мин. Из полученного надосадочного раствора затем отбирали образец и разбавляли 1:5 (по объему) метанолом. Разбавленные образцы анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с У/Ф поглощением 245 нм, с использованием колонки Рйепотепех КготакП С4 и подвижной фазы 45% (0,2% Н3РО4)/55% ацетонитрила. После отбора образцов содержимое пробирок перемешивали на вибрационной мешалке и оставляли отстаиваться в покое при 37°С до отбора следующего образца. Образцы отбирали через 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 мин. Концентрации лекарственного средства, полученные в данных образцах, показаны в табл. 2А. Результаты для примера 1 представляют собой средние величины по двум тестам, в то время как результаты для контроля 1А представляют собой средние величины по 6 тестам.
- 89 006777
Таблица 2 А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 1 (мкг/мл) АОС (мин*мкг/мл)
1 0 0 0
4 986 2000
10 1098 8200
20 1028 18900
40 860 37700
90 426 69900
1200 404 530500
Контроль 0 0 0
1А 4 254 510
10 298 2200
20 306 5200
40 302 11300
90 329 27000
180 325 56500
1200 319 385000
Результаты данных тестов суммированы в табл. 2В, которая показывает максимальные концентрации лекарственного средства 1 в растворе в течение первых 90 мин теста (Стах,90), площадь под кривой зависимости водной концентрации от времени после 90 мин (АиС90).
Таблица 2В
Пример Субстрат Концентрация лекарственного средства 1 в адсорбате (% масс.) Сщах,90 (мкг/мл) АПСдо (мин*мкг/мл)
1 Оксид цинка 10 1100 69 900
Контроль 1А Нет - 329 27 000
4 САВ-О- 51Ь М-5Р 25 901 77 700
Данные результаты показывают, что Стах,90, обеспечиваемая адсорбатом примера 1, в 3,3 раза превышала данный параметр для кристаллического контроля 1А, в то время как АиС90 в 2,6 раза превышала данный параметр для контроля 1А.
Контроль 1В. Контроль 1В представлял собой аморфное лекарственное средство 1 в отдельности, изготовленный распылительной сушкой раствора, состоящего из 2,02 мас.%, лекарственного средства 1 и 97,98 мас.% метанола, с использованием процедур, описанных в примере 1, за исключением того, что концентрация лекарственного средства 1 в растворе метанола составляла 2,02 мас.%, и не требовалось вибрационного устройства. Полученное аморфное лекарственное средство 1 собирали с выходом приблизительно 43%, высушивали в условиях вакуума и хранили в эксикаторе.
Пример 3. Стабильность адсорбата примера 1 оценивали в ускоренном тесте на хранение. Адсорбат хранили в условиях повышенной температуры и влажности, чтобы увеличить скорость физических изменений, наблюдающихся в материале, с целью имитировать более длительный интервал хранения при обычных условиях хранения. Образцы адсорбата и контроля 1В хранили при 40°С/75% относительной влажности (ОВ). Образцы анализировали с использованием порошкового дифракционного (ΡΧΚΏ) анализа рентгеновских лучей на дифрактометре Вгикег ΑΧ8 1)8 Акуапсе следующим образом. Рентгеновская трубка (Κοιι, 1.54184А) работала при напряжении 45 кВ и токе 40 мА с фокусированным зеркалом
- 90 006777
СоЬе1 лучом и рядом щелей в линейном фокусе. Дифрактограммы обычно собирали в пределах 2 □ от 4° до 40°С с шаговым размером 0,02°/шаг. Данные собирали для минимального времени 2,4 с/шаг. Сканограммы получали, удерживая трубку на контрастном угле (для поддержания освещаемой площади образца постоянной) и сканируя детектор сцинтилляционного счетчика, снабженный тонкопленочным коллиматором через 2^. Все стандарты и образцы вращали в плоскости □ со скоростью 30 об./мин. для минимизации эффектов ориентации. Образцы помещали в (1) стандартные пластиковые чашки Вгикег, которые имели глубину 1 мм (с более глубокими штрихами) или (2) нулевые фоновые чашки с глубиной 0,5 мм, изготовленные фиксацией подложек 81(511) на дне стандартных чашек Вгикег. Стандарты (от 150 до 200 мг) изготавливали и помещали в чашки постукиванием по шпателю с порошком и приложением слабого давления, удаляя избыток соскабливанием.
Результаты данных тестов показали, что лекарственное средство 1 в адсорбате примера 1 не кристаллизуется после хранения в течение 4 недель при 40°С/75% ОВ. Контроль 1В показал значительную кристаллизацию после хранения в течение 1 недели при тех же условиях. Таким образом, композиция по настоящему изобретению обладала улучшенной физической стабильностью по сравнению с контролем.
Пример 4. Адсорбат лекарственное средство/субстрат лекарственного средства 1 изготавливали с использованием полученного возгонкой диоксида кремния от компании СаЬо! Согрогайоп, продаваемого как САВ-О-81Ь М-5Р, в качестве субстрата. Лекарственное средство 1 сначала смешивали с САВ-О-81Ь М-5Р (площадь поверхности приблизительно 200 м2/г) в метаноле с получением суспензии. Лекарственное средство 1 затем растворяли в полученной суспензии, так, чтобы суспензия включала 0,25 мас.% лекарственного средства 1, 0,74 мас.%. САВ-О-81Ь М-5Р и 99,01 мас.%, метанола. Шприц, содержащий 2 см перемешивающий цилиндр, помещали вблизи от тарелки для перемешивания для поддержания гомогенности суспензии. Указанную суспензию закачивали в «мини» аппарат для распылительной сушки посредством шприцевого насоса со скоростью 1,3 мл/мин. Раствор для распыления отмеряли с использованием шприцевого насоса с контролируемой скоростью Со1е Рагтег серии 74900. Раствор закачивали в 8ргаушд 8уз1етз Со. с форсункой для двух жидкостей, модель номер 8И1А, с азотом в качестве атомизирующего газа. Азот подвергали давлению и нагревали до температуры 100°С при скорости потока 1,08 стандартный кубический фут в минуту (зс£т). Полученный адсорбат лекарственное средство/субстрат собирали на фильтровальную бумагу ^Ьа1тап® 1, с выходом приблизительно 53%, высушивали в условиях вакуума и хранили при -20°С. После сушки адсорбат примера 4 содержал 25 мас.%, лекарственного средства 1 и 75 мас.% САВ-О-81Ь М-5Р.
Пример 5. Адсорбат примера 4 оценивали в тесте на растворение ш νίίΐΌ с использованием процедур, описанных в примере 2, за исключением того, что использовали 7,2 мг адсорбата примера 4. Концентрации лекарственного средства, полученные в данных образцах, показаны в табл. 5А.
Таблица 5 А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 1 (мкг/мл) лис (мин*мкг/мл)
4 0 0 0
4 828 1660
10 868 6750
20 877 15500
40 883 33100
90 901 77700
1200 398 799000
Результаты данного теста суммированы в табл. 2В и показывают, что Стах,90, обеспечиваемая адсорбатом примера 4, в 2,7 раза превышала данный параметр для кристаллического контроля (контроль 1А) , в то время как АИС90 для адсорбата в 2,9 раза превышала данный параметр для контроля 1 А.
Пример 6. Адсорбат лекарственное средство/субстрат, включающий этиловый эфир [2Κ,48] 4-[(3,5бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты («лекарственное средство 2») и САВ-О-8Ш М-5Р, изготавливали сначала добавлением САВ-О-81Ь М-5Р к ацетону, а затем обработкой ультразвуком смеси с использованием ультразвукового устройства Е|зНег 8с1еп11йс 8Р15 в течение 10 мин, для того, чтобы гарантировать полное формирование суспензии и ее гомогенность. Лекарственное средство 2 затем растворяли в полученной суспензии, в результате чего получали смесь, которая содержала 0,18 мас.%, лекарственного средства 2, 1,6 мас.%. САВ-О-81Ь М-5Р и 98,2 мас.%, ацетона. Указанную суспензию закачивали в «мини» аппарат для распылительной сушки посредством шприцевого насоса с контролируемой скоростью Со1е Рагтег серии 74900 со скоростью 1,0 мл/мин. Аппарат для распылительной сушки имел 8ргаушд 8уз1етз Со. форсунку
- 91 006777 для двух жидкостей, модель номер 8И1А, с азотом в качестве атомизирующего газа. Азот подвергали давлению и нагревали до температуры 110°С при скорости потока приблизительно 1 зс£ш. Суспензию распыляли из верхней части камеры из нержавеющей стали диаметром 11 см. Полученный твердый аморфный адсорбат собирали на фильтровальную бумагу АНа1тап® 1, с выходом приблизительно 46%, высушивали в условиях вакуума и хранили в эксикаторе. После сушки адсорбат примера 6 содержал 10 мас.%, лекарственного средства 2 и 90 мас.% САВ-О-81Ь М-5Р.
Контроль 2А. Контроль 2А представлял собой кристаллическое лекарственное средство 2 без субстрата.
Контроль 2В: Контроль 2В представлял собой аморфное лекарственное средство 2 без субстрата.
Пример 7. Адсорбат примера 6 и кристаллическое лекарственное средство контроля 2А оценивали в тесте на растворение ίη νίίΓΟ с использованием методики микроцентрифугирования, как в примере 2. В данном тесте 9 мг адсорбата примера 6 или 1,8 мг контроля 2А добавляли в микроцентрифужную пробирку. Пробирки помещали в камеру с контролируемой температурой при 37°С и добавляли 1,8 мл 0,5 мас.%, раствора МЕЭ при рН 6,5 и 290 мОсм/кг. Образцы быстро перемешивали с использованием вибрационной мешалки в течение приблизительно 60 с. Образцы центрифугировали при 13000 С и 37°С в течение 1 мин. Из полученного надосадочного раствора затем отбирали образцы и разбавляли 1:5 (по объему) метанолом. Разбавленные образцы анализировали с помощью ВЭЖХ с У/Ф поглощением 256 нм, с использованием колонки Аа1егз 8ушше1гу С8 и подвижной фазы 15% (0,2% Н3РО4)/85% метанола. Содержимое пробирок перемешивали на вибрационной мешалке и оставляли отстаиваться в покое при 37°С до отбора следующего образца. Образцы отбирали через 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 мин. Концентрации лекарственного средства, полученные в данных образцах, показаны в табл. 7А.
