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WO2009113522A1 - 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法 - Google Patents

固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法 Download PDF

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WO2009113522A1
WO2009113522A1 PCT/JP2009/054517 JP2009054517W WO2009113522A1 WO 2009113522 A1 WO2009113522 A1 WO 2009113522A1 JP 2009054517 W JP2009054517 W JP 2009054517W WO 2009113522 A1 WO2009113522 A1 WO 2009113522A1
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WO
WIPO (PCT)
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active ingredient
solid dispersion
carrier
porous
porous carrier
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/054517
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English (en)
French (fr)
Inventor
一志 吉田
教道 大窪
純一 坂田
一 金澤
Original Assignee
あすか製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by あすか製薬株式会社 filed Critical あすか製薬株式会社
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Priority to AU2009224418A priority patent/AU2009224418B2/en
Priority to CA2718255A priority patent/CA2718255C/en
Priority to EP09718988.0A priority patent/EP2251038B1/en
Priority to US12/922,029 priority patent/US8722094B2/en
Priority to ES09718988T priority patent/ES2635767T3/es
Priority to CN2009801129958A priority patent/CN102083467B/zh
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • the present invention includes a solid dispersion using a powdered porous carrier and improved in the dissolution of an active ingredient hardly soluble in water (such as a fibrate active ingredient), and the solid dispersion.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions and methods for producing them.
  • Active ingredients that are sparingly soluble in water have a low elution or dispersibility, so that the bioavailability (bioavailability or bioavailability) is significantly reduced.
  • various pharmaceutical formulations such as refinement of active ingredients, solid dispersions in which active ingredients are dispersed in a carrier that solubilizes active ingredients, powdered porous carriers Solid dispersions in which active ingredients are impregnated and supported are being studied.
  • Patent Document 1 European Patent Publication No. EP330532
  • the bioavailability of fenofibrate can be improved by co-pulverizing a surfactant (particularly sodium lauryl sulfate) and fenofibrate. It is disclosed.
  • Patent Document 2 a biological polymer of fenofibrate is attached to an inert carrier by attaching a fine polymerized fenofibrate and a hydrophilic polymer in which a surfactant is suspended. It is disclosed to improve the availability. However, these preparations still do not have sufficient drug dissolution or dispersibility and their bioavailability is not fully satisfactory. In addition, as the particle size of the active ingredient becomes finer, the handleability decreases.
  • Patent Document 3 JP 2003-500399 A discloses a composition in which a lipid regulator such as fibrate and statin and an excipient such as polyethylene glycol form a eutectic mixture.
  • Patent Document 4 discloses a solid dispersion prepared by melting and mixing fenofibrate with polyethylene glycol and then solidifying, wherein the ratio of fenofibrate to the solid dispersion is 50 mass. % Solid dispersions are disclosed.
  • the carrier component that can be used and melted is greatly restricted depending on the type of the pharmacologically active ingredient.
  • the pharmacologically active component and the carrier component are melt-mixed, they can be applied only to thermally stable components.
  • Non-patent Document 1 Colloidal silica, which is one of porous powders, is used as a carrier, and the solubility of poorly soluble drugs is improved by spray drying from an aqueous system.
  • Non-patent Document 2 carrier colloidal silica is added to indomethacin or tolbutamide to change the crystallinity of the active ingredient and improve the dissolution.
  • Patent Document 5 itraconazole is mixed with an inorganic porous substance (calcium silicate, light anhydrous silicic acid, etc.) to improve the dissolution property of itraconazole.
  • Patent Document 6 itraconazole solution is adsorbed and / or coated on a core substance made of silicic acid or a salt thereof to improve the bioavailability of itraconazole.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-506388 Patent Document 7 discloses a pharmaceutical composition and a cosmetic composition containing hydrophobic and highly dispersible silicon dioxide having a tamped density of 70 to 400 g / L of silicon dioxide.
  • Patent Document 8 discloses a tablet obtained by tableting a mixture of composite particles obtained by spray-drying a drug such as indomethacin and acetaminophen and silica and other components. .
  • the porous carrier such as silicic acid
  • the solid preparation becomes large even if the solid dispersion is compression-molded.
  • a porous carrier such as silicic anhydride is strongly bound, so that the dispersibility or disintegration property of the solid preparation is lowered, and the elution property of the active ingredient is lowered.
  • Patent Document 9 discloses a drug obtained by treating a composition containing a very poorly water-soluble drug and a porous material with a supercritical liquid or subcritical liquid of carbon dioxide. A containing composition is disclosed. This document also describes an example using true spherical porous silica “Sunsphere H-51” (Asahi Glass Co., Ltd.) together with “Silicia” (Fuji Silysia Co., Ltd.) as silicic acid or a salt thereof. It is described that the dissolution property of the drug from the composition is improved.
  • Patent Document 10 describes a solid oral dosage form comprising a fibrate dissolved in a vehicle (vehicle such as polyethylene glycol) that is hydrophobic, hydrophilic or water miscible, and further enhanced.
  • a solid dosage form comprising a dosage form is disclosed and Aeroperl TM 300 (Degussa) is also described as a carrier or excipient (oil absorbing material).
  • the vehicle is in liquid form, the liquid vehicle is held at a temperature below the melting point of the fibrate, the desired amount of fibrate is dissolved in the vehicle, and the resulting solution is a solid having a temperature below the melting point of the vehicle.
  • a method is also described in which a solid oral dosage form is prepared by spraying on a carrier and mechanically treating the resulting composition to obtain particles, followed by subjecting the particulate material to conventional methods.
  • this method it is necessary to prepare a solid dispersion by heating and dissolving the fibrate in a vehicle, and to spray the molten solid dispersion on a carrier, which requires a special spray device, The operation is complicated. Also, in order to prepare a solid dispersion, a relatively large amount of vehicle is required for the fibrate.
  • an object of the present invention is to provide an active ingredient having a low content in water as compared with conventional preparations in terms of elution or dispersibility of an active ingredient that is sparingly soluble in water (such as a fibrate compound) and bioavailability. Nevertheless, an object of the present invention is to provide a solid dispersion that can be remarkably improved, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition (or pharmaceutical preparation) composed of the solid dispersion.
  • Another object of the present invention is to provide a solid dispersion capable of reducing the size of the preparation, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition (or pharmaceutical preparation) composed of the solid dispersion.
  • Still another object of the present invention is to provide a solid dispersion that can improve the dissolution of an active ingredient even if it is compression-molded, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition (or pharmaceutical preparation) composed of the solid dispersion.
  • Another object of the present invention is to provide a method for easily and easily producing a solid dispersion and a pharmaceutical composition composed of the solid dispersion.
  • the present inventors have determined that a porous silicon-based carrier specific as a porous carrier in a solid dispersion containing a water-insoluble active ingredient (such as a fibrate compound). As a result, it was found that the elution and bioavailability of the active ingredient can be greatly improved by compression molding without treating with a supercritical fluid, and the present invention has been completed.
  • the solid dispersion of the present invention is a solid dispersion composed of an active ingredient that is sparingly soluble in water and a powdery porous carrier impregnated with and supported by the active ingredient.
  • the support When the support is heated at a temperature of 950 ° C. for 2 hours, the support includes a porous silicon-based support with a small weight loss. That is, in the porous silicon-based carrier, the concentration of silanol groups is reduced by heat treatment such as surface treatment or baking with an organic or inorganic coupling agent. For example, after drying and removing moisture, the porous silicon-based carrier is reduced when it is heated at a temperature of 950 ° C.
  • the powdery porous carrier may be composed of at least a porous silicon-based carrier having the above characteristics.
  • the solid dispersion is prepared without being treated with a supercritical fluid or a subcritical fluid.
  • the solid dispersion of the present invention can be obtained without spraying the porous dispersion with the melt of the solid dispersion in which the active ingredient is dissolved or dispersed in the form of molecular or fine particles in the matrix component.
  • the active ingredient may be impregnated and supported on a porous carrier, and is usually supported uniformly.
  • the porous silicon-based carrier having heat loss characteristics may be composed of a spherical porous silicon-based carrier, and the porous silicon-based carrier may be calcined silica (fumed silica).
  • the absorption intensity at wave number 3800 cm -1 I 0, the absorption intensity I 1 at the wave number 3650 cm -1, the absorption intensity at wave number 3600 cm -1 I 2, the absorption intensity I 3 at wave number 3550 cm -1, the absorption intensity I 4 at wave number 3500 cm -1, the absorption intensity I 5 at wavenumber 3450 cm -1, the absorption intensity at wave number 3400 cm -1 I 6 the absorption intensity I 7 at wavenumber 3350 cm -1, I 8 the absorption intensity at wave number 3300 cm -1, the absorption intensity I 9 at wavenumber 3200 cm -1, the absorption intensity at wave number 3100 cm -1 was I 10
  • the porous silicon-based carrier exhibits
  • the porous silicon-based carrier may have an average particle diameter of 1 to 50 ⁇ m by a laser diffraction method, a specific surface area of 250 to 1200 m 2 / g by a BET method, and a pore volume of 0.5 to 5 ml / g.
  • the porous silicon carrier may be spherical silica having a weight loss of 3.0% by weight or less after heating at a temperature of 950 ° C. for 2 hours, an oil absorption of 200 to 400 ml / 100 g, and a specific surface area of 300 to 1000 m 2 / g.
  • the porous silicon-based support may be monodisperse particles having an infinite number of fine pores in the nanometer unit and occupying 50 to 85% of the particle volume.
  • the porous silicon-based carrier may have a sedimentation volume (apparent specific gravity) of 10 to 50 ml / 5 g by a stationary method.
  • the porous silicon-based carrier may be spherical silica (such as spherical silicon dioxide).
  • the porous carrier may be composed of the porous silicon-based carrier having the heating loss characteristic alone, or may be composed of the porous silicon-based carrier having the heating weight loss characteristic and another porous carrier.
  • the active ingredient may be a physiologically active ingredient or a pharmacologically active ingredient.
  • the pharmacologically active ingredient include hyperlipidemic agents, antihypertensive agents, antiobesity agents, diuretics, antithrombotic agents, antidiabetic agents, antidiabetic complications and the like.
  • the pharmacologically active ingredient is a fibrate compound such as bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, fenofibrate, beclobrate, vinylibrate, ciprofibrate, etofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pilifibrate, lonfibrate, simfibrate, simfibrate , Theophibrate or a free acid thereof, or an active metabolite or a salt thereof.
  • the supported amount of the active ingredient may be about 0.01 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of the powdery porous carrier. *
  • the crystalline active ingredient may be supported on a porous carrier in a crystalline, semi-crystalline or amorphous form. In many cases, the crystalline active ingredient is supported in an amorphous form.
  • the porous carrier may further carry a water-soluble additive component in addition to the active ingredient.
  • the porous carrier may further carry at least one additive component among water-soluble polymer, saccharide, surfactant and lipid.
  • Additive components are vinyl pyrrolidone homo- or copolymer, polyvinyl alcohol, acrylic acid homo- or copolymer, polyethylene glycol, cellulose ethers, sugars, sugar alcohols, anionic surfactants and nonionic surfactants It may be at least one selected from agents.
  • the ratio of each additive component may be 1 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the active ingredient hardly soluble in water, and the total amount of the additive component is hardly soluble in water.
  • Active ingredients and additive components water-soluble additive components
  • Active ingredients and additive components water-soluble additive components that are sparingly soluble in water are usually impregnated and supported uniformly throughout the porous carrier.
  • the active ingredient that is sparingly soluble in water is treated with a supercritical fluid (such as a supercritical carbon dioxide fluid) or a subcritical fluid (such as a subcritical carbon dioxide fluid) without being treated with water.
  • a solid dispersion supported on the substrate is produced.
  • an organic solvent solution of the sparingly soluble active ingredient room temperature, particularly a liquid solution at a temperature of 10 ° C.
  • a powdery porous carrier containing the porous silicon-based carrier having the heat loss characteristics By removing the organic solvent, a solid dispersion in which the active ingredient is supported on the porous carrier can be produced.
  • the organic solvent solution may contain at least one component selected from water-soluble polymers, saccharides, and surfactants.
  • the organic solvent solution is usually a liquid at a temperature of 10 ° C., and the powdered porous carrier is immersed in the organic solvent solution at room temperature, the powdered porous carrier is impregnated with the organic solvent solution, the mixture is dried, and the organic solvent is dried. May be removed. More specifically, a solid dispersion can be produced by spray drying a mixed solution of an organic solvent solution of an active ingredient and a powdered porous carrier.
  • the present invention also includes a pharmaceutical composition composed of the solid dispersion.
  • This pharmaceutical composition may comprise a plurality of active ingredients, and at least one active ingredient may be an active ingredient that is sparingly soluble in water.
  • at least an active ingredient hardly soluble in water may be supported on a powdery porous carrier containing the porous silicon carrier having the heat loss characteristics.
  • it may be a pharmaceutical composition comprising an active ingredient having a large dosage and an active ingredient having a small dosage, at least the active ingredient having a large dosage being an active ingredient hardly soluble in water.
  • at least an active ingredient hardly soluble in water may be supported on the powdery porous carrier.
  • the pharmaceutical composition may be a pharmaceutical composition comprising a fibrate compound and a statin compound, wherein at least the fibrate compound is supported on a powdery porous carrier containing the porous silicon carrier having the heat loss characteristics.
  • the pharmaceutical composition may further comprise at least one carrier component selected from excipients, binders, disintegrants and lubricants.
  • the pharmaceutical composition is preferably a preparation (solid preparation) in which a solid dispersion is compression-molded.
  • a pharmaceutical composition is produced through at least a step of compressing the solid dispersion.
  • solid dispersion means a dispersion in which an active ingredient is dispersed and supported on a solid porous carrier as a porous matrix in a fine particle or molecular state, and is a meltable organic material.
  • a meltable dispersion (solid dispersion) in which an active ingredient is dissolved or dispersed in a fine or molecular state in a solid matrix (non-porous matrix) does not include a form supported on a solid porous carrier.
  • the porous silicon-based carrier having the heat loss characteristic may be simply referred to as “first porous carrier”, and the other porous carrier may be simply referred to as “second porous carrier”. .
  • the first porous carrier (specific porous silicon-based carrier) is used as the porous carrier of the solid dispersion, the elution or dispersibility of the active ingredient hardly soluble in water can be greatly improved. Therefore, the bioavailability can be greatly improved regardless of the content of the active ingredient which is smaller than that of the conventional preparation. Further, since the first porous carrier is used, the preparation (pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation) can be reduced in size, and patient compliance can be improved. Furthermore, the elution property of the active ingredient can be greatly improved even by compression molding. Also, it was composed of solid dispersion and solid dispersion by simple operation of impregnation and drying without treatment with supercritical fluid (supercritical carbon dioxide fluid etc.) or subcritical fluid (subcritical carbon dioxide fluid etc.) A pharmaceutical composition can be easily produced.
  • supercritical fluid supercritical carbon dioxide fluid etc.
  • subcritical fluid subcritical carbon dioxide fluid etc.
  • FIG. 1 is an infrared absorption spectrum of the first porous carrier used in Examples 1 to 7.
  • FIG. 2 is an infrared absorption spectrum of the second porous carrier used in Examples 4 to 7.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of dissolution tests of the tablets of Examples 1 to 7 and the control preparation.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of the absorption test of the tablet of Example 3 and the control preparation.
  • FIG. 5 is an infrared absorption spectrum of the first porous carrier used in Example 8.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of the dissolution test of the tablet of Example 8 and the control preparation.
  • FIG. 7 is a graph showing the results of the dissolution test of the tablets of Example 11 and Comparative Example 1.
  • FIG. 8 is an infrared absorption spectrum of the first porous carrier used in Example 25.
  • FIG. 9 is a graph showing the results of the dissolution test of the tablet of Example 25 and the control preparation.
  • the solid dispersion of the present invention comprises an active ingredient that is sparingly soluble in water and a powdery porous carrier that is impregnated with and supported by the active ingredient.
  • the active ingredient is usually supported by impregnating or penetrating a powdered porous carrier as a porous matrix, and is uniformly supported throughout the powdered porous carrier.
  • the solid dispersion of the present invention comprises a supercritical fluid (such as a supercritical carbon dioxide fluid) or a subcritical fluid (subcritical fluid) containing a composition containing an active ingredient hardly soluble in water and a powdered porous carrier.
  • meltable dispersion solid dispersion
  • active ingredient By heating a meltable dispersion (solid dispersion) in which the active ingredient is dissolved or dispersed in a fine or molecular state in a meltable organic solid matrix.
  • the molten solid dispersion is prepared without being sprayed and supported on a solid porous carrier.
  • the solubility of the sparingly soluble active ingredient in water is 1 mg / mL or less, preferably 0.1 mg / mL or less, more preferably 0.01 mg / mL or less at a temperature of 25 ° C.
  • the hardly soluble active ingredient may have physiological activity or may have pharmacological activity.
  • the kind of the poorly soluble active ingredient is not particularly limited, for example, hyperlipidemia treatment agent, angina treatment agent, hypertension treatment agent, hypotension treatment agent, anti-obesity agent, heart failure treatment agent, myocardial infarction treatment agent, Antiarrhythmic agent, antidiabetic agent, antidiabetic complication agent, peptic ulcer agent, antipyretic agent, analgesic agent, anti-inflammatory agent, healthy stomach / digestion / antacid / antiemetic agent, antitussive expectorant, bronchial asthma agent , Constipation treatment, diarrhea treatment, liver disease treatment, biliary / spleen treatment, acupuncture treatment, thyroid disease treatment, hyperuricemia treatment, rheumatism treatment, antibiotic, antidepressant, antiallergy Drugs, antituberculosis drugs, prostatic hypertrophy treatment drugs, osteoporosis treatment drugs, Alzheimer's disease treatment drugs
  • Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors such as simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt, etc. )
  • Statin compounds fibrate compounds, probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niceritrol, etc.), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol), small intestine cholesterol transporter inhibitors (eg, Examples thereof include ezetimibe) and anion exchange resins (colestimide, cholestyramine).
  • Antihypertensive agents include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, temocapril, cilazapril, trandopril or salts thereof), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil) , Tasosartan or salts thereof), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine or salts thereof), potassium channel openers (eg, levucomacarim), clonidine hydrochloride, bunazosin hydrochloride, etc. It is done.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, temocapril, cilazapril, trandopril or salts thereof
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity agents (for example, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.), pancreatic lipase Inhibitors (for example, orlistat), ⁇ 3 agonists, peptidic appetite suppressants (for example, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (for example, linchtripto), and the like.
  • central anti-obesity agents for example, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.
  • pancreatic lipase Inhibitors for example
  • therapeutic agents for heart failure include xanthine derivatives (for example, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide compounds (for example, ethiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflutide , Polythiazide, methiclotiazide, etc.), non-thiazide compounds (methiclan, trypamide, etc.), anti-aldosterone compounds (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide compounds (For example, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid,
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium
  • warfarin antithrombin drug (eg, argatroban)
  • thrombolytic drug eg, Urokinase, tisokinase,reteplase, nateplase, monteplase, pamitepase, etc.
  • platelet aggregation inhibitors for example, dibilidamole, cilostazol, icosapentate, etc.
  • Antidiabetic agents include, for example, insulin preparations, ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, etc.), biguanides (eg, phenformin or salts thereof), insulin secretagogues [sulfonylurea agents (eg, Tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol, etc.), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate]], dipeptidyl peptidase IV inhibitor, ⁇ 3 Agonists, amylin agonists (eg, pramlintide), phosphotyrosine phosphatase inhibitors (eg, vanadic acid, etc.), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phospho) Lylase inhibitor
  • therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (for example, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, etc.), neurotrophic factors (for example, NGF, NT-3, etc.) , Neurotrophic factor production / secretion promoter, PKC inhibitor, AGE inhibitor, active oxygen scavenger (eg, thioctic acid), and cerebral vasodilator.
  • aldose reductase inhibitors for example, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, etc.
  • neurotrophic factors for example, NGF, NT-3, etc.
  • Neurotrophic factor production / secretion promoter for example, PKC inhibitor, AGE inhibitor, active oxygen scavenger (eg, thioctic acid), and cerebral vasodilator.
  • therapeutic agents for peptic ulcer include proton pump inhibitors (for example, omeprazole, lansoprazole, etc.), defense factor enhancers (for example, teprenone, metoclopramide, sofalcone, etc.) and the like.
  • proton pump inhibitors for example, omeprazole, lansoprazole, etc.
  • defense factor enhancers for example, teprenone, metoclopramide, sofalcone, etc.
  • therapeutic agent for rheumatism examples include immunosuppressants (for example, leflunomide, methotrexate, etc.), salazosulfapyridine, auranofin and the like.
  • antiallergic agents examples include antihistamines (for example, clemastine fumarate, loratadine, mequitazine, ebastine, oxatomide, pranlukast hydrate, bepotastine besylate, etc.).
  • antihistamines for example, clemastine fumarate, loratadine, mequitazine, ebastine, oxatomide, pranlukast hydrate, bepotastine besylate, etc.
  • vitamin A vitamin A
  • vitamin B vitamin B 12 (mecobalamin)
  • vitamin C vitamin D
  • vitamin E etc.
  • minerals amino acids and the like
  • These active ingredients may be optically active or racemic. These active ingredients can be used alone or in combination of two or more.
  • the fibrate compounds include, for example, bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, fenofibrate, beclobrate, vinyl fibrate, ciprofibrate, etofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pilifibrate, lonfibrate, simfibrate Synfibrate, theofibrate, or a salt thereof (for example, clofibrate aluminum, etc.).
  • Fibrates include derivatives of active compounds (esters, hydrates, hydrates, etc.), prodrugs, free acids or active metabolites (fibric acid, clofibric acid, fenofibric acid, etc.) or their salts. It is.
  • the fibrate compound may be fenofibrate and the free acid or active metabolite (fenofibric acid) corresponding to fenofibrate.
  • the fibrate compound may be an optically active substance or a racemate.
  • the fibrate compounds can be used alone or in combination of two or more.
  • the fibrate compound may contain other active ingredients (for example, other antihyperlipidemic drugs excluding the fibrate compound (such as HMG-CoA reductase inhibitor (statin compound)), antihypertensive agent, anti-obesity agent , At least one selected from diuretics, antithrombotics, antidiabetics, diabetic complications, and the like.
  • Fibrate compounds reduce low density lipoprotein binding (LDL) cholesterol and triglycerides (TG) and increase high density lipoprotein binding (HDL) cholesterol by inhibiting triglyceride synthesis or secretion in the liver. It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • LDL low density lipoprotein binding
  • TG triglycerides
  • HDL high density lipoprotein binding
  • fenofibrate having a large lipid improving action, particularly LDL cholesterol or triglyceride lowering action is preferable.
  • the active ingredient may be amorphous or crystalline. Even if it is a crystalline active ingredient, the solid dispersion of the present invention can greatly improve the dissolution property. Therefore, even if the amount of active ingredient used is small, the bioavailability can be greatly improved.
  • the dosage form can be miniaturized and the bioavailability can be increased even if the dose is reduced. it can. Therefore, the present invention is preferably applied to an active ingredient that is sparingly soluble in water and has low bioavailability, and an active ingredient with a small dose (for example, a single dose of 0.1 to 15 mg, preferably May be applied to about 0.5 to 10 mg, more preferably about 1 to 5 mg).
  • a small dose for example, a single dose of 0.1 to 15 mg, preferably May be applied to about 0.5 to 10 mg, more preferably about 1 to 5 mg.
  • active ingredients that are sparingly soluble in water have low bioavailability, and have a large dosage (for example, a single dose is 25 to 1000 mg, preferably 30 to 500 mg, more preferably about 50 to 300 mg) It is preferable to apply to.
  • high-dose active ingredients include antihyperlipidemic agents (eg, fibrate compounds (eg, fenofibrate), probucol, nicotinic acid agents), anti-obesity agents, heart failure agents, myocardium Examples include infarction treatment drugs, diabetes treatment drugs, diabetic complication treatment drugs, and the like.
  • a plurality of active ingredients may be supported on a porous carrier.
  • an active ingredient having a large dosage for example, a fibrate compound such as fenofibrate
  • an active ingredient having a small dosage for example, pitavastatin
  • Or a statin compound such as pitavastatin calcium may be supported on a porous carrier.
  • the hardly soluble active ingredient is supported on the porous carrier, and the hardly soluble active ingredient and the water-soluble active ingredient may be supported on the porous carrier.
  • a powdery porous carrier containing a porous silicon carrier (first porous carrier) having a weight loss of 4% by weight or less when heated at a temperature of 950 ° C. for 2 hours is used. That is, the powdery porous carrier is composed of at least the first porous carrier (porous silicon carrier) having the heat loss characteristics.
  • the first porous carrier includes an inorganic silicon compound such as silicon oxide (silicon dioxide, hydrous silicon dioxide, silica, etc.), a silicate compound [eg, silicic acid (eg, light anhydrous silicic acid), silicate ( For example, calcium silicate, magnesium silicate, aluminum silicate, magnesium aluminum silicate, magnesium silicate aluminate, magnesium magnesium metasilicate, etc.)] can be used.
  • a silicate compound eg, silicic acid (eg, light anhydrous silicic acid), silicate ( For example, calcium silicate, magnesium silicate, aluminum silicate, magnesium aluminum silicate, magnesium silicate aluminate, magnesium magnesium metasilicate, etc.)] can be used.
  • the first porous carrier can be used alone or in combination of two or more. These first porous carriers are often composed of silicon dioxide (including hydrous silicon dioxide) or silica.