Таблица 7А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 2 (мкг/мл) лис (мин*мкг/мл)
6 0 0 0
4 89 180
10 63 640
20 29 1100
40 <1 1400
90 <1 1400
1200 <1 1400
Контроль 2А 0 0 0
4 3 6
10 2 21
20 8 71
40 4 190
90 11 570
1200 15 14700
Результаты данных тестов суммированы в табл. 7В и показывают, что адсорбат примера 6 обеспечивает величину Стах,90, которая по меньшей мере в 11 раз превышала данный параметр для контроля 2А, и АиС90, которая в 2,5 раза превышала данный параметр для контроля 2А.
- 92 006777
Таблица 7В
Пример Субстрат Концентрация лекарственного средства 2 в адсорбате (% мзсс<) Стак, 90 (мкг/мл) АПСдо (мин*мкг/мл)
б САВ-О-31Ь М-5Р 10 89 1400
Контроль 2А нет 11 570
8 САВ-О-31Б М-5Р 15 62 790
9 САВ-О-31Ь М-5Р 25 186 87 00
Пример 8. Адсорбат лекарственное средство/субстрат изготавливали согласно процедуре примера 6, за исключением того, что суспензия состояла из 0,27 мас.% лекарственного средства 2, 1,52 мас.% САВО-ВШ М-5Р и 98,2 мас.% ацетона. После сушки адсорбат примера 8 содержал 15 мас.% лекарственного средства 2 и 85 мас.% САВ-О-ЗШ М-5Р.
Пример 9. Адсорбат лекарственное средство/субстрат лекарственного средства 2 и САВ-О^Ь М5Р изготавливали согласно процедуре, описанной в примера 6, за исключением того, что суспензия состояла из 0,56 мас.% лекарственного средства 2, 1,68 мас.% САВ-О^Ь М-5Р и 97,8 мас.% ацетона и нагнеталась посредством шприцевого насоса со скоростью 1,2 мл/мин. Газообразный азот нагревали до температуры 100°С при скорости потока приблизительно 1 8с1т. После сушки адсорбат примера 9 содержал 25 мас.% лекарственного средства 2 и 75 мас.% САВ-О^Ь М-5Р.
Пример 10. Адсорбат примера 8 и примера 9 оценивали в тесте на растворение ΐη νΐίΓο, как описано в примере 7. В данном тесте 12 мг адсорбата примера 8 или 7,2 мг адсорбата примера 9 добавляли в микроцентрифужную пробирку вместе с 1,8 мл 0,5 мас.%, раствора ΜΕΏ с рН 6,5 и отбирали образцы, как описано в примере 7. Концентрации лекарственного средства, полученные в данных образцах, показаны в табл. 10А.
Таблица 10А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 2 (мкг/мл) лис (мин*мкг/мл)
8 0 0 0
4 62 130
10 33 410
20 14 650
40 <1 790
90 <1 790
1200 <1 790
9 0 0 0
4 158 300
10 162 1300
20 105 2900
40 49 5130
90 25 8720
1200 12 45600
- 93 006ΊΊΊ
Результаты данного теста суммированы в табл. 7В и показывают, что Стах,90 для адсорбата примера 8 в 5,6 раза превышала данный параметр для кристаллического лекарственного средства в отдельности (контроля 2А), в то время как АИС90 в 1,4 раза превышала данный параметр для контроля. Адсорбат примера 9 обеспечивал величину Стах,90, которая в 16,9 раза превышала данный параметр для контроля, и АИС90, которая в 15,3 раза превышала данный параметр для контроля 2А.
Пример 11. Адсорбат примера 9 и кристаллическое лекарственное средство контроля 2А оценивали с использованием анализа ядерного магнитного резонанса (ЯМР). В данном анализе 0,690 мг адсорбата примера 9 или 0,174 мг контроля 2 добавляли в микроцентрифужную пробирку. Пробирки помещали при 37°С в камеру с контролируемой температурой и добавляли 1,7 мл для примера 9 или 1,8 мл для контроля 2А 2 мас.% дейтерированного раствора ΜΕΌ (4-МЕО) с рН 6,5, 37°С и 290 мΘсм/кг. Θбразцы быстро перемешивали с использованием вибрационной мешалки в течение 60 с. Θбразцы оставляли стоять в течение 30 мин в теплой коробке при 37°С перед центрифугированием при 13000 О в течение 1 мин. Надосадочную жидкость затем осторожно переносили в 8 мм стеклянную пробирку для ЯМР в случае примера 9. Для контроля 2А осадок ресуспендировали с использованием пастеровских пипеток и затем образец осторожно переносили в пробирку для ЯМР. Внутренний стандартный раствор трифторуксусной кислоты (ТЕА) добавляли в пробирки до получения концентрации 0,2762 мМ 19Ε для примера 9 или 0,3565 мМ 19Е для контроля 2А.
Спектр фтора в образце регистрировали при 282,327 МГц на Vа^^аη Оетш1 2000, 300 МГц ЯМР, оборудованном непрямым детекторным зондом 8 мм. Температуру образца поддерживали на уровне 37°С в зонде, а спектры требовали использования 90° ширины импульса и 20 с задержки импульса (задержка > 5*ΐ1 лекарственного средства или стандарта). Резонансы лекарственного средства интегрировали относительно внутреннего стандартного пика и определяли концентрацию лекарственного средства. Данное время эксперимента рассчитывали от времени добавления растворителя до твердого образца, пока ЯМР не проходила половина времени, которая требовала ЯМР для спектра. Например, когда спектры регистрировались через 2 ч после уравновешивания образца в течение 30 мин, время, которое потребовалось для ЯМР, составило 90 мин.
Данные ЯМР с использованием фтора отбирали для должного количество сканограмм для получения хорошего сигнала на шум, который давал приблизительную временную точку 90 мин для примера 9 или 60 мин для контроля 2А. Параметры вхождения в синхронизм включали время вхождения в синхронизм 0,788 с и время задержки 19,2 секунды для общего времени релаксации 20 с, чтобы избежать использования расчетов фракционной интенсивности. Пики интегрировали и корригировали для числа молекул фтора во внутреннем стандарте, чтобы определить концентрацию лекарственного средства 2.
Результаты данного теста суммированы в табл. 11, которая показывает концентрацию лекарственного средства 2 в растворе для примера 9 и контроля 2А. Заметьте, что для контроля 2А не было обнаружено растворенного лекарственного средства через 60 мин или 240 мин. После уравновешивания в течение 3 дней концентрация растворенного лекарственного средства 2 для контроля 2А составляла 13 мкгА/мл («мкгА» относится к мкг активного лекарственного средства). Таким образом, адсорбат примера 9 обеспечивал повышенную по сравнению с контролем концентрацию растворенного лекарственного средства.
Таблица 11
Пример Субстрат Конц. лек. средства 2 в адсорбате (% масс.) Конц, растворенного лек. средства 2 (мкгА/мл) (для ЯМР)
9 САВ-О-31Ь М-5Р 25 59 (90 минут)
Контроль 2А нет/ кристаллическое 0 (60 минут и 240 минут)
13 САВ-О-31Ь ЕН-5Р 25 41 (90 минут)
14 САВ-О-31Б С-90 25 42 (90 минут)
- 94 006777
Пример 12. Образцы адсорбата примера 9 оценивали на физическую стабильность путем их хранения в течение 12 недель при 50°С/75% ОВ. Образцы показали отсутствие кристалличности, что указывает на физическую стабильность адсорбата.
Пример 13. Для примера 13 адсорбат лекарственное средство/субстрат, включающий лекарственное средство 2 и САВ-О-8Ш ЕН-5 (СаЬо1 Согр.) (имеющий площадь поверхности приблизительно 380 м2/г) изготавливали как описано в примере 6, за исключением того, что суспензия состояла из 0,5 мас.%, лекарственного средства 2, 1,5 мас.% САВ-О-81Б ЕН-5 и 98 мас.% ацетона. Раствор нагнетали посредством шприцевого насоса со скоростью 1,17 мл/мин. Газообразный азот нагревали до температуры 100°С при скорости потока приблизительно 1 8с£т. После сушки адсорбат примера 13 содержал 25 мас.%, лекарственного средства 2 и 75 мас.% САВ-О-8Ш ЕН-5.
Пример 14. Для примера 14 адсорбат лекарственное средство/субстрат изготавливали из лекарственного средства 2 и САВ-О-81Б Ь-90 (площадь поверхности 90 м2/г), высушивали как описано в примере 13. После сушки адсорбат примера 14 содержал 25 мас.% лекарственного средства 2 и 75 мас.% САВО-8П. Ь-90.
Пример 15. Адсорбаты примера 13 и примера 14 оценивали с использованием анализа ядерного магнитного резонанса (ЯМР), описанного в примере 11. Результаты данных тестов суммированы в табл. 11, которая показывает концентрацию лекарственного средства 2 в растворе для примера 13 и примера 14, а также для контроля 2А.
Данные результаты показывают, что адсорбаты примера 13 и 14 обеспечивали повышенные по сравнению с кристаллическим контролем 2А концентрации лекарственного средства 2.
Пример 16. Адсорбаты примеров 6, 9, 13 и 14 анализировали с использованием инфракрасной спектроскопии с фурье-преобразованием (ΓΊΊΚ) для характеристики взаимодействия лекарственного средства 2 и субстрата диоксида кремния. Анализ выполняли с использованием спектрометра №со1с1 №хи§ 670 с использованием вспомогательного устройства 8тай М1Кас1е для ослабленного единичным отражением полного отражения (АТК). Приблизительно 5-10 мг образца добавляли в отделение для образцов для измерения спектра. Детектор представлял собой охлаждаемый азотом ртутно-кадмиево-теллуридный (МСТ) детектор. Спектры представляли собой средние от 64 сканограмм с разрешением 1 см-1. Сравнение проводили с ГТ1К спектром аморфного лекарственного средства в отдельности (контроль 2В).
Спектр контроля 2В показал вибрационный пик карбонила лекарственного средства 2 (протяженность С=О) на 1700 см-1. Это является характеристикой вибрационной энергии для взаимодействий карбонильной группы лекарственного средства 2 в аморфном лекарственном средстве 2 в отдельности.
Пример 6 представлял собой адсорбат лекарственное средство 2/САВ-О-8Ш М-5Р, в котором концентрация лекарственного средства 2 составляла 10 мас.%, а площадь поверхности субстрата составляла приблизительно 200 м2/г. ГТ1К спектр адсорбата примера 6 показал сдвиг в карбонильном пике до 1680 см-1, что указывает на то, что карбонильные группы лекарственного средства 2 были связаны водородными связями с гидроксильными группами, терминирующими поверхность 81О2 субстрата. Данные показывают, что все лекарственное средство в адсорбате имело водородные связи с субстратом, что наводит на мысль о том, что лекарственное средство было адсорбировано на субстрате в виде монослоя.
Пример 9 представлял собой адсорбат 25 мас.%, лекарственного средства 2 на САВ-О-8Ш М-5Р (с площадью поверхности приблизительно 200 м2/г). ГТ1К спектр адсорбата примера 9 показал, что лекарственное средство существовало в двух различных аморфных состояниях. Спектр показал свидетельство вибраций протяженности С=О на 1700 см-1 и 1680 см-1, указывающее на то, что часть лекарственного средства в адсорбате была связана водородными связями с субстратом, в то время как оставшаяся часть лекарственного средства находилась в среде аморфного лекарственного средства.
Сходные результаты были получены для адсорбата примера 13, который представлял собой адсорбат 25 мас.%, лекарственного средства 2 на САВ-О-81Б ЕН-5 (с площадью поверхности приблизительно 380 м2/г). ГТ1К спектр адсорбата примера 13 показал, что большая часть лекарственного средства была связана водородными связями с субстратом, по сравнению с адсорбатом примера 9. Это происходит потому, что площадь поверхности САВ-О-81Б ЕН-5, который использовали для примера 13, была больше данного параметра для примера 9, позволяя лекарственному средству связываться с субстратом в виде монослоя.
ГТ1К спектр для адсорбата примера 14 (адсорбат 25 мас.%, лекарственного средства 2 на САВ-О81Ь Ь-90 с площадью поверхности приблизительно 90 м2/г) также показал, что лекарственное средство существовало в двух аморфных формах. Для адсорбата примера 14 меньшая фракция лекарственного средства была связана водородными связями с субстратом, по сравнению с адсорбатами примера 9 и примера 13, благодаря меньшей площади поверхности субстрата в примере 14.
Пример 17. Адсорбат лекарственное средство/субстрат 5-(2-(4-(3-бензизотиазолил)пиперазинил) этил)-6-хлороксиндола («лекарственное средство 3») и САВ-О-81Б М-5Р изготавливали сначала смешиванием САВ-О-81Б М-5Р с растворителем, обработкой ультразвуком, а затем - добавлением лекарственного средства 3. Раствор состоял из 0,194 мас.%, лекарственного средства 3, 0,584 мас.% САВ-О-8Ш и 99,22 мас.% 7/3 (по массе) метанола/тетрагидрофурана. САВ-О-81Б добавляли к растворителю, а затем обрабатывали ультразвуком с использованием ультразвукового устройства ВЫ1ег 8с1еп11Пс 8Г15 в тече
- 95 006777 ние 10 мин, для того, чтобы гарантировать полное формирование суспензии и ее гомогенность. Лекарственное средство 3 затем растворяли в суспензии с дополнительной обработкой ультразвуком. Суспензию высушивали закачиванием посредством шприцевого насоса со скоростью 0,75 мл/мин в аппарат для распылительной сушки с использованием 8ргаушд 8уз1ет8 Со. форсунки для двух жидкостей, модель номер 8и1А, с азотом в качестве атомизирующего газа. Азот подвергали давлению и нагревали до температуры 120°С при скорости потока приблизительно 1 зс£т. Раствор распыляли из верхней части камеры из нержавеющей стали диаметром 11 сантиметров. Полученный адсорбат лекарственное средство/субстрат собирали на фильтровальную бумагу ’йа1таи® 1, с выходом приблизительно 61%, высушивали в условиях вакуума и хранили в эксикаторе. После сушки адсорбат примера 17 содержал 25 мас.%, лекарственного средства 3 и 75 мас.% САВ-О-81Б М-5Р.
Контроль 3А. Контроль 3А состоял из кристаллической формы лекарственного средства 3 без субстрата.
Пример 18. Адсорбат примера 17 оценивали в тесте на растворение ίη νίΐΐΌ, как в примере 1, с использованием 1,44 мг адсорбата примера 20 или 0,36 мг кристаллического лекарственного средства 3 (контроль 3) в микроцентрифужной пробирке с 1,8 мл 0,5 мас.%, раствора ΜΓΌ. Образцы анализировали с помощью ВЭЖХ с У/Ф поглощением 254 нм, с использованием колонки Рйеиотеиех 0Ό8 20 и подвижной фазы, состоящей из 60% 0,02 М ΚН2РО4 (рН 3,0)/40% ацетонитрила. Концентрации лекарственного средства, полученные в данных образцах, показаны в табл. 18А.
Таблица18А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 3 (мкгА/мл) дис (мин*мкг/мл)
17 0 0 0
4 7 10
10 5 50
20 4 100
40 4 180
90 3 370
1200 3 3700
Контроль ЗА 0 0 0
4 3 10
10 2 20
20 1 30
40 2 60
90 2 150
1200 5 3900
Результаты данных тестов суммированы в табл. 18В и показывают, что адсорбат примера 17 обеспечивал величину Стах,90, которая в 2,7 раза превышала данный параметр для кристаллического контроля 3А, и АИС90, которая в 2,1 раза превышала данный параметр для контроля 3А.
Таблица 18В
Пример Субстрат Концентрация лекарственного средства 3 в адсорбате (% масс.) Стах,90 (мкг/мл) Аис90 (мин*мкг/мл)
17 САВ-О-31Б М-5Р 25 8 320
Контроль ЗА нет 3 150
Пример 19. Адсорбат примера 17 хранили при 40°С и 75% относительной влажности в течение 6 недель. Состаренные образцы анализировали с использованием РХКО и было обнаружено малое количество кристаллического лекарственного средства, что указывает на отличную физическую стабильность адсорбата. Были предприняты попытки получить аморфное лекарственное средство 3 с помощью процесса распылительной сушки, но аморфное лекарственное средство 3 не могло образоваться в силу быстрой кристаллизации.
Пример 20. Адсорбат примера 17 анализировали с использованием ΡΤΙΚ, как описано в примере 16. Адсорбат примера 17 показал наличие водородных связей лекарственного средства 3 с поверхностью 81О2. Карбонильная связь при 1730 см-1 сдвинута к низким энергиям при 1710 см-1, когда лекарственное
- 96 006777 средство было связано с поверхностью водорода. Это наводит на мысль о том, что монослой лекарственного средства 3 адсорбировался на субстрате.
Пример 21. Адсорбат лекарственное средство/субстрат индометацина («лекарственное средство 4») изготавливали с использованием того же самого оборудования и методики, как описано в примере 6. Для изготовления адсорбата примера 21 150 мг лекарственного средства 4 добавляли к суспензии 450,2 мг диоксида кремния (САВ-О-ЗГЬ М-5Р) в 60 г ацетона. Гомогенную суспензию закачивали в мини аппарат для распылительной сушки со скоростью 1,3 мл/мин. Газообразный азот использовали для атомизации раствора при температуре 105°С и скорости потока 1 зс£т. Выход процесса составил приблизительно 63%. Адсорбат высушивали в условиях вакуума и хранили в эксикаторе. После сушки адсорбат примера 21 содержал 25 мас.% лекарственного средства 4 и 75 мас.% САВ-О-ЗГЬ М-5Р.
Контроль 4. Контроль 4 представлял собой кристаллическое лекарственное средство 4 в отдельности.
Пример 22. Адсорбат примера 21 оценивали в тесте на растворение ίη νίΐΐΌ, как описано в примере 2 для лекарственного средства 1. В данном тесте 36 мг адсорбата примера 21 или 9 мг контроля 4 добавляли в микроцентрифужные пробирки, используемые для проведения теста. Образцы анализировали с помощью ВЭЖХ с У/Ф поглощением 254 нм, с использованием колонки АШесй р1а!тит ЕР8 1А8 и подвижной фазы, состоящей из 40% 0,02 М КН2РО4 (рН 4,5)/10% ацетонитрила/50% метанола. Образцы для данного теста отбирали через 4, 10, 20, 40 и 90 мин. Концентрации лекарственного средства 4, полученные в данных образцах, показаны в табл. 22А.
Таблица 22 А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 4 (мкгА/мл) АОС (мин*мкг/мл)
21 0 0 0
4 3520 7100
10 2370 24700
20 1840 45700
40 1670 80800
90 1570 161500
1200 1030 1605000
Контроль 4 0 0 0
4 320 630
10 340 2600
20 610 7300
40 90 1200 460 480 400 8100 41700 527700
Результаты данного теста суммированы в табл. 22В.
Таблица 22В
Пример Процесс получения адсорбата Субстрат Конц.лек. средства 4 в адсорбате (% масс.) Стах, 90 (мкгА/мл) АОС9о (мин*мкг/мл)
21 распыл. сушка САВ-О-31Б М-5Р 25 3520 161 500
Контроль 4 - нет - 610 41 700
23 экструзия расплава САВ-О-31Ь М-5Р 20 2870 174 100
- 97 006777
Данные результаты показывают, что адсорбат примера 21 обеспечивал Стах,9о, которая в 5,8 раза превышала данный параметр для контроля 4, и АИС90, которая в 3,9 раза превышала данный параметр для контроля 4.