  • the silicon-based carrier may be untreated or may have silanol groups (for example, about 2 to 5.5% by weight, preferably about 2.5 to 5% by weight of silanol groups based on the whole). Good.
  • silanol groups for example, about 2 to 5.5% by weight, preferably about 2.5 to 5% by weight of silanol groups based on the whole.
  • the carrier has a high binding ability (shaping ability) and is suitable for use as an excipient.
  • the silicon-based carrier has, for example, a silanol group concentration of 0.5 to 4% by weight, preferably 1 to 3.5% by weight, more preferably 1.5 to 3% by weight (for example, The carrier may be reduced or adjusted to about 1.5 to 2.5% by weight.
  • the silicon-based carrier is treated with a surface treatment agent or a surface modifier (such as a coupling agent) and / or heat treatment such as firing to produce a silanol group. May be reduced or adjusted.
  • organic coupling agents organic acids such as organic carboxylic acids or their anhydrides, acid halides, (poly) isocyanate compounds such as aliphatic (poly) isocyanate, aromatic (poly) isocyanate, etc. , Aliphatic (poly) amines, (poly) amines such as aromatic (poly) amines, epoxy compounds, etc.) or inorganic coupling agents.
  • Examples of the inorganic coupling agent include alkoxysilanes [mono C 1-4 alkyltri C 1 such as tetra C 1-4 alkoxysilane such as tetramethoxysilane and tetraethoxysilane, methyltrimethoxysilane and ethyltriethoxysilane.
  • alkoxysilanes dimethyldimethoxysilane, di-C 1-4 alkyl di C 1-4 alkoxysilane such as diethyl diethoxy silane, trimethyl monomethoxy silane, tri C 1-4 alkyl mono- C 1-4, such as triethyl monoethoxy silane alkoxysilane, etc.]; arylalkoxy silanes [phenyltrimethoxysilane, monoaryl tri C 1-4 alkoxy silane such as phenyl triethoxysilane, diphenyldimethoxysilane, and diphenyl diethoxy silane Jiari Alkoxysilanes having a mercapto group such as 3-mercaptopropyltrimethoxysilane, 3-mercaptopropyl triethoxysilane; alkoxysilane having a haloalkyl group such as 3-chloropropyltriethoxysilane; di C 1-4 alkoxys, di
  • the usage-amount of these surface treating agents can be selected in the range which does not impair the shaping property. Moreover, the usage-amount of a surface treating agent can be evaluated using an infrared absorption spectrum as a parameter
  • the heat treatment such as firing is performed in an atmosphere containing oxygen-containing gas (air, etc.), inert gas (eg, rare gas such as nitrogen gas, helium gas, argon gas, carbon dioxide gas, etc.), hydrogen gas, etc., at a temperature of 500-2000.
  • the reaction can be performed at a temperature of about 0 ° C. (preferably 800 to 1700 ° C., more preferably 1000 to 1500 ° C.).
  • the heat treatment time may be, for example, about 10 minutes to 24 hours (eg, 30 minutes to 12 hours, particularly 1 to 6 hours).
  • the first porous carrier may be calcined silica (fumed silica). Further, the first porous carrier may be granulated. For granulation, a conventional granulation method such as rolling granulation or fluidized bed granulation can be used, and granulation may be performed in accordance with the surface treatment and / or heat treatment.
  • the loss on heating is 4% by weight or less (preferably 3.5% by weight or less, more preferably 3.0% by weight or less, particularly 2.5% by weight or less, for example, 2% by weight or less).
  • the loss on heating may be about 0.3 to 3.5% by weight (for example, 0.5 to 3% by weight), or 0 to 2.5% by weight (for example, 0 to 2% by weight). %) Degree.
  • Such heat loss is dried (drying at 105 ° C.
  • the Japanese Pharmacopoeia 2.43 “Ignition Loss Test Method”, etc. it can be measured by heating at a temperature of 950 ° C. for 2 hours and calculating the weight loss of the carrier after heating.
  • the first porous carrier may be in the form of particles, and the shape of the first porous carrier may be amorphous, spherical, elliptical, polyhedral, prismatic, etc. It is often a shape (especially spherical).
  • the preparation can be reduced in size due to high fluidity and small bulk density, and the preparation workability of the preparation including processes such as handling and tableting can be improved.
  • the first porous carrier (silicon-based carrier) usually shows an absorption peak at a wave number of 3400 to 3500 cm ⁇ 1 (for example, a wave number of 3440 to 3480 cm ⁇ 1 ) in an infrared absorption spectrum. Depending on the measurement conditions, the absorption intensity may vary in the wave number range.
  • the first porous carrier has an absorption in the infrared absorption spectrum of at least a wave number of 3100 to 3550 cm ⁇ 1 , particularly 3200 to 3400 cm ⁇ 1 (for example, 3300 to 3350 cm ⁇ 1 ), compared with light anhydrous silicic acid. It has the feature of low strength.
  • the absorption intensity at wave number 3800 cm -1 I 0, the absorption intensity I 1 at the wave number 3650 cm -1, the absorption intensity I 2 at wavenumber 3600 cm -1, wave number 3550cm the absorption intensity at -1 I 3, the absorption intensity at a wavenumber 3500cm -1 I 4, I 5 the absorption intensity at wave number 3450 cm -1, I 6 the absorption intensity at wave number 3400 cm -1, wave number 3350 cm -1 the absorption intensity I 7 in, I 8 the absorption intensity at wave number 3300 cm -1, when the absorption intensity I 9 at wavenumber 3200 cm -1, the absorption intensity at wave number 3100 cm -1 was I 10, at least one
  • the intensity ratio may be as follows.
  • Intensity ratio to absorption intensity I 0 (1-1) Intensity ratio (I 1 / I 0 ): 1 to 7 (for example, 2 to 6.7), preferably 3 to 6.5 (for example, 3. 5 to 6.5), more preferably 3.7 to 6.3 (eg 4 to 6.2), especially 4.5 to 6.3 (eg 5 to 6.2) (1-2) Intensity ratio (I 2 / I 0 ): 1 to 19 (eg, 2 to 18.5, especially 5 to 18.5), preferably 8 to 18 (eg, 8.5 to 17.5), more preferably The intensity ratio (I 2 / I 0 ) may be as follows: 9 to 17 (eg, 9.2 to 16.7), particularly about 10 to 18 (eg, 11 to 17).
  • the intensity ratio (I 4 / I 0 ) may be as follows: Intensity ratio (I 4 / I 0 ): 3 to 15 (eg 4 to 12), preferably 4.5 to 10 (eg 5 to 10), more preferably 5.5 to 9 (eg 6 to 8) About 5), especially about 6.5 to 8 (1-5)
  • the intensity ratio (I 6 / I 0 ) may be as follows: 35 to 85 (eg, 40 to 80), especially about 45 to 75.
  • the intensity ratio (I 8 / I 0 ) may be as follows: 13 to 30 (eg, 14 to 27), especially about 15 to 25.
  • Intensity ratio (I 9 / I 0 ): 1 to 12 (eg 3 to 11), preferably 4.5 to 10.5 (eg 5 to 10), Preferably 5.5 to 9.5 (eg, 5.6 to 9), usually 6.0 to 12 (eg, 6.2 to 11), particularly about 6.2 to 10 intensity ratio (I 9 / I 0 ) may be as follows: Intensity ratio (I 9 / I 0 ): 1 to 5 (eg, 1.5 to 4.5), preferably about 2 to 4 (eg, 2.5 to 3.5) (1-10) Intensity ratio ( I 10 / I 0 ): 0.5 to 4.5 (eg 1 to 4.5), preferably 1.2 to 4.3 (eg 1.3 to 4.2), more preferably 1.
  • the intensity ratio (I 10 / I 0 ) may be as follows. Intensity ratio (I 10 / I 0 ): 0.5 to 3 (eg 1 to 3), preferably 1.2 to 2.5 (eg 1.5 to 2.5), in particular 1.2 to 2 About 0.
  • Intensity ratio to absorption intensity I 1 (2-1) Intensity ratio (I 3 / I 1 ): 3.5 to 5.8 (for example, 3.7 to 5.7), preferably 3.8 to 5.8 (eg, 3.9 to 5.7), more preferably 4 to 5.8 (eg, 4.2 to 5.7), particularly 4.5 to 5.8 (eg, 4.6 to About 5.7) (2-2) Intensity ratio (I 4 / I 1 ): 6 to 10.5, preferably 6.3 to 10.3 (for example, 6.5 to 10.3), more preferably 6.7 to 10.2 (eg, 6.8 to 10), particularly about 7.7 to 10.5 (eg, 7.8 to 10) (2-3) Intensity ratio (I 5 / I 1 ): 7 to 15, preferably 7.5 to 14.7 (eg 8 to 14.5), more preferably 8.5 to 14.3 (eg 9 to 14), usually 9.5 to 15 (eg 9.8-14.8), especially About 10 to 14.5 (2-4) Intensity ratio (I 6 / I 1
  • Intensity ratio to absorption intensity I 2 (3-1) Intensity ratio (I 4 / I 2 ): 3 to 3.9 (eg, 3.2 to 3.9), preferably 3.2 to 3. 8 (for example, 3.1 to 3.7), particularly about 3.3 to 3.9 (for example, 3.4 to 3.8) (3-2) Intensity ratio (I 5 / I 2 ): 3. 5 to 5.6, preferably 3.7 to 5.5, more preferably 3.8 to 5.4 (eg 4 to 5.4), usually 4.2 to 5.6 (eg 4.
  • the intensity ratio to the absorption intensity I 0 (preferably, at least one of the intensity ratios (1-1) to (1-10), particularly the intensity ratio (1-1) to (1-9) at least one intensity ratio, in particular at least one of the intensity ratios (1-2) to (1-8)) and (2) the intensity ratio to the absorption intensity I 1 (particularly the intensity At least one of the ratios (2-1) to (2-6), particularly at least one of the intensity ratios (2-2) to (2-5) is a silanol group or a hydroxyl group. It is useful for distinguishing from a porous silicon-based carrier having a high concentration (for example, an amorphous porous carrier such as light anhydrous silicic acid).
  • an intensity ratio with respect to the absorption intensity I 2 (especially at least one of the intensity ratios (3-1) to (3-5), particularly the intensity ratios (3-1) to (3-3) (At least one strength ratio) can also be a useful indicator for identifying the first porous support.
  • the first porous carrier only needs to show at least one of the above-described strength ratios, and may be a plurality of strength ratios (for example, two strength ratios (I 2 / I 0 ) and strength ratio (I 3 / I 0 )). One intensity ratio) or all intensity ratios.
  • the intensity ratio based on the infrared absorption spectrum can be calculated based on the absorption intensity at each wave number by mixing and measuring about 200 mg of KBr and about 2 mg of carrier in a mortar according to the KBr method, preparing a plate.
  • the absorption intensity at a predetermined wave number can be represented by the height from the baseline in the infrared absorption spectrum chart.
  • a small absorption intensity value (for example, absorption intensity I 0 , I 1, etc.) can be measured accurately by expanding the infrared absorption spectrum, and in a region where the absorption intensity varies.
  • the value of the absorption intensity (for example, absorption intensity I 5 , I 6, etc.) averages the intensity of the fluctuation range of the infrared absorption spectrum, draws a gentle curve or straight line as a whole, and shows the intersection with a predetermined wave number as the intensity. Can be used as
  • the average pore diameter of the first porous carrier is, for example, an average pore diameter of 5 to 40 nm, preferably 7 to 35 nm, more preferably about 10 to 30 nm (for example, 15 to 25 nm).
  • the average pore diameter of the first porous carrier is preferably somewhat large, for example, 10 to 40 nm, preferably 12 to 35 nm, more preferably 13 to 30 nm ( For example, it is advantageously about 15 to 25 nm.
  • the oil absorption amount of the first porous carrier is, for example, 75 to 500 (preferably 100 to 450, more preferably 150 to 400, particularly 200 to 380). (For example, about 220 to 350), usually about 230 to 320.
  • the oil absorption amount of the first porous carrier is preferably high. For example, it is about 175 to 500 (preferably 190 to 450, more preferably about 200 to 400, particularly about 220 to 380 (for example, 230 to 350), and usually about 230 to 320.
  • the average particle size of the first porous carrier by the laser diffraction method is, for example, 1 to 50 ⁇ m, preferably 2 to 45 ⁇ m (for example, 3 to 40 ⁇ m), more preferably 3 to 35 ⁇ m (for example, 5 to 30 ⁇ m). It may be a degree.
  • the average particle size of the first porous carrier is, for example, 1 to 25 ⁇ m (eg 7 to 25 ⁇ m), preferably 2 to 20 ⁇ m (eg 8 to 15 ⁇ m), more preferably 3 to 15 ⁇ m (eg 9 About 13 ⁇ m) or about 8 to 22 ⁇ m (for example, 10 to 12 ⁇ m).
  • the specific surface area (unit: m 2 / g) of the first porous carrier by the BET method is, for example, 250 to 1200 (preferably 300 to 1000, more preferably 350 to 900, particularly 400 to 800 (for example, 400 to 400).
  • the pore volume (unit: ml / g) of the first porous carrier is, for example, 0.5 to 5 (preferably 0.7 to 3, more preferably 0.8 to 2.5, especially about 1 to 2.
  • the sedimentation volume (apparent specific gravity, unit: ml / 5 g) of the first porous carrier by the stationary method is, for example, 10 to 50 (preferably 15 to 45). More preferably, it is about 20 to 40).
  • the first porous carrier has innumerable fine pores in the nanometer unit (the average pore diameter) inside, and is 50 to 85% (for example, 55 to 83%, preferably 60 to 80%) of the particle volume. More preferably, the space may occupy 65 to 80% (for example, about 70 to 80%).
  • the particle size distribution of the first porous carrier may be polydispersed, but is preferably monodispersed.
  • the first porous carrier is composed of monodisperse particles (for example, in a volume-based particle size distribution, the particle size distribution width D90 when the particle size having a cumulative frequency of 10% is D10 and the particle size having a cumulative frequency of 90% is D90.
  • / D10 may be about 1.2 to 3, preferably 1.3 to 2.7, and more preferably 1.5 to 2.5 (eg, 1.85 to 2.3).
  • the pH of the 5 wt% water slurry of the first porous carrier may be about 4 to 8 (for example, 5 to 7).
  • the average pore diameter of such a carrier is about 12 to 35 nm, preferably about 13 to 30 nm (for example, 15 to 25 nm), and may be about 15 to 20 nm.
  • the BET specific surface area (unit: m 2 / g) is, for example, about 400 to 900 (eg, 450 to 850), preferably about 500 to 800 (eg, 500 to 750).
  • the oil absorption (unit: ml / 100 g) is about 200 to 500 (eg, 220 to 450), preferably about 230 to 400 (eg, 230 to 350), and may be about 230 to 320.
  • the bulk density is small and the active ingredient is supported stably and in a fine particle or molecular state. Performance can be greatly improved and the size of the preparation can be reduced. Also, the dissolution of the active ingredient can be improved by preparing granules and tablets by compression molding.
  • a first porous carrier eg, spherical porous silica
  • the first porous carriers are “Cyrossphere” product numbers “C-1504” and “C-1510” (manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), “Aero Pearl AEROPERL” product numbers “300/30” (Degussa) Available from Degussa).
  • the first porous carrier can be obtained in a spherical form (a form such as spherical porous silica).
  • the form of the active ingredient is not particularly limited, and may be crystallized or in an amorphous state.
  • the active ingredient even if the active ingredient is crystalline, it can be supported on a first porous carrier (spherical porous silica or the like) having the heat loss characteristics in an amorphous form. That is, even if the crystalline active ingredient is supported on the first porous carrier (spherical porous silica or the like) having the above heat loss characteristics and subjected to X-ray diffraction and thermal analysis, the peak or endothermic peak caused by the crystal Is not observed. Therefore, in this invention, even if it is a crystalline active ingredient, an elution property can be improved effectively.
  • the powdery porous carrier may be composed of the first porous carrier alone, If necessary, the first porous carrier and the second porous carrier may be used.
  • the second porous carrier include cellulose such as crystalline cellulose (such as porous cellulose), resin (ion exchange resin, thermoplastic resin, thermosetting resin, etc.), inorganic substance [activated carbon, minerals (zeolite, diatomaceous earth).
  • metal oxides alumina, zinc oxide, titanium dioxide, etc.
  • metal hydroxides alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; aluminum hydroxide, etc.
  • metal carbonates Such as alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate
  • metal sulfates such as alkaline earth metal sulfates such as calcium sulfate
  • metal phosphates such as alkaline earth metal phosphates such as calcium phosphate
  • the second porous carrier is preferably a porous silicon carrier, and examples of the porous silicon carrier include silicon dioxide (including hydrous silicon dioxide) or silica, silicate compounds [light silicic anhydride, silica Calcium silicate, magnesium silicate, aluminum silicate, magnesium aluminum silicate, magnesium magnesium silicate, synthetic magnesium sodium silicate, colloidal hydrous aluminum silicate, etc.], diatomaceous earth, zeolite, and the like. These second porous carriers can also be used alone or in combination of two or more.
  • the second porous carrier may be amorphous or spherical (including a shape such as an ellipse).
  • amorphous or spherical carrier As the amorphous or spherical carrier, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, and magnesium aluminate silicate are often used.
  • amorphous light anhydrous silicic acid is often used as the amorphous second porous carrier.
  • the amorphous light anhydrous silicic acid include, for example, the Silicia series manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. Available as Adsolider series (AdSolider 101, AdSolider 102, etc.), Aerosil series (Aerosil 200, Aerosil 300, etc.) manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • a spherical second porous carrier may be used.
  • Such a spherical second porous carrier is available, for example, as “Sunsphere” product numbers “H-51”, “H-52”, “H-53” (manufactured by Asahi Glass Co., Ltd.).
  • “Sunsphere” product numbers “H-51”, “H-52”, “H-53” manufactured by Asahi Glass Co., Ltd.
  • the spherical second porous carrier it is possible to improve the manufacturing workability of the preparation including processes such as handleability and tableting due to high fluidity and small bulk density.
  • the second porous carrier may contain more hydroxyl groups (or silanol groups) than the first porous carrier.
  • the loss on heating (loss on ignition) of the second porous carrier is, for example, 4.5% by weight or more (for example, 5 to 17% by weight), particularly 5 to 15% by weight ( For example, it may be about 7 to 10% by weight.
  • the porous silicon carrier as the second porous carrier may have the following intensity ratio in the infrared absorption spectrum.
  • Intensity ratio to absorption intensity I 0 (1-11) Intensity ratio (I 1 / I 0 ): 2.5 to 15 (for example, 5 to 12, particularly 6 to 12), preferably 7 to 10 (for example, 7.3 to 9.5), more preferably about 7.5 to 9 (for example, 7.5 to 8.5) (1-12) Intensity ratio (I 2 / I 0 ): 5 to 30 (for example, 7 to 28, especially 10 to 27), preferably 15 to 25 (for example, 19 to 23), more preferably about 19.5 to 22.5.
  • the intensity ratio (I 2 / I 0 ) was as follows: May be.
  • the intensity ratio (I 8 / I 0 ) may be as follows: Good.
  • the intensity ratio (I 9 / I 0 ) may be as follows.
  • the intensity ratio (I 10 / I 0 ) may be as follows. Intensity ratio (I 10 / I 0 ): preferably 2.5 to 6.5 (eg 3 to 6), more preferably 3.5 to 5.5 (eg 3.5 to 5), especially 3. About 7 to 4.7.
  • Intensity ratio to absorption intensity I 1 (2-11) Intensity ratio (I 3 / I 1 ): 4 to 10 (eg, 4.5 to 10), preferably 5 to 8 (eg, 5.5 to 7.5), more preferably about 5.7 to 7 (for example, 5.8 to 6.5). (2-12) Intensity ratio (I 4 / I 1 ): 7 to 15, preferably 8 to 13 ( For example, 10 to 13), more preferably about 10.5 to 12.5 (for example, 10.5 to 12).
  • these porous silicon-based carriers may also exhibit at least one of the above-described strength ratios, such as a plurality of strength ratios (for example, strength ratio (I 2 / I 0 ) and strength ratio (I 3 / I 0 )). Two intensity ratios) or all intensity ratios.
  • the average particle diameter of the second porous carrier is not particularly limited, and can be appropriately selected from, for example, a range of about 1 to 20 ⁇ m, 2 to 15 ⁇ m, preferably 3 to 10 ⁇ m, particularly 4 to 10 ⁇ m (for example, 4 to 8 ⁇ m). ) Degree.
  • the second porous carrier also has a large number of fine pores, and the average pore diameter is, for example, 1 to 30 nm, preferably 2 to 27 nm (for example, 3 to 25 nm), more preferably 5 to 22 nm (for example, 6 to 20 nm).
  • the average pore volume of the second porous carrier is, for example, 0.1 to 5 mL / g, preferably 0.3 to 3 mL / g, more preferably 0.5 to 2 mL / g (for example, 0. 7 to 1.75 mL / g), particularly about 1 to 1.7 mL / g.
  • the specific surface area of the second porous carrier is not particularly limited, and is, for example, 100 to 1000 m 2 / g (for example, 200 to 800 m 2 / g), preferably 250 to 750 m 2 / g (for example, 300 to 700 m 2). / G) degree.
  • the oil absorption amount (unit: ml / 100 g) of the second porous carrier is, for example, about 75 to 500 (preferably 90 to 400, more preferably 100 to 350, particularly 150 to 350 (eg 170 to 320)). It is.
  • the sedimentation volume (apparent specific gravity, unit: ml / 5g) of the second porous carrier by the stationary method is, for example, about 10 to 120 (preferably 20 to 110, more preferably 30 to 100).
  • the silicon-based porous carrier as the second porous carrier may have a silanol group in the same manner as the first porous carrier, and the first porous carrier is used to reduce or adjust the concentration of the silanol group.
  • the surface treatment may be performed with the surface treatment agent in the same manner as the quality carrier.
  • the ratio of the first porous carrier (eg, spherical porous carrier) and the second porous carrier (eg, amorphous porous carrier) can be selected within a range that does not impair the dissolution of the active ingredient.
  • the latter (weight ratio) 50/50 to 100/0 (eg 55/45 to 99/1), preferably 60/40 to 100/0 (eg 65/35 to 95/5), more preferably 70 / 30 to 100/0 (for example, 75/25 to 90/10), particularly about 75/25 to 100/0.
  • the amount of the active ingredient supported on the powdery porous carrier is 0.01 to 10 parts by weight (for example, 0.01 to 10 parts by weight) of the active ingredient relative to 1 part by weight of the powdery porous carrier depending on the type of carrier and active ingredient.
  • the elution property of an active ingredient is high, and bioavailability can be improved greatly. Therefore, high bioavailability can be achieved while reducing the amount of active ingredient used.
  • the amount of active ingredient used is reduced by about 10 to 50% by weight, preferably 20 to 45% by weight (for example, 25 to 35% by weight) with respect to the amount of active ingredient used in the past. Even so, the same bioavailability as before can be obtained.
  • the powdery porous carrier functions as an excipient, the solid dispersion has high compression moldability. Therefore, the dosage form can be miniaturized, and the dosage and patient compliance can be improved.
  • the solid dispersion is not limited to the active ingredient, and may contain various pharmaceutically acceptable formulation components (or carrier components, additive components) such as excipients, binders, disintegrants, and the like.
  • carrier components or additive components
  • the impregnation and dissolution properties of the active component from water-soluble polymers, excipients, and surfactants It is preferable to use at least one selected, and lipids may be used to control the dissolution of the active ingredient.
  • the solid dispersion is at least selected from water-soluble polymers, saccharides, surfactants, lipids, etc.
  • One kind of component may be further contained, and these components may be supported on the carrier together with the active ingredient or may be supported on a carrier different from the carrier of the solid dispersion.
  • the additive component is a water-soluble component (in particular, at least one water-soluble component selected from water-soluble polymers, sugars, and surfactants).
  • additive components have low affinity or compatibility with water-insoluble active ingredients (or hydrophobic active ingredients), and the active ingredients are in a molecular form.
  • a component that cannot be dissolved or dispersed in the form of fine particles additive component that cannot form a meltable solid dispersion in which the active ingredient is dissolved or dispersed at the molecular level or fine particle level and does not function as a solid matrix of the solid dispersion
  • additive component that cannot form a meltable solid dispersion in which the active ingredient is dissolved or dispersed at the molecular level or fine particle level and does not function as a solid matrix of the solid dispersion
  • water-soluble polymers examples include soluble starch; polysaccharides such as gum arabic, dextrin, sodium alginate, hyaluronic acid, sodium chondroitin sulfate; polyvinylpyrrolidone (povidone), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (copovidone), etc.
  • Vinylpyrrolidone homo- or copolymer polyvinyl alcohol; carboxyvinyl polymer (Carbopol 934, 940, Carbomer etc.), polyacrylic acid polymer, polymethacrylic acid polymer (Eudragit L, LD, S etc.) ) Acrylic acid homopolymers or copolymers; Synthetic polymers such as polyethylene glycol (eg macrogol); methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose Loin potassium, hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC), cellulose ethers such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is exemplified.
  • Synthetic polymers such as polyethylene glycol (eg macrogol); methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose Loin potassium, hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (H
  • a water-soluble polymer can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • vinylpyrrolidone homopolymers or copolymers such as polyvinylpyrrolidone (povidone), homopolymers or copolymers of acrylic acid such as carboxyvinyl polymers and polyacrylic acid polymers, polyethylene glycol (Macrogol) Etc.), and cellulose ethers such as HPMC and HPC are preferred.
  • polyvinylpyrrolidone (povidone) carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol (such as macrogol), HPMC, and HPC are preferable.