Пример 23. Адсорбат 20% лекарственного средства 4/САВ-0-81Ь М-5Р изготавливали с помощью технологии экструзии расплава. Предварительную смесь 80 мас.% СЛВ-0-δΙΕ М-5Р и 20% масс, лекарственного средства 4 загружали в 19 мм двухшнековый экструдер с совместным вращением (В&Р Ргосезз Ецщртеп! ТС-19, 25 I ./1)), работающий на 30 об./мин. Скорость загрузки составляла 10 г/мин из волюметрического питателя Ассига1е 304-12. Экструдер настраивали таким образом, чтобы он действовал как непрерывный теплообменник. Конфигурация шнеков состояла из парных свинцовых питающих шнековых элементов и перемешивающих лопастей, установленных как передние смешивающие элементы. Данная настройка позволяла заполнять секции шнеков для того, чтобы обеспечить передачу тепла из барабана и избежать чрезмерного ограничения потока. Область головки экструдера оставляли открытой, также чтобы избежать ограничения потока. Температуру в барабане повышали от 25°С в загрузочной зоне до 170°С в последней зоне барабана (конце выгрузки). Экструдат выгружали в условия комнатной температуры, что приводило к быстрому отверждению лекарственного средства на субстрате.
Пример 24. Адсорбат примера 23 оценивали в тесте на растворение 1п νίΐΐΌ, описанном в примере 22. В данном тесте 45 мг адсорбата примера 23 добавляли в микроцентрифужные пробирки, используемые для проведения теста. Образцы для данного теста отбирали через 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 минут. Концентрации лекарственного средства, полученные в данных образцах, показаны в табл. 24А.
Таблица 24А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 4 (мкгА/мл) АОС (мин*мкг/мл)
23 0 0 0
4 2800 5600
10 2870 22600
20 1980 46900
40 1830 84900
90 1740 174100
1200 1620 2039000
Результаты данного теста суммированы в табл. 22В и показывают, что адсорбат примера 23 обеспечивал Стах,90, которая в 4,7 раза, и АИС90, которая в 4,2 раза превышали данные параметры для контроля 4. Сравнение результатов для примера 21 и примера 23 показывает, что адсорбаты лекарственного средства 4 и САВ-0-δΙΕ М-5Р, полученные распылительной сушкой и экструзией, ведут себя сходным образом.
Пример 25. Физическую стабильность адсорбата примера 23 оценивали путем хранения образцов адсорбата при 40°С и 75% относительной влажности и периодического отбора образцов для их анализа с использованием РХЮ. Через 4 дня хранения лекарственное средство в адсорбате примера 23 было приблизительно на 5% кристаллическим, что выражалось в скорости кристаллизации 1,25% в день, в то время как аморфный контроль имел кристалличность более 80% при тех же условиях, что выражалось в скорости кристаллизации 20% в день. Таким образом, адсорбат примера 23 обладал улучшенной физической стабильностью по сравнению с контролем, имеющим скорость кристаллизации, которая составляла лишь приблизительно 6% от данного параметра контроля.
Пример 26. Адсорбаты примера 21 и примера 23 анализировали с помощью ΕΤΙ1, как описано в примере 16. Спектры ΕΤΙ1 показали, что лекарственное средство 4 в адсорбате связано водородными связями с поверхностью частиц диоксида кремния. На это указывал сдвиг карбонильной связи (идентифицированной в аморфном лекарственном средстве 4 приблизительно на 1740 см-1) до 20 см-1 более низкого энергетического состояния.
Пример 27. Адсорбат лекарственное средство/субстрат изготавливали с помощью процесса ротационного выпаривания, который медленно удаляет растворитель из суспензии. В данной технологии 450 мг САВ-0-δΙΕ М-5Р обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин в 26,25 г ацетона с использованием ультразвукового оборудования, описанного в примере 6. Затем добавляли 150 мг лекарственного средства 2 и суспензию оставляли для уравновешивания на 20 мин, после чего дополнительно обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, в результате чего лекарственное средство растворялось в суспензии. Суспензию подвергали ротационному выпариванию на водяной бане, в которой поддерживали температуру 40°С. Образец высушивали в условиях вакуума в течение ночи. Процесс ротационного выпаривания давал выход адсорбата приблизительно 88%. После сушки адсорбат примера 27 содержал 25 мас.% лекарственного средства 2 и 75 мас.% САВ-Ο-δΙΕ М-5Р.
- 98 006777
Пример 28. Адсорбат примера 27 оценивали с помощью анализа ЯМР с использованием процедур, описанных в примере 11. Результаты данного анализа представлены в табл. 28, вместе с результатами для адсорбата примера 9, полученного распылительной сушкой, и кристаллического контроля 2А. Указанные данные показывают, что полученный ротационным выпариванием адсорбат примера 27 обеспечивал повышенную по сравнению с кристаллическим контролем 2А концентрацию лекарственного средства 2. Данные также показывают, что полученный распылительной сушкой адсорбат примера 9 обеспечивал даже еще большее повышение.
Таблица 28
Пример Субстрат Способ получения адсорбата Конц.лек. средства 2 в адсорбате (% масс.) Конц. растворенного лек. средства 2 (мкгА/мл)
27 САВ-О-31Б М-5Р медленное выпаривание (ротационное выпаривание) 25 13 (90 минут)
9 САВ-0-31Ь М-5Р быстрое удаление растворителя (распылительная сушка) 25 59 (90 минут)
Контроль 2А нет (кристал. контроль) 0 (60 минут и 240 минут)
Пример 29. Данный пример иллюстрирует, что объединение полимера, повышающего концентрацию, с адсорбатом приводит к улучшенному повышению концентрации. Адсорбат примера 1 оценивали в тесте на растворение ίη νίΐΓο с использованием процедуры, описанной в примере 2, за исключением того, что 18 мг адсорбата добавляли в микроцентрифужную пробирку, содержавшую 1,8 мл РВ8 с 5,4 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) (полимера, повышающего концентрацию). Результаты представлены в табл. 29А.
Таблица 29 А
Пример Время Концентрация лекарственного АОС
(мин) средства 1 (мкг/мл) (мин*мкг/мл)
29 0 0 0
4 1157 2300
10 1228 9500
20 1348 22300
40 1355 49400
90 1404 118400
1200 1164 1543600
Результаты данного теста суммированы в табл. 29В, которая также включает данные для тестов на растворение с адсорбатом примера 1 без полимера, повышающего концентрацию.
Таблица 29В
Пример Субстрат Конц. лек. сред. 1 в адсорбате (% масс.) Рецепторный раствор Стах, 90 (мкгА/мл) Аис90 (мин*мкг/мл)
29 оксид цинка 10 РВЗ/НРМС 1404 118400
1 оксид цинка 10 РВЗ 1098 69900
- 99 006777
Данные результаты показывают, что адсорбат, смешанный с полимером, повышающим концентрацию, в примере 29 обеспечивал величину Стах,90, которая в 1,3 раза превышала данный параметр для адсорбата в отдельности. Адсорбат, смешанный с полимером, повышающим концентрацию, также обеспечивал АиС90, которая в 1,7 раза превышала данный параметр для адсорбата в отдельности.
Пример 30. Адсорбат примера 17 оценивали в тесте на растворение ίη νίίΐΌ с использованием процедуры, описанной в примере 18, за исключением того, что 1,44 мг адсорбата добавляли в микроцентрифужную пробирку, содержавшую 1,8 мл 0,5 мас.% раствора ΜΏΡ с 1,08 мг полимера, повышающего концентрацию, НРМСА8-НР. Результаты представлены в табл. 30А.
Таблица 30А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 3 (мкгА/мл) АОС (мин*мкг/мл)
30 0 0 0
4 44 88
10 23 290
20 18 490
40 16 820
90 14 1600
1200 10 14600
Результаты данного теста суммированы в табл. 30В вместе с результатами тестов на растворение с адсорбатом без полимера, повышающего концентрацию (см. пример 18).
Таблица 30В
Пример Субстрат Конц. лек. сред. 3 в адсорбате (% масс.) Рецепторный раствор Стах, 90 (мкгА/мл) Аис90 (мин*мкг/мл)
30 САВ-О-31Ь М-5Р 25 0,5% МГО/НРМСАЗ- НГ 44 1600
17 САВ-О-31Ь М-5Р 25 0,5% ΜΕΌ 8 320
Данные результаты показывают, что адсорбат, смешанный с полимером, повышающим концентрацию, (примере 30) обеспечивал величину Стах,90, которая в 5,5 раза превышала данный параметр для адсорбата в отдельности (пример 17). Адсорбат, смешанный с полимером, повышающим концентрацию, также обеспечивал АиС90, которая в 5,0 раза превышала данный параметр для адсорбата в отдельности.
Пример 31. Адсорбат лекарственное средство/полимер, повышающий концентрацию/субстрат лекарственного средства 2, НРМСА8-МР и САВ-О-81Ь М-5Р изготавливали сначала смешиванием ионизируемого целлюлозного полимера НРМСА8 сорта текшт Ипе (АрЦОТ-МЕ) (производства компании 81ип Е1зи, Токио, Япония) с растворителем и ультразвуковой обработкой до полного растворения. Затем добавляли САВ-О-81Б М-5Р и раствор обрабатывали ультразвуком в течение по меньшей мере 10 мин. Затем добавляли лекарственное средство 2 и раствор обрабатывали ультразвуком в третий раз до полного растворения лекарственного средства. Полученная суспензия состояла из 0,31 мас.% лекарственного средства 2, 1,84 мас.% САВ-О-84Б М-5Р, 0,92 мас.% НРМСА8 и 96,93 мас.% ацетона. Раствор для распыления затем закачивали в «мини» аппарат для распылительной сушки посредством шприцевого насоса с контролируемой скоростью Со1е Рагтег серии 74900 со скоростью 0,83 мл/мин. Аппарат для распылительной сушки имел 8ргаутд 8уз1етз Со. форсунку для двух жидкостей, модель номер 81.ΊΛ, с азотом в качестве атомизирующего газа. Азот подвергали давлению и нагревали до температуры 120°С при скорости потока приблизительно 1 зс1ш. Раствор распыляли из верхней части камеры из нержавеющей стали диаметром 11 см. Полученный твердый аморфный адсорбат собирали на фильтровальную бумагу АЕаИпап® 1, высушивали в условиях вакуума и хранили в эксикаторе. После сушки адсорбат примера 31 содержал 10 мас.% лекарственного средства 2, 60 мас.% САВ-О-81Б М-5Р и 30 мас.% полимера НРМСА8-МР.
Пример 32. Адсорбат примера 31 оценивали в тесте на растворение ίη \'Пго с использованием процедуры, описанной в примере 7, за исключением того, что 18 мг адсорбата добавляли в микроцентрифужную пробирку, содержавшую 1,8 мл 0,5 мас.% раствора МОР с рН 6,5. Результаты представлены в табл. 32А.
- 100 006777
Таблица 32А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 2 (мкг/мл) лис (мин*мкг/мл)
31 0 0 0
4 70 140
10 100 650
20 190 2100
40 230 6290
90 286 19200
1200 92 228800
Результаты данного теста суммированы в табл. 32В вместе с результатами для адсорбата примера 6, тестированного без полимера, повышающего концентрацию (см. пример 7).
Таблица 32В
Пример Субстрат Лекарственное средство/субстрат/ полимер в адсорбате (% масс.) Стах, 90 (мкг/мл) АОСдо (мин*мкг/мл)
31 САВ-О-51Ь М-5Р 10/60/30 286 19200
6 САВ-О-51Ъ М-5Р 10/90/0 89 1400
33 САВ-О-51Ь М-5Р зз1/3/зз1/3/зз1/3 78 4600
Пример 33. Адсорбат лекарственное средство/полимер, повышающий концентрацию/субстрат лекарственного средства 2, НРМСА8-МС и САВ-О-81Ь М-5Р изготавливали сначала смешиванием лекарственного средства 2 с растворителем вместе с ионизируемым целлюлозным полимером НРМСА8 сорта тебшт дгапи1аг (АРГОТ-МС) (производства компании 81пп Е£зи) для образования раствора. Затем суспендировали САВ-О-81Ь М-5Р в смеси лекарственное средство 2/НРМСА8. Суспензия состояла из 2,5 мас.% лекарственного средства 2, 2,5 мас.% САВ-О-81Ь М-5Р, 2,5 мас.% НРМСА8 и 92,5 мас.% ацетона. Раствор распыляли, как описано в примере 31. После сушки адсорбат примера 33 содержал 33 мас.% лекарственного средства 2, 33 мас.% САВ-О-81Ь М-5Р и 33 мас.% полимера НРМСА8-МС.
Пример 34. Пример 33 оценивали в тесте на растворение ίη νίίτο с использованием процедуры, описанной в примере 7, за исключением того, что 5,4 мг адсорбата добавляли в микроцентрифужную пробирку, содержавшую 1,8 мл 0,5 мас.%, раствора МЭЕ с рН 6,5. Результаты представлены в табл. 34А и суммированы в табл. 32В.
Таблица 34А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 2 (мкг/мл) АОС (мин*мкг/мл)
33 0 0 0
4 47 94
10 39 352
20 43 760
40 43 1600
90 78 4600
1200 37 68600
- 101 006777
Пример 35. Адсорбат лекарственное средство/субстрат лекарственного средства 3 и СΑВ-О-8I^ ΕΗ5 изготавливали с использованием процедуры, описанной в примере 17, со следующими исключениями. Суспензия состояла из 0,67 мас.% СΑВ-О-8I^, 0,22 мас.% лекарственного средства 3 и 99,11 мас.% тетрагидрофурана. С.АВ-0-8П, добавляли в растворитель, а затем обрабатывали ультразвуком в течение 45 мин, для того, чтобы гарантировать полное формирование суспензии и ее гомогенность. После сушки адсорбат примера 35 содержал 25 мас.% лекарственного средства 3 и 75 мас.% С.АВ-0-8П,.
Контроль 3В. Контроль 3В состоял из аморфной формы лекарственного средства 3 без субстрата.
Пример 36. Адсорбат лекарственное средство/субстрат примера 35 оценивали в тесте на растворение ΐη νίΐΐΌ с использованием процедуры, описанной в примере 18, за исключением того, что 1,44 мг адсорбата или 0,36 мг контроля 3В добавляли в микроцентрифужную пробирку, содержавшую 1,8 мл 0,5 мас.% раствора ΜΏΡ с рН 6,5. Результаты представлены в табл. 36А и суммированы в табл. 36В.
Таблица 36А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 3 (мкгА/мл) АОС (мин*мкг/мл)
35 0 0 0
4 22 0
10 16 200
20 15 300
40 14 600
90 13 1300
1200 15 16800
Контроль ЗВ 0 0 0
4 2 0
10 2 0
20 2 0
40 2 100
90 2 200
1200 2 2400
Результаты показывают, что Стах,90, обеспечиваемая адсорбатом примера 35, в 11 раз превышала данный параметр для контроля 3В, в то время как АиС90 в 6,5 раза превышала данный параметр для контроля 3В.
Таблица 36В
Пример Субстрат Лек. средство/ субстрат в адсорбате (% масс.) Стах, 90 (мкгА/мл) АиСдо (мин*мкг/мл) С1200 (мкгА/мл)
35 САВ-О-51Ь ЕН-5 25/75 22 1300 15
Контроль ЗВ нет - 2 200 2
Пример 37. Адсорбат лекарственное средство/полимер, повышающий концентрацию/субстрат лекарственного средства 3, ацетфталата целлюлозы (САР) (сорт ΝΡ, Εакΐтаη Сйет1са1 Со., КтукроП, Теи11еккее) и С.АВ-0-8П, М-5Р изготавливали с использованием процедуры, описанной в примере 31, со следующими исключениями. Суспензия состояла из 0,11 мас.% лекарственного средства 3, 0,20 мас.% САВ0-8ΙΙ, М-5Р, 0,20 мас.% САР и 99,49 мас.% метанола/ацетона (2/1). Раствор для распыления закачивали со скоростью 1,0 мл/мин, а газообразный азот нагревали до 100°С. После сушки адсорбат примера 37 содержал 20 мас.% лекарственного средства 3, 40 мас.% С.АВ-0-8П, М-5Р и 40 мас.% полимера САР.
Пример 38. Адсорбат лекарственное средство/полимер, повышающий концентрацию/субстрат примера 37 оценивали в тесте на растворение ΐη νίΐΐΌ с использованием процедуры, описанной в примере 18, за исключением того, что 1,96 мг адсорбата или 0,39 мг контроля 3А добавляли в микроцентрифужную пробирку, содержавшую 1,8 мл 0,5 мас.%, раствора ΜΏΡ с рН 6,5. Результаты представлены в табл. 38А и суммированы в табл. 38В.
- 102 006777
Таблица 38А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 3 (мкгА/мл) лис (мин*мкг/мл)
37 0 0 0
4 74 100
10 70 600
20 5 1000
40 4 1000
90 3 1200
1200 3 4600
Контроль ЗА 0 0 0
4 13 0
10 22 100
20 26 400
40 13 800
90 8 1300
1200 9 10700
Результаты показывают, что Стах,90, обеспечиваемая адсорбатом примера 37, в 2,8 раза превышала данный параметр для контроля 3А.
Таблица 38В
Пример Субстрат Лек. средство/ субстрат/ полимер в адсорбате (% масс.) Стах, 90 (мкгА/мл) АЮСэо (мин*мкг/мл) С1200 (мкгА/мл)
37 САВ-О-31Б М-5Р 20/40/40 74 1200 3
Контроль ЗА нет 26 1300 9
Пример 39. Данный пример иллюстрирует, что объединение полимера, повышающего концентрацию, с адсорбатом лекарственное средство/субстрат приводит к улучшенному повышению концентрации. Адсорбат примера 9, состоящий из 25 мас.% лекарственного средства 2 и 75 мас.% САВ-О-8ГТ М5Р, оценивали в тесте на растворение ΐη νίΐτο с использованием процедуры, описанной в примере 2, за исключением того, что 7,2 мг адсорбата или 1,8 мг контроля 2В добавляли в микроцентрифужную пробирку, содержавшую 1,8 мл РВ8 в отдельности или 1,8 мл РВ8 с 3,6 мг полимера, повышающего концентрацию, блоксополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилен (Р1итошс® Т-127, продаваемый компанией ВА8Т Согр.). Анализ ВЭЖХ лекарственного средства 2 осуществляли как описано в примере 7. Результаты представлены в табл. 39А.
- 103 006777
Таблица 39А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 2 (мкг/мл) дис (мин*мкг/мл)
Пример 9 0 0 0
4 23 0
10 5 100
20 3 200
40 2 200
90 1 300
1200 2 2200
Пример 9 0 0 0
+ 4 33 100
Р1игоп1с 10 30 300
Р-127 20 39 600
40 47 1500
90 72 4400
1200 71 83800
Контроль 0 <1 0
2В 4 <1 <2
10 <1 <8
20 <1 <18
40 <1 <38
90 <1 <88
1200 <1 <1200
Результаты данного теста суммированы в табл. 39В.
Таблица 39В
Пример Субстрат Конц. лек. сред. 2 в адсорбате (% масс.) Рецепторный раствор Стах, 90 (мкгА/мл) Аис90 (мин*мкг/мл)
9 САВ-О-51Ь М-5Р 25 РВ5 23 300
9 + Р1игоп1с Е-127 САВ-О-51Ь М-5Р 25 РВЗ 72 4400
Контроль 2В нет 100 РВ5 <1 <88
Данные результаты показывают, что адсорбат примера 9, смешанный с полимером, повышающим концентрацию Р1игоше Р-127, обеспечивал величину Стах,90, которая в 3,1 раза превышала данный параметр для адсорбата в отдельности, и величину Стах,90, которая более чем в 72 раза превышала данный параметр, обеспечиваемый контролем 2В. Адсорбат, смешанный с полимером, повышающим концентрацию, также обеспечивал АиС90, которая в 11 раз превышала данный параметр, обеспечиваемый адсорбатом в отдельности, и АиС90, которая более чем в 50 раз превышала данный параметр, обеспечиваемый контролем 2В.