  • HPMC includes HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 910, etc.
  • HPC includes about 53 to 78% HPC of hydroxypropoxy groups.
  • water-soluble polymer at least one water-soluble cellulose ether selected from HPMC and HPC is often used.
  • saccharide examples include lactose, sucrose, glucose, fructose, sucrose, maltose (malt sugar), reduced maltose, maltitol, mannitol, sorbitol, xylitol and other sugars (monosaccharides or oligosaccharides such as disaccharides) or sugars.
  • sugars examples include alcohols.
  • sugar alcohols such as mannitol are preferred.
  • surfactant examples include anionic surfactants (for example, sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, dodecylbenzenesulfonic acid, and dodecanesulfonic acid or salts thereof; alkyl sulfates such as sodium dodecyl sulfate and sodium lauryl sulfate (SLS).
  • anionic surfactants for example, sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, dodecylbenzenesulfonic acid, and dodecanesulfonic acid or salts thereof
  • alkyl sulfates such as sodium dodecyl sulfate and sodium lauryl sulfate (SLS).
  • sulfoaliphatic dicarboxylic acid ester salts for example, sulfosuccinates such as disodium lauryl sulfosuccinate); long chain fatty acid metal salts such as calcium stearate; bile acids or the like Salt; cholic acid such as cholic acid and deoxycholic acid), cationic surfactant (tetraalkylammonium salt such as tetraalkylammonium halide; benzethonium chloride, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, etc.), nonionic Surfactants (sucrose long chain fatty acid esters such as sucrose palmitate, sucrose stearate, sucrose oleate; ethylene glycol mono or distearate, polyethylene glycol mono or dioleate, polyethylene glycol mono Or (poly) ethylene glycol long chain fatty acid
  • anionic surfactants for example, C 10-24 sodium alkylsulfate such as SLS, sulfosuccinate, etc.
  • nonionic surfactants for example, sucrose C 8-26 fatty acid ester (Poly) glycerin C 8-26 fatty acid ester, sorbitan C 8-26 fatty acid ester, (poly) oxyethylene sorbitan long chain fatty acid ester such as polysorbate, etc.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol such as pluronic and poloxamer, etc. preferable.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol as a polymer type surfactant can be classified as a nonionic surfactant.
  • Lipids include waxes (beeswax, carnauba wax, cacao butter, lanolin, paraffin, petrolatum, etc.), long chain fatty acid esters (saturated or unsaturated fatty acid alkyl esters, fatty acids and polyhydric alcohols (poly C 2-4 alkylene glycol) , Esters with glycerin or polyglycerin) (oils and fats such as hardened oil such as glyceride and hardened castor oil), phospholipids, higher alcohols (saturated or unsaturated higher alcohols such as stearyl alcohol and oleyl alcohol), Examples include higher fatty acids (saturated or unsaturated higher fatty acids such as oleic acid, linoleic acid, linolenic acid and stearic acid), metal soaps (for example, fatty acid metal salts such as sodium coconut oil fatty acid and calcium stearate) and the like. Lipids alone or in combinations of two or more Can be used together.
  • the amount of these components to be supported or used can be selected according to the characteristics of the solid dispersion, and is usually 0.1 to 100 parts by weight (for example, 1 to 50 parts by weight) with respect to 100 parts by weight of the active ingredient. Part), preferably 0.5 to 50 parts by weight, more preferably 1.5 to 30 parts by weight (for example, 2.5 to 25 parts by weight), usually 1.5 to 20 parts by weight. It may be about (for example, 1.5 to 15 parts by weight).
  • the amount of each additive component used can be selected from the range of 3 to 50 parts by weight, preferably 5 to 30 parts by weight (eg, 7 to 25 parts by weight) with respect to 100 parts by weight of the active ingredient. It may be about 5 to 20 parts by weight (for example, 5 to 15 parts by weight).
  • the additive component and the active component are heated and melt-mixed, and the solid component (the additive component as a vehicle or a solid matrix contains the active component in a molecular or fine particle form). It is not necessary to prepare a meltable dispersion (solid dispersion).
  • the powdery porous carrier composed of the first porous carrier functions as an excipient for the solid preparation, and the additive component includes the wettability and impregnation of the active ingredient to the powdery porous carrier. Improve sexiness. Furthermore, the dissolution property and bioavailability of the active ingredient can be improved. Therefore, the amount of the additive component used can be greatly reduced, and the dosage form can be miniaturized.
  • the ratio of each additive component (for example, a component selected from a water-soluble polymer, a saccharide, and a surfactant) carried on the porous carrier is, for example, 100 parts by weight of an active component that is hardly soluble in water.
  • 0.1 to 30 parts by weight for example, 0.5 to 25 parts by weight
  • preferably 1 to 20 parts by weight for example, 1.5 to 20 parts by weight
  • more preferably 2 to 15 parts by weight for example, 2.5 to 13 parts by weight
  • the amount of each additive component used is 1 to 30 parts by weight (for example, 2 to 25 parts by weight), preferably 3 to 20 parts by weight (for example, 5 to 20 parts by weight) with respect to 100 parts by weight of the active ingredient.
  • the total amount of the additive components is, for example, 1 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the water-insoluble active ingredient (fenofibrate component and the like).
  • it can be selected from a range of about 1 to 50 parts by weight (eg 3 to 50 parts by weight), preferably 5 to 40 parts by weight (eg 5 to 30 parts by weight), more preferably 10 to 40 parts by weight ( For example, it may be about 10 to 30 parts by weight), particularly about 10 to 25 parts by weight.
  • a solid dispersion in which the active ingredient is supported on a powdery porous carrier can be produced without treatment with a supercritical fluid (such as supercritical water) or a subcritical fluid (such as subcritical water). That is, the organic solvent solution of the sparingly soluble active ingredient is impregnated into a powdery porous carrier composed of at least the first porous carrier, and the organic solvent is removed, whereby the active ingredient becomes the porous carrier.
  • a solid dispersion supported on the substrate can be produced.
  • a matrix component and an active component are heated and melted to prepare a meltable dispersion (solid dispersion) in which the active component is dissolved or finely dispersed in the matrix component, and the solid dispersion is melted to obtain a carrier.
  • a meltable dispersion solid dispersion
  • the active ingredient is not thermally deteriorated and can be applied to a wide range of active ingredients, and the elution property and bioavailability of the active ingredient can be improved simply and efficiently.
  • the organic solvent only needs to be able to dissolve the hardly soluble active ingredient (and the water-soluble polymer), for example, alcohols (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.), esters (ethyl acetate, acetic acid, etc.).
  • alcohols methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.
  • esters ethyl acetate, acetic acid, etc.
  • An organic solvent can be used individually or in mixture of 2 or more types. If necessary, water may be used in combination as long as the solution
  • the concentration of the organic solvent solution is 1 to 50 wt / vol%, preferably 5 to 30 wt / vol% (for example, 10 to 25 wt / vol%), more preferably 7 to 20 wt / vol% (for example, in terms of solid content) 10-15 wt / vol%).
  • the organic solvent solution containing the sparingly soluble active ingredient is usually a liquid (liquid form) at room temperature (temperature 15 to 25 ° C.), preferably 10 ° C., more preferably 5 ° C., particularly 0 ° C. It is.
  • the porous carrier is impregnated in the form of an organic solvent solution
  • the active ingredient and the additive component are not carried unevenly on the surface of the porous carrier, and penetrate into the deep part of the porous carrier uniformly. , And can be supported uniformly throughout.
  • an organic solvent solution containing the additive component for example, at least one component selected from a water-soluble polymer, a saccharide, and a surfactant
  • the permeability or impregnation property of the sparingly soluble active component to the porous carrier is improved. It can be improved.
  • the organic solvent solution containing the hardly soluble active ingredient may be brought into contact with the powdered porous carrier, and the organic solvent solution may be applied to the porous carrier by spraying, etc.
  • the porous carrier is left in the organic solvent solution under stirring or standing, or the organic solvent solution and the porous carrier are mixed and impregnated.
  • the powdered porous carrier is immersed in an organic solvent solution at room temperature, and the powdered porous carrier is impregnated with the organic solvent solution.
  • the active ingredient in the organic solvent enters the pores of the porous carrier and is supported. It should be noted that most of the active ingredient seems to enter or be adsorbed into the pores of the porous carrier.
  • the impregnation operation is usually performed under normal pressure in many cases, but may be performed under reduced pressure or under pressure as necessary.
  • the impregnation operation can be carried out at a temperature lower than the boiling point of the organic solvent, and the temperature is usually 0 to 50 ° C., preferably 5 to 35 ° C. (for example, 10 to 30 ° C.), more preferably 15 to 25 ° C. Can be done to the extent.
  • the impregnation operation can be performed at room temperature (for example, about 10 to 35 ° C., preferably about 15 to 30 ° C., particularly about 15 to 25 ° C.). If necessary, it may be impregnated by heating or heating. Furthermore, if necessary, the porous carrier impregnated with the active ingredient may be separated and washed by a method such as filtration or centrifugation.
  • the mixture (a mixture containing a powdery porous carrier impregnated with an active ingredient) is dried to remove the organic solvent to obtain a solid dispersion. That is, by removing the remaining organic solvent from the powdery porous carrier, a dispersion (solid dispersion) in which the active ingredient is dispersed in the porous carrier can be obtained.
  • the active ingredient is usually uniformly dispersed and supported on a porous carrier.
  • the porous carrier is impregnated with the organic solvent solution without spraying and supporting the melt of the solid dispersion containing the meltable matrix and the active ingredient on the porous carrier, the active ingredient and the additive are added.
  • the components are usually supported throughout the porous carrier.
  • the removal of the organic solvent can be performed by a conventional method, for example, drying (air drying, heat drying), or can be performed under normal pressure or reduced pressure.
  • a solid dispersion can be efficiently produced by removing a solvent by freeze-drying or spray-drying a mixed solution of an organic solvent solution of an active ingredient and a powdered porous carrier.
  • a mixed liquid of the organic solvent solution and the powdered porous carrier is spray-dried, a homogeneous solid dispersion can be efficiently produced.
  • This freeze-drying or spray-drying can be performed by a conventional method.
  • spray-drying can be performed by spraying the mixture into an air stream and drying it with warm air / hot air.
  • the solid dispersion of the present invention is only required that the active ingredient is impregnated and supported on the porous carrier, and may be a mixture of the active ingredient and the porous carrier, and the active ingredient is usually uniform in the porous carrier. Are dispersed and supported. In particular, since the active ingredient is dispersed in a state where the active ingredient is taken into the pores of the porous carrier, the dissolution of the active ingredient can be remarkably improved, and even if the amount of active ingredient used is reduced, Can improve the scientific availability.
  • the solid dispersion of the present invention may be used alone as a medicine, and is excellent in compression moldability. Therefore, it may be used as a granule by compression molding, crushing and sizing, and tableting It may be used as a tablet.
  • the solid dispersion of the present invention is often used as a pharmaceutical composition such as a solid preparation in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or additive (such as the exemplified carrier or additive).
  • the pharmaceutical composition of the present invention only needs to contain the solid dispersion in which an active ingredient hardly soluble in water is supported on a powdery porous carrier composed of the first porous carrier, Multiple active ingredients may be included. It suffices that at least one of the plurality of active ingredients is an active ingredient that is sparingly soluble in water, and the plurality of active ingredients may be composed of a plurality of active ingredients that are sparingly soluble in water. It may contain a water-soluble active ingredient. In addition, all the plurality of active ingredients may be supported on a single porous carrier (first porous carrier), and each of the plurality of active ingredients is a plurality of porous carriers (at least the first porous carrier).
  • a plurality of powdered porous carriers are not necessarily the specific powdery porous carriers used in the present invention.
  • all or some of the active ingredients may be supported on the powdery porous carrier.
  • Other active ingredients not supported on the porous carrier can be contained in the pharmaceutical composition in various forms.
  • an active ingredient with a low dose (such as a poorly water-soluble active ingredient) may be supported on a porous carrier, but at least administered It is preferable that a large amount of the active ingredient is supported on a porous carrier (a powdery porous carrier composed of at least the first porous carrier, particularly the first porous carrier).
  • a porous carrier a powdery porous carrier composed of at least the first porous carrier, particularly the first porous carrier.
  • an active ingredient having a large dose and hardly soluble in water is supported on a porous carrier (a powdery porous carrier composed of at least the first porous carrier, particularly the first porous carrier).
  • a fibrate compound in a pharmaceutical composition containing a fibrate compound (eg, fenofibrate) and a statin compound (pitavastatin or pitavastatin calcium, etc.) Is preferably contained in the form of a solid dispersion supported on a powdered porous carrier, and the statin compound may be supported on a porous carrier, and is free from the solid dispersion (such as a mixture or a preparation). In the form) may be included in the pharmaceutical composition.
  • a preparation containing a small amount of active ingredient can be added in various steps of the pharmaceutical composition. For example, when a granule containing a solid dispersion is prepared and then tableted to produce a tablet, preparation of the granule It may be added in the process, or may be added to the granules and tableted.
  • Low-dose active ingredients include angina, antihypertensive, hypotensive, antiobesity, heart failure, myocardial infarction, antiarrhythmic, diabetes, and diabetic complications
  • Drugs peptic ulcer drugs, antipyretic drugs, analgesics, anti-inflammatory drugs, healthy stomach / digestion / antacids / antiemetics, antitussives, bronchial asthma drugs, constipation drugs, diarrhea drugs, liver disease drugs , Biliary / spleen system, acupuncture, thyroid disease, hyperuricemia, rheumatism, antibiotic, antidepressant, antiallergic, antituberculosis, prostatic hypertrophy, osteoporosis Therapeutic agents, Alzheimer's disease therapeutic agents, and the like.
  • Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors such as simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, cerivastatin, itavastatin, pravastatin, fluvastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt) And the like, and small intestine cholesterol transporter inhibitors (for example, ezetimibe).
  • HMG-CoA reductase inhibitors such as simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, cerivastatin, itavastatin, pravastatin, fluvastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt) And the like, and small intestine cholesterol transporter inhibitors (for example, ezetimibe).
  • Antihypertensive agents include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (for example, captopril, enalapril, delapril, imidapril, quinapril, temocapril, cilazapril, trandopril, lisinipril, or salts thereof), angiotensin II antagonists (for example, candesartan cilexetil) , Losartan, valsantan, telmisartan, olmesartan medoxomil or salts thereof), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine or salts thereof), clonidine hydrochloride, bunazosin hydrochloride and the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors for example, captopril, enalapril, delapril, imidapril, quinapri
  • anti-obesity drugs examples include central anti-obesity drugs (for example, mazindol).
  • therapeutic agents for heart failure include thiazide compounds (eg, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, etc.), non-thiazide compounds (eg, tripamide), anti-aldosterone compounds (eg, spironolactone), chlorobenzenesulfonamide compounds (eg, , Mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide nitrate, piretanide, bumetanide and the like.
  • thiazide compounds eg, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, etc.
  • non-thiazide compounds eg, tripamide
  • anti-aldosterone compounds eg, spironolactone
  • chlorobenzenesulfonamide compounds eg, Mefluside, indapamide, etc.
  • azosemide isosorbide nitrate, piretanide
  • Examples of the therapeutic agent for myocardial infarction include warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, aragatroban), platelet aggregation inhibitor (eg, ethyl icosapentate, beraprost sodium), aspirin And clopidogrel sulfate.
  • warfarin eg, warfarin potassium
  • antithrombin drug eg, aragatroban
  • platelet aggregation inhibitor eg, ethyl icosapentate, beraprost sodium
  • aspirin And clopidogrel sulfate examples include warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, aragatroban), platelet aggregation inhibitor (eg, ethyl icosapentate, beraprost sodium), aspirin And clopidogrel sulfate.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetes include insulin preparations, ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, miglitol, etc.), insulin secretagogues (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, glimepiride, etc.), insulin resistance improvers (pioglitazone hydrochloride) Etc.).
  • ⁇ -glucosidase inhibitors eg, voglibose, miglitol, etc.
  • insulin secretagogues eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, glimepiride, etc.
  • insulin resistance improvers pioglitazone hydrochloride
  • therapeutic agents for diabetic complications include active oxygen scavengers (for example, thioctic acid) and cerebral vasodilators (for example, thioprid).
  • active oxygen scavengers for example, thioctic acid
  • cerebral vasodilators for example, thioprid
  • peptic ulcer therapeutic agents examples include proton pump inhibitors (eg, omeprazole, lansoprazole, etc.), defense factor enhancers (eg, metoclopramide, etc.) and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for rheumatism include immunosuppressants (for example, leflunomide, methotrexate, etc.), auranofin and the like.
  • antiallergic agents examples include antihistamines (eg, clemastine fumarate, loratadine, mequitazine, ebastine, oxatomide, bepotastine besylate, etc.).
  • antihistamines eg, clemastine fumarate, loratadine, mequitazine, ebastine, oxatomide, bepotastine besylate, etc.
  • the form of the pharmaceutical composition may be, for example, a single preparation or a kit preparation.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of a fibrate compound (eg, fenofibrate) and a statin compound (eg, pitavastatin)
  • at least the fibrate compound is a powdered porous carrier
  • it may be a single pharmaceutical composition (formulation) comprising (a) a solid dispersion in which a fibrate compound is supported on the powdery porous carrier and a statin compound.
  • both a fibrate compound and a statin compound may be a single pharmaceutical composition (formulation) comprising a solid dispersion supported on the powdery porous carrier, and (c) a fibrate compound.
  • a kit-form pharmaceutical composition comprising a preparation containing a solid dispersion supported on the powdered porous carrier and a preparation containing a statin compound. It may be a formulation).
  • the dosage form is not particularly limited, and is a semi-solid preparation (cream, jelly, gummi, ointment, gel, etc.), liquid (suspension, emulsion, syrup, etc.), etc.
  • semi-solid preparation cream, jelly, gummi, ointment, gel, etc.
  • liquid uspension, emulsion, syrup, etc.
  • solid preparations powder, granules (granules, fine granules, etc.), pills, pills, tablets (including sublingual tablets, orally disintegrating tablets, lozenges, chewable tablets, etc.)
  • capsules hard capsules, soft capsules, microcapsules, etc.
  • dry syrups suppositories, film-form preparations, sheet-form preparations, etc.
  • the capsule may be a liquid-filled capsule (soft capsule or the like), or a capsule filled with a solid agent such as a solid dispersion or a granule.
  • the powder and / or liquid may be an injection, a spray, or an aerosol.
  • the preparation may be an oral administration preparation or a parenteral administration preparation (eye drops, nasal drops, inhalants, patches (such as cataplasms)). Further, the preparation may be a topical preparation (such as a suppository).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be an immediate release preparation or a sustained release preparation, if necessary.
  • the preparations of the present invention are often solid preparations for oral administration, such as powders, tablets (bare tablets, etc.), granules, pills, capsules and films, and tablets, granules and capsules are preferred.
  • the carrier may be, for example, the Japanese Pharmacopoeia (Pharmacopeia), (1) Pharmaceutical Additive Handbook, Maruzen ), (1989), (2) “Pharmaceutical Additives Dictionary 2000” (Pharmaceutical Daily Journal, published in March 2002), (3) “Pharmaceutical Additives Dictionary 2005” (Pharmaceutical Daily Report, published in May 2005), (4) Ingredients (for example, excipients) listed in Pharmacology, Rev. 5th edition, Nanedo Co., Ltd. (1997), and (5) Pharmaceutical Additives Standard 2003 (Pharmaceutical Daily Newsletter, August 2003) Agent, binder, disintegrant, lubricant, coating agent, etc.).
  • the carrier of the pharmaceutical composition particularly, solid preparation
  • at least one carrier selected from excipients, binders and disintegrants is often used, and additives such as lipids may be used.
  • the solid dispersion of the present invention does not impair the elution of the active ingredient even when compression molded. More specifically, for example, when a solid dispersion is prepared using light anhydrous silicic acid (for example, “Silicia 350”) and compression-molded, the elution property of the active ingredient from the molded body (sized granule or tablet). Is greatly impaired. On the other hand, even if the solid dispersion of the present invention is compression molded, it can greatly improve the dissolution of the active ingredient.
  • the present invention is usually applied to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one carrier component selected from components subjected to a compression molding process, for example, an excipient, a binder, a disintegrant and a lubricant.
  • a carrier component selected from components subjected to a compression molding process, for example, an excipient, a binder, a disintegrant and a lubricant.
  • the present invention is advantageous when applied to a solid preparation in which a solid dispersion is compression molded.
  • excipient examples include saccharides or sugar alcohols such as lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, and xylitol; starches such as corn starch and potato starch; crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose) and the like.
  • sugars examples include sugars; silicon oxides or silicates such as light anhydrous silicic acid and synthetic aluminum silicate; and phosphates such as anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • soluble starch such as pregelatinized starch and partially pregelatinized starch; polysaccharides such as agar, gum arabic, dextrin, sodium alginate, tragacanth gum, xanthan gum, hyaluronic acid, pectin, sodium chondroitin sulfate; polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol , Synthetic polymers such as carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid polymer, polylactic acid, polyethylene glycol; cellulose ethers such as methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc. It can be illustrated.
  • Disintegrators include calcium carbonate, carboxymethylcellulose or salts thereof (such as carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium), polyvinylpyrrolidone (polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), etc.), low degree of substitution Examples thereof include hydroxypropylcellulose and sodium starch glycolate.
  • lipid examples include the waxes exemplified above, long chain fatty acid esters, higher alcohols, phospholipids, higher fatty acids, metal soaps, and the like.
  • Carriers can be used alone or in combination of two or more.
  • the proportion of the carrier is not particularly limited, and is, for example, 1 to 500 parts by weight, preferably 5 to 300 parts by weight, more preferably 10 to 250 parts by weight (for example, 25 to 200 parts by weight) with respect to 100 parts by weight of the active ingredient. Part) degree.
  • lubricants examples include talc, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol 6000, and the like.
  • Additives include disintegration aids, antioxidants or antioxidants, surfactants, emulsifiers, dispersants, suspension agents, solubilizers, thickeners (carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, gelatin, etc.
  • Water-soluble polymers cellulose ethers such as carboxymethyl cellulose), pH adjusters or buffers (citric acid-sodium citrate buffer, etc.), preservatives or preservatives (parabens such as methyl paraben and butyl paraben), Bactericides or antibacterial agents (benzoic acids such as sodium benzoate), antistatic agents, corrigents or masking agents (for example, sweeteners), colorants (such as dyes and pigments such as Bengala), flavoring agents or fragrances (fragrances) Agents), cooling agents, antifoaming agents and the like.
  • An additive can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • the solid preparation may be coated with a coating agent.
  • the coating agent include saccharides, cellulose derivatives such as ethyl cellulose and hydroxyethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, enteric components (cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, Eudragit). (Methacrylic acid-acrylic acid copolymer) and the like, and gastric soluble components (polymers containing basic components such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate (such as Eudragit)).
  • the formulation (unit: mg) of a pharmaceutical composition (such as a solid preparation such as a tablet) in a typical unit dosage form containing at least a fibrate compound (particularly fenofibrate or its free acid or active metabolite) as an active ingredient is as follows: As shown in the table.
  • carrier functions also as an excipient
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by a conventional method such as a solid dispersion containing an active ingredient, a carrier component (pharmaceutically acceptable formulation component), and additives as necessary, for example, the 15th revised Japanese pharmacy. It can be prepared by the production method described in this method or a method according to this production method.
  • a solid agent can be prepared using a carrier component (such as at least one carrier selected from a binder, an excipient, and a disintegrant) together with a solid dispersion containing an active ingredient.
  • a granule can be prepared by granulating an active ingredient-containing solid dispersion and a carrier component (pharmaceutically acceptable formulation component) by extrusion granulation, spray granulation or the like, and adjusting the size as necessary.
  • Tablets can be produced by mixing the granulated product with carrier components and / or additives as necessary and compression molding. Moreover, you may coat a compression molding agent as needed.
  • Capsules can be prepared by filling capsules with granules.
  • the solid dispersion of the present invention is excellent in compression moldability. Therefore, it is suitable for producing a pharmaceutical composition through at least a step of compressing the solid dispersion.
  • the solid dispersion can be compression-molded with carrier components (excipients, etc.), the molded body can be crushed and sized to obtain granules, and the mixture of solid dispersion and carrier components can be compressed. Tablets can be produced by molding (tabletting), and tablets can be produced by compression molding (tabletting) the mixture of the granule and carrier component.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be applied to non-human animals, but is usually used for humans.
  • the content of the active ingredient in the preparation, the dosage of the preparation and the administration schedule include the type of active ingredient, the subject of administration, the age, weight, sex and condition (general condition, medical condition, etc.), administration time, dosage form It can be appropriately selected depending on the administration method and the like.
  • the content of the active ingredient in the preparation is, for example, 0.01 to 90% by weight, preferably 0.05 to 80% by weight, more preferably 0.1 to 70% by weight in terms of solid content with respect to the whole preparation. % (For example, 0.5 to 50% by weight).
  • the content of the fibrate compound in the preparation is, for example, 1 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight, more preferably 10 to 70% by weight (eg 15 to 50% by weight). %) Degree.
  • the dose of the fibrate compound is 1 to 500 mg, preferably 5 to 300 mg (eg 10 to 250 mg), more preferably 30 to 200 mg (eg 50 to 50 mg) per day for an adult (body weight of about 60 kg). About 150 mg).
  • the dosage of the statin compound may be about 0.1 to 50 mg, preferably 0.5 to 40 mg, more preferably about 1 to 30 mg (for example, 1 to 10 mg) per day for an adult.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once per day, or may be administered a plurality of times (for example, about 2 to 5 times).