Пример 40. Адсорбат лекарственное средство/субстрат силденафила цитрата (лекарственное средство 5) изготавливали с использованием процедуры, описанной в примере 6, со следующими исключениями. Суспензия состояла из 0,58 мас.% САВ-О-8И, Μ-5Ρ, 0,09 мас.% лекарственного средства 5 и
- 104 006777
99,33 мас.% метанола. Газообразный азот нагревали до 100°С. После сушки адсорбат примера 40 содержал 10 мас.%, активного лекарственного средства 5.
Контроль 5. Контроль 5 представлял собой кристаллическое лекарственное средство 5 в отдельности.
Пример 41. Адсорбат лекарственное средство/субстрат примера 40 оценивали в тесте на растворение т νίΐΐΌ с использованием процедуры, описанной в примере 2, за исключением того, что 12,91 мг адсорбата или 1,29 мг контроля 5 добавляли в микроцентрифужную пробирку, содержавшую 1,8 мл РВ8 в отдельности или 1,8 мл РВ8 с 2,7 мг полимера, повышающего концентрацию, САР. Анализ ВЭЖХ осуществляли с использованием колонки Ша1егз 8уттеИу С18 и подвижной фазы 0,05 М ТЕА, рН 3,0/метанол/ацетонитрил (58/25/17). УФ поглощение лекарственного средства 5 измеряли на 290 нм. Результаты представлены в табл. 41 А.
Таблица 41А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 5 (мкг/мл) лис (мин*мкг/мл)
Пример 40 0 0 0
4 40 100
10 36 300
20 38 700
40 44 1500
90 37 3500
1200 37 44600
Пример 40 0 0 0
+ 4 146 300
САР 10 151 1200
20 162 2700
40 162 6000
90 172 14300
1200 145 190300
Контроль 0 0 0
5 4 42 100
10 40 300
20 47 800
40 47 1700
90 42 3900
1200 31 44400
Результаты данного теста суммированы в табл. 41 В.
Таблица 41В
Пример Субстрат Конц. лек. сред. 5 в адсорбате (% масс.) Рецепт. раствор Стах, 90 (мкгА /мл) АОСдо (мин* мкг/мл) С1200 (мкгА/мл)
40 САВ-О-31Б М-5Р 10 РВЗ 44 3500 37
40 + САР САВ-О-31Ь М-5Р 10 РВЗ 172 14300 145
Контроль 5 нет 100 РВЗ 47 3900 31
- 105 006777
Данные результаты показывают, что адсорбат примера 40, смешанный с полимером, повышающим концентрацию САР, обеспечивал величину Стах,90, которая в 3,7 раза превышала данный параметр, обеспечиваемый контролем 5. Адсорбат, смешанный с полимером, повышающим концентрацию, также обеспечивал АиС90, которая в 3,7 раза превышала данный параметр, обеспечиваемый контролем 5.
Пример 42. Адсорбат лекарственное средство/полимер, повышающий концентрацию/субстрат, состоящий из лекарственного средства 2, блоксополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилен (Р1иготс Р127) и САВ-О-8П, М-5Р, изготавливали с использованием процедуры, описанной в примере 31, со следующими исключениями. Суспензия состояла из 0,39 мас.% лекарственного средства 2, 0,78 мас.% САВО-81В М-5Р, 0,78 мас.% Р1иготс Р-127 и 98,05 мас.% ацетона. Раствор для распыления закачивали со скоростью 1,2 мл/мин, а газообразный азот нагревали до 100°С. После сушки адсорбат примера 42 содержал 20 мас.% лекарственного средства 2, 40 мас.% САВ-О-81В М-5Р и 40 мас.%, полимера Р1иготс Р127.
Пример 43. Адсорбат лекарственное средство/полимер, повышающий концентрацию/субстрат примера 42 оценивали в тесте на растворение ΐη νϊΐΓΟ с использованием процедуры, описанной в примере 2, за исключением того, что 9,0 мг адсорбата или 1,8 мг контроля 2В добавляли в микроцентрифужную пробирку, содержавшую 1,8 мл раствора РВ8 с рН 6,5. Анализ ВЭЖХ осуществляли, как описано в примере 7. Результаты представлены в табл. 43А и суммированы в табл. 43В.
Таблица 43 А
Пример Время (мин) Концентрация лекарственного средства 2 (мкгА/мл) лис (мин*мкг/мл)
42 0 0 0
4 173 300
10 168 1400
20 163 3000
40 158 6200
90 145 13800
1200 64 129800
Контроль 2В 0 <1 0
4 <1 <2
10 <1 <8
20 <1 <18
40 <1 <38
90 <1 <88
1200 <1 <1200
Результаты данного теста суммированы в табл. 43В. Данные результаты показывают, что Стах,90, обеспечиваемая адсорбатом примера 42, более чем в 173 раза превышала данный параметр для контроля 2, а АиС90 более чем в 157 раз превышала данный параметр для контроля 2.
Таблица 43 В
Пример Субстрат Лек. средство/ субстрат/ полимер в адсорбате (% масс. ) Стах, 90 (мкгА/мл) АОС9о (мин*мкг/мл) С1200 (мкгА/мл)
42 САВ-О-31Ь М-5Р 20/40/40 173 13800 64
Контроль 2В нет <1 <88 <1
Пример 44. Адсорбат лекарственное средство/субстрат лекарственного средства 2 и САВ-О-81В М5Р изготавливали с использованием процедуры, описанной в примере 6, со следующими исключениями. Суспензия состояла из 0,86 мас.% САВ-О-81В М-5Р, 0,29 мас.% лекарственного средства 2 и 98,85 мас.% ацетона. Раствор для распыления закачивали со скоростью 1,2 мл/мин, а газообразный азот нагревали до 100°С. После сушки адсорбат примера 44 содержал 25 мас.% лекарственного средства 2 и 75 мас.% САВО-8Ш М-5Р.
- 106 006ΊΊΊ
Пример 45. Адсорбат лекарственное средство/субстрат примера 44 вводили собакам породы бигль мужского пола в форме разбавляемого порошка для перорального введения ^РС) для оценки композиции в тестах ΐη νΐνο. ΘРС вводили в форме суспензии в растворе, содержавшем 0,5 мас.% МеШосе1® (Ι)ο\ν Сйет1са1 Со.), которую изготавливали следующим образом. Сначала взвешивали 7,5 мг МеШосе1® и медленно добавляли приблизительно к 490 мл воды при 90-100°С для получения суспензии МеШосе1®. После добавления всего МеШосе1® к суспензии добавляли 1000 мг прохладной/комнатной температуры воды, которую затем помещали на водяную баню со льдом. После растворения всего МеШосе1® добавляли 2,55 г Τνееη 80 и смесь перемешивали до растворения Τνееη 80, в результате чего получали маточный раствор суспензии.
Для получения ΘРС количество испытуемой композиции, достаточное для получения количества лекарственного средства 2 90 мгА, точно взвешивали и помещали в ступку. В ступку добавляли 20 мл маточного раствора суспензии и испытуемую композицию перемешивали пестиком. Постепенно добавляли дополнительное количество суспензии МеШосе1® при перемешивании, до тех пор, пока в ступку не было добавлено общее количество маточного раствора суспензии 400 мл. Суспензию затем переносили в колбу, получая, таким образом, ΘРС. Помимо этого, изготавливали ΘРС, содержавший 90 мгА аморфного лекарственного средства 2 (контроль 2В), с помощью той же процедуры.
Шести собакам породы бигль мужского пола вводили ΘРС с помощью желудочного зонда и шприца. Θбразцы цельной крови брали из яремной вены и анализировали на предмет концентрации лекарственного средства 2. К 25 мкл каждого образца плазмы добавляли 30 мкл внутреннего стандартного раствора лекарственного средства 2 и образцы перемешивали на вибрационной мешалке. Затем добавляли 1,0 мл ацетонитрила, и образцы перемешивали на вибрационной мешалке, центрифугировали и помещали в стеклянные культуральные пробирки. В каждую пробирку добавляли 100 мкл 1,0 М буфер ΚН2Р04, рН 11, и 20 мкл РЕННг. Θбразцы перемешивали на вибрационной мешалке и инкубировали в течение 30 мин при 85°С. В каждую пробирку добавляли 2,0 мл воды и 0,5 мл метил-трет-бутилового эфира, и образцы перемешивали на вибрационной мешалке, центрифугировали, и 100 мкл удаляли и добавляли во флаконы для ГХ. Анализ выполняли посредством ГХ. Результаты данных тестов представлены в табл. 45 и показывают, что композиции по настоящему изобретению обеспечивают повышенную концентрацию лекарственного средства и относительную биодоступность по сравнению с контролем - аморфным лекарственным средством 2 (контроль 2В). Композиция примера 44, которую вводили собакам породы бигль натощак, обеспечивала Стах, которая более чем в 423 раза превышала данный параметр для аморфного контроля, и относительную биодоступность, которая более чем в 8400 раз превышала данный параметр для аморфного контроля. Композиция примера 44, которую вводили собакам породы бигль после кормления, обеспечивала Стах, которая в 6,8 раза превышала данный параметр для аморфного контроля, и относительную биодоступность, которая в 7,3 раза превышала данный параметр для аморфного контроля.
Таблица45
Композиция Стах (нг/мл) АиС(0-24) (нг/мл*ч)
Пример 44 (25% масс, лекарственного средства 2)/ САВ-О-31Б М-5Р)--- натощак 427,8 1687,4
Контроль 2В (аморфное лекарственное средство 2)---натощак <0,1 <0,2
Пример 44 (25% масс, лекарственного средства 2)/ САВ-О-31Б М-5Р)—-после кормления 1254,9 4365,0
Контроль 2В (аморфное лекарственное средство 2)---после кормления 184,8 598,5
Термины и выражения, которые применялись в приведенном выше описании, использовались в качестве средств описания, а не ограничения, и при использовании указанных терминов и выражений заявители не имеют намерения исключить эквиваленты показанных и описанных признаков или их частей; объем настоящего изобретения определен и ограничен только приведенной ниже формулой изобретения.

Claims (14)

  1. ФΘРМУЛΑ ИЗΘБРΕТΕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая твердый адсорбат, включающий адсорбированное на субстрате лекарственное средство, минимальная растворимость которого в воде составляет менее 0,1 мг/мл при значении рН от 1 до 8, причем указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г, и, по меньшей мере, основная часть лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной, при этом упомянутый адсорбат обеспечивает улучшенную концентрацию указанного лекарственного средства в среде применения
    - 107 006777 по сравнению с контрольной композицией, включающей данное лекарственное средство и указанный субстрат, но изготовленной выпариванием растворителя из суспензии этого лекарственного средства в растворителе с суспендированным в нем субстратом, причем указанное выпаривание растворителя для формирования контрольной композиции осуществляют в течение периода времени по меньшей мере 30 мин, где указанный адсорбат получен путем образования суспензии, содержащей упомянутое лекарственное средство, субстрат и растворитель, растворением лекарственного средства в этом растворителе и быстрым удалением растворителя таким образом, чтобы время отверждения указанного адсорбата находилось в пределах 100 с.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) твердый адсорбат, включающий адсорбированное на субстрате лекарственное средство, минимальная растворимость которого в воде составляет менее 0,1 мг/мл при значении рН от 1 до 8; причем указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г и, по меньшей мере, основная часть лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной, и (b) полимер, повышающий концентрацию.
  3. 3. Композиция по любому из пп.1 и 2, в которой указанное лекарственное средство в указанном адсорбате имеет температуру стеклования, которая отличается от температуры стеклования этого лекарственного средства в аморфной форме, не адсорбированного на указанном субстрате.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-2, в которой указанное лекарственное средство обладает улучшенной физической стабильностью в указанном адсорбате по сравнению с контрольной композицией, состоящей из эквивалентного количества данного лекарственного средства в аморфной форме, не адсорбированного на указанном субстрате.
  5. 5. Композиция по п.2, в которой указанное лекарственное средство и указанный полимер, повышающий концентрацию, совместно адсорбированы на указанном субстрате.
  6. 6. Композиция по п.5, в которой указанное лекарственное средство и указанный полимер составляют аморфную дисперсию, которая является по существу гомогенной.
  7. 7. Композиция по любому из пп.2 и 5-6, в которой указанный полимер, повышающий концентрацию, выбран из группы, состоящей из сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетсукцината целлюлозы, ацетсукцината метилцеллюлозы, ацетсукцината этилцеллюлозы, ацетсукцината гидроксипропилцеллюлозы, ацетсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината ацетфталата гидроксипропилцеллюлозы, сукцината пропионата целлюлозы, сукцината бутирата гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, этилкарбоксиметилцеллюлозы, ацетфталата целлюлозы, ацетфталата метилцеллюлозы, ацетфталата этилцеллюлозы, ацетфталата гидроксипропилцеллюлозы, ацетфталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата пропионата целлюлозы, фталата бутирата гидроксипропилцеллюлозы, тримеллитата ацетата целлюлозы, тримеллитата ацетата метилцеллюлозы, тримеллитата ацетата этилцеллюлозы, тримеллитата ацетата гидроксипропилцеллюлозы, тримеллитата ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината тримеллитата ацетата гидроксипропилцеллюлозы, тримеллитата пропионата целлюлозы, тримеллитата бутирата целлюлозы, терефталата ацетата целлюлозы, изофталата ацетата целлюлозы, пиридиндикарбоксилата ацетата целлюлозы, ацетата салициловая кислота-целлюлозы, ацетата гидроксипропилсалициловая кислотацеллюлозы, ацетата этилбензойная кислота-целлюлозы, ацетата гидроксипропилэтилбензойная кислотацеллюлозы, ацетата этилфталевая кислота-целлюлозы, ацетата этилникотиновая кислота-целлюлозы и ацетата этилпиколиновая кислота-целлюлозы, функционализированных карбоновыми кислотами полиметакрилатов, функционализированных карбоновыми кислотами полиакрилатов, функционализированных аминами полиакрилатов, функционализированных аминами полиметакрилатов, белков и функционализированных карбоновыми кислотами крахмалов, ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, ацетата гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтилцеллюлозы, виниловых полимеров и сополимеров, имеющих по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкилацилокси и цикликамидо, виниловых сополимеров, состоящих из по меньшей мере одного гидрофильного гидроксилсодержащего повторяющегося звена и по меньшей мере одного гидрофобного алкил- или арилсодержащего повторяющегося звена, поливиниловых спиртов, которые имеют по меньшей мере часть своих повторяющихся звеньев в негидролизированной форме, сополимеров поливинилового спирта и поливинилацетата, сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, поливинилпирролидона, сополимеров полиэтилена и поливинилового спирта, блоксополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, их нейтрализованных форм и их смесей.
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-2, в которой указанная композиция при введении в среду, используемую для ее применения, обеспечивает по меньшей мере одно из следующего:
    (а) площадь растворения под кривой зависимости концентрации от времени в течение периода времени по меньшей мере от 90 мин от времени введения в указанную среду применения и до приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая по меньшей мере в 1,25 раза превышает соответствующую площадь под кривой, обеспечиваемую контрольной композицией, включающей эквивалентное количество кристаллического лекарственного средства;
    - 108 006777 (b) максимальную концентрацию указанного лекарственного средства в указанной среде применения, которая по меньшей мере в 1,25 раза превышает максимальную концентрацию указанного лекарственного средства, обеспечиваемую контрольной композицией, включающей эквивалентное количество кристаллического лекарственного средства; и (c) относительную биодоступность, по меньшей мере в 1,25 раза превышающую данный параметр для указанной контрольной композиции, состоящей из эквивалентного количества указанного лекарственного средства в кристаллической форме.
  9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, в которой указанное лекарственное средство выбрано из груп- пы, состоящей из [К-(К*8*)]-5-хлор-И-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)]пропил-1Н-индол-2-карбоксамида, [(18)-бензил-(2К)-гидрокси-3 -((3К,48)-дигидроксипирролидин-1-ил)-3оксипропил]амида 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,48]-4-[ацетил(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48]-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, [4(К)-карбамоил-1(8)-3-(фторбензил)2(8), 7-дигидрокси-7-метилоктил]амида хиноксалин-2-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, 5-(2-(4-(3-бензизотиазолил)пиперазинил)этил)-6-хлороксиндола и индометацина.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, в которой указанное лекарственное средство включает ингибитор ССК1 или ингибитор СЕТР.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, в которой указанное лекарственное средство включает [4(К)карбамоил-1(8)-3-(фторбензил)-2(8), 7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты или [1-бензил-4-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2-гидрокси-4-гидроксикарбамоилбутил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, в которой указанное лекарственное средство включает этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или изопропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
  13. 13. Способ изготовления фармацевтической композиции по пп.1-12, включающий (a) добавление субстрата, имеющего площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г, к растворителю для образования суспензии, и перемешивание указанной суспензии;
    (b) растворение лекарственного средства, минимальная растворимость которого в воде составляет менее 0,1 мг/мл при значении рН от 1 до 8, в указанном растворителе и (c) удаление растворителя из указанной суспензии для получения адсорбата, включающего упомянутое лекарственное средство, адсорбированное на указанном субстрате, причем удаление растворителя производят таким образом, чтобы время отверждения указанного адсорбата находилось в пределах 100 с, при этом, по меньшей мере, основная часть указанного лекарственного средства в указанном адсорбате находится в аморфной форме, и удаление растворителя из суспензии осуществляют распылительной сушкой указанной суспензии.
  14. 14. Способ изготовления фармацевтической композиции по пп.1-12, включающий (a) расплавление лекарственного средства, минимальная растворимость которого в воде составляет менее 0,1 мг/мл при значении рН от 1 до 8;
    (b) объединение полимера, повышающего концентрацию, с указанным лекарственным средством и с субстратом, имеющим площадь поверхности по меньшей мере 20 м2/г, для образования смеси; и (c) охлаждение данной смеси таким образом, чтобы указанное лекарственное средство адсорбировалось на указанном субстрате для получения адсорбата; при этом, по меньшей мере, основная часть указанного лекарственного средства в адсорбате находится в аморфной форме.