  • Examples 1-7 [Preparation of solid dispersion and tablets] Fenofibrate (5 g), sodium lauryl sulfate (SLS, 0.5 g) and hydroxypropylmethylcellulose 2910 (HPMC 2910, 0.5 g) were dissolved in an ethanol / acetone mixture (volume ratio 1: 1), and 50 mL solution (temperature Solution form at 10 ° C. and 0 ° C.).
  • SLS sodium lauryl sulfate
  • HPMC 2910 hydroxypropylmethylcellulose 2910
  • the characteristics of the spherical first porous carrier and the amorphous second porous carrier are as follows.
  • the obtained suspension was spray-dried at 80 ° C. in a nitrogen atmosphere using a spray dryer (“GS31” manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.) to obtain a solid dispersion powder.
  • the obtained solid dispersion powder and disintegrant (croscarmellose sodium) were weighed and mixed in a mortar, and then compressed at 50 kN to produce a slug tablet.
  • the slug tablet was crushed and passed through a sieve having an opening of 710 ⁇ m to obtain granules.
  • a lubricant magnesium stearate
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Table 3 shows the formulation (ratio of each component: parts by weight).
  • Control preparation Fenofibrate micronized preparation obtained by co-micronizing fenofibrate and surfactant and containing 67 mg of fenofibrate (Asuka Pharmaceutical Co., Ltd., Lipidil (registered trademark) capsule 67) is used as a control preparation It was.
  • [Absorptive] Dogs male beagle, 21-24 months old were fasted overnight and fed for 30 minutes, then about 15 minutes later, the tablet of Example 3 and the control preparation were each orally administered with 30 mL of water. Drinking water was free after administration. Before and after administration, after 0.5 to 25 hours (0.5 hours, 1 hour, 1.5 hours, 2, 2.5 hours, 3 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours and 24 hours) About 1 mL of blood was collected from the left and right forearm scalp veins.
  • Example 3 showed the same absorbability as that of the control preparation although the content of the active ingredient was small.
  • Example 8 [Preparation of solid dispersion and tablets]
  • the first porous carrier is spherical and has the following characteristics: A solid dispersion powder was obtained in the same manner as in Example 1 except that HPC was used in place of HPMC2910, using hydrous silicon dioxide having a water content ("Syrosphere C-1504" manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.).
  • disintegrant croscarmellose sodium
  • lubricant magnesium stearate
  • Example 8 For the preparation of Example 8 and the control preparation, a dissolution test was conducted by the paddle method in the same manner as in Example 1, and the results shown in FIG. 6 were obtained. As is apparent from FIG. 6, the tablet of Example 8 showed high dissolution properties with respect to the control preparation despite the low content of the active ingredient.
  • Example 9 [Preparation of solid dispersion and tablets] Instead of the spherical first porous carrier used in Example 1, spherical silicon-containing silicon dioxide (“Syrosphere C-1504” manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was used as the first porous carrier. A solid dispersion powder was obtained in the same manner as in Example 1 except that the ratio of fenofibrate to the first porous carrier was adjusted and HPC was used instead of HPMC2910.
  • disintegrant croscarmellose sodium
  • lubricant magnesium stearate
  • Example 10 [Preparation of solid dispersion and tablets] Instead of the spherical first porous carrier used in Example 1, spherical silicon-containing silicon dioxide (“Syrosphere C-1504” manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was used as the first porous carrier. A solid dispersion powder was obtained in the same manner as in Example 1 except that the ratio of fenofibrate to the first porous carrier was adjusted and HPC was used instead of HPMC2910.
  • disintegrant croscarmellose sodium
  • lubricant magnesium stearate
  • Example 11 The solid dispersion powder obtained in Example 8, powdered pitavastatin (pitavastatin calcium), and disintegrant (croscarmellose sodium) were weighed and mixed in a mortar, and then compressed at 50 kN to produce a slug tablet. did. The slug tablet was crushed and passed through a sieve having an opening of 710 ⁇ m to obtain granules. A lubricant (magnesium stearate) was added to and mixed with the obtained granules, and compression-molded at 50 kN to obtain tablets.
  • powdered pitavastatin pitavastatin calcium
  • disintegrant croscarmellose sodium
  • the formulation per tablet (175.2 mg) was: fenofibrate 53.3 mg, pitavastatin 2 mg, first porous carrier 53.3 mg, SLS 1.9 mg, HPC 10.7 mg, disintegrant 53.5 mg, lubricant It is 2.7 mg of the agent.
  • Comparative Example 1 100 parts by weight of fenofibrate (average particle size 5 ⁇ m) obtained by co-pulverizing fenofibrate in the presence of a surfactant (SLS), an excipient (lactose hydrate), and a binder (pregelatinized starch)
  • SLS surfactant
  • lactose hydrate lactose hydrate
  • binder pregelatinized starch
  • a fenofibrate micronized preparation containing 3 parts by weight of powdered pitavastatin (pitavastatin calcium) was mixed, and tablets were obtained in the same manner as in Example 1 using a disintegrant (crospovidone) and a lubricant (magnesium stearate). It was.
  • the tablet formulation is as follows.
  • Example 11 and Comparative Example 1 elution of pitavastatin showed the same behavior, with an elution rate of 90% or more in 10 minutes and an elution rate of 95% or more in 15 minutes.
  • the elution test of fenofibrate was performed at a rotational speed of 100 revolutions per minute using a sodium lauryl sulfate solution as an eluent.
  • a tablet was obtained in the same manner as in Example 1 using a lubricant (magnesium stearate).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the content of fenofibrate was about 53.3 mg and the content of rosuvastatin was 2.5 mg per tablet.
  • the active ingredient content in the tablet was about 53.3 mg fenofibrate content and 5 mg atorvastatin content per tablet.
  • a tablet was obtained in the same manner as in Example 1 using a powder (magnesium stearate). The content of the active ingredient in the tablet was about 53.3 mg of fenofibrate content and 10 mg of ezetimibe content per tablet.
  • a tablet was obtained in the same manner as in Example 1 using a powder (magnesium stearate).
  • the active ingredient content in the tablet was about 53.3 mg fenofibrate content and 2 mg candesartan cilexetil content per tablet.
  • a tablet was obtained in the same manner as in Example 1 using a powder (magnesium stearate). The active ingredient content in the tablet was about 53.3 mg fenofibrate content and 25 mg losartan content per tablet.
  • a tablet was obtained in the same manner as in Example 1 using a lubricant (magnesium stearate). The content of the active ingredient in the tablet was about 53.3 mg of fenofibrate content and 15 mg of pioglitazone per tablet.
  • Example 25 [Preparation of solid dispersion and tablets]
  • the first porous carrier is spherical and has the following characteristics: A solid dispersion powder was obtained in the same manner as in Example 1 except that HPC was used in addition to HPMC2910 using hydrous silicon dioxide having a water content ("Aeropearl 300/30" manufactured by Degussa).
  • disintegrants croscarmellose sodium and crospovidone
  • a lubricant magnesium stearate
  • tablets were obtained in the same manner as in Example 1.
  • the formulation per tablet (175.4 mg) is 53.3 mg of fenofibrate, 53.3 mg of the first porous carrier, SLS 1.9 mg, HPMC2910 5.35 mg, HPC 5.35 mg, disintegrant 53.5 mg ( Croscarmellose sodium 26.75 mg, crospovidone 26.75 mg) and lubricant 2.7 mg.
  • Example 25 For the preparation of Example 25 and the control preparation, a dissolution test was performed by the paddle method in the same manner as in Example 1, and the results shown in FIG. 9 were obtained. As is apparent from FIG. 9, the tablet of Example 25 showed high dissolution properties with respect to the control preparation despite the low content of the active ingredient.
  • Formulation Example 1 (tablet) Spray drying was performed in the same manner as in Example 1 to obtain a solid dispersion. This solid dispersion and the following carrier components were mixed, and then compressed and tableted at 5 kN to obtain tablets. In addition, the following ratio is the ratio (weight%) of the component in a tablet.
  • Example 2 41% by weight of solid dispersion of Example 1 Lactose 39% by weight 9% by weight of crystalline cellulose Crospovidone 9% by weight Talc 1% by weight Sucrose fatty acid ester 1% by weight Formulation Example 2 (tablet) Spray drying was performed in the same manner as in Example 5 to obtain a solid dispersion. This solid dispersion and the following carrier components were mixed, and then compressed and tableted at 5 kN to obtain tablets. In addition, the following ratio is the ratio (weight%) of the component in a tablet.
  • Example 5 54% by weight of solid dispersion of Example 5 D-mannitol 22% by weight Crospovidone 22% by weight Magnesium stearate 2% by weight Formulation Example 3 (Capsule) Spray drying was performed in the same manner as in Example 7 to obtain a solid dispersion powder.
  • the obtained solid dispersion powder, D-mannitol and croscarmellose sodium were mixed, and the mixture was compressed at 20 kN to produce slug tablets.
  • the slug tablet was crushed and granules were obtained through a sieve having an opening of 710 ⁇ m.
  • the obtained granules were filled with about 197 mg of gelatin capsules to prepare capsules.
  • the following ratio is a ratio of the component with respect to 100 weight% of capsule contents.
  • the solid dispersion and the pharmaceutical composition of the present invention the elution or dispersibility of the active ingredient and the bioavailability are remarkably improved, and the content of the active ingredient in the pharmaceutical preparation can be reduced.
  • the shape can be miniaturized. Therefore, the pharmaceutical composition is excellent in ingestibility and effective in improving patient compliance.
  • the solid dispersion and pharmaceutical composition of the present invention can be used as a preventive and / or therapeutic agent for various diseases such as metabolic syndrome, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, etc., depending on the type of active ingredient. .

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Abstract

　超臨界流体で処理することなく、水に対して難溶性の活性成分の有機溶媒溶液を、温度９５０°Cで２時間加熱したとき、減量が４重量％以下の多孔質ケイ素系担体（球状多孔質シリカなどの球状ケイ素系担体など）を含む粉末状多孔質担体に含浸させ、有機溶媒を除去し、前記活性成分が前記多孔質担体に担持された固体分散体を得る。多孔質ケイ素系担体は、平均細孔径１０～４０ｎｍ、吸油量１７５～５００ｍｌ／１００ｇを有する球状シリカであってもよい。固体分散体と薬学的に許容可能な担体とで医薬組成物（例えば、錠剤、顆粒剤又はカプセル剤）を調製できる。本発明は、水に対して難溶性の活性成分（フィブラート系化合物など）の溶出性及び生物学的利用能を改善できる固体分散体、医薬組成物（又は医薬製剤）を提供する。

Description

固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
　本発明は、粉末状多孔質担体を用いた固体分散体において、水に対して難溶性の活性成分（フィブラート系活性成分など）の溶出性が改善された固体分散体、この固体分散体を含む医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。
　水に対して難溶性の活性成分（フィブラート系活性成分など）は溶出性又は分散性が低いため、生物学的利用能（生物学的利用性又はバイオアベイラビリティー）が著しく低下する。このような活性成分の溶出性を改善するため、種々の製剤処方、例えば、活性成分の微細化、活性成分を可溶化する担体中に活性成分を分散させた固体分散体、粉末状多孔質担体に活性成分を含浸担持した固体分散体などが検討されている。
　例えば、欧州公開ＥＰ３３０５３２号公報（特許文献１）には、界面活性剤（特に、ラウリル硫酸ナトリウム）とフェノフィブラートとを共微粉砕することにより、フェノフィブラートの生物学的利用能を向上させることが開示されている。国際公開第ＷＯ９８／３１３６１号パンフレット（特許文献２）には、不活性担体に、微粉化したフェノフィブラート及び界面活性剤を懸濁させた親水性ポリマーを付着させることにより、フェノフィブラートの生物学的利用能を向上することが開示されている。しかし、これらの製剤では、依然として薬物の溶出性又は分散性が十分でなく、生物学的利用能も十分に満足のいくものではない。また、活性成分の粒子径が微細化するに伴って、取り扱い性が低下する。
　特表２００３－５００４３９号公報（特許文献３）には、フィブラート及びスタチンなどの脂質調整剤とポリエチレングリコールなどの賦形剤とが共融混合物を生成した組成物が開示されている。特開２００７－１６１５８８号公報（特許文献４）には、フェノフィブラートをポリエチレングリコールとともに融解混合した後、固化させることにより調製した固体分散体であって、固体分散体に対するフェノフィブラートの割合が５０質量％以上である固体分散体が開示されている。しかし、これらの固体分散体では、薬理活性成分の種類によって使用可能で溶融可能な担体成分が大きく制約される。また、薬理活性成分と担体成分とを溶融混合するため、熱的に安定な成分にしか適用できない。
　多孔性担体を利用した固体分散体について、例えば、「ケミカル　アンド　ファーマシューティカル　ブルティン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）」（日本）、３５（９）、１９８７年、ｐ３８００－３８０６（非特許文献１）では、担体として、多孔性粉体の一つであるコロイダルシリカを用い、水系からの噴霧乾燥により難溶性薬物の溶解性を改善させている。日本薬学会年会講演要旨集、１２１、１９９９年、ｐ１０３（非特許文献２）では、インドメタシン又はトルブタミドに担体コロイダルシリカを添加して、主薬の結晶性を変化させ、溶出性を改善させている。特開２００４－１０５７５号公報（特許文献５）では、イトラコナゾールに無機多孔性物質（ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸など）を配合し、イトラコナゾールの溶出性を改善させている。特開２００４－２３８３４８号公報（特許文献６）では、ケイ酸又はその塩からなる芯物質に、イトラコナゾール溶液を吸着及び／又は被覆し、イトラコナゾールの生物学的利用能を改善させている。特開２００６－５０６３８８号公報（特許文献７）には、疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する医薬組成物及び化粧品組成物において、二酸化ケイ素が７０～４００ｇ／Ｌの突き固め密度を有する医薬組成物及び化粧品組成物が開示され、二酸化ケイ素のＢＥＴ比表面積が５０～４００ｍ２／ｇであることも記載されている。特開２００６－２４８９２２号公報（特許文献８）には、インドメタシン、アセトアミノフェンなどの薬物とシリカとを噴霧乾燥した複合粒子と、他の成分との混合物を打錠した錠剤が開示されている。
　しかし、無水ケイ酸などの多孔質担体が嵩高いため、固体分散体を圧縮成形しても固形製剤が大型化する。特に、圧縮成形すると、無水ケイ酸などの多孔質担体が強く結合するため、固形製剤の分散性又は崩壊性が低下し、却って活性成分の溶出性が低下する。
　国際公開第ＷＯ ２００４／０９６２８０号パンフレット（特許文献９）には、超難水溶性薬物と多孔体とを含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界液体又は亜臨界液体で処理して得られる薬物含有組成物が開示されている。この文献には、ケイ酸又はその塩として「サイリシア」（富士シリシア（株）製）とともに真球状多孔性シリカ「サンスフェアＨ－５１」（旭硝子（株）製）を用いた例も記載され、組成物からの薬物の溶出性が向上することが記載されている。しかし、薬物の溶出性を向上させるためには、耐圧性容器に薬物と多孔体とを入れて二酸化炭素を充填し、加熱加圧して二酸化炭素の超臨界液体又は亜臨界液体で処理する必要がある。そのため、製造工程が複雑化し、工業的に不利である。さらに、前記組成物を圧縮成形すると、製剤の分散性又は崩壊性が低下し、薬物の溶出性が低下する場合がある。
　国際公開第ＷＯ ２００５／０３４９２０号パンフレット（特許文献１０）には、疎水性、親水性又は水混和性であるビヒクル（ポリエチレングリコールなどのベヒクル）中に溶解したフィブラートを含む固体経口投与形態、さらに賦型剤を含む固体投与形態が開示され、担体又は賦形剤（吸油材料）としてAeroperl(商標)300(Degussa社)も記載されている。この文献には、ビヒクルを液体形態とし、フィブラートの融点未満の温度で液体ビヒクルを保持し、ビヒクル中に所望量のフィブラートを溶解させ、得られた溶液を、ビヒクルの融点未満の温度を有する固体担体上にスプレーし、得られた組成物を機械的に処理して粒子を得た後、前記微粒子材料を慣用方法に供して固体経口投与形態を製造する方法も記載されている。しかし、この方法では、フィブラートをビヒクルに加熱して溶解することにより固体分散体を調製し、この溶融状態の固体分散体を担体にスプレーする必要があり、特殊なスプレー装置を必要とすると共に、操作が煩雑である。また、固体分散体を調製するためには、フィブラートに対して比較的多くのビヒクルを必要とする。さらに、ビヒクルの融点未満の温度を有する固体担体上に溶融した固体分散体をスプレーして沈着するため、担体の表面に活性成分が偏在するとともに、固体投与形態からのフィブラートの溶出性はフィブラートとビヒクルとの溶融固体分散体により支配され、フィブラートの溶出性を大きく向上できない。そのため、製剤を小型化しつつ、少ない含量でフィブラートの生物学的利用能を大きく改善することが困難である。
欧州公開ＥＰ３３０５３２号公報（特許請求の範囲） 国際公開第ＷＯ９８／３１３６１号パンフレット（特許請求の範囲） 特表２００３－５００４３９号公報（特許請求の範囲） 特開２００７－１６１５８８号公報（特許請求の範囲） 特開２００４－１０５７５号公報（特許請求の範囲） 特開２００４－２３８３４８号公報（特許請求の範囲） 特開２００６－５０６３８８号公報（特許請求の範囲） 特開２００６－２４８９２２号公報（特許請求の範囲） 国際公開第ＷＯ ２００４／０９６２８０号パンフレット（特許請求の範囲） 国際公開第ＷＯ ２００５／０３４９２０号パンフレット（特許請求の範囲） 「ケミカル　アンド　ファーマシューティカル　ブルティン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）」（日本）、３５（９）、１９８７年、ｐ３８００－３８０６ 「日本薬学会年会講演要旨集」、１２１、１９９９年、ｐ１０３
　従って、本発明の目的は、水に対して難溶性の活性成分（フィブラート系化合物など）の溶出性又は分散性、並びに生物学的利用能を従来製剤と比較して含有量が少ない活性成分にも係らず顕著に改善できる固体分散体及びその製造方法、並びに前記固体分散体で構成された医薬組成物（又は医薬製剤）を提供することにある。
　本発明の他の目的は、製剤を小型化できる固体分散体及びその製造方法、並びに前記固体分散体で構成された医薬組成物（又は医薬製剤）を提供することにある。
　本発明のさらに他の目的は、圧縮成形しても活性成分の溶出性を向上できる固体分散体及びその製造方法、並びに前記固体分散体で構成された医薬組成物（又は医薬製剤）を提供することにある。
　本発明の別の目的は、固体分散体並びに前記固体分散体で構成された医薬組成物を簡便かつ容易に製造できる方法を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、水に対して難溶性の活性成分（フィブラート系化合物など）を含む固体分散体において、多孔質担体として特定の多孔質ケイ素系担体を用いると、超臨界流体などで処理することなく、圧縮成形しても前記活性成分の溶出性及び生物学的利用能を大きく改善できることを見いだし、本発明を完成した。
　すなわち、本発明の固体分散体は、水に対して難溶性の活性成分と、この活性成分を含浸して担持する粉末状多孔質担体とで構成された固体分散体であって、前記多孔質担体が、温度９５０℃で２時間加熱したとき、減量が小さな多孔質ケイ素系担体を含む。すなわち、前記多孔質ケイ素系担体は、有機又は無機質カップリング剤などによる表面処理、焼成などの熱処理によりシラノール基の濃度が低減している。例えば、乾燥させて水分を除去した後、局方２．４３「強熱減量試験法」などの試験法に従って、温度９５０℃で２時間加熱したとき、多孔質ケイ素系担体の減量（灼熱減量）は、４重量％以下（例えば、３．５重量％以下、特に３．０重量％以下）である。粉末状多孔質担体は少なくとも前記特性の多孔質ケイ素系担体で構成されていればよい。また、この固体分散体は、超臨界流体又は亜臨界流体で処理することなく調製されている。また、マトリックス成分中に活性成分が分子状又は微粒子状の形態で溶解又は分散した固体分散体の溶融物を多孔質担体に噴霧することなく、本発明の固体分散体を得ることができる。活性成分は多孔質担体に含浸して担持されていてもよく、通常、均一に担持されている。前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体は球状多孔質ケイ素系担体で構成してもよく、前記多孔質ケイ素系担体は焼成シリカ（ヒュームド・シリカ）などであってもよい。前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体の赤外線吸収スペクトルにおいて、波数３８００ｃｍ－１での吸収強度をＩ０、波数３６５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ１、波数３６００ｃｍ－１での吸収強度をＩ２、波数３５５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ３、波数３５００ｃｍ－１での吸収強度をＩ４、波数３４５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ５、波数３４００ｃｍ－１での吸収強度をＩ６、波数３３５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ７、波数３３００ｃｍ－１での吸収強度をＩ８、波数３２００ｃｍ－１での吸収強度をＩ９、波数３１００ｃｍ－１での吸収強度をＩ１０としたとき、多孔質ケイ素系担体は以下の少なくとも１つの強度比を示す。
　（1-2）強度比（Ｉ２／Ｉ０）：８～１８
　（1-3）強度比（Ｉ３／Ｉ０）：１０～４０
　（1-4）強度比（Ｉ４／Ｉ０）：１５～７０
　（1-5）強度比（Ｉ５／Ｉ０）：２０～９５
　（1-6）強度比（Ｉ６／Ｉ０）：１５～７５
　（1-7）強度比（Ｉ７／Ｉ０）：１０～４５
　（1-8）強度比（Ｉ８／Ｉ０）：８～２５
　（2-2）強度比（Ｉ４／Ｉ１）：６～１０．５
　（2-3）強度比（Ｉ５／Ｉ１）：７～１５
　（2-4）強度比（Ｉ６／Ｉ１）：６．５～１２
　（2-5）強度比（Ｉ７／Ｉ１）：３．５～６．７
　（3-1）強度比（Ｉ４／Ｉ２）：３～３．９
　（3-2）強度比（Ｉ５／Ｉ２）：３．５～５．６
　（3-3）強度比（Ｉ６／Ｉ２）：３～４．５
　多孔質ケイ素系担体は、平均細孔径５～４０ｎｍ（例えば、１０～４０ｎｍ）、ＪＩＳ Ｋ５１０１に準じた吸油量７５～５００ｍｌ／１００ｇ（例えば、１７５～５００ｍｌ／１００ｇ）を有していてもよい。さらに、多孔質ケイ素系担体は、レーザー回折法による平均粒子径１～５０μｍ、ＢＥＴ法による比表面積２５０～１２００ｍ２／ｇ、細孔容積０．５～５ｍｌ／ｇを有していてもよい。多孔質ケイ素系担体は、温度９５０℃で２時間加熱後の減量３．０重量％以下、吸油量２００～４００ｍｌ／１００ｇ、比表面積３００～１０００ｍ２／ｇを有する球状シリカであってもよい。多孔質ケイ素系担体は、内部にナノメータ単位の微細孔を無数に有し、粒子体積の５０～８５％を空間が占める単分散粒子であってもよい。多孔質ケイ素系担体は、静置法による沈降容積（見掛け比重）１０～５０ｍｌ／５ｇを有していてもよい。多孔質ケイ素系担体は球状シリカ（球状二酸化ケイ素など）であってもよい。さらに、多孔質担体は前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体単独で構成してもよく、前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体と、他の多孔質担体とで構成してもよい。多孔質ケイ素系担体と他の多孔質担体との割合は、例えば、前者／後者＝５０／５０～１００／０（重量比）程度であってもよい。
　前記活性成分は、生理活性成分であってもよく、薬理活性成分であってもよい。薬理活性成分としては、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬などが例示できる。前記薬理活性成分は、フィブラート系化合物、例えば、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、エトフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラート又はこれらの遊離酸、若しくは活性代謝物若しくはそれらの塩から選択された少なくとも一種であってもよい。前記活性成分の担持量は、粉末状多孔質担体１重量部に対して０．０１～５重量部程度であってもよい。　
　本発明の固体分散体において、結晶性活性成分は、結晶、半結晶又は非晶質の形態で多孔質担体に担持されていてもよい。結晶性活性成分は、非晶質の形態で担持されている場合が多い。　
　さらに、多孔質担体には前記活性成分に加えて水溶性添加剤成分がさらに担持されていてもよい。多孔質担体には、前記活性成分に加えて、水溶性高分子、糖類、界面活性剤及び脂質のうち少なくとも一種の添加剤成分がさらに担持されていてもよい。添加剤成分は、ビニルピロリドンの単独又は共重合体、ポリビニルアルコール、アクリル酸の単独又は共重合体、ポリエチレングリコール、セルロースエーテル類、糖類、糖アルコール類、アニオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤から選択された少なくとも一種であってもよい。さらに、各添加剤成分の割合は、水に対して難溶性の活性成分１００重量部に対して１～３０重量部であってもよく、添加剤成分の総量は、水に対して難溶性の活性成分１００重量部に対して１～５０重量部（例えば、３～５０重量部、特に５～３０重量部）であってもよい。水に対して難溶性の活性成分及び添加剤成分（水溶性添加剤成分）は、通常、多孔質担体の全体に亘り均一に含浸されて担持されている。
　本発明の方法では、超臨界流体（超臨界二酸化炭素流体など）又は亜臨界流体（亜臨界二酸化炭素流体など）で処理することなく、水に対して難溶性の活性成分が粉末状多孔質担体に担持された固体分散体を製造する。この方法において、前記難溶性の活性成分の有機溶媒溶液（室温、特に、温度１０℃で液体溶液）を、前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体を含む粉末状多孔質担体に含浸させ、有機溶媒を除去することにより、前記活性成分が前記多孔質担体に担持された固体分散体を製造できる。有機溶媒溶液は、水溶性高分子、糖類及び界面活性剤から選択された少なくとも一種の成分を含んでいてもよい。有機溶媒溶液は、通常、温度１０℃で液体であり、室温で有機溶媒溶液に粉末状多孔質担体を浸漬し、粉末状多孔質担体に有機溶媒溶液を含浸させ、混合物を乾燥して有機溶媒を除去してもよい。より具体的には、活性成分の有機溶媒溶液と粉末状多孔質担体との混合液を噴霧乾燥させることにより、固体分散体を製造できる。
　本発明は、前記固体分散体で構成されている医薬組成物も包含する。この医薬組成物は、複数の活性成分を含み、少なくとも１つの活性成分が水に対して難溶性の活性成分である医薬組成物であってもよい。このような医薬組成物において、少なくとも水に対して難溶性の活性成分が前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体を含む粉末状多孔質担体に担持されていてもよい。また、投与量の多い活性成分と投与量の少ない活性成分とを含み、少なくとも投与量の多い活性成分が水に対して難溶性の活性成分である医薬組成物であってもよい。このような医薬組成物において、少なくとも水に対して難溶性の活性成分が前記粉末状多孔質担体に担持されていてもよい。例えば、フィブラート系化合物とスタチン系化合物とを含み、少なくともフィブラート系化合物が前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体を含む粉末状多孔質担体に担持された医薬組成物であってもよい。医薬組成物は、さらに、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択された少なくとも一種の担体成分を含んでいてもよい。本発明では、前記固体分散体を用いるため、圧縮成形しても活性成分の溶出性が低下することがない。そのため、医薬組成物は固体分散体が圧縮成形された製剤（固形製剤）であるのが好ましい。本発明の方法では、前記固体分散体を少なくとも圧縮する工程を経て医薬組成物を製造する。
　なお、本明細書において、「固体分散体」とは、多孔質マトリックスとしての固体多孔質担体に、活性成分が微粒子又は分子状態で分散して担持された分散体を意味し、溶融可能な有機固体マトリックス（非多孔質マトリックス）中に活性成分が微粒子又は分子状態で溶解又は分散した溶融可能な分散体（固体分散体）が、固体多孔質担体に担持された形態を含まない。本明細書では、前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体を、単に「第１の多孔質担体」といい、他の多孔質担体を、単に「第２の多孔質担体」という場合がある。
　本発明では、固体分散体の多孔質担体として第１の多孔質担体（特定の多孔質ケイ素系担体）を用いるため、水に対して難溶性の活性成分の溶出性又は分散性を大きく改善でき、従来製剤と比較して少ない活性成分の含量にも係らず生物学的利用能を大幅に向上できる。また、第１の多孔質担体を用いるため、製剤（医薬組成物又は医薬製剤）を小型化でき、患者のコンプライアンスを改善できる。さらに、圧縮成形しても活性成分の溶出性を大きく向上できる。また、超臨界流体（超臨界二酸化炭素流体など）又は亜臨界流体（亜臨界二酸化炭素流体など）で処理することなく、含浸、乾燥という簡単な操作で固体分散体並びに固体分散体で構成された医薬組成物を容易に製造できる。
図１は実施例１～７で用いた第１の多孔質担体の赤外線吸収スペクトルである。 図２は実施例４～７で用いた第２の多孔質担体の赤外線吸収スペクトルである。 図３は実施例１～７の錠剤及び対照製剤の溶出試験の結果を示すグラフである。 図４は実施例３の錠剤と対照製剤の吸収性試験の結果を示すグラフである。 図５は実施例８で用いた第１の多孔質担体の赤外線吸収スペクトルである。 図６は実施例８の錠剤及び対照製剤の溶出試験の結果を示すグラフである。 図７は実施例１１及び比較例１の錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。 図８は実施例２５で用いた第１の多孔質担体の赤外線吸収スペクトルである。 図９は実施例２５の錠剤及び対照製剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
発明の詳細な説明
　［固体分散体］
　本発明の固体分散体は、水に対して難溶性の活性成分と、この活性成分を含浸して担持する粉末状多孔質担体とで構成されている。活性成分は、通常、多孔質マトリックスとしての粉末状多孔質担体に含浸又は浸透して担持されており、粉末状多孔質担体の全体に亘り均一に担持されている。また、本発明の固体分散体は、水に対して難溶性の活性成分と粉末状多孔質担体とを含有する組成物を超臨界流体（超臨界二酸化炭素流体など）又は亜臨界流体（亜臨界二酸化炭素流体など）で処理することなく調製されており、また溶融可能な有機固体マトリックス中に活性成分が微粒子又は分子状態で溶解又は分散した溶融可能な分散体（固体分散体）を加熱して溶融し、溶融した固体分散体を固体多孔質担体に噴霧して担持させることなく調製されている。なお、水に対する難溶性の活性成分の溶解度は、温度２５℃において、１ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ以下である。
　難溶性の活性成分は、生理活性を有していてもよく、薬理活性を有していてもよい。難溶性の活性成分の種類は特に制限されず、例えば、高脂血症治療薬、狭心症治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、抗肥満薬、心不全治療薬、心筋梗塞治療薬、抗不整脈薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、消化性潰瘍治療薬、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症薬、健胃・消化・制酸・制吐薬、鎮咳去たん薬、気管支喘息治療薬、便秘治療薬、下痢治療薬、肝疾患治療薬、胆道・脾臓系治療薬、痔治療薬、甲状腺疾患治療薬、高尿酸血症治療薬、リウマチ治療薬、抗生物質、抗うつ薬、抗アレルギー薬、抗結核薬、前立腺肥大症治療薬、骨粗鬆症治療薬、アルツハイマー病治療薬などがあげられる。
　高脂血症治療薬としては、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ－４５２２又はそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩など）などのスタチン系化合物、フィブラート系化合物、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例えば、ニコモール、ニセリトロールなど）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例えば、ソイステロールなど）、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミブ）、陰イオン交換樹脂（コレスチミド、コレスチラミン）などが例示できる。
　高血圧治療薬としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、テモカプリル、シラザプリル、トランドプリル又はそれらの塩など）、アンジオテンシンII拮抗剤（例えば、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン又はそれらの塩など）、カルシウム拮抗剤（例えば、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン又はそれらの塩など）、カリウムチャンネル開口薬（例えば、レブクロマカリムなど）、塩酸クロニジン、塩酸ブナゾシンなどが挙げられる。
　抗肥満薬としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例えば、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスなど）、膵リパーゼ阻害薬（例えば、オルリスタットなど）、β３アゴニスト、ペプチド性食欲抑制薬（例えば、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）など）、コレシストキニンアゴニスト（例えば、リンチトリプトなど）などが挙げられる。
　心不全治療薬としては、例えば、キサンチン誘導体（例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系化合物（例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、非チアジド系化合物（メチクラン、トリパミドなど）、抗アルドステロン系化合物（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系化合物（例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
　心筋梗塞治療薬としては、例えば、ヘパリン（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン、抗トロンビン薬（例えば、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例えば、ジビリダモール、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチルなど）、アスピリンなどが挙げられる。
　糖尿病治療薬としては、例えば、インスリン製剤、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボースなど）、ビグアナイド剤（例えば、フェンフォルミン又はそれらの塩など）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなど）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物など］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、β３アゴニスト、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチドなど）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えば、、バナジン酸など）、糖新生阻害剤（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤など）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例えば、Ｔ－１０９５など）、インスリン抵抗性改善剤（塩酸ピオグリタゾンなど）などが挙げられる。
　糖尿病性合併症治療薬としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタットなど）、神経栄養因子（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ－３など）、神経栄養因子産生・分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、活性酸素消去薬（例えば、チオクト酸など）、脳血管拡張剤が挙げられる。
　消化性潰瘍治療薬としては、例えば、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾールなど）、防御因子増強剤（例えば、テプレノン、メトクロプラミド、ソファルコンなど）などが挙げられる。
　リウマチ治療薬としては、例えば、免疫抑制剤（例えば、レフルノミド、メトトレキサートなど）、サラゾスルファピリジン、オーラノフィンなどが挙げられる。
　抗アレルギー薬としては、例えば、抗ヒスタミン剤（例えば、フマル酸クレマスチン、ロラタジン、メキタジン、エバスチン、オキサトミド、プランルカスト水和物、ベシル酸ベポタスチンなど）などが挙げられる。
　さらに、必要より、生薬、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＢ１２（メコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥなど）、ミネラル類、アミノ酸類などを用いてもよい。
　これらの活性成分は、光学活性体であってもよくラセミ体であってもよい。これらの活性成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　薬理活性成分のうち、前記フィブラート系化合物としては、例えば、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、エトフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラート又はこれらの塩（例えば、クロフィブラートアルミニウムなど）などが例示できる。フィブラート系化合物には、活性化合物の誘導体（エステル、含水塩、水和物など）やプロドラッグ、遊離酸又は活性代謝物（フィブリン酸、クロフィブリン酸、フェノフィブリン酸など）若しくはそれらの塩も含まれる。例えば、フィブラート系化合物は、フェノフィブラートおよびフェノフィブラートに対応する遊離酸又は活性代謝物（フェノフィブリン酸）であってもよい。
　前記フィブラート系化合物は、光学活性体であってもよくラセミ体であってもよい。フィブラート系化合物は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。また、フィブラート系化合物は、他の活性成分（例えば、フィブラート系化合物を除く他の高脂血症治療薬（ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン系化合物）など）、高血圧治療薬、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬などから選択された少なくとも一種）と組み合わせて使用してもよい。
　フィブラート系化合物は、肝臓でのトリグリセリド合成又は分泌を抑制することにより、低密度リポタンパク結合性（ＬＤＬ）コレステロール及びトリグリセリド（ＴＧ）を低下させると共に高密度リポタンパク結合性（ＨＤＬ）コレステロールを上昇させ、高脂血症の予防及び／又は治療剤として有用である。フィブラート系化合物のうち、脂質改善作用、特にＬＤＬコレステロール又はトリグリセリド低下作用の大きなフェノフィブラートが好ましい。
　さらに、前記活性成分は非晶質であってもよく結晶性であってもよい。結晶性活性成分であっても、本発明の固体分散体では溶出性を大きく改善できる。そのため、活性成分の使用量が少なくても、生物学的利用能を大きく向上できる。
　本発明では、溶出性及び生物学的利用能が低く、投与量が多い活性成分であっても、剤形を小型化できるとともに、投与量を低減しても生物学的利用能を高めることができる。そのため、本発明は水に対して難溶性で生物学的利用能が低い活性成分に適用するのが好ましく、投与量の少ない活性成分（例えば、１回の投与量が０．１～１５ｍｇ、好ましくは０．５～１０ｍｇ、さらに好ましくは１～５ｍｇ程度）に適用してもよい。特に水に対して難溶性で生物学的利用能が低く、しかも投与量の多い活性成分（例えば、１回の投与量が２５～１０００ｍｇ、好ましくは３０～５００ｍｇ、さらに好ましくは５０～３００ｍｇ程度）に適用するのが好ましい。このような投与量の多い活性成分としては、高脂血症治療薬（例えば、フィブラート系化合物（例えば、フェノフィブラートなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤など）、抗肥満薬、心不全治療薬、心筋梗塞治療薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬などが例示できる。投与量の多い活性成分と投与量の少ない活性成分との重量割合は、例えば、前者／後者＝１０００／１～５／１、好ましくは５００／１～１０／１、さらに好ましくは３００／１～２０／１（例えば、１００／１～２５／１）程度であってもよく、２０／１～５／１程度であってもよい。
　なお、本発明では複数の活性成分を多孔質担体に担持させてもよく、例えば、投与量の多い活性成分（例えば、フェノフィブラートなどのフィブラート系化合物）と投与量の少ない活性成分（例えば、ピタバスタチン（又はピタバスタチンカルシウム）などのスタチン系化合物など）との双方が多孔質担体に担持されていてもよい。　
　さらに、固体分散体において、前記難溶性活性成分が前記多孔質担体に担持されていればよく、前記難溶性活性成分及び水溶性活性成分が前記多孔質担体に担持されていてもよい。
　本発明では、温度９５０℃で２時間加熱したとき、減量が４重量％以下の多孔質ケイ素系担体（第１の多孔質担体）を含む粉末状多孔質担体を用いる。すなわち、粉末状多孔質担体は、少なくとも前記加熱減量特性を有する第１の多孔質担体（多孔質ケイ素系担体）で構成される。第１の多孔質担体は、無機ケイ素化合物、例えば、酸化ケイ素（二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、シリカなど）、ケイ酸化合物［例えば、ケイ酸（例えば、軽質無水ケイ酸など）、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）］などで構成できる。第１の多孔質担体は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの第１の多孔質担体は、二酸化ケイ素（含水二酸化ケイ素を含む）又はシリカで構成されている場合が多い。
　ケイ素系担体は、未処理であってもよく、シラノール基（例えば、全体に対して２～５．５重量％、好ましくは２．５～５重量％程度のシラノール基）を有していてもよい。なお、多くのシラノール基を有する担体を圧縮成形すると、担体の結合能（賦形能）が高くなり、賦形剤として使用するのに適している。しかし、結合能の高い担体を用いて圧縮成形すると、活性成分の溶出性を大きく低減させる。そのため、ケイ素系担体は、例えば、シラノール基の濃度が、全体に対して０．５～４重量％、好ましくは１～３．５重量％、さらに好ましくは１．５～３重量％（例えば、１．５～２．５重量％）程度に低減又は調整された担体であってもよい。圧縮成形でのケイ素系多孔体の結合力を低減するため、ケイ素系担体は、表面処理剤又は表面改質剤（カップリング剤など）での表面処理及び／又は焼成などの熱処理により、シラノール基の濃度を低減又は調整してもよい。
　表面処理剤又は表面改質剤は有機カップリング剤（有機カルボン酸又はその酸無水物、酸ハライドなどの有機酸類、脂肪族（ポリ）イソシアネート、芳香族（ポリ）イソシアネートなどの（ポリ）イソシアネート化合物、脂肪族（ポリ）アミン、芳香族（ポリ）アミンなどの（ポリ）アミン類、エポキシ化合物など）であってもよく無機カップリング剤であってもよい。無機カップリング剤としては、例えば、アルコキシシラン類［テトラメトキシシラン、テトラエトキシシランなどのテトラＣ１－４アルコキシシラン、メチルトリメトキシシラン、エチルトリエトキシシランなどのモノＣ１－４アルキルトリＣ１－４アルコキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、ジエチルジエトキシシランなどのジＣ１－４アルキルジＣ１－４アルコキシシラン、トリメチルモノメトキシシラン、トリエチルモノエトキシシランなどのトリＣ１－４アルキルモノＣ１－４アルコキシシランなど］；アリールアルコキシシラン類［フェニルトリメトキシシラン、フェニルトリエトキシシランなどのモノアリールトリＣ１－４アルコキシシラン、ジフェニルジメトキシシラン、ジフェニルジエトキシシランなどジアリールジＣ１－４アルコキシシランなど］；３－クロロプロピルトリエトキシシランなどのハロアルキル基を有するアルコキシシラン；３－メルカプトプロピルトリメトキシシラン、３－メルカプトプロピルトリエトキシシランなどのメルカプト基を有するアルコキシシラン；２－カルボキシエチルトリメトキシシラン、３－カルボキシプロピルトリエトキシシランなどのカルボキシル基を有するアルコキシシラン；３－アミノプロピルトリメトキシシラン、３－アミノプロピルトリエトキシシランなどのアミノ基又は置換アミノ基を有するアルコキシシラン；グリシジルオキシエチルトリメトキシシラン、グリシジルオキシプロピルトリエトキシシラン、シクロヘキセンオキシドエチルトリメトキシシランなどのエポキシ基を有するアルコキシシラン；３－（メタ）アクリロキシプロピルジメチルメトキシシランなどのビニル基又は（メタ）アクリロイル基を有するアルコキシシラン；２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルトリメトキシシラン、３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロピルトリメトキシシラン、これらのヒドロキシル基にアルキレンオキサイド（エチレンオキサイドなど）が付加した付加体などのヒドロキシル基を有するアルコキシシラン；これらのアルコキシシランのアルコキシ基の少なくとも一部がハロゲン原子（塩素又は臭素原子）で置換されたハロシラン（ジメチルクロロメトキシシランなど）などのシランカップリング剤が挙げられ、これらのシランカップリング剤に対応するアルミニウムカップリング剤、チタンカップリング剤、ジルコニウムカップリング剤などであってもよい。これらの表面処理剤の使用量は、賦形性を損なわない範囲で選択できる。また、表面処理剤の使用量は、赤外線吸収スペクトルを指標として評価できる。
　焼成などの熱処理は、酸素含有ガス（空気など）、不活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガスなどの希ガス、二酸化炭素ガスなど）、水素ガスなどの雰囲気中、温度５００～２０００℃（好ましくは８００～１７００℃、さらに好ましくは１０００～１５００℃）程度の温度で行うことができる。熱処理時間は、例えば、１０分～２４時間（例えば、３０分～１２時間、特に１～６時間）程度であってもよい。このような熱処理によりシラノール基の脱水反応が進行し、シラノール基の濃度を低減できる。そのため、第１の多孔質担体は焼成シリカ（ヒュームド・シリカ）であってもよい。また、第１の多孔質担体は、造粒されていてもよい。造粒には、転動造粒、流動層造粒などの慣用の造粒法が利用でき、前記表面処理及び／又は熱処理に伴って造粒してもよい。
　第１の多孔質担体は、温度９５０℃で２時間加熱したとき、加熱減量（灼熱減量）が４重量％以下（好ましくは３．５重量％以下、さらに好ましくは３．０重量％以下、特に２．５重量％以下、例えば、２重量％以下）であってもよい。例えば、加熱減量（灼熱減量）は０．３～３．５重量％（例えば、０．５～３重量％）程度であってもよく、０～２．５重量％（例えば、０～２重量％）程度であってもよい。このような加熱減量（灼熱減量）は、乾燥（１０５℃で２時間に亘り乾燥）させて水分（例えば、吸着水）を除去した後、日本薬局方２．４３「強熱減量試験法」などの試験法に従って、温度９５０℃で２時間加熱し、加熱後の担体の重量減少を算出することにより測定できる。
　前記第１の多孔質担体は粒子状であればよく、第１の多孔質担体の形状は、無定形、球状、楕円形状、多面体状、角柱状などであってもよく、通常、球状、楕円形状（特に、球状）である場合が多い。球状の第１の多孔質担体を用いると、高い流動性及び小さな嵩密度により、製剤を小型化できるとともに、取り扱い性、打錠などの工程も含め、製剤の製造作業性を向上できる。
　第１の多孔質担体（ケイ素系担体）は、通常、赤外線吸収スペクトルにおいて、波数３４００～３５００ｃｍ－１（例えば、波数３４４０～３４８０ｃｍ－１）において吸収ピークを示す。なお、測定条件によっては、上記波数域では吸収強度が変動する場合がある。第１の多孔質担体は、軽質無水ケイ酸と比べて、赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも波数３１００～３５５０ｃｍ－１、特に３２００～３４００ｃｍ－１（（例えば、３３００～３３５０ｃｍ－１）の領域での吸収強度が小さいという特色を有している。
　第１の多孔質担体の赤外線吸収スペクトルにおいて、波数３８００ｃｍ－１での吸収強度をＩ０、波数３６５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ１、波数３６００ｃｍ－１での吸収強度をＩ２、波数３５５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ３、波数３５００ｃｍ－１での吸収強度をＩ４、波数３４５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ５、波数３４００ｃｍ－１での吸収強度をＩ６、波数３３５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ７、波数３３００ｃｍ－１での吸収強度をＩ８、波数３２００ｃｍ－１での吸収強度をＩ９、波数３１００ｃｍ－１での吸収強度をＩ１０としたとき、少なくとも１つの強度比は以下の通りであってもよい。
　（１）吸収強度Ｉ０に対する強度比
　（1-1）強度比（Ｉ１／Ｉ０）：１～７（例えば、２～６．７）、好ましくは３～６．５（例えば、３．５～６．５）、さらに好ましくは３．７～６．３（例えば、４～６．２）、特に４．５～６．３（例えば、５～６．２）程度
　（1-2）強度比（Ｉ２／Ｉ０）：１～１９（例えば、２～１８．５、特に５～１８．５）、好ましくは８～１８（例えば、８．５～１７．５）、さらに好ましくは９～１７（例えば、９．２～１６．７）、特に１０～１８（例えば、１１～１７）程度
　前記強度比（Ｉ２／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ２／Ｉ０）：１～６、好ましくは２～５（例えば、２．５～４．５）、さらに好ましくは２．８～４．２（例えば、３～４）程度、特に３．５～４程度
　（1-3）強度比（Ｉ３／Ｉ０）：２．５～４２（例えば、７．５～４０）、好ましくは１０～４０（例えば、１２～３８）、さらに好ましくは１５～３７（例えば、１７～３５）程度、通常、２０～４０（例えば、２２～３７）、特に２３～３６程度
　（1-4）強度比（Ｉ４／Ｉ０）：３～７５（例えば、１０～７０）、好ましくは１５～７０（例えば、２０～６５）、さらに好ましくは２５～６２（例えば、２７～６１）、通常、３０～７５（例えば、３５～７３）、特に例えば、３８～７０程度
　強度比（Ｉ４／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ４／Ｉ０）：３～１５（例えば、４～１２）、好ましくは４．５～１０（例えば、５～１０）、さらに好ましくは５．５～９（例えば、６～８．５）程度、特に６．５～８程度
　（1-5）強度比（Ｉ５／Ｉ０）：５～１０５（例えば、１０～１００）、好ましくは２０～９５（例えば、２５～９０）、さらに好ましくは３０～８７（例えば、３５～８６）程度。通常、４０～１１０（例えば、４５～１０５）、特に５０～１００程度
　（1-6）強度比（Ｉ６／Ｉ０）：３．５～７５（例えば、１０～７５）、好ましくは１５～７５（例えば、２０～７３）、さらに好ましくは２５～７２（例えば、２８～７０）程度。通常、３５～８５（例えば、４０～８０）、特に４５～７５程度
　強度比（Ｉ６／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ６／Ｉ０）：３．５～２０（例えば、４～１５）、好ましくは４．５～１３（例えば、５～１２）、さらに好ましくは５．５～１０（例えば、６～９）、特に６．５～８．５程度
　（1-7）強度比（Ｉ７／Ｉ０）：２．５～４７（例えば、５～４５）、好ましくは１０～４５（例えば、１２～４２）、さらに好ましくは１５～４０（例えば、１８～３８）程度。通常、２０～５０（例えば、２３～４７）、特に２５～４５程度
　（1-8）強度比（Ｉ８／Ｉ０）：１．５～２７（例えば、５～２６）、好ましくは８～２５（例えば、９～２３）、さらに好ましくは１０～２２（例えば、１１～２１）程度。通常、１３～３０（例えば、１４～２７）、特に１５～２５程度
　強度比（Ｉ８／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ８／Ｉ０）：１．５～１０（例えば、２～８）、好ましくは２．５～７（例えば、３～６）、さらに好ましくは３．５～５．５（例えば、４～５）程度
　（1-9）強度比（Ｉ９／Ｉ０）：１～１２（例えば、３～１１）、好ましくは４．５～１０．５（例えば、５～１０）、さらに好ましくは５．５～９．５（例えば、５．６～９）、通常、６．０～１２（例えば、６．２～１１）、特に６．２～１０程度
　強度比（Ｉ９／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ９／Ｉ０）：１～５（例えば、１．５～４．５）、好ましくは２～４（例えば、２．５～３．５）程度
　（1-10）強度比（Ｉ１０／Ｉ０）：０．５～４．５（例えば、１～４．５）、好ましくは１．２～４．３（例えば、１．３～４．２）、さらに好ましくは１．３～４（例えば、１．５～３．７）程度
　強度比（Ｉ１０／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ１０／Ｉ０）：０．５～３（例えば、１～３）、好ましくは１．２～２．５（例えば、１．５～２．５）、特に１．２～２．０程度。
　（２）吸収強度Ｉ１に対する強度比
　（2-1）強度比（Ｉ３／Ｉ１）：３．５～５．８（例えば、３．７～５．７）、好ましくは３．８～５．８（例えば、３．９～５．７）、さらに好ましくは４～５．８（例えば、４．２～５．７）、特に４．５～５．８（例えば、４．６～５．７）程度
　（2-2）強度比（Ｉ４／Ｉ１）：６～１０．５、好ましくは６．３～１０．３（例えば、６．５～１０．３）、さらに好ましくは６．７～１０．２（例えば、６．８～１０）、特に７．７～１０．５（例えば、７．８～１０）程度
　（2-3）強度比（Ｉ５／Ｉ１）：７～１５、好ましくは７．５～１４．７（例えば、８～１４．５）、さらに好ましくは８．５～１４．３（例えば、９～１４）、通常、９．５～１５（例えば、９．８～１４．８）、特に１０～１４．５程度
　（2-4）強度比（Ｉ６／Ｉ１）：６．５～１２（例えば、６．７～１１．７）、好ましくは７～１１．５（例えば、７．２～１１．２）、さらに好ましくは７．５～１１．１（例えば、７．５～１１）、通常、８～１２（例えば、８．２～１２）、特に８～１１．５程度
　（2-5）強度比（Ｉ７／Ｉ１）：３．５～６．７（例えば、３．７～６．６）、好ましくは４～６．５（例えば、４．３～６．５）、さらに好ましくは４．５～６．３程度。通常、４．６～６．７（例えば、４．８～６．６）、特に４．８～６．５程度
　（2-6）強度比（Ｉ８／Ｉ１）：２．３～３．８（例えば、２．５～３．７）、好ましくは２．６～３．５（例えば、２．７～３．５）、さらに好ましくは２．８～３．４（例えば、２．９～３．３）程度
　（2-7）強度比（Ｉ９／Ｉ１）：１～１．７、好ましくは１．１～１．６（例えば、１．１～１．５）程度。
　（３）吸収強度Ｉ２に対する強度比
　（3-1）強度比（Ｉ４／Ｉ２）：３～３．９（例えば、３．２～３．９）、好ましくは３．２～３．８（例えば、３．１～３．７）、特に３．３～３．９（例えば、３．４～３．８）程度
　（3-2）強度比（Ｉ５／Ｉ２）：３．５～５．６、好ましくは３．７～５．５、さらに好ましくは３．８～５．４（例えば、４～５．４）、通常、４．２～５．６（例えば、４．３～５．５）、特に４．４～５．４程度
　（3-3）強度比（Ｉ６／Ｉ２）：３～４．５、好ましくは３．１～４．４（例えば、）、さらに好ましくは３．２～４．２（例えば、３．３～４．１）、特に３．５～４．５（例えば、３．６～４．３）程度
　（3-4）強度比（Ｉ７／Ｉ２）：１．５～２．５（例えば、１．７～２．５）、好ましくは１．８～２．５、さらに好ましくは１．９～２．４（例えば、２～２．３）、特に２．１～２．５程度
　（3-5）強度比（Ｉ８／Ｉ２）：１～１．４、好ましくは１．１～１．４、さらに好ましくは１．２～１．３程度。
　上記強度比に関し、（１）吸収強度Ｉ０に対する強度比（好ましくは特に、強度比（1-1）～（1-10）のうち少なくとも１つの強度比、特に強度比（1-1）～（1-9）のうち少なくとも１つの強度比、中でも強度比（1-2）～（1-8）のうち少なくとも１つの強度比）及び（２）吸収強度Ｉ１に対する強度比（特に、強度比（2-1）～（2-6）のうち少なくとも１つの強度比、特に強度比（2-2）～（2-5）のうち少なくとも１つの強度比）は、シラノール基又はヒドロキシル基の濃度の高い多孔質ケイ素系担体（例えば、軽質無水ケイ酸などの無定形多孔質担体）と識別する上で有用である。また、（３）吸収強度Ｉ２に対する強度比（特に、強度比（3-1）～（3-5）のうち少なくとも１つの強度比、特に強度比（3-1）～（3-3）のうち少なくとも１つの強度比）も第１の多孔質担体を識別するのに有用な指標となりうる。
　なお、第１の多孔質担体は、少なくとも１つの上記強度比を示せばよく、複数の強度比（例えば、強度比（Ｉ２／Ｉ０）および強度比（Ｉ３／Ｉ０）などの２つの強度比）又は全部の強度比を示してもよい。
　なお、赤外線吸収スペクトルによる前記強度比は、ＫＢｒ法に従って、ＫＢｒ約２００ｍｇと担体約２ｍｇとを乳鉢で混合し、プレートを調製して測定し、各波数での吸収強度に基づいて算出できる。所定の波数での吸収強度は、赤外線吸収スペクトルチャートにおいて、ベースラインからの高さで表すことができる。前記強度比の算出において、小さな吸収強度の値（例えば、吸収強度Ｉ０、Ｉ１など）は、赤外線吸収スペクトルを拡大することにより、吸収強度を正確に測定でき、吸収強度が変動する領域での吸収強度の値（例えば、吸収強度Ｉ５、Ｉ６など）は、赤外線吸収スペクトルの変動域の強度を平均化して、全体としてなだらかな曲線又は直線を引き、所定の波数との交点を強度として用いることができる。
　第１の多孔質担体の平均細孔径は、例えば、平均細孔径５～４０ｎｍ、好ましくは７～３５ｎｍ、さらに好ましくは１０～３０ｎｍ（例えば、１５～２５ｎｍ）程度である。活性成分の溶出性を高めるためには、第１の多孔質担体の平均細孔径が、或る程度大きいのが好ましく、例えば、１０～４０ｎｍ、好ましくは１２～３５ｎｍ、さらに好ましくは１３～３０ｎｍ（例えば、１５～２５ｎｍ）程度であるのが有利である。
　第１の多孔質担体の吸油量（ＪＩＳ Ｋ５０１に規定する方法で測定、単位：ｍｌ／１００ｇ）は、例えば、７５～５００（好ましくは１００～４５０、さらに好ましくは１５０～４００、特に２００～３８０（例えば、２２０～３５０）程度であり、通常、２３０～３２０程度である。活性成分の担持量を増大させるとともに溶出性を改善するため、第１の多孔質担体の吸油量は高いのが好ましく、例えば、１７５～５００（好ましくは１９０～４５０、さらに好ましくは２００～４００、特に２２０～３８０（例えば、２３０～３５０）程度であり、通常、２３０～３２０程度である。
　さらに、レーザー回折法による第１の多孔質担体の平均粒子径は、例えば、１～５０μｍ、好ましくは２～４５μｍ（例えば、３～４０μｍ）、さらに好ましくは３～３５μｍ（例えば、５～３０μｍ）程度であってもよい。また、第１の多孔質担体の平均粒子径は、例えば、１～２５μｍ（例えば、７～２５μｍ）、好ましくは２～２０μｍ（例えば、８～１５μｍ）、さらに好ましくは３～１５μｍ（例えば、９～１３μｍ）程度であってもよく、８～２２μｍ（例えば、１０～１２μｍ）程度であってもよい。第１の多孔質担体のＢＥＴ法による比表面積（単位：ｍ２／ｇ）は、例えば、２５０～１２００（好ましくは３００～１０００、さらに好ましくは３５０～９００、特に４００～８００（例えば、４００～６００）程度である。また、第１の多孔質担体の細孔容積（単位：ｍｌ／ｇ）は、例えば、０．５～５（好ましくは０．７～３、さらに好ましくは０．８～２．５、特に１～２程度である。また、静置法による第１の多孔質担体の沈降容積（見掛け比重、単位：ｍｌ／５ｇ）は、例えば、１０～５０（好ましくは１５～４５、さらに好ましくは２０～４０）程度である。
　さらに、第１の多孔質担体は、内部にナノメータ単位（前記平均細孔径）の微細孔を無数に有し、粒子体積の５０～８５％（例えば、５５～８３％、好ましくは６０～８０％、さらに好ましくは６５～８０％（例えば、７０～８０％）程度）を空間が占めていてもよい。さらに、第１の多孔質担体の粒度分布は多分散であってもよいが、単分散であるのが好ましい。特に、第１の多孔質担体は、単分散粒子（例えば、体積基準の粒度分布において、累積度数１０％の粒径をＤ１０、累積度数９０％の粒径をＤ９０としたとき、粒度分布幅Ｄ９０／Ｄ１０が１．２～３、好ましくは１．３～２．７、さらに好ましくは１．５～２．５（例えば、１．８５～２．３））程度であってもよい。
　なお、第１の多孔質担体の５重量％水スラリーのｐＨは４～８（例えば、５～７）程度であってもよい。
　第１の多孔質担体として、平均細孔径、比表面積及び吸油量が比較的大きい担体を用いると、活性成分の溶出性を改善するのに有利である。このような担体の平均細孔径は、１２～３５ｎｍ、好ましくは１３～３０ｎｍ（例えば、１５～２５ｎｍ）程度であり、１５～２０ｎｍ程度であってもよい。また、ＢＥＴ比表面積（単位：ｍ２／ｇ）は、例えば、４００～９００（例えば、４５０～８５０）、好ましくは５００～８００（例えば、５００～７５０）程度である。吸油量（単位：ｍｌ／１００ｇ）は、２００～５００（例えば、２２０～４５０）、好ましくは２３０～４００（例えば、２３０～３５０）程度であり、２３０～３２０程度であってもよい。
　このような第１の多孔質担体（球状多孔質シリカなど）を用いると、嵩密度が小さく、活性成分を安定かつ微粒子又は分子状態で担持するためか、活性化合物の溶出性及び生物学的利用能を大きく改善できるとともに、製剤を小型化できる。また、圧縮成形して顆粒や錠剤を調製しても活性成分の溶出性を向上できる。
　なお、第１の多孔質担体は、「サイロスフェア」の品番「Ｃ－１５０４」「Ｃ－１５１０」（富士シリシア化学（株）製）、「アエロパールAEROPERL」の品番「３００／３０」（デグサDegussa社製）などとして入手できる。また、前記第１の多孔質担体は球状の形態（球状多孔質シリカなどの形態）で入手できる。
　固体分散体において、活性成分の形態は、特に制限されず、結晶化されていてもよく、非晶質状態であってもよい。特に、活性成分が結晶性であっても、非晶質の形態で前記加熱減量特性を有する第１の多孔質担体（球状多孔質シリカなど）に担持できる。すなわち、結晶性活性成分を、前記熱減量特性を有する第１の多孔質担体（球状多孔質シリカなど）に担持させ、Ｘ線回折及び熱分析に供しても、結晶に起因するピーク又は吸熱ピークが観察されない。そのため、本発明では、結晶性活性成分であっても、有効に溶出性を向上できる。
　前記加熱減量特性を有する第１の多孔質担体（球状多孔質ケイ素系担体など）は賦形剤として機能するため、粉末状多孔質担体は第１の多孔質担体単独で構成してもよく、必要により第１の多孔質担体と第２の多孔質担体とで構成してもよい。第２の多孔質担体は、例えば、結晶セルロース（ポーラスセルロースなど）などのセルロース、樹脂（イオン交換樹脂、熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂など）、無機物質［活性炭、鉱物類（ゼオライト、ケイソウ土、タルク、カオリン、クレーなど）、金属酸化物（アルミナ、酸化亜鉛、二酸化チタンなど）、金属水酸化物（水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；水酸化アルミニウムなど）、金属炭酸塩（炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩など）、金属硫酸塩（硫酸カルシウムなどのアルカリ土類金属硫酸塩など）、金属リン酸塩（リン酸カルシウムなどのアルカリ土類金属リン酸塩など）など］であってもよい。これらの多孔質担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　第２の多孔質担体は多孔質ケイ素系担体であるのが好ましく、多孔質ケイ素系担体としては、例えば、二酸化ケイ素（含水二酸化ケイ素を含む）又はシリカ、ケイ酸化合物［軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウムなど］、ケイソウ土、ゼオライトなどで構成できる。これらの第２の多孔質担体も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。第２の多孔質担体は、無定形であってもよく、球状（楕円状などの形態を含む）であってもよい。無定形又は球状担体としては、通常、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合が多い。特に、無定形の第２の多孔質担体としては無定形軽質無水ケイ酸などを用いる場合が多い。なお、無定形軽質無水ケイ酸としては、例えば、富士シリシア化学（株）製サイリシアシリーズ（サイリシア２５０、サイリシア３２０、サイリシア３５０、サイリシア４７０、サイリシア４４０、サイリシア７４０など）、フロイント産業（株）製アドソリダーシリーズ（アドソリダー１０１、アドソリダー１０２など）、日本アエロジル（株）製アエロジルシリーズ（アエロジル２００、アエロジル３００など）などとして入手できる。また、球状の第２の多孔質担体を用いてもよい。このような球状の第２の多孔質担体としては、例えば、「サンスフェア」の品番「Ｈ－５１」「Ｈ－５２」「Ｈ－５３」（旭硝子（株）製）などとして入手できる。球状の第２の多孔質担体を用いると、高い流動性及び小さな嵩密度により、取り扱い性、打錠などの工程も含め、製剤の製造作業性を向上できる。
　第２の多孔質担体は第１の多孔質担体よりも多くのヒドロキシル基（又はシラノール基）を含んでいてもよい。温度９５０℃で２時間加熱したとき、第２の多孔質担体の加熱減量（灼熱減量）は、例えば、４．５重量％以上（例えば、５～１７重量％）、特に５～１５重量％（例えば、７～１０重量％）程度であってもよい。第２の多孔質担体としての多孔質ケイ素系担体は、赤外線吸収スペクトルにおいて、次のような強度比を有していてもよい。
（１）吸収強度Ｉ０に対する強度比
　（1-11）強度比（Ｉ１／Ｉ０）：２．５～１５（例えば、５～１２、特に６～１２）、好ましくは７～１０（例えば、７．３～９．５）、さらに好ましくは７．５～９（例えば、７．５～８．５）程度
　（1-12）強度比（Ｉ２／Ｉ０）：５～３０（例えば、７～２８、特に１０～２７）、好ましくは１５～２５（例えば、１９～２３）、さらに好ましくは１９．５～２２．５程度
　強度比（Ｉ２／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ２／Ｉ０）：５～１５（例えば、６～１２）、好ましくは７～１０（例えば、７．５～９．５）程度
　（1-13）強度比（Ｉ３／Ｉ０）：１０～６５（例えば、２０～６０）、好ましくは３５～５５（例えば、４０～５０）、さらに好ましくは４４～４８程度
　（1-14）強度比（Ｉ４／Ｉ０）：１３～１２０（例えば、２０～１１５）、好ましくは６５～１１０（例えば、７０～１００）、さらに好ましくは７５～９５（例えば、８０～９０）程度
　強度比（Ｉ４／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。（Ｉ４／Ｉ０）：１３～３０（例えば、１５～２８）、好ましくは１７～２７（例えば、１８～２５）、さらに好ましくは２０～２３程度
　（1-15）強度比（Ｉ５／Ｉ０）：２５～１５０（例えば、５０～１４５）、好ましくは７５～１４０（例えば、１００～１３５）、さらに好ましくは１１０～１３０程度
　（1-16）強度比（Ｉ６／Ｉ０）：１５～１２５（例えば、３０～１２０）、好ましくは５０～１１５（例えば、７５～１１０）、さらに好ましくは９５～１１０程度
　強度比（Ｉ６／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ６／Ｉ０）：１５～４０（例えば、１７～３７）、好ましくは２０～３５（例えば、２３～３３）、さらに好ましくは２５～３３程度
　（1-17）強度比（Ｉ７／Ｉ０）：１０～７５（例えば、２０～７０）、好ましくは３０～６５（例えば、４５～６０）、さらに好ましくは５０～６０程度
　（1-18）強度比（Ｉ８／Ｉ０）：８～６５（例えば、１５～６０）、好ましくは２５～５０（例えば、２８～４５）、さらに好ましくは３０～３５程度
　強度比（Ｉ８／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ８／Ｉ０）：８～２０（例えば、１０～１８）、好ましくは１２～１８（例えば、１３～１７）、さらに好ましくは１３．５～１６．５（例えば、１４．５～１６．５）程度
　（1-19）強度比（Ｉ９／Ｉ０）：３～２０（例えば、１０～１８）、好ましくは１２～１７（例えば、１２．５～１６）、さらに好ましくは１３～１５程度
　強度比（Ｉ９／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ９／Ｉ０）：３～１５（例えば、５～１３）、好ましくは６～１２、さらに好ましくは７～１１（例えば、８～１０）程度
　（1-20）強度比（Ｉ１０／Ｉ０）：１～１０（例えば、２～８）、好ましくは３～７（例えば、３．５～６．５）、さらに好ましくは４．７～６（例えば、４．８～５．７）程度
　強度比（Ｉ１０／Ｉ０）は以下の通りであってもよい。強度比（Ｉ１０／Ｉ０）：好ましくは２．５～６．５（例えば、３～６）、さらに好ましくは３．５～５．５（例えば、３．５～５）、特に３．７～４．７程度。
　（２）吸収強度Ｉ１に対する強度比
　（2-11）強度比（Ｉ３／Ｉ１）：４～１０（例えば、４．５～１０）、好ましくは５～８（例えば、５．５～７．５）、さらに好ましくは５．７～７（例えば、５．８～６．５）程度
　（2-12）強度比（Ｉ４／Ｉ１）：７～１５、好ましくは８～１３（例えば、１０～１３）、さらに好ましくは１０．５～１２．５（例えば、１０．５～１２）程度
　（2-13）強度比（Ｉ５／Ｉ１）：１０～２０、好ましくは１２～１９（例えば、１３～１８）、さらに好ましくは１４～１７（例えば、１５～１６．５）程度
　（2-14）強度比（Ｉ６／Ｉ１）：８～１８、好ましくは１０～１６（例えば、１１～１５．５）、さらに好ましくは１２～１５（例えば、１２．５～１４．５）程度
　（2-15）強度比（Ｉ７／Ｉ１）：５～１２、好ましくは５．５～１０（例えば、５．５～８．５）、さらに好ましくは６～８（例えば、６．５～７．７）程度
　（2-16）強度比（Ｉ８／Ｉ１）：３．２～８、好ましくは３．５～６（例えば、３．５～６）、さらに好ましくは３．７～５（例えば、３．８～４．８）程度。
　なお、これらの多孔質ケイ素系担体も、少なくとも１つの上記強度比を示せばよく、複数の強度比（例えば、強度比（Ｉ２／Ｉ０）および強度比（Ｉ３／Ｉ０）などの２つの強度比）又は全部の強度比を示してもよい。
　第２の多孔質担体の平均粒径は、特に限定されず、例えば、１～２０μｍ程度の範囲から適宜選択でき、２～１５μｍ、好ましくは３～１０μｍ、特に４～１０μｍ（例えば、４～８μｍ）程度であってもよい。
　第２の多孔質担体も多数の微細な孔を有しており、平均細孔径は、例えば、１～３０ｎｍ、好ましくは２～２７ｎｍ（例えば、３～２５ｎｍ）、さらに好ましくは５～２２ｎｍ（例えば、６～２０ｎｍ）程度である。また、第２の多孔質担体の平均細孔容積は、例えば、０．１～５ｍＬ／ｇ、好ましくは０．３～３ｍＬ／ｇ、さらに好ましくは０．５～２ｍＬ／ｇ（例えば、０．７～１．７５ｍＬ／ｇ）、特に１～１．７ｍＬ／ｇ程度である。第２の多孔質担体の比表面積は、特に限定されず、例えば、１００～１０００ｍ２／ｇ（例えば、２００～８００ｍ２／ｇ）、好ましくは２５０～７５０ｍ２／ｇ（例えば、３００～７００ｍ２／ｇ）程度である。
　第２の多孔質担体の吸油量（単位：ｍｌ／１００ｇ）は、例えば、７５～５００（好ましくは９０～４００、さらに好ましくは１００～３５０、特に１５０～３５０（例えば、１７０～３２０））程度である。静置法による第２の多孔質担体の沈降容積（見掛け比重、単位：ｍｌ／５ｇ）は、例えば、１０～１２０（好ましくは２０～１１０、さらに好ましくは３０～１００）程度である。
　第２の多孔質担体としてのケイ素系多孔質担体は、前記第１の多孔質担体と同じくシラノール基を有していてもよく、シラノール基の濃度を低減又は調整するため、前記第１の多孔質担体と同じく前記表面処理剤で表面処理されていてもよい。
　第１の多孔質担体（球状多孔質担体など）と第２の多孔質担体（無定形多孔質担体など）との割合は、活性成分の溶出性を損なわない範囲で選択でき、通常、前者／後者（重量比）＝５０／５０～１００／０（例えば、５５／４５～９９／１）、好ましくは６０／４０～１００／０（例えば、６５／３５～９５／５）、さらに好ましくは７０／３０～１００／０（例えば、７５／２５～９０／１０）、特に７５／２５～１００／０程度である。第２の多孔質担体の割合が多くなると、活性成分の溶出性が低下する傾向にある。
　粉末状多孔質担体に対する活性成分の担持量は、担体や活性成分の種類などに応じて、粉末状多孔質担体１重量部に対して活性成分０．０１～１０重量部（例えば、０．０１～５重量部）程度の範囲から選択でき、例えば、粉末状多孔質担体１重量部に対して活性成分０．１～５重量部（例えば、０．２～４重量部）、好ましくは０．２５～３重量部（例えば、０．３～２．５重量部）、さらに好ましくは０．５～２重量部（例えば、０．５～１．５重量部）程度、特に０．７～１．２程度であってもよい。本発明では、活性成分の溶出性が高く、バイオアベイラビリティを大きく向上できる。そのため、活性成分の使用量を低減しつつ、高いバイオアベイラビリティを達成できる。例えば、本発明の固体分散体では、活性成分の使用量を従前の活性成分の使用量に対して１０～５０重量％、好ましくは２０～４５重量％（例えば、２５～３５重量％）程度低減しても、従前と同様のバイオアベイラビリティを得ることができる。また、粉末状多孔質担体が賦形剤として機能するため、固体分散体は圧縮成形性も高い。そのため、剤形を小型化でき、服用性及び患者のコンプライアンスも高めることができる。
　固体分散体は、前記活性成分に限らず、種々の薬学的に許容される製剤成分（又は担体成分、添加剤成分）、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを含んでいてもよい。これらの担体成分（又は添加剤成分）のうち、多孔質担体と活性成分との濡れ性、活性成分の含浸性及び溶出性を制御するため、水溶性高分子、賦形剤、界面活性剤から選択された少なくとも一種を用いるのが好ましく、活性成分の溶出性を制御するため、脂質を用いてもよい。特に、多孔質担体に対する活性成分の含浸性、含浸操作性及び活性成分の溶出性などを制御するため、固体分散体は、水溶性高分子、糖類、界面活性剤、脂質などから選択された少なくとも一種の成分をさらに含んでいてもよく、これらの成分は活性成分とともに担体に担持してもよく固体分散体の担体とは別の担体に担持していてもよい。添加剤成分は、水溶性成分（特に、水溶性高分子、糖類、界面活性剤から選択された少なくとも一種の水溶性成分）である場合が多い。なお、添加剤成分（特に、水溶性添加剤成分）は、水に対して難溶性の活性成分（又は疎水性活性成分）との親和性又は相溶性が低く、活性成分を分子状の形態で溶解又は微粒子の形態で分散できない成分（活性成分が分子レベル又は微粒子レベルで溶解又は分散した溶融可能な固体分散体を形成できず、固体分散体の固体マトリックスとして機能しない添加剤成分）であってもよい。
　水溶性高分子としては、例えば、可溶性デンプン；アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（コポビドン）などのビニルピロリドンの単独又は共重合体；ポリビニルアルコール；カルボキシビニルポリマー（カーボポール９３４，９４０、カーボマーなど）、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリメタクリル酸系ポリマー（オイドラギットＬ，ＬＤ，Ｓなど）などの（メタ）アクリル酸の単独又は共重合体；ポリエチレングリコール（マクロゴールなど）などの合成高分子；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。水溶性高分子は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの水溶性高分子のうち、ポリビニルピロリドン（ポビドン）などのビニルピロリドンの単独又は共重合体、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマーなどのアクリル酸の単独又は共重合体、ポリエチレングリコール（マクロゴールなど）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣなどのセルロースエーテル類などが好ましい。特に、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール（マクロゴールなど）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣなどが好ましい。ＨＰＭＣには、ＨＰＭＣ２２０８、ＨＰＭＣ２９０６，ＨＰＭＣ９１０などが含まれ、ＨＰＣにはヒドロキシプロポキシ基５３～７８％程度のＨＰＣが含まれる。水溶性高分子としては、ＨＰＭＣ及びＨＰＣから選択された少なくとも一種の水溶性セルロースエーテル類を用いる場合が多い。
　糖類としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース（麦芽糖）、還元麦芽糖、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類（単糖類、又は二糖類などのオリゴ糖）又は糖アルコール類などが例示できる。これらの糖類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの糖類のうち、糖アルコール（マンニトールなど）が好ましい。
　前記界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤（例えば、ベンゼンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸、ドデカンスルホン酸などのスルホン酸又はその塩類；ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）などのアルキル硫酸塩（Ｃ６－３０アルキル硫酸アルカリ金属塩など）；スルホ脂肪族ジカルボン酸エステル塩（例えば、スルホコハク酸ラウリル二ナトリウムなどのスルホコハク酸塩など）；ステアリン酸カルシウムなどの長鎖脂肪酸金属塩；胆汁酸又はその塩；コール酸、デオキシコール酸などのコール酸類など）、カチオン性界面活性剤（テトラアルキルアンモニウムハライドなどのテトラアルキルアンモニウム塩；塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムなど）、非イオン性界面活性剤（ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステルなどのショ糖長鎖脂肪酸エステル；エチレングリコールモノ又はジステアリン酸エステル、ポリエチレングリコールモノ又はジオレイン酸エステル、ポリエチレングリコールモノ又はジステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの（ポリ）エチレングリコール長鎖脂肪酸エステル；モノカプリル酸デカグリセリン、モノカプリン酸モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリンなどの（ポリ）グリセリン長鎖脂肪酸エステル；モノラウリル酸ソルビタン、モノ乃至トリステアリン酸ソルビタン、モノ乃至トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン長鎖脂肪酸エステル；前記ソルビタン長鎖脂肪酸エステルに対応するソルビット長鎖脂肪酸エステル；ポリソルベートなどのポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノヤシ油長鎖脂肪酸エステルなどの（ポリ）オキシエチレンソルビタン長鎖脂肪酸エステル；前記ポリオキシエチレンソルビタン長鎖脂肪酸エステルに対応する（ポリ）オキシエチレンソルビット長鎖脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンステアリン酸アミドなどのポリオキシアルキレン長鎖脂肪酸アミド；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなど）、両イオン性界面活性剤（ドデシル－ジ－（アミノエチル）グリシンなどのグリシン類；ベタイン、ジメチルドデシルカルボキシベタインなどのベタイン類；レシチンなどのホスファチジン酸誘導体など）、及び高分子型界面活性剤（プルロニックやポロクサマーなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリエチレンオキシド－（メタ）アクリレート共重合体；ポリエチレンオキシド－エピクロルヒドリン共重合体；ポリエーテルエステルアミド、ポリエーテルアミドイミド、ポリエーテルエステルなど）などが挙げられる。なお、前記長鎖脂肪酸としては、Ｃ８－２６飽和又は不飽和脂肪酸、好ましくはＣ１２－２０飽和又は不飽和脂肪酸が例示できる。これらの界面活性剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　界面活性剤のうち、アニオン性界面活性剤［例えば、ＳＬＳなどのＣ１０－２４アルキル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸塩など］及び／又は非イオン性界面活性剤［例えば、ショ糖Ｃ８－２６脂肪酸エステル、（ポリ）グリセリンＣ８－２６脂肪酸エステル、ソルビタンＣ８－２６脂肪酸エステル、ポリソルベートなどの（ポリ）オキシエチレンソルビタン長鎖脂肪酸エステルなど］、プルロニックやポロクサマーなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどが好ましい。なお、高分子型界面活性剤としてのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは非イオン性界面活性剤に分類することができる。
　脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、カカオ脂、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２－４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（油脂類、例えば、グリセライド、硬化ヒマシ油などの硬化油など）、リン脂質、高級アルコール（ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの飽和又は不飽和高級アルコールなど）、高級脂肪酸（オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸などの飽和又は不飽和高級脂肪酸）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。これらの脂質も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　なお、これらの成分のうち、固体分散体の均一性を高めるためには、少なくとも水溶性高分子及び／又は界面活性剤を用いるのが有利である。
　これらの成分の担持量又は使用量は、固体分散体の特性に応じて選択でき、通常、前記活性成分１００重量部に対して、それぞれ、０．１～１００重量部（例えば、１～５０重量部）、好ましくは０．５～５０重量部、さらに好ましくは１．５～３０重量部（例えば、２．５～２５重量部）程度の範囲から選択でき、通常、１．５～２０重量部（例えば、１．５～１５重量部）程度であってもよい。また、各添加剤成分の使用量は、前記活性成分１００重量部に対して３～５０重量部、好ましくは５～３０重量部（例えば、７～２５重量部）程度の範囲から選択でき、通常、５～２０重量部（例えば、５～１５重量部）程度であってもよい。
　なお、本発明では、前記添加剤成分と活性成分とを加熱して溶融混合し、固体分散体（ビヒクル又は固体マトリックスとしての前記添加剤成分に活性成分が分子状又は微粒子状の形態で含有された溶融可能な分散体（固体分散体））を調製する必要がない。しかも、前記第１の多孔質担体で構成された粉末状多孔質担体は固形製剤の賦形剤として機能するとともに、前記添加剤成分は、前記粉末状多孔質担体に対する活性成分の濡れ性及び含浸性を向上させる。さらに、前記活性成分の溶出性及び生物学的利用能を向上できる。そのため、前記添加剤成分の使用量を大きく低減でき、剤形を小型化できる。また、軽質無水ケイ酸を用いて固体分散体を調製し、圧縮成形すると、成形体（整粒した顆粒や錠剤）からの活性成分の溶出性が大きく損なわれる。そのため、溶出性を改善するために圧縮成形する際に大量の崩壊剤を添加する必要があるが、本発明では少量の崩壊剤であっても高い溶出性が得られる。
　前記多孔質担体に担持される各添加剤成分（例えば、水溶性高分子、糖類及び界面活性剤から選択された成分）の割合は、例えば、水に対して難溶性の活性成分１００重量部に対して０．１～３０重量部（例えば、０．５～２５重量部）、好ましくは１～２０重量部（例えば、１．５～２０重量部）、さらに好ましくは２～１５重量部（例えば、２．５～１３重量部）程度であってもよい。また、各添加剤成分の使用量は、前記活性成分１００重量部に対して１～３０重量部（例えば、２～２５重量部）、好ましくは３～２０重量部（例えば、５～２０重量部）、さらに好ましくは５～１５重量部（例えば、７～１３重量部）程度であってもよい。また、前記添加剤成分（水溶性セルロースエーテル類および界面活性剤など）の総量は、例えば、水に対して難溶性の活性成分（フェノフィブラート成分など）１００重量部に対して１～１００重量部程度の範囲から選択でき、通常、１～５０重量部（例えば、３～５０重量部）、好ましくは５～４０重量部（例えば、５～３０重量部）、さらに好ましくは１０～４０重量部（例えば、１０～３０重量部）、特に１０～２５重量部程度であってもよい。
　［固体分散体の製造方法］
　本発明では、超臨界流体（超臨界水など）又は亜臨界流体（亜臨界水など）で処理することなく、前記活性成分が粉末状多孔質担体に担持された固体分散体を製造できる。すなわち、前記難溶性の活性成分の有機溶媒溶液を、少なくとも第１の多孔質担体で構成された粉末状多孔質担体に含浸させ、有機溶媒を除去することにより、前記活性成分が前記多孔質担体に担持された固体分散体を製造できる。本発明では、マトリックス成分と活性成分とを加熱溶融させてマトリックス成分中に活性成分が溶解又は微分散した溶融可能な分散体（固体分散体）を調製し、この固体分散体を溶融させて担体に噴霧する必要がない。そのため、活性成分が熱劣化することがなく、広範囲の活性成分に適用でき、簡便かつ効率的に活性成分の溶出性及び生物学的利用能を向上できる。
　有機溶媒は、前記難溶性の活性成分（並びに前記水溶性高分子などの成分）を溶解できればよく、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ケトン類（アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エーテル類（エチルエーテル、プロピルエーテルなどの鎖状エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテルなど）、セロソルブ類（エチルセロソルブなど）、セロソルブアセテート類、カルビトール類（メチルカルビトールなど）、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類など）、ハロゲン化炭化水素類（メチレンクロライドなど）、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、ニトリル類、アミド類などであってもよい。有機溶剤は単独で又は二種以上混合して使用できる。なお、必要であれば、溶液状態を維持できる限り、水を併用してもよい。有機溶剤としては、通常、エタノール、イソプロパノール、アセトンなどを用いる場合が多い。
　有機溶媒溶液の濃度は、固形分換算で、１～５０wt/vol％、好ましくは５～３０wt/vol％（例えば、１０～２５wt/vol％）、さらに好ましくは７～２０wt/vol％（例えば、１０～１５wt/vol％）程度であってもよい。また、前記難溶性の活性成分を含む有機溶媒溶液は、通常、室温（温度１５～２５℃）、好ましくは温度１０℃、さらに好ましくは温度５℃、特に温度０℃で液体（液状の形態）である。
　本発明では有機溶媒溶液の形態で多孔質担体に含浸させるため、活性成分及び前記添加剤成分が多孔質担体の表面に偏って担持されることがなく、多孔質担体の深部まで均一に浸透し、全体に亘って均一に担持できる。前記添加剤成分（例えば、水溶性高分子、糖類及び界面活性剤から選択された少なくとも一種の成分）を含む有機溶媒溶液を用いると、多孔質担体に対する難溶性活性成分の浸透性又は含浸性を向上できる。
　含浸工程では、前記難溶性の活性成分を含む有機溶媒溶液と、粉末状多孔質担体とを接触させればよく、多孔質担体に有機溶媒溶液を噴霧などにより適用してもよいが、通常、撹拌下又は静置下で前記有機溶媒溶液中に多孔質担体を放置したり、前記有機溶媒溶液と多孔質担体とを混合して含浸させる場合が多い。室温で有機溶媒溶液に粉末状多孔質担体を浸漬して、粉末状多孔質担体に有機溶媒溶液を含浸させる場合が多い。両者の接触により、有機溶媒中の活性成分は多孔質担体の細孔内に侵入し、担持される。なお、活性成分の大部分は多孔質担体の細孔に侵入又は吸着されるようである。
　前記含浸操作は、通常、常圧下で行う場合が多いものの、必要により減圧下又は加圧下で行ってもよい。また、前記含浸操作は、有機溶媒の沸点未満の温度で行うことができ、通常、温度０～５０℃、好ましくは５～３５℃（例えば、１０～３０℃）、さらに好ましくは１５～２５℃程度で行うことができる。含浸操作は、室温（例えば、１０～３５℃、好ましくは１５～３０℃、特に１５～２５℃程度）で行うことができる。必要であれば、加温又は加熱して含浸させてもよい。さらに、必要により、活性成分が含浸された多孔質担体を、濾別、遠心分離などの方法で分離し、洗浄してもよい。
　そして、混合物（活性成分が含浸された粉末状多孔質担体を含む混合物）を乾燥して有機溶媒を除去することにより固体分散体が得られる。すなわち、粉末状多孔質担体から残存する有機溶媒を除去することにより、活性成分が多孔質担体に分散した分散体（固体分散体）を得ることができる。活性成分は、通常、多孔質担体に均一に分散して担持されている。本発明では、溶融可能なマトリックスと活性成分とを含む固体分散体の溶融物を多孔質担体に噴霧して担持することなく、多孔質担体に有機溶媒溶液を含浸させるため、活性成分及び添加剤成分は、通常、多孔質担体の全体に亘り担持されている。有機溶媒の除去は、慣用の方法、例えば、乾燥（風乾燥、加熱乾燥）で行うことができ、常圧又は減圧下で乾燥することもできる。
　なお、活性成分の有機溶媒溶液と粉末状多孔質担体との混合液を凍結乾燥又は噴霧乾燥して溶媒を除去すると、固体分散体を効率よく製造できる。特に、前記有機溶媒溶液と粉末状多孔質担体との混合液を噴霧乾燥させると、均質な固体分散体を効率よく製造できる。この凍結乾燥又は噴霧乾燥（スプレードライ）は、慣用の方法で行うことができ、例えば、噴霧乾燥は、前記混合物を気流中に噴霧し、温風／熱風により乾燥させることにより行うことができる。
　本発明の固体分散体は、活性成分が多孔質担体に含浸して担持されていればよく、活性成分と多孔質担体との混合物であってもよく、通常、活性成分が多孔質担体に均一に分散して担持されている。特に、多孔質担体の細孔内に活性成分が取り込まれた状態で活性成分が分散しているため、活性成分の溶出性を顕著に改善でき、活性成分の使用量を低減しても、生物学的利用能を向上できる。
　本発明の固体分散体は、単独で医薬として用いてもよく、圧縮成形性に優れているため、圧縮成形し、破砕及び整粒することにより顆粒剤として使用してもよく、打錠して錠剤として使用してもよい。本発明の固体分散体は、通常、薬学的に許容可能な担体又は添加剤（前記例示の担体又は添加剤など）と組み合わせて固形製剤などの医薬組成物として用いる場合が多い。
　［医薬組成物とその製造方法］
　本発明の医薬組成物は、水に対して難溶性の活性成分が、前記第１の多孔質担体で構成された粉末状多孔質担体に担持された前記固体分散体を含んでいればよく、複数の活性成分を含んでいてもよい。複数の活性成分のうち少なくとも１つの活性成分が水に対して難溶性の活性成分であればよく、複数の活性成分は、水に対して難溶性の複数の活性成分で構成してもよく、水溶性活性成分を含んでいてもよい。また、全ての複数の活性成分が単一の多孔質担体（第１の多孔質担体）に担持されていてもよく、複数の活性成分がそれぞれ複数の多孔質担体（少なくとも第１の多孔質担体で構成された複数の粉末状多孔質担体）に担持されていてもよい。この場合、全ての複数の多孔質担体は必ずしも本発明で用いる前記特定の粉末状多孔質担体である必要はない。また、粉末状多孔質担体には複数の活性成分のうち全ての又は一部の活性成分が担持されていてもよい。多孔質担体に担持されていない他の活性成分は、種々の形態で医薬組成物に含有させることができる。
　また、投与量の多い活性成分と投与量の少ない活性成分とを含む医薬組成物では、投与量の少ない活性成分（水難溶性活性成分など）を多孔質担体に担持させてもよいが、少なくとも投与量の多い活性成分を多孔質担体（少なくとも第１の多孔質担体で構成された粉末状多孔質担体、特に第１の多孔質担体）に担持させるのが好ましい。特に、投与量が多く、しかも水に対して難溶性の活性成分を多孔質担体（少なくとも第１の多孔質担体で構成された粉末状多孔質担体、特に第１の多孔質担体）に担持させるのが好ましい。例えば、投与量の多い水難溶性活性成分と投与量の少ない水難溶性活性成分とを組み合わせる場合、少なくとも投与量の多い水難溶性活性成分を前記第１の多孔質担体に担持させるのが好ましい。より具体的には、高脂血症治療薬のうち、例えば、フィブラート系化合物（例えば、フェノフィブラートなど）とスタチン系化合物（ピタバスタチン又はピタバスタチンカルシウムなど）とを含む医薬組成物では、少なくともフィブラート系化合物は粉末状多孔質担体に担持した固体分散体の形態で含有するのが好ましく、スタチン系化合物は、多孔質担体に担持させてもよく、固体分散体とは遊離した形態（混合物又は製剤などの形態）で、医薬組成物に含有させてもよい。
　なお、投与量の多い活性成分を多孔質担体（特に第１の多孔質担体）に担持させた固体分散体と、投与量の少ない活性成分（特に多孔質担体に担持されていない活性成分）とを含む製剤において、投与量の少ない活性成分は、医薬組成物の種々の工程で添加でき、例えば、固体分散体を含む顆粒を調製した後、打錠して錠剤を製造する場合、顆粒の調製工程で添加してもよく、顆粒に添加して打錠してもよい。
　投与量の少ない活性成分としては、狭心症治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、抗肥満薬、心不全治療薬、心筋梗塞治療薬、抗不整脈薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、消化性潰瘍治療薬、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症薬、健胃・消化・制酸・制吐薬、鎮咳去たん薬、気管支喘息治療薬、便秘治療薬、下痢治療薬、肝疾患治療薬、胆道・脾臓系治療薬、痔治療薬、甲状腺疾患治療薬、高尿酸血症治療薬、リウマチ治療薬、抗生物質、抗うつ薬、抗アレルギー薬、抗結核薬、前立腺肥大症治療薬、骨粗鬆症治療薬、アルツハイマー病治療薬などがあげられる。
　高脂血症治療薬としては、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩など）などのスタチン系化合物、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミブ）などが例示できる。
　高血圧治療薬としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル、イミダプリル、キナプリル、テモカプリル、シラザプリル、トランドプリル、リシニプリル又はそれらの塩など）、アンジオテンシンII拮抗剤（例えば、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル又はそれらの塩など）、カルシウム拮抗剤（例えば、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン又はそれらの塩など）、塩酸クロニジン、塩酸ブナゾシンなどが挙げられる。
　抗肥満薬としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例えば、マジンドールなど）などが挙げられる。
　心不全治療薬としては、例えば、チアジド系化合物（例えば、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジドなど）、非チアジド系化合物（トリパミドなど）、抗アルドステロン系化合物（例えば、スピロノラクトンなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系化合物（例えば、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、硝酸イソソルビド、ピレタニド、ブメタニドなどが挙げられる。
　心筋梗塞治療薬としては、例えば、ワルファリン（例えば、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例えば、アルガトロバン(aragatroban)など）、血小板凝集抑制薬（例えば、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、アスピリン、硫酸クロピドグレルなどが挙げられる。
　糖尿病治療薬としては、例えば、インスリン製剤、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトールなど）、インスリン分泌促進剤（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドなど）、インスリン抵抗性改善剤（塩酸ピオグリタゾンなど）などが挙げられる。
　糖尿病性合併症治療薬としては、例えば、活性酸素消去薬（例えば、チオクト酸など）、脳血管拡張剤（例えば、チアプリドなど）が挙げられる。
　消化性潰瘍治療薬としては、例えば、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾールなど）、防御因子増強剤（例えば、メトクロプラミドなど）などが挙げられる。
　リウマチ治療薬としては、例えば、免疫抑制剤（例えば、レフルノミド、メトトレキサートなど）、オーラノフィンなどが挙げられる。
　抗アレルギー薬としては、例えば、抗ヒスタミン剤（例えば、フマル酸クレマスチン、ロラタジン、メキタジン、エバスチン、オキサトミド、ベシル酸ベポタスチンなど）などが挙げられる。
　さらに、複数の活性成分を含む場合、医薬組成物の形態は、例えば、単一の製剤、キット製剤などであってもよい。例えば、高脂血症治療薬のうち、例えば、フィブラート系化合物（例えば、フェノフィブラートなど）とスタチン系化合物（ピタバスタチンなど）とを組み合わせた医薬組成物は、少なくともフィブラート系化合物が粉末状多孔質担体に担持された形態、例えば、（ａ）フィブラート系化合物が前記粉末状多孔質担体に担持された固体分散体と、スタチン系化合物とを含む単一の医薬組成物（製剤）であってもよく、（ｂ）フィブラート系化合物及びスタチン系化合物の双方が前記粉末状多孔質担体に担持された固体分散体を含む単一の医薬組成物（製剤）であってもよく、（ｃ）フィブラート系化合物が前記粉末状多孔質担体に担持した固体分散体を含む製剤と、スタチン系化合物を含む製剤とで構成されたキット形態の医薬組成物（キット製剤）であってもよい。
　医薬組成物において、剤形は特に制限されず、半固形製剤（クリーム剤、ゼリー剤、グミ剤、軟膏剤、ゲル剤など）、液剤（懸濁剤、乳剤、シロップ剤など）などであってもよいが、通常、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤、チュアブル錠なども含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤、マイクロカプセル剤など）、ドライシロップ剤、座剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）である場合が多い。なお、カプセル剤は、液体充填カプセル（軟カプセルなど）であってもよく、固体分散体、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤は、注射剤、スプレー剤又はエアゾール剤としてもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点眼剤、点鼻剤、吸入剤、貼付剤（パップ剤など）など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（座剤など）であってもよい。本発明の医薬組成物は、必要により、速放性製剤又は徐放性製剤としてもよい。本発明の製剤は経口投与固形製剤、例えば、散剤、錠剤（裸錠など）、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、フィルム剤である場合が多く、錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が好ましい。
　前記担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（剤形）、投与形態、用途などに応じて、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）から選択できる。製剤組成物（特に、固形製剤）の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多く、脂質などの添加剤を用いてもよい。
　特に、本発明の固体分散体は、圧縮成形しても活性成分の溶出性を損なうことがない。より詳細には、例えば、軽質無水ケイ酸（例えば、「サイリシア３５０」）を用いて固体分散体を調製し、圧縮成形すると、成形体（整粒した顆粒や錠剤）からの活性成分の溶出性が大きく損なわれる。これに対して、本発明の固体分散体は圧縮成形しても、活性成分の溶出性を大きく向上できる。そのため、本発明は、通常、圧縮成形工程に供される成分、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択された少なくとも一種の担体成分を含む医薬組成物に適用するのに有利である。すなわち、本発明は、固体分散体が圧縮成形された固形製剤に適用するのに有利である。
　前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩；無水リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩などが例示できる。
　結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ペクチン、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。
　崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどが例示できる。
　前記脂質としては、前記例示のワックス類、長鎖脂肪酸エステル、高級アルコール、リン脂質、高級脂肪酸、金属石鹸類などが例示できる。
　担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。担体の割合は、特に制限されず、活性成分１００重量部に対して、例えば、１～５００重量部、好ましくは５～３００重量部、さらに好ましくは１０～２５０重量部（例えば、２５～２００重量部）程度であってもよい。
　滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール６０００などが例示できる。
　また、添加剤としては、崩壊助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤などが挙げられる。添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　固形製剤はコーティング剤でコーティングされていてもよい。前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、腸溶性成分（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート－（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸－アクリル酸共重合体）など）、胃溶性成分（ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）など）などが例示できる。
　活性成分として少なくともフィブラート系化合物（特にフェノフィブラート又はその遊離酸若しくは活性代謝物など）を含む代表的な単位投与形態の医薬組成物（錠剤などの固形製剤など）の処方（単位：ｍｇ）は下記表に示す通りである。なお、多孔質担体は賦形剤としても機能し、水溶性高分子を結合剤として機能させることもできるため、追加の賦形剤及び／又は結合剤は必ずしも必要ではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本発明の医薬組成物は、活性成分を含む固体分散体、担体成分（薬学的に許容される製剤成分）、必要により添加剤などを用いて、慣用の方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。例えば、固形剤は、活性成分含有固体分散体とともに、担体成分（結合剤、賦形剤、崩壊剤から選択された少なくとも１つの担体など）を用いて調製できる。例えば、顆粒剤は、押出造粒、噴霧造粒などにより活性成分含有固体分散体と担体成分（薬学的に許容される製剤成分）とを造粒し、必要により整粒することにより調製できる。錠剤は、前記造粒物を必要により担体成分及び／又は添加剤と混合し、圧縮成形することにより製造できる。また、圧縮成形剤を、必要により、コーティングしてもよい。カプセル剤は、カプセルに顆粒剤を充填することにより調製できる。
　なお、前記のように、本発明の固体分散体は圧縮成形性に優れている。そのため、固体分散体を少なくとも圧縮する工程を経て医薬組成物を製造するのに適している。例えば、固体分散体を必要により担体成分（賦形剤など）とともに圧縮成形し、成形体を破砕して整粒し、顆粒剤を得ることができ、固体分散体と担体成分との混合物を圧縮成形（打錠）することにより錠剤を製造でき、前記顆粒剤と担体成分との混合物を圧縮成形（打錠）することにより錠剤を製造できる。
　本発明の医薬組成物は、非ヒト動物に対しても適用できるが、通常、ヒトに対して用いられる。製剤中の活性成分の含有量及び製剤の投与量並びに投与スケジュールは、活性成分の種類、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状など）、投与時間、剤形、投与方法などにより、適宜選択することができる。製剤中の活性成分の含有量は、製剤全体に対して、固形分換算で、例えば、０．０１～９０重量％、好ましくは０．０５～８０重量％、さらに好ましくは０．１～７０重量％（例えば、０．５～５０重量％）程度であってもよい。より具体的には、例えば、製剤中のフィブラート系化合物の含有量は、例えば、１～９０重量％、好ましくは５～８０重量％、さらに好ましくは１０～７０重量％（例えば、１５～５０重量％）程度であってもよい。また、フィブラート系化合物の投与量は、１日当たり、成人（体重約６０ｋｇ）に対して１～５００ｍｇ、好ましくは５～３００ｍｇ（例えば、１０～２５０ｍｇ）、さらに好ましくは３０～２００ｍｇ（例えば、５０～１５０ｍｇ）程度であってもよい。スタチン系化合物の投与量は、１日当たり、成人に対して０．１～５０ｍｇ、好ましくは０．５～４０ｍｇ、さらに好ましくは１～３０ｍｇ（例えば、１～１０ｍｇ）程度であってもよい。本発明の医薬組成物は、１日当たり１回投与してもよく、複数回（例えば、２～５回程度）投与してもよい。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　実施例１～７
　［固体分散体及び錠剤の調製］
　フェノフィブラート（５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ，０．５ｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０，０．５ｇ）をエタノール／アセトン混合液（容積比１：１）に溶解し、５０ｍＬの溶液（温度１０℃及び０℃で溶液の形態）を調製した。
　得られた溶液に、第１の多孔質担体として球状の含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学（株）製「サイロスフェアＣ－１５１０」）及び多孔質ケイ素系担体として無定形軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学（株）製「サイリシア３５０」）を下記表２に示す割合で添加し、撹拌した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　なお、球状の第１の多孔質担体及び無定形状第２の多孔質担体の特性は以下の通りである。
　［第１の多孔質担体：「サイロスフェアＣ－１５１０」］
　加熱減量（９５０℃、２時間）：２．５重量％以下
　赤外線吸収スペクトル：
　波数３８００ｃｍ－１での吸収強度をＩ０、波数３６５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ１、波数３６００ｃｍ－１での吸収強度をＩ１、波数３５５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ３、波数３５００ｃｍ－１での吸収強度をＩ４、波数３４５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ５、波数３４００ｃｍ－１での吸収強度をＩ６、波数３３５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ７、波数３３００ｃｍ－１での吸収強度をＩ８、波数３２００ｃｍ－１での吸収強度をＩ９、波数３１００ｃｍ－１での吸収強度をＩ１０としたとき、強度比は以下の通りであった。
（１）Ｉ１／Ｉ０＝５．７、Ｉ２／Ｉ０＝１３．２、Ｉ３／Ｉ０＝２７．５、Ｉ４／Ｉ０＝４７．０、Ｉ５／Ｉ０＝６１．３、Ｉ６／Ｉ０＝４９．８、Ｉ７／Ｉ０＝２８．２、Ｉ８／Ｉ０＝１６．０、Ｉ９／Ｉ０＝６．３、Ｉ１０／Ｉ０＝１．９
（Ｉ２／Ｉ０＝３．７、Ｉ４／Ｉ０＝７．２、Ｉ６／Ｉ０＝７．５、Ｉ８／Ｉ０＝４．３、Ｉ９／Ｉ０＝２．８、Ｉ１０／Ｉ０＝１．６である場合がある）
（２）Ｉ３／Ｉ１＝４．８、Ｉ４／Ｉ１＝８．３、Ｉ５／Ｉ１＝１０．８、Ｉ６／Ｉ１＝８．７、Ｉ７／Ｉ１＝４．９、Ｉ８／Ｉ１＝２．８
　平均粒子径約１０μｍ、平均細孔径１７ｎｍ、細孔容積（単位：ｍｌ／ｇ）１．５、比表面積（単位：ｍ２／ｇ）５２０、吸油量（単位：ｍｌ／１００ｇ）２５０
　第１の多孔質担体「サイロスフェアＣ－１５１０」の赤外線吸収スペクトルを図１に示す。
　［無定形の第２の多孔質担体：「サイリシア３５０」］
　加熱減量（９５０℃、２時間）：５重量％
　赤外線吸収スペクトル：
　（１）Ｉ１／Ｉ０＝７．８、Ｉ２／Ｉ０＝２０．９、Ｉ３／Ｉ０＝４６．４、Ｉ４／Ｉ０＝８６．８、Ｉ５／Ｉ０＝１２４．８、Ｉ６／Ｉ０＝１０２．３、Ｉ７／Ｉ０＝５５．９、Ｉ８／Ｉ０＝３３．４、Ｉ９／Ｉ０＝１４．５、Ｉ１０／Ｉ０＝５．３
（Ｉ２／Ｉ０＝８．５、Ｉ４／Ｉ０＝２１．３、Ｉ６／Ｉ０＝２８．０、Ｉ８／Ｉ０＝１５．４Ｉ９／Ｉ０＝８．９、Ｉ１０／Ｉ０＝４．２である場合がある）
　（２）Ｉ３／Ｉ１＝６．０、Ｉ４／Ｉ１＝１１．２、Ｉ５／Ｉ１＝１５．７、Ｉ６／Ｉ１＝１３．２、Ｉ７／Ｉ１＝７．２、Ｉ８／Ｉ１＝４．３
　平均粒子径約３．９μｍ、平均細孔径２１ｎｍ、細孔容積（単位：ｍｌ／ｇ）１．７、比表面積（単位：ｍ２／ｇ）３００、吸油量（単位：ｍｌ／１００ｇ）３１０
　無定形第２の多孔質担体「サイリシア３５０」の赤外線吸収スペクトルを図２に示す。
　得られた懸濁液を、スプレードライヤ（ヤマト科学（株）製「GS31」）を用いて窒素雰囲気中、８０℃で噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末及び崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）を秤量し、乳鉢にて混合した後、５０ｋＮで圧縮してスラッグ錠を製した。このスラッグ錠を破砕し、目開き７１０μｍのふるいを通し、顆粒を得た。得られた顆粒に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を添加して混合した後、５ｋＮで圧縮製錠し、錠剤を得た。錠剤中のフェノフィブラートの含有量を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により測定したところ、１錠あたり約４８ｍｇのフェノフィブラートを含有していた。製剤処方（各成分の割合：重量部）を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　対照製剤
　フェノフィブラートと界面活性剤とを共微粉砕することにより得られ、フェノフィブラート６７ｍｇを含むフェノフィブラート微粉化製剤（あすか製薬（株）製、リピディル（登録商標）カプセル６７）を対照製剤として用いた。
　［溶出試験］
　実施例１～７及び対照製剤について、パドル法により、下記の条件で、溶出試験（ｎ＝１～３）を実施したところ、図３に示す結果を得た。
　　溶出液：水（ポリソルベート８０を１．０重量％含む）
　　回転数：毎分５０回転
　図３より明らかなように、実施例１～７の錠剤は、活性成分の含有量が少ないにも拘わらず、対照製剤に対して高い溶出性を示した。
　［吸収性］
　イヌ（ビーグル雄，２１～２４ヶ月齢）を一晩絶食させ、３０分間給餌させた後、約１５分後に、実施例３の錠剤と対照製剤とをそれぞれ水３０ｍＬとともに経口投与した。投与後の飲水は自由とした。投与前、投与後、０．５～２５時間（０．５時間、１時間、１．５時間、２、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間）経過後に左右前腕橈側皮静脈より血液を約１ｍＬ採取した。抽出操作を行った後、LC/MS/MS（装置機種：LC部：HP1100，Agilent Technologies製，MS部：QuattroII，Micromass製）を用いて分析し、血漿中のフェノフィブリン酸（FA）及びその還元型（RFA）の濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、フェノフィブリン酸（FA）及びその還元型（RFA）の合計量をグラフ化した。結果を図４に示す。
　図４から明らかなように、活性成分の含有量が少ないにも拘わらず、実施例３の錠剤は、対照製剤と同等の吸収性を示した。
　実施例８
　［固体分散体及び錠剤の調製］
　実施例１で用いた球状の第１の多孔質担体（富士シリシア化学（株）製「サイロスフェアＣ－１５１０」）に代えて、第１の多孔質担体として、球状であり、かつ下記の特性を有する含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学（株）製「サイロスフェアＣ－１５０４」）を用い、ＨＰＭＣ２９１０に代えてＨＰＣを用いる以外、実施例１と同様にして固体分散体粉末を得た。
　［第１の多孔質担体：「サイロスフェアＣ－１５０４」］
　加熱減量（９５０℃、２時間）：２．５重量％以下
　赤外線吸収スペクトル：
　（１）Ｉ１／Ｉ０＝６．１、Ｉ２／Ｉ０＝１６．４、Ｉ３／Ｉ０＝３４．１、Ｉ４／Ｉ０＝５９．８、Ｉ５／Ｉ０＝８５．８、Ｉ６／Ｉ０＝６６．８、Ｉ７／Ｉ０＝３７．２、Ｉ８／Ｉ０＝１９．９、Ｉ９／Ｉ０＝８．４、Ｉ１０／Ｉ０＝３．３
　（２）Ｉ３／Ｉ１＝５．６、Ｉ４／Ｉ１＝９．８、Ｉ５／Ｉ１＝１４．０、Ｉ６／Ｉ１＝１０．９、Ｉ７／Ｉ１＝６．１、Ｉ８／Ｉ１＝３．３
　平均粒子径約４．５μｍ、平均細孔径１７ｎｍ、細孔容積（単位：ｍｌ／ｇ）１．５、比表面積（単位：ｍ２／ｇ）５２０、吸油量（単位：ｍｌ／１００ｇ）２９０
　球状の第１の多孔質担体「サイロスフェアＣ－１５０４」の赤外線吸収スペクトルを図５に示す。
　得られた固体分散体粉末、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。一錠（１７５．２ｍｇ）当たりの製剤処方は、フェノフィブラート５３．３ｍｇ、第１の多孔質担体５３．３ｍｇ、ＳＬＳ １．９ｍｇ、ＨＰＣ １０．７ｍｇ、崩壊剤５３．５ｍｇ、滑沢剤２．７ｍｇである。
　［溶出試験］
　実施例８の製剤と対照製剤について、実施例１と同様にしてパドル法により溶出試験を実施したところ、図６に示す結果を得た。図６から明らかなように、実施例８の錠剤は、活性成分の含有量が少ないにも拘わらず、対照製剤に対して高い溶出性を示した。
　実施例９
　［固体分散体及び錠剤の調製］
　実施例１で用いた球状の第１の多孔質担体に代えて、第１の多孔質担体として、球状である含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学（株）製「サイロスフェアＣ－１５０４」）を用い、フェノフイブラートと第１の多孔質担体との割合を調整するとともに、ＨＰＭＣ２９１０に代えてＨＰＣを用いる以外、実施例１と同様にして固体分散体粉末を得た。
　得られた固体分散体粉末、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。一錠（１７２．７ｍｇ）当たりの製剤処方は、フェノフィブラート５３．３ｍｇ、第１の多孔質担体４８ｍｇ、ＳＬＳ １．９ｍｇ、ＨＰＣ １０．７ｍｇ、崩壊剤５３．５ｍｇ、滑沢剤５．３ｍｇである。
　実施例１０
　［固体分散体及び錠剤の調製］
　実施例１で用いた球状の第１の多孔質担体に代えて、第１の多孔質担体として、球状である含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学（株）製「サイロスフェアＣ－１５０４」）を用い、フェノフイブラートと第１の多孔質担体との割合を調整するとともに、ＨＰＭＣ２９１０に代えてＨＰＣを用いる以外、実施例１と同様にして固体分散体粉末を得た。
　得られた固体分散体粉末、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。一錠（１６１．７ｍｇ）当たりの製剤処方は、フェノフィブラート５３．３ｍｇ、第１の多孔質担体３７ｍｇ、ＳＬＳ １．９ｍｇ、ＨＰＣ １０．７ｍｇ、崩壊剤５３．５ｍｇ、滑沢剤５．３ｍｇである。
　実施例１１
　実施例８で得られた固体分散体粉末と、粉末状ピタバスタチン（ピタバスタチンカルシウム）と、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）とを秤量し、乳鉢で混合した後、５０ｋＮで圧縮してスラッグ錠を製した。このスラッグ錠を破砕し、目開き７１０μｍのふるいを通し、顆粒を得た。得られた顆粒に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を添加して混合し、５０ｋＮで圧縮成形し、錠剤を得た。１錠（１７５．２ｍｇ）あたりの製剤処方は、フェノフィブラート５３．３ｍｇ、ピタバスタチン２ｍｇ、第１の多孔質担体５３．３ｍｇ、ＳＬＳ １．９ｍｇ、ＨＰＣ １０．７ｍｇ、崩壊剤５３．５ｍｇ、滑沢剤２．７ｍｇである。
　比較例１
　界面活性剤（ＳＬＳ）の共存下でフェノフィブラートを共微粉砕したフェノフィブラート（平均粒子径５μｍ）１００重量部と、賦形剤（乳糖水和物）と、結合剤（アルファー化デンプン）とを含むフェノフィブラート微粉化製剤と粉末状ピタバスタチン（ピタバスタチンカルシウム）３重量部とを混合し、崩壊剤（クロスポビドン）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤の処方は以下の通りである。
　　　微分化フェノフィブラート　　　　　　６７．０ｍｇ
　　　ピタバスタチンカルシウム　　　　　　　２．０ｍｇ
　　　乳糖水和物（賦形剤）　　　　　　　　３３．６ｍｇ
　　　ＳＬＳ（界面活性剤）　　　　　　　　　２．３ｍｇ
　　　アルファー化デンプン（結合剤）　　　１０．１ｍｇ
　　　クロスポビドン（崩壊剤）　　　　　　　２．３ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）　　１．７ｍｇ
　そして、実施例１１及び比較例１の錠剤を前記溶出試験に供したところ、フェノフィブラートについて図７に示す結果を得た。図７から明らかなように、実施例１１の製剤はフェノフィブラートを高い溶出率で溶出する。これに対して、比較例１の錠剤はフェノフィブラートの溶出性が低い。なお、実施例１１及び比較例１においてピタバスタチンの溶出は同様の挙動を示し、１０分で溶出率９０％以上、１５分で溶出率９５％以上であった。なお、ピタバスタチンの溶出試験は、パドル法により、溶出液として水を用い、回転数毎分５０回転で行った（ｎ＝６）。また、フェノフィブラートの溶出試験は、溶出液としてラウリル硫酸ナトリウム溶液を用い、回転数毎分１００回転で行った。
　実施例１２
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状ロスバスタチン（ロスバスタチンカルシウム）とを、フェノフィブラート／ロスバスタチン＝１００／４．７（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により測定したところ、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、ロスバスタチン含有量２．５ｍｇであった。
　実施例１３
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状アトルバスタチン（アトルバスタチンカルシウム水和物）とを、フェノフィブラート／アトルバスタチン＝１００／９．４（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、アトルバスタチン含有量５ｍｇであった。
　実施例１４
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状プラバスタチンとを、フェノフィブラート／プラバスタチン＝１００／９．４（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、プラバスタチン含有量５ｍｇであった。
　実施例１５
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状シンバスタチンとを、フェノフィブラート／シンバスタチン＝１００／９．４（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、シンバスタチン含有量５ｍｇであった。
　実施例１６
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状エゼチミブとを、フェノフィブラート／エゼチミブ＝５３．３／１８．８（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、エゼチミブ含有量１０ｍｇであった。
　実施例１７
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状カンデサルタン シレキセチルとを、フェノフィブラート／カンデサルタン シレキセチル＝１００／３．８（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、カンデサルタン シレキセチル含有量２ｍｇであった。
　実施例１８
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状ロサルタン（ロサルタンカリウム）とを、フェノフィブラート／ロサルタン＝１００／４７（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、ロサルタン含有量２５ｍｇであった。
　実施例１９
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状テルミサルタンとを、フェノフィブラート／テルミサルタン＝１００／３７．５（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、テルミサルタン含有量２０ｍｇであった。
　実施例２０
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状アムロジピン（アムロジピンベシル酸塩）とを、フェノフィブラート／アムロジピン＝１００／４．７（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、アムロジピン含有量２．５ｍｇであった。
　実施例２１
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状アスピリンとを、フェノフィブラート／アスピリン＝１００／５．６（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、アスピリン含有量３ｍｇであった。
　実施例２２
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状グリメピリドとを、フェノフィブラート／グリメピリド＝１００／１．９（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、グリメピリド含有量１ｍｇであった。
　実施例２３
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状ボグリボースとを、フェノフィブラート／ボグリボース＝１００／０．４（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、ボグリボース含有量０．２ｍｇであった。
　実施例２４
　実施例８で得られた固体分散体粉末と粉末状ピオグリタゾン（塩酸ピオグリタゾン）とを、フェノフィブラート／ピオグリタゾン＝１００／２８．１（重量比）の割合で混合し、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、１錠あたりフェノフィブラート含有量約５３．３ｍｇ、ピオグリタゾン含有量１５ｍｇであった。
　実施例２５
　［固体分散体及び錠剤の調製］
　実施例１で用いた球状の第１の多孔質担体（富士シリシア化学（株）製「サイロスフェアＣ－１５１０」）に代えて、第１の多孔質担体として、球状であり、かつ下記の特性を有する含水二酸化ケイ素（デグサ社製「アエロパール３００／３０」）を用い、ＨＰＭＣ２９１０に加えてＨＰＣを用いる以外、実施例１と同様にして固体分散体粉末を得た。
　［第１の多孔質担体：「アエロパール３００／３０」］
　加熱減量（９５０℃、２時間）：２．０重量％以下
　赤外線吸収スペクトル：
　（１）Ｉ１／Ｉ０＝４．１、Ｉ２／Ｉ０＝９．５、Ｉ３／Ｉ０＝１７．７、Ｉ４／Ｉ０＝２９．１、Ｉ５／Ｉ０＝３７．１、Ｉ６／Ｉ０＝３１．３、Ｉ７／Ｉ０＝１９．１、Ｉ８／Ｉ０＝１２．３、Ｉ９／Ｉ０＝６．１、Ｉ１０／Ｉ０＝２．７
　（２）Ｉ３／Ｉ１＝４．４、Ｉ４／Ｉ１＝７．２、Ｉ５／Ｉ１＝９．１、Ｉ６／Ｉ１＝７．７、Ｉ７／Ｉ１＝４．７、Ｉ８／Ｉ１＝３．０
　平均粒子径約３０μｍ、比表面積（単位：ｍ２／ｇ）３００
　球状の第１の多孔質担体「アエロパール３００／３０」の赤外線吸収スペクトルを図８に示す。
　得られた固体分散体粉末、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドン）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を用いて実施例１と同様にして錠剤を得た。一錠（１７５．４ｍｇ）当たりの製剤処方は、フェノフィブラート５３．３ｍｇ、第１の多孔質担体５３．３ｍｇ、ＳＬＳ １．９ｍｇ、ＨＰＭＣ２９１０ ５．３５ｍｇ、ＨＰＣ ５．３５ｍｇ、崩壊剤５３．５ｍｇ（クロスカルメロースナトリウム２６．７５ｍｇ、クロスポビドン２６．７５ｍｇ）、滑沢剤２．７ｍｇである。
　［溶出試験］
　実施例２５の製剤と対照製剤について、実施例１と同様にしてパドル法により溶出試験を実施したところ、図９に示す結果を得た。図９から明らかなように、実施例２５の錠剤は、活性成分の含有量が少ないにも拘わらず、対照製剤に対して高い溶出性を示した。
　製剤例１（錠剤）
　実施例１と同様にして噴霧乾燥し、固体分散体を得た。この固体分散体及び下記の担体成分を混合した後、５ｋＮで圧縮製錠し、錠剤を得た。なお、下記割合は錠剤中の成分の割合（重量％）である。
　　　実施例１の固体分散体　　　　　　　　　　４１重量％
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　３９重量％
　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　９重量％
　　　クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　９重量％
　　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　１重量％
　　　ショ糖脂肪酸エステル　　　　　　　　　　　１重量％
　製剤例２（錠剤）
　実施例５と同様にして噴霧乾燥し、固体分散体を得た。この固体分散体及び下記の担体成分を混合した後、５ｋＮで圧縮製錠し、錠剤を得た。なお、下記割合は錠剤中の成分の割合（重量％）である。
　　　実施例５の固体分散体　　　　　　　　　　５４重量％
　　　Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　２２重量％
　　　クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　２２重量％
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　２重量％
　製剤例３（カプセル剤）
　実施例７と同様にして噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末とＤ－マンニトールとクロスカルメロースナトリウムとを混合し、混合物を２０ｋＮで圧縮してスラッグ錠を製した。スラッグ錠を破砕し、目開き７１０μｍの篩いを通して顆粒を得た。得られた顆粒剤をゼラチンカプセルにつき約１９７ｍｇずつ充填し、カプセル剤を調製した。なお、下記割合はカプセル内容物１００重量％に対する成分の割合である。
　　　実施例７の固体分散体　　　　　　　　　　５２重量％
　　　Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　２４重量％
　　　クロスカルメロースナトリウム　　　　　　２４重量％
　本発明の固体分散体及び医薬組成物は、活性成分の溶出性又は分散性、生物学的利用能が著しく改善されており、医薬製剤中の活性成分の含量を低減することができると共に、剤形を小型化できる。そのため、医薬組成物は、服用性に優れており、患者のコンプライアンスを向上させるのに有効である。本発明の固体分散体及び医薬組成物は、活性成分の種類に応じて、種々の疾患、例えば、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症などの予防及び／又は治療剤として利用できる。

Claims (29)

  1. 　水に対して難溶性の活性成分と、この活性成分を含浸して担持する粉末状多孔質担体とで構成された固体分散体であって、前記多孔質担体が、温度９５０℃で２時間加熱したとき、減量が４重量％以下の多孔質ケイ素系担体を含む固体分散体。
  2. 　多孔質ケイ素系担体が、球状多孔質ケイ素系担体で構成されている請求項１記載の固体分散体。
  3. 　赤外線吸収スペクトルにおいて、波数３８００ｃｍ－１での吸収強度をＩ０、波数３６５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ１、波数３６００ｃｍ－１での吸収強度をＩ２、波数３５５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ３、波数３５００ｃｍ－１での吸収強度をＩ４、波数３４５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ５、波数３４００ｃｍ－１での吸収強度をＩ６、波数３３５０ｃｍ－１での吸収強度をＩ７、波数３３００ｃｍ－１での吸収強度をＩ８、波数３２００ｃｍ－１での吸収強度をＩ９、波数３１００ｃｍ－１での吸収強度をＩ１０としたとき、多孔質ケイ素系担体が以下の少なくとも１つの強度比を示す請求項１又は２記載の固体分散体。
    　（1-2）強度比（Ｉ２／Ｉ０）：８～１８
    　（1-3）強度比（Ｉ３／Ｉ０）：１０～４０
    　（1-4）強度比（Ｉ４／Ｉ０）：１５～７０
    　（1-5）強度比（Ｉ５／Ｉ０）：２０～９５
    　（1-6）強度比（Ｉ６／Ｉ０）：１５～７５
    　（1-7）強度比（Ｉ７／Ｉ０）：１０～４５
    　（1-8）強度比（Ｉ８／Ｉ０）：８～２５
    　（2-2）強度比（Ｉ４／Ｉ１）：６～１０．５
    　（2-3）強度比（Ｉ５／Ｉ１）：７～１５
    　（2-4）強度比（Ｉ６／Ｉ１）：６．５～１２
    　（2-5）強度比（Ｉ７／Ｉ１）：３．５～６．７
    　（3-1）強度比（Ｉ４／Ｉ２）：３～３．９
    　（3-2）強度比（Ｉ５／Ｉ２）：３．５～５．６
    　（3-3）強度比（Ｉ６／Ｉ２）：３～４．５
  4. 　多孔質ケイ素系担体が、平均細孔径５～４０ｎｍ、吸油量７５～５００ｍｌ／１００ｇを有する請求項１～３のいずれかに記載の固体分散体。
  5. 　多孔質ケイ素系担体が、平均細孔径１０～４０ｎｍ、吸油量１７５～５００ｍｌ／１００ｇを有する球状シリカである請求項１～４のいずれかに記載の固体分散体。
  6. 　多孔質ケイ素系担体が、平均粒子径１～５０μｍ、比表面積２５０～１２００ｍ２／ｇ、細孔容積０．５～５ｍｌ／ｇを有する請求項１～５のいずれかに記載の固体分散体。
  7. 　多孔質ケイ素系担体が、温度９５０℃で２時間加熱後の減量３重量％以下、吸油量２００～４００ｍｌ／１００ｇ、比表面積３００～１０００ｍ２／ｇを有する球状シリカである請求項１～６のいずれかに記載の固体分散体。
  8. 　多孔質ケイ素系担体が、内部にナノメータ単位の微細孔を無数に有し、粒子体積の５０～８５％を空間が占める球状シリカの単分散粒子である請求項１～７のいずれかに記載の固体分散体。
  9. 　多孔質ケイ素系担体が、見掛け比重１０～５０ｍｌ／５ｇを有する請求項１～８のいずれかに記載の固体分散体。
  10. 　多孔質担体が、温度９５０℃で２時間加熱したとき、減量が４重量％以下の多孔質ケイ素系担体と、他の多孔質担体とで構成されている請求項１～９のいずれかに記載の固体分散体。
  11. 　多孔質担体が、温度９５０℃で２時間加熱したとき、減量が４重量％以下の多孔質ケイ素系担体と、他の多孔質担体とで構成され、多孔質ケイ素系担体と他の多孔質担体との割合が前者／後者＝５０／５０～１００／０（重量比）である請求項１～１０のいずれかに記載の固体分散体。
  12. 　活性成分が、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬、糖尿病治療薬、及び糖尿病性合併症治療薬から選択された少なくとも一種である請求項１～１１のいずれかに記載の固体分散体。
  13. 　活性成分がフィブラート系化合物である請求項１～１２のいずれかに記載の固体分散体。
  14. 　活性成分が、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、エトフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラート又はこれらの遊離酸、若しくは活性代謝物若しくはそれらの塩から選択された少なくとも一種である請求項１～１３のいずれかに記載の固体分散体。
  15. 　粉末状多孔質担体１重量部に対して０．０１～５重量部の割合で活性成分が担持されている請求項１～１４のいずれかに記載の固体分散体。
  16. 　結晶性活性成分が、非晶質の形態で多孔質担体に担持されている請求項１～１５のいずれかに記載の固体分散体。
  17. 　水溶性添加剤成分がさらに多孔質担体に担持されている請求項１～１６のいずれかに記載の固体分散体。
  18. 　添加剤成分の総量が、水に対して難溶性の活性成分１００重量部に対して１～５０重量部である請求項１７記載の固体分散体。
  19. 　水に対して難溶性の活性成分と、水溶性添加剤成分とが、多孔質担体の全体に亘り均一に含浸されて担持されている請求項１～１８のいずれかに記載の固体分散体。
  20. 　水に対して難溶性の活性成分が粉末状多孔質担体に担持された固体分散体を製造する方法であって、前記難溶性の活性成分の有機溶媒溶液を、温度９５０℃で２時間加熱したとき、減量が４重量％以下の多孔質ケイ素系担体を含む粉末状多孔質担体に含浸させ、有機溶媒を除去し、前記活性成分が前記多孔質担体に担持された固体分散体を製造する方法。
  21. 　有機溶媒溶液が温度１０℃で液体であり、室温で有機溶媒溶液に粉末状多孔質担体を浸漬して、粉末状多孔質担体に有機溶媒溶液を含浸させ、混合物を乾燥して有機溶媒を除去する請求項２０記載の製造方法。
  22. 　活性成分の有機溶媒溶液と粉末状多孔質担体との混合液を噴霧乾燥させる請求項２０又は２１記載の製造方法。
  23. 　請求項１～１９のいずれかに記載の固体分散体で構成されている医薬組成物。
  24. 　複数の活性成分を含み、少なくとも１つの活性成分が水に対して難溶性の活性成分である医薬組成物であって、少なくとも水に対して難溶性の活性成分が、温度９５０℃で２時間加熱したとき、減量が４重量％以下の多孔質ケイ素系担体を含む粉末状多孔質担体に担持されている請求項２３記載の医薬組成物。
  25. 　投与量の多い活性成分と投与量の少ない活性成分とを含み、少なくとも投与量の多い活性成分が水に対して難溶性の活性成分である医薬組成物であって、少なくとも水に対して難溶性の活性成分が、温度９５０℃で２時間加熱したとき、減量が４重量％以下の多孔質ケイ素系担体を含む粉末状多孔質担体に担持されている請求項２３又は２４記載の医薬組成物。
  26. 　フィブラート系化合物とスタチン系化合物とを含み、少なくともフィブラート系化合物が粉末状多孔質担体に担持されている請求項２３～２５のいずれかに記載の医薬組成物。
  27. 　さらに、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択された少なくとも一種の担体成分を含む請求項２３～２６のいずれかに記載の医薬組成物。
  28. 　固体分散体が圧縮成形された固形製剤である請求項２３～２７のいずれかに記載の医薬組成物。
  29. 　請求項１～１９のいずれかに記載の固体分散体を少なくとも圧縮する工程を経て医薬組成物を製造する方法。
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