EA200301279A 2001-06-22 2002-05-21 Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства EA006777B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30026001P 2001-06-22 2001-06-22
PCT/IB2002/001792 WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2002-05-21 Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301279A1 EA200301279A1 (ru) 2004-06-24
EA006777B1 true EA006777B1 (ru) 2006-04-28

Family

ID=23158346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301279A EA006777B1 (ru) 2001-06-22 2002-05-21 Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20030054037A1 (ru)
EP (2) EP1404302B1 (ru)
JP (1) JP4547148B2 (ru)
KR (2) KR100759635B1 (ru)
CN (1) CN1523979A (ru)
AT (1) ATE486586T1 (ru)
AU (1) AU2002302903B2 (ru)
BG (1) BG108489A (ru)
BR (1) BR0210519A (ru)
CA (1) CA2448825C (ru)
CR (1) CR7167A (ru)
CZ (1) CZ20033456A3 (ru)
DE (1) DE60238193D1 (ru)
EA (1) EA006777B1 (ru)
EC (1) ECSP034895A (ru)
EE (1) EE200400034A (ru)
HU (1) HUP0400281A3 (ru)
IL (1) IL158771A0 (ru)
IS (1) IS7018A (ru)
MA (1) MA27038A1 (ru)
MX (1) MXPA03010165A (ru)
NO (1) NO20035498D0 (ru)
NZ (1) NZ529490A (ru)
OA (1) OA12625A (ru)
PL (1) PL367674A1 (ru)
SK (1) SK15742003A3 (ru)
TN (1) TNSN03138A1 (ru)
WO (1) WO2003000238A1 (ru)
ZA (1) ZA200308735B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2483729C2 (ru) * 2008-05-30 2013-06-10 Нитто Денко Корпорейшн Чрескожно абсорбируемый препарат

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040083493A (ko) * 2002-02-01 2004-10-02 화이자 프로덕츠 인크. 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형제약상 제형
EP1469832B2 (en) 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
US7838029B1 (en) * 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
JP2007501218A (ja) * 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
WO2005023225A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol adsorbate
DK1532975T3 (da) * 2003-11-18 2007-04-23 Helm Ag Fremgangsmåde til fremstilling af frit flydende pulverformige atorvastatin-adsorbater
DE502004001894D1 (de) * 2004-02-06 2006-12-14 Helm Ag Pharmazeutische Zubereitungen mit amorphem Tibolon
MY142989A (en) * 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
JP2008511607A (ja) 2004-08-31 2008-04-17 ファイザー・プロダクツ・インク 低溶解性薬物および重合体を含む医薬投与剤形
GB2419094A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances
DE102004055229A1 (de) * 2004-11-17 2006-05-18 Heidelberger Druckmaschinen Ag Zustandsabhängige Absicherung von Maschinen
US7700774B2 (en) * 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
CA2605214C (en) * 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2006080312A1 (ja) * 2005-01-25 2006-08-03 Kowa Co., Ltd. 吸着多孔体の製造法
US9265731B2 (en) 2005-01-28 2016-02-23 Bend Research, Inc. Drying of drug-containing particles
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006085217A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Pfizer Products Inc. Solid adsorbates of hydrophobic drugs
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
US8398576B2 (en) * 2007-04-02 2013-03-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Removal of contrast agents from blood
CN101687872A (zh) * 2007-04-03 2010-03-31 雷迪博士实验室有限公司 培美曲塞的固体形式
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
WO2009026461A2 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Thermo-kinetic mixing for pharmaceutical applications
EP2072042A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Active pharmaceutical ingredient on solid support, amorphous and with improved solubility
WO2009113522A1 (ja) * 2008-03-11 2009-09-17 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
CN107320485A (zh) * 2008-10-02 2017-11-07 匹兹堡大学-属高等教育联邦体系 用于治疗全身性炎症的吸附剂聚合物的施用
KR20110110097A (ko) * 2008-10-28 2011-10-06 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 수난용성 성분을 위한 메조포러스 물질 부형제
KR101004205B1 (ko) * 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
WO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2010-08-19 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
WO2010102065A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives
WO2010111132A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bend Research, Inc. Spray-drying process
EP2238979A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
WO2011110662A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Danmarks Tekniske Universitet Supported biologically active compounds
WO2011148253A2 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antipsychotics
PT2611530T (pt) 2010-09-03 2019-05-09 Bend Res Inc Aparelho de secagem por pulverização e métodos de utilização do mesmo
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
EP2611529B1 (en) 2010-09-03 2019-01-23 Bend Research, Inc. Spray-drying method
WO2012040502A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
TWI520732B (zh) * 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
US9084727B2 (en) 2011-05-10 2015-07-21 Bend Research, Inc. Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces
IN2014CN00827A (ru) * 2011-08-16 2015-04-03 Merck Sharp & Dohme
CN103827105B (zh) 2011-08-18 2016-08-17 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物
KR101803866B1 (ko) 2011-09-27 2017-12-04 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체
EA037895B1 (ru) * 2014-02-05 2021-06-02 Лек Фармасьютикалз Д.Д. Твердые фармацевтические композиции антагонистов рецепторов андрогенов
WO2016067132A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Bend Research Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
WO2016204058A1 (ja) * 2015-06-15 2016-12-22 住友化学株式会社 有機ｅｌ素子の製造方法
KR20230097021A (ko) 2020-09-29 2023-06-30 선전 파마신 컴퍼니 리미티드 약학 조성물
CN113476408A (zh) * 2021-07-23 2021-10-08 兆科药业（广州）有限公司 一种苯丁酸甘油酯颗粒剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
JPS5942313A (ja) * 1982-09-01 1984-03-08 Teijin Ltd ポリビニルポリピロリドンを用いた製剤
EP0129893B1 (en) 1983-06-28 1991-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ground mixture
US4581232A (en) * 1983-07-20 1986-04-08 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4716033A (en) * 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
US4711774A (en) 1986-03-27 1987-12-08 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with complex magnesium aluminum silicate and their preparation
US4717565A (en) * 1986-03-27 1988-01-05 Warner-Lambert Company Process for the preparation of medicament adsorbates
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
IT1216570B (it) * 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
IE60458B1 (en) 1989-10-26 1994-07-13 Elan Corp Plc Enhanced bioavailability adsorbates
US5300302A (en) * 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5626878A (en) * 1995-01-10 1997-05-06 Warner Lambert Company Reduction of electrostatic forces between magnesium trisilicate adsorbates
SI9500059A (sl) 1995-02-23 1996-08-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba
JPH11503454A (ja) 1995-04-14 1999-03-26 ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド 成長ホルモン放出因子の類似体
WO1996039126A2 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Warner-Lambert Company Ranitidine salts on magnesium trisilicate as an adsorbate
DE19532061A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Bayer Ag N-Sulfonyliminodithioverbindungen
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
DE19627419A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Cycloalkano-pyridine
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
DE19627430A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
US6207671B1 (en) 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19704243A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag Neue 2-Amino-substituierte Pyridine
DE19704244A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
CN1248968A (zh) 1997-02-26 2000-03-29 辉瑞大药厂 杂芳基－己酸酰胺衍生物、其制备方法及其作为MIP－1α与其CCRI受体结合的选择性抑制剂的用途
DE19709125A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
PT901786E (pt) * 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
AU9297798A (en) 1997-09-16 1999-04-05 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19832159A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Substituierte Tetrahydro-naphthaline
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
DE19741400A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Benzyl-biphenyle
CA2304763A1 (en) * 1997-09-29 1999-04-08 Pei Han A fagopyrum cymosum (trev.) meisn composition, method to prepare and analyze the same and uses thereof
DE69932920T2 (de) 1998-02-05 2007-02-08 Pfizer Products Inc., Groton Neue dihydroxyhexansäurederivate
WO1999041237A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JPH11246404A (ja) 1998-03-04 1999-09-14 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 吸収を改善した医薬組成物
US20010025046A1 (en) * 1999-06-24 2001-09-27 Rong(Ron) Liu Self-emulsifying systems containing anticancer medicament
JP4815053B2 (ja) * 1998-08-13 2011-11-16 シーマ・ラブス、インコーポレイテッド 経口投与の固形投与形態物としてのマイクロエマルション
US6376481B2 (en) * 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6140342A (en) 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
EP1115695B1 (en) 1998-09-25 2005-06-01 Monsanto Company (r)-chiral halogenated 1-substitutedamino-(n+1)-alkanols useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
EP1115694A1 (en) 1998-09-25 2001-07-18 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic (tertiary)-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
EP1027887B1 (en) * 1999-02-10 2008-08-13 Pfizer Products Inc. Matrix controlled release device
WO2000056286A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a bioavailable oral dosage form of cefuroxime axetil
KR100342943B1 (ko) * 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
UY26615A1 (es) * 2000-03-16 2001-10-25 Pfizer Prod Inc Inhibidor de la glucogeno fosforilasa.
AR027656A1 (es) * 2000-03-16 2003-04-09 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6602523B1 (en) * 2000-08-17 2003-08-05 Technology Holding, Llc. Composite material and process for increasing bioavailability and activity of a beneficial agent
US6596262B2 (en) * 2001-02-15 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for aerosol delivery

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2483729C2 (ru) * 2008-05-30 2013-06-10 Нитто Денко Корпорейшн Чрескожно абсорбируемый препарат

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003000238A1 (en) 2003-01-03
US20070148236A1 (en) 2007-06-28
US20080292707A1 (en) 2008-11-27
PL367674A1 (en) 2005-03-07
EA200301279A1 (ru) 2004-06-24
AU2002302903B2 (en) 2007-05-17
KR20040023632A (ko) 2004-03-18
US20030054037A1 (en) 2003-03-20
IS7018A (is) 2003-11-10
EP1404302B1 (en) 2010-11-03
DE60238193D1 (de) 2010-12-16
CA2448825A1 (en) 2003-01-03
CR7167A (es) 2004-02-23
KR100759635B1 (ko) 2007-09-17
NO20035498D0 (no) 2003-12-10
AU2002302903B9 (en) 2003-01-08
CZ20033456A3 (en) 2004-07-14
BR0210519A (pt) 2004-06-22
US8703199B2 (en) 2014-04-22
IL158771A0 (en) 2004-05-12
NZ529490A (en) 2005-08-26
CA2448825C (en) 2009-08-11
OA12625A (en) 2006-06-12
JP2005501820A (ja) 2005-01-20
EP1404302A1 (en) 2004-04-07
HUP0400281A2 (hu) 2004-08-30
ATE486586T1 (de) 2010-11-15
CN1523979A (zh) 2004-08-25
JP4547148B2 (ja) 2010-09-22
KR20060113801A (ko) 2006-11-02
EE200400034A (et) 2004-06-15
TNSN03138A1 (en) 2005-12-23
MXPA03010165A (es) 2004-03-10
MA27038A1 (fr) 2004-12-20
EP2275091A1 (en) 2011-01-19
SK15742003A3 (sk) 2005-01-03
US8389006B2 (en) 2013-03-05
BG108489A (bg) 2004-07-30
HUP0400281A3 (en) 2009-11-30
ECSP034895A (es) 2004-01-28
KR100768766B1 (ko) 2007-10-19
ZA200308735B (en) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006777B1 (ru) Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства
ES2284871T3 (es) Composiciones farmaceuticas que contienen una dispersion solida de farmaco poco soluble y un polimero potenciador de la solubilidad.
US8147872B2 (en) Pharmaceutical compositions of drugs and neutralized acidic polymers
AU2002302903A1 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
JP2004534812A (ja) 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
AU2002302886A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM