KR20240103005A - 아드레날린을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따라 고체 비정질 단입자 분말의 형태로 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공하되, 상기 조성물은
(a) 아드레날린 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약리학적 유효 투여량; 및
(b) 15 이상의 덱스트로스 당량(DE)을 갖는 말토덱스트린을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체 물질의 혼합물을 포함한다.
조성물은 예를 들면, 비강 전달을 포함한 경점막 약물 전달에 적합하며, 이를 통해서 상기 조성물은 일회용 비강 분사기에 로딩될 수 있다. 조성물은 바람직하게는 분무 건조 방식으로 제조되며, 유효 성분 및 말토덱스트린과 함께 분무 건조될 수 있는 이당류, 예를 들면, 락토스 또는 트레할로스를 더 포함할 수 있다. 조성물은 1종 이상의 알킬 사카라이드를 더 포함할 수 있다. 바람직한 알킬 사카라이드는 수크로스 모노라우레이트와 같은 수크로스 에스터를 포함한다. 바람직한 아드레날린 수용체 조절제는 에피네프린(아드레날린)을 포함한다. 따라서 조성물은 아나필락시스를 포함한 알레르기 반응의 치료에 특히 유용하다.

Description

아드레날린을 포함하는 약학적 조성물

본 발명은 새로운 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조하고 이를 투여 형태로 제형화하는 방법에 관한 것이다.

명백히 선행 공개된 문헌에 대한 본 명세서의 열거 또는 논의는 해당 문헌이 최신 기술 또는 통상적인 일반 지식의 부분임을 반드시 인정하는 것으로 간주되어선 안 된다.

급성 장애의 치료에서는 경구 약물 전달로 가능한 것보다 빠른 약리학적 효과의 개시가 종종 매우 바람직하다. 전신 순환계 내에서 약물이 즉시 이용되도록 하는 투여 원리를 통해서 작용의 신속한 개시 가능성을 높일 수 있다.

에피네프린으로도 알려진 아드레날린은 주로 부신의 수질에서 분비되지만 소수의 뉴런에서도 분비되는 내인성 호르몬이다. 신체에서의 주요 역할은 교감 신경계 구성 요소를 자극하는 것이다. 아드레날린은 일반적으로 스트레스가 많은 상황에서 방출되며 근육으로의 혈류, 심박출량, 동공 확장 및 혈장 포도당 수준을 증가시켜 투쟁-도피 반응에서 중요한 역할을 한다. 이는 알파 및 베타 아드레날린 수용체에 결합하고 자극하여 이러한 효과를 발휘한다.

아드레날린은 19세기 후반에 처음 분리되었으며 현재는 일반적으로 알레르기 반응(아나필락시스 포함), 심장 정지, 크루프 및 천식 치료를 위한 외인성 약물로 사용된다.

심한 알레르기 반응, 아나필락시스 및 아나필락시스 쇼크(물림이나 쏘임으로 인한 곤충 독, 특정 식품이나 약물, 라텍스와 같은 기타 화학 물질로 인해 발생할 수 있음)를 포함한 알레르기 반응과 같은 중증 및/또는 급성 상태의 치료를 위해서 아드레날린은 특히 현재 다른 응급 의료 개입과 함께 주사, 예를 들면, 피하, 정맥 내 또는 근육 내 주사의 형태로 비경구적으로 투여된다.

이러한 심각한 알레르기 반응에 취약한 사람들은 일반적으로 응급 상황에서 자가 투여할 수 있는 아드레날린 자동주사기를 휴대한다. 자동주사기는 일반적으로 일회용, 스프링 장착 주사기로, 환자가 자가 투여하거나 훈련받지 않은 인력이나 최초 대응자가 투여하도록 고안되어 있다.

가장 일반적인 아드레날린 자동주사기 장치는 EpiPen® 및 EpiPen® Jr이라는 브랜드 이름으로 판매되지만 Adrenaclick® 및 Auvi-Q®와 같은 다른 브랜드 이름으로도 판매된다.

주사를 통한 전달 수단은 대개 불편하다는 인식이 있다. 환자가 바늘을 통해 약물을 자가 투여하는 것은 불가능하지는 않더라도 때로는 매우 어려운 일인데, 이는 때때로 최초 대응자 및/또는 의사가 규정 준수를 보장하고 원치 않거나 유해한 효과를 피하기 위해 낭비적이고 시간 소모적인 개입을 필요로 하는 경우도 있다.

더욱이 위에서 언급한 모든 자동주사기는 화학적으로 극도로 불안정한 아드레날린 용액을 포함한고 있다. 실제로 EpiPen 제품 라벨에는 제품을 원래 포장에 넣어 실온(특히 20℃ 내지 25℃)에서 보관하고 빛과 습기를 피해야 한다고 명시되어 있다. 냉장 또는 냉동(예를 들면, 제품 안정성 향상 목적)할수 없는데, 이는 비상 상황에서 장치 성능에 해를 끼칠 수 있기 때문이다(가는 바늘을 통해 액체 용액을 주입해야 하기 때문에).

규정된 보관 조건 하에서도 EpiPen의 유효 기간은 최대 24개월에 불과하며 Epipen Jr의 유효 기간은 최대 19개월이다. 또한 유통 중 보관 시간으로 인해 최종 사용자가 기기를 처방 받거나 획득할 때까지 이 유통기한이 최대 12개월 만큼 단축되는 경우가 많다. 사용자는 제품 라벨을 통해서 만료일 이전에 장치를 교체하라는 지시를 받는다.

모든 자동주사기와 마찬가지로 아드레날린 용액의 불안정성으로 인해 EpiPen에는 검사창(inspection window)도 포함되어 있는데, 이를 통해 사용자는 제품 라벨을 통해서 제품을 검사하라는 지시를 받고, 특히 육안으로 미립자(침전) 또는 변색이 있는지 확인하도록 지시를 받는다. 사용자는 이러한 입자 및/또는 변색이 있는 경우, 해당 입자 및/또는 변색이 만료 날짜 이전에 발생하였더라도 장치를 교체하도록 지시받는다.

이러한 요인들로 인해 사용되지 않고 낭비되는 아드레날린 자동주사기의 수가 증가한다. 또한 아드레날린 용액이 안정화제(산화방지제), 특히 많은 환자가 알레르기 반응을 보이는 아황산염을 포함하는 경향이 있어서 더욱 사용이 제한되고 있다(예를 들면, Roth 및 Shields, Anesthesia & Analgesia, 98, 1499 (2004) 참조).

따라서, 전술한 이유로 인해, 향상된 안정성(물리적, 더 중요하게는 화학적)을 갖는 아드레날린을 포함하는 약물 전달 조성물에 대한 충족되지 않은 임상적 요구가 상당히 존재한다.

유효 성분의 경점막 투여는 비경구 투여에 대한 실행 가능한 대안이다. 이는 점막을 통해(예를 들면, 직장, 설하, 협측, 폐 및 비강 내) 약물 분자를 전신 순환계로 직접 전달할 수 있는 가능성을 제공하고 환자 순응도 향상, 약물 생체 이용률 향상 및 그에 따른 투여량 감소, 더 빠른 작용 개시와 감소된 부작용과 같은 이점을 가져올 수 있다.

그러나 약물의 경점막 투여는 그 자체로 매우 분명한 문제를 안고 있다. 상대적으로 많은 양의 생물학적 체액을 포함하는 큰 기관인 위장관과 달리 구강 및 비강과 같은 공간은 상대적으로 작으며 타액 및/또는 점액과 같은 체액의 양도 훨씬 적다. 이는 필연적으로 단일 용량으로 투여할 수 있는 유효 성분의 양에 상당한 제약이 된다.

더욱이 위장관은 역동적인 시스템이지만 대체로 일종의 '폐쇄된' 시스템이다. 반대로 구강과 비강 모두에서 발생하는 빠른 제거 메커니즘은 이미 더 제한된 양의 약물이 점막 표면을 통해 흡수되는 데 종종 사용할 수 있는 시간도 제한된다는 것을 의미한다.

이 문제를 해결하기 위해 예를 들면, 구강점막 약물 전달을 위한 협측 패치와 같은 생체접착성 제형 원리(예를 들면, Shojaei, J. Pharm. Pharmaceutical Sci., 15, 19 (1998) 및 Gandhi, Advanced Drug Delivery Reviews, 43, 67 (1994))는 물론 비강내 약물 전달을 위한 즉시(in situ) 겔화 조성물(예를 들면, Bertan 등, Eur. J. Pharm. Sci., 27, 62 (2006))을 포함하는 수많은 제제 원리가 제시되었다.

고체 상태인 경점막 약물 전달 시스템은 제형에 더 높은 약물 로딩을 가능하게 한다는 점에서 상당한 이점을 제공할 수 있다. 그러나 직장, 협측, 설하 및 폐 점막에 투여하는 경우 고체 약물 전달 조성물이 훨씬 더 일반적이기는 하지만 비강내 약물 전달 시스템의 대부분은 액체 스프레이, 일반적으로 약물 용해도가 흡수 가능한 약물의 양을 제한하는 또 다른 요인이 되는 수용액의 형태로 제공되는 것이 실정이다.

비강내 전달을 위한 액체 스프레이가 거의 어디에나 존재하는 이유는 비강 분말 형태의 고체 약학 제제를 제형화하는 것이 쉽지 않기 때문이다.　 유효 성분을 폐로 흡입하기 위해 자주 사용되는 분말과 달리 상용되는 비강내 분말 제형은 거의 없다.

건조 분말로 제형화되는 경우 폐 약물 전달 조성물은 일반적으로 더 큰 담체 입자 위에 미분화된 API(active pharmaceutical ingredient) 입자를 포함하는 '집합' 혼합물의 형태를 취한다. 이러한 집합체는 흡입 또는 장치 작동 시 분리/분해되어 유효 성분의 미세한 입자만 폐에 침착되도록 고안된다.

그러나 이러한 약물 전달 시스템은 비강 내 약물 전달의 경우 효과적으로 작동하지 않는 것으로 이해되고 있다. 이는 그러한 미세입자가 의도한 투여 부위가 아닌 폐 노출의 심각한 위험을 초래하기 때문이다. 이 문제를 피하기 위해 약물 입자 크기를 키우면 상호작용을 보장하기 위해 두 성분의 크기가 상당히 달라야 하는 불균질한 '상호작용' 혼합물에서 적절한 상호작용을 보장하는 데 어려움을 겪을 가능성이 높으며, 그로 인해 충진 중 분리와 같은 잠재적인 제조상의 문제를 초래할 수 있기 때문이다. 그에 따라 담체 입자 크기를 증가시켜 이를 보상하려는 시도는 반드시 문제를 해결하지는 않지만, 이미 유한하게 제한된 투여 형태의 총 질량에서 불활성 부형제의 질량을 필연적으로 증가시켜 잠재적으로 유효 성분의 투여량을 감소시키는 결과를 가져올 수 있다.

비강내 전달을 위한 건조 분말 제형화의 어려움은 미국 특허 출원 US 2005/001411 A1에서 다루고 있다. 상기 출원은 비강 투여용 분말은 가스 유동으로 효율적으로 운반되고 코에 효과적으로 침착될 수 있을 만큼 충분히 미세해야 하며, 동시에 비강 내 투여에 항상 필요한 분말 장치로의 도입을 촉진할 수 있을 만큼 충분히 굵어야 한다고 기술하고 있다. US 2005/001411 A1은 유효 성분을 포함하는 1차 입자로 느슨하게 형성한 2차 입자(집합체)를 만들어 이 문제를 분명 해결하고 있다. 집합체는 수백 미크론의 크기를 가지며, 이는 적절한 비강내 투여(분사기, 배출기 또는 흡입기) 장치에 보다 효율적으로 로딩할 수 있다고 한다. 이러한 장치의 작동 및 조성물의 투여 시 집합체는 유효 성분의 1차 입자로 분명 빠르게 분해된다. 이들 1차 입자의 크기는 수 미크론에 불과하며, 이는 용해 및 유효 성분의 비강내 흡수를 용이하게 한다고 기술되어 있다.

상기한 바와 같이 전신 흡수를 목적으로 하는 약물의 경점막(예를 들면, 비강내) 전달은 경구 투여의 불가피한 한 구성요소인 초회통과효과를 방지한다. 약물 대사는 유효 성분의 화학적 구조, 물리적 구조 및/또는 생물학적 활성을 변경할 수 있는 효소와의 화학 반응을 통해 발생한다.

대부분의 약물은 그러한 화학 반응을 겪을 수 있는 작용기를 포함하는 유기 분자이기 때문에 신체 외부의 그러한 작용기와 상호작용할 수 있는 물질과 접촉할 때 어떤 형태로든 화학적 분해에 취약한 경우가 종종 있다. 위에서 논의한 바와 같이 화학적 불안정성 문제는 아드레날린의 경우 특히 심각하다.

Kou와 Zhou가 교과서[Amorphous Solid Dispersions, Shah 등 (판본), Springer (2014)]의 16장에서 요약한 바와 같이 약물이 결정질의 물리적 상태가 아닌 비정질 상태로 제형화되는 경우 일반적으로 더 높은 에너지 상태로 제시되는 만큼 화학적으로나 물리적으로 더 불안정할 가능성이 있어 의약품 제조자에게 난관이 된다.

따라서 종종 염 형성을 통해 약물을 결정질 상태로 제시함으로써 화학적 안정성이 향상되는 경우가 많다. 염 형성의 주요 목적은 일반적으로 열악한 수용해도 및 용해 속도 문제를 해결하기 위해 유효 성분의 친수성을 높이는 것이다. 그러나 염을 만들 때 화학적 안정성과 같은 다른 물리화학적, 생물학적 문제가 동시에 해결될 수 있는 경우가 많다. 예를 들면 염기성 약물(예를 들면, 하나 이상의 아민기를 포함하는 약물)은 종종 산 부가염의 형태로 제공되는데, 이 염은 일반적으로 해당 '유리' 아민 염기보다 화학적으로 더 안정하다.

그러나 잠재적으로 유효 성분을 화학적 분해 없이 더 쉽게 저장할 수 있고 투여 후 용해 속도 및/또는 정도 측면에서 더 효율적인 형태로 제공하는 한편 결정질 염은 해당 유효 성분이 각각 비정질 및/또는 결합된 형태로 제공되는 경우보다 일반적으로 더 느린 용해 속도를 가지며 점막을 통한 흡수에서 덜 효율적이다.

따라서 비정질 고체 분산체로 제형화된 유효 약학 성분은 일반적으로 생체 이용률이 더 높다는 장점이 있지만 일반적으로 물리적 및 화학적 안정성이 감소하는 식의 문제가 있는 반면, 결정질 및/또는 염 형태로 제형화된 약물은 일반적으로 더 안정하지만 생체 이용률이 낮은 경향이 있다.

후자의 문제는 전술한 바와 같이 전신 순환으로의 흡수가 일어나야 하는 관련 강(cavity) 내 약물의 체류 시간이 제한되는 비강내 또는 설하와 같은 경점막 약물 전달의 경우에 특히 불리할 수 있다. 이는 생리학적 pH에서 점막을 통한 낮은 투과성과 결합되어 적절한 치료 효과를 제공하기에 경점막 흡수가 허용할 수 없을 정도로 낮고/거나 느려지게 할 수 있다.

경점막 약물 전달 시스템에서 용해도와 투과성 사이의 균형을 맞추기 위해 수년에 걸쳐 많은 정교한 제형 원리가 고안되었다. 이러한 제형 원리에는 유효 성분의 이온화된 염 형태를 보다 투과성이 높은 결합된 상태로 전환시키는 pH 조절 물질을 첨가하는 것이 포함된다.

그러나 앞서 언급한 모든 잠재적 이점을 고려할 때 개선된 고체(예를 들면, 분말 기반) 경점막 및 특히 비강내 약물 전달 시스템에 대한 일반적인 요구가 남아 있다.

특히 경점막 약물 전달 분야에서는 다음과 같은 분말 약물 전달 조성물에 대한 상당한 충족되지 않은 임상적 요구가 남아 있다.

(i) 물리적, 화학적으로 모두 안정적이며,

(ii) 유효 성분을

충분한 양으로 및/또는

충분한 투과성으로 제공하여,

필요한 치료적 효과를(예를 들면 효과 개시의 속도 및/또는 약물 표적에 대한 접근) (상대적으로 말해서) 가능한 낮은 용량으로, 그리고 가능한 짧은 체류 시간 동안 경점막 환경, 예를 들면 비강 내에 제공한다.

비강내 약물 전달의 보다 특정한 분야에서 다음과 같은 기능을 효율적으로 가능하게 하는 적절한 크기의 입자를 포함하는 약물 전달 조성물에 대한 충족되지 않은 상당한 임상적 수요가 있다.

약물 전달 장치 충진; 및

관련 공동(예를 들면, 비강) 내 침착.

비강내 건조 분말 제제는 특히 국제특허출원 WO 2010/142696 및 WO 2019/038756, 미국 특허 번호 10,653,690 B2 및 미국 특허 출원 US 2018/0092839A에 공지되어 있다. 또한 미국 특허 번호 7,947,742 B2, 8,415,397 B2 및 8,747,813 B2를 참조할 수 있다.

Russo 등(J. Pharm. Sci., 95, 2253 (2006))은 오피오이드 진통제 화합물인 모르핀을 다양한 부형제와 함께 분무 건조시키는 방법을 개시하고 있다. 분무 건조 제형은 또한 Vengerovich 등., Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 163, 737 (2017)에도 개시되어 있으며, 여기서는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한 다양한 물질의 유효 성분을 마이크로캡슐화하여 응급 치료를 위한 고분자 담체 기반의 지속 방출 제형의 개발을 꾀하고 있다.

우리는 예를 들면 하기될 특정 성분을 포함하는 담체 물질과 함께 유효 성분을 건조 분무하는 공정을 통해 비정질 건조 분말 조성물의 형태로 아드레날린과 같은 아드레날린 수용체 조절제를 제형할 수 있음을 발견하였다. 이러한 조성물은 EpiPen과 같이 현재 이용 가능한 장치에 사용되는 제형과 비교할 때 저장 중 및 투여 전 유효 성분의 안정성이 놀라울 정도로 향상되었다. 이러한 조성물은 또한 투여 후 이러한 유효 성분의 생체 이용률 및/또는 흡수 속도를 높일 수 있다.

본 발명의 제1 양태에 따라 고체 비정질 단입자 분말의 형태로 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공하되, 상기 조성물은:

(a) 아드레날린 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약리학적 유효 투여량; 및

(b) 15 이상의 덱스트로스 당량(DE)을 갖는 말토덱스트린을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체 물질을 포함하며,

상기 약학적으로 허용 가능한 조성물은 이하 '본 발명의 조성물'로 함께 지칭된다.

언급될 수 있는 아드레날린 수용체(α_1A, α_1b, α_1c, α_1d, α_2a, α_2b, α_2c, α_2d, β₁, β₂, β₃ 하위 수용체 포함)의 조절제('자극제' 또는 '작용제'로도 알려짐)는 페닐에프린, 옥시메타졸린, 메틸도파, 클로니딘, 덱스메데토미딘, 로펙시딘, 도부타민, 미라베그론, 도파민, 알부테롤(살부타몰), 포르모테롤, 레발부테롤, 올로다테롤, 살메테롤, 피르부테롤, 테르부탈린, 페노테롤, 리미테롤, 헥소프레날린, 트레토퀴놀, 카르부테롤, 클렌부테롤, 프로카테롤, 비톨테롤, 인다카테롤, 콜테롤, 슈도에페드린, 에페드린, 더욱 바람직하게는 노르에피네프린, 이소프레날린, 특히 에피네프린(이하 일관성을 위해 '아드레날린'으로 지칭함)을 포함한다.

본 발명의 조성물은 비정질 단입자 분말 형태이다. '단입자'는 본 발명의 분말화 조성물을 형성하는 다수의 입자가 균질 또는 불균질 혼합물을 포함함을 의미하며, 여기에는 아드레날린 수용기 조절제 또는 그의 염이 선택적으로 다른 물질의 존재 하에 위에서 정의한 담체 물질 내에 비정질 상태로 캡슐화된다는 점을 의미한다. 따라서, 본 발명의 분말화 조성물의 입자는 아드레날린 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(이하 '유효 성분'으로 지칭함), 전술한 담체 물질 및 선택적으로 기타 성분의 비정질 복합체로서 제공된다.

성질이 비정질이라 함음 본 발명의 조성물이 완전히 비정질일 수 있고/거나 주로 비정질일 수 있다는 의미이다(예를 들면, 50 중량% 초과, 예를 들면 75 중량% 초과, 80 중량% 초과 포함, 예를 들면 90 중량% 초과, 또는 95 중량% 초과, 99 중량% 초과 포함 비정질). 대안적으로 본 발명의 조성물은 약 50% 미만, 예를 들면, 약 25% 미만, 더 바람직하게는 약 20% 미만, 예를 들면, 약 10% 미만, 약 5% 미만 포함 또는 약 1% 미만으로 결정질일 수 있다. 통상의 기술자라면 결정화도(%)를 분말 X선 회절(PXRD)을 사용하여 결정할 수 있을 것이다. 고체 NMR, FT-IR, 라만 분광법, 시차주사열량계(DSC) 미세열량측정 및 실제 밀도 계산과 같은 다른 기술도 사용할 수 있다.

후술하는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 비정질의 물리적 상태임에도 불구하고 놀랍고 예상치 못한 물리적, 화학적 안정성을 나타내므로, 정상적인 보관 조건에서 보관 시 우수한 저장 수명을 나타내는 의약품 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 조성물은 적어도 초기에는 적절한 기술을 통해서 다중입자 형태(즉, 분말)로 생성된다. 일반적으로 적절한 기술이라 함은 '용매 기반' 방법에 속하는 것으로서 분무 건조, 유동층 기술, 공침, 초임계 유체 기술, 분무 과립화, 극저온 기술(동결 건조 포함), 전기방사 및 회전 제트 기술, 또는 '융합 기반' 방법에 속하는 것으로서 용융 과립화, 용융 압출, 고전단 혼합(예를 들면, KinetiSol®), 담체상 밀링 및 용융 물질 기술(예를 들면, Meltdose®)을 포함한다. 바람직한 방법은 동결 건조를 포함하고, 보다 바람직하게 본 발명의 조성물은 분무 건조 공정으로 제조된다.

이러한 분말은 임의의 약학적으로 허용 가능한 투여 경로를 통해 환자에게 직접 전달하기에 적합할 수 있거나, 후속적으로 한 명 이상의 환자에게 투여될 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제제화될 수 있는 중간 조성물로서 제공될 수 있다.

이와 관련하여 환자에게 투여되고 본 발명의 조성물을 1종 이상 포함하는 약학적 제형 및/또는 약학적으로 허용 가능한 투여 형태가 제공된다.

따라서 적합한 약학적 투여 형태는 용액과 같은 액체 제형을 포함할 수 있으며, 이는 본 발명의 조성물을 (예를 들면 투여 직전에) 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들면 물)에 용해시켜 제조될 수 있으며, 이는 예를 들면 주사 또는 주입을 통해서 환자에게 전달하기 위한 것이다.

또 다른 약학적 투여 형태는 적절한 액체 또는 반고체 담체에 현탁 또는 용해되어 있는 본 발명의 조성물(예를 들면 그 입자를)을 포함하는 액체 또는 반고체 제형, 예를 들면 액체 현탁액 및/또는 젤 조성물을 포함할 수 있으며, 이는 적절한 투여 형태에 로딩되거나 예를 들면 주사 또는 주입에 의해 전달될 수 있거나 주입 후(예를 들면 피하 또는 근육내) 임플란트 또는 데포 제형을 형성할 수 있다.

대안적으로 본 발명의 조성물은 기본적으로 고체인 약학적 투여 형태의 일부로서 제공될 수 있다. 통상의 기술자는 '고체'라는 용어를 제한되지 않을 때 그 모양과 밀도를 유지하고/하거나 일반적으로 분자 사이의반발력이 허용하는 만큼 단단히 압축되는 물질의 모든 형태를 포함하는 것으로 이해할 것이다. 따라서 본질적으로 고체인 제형은 그러한 형태가 적어도 약 80%, 예를 들면 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 포함 또는 적어도 약 99%인 제형이다.

이와 관련하여 본 발명의 조성물의 1종 이상을 개별적으로 및/또는 집합적으로 필수적으로 포함하거나/하고 포함하는 복수의 입자를 포함하는 임의의 다중 미립자 형태(예를 들면, 단순 분말, 과립, 펠릿 및/또는 비드)로 제공될 수 있다.

따라서 본 발명의 조성물은 단순한 분말 혼합물, 분말 미소구체, 코팅된 분말 미소구체, 동결건조된 리포솜 분산액 또는 이들의 조합의 형태로 제조(예를 들면, 분무 건조를 통해서) 후에 제공될 수 있다.

본 발명의 약학적으로 허용 가능한 투여 형태가 본 발명의 1종 이상의 조성물의 입자를 '필수적으로 포함하는' 경우, 이는 해당 투여 형태가 본 발명의 1종 이상의 조성물만을 포함하되 해당 투여 형태의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 특징 및/또는 구성요소를 더 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 아니면 본 발명의 투여 형태가 본 발명의 1종 이상의 조성물을 '필수적으로 포함하는' 상황에서, 이는 해당 투여 형태가 총 중량을 기준으로 적어도 본 발명의 1종 이상의 조성물을 적어도 약 90%, 예를 들면, 적어도 약 95%, 적어도 약 97% 포함 (예를 들면 적어도 약 99%) 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

아니면 약학적 투여 형태는 본 발명의 1종 이상의 조성물을 포함할 수 있으며, 이는 단일 단위 투여 형태, 예를 들면, 페서리, 좌제 또는 다른 형태의 삽입물, 알약, 캡슐, 케이크, 패치(예를 들면, 협측 패치), 필름(예를 들면, 구강내 필름) 또는 정제(예를 들면, 설하 정제) 등의 형태로 제공될 수 있다.

캡슐은 분무 건조 분말로서 본 발명의 조성물을 설하 전달 또는 바람직하게는 경구 전달용으로 설계된 적절한 물질로 제조된 약학적으로 허용 가능한 캡슐에 직접 로딩하거나, 또는 캡슐에 로딩하기 전에 부형제와 함께 조성물을 혼합함으로써 제조될 수 있는데, 이러한 전달을 위해 캡슐에 로딩하기 전에 하기되는 과립화 단계를 포함할 수 있다.

이와 관련하여 본 발명의 조성물은 펠렛 또는 알약으로 과립화될 수 있지만, 건조하고 자유 유동하는 분말 형태로 제형화(즉, 투여용으로 제공)될 수도 있다.

'건조'란 물과 다른 액체 용매가 실질적으로 없다는 의미를 포함하며, 여기에는 제형의 약 10% 미만, 예를 들면, 약 6% 미만, 약 5% 미만 포함, 또는 약 4% 미만, 더 바람직하게는 약 3% 미만, 예를 들면, 약 2% 미만, 예를 들면, 약 1% 미만이 물과 같은 액체인 경우가 포함된다.

본 발명의 분말 조성물의 유동성은 통상의 기술자라면 알 수 있는 표준 기술로 측정할 수 있는데, 거기에는 벌크 밀도 측정, 또는 분말유동성분석기(예를 들면, 영국의 Stable Micro Systems 또는 Meritics에서 판매되는)에서 수행된 측정, 분말유속의존성 테스트, 케이킹 테스트, 응집성 테스트 등이 포함된다. 유동성의 바람직한 측정은 회전 실린더, 고정 깔대기 또는 틸팅 박스를 사용하여 수행할 수 있는 표준 안식각(angle of repose)이다.

본 발명의 맥락에서, 용어 '자유 유동'은 제조 동안 본 발명의 조성물을 약물 전달 장치에 효율적으로 충진할 수 있게 하고/하거나 장치에서 배출될 때 충분한 사출 중량을 제공하는 분말을 포함하는 의도를 갖는다(아래 참조).

이 용어는 또한 분말이 약 50° 이하, 예를 들면, 약 45° 이하, 약 40° 이하 포함, 예를 들면, 약 35° 이하, 보다 구체적으로는 약 30° 이하의 안식각; 약 0.3 g/mL 이상, 예를 들면, 약 0.4 g/mL 이상, 예를 들면, 약 0.5 g/mL 이상, 보다 구체적으로는 약 0.6 g/mL 이상의 벌크 밀도; 및/또는 약 0.5 g/mL 이상, 예를 들면, 약 0.6 g/mL 이상, 예를 들면, 약 0.7 g/mL 이상, 특히 약 0.8 g/mL 이상의 탭 밀도를 나타내는 의미를 포함한다.

건조 분말 또는 과립으로 포함하는 투여 형태를 제조하기 위한 적절한 기술에는 단순 건식 혼합, 과립화(건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화, 열가소성 펠릿화, 분무 과립화 포함), 압출/구형화 또는 보다 바람직하게는 동결 건조 또는 분무 건조가 포함된다(아래 참조).

건식 과립화 기술은 또한 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 후술하는 바와 같이 슬러깅 및 롤러 압축을 포함하여 1차 분말 입자가 고압 하에서 응집되는 임의의 기술을 포함한다.

습식 과립화 기술은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 과립화 유체를 사용하여 건조 1차 분말 입자의 혼합물을 덩어리지게 하는 것과 관련된 모든 기술을 포함하며, 여기에서 유체는 물, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 휘발성의 불활성 용매를 단독으로 또는 선택적으로 결합제 또는 결합 제제와 조합하여 또는 그 존재 하에 포함한다. 이 기술은 습윤 덩어리를 체에 통과시켜 습윤 과립을 생성한 다음 건조시키는 것을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 3 중량% 미만의 건조 손실이 발생하게 된다.

용융 과립화는 용융된 결합제, 또는 공정 동안 용융되는 고체 결합제의 첨가를 통해 과립을 얻는 임의의 기술을 포함하는 것으로 통상의 기술자에게 알려져 있다(여기에서 결합제 물질은 약학적으로 허용 가능한 담체 물질을 포함할 수 있다). 과립화 후 결합제는 실온에서 고체화된다. 열가소성 펠릿화는 용융 과립화와 유사하지만 결합제의 소성 특성이 사용되는 것으로 알려져 있다. 두 공정 모두에서 얻은 응집체(과립)는 매트릭스 구조를 포함한다.

압출/구형화는 성분의 건식 혼합, 결합제와 함께 습식 덩어리화, 압출, 균일한 크기의 회전 타원체로의 압출물 구형화 및 건조를 포함하는 모든 공정을 포함하는 것으로 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.

분무 과립화는 액체(용액, 현탁액, 용융물)의 건조와 동시에 유동층에서 과립을 형성하는 것과 관련된 모든 기술을 포함하는 것으로 통상의 기술자에게 알려져 있다. 따라서 이 용어는 외부 종자(세균)가 제공되고 거기에 과립이 형성되는 과정은 물론 고유 종자(세균)가 마모 및/또는 균열을 통해서 유동층에 형성되는 과정 그리고 그에 더해서 일반적인 분무 코팅 과립화 기술을 포함한다. 분무된 액체가 세균을 코팅하고 입자의 추가 응집을 촉진한다. 그런 다음 건조되어 매트릭스 형태의 과립을 형성한다.

'동결건조'라는 용어는 동결건조(lyophilisation 또는 cryodesiccation) 그리고 제품이 동결되고, 압력이 낮아지고, 동결된 용매(예를 들면, 물)가 승화로 제거되는 모든 저온 탈용매화(예를 들면, 탈수) 공정을 포함한다.

대안적으로 본 발명의 조성물은 경구, 협측 및/또는 설하 사용을 위한 정제 형태로 제공될 수 있다. 이러한 정제는 예를 들면, 선택적으로 희석제, 붕해제, 활택제 및/또는 윤활제와 같은 1종 이상의 적절한 부형제와 함께 혼합한 후에 본 발명의 조성물을 직접 압축하여 형성될 수 있으며, 예를 들면, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 1권, 제3판, Augsburger 등 (판본), CRC Press (2008) 및 거기에 인용된 문헌에 기술된 것과 같은 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 적합한 압축 장비는 Kilian SP300 또는 Korsch EK0, XP1, XL 100, 및 XL 200과 같은 표준 정제 기계를 포함한다.

정제에 사용될 수 있는 적합한 붕해제(예를 들면, Rowe 등, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 제6판. (2009)에 정의된 바와 같은)에는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 저치환도 HPC, 메틸 셀룰로오스, 에틸 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 변성 셀룰로오스 검과 같은 셀룰로오스 유도체; 중간 가교 전분, 변성 전분, 히드록실프로필 전분 및 알파화 전분과 같은 전분 유도체; 및 알긴산칼슘, 알긴산나트륨, 알긴산, 키토산, 콜로이드성 이산화규소, 도쿠세이트 나트륨, 구아검, 규산알루미늄마그네슘, 폴라크릴린 칼륨 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 기타 붕해제가 포함된다.　 2종 이상의 붕해제의 조합을 사용할 수 있다.

바람직한 붕해제는 소위 '초붕해제'(예를 들면, Mohanachandran 등, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 6, 105 (2011)에 정의된 바와 같은), 예를 들면, 가교 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜산 나트륨 및 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.　 2종 이상의 초붕해제의 조합을 사용할 수 있다.

붕해제 및/또는 초붕해제가 정제에 사용되는 경우, 이들은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 15 중량%의 (예를 들면, 총) 양으로 사용될 수 있다. 바람직한 범위는 1 내지 8%, 예를 들면 약 2 내지 약 7%(예를 들면, 약 5%, 예를 들면 약 4%)이다.

존재하는 경우 결합제는 바람직하게는 정제 제형의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%의 양으로 사용된다. 바람직한 범위는 1.0 내지 15%, 예를 들면 약 2.0 내지 약 12%(예를 들면, 약 10%)이다. 적합한 결합제는 셀룰로오스 검 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다.

본원에 기술된 바와 같이 본 발명의 조성물은 바람직하게는 분무 건조 공정으로 제조된다.

분말 형태이든 다른 형태이든, 본 발명의 조성물을 포함하는 투여 형태는 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술 및 표준 장비를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 점에서 본 발명의 조성물은 관련 제제를 위해 당업계에서 사용되는 통상적인 제약 첨가제 및/또는 부형제와 조합될 수 있고, 본 발명의 조성물을 포함하는 투여형을 제조하기 위해 표준 기술을 사용하여 다양한 종류의 제약 제제에 혼입될 수 있다(예를 들면, Lachman 등, ‘The Theory and Practice of Industrial Pharmacy’, CBS, 제4판 (2015); ‘Remington: The Science and Practice of Pharmacy’, Troy (판본), Elsevier, 제23판 (2020); 및/또는 ‘Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines’, Taylor 및 Aulton (판본), Elsevier, 제5판, 2017 참조).

어떤 식으로 제조되든 본 발명의 조성물은 유효 성분을 전신 순환계로 점막을 통해 전달하는 데 적합하고/하거나 그를 위해서 제형화되는 것이 바람직하다.

통상의 기술자는 용어 '경점막(transmucosal)'을 어떤 식으로 환자에게 투여되든 조성물이 관련 점막 표면에 제시됨으로써 유효 성분(들)이 용해 후 점막을 통해 흡수될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 따라서 관련 점막 표면은 구강, 비강, 안구, 질, 자궁경부, 폐 및/또는 항문직장 점막, 더욱 특히 구강 점막(협측 및 설하 점막 포함) 및 코 점막을 포함한다.

따라서 본 발명의 조성물을 포함하는 투여 형태는 유효 성분의 경점막 전달을 위해 환자의 점막 표면(폐, 직장, 질, 협측, 설하 또는 비강내 포함)에 직접 투여될 수 있다.

설하 점막에 투여되는 경우 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 붕해제 또는 붕해제(이는 본 발명의 조성물의 붕해/분산을 측정 가능한 정도로 가속화할 수 있는 임의의 물질로 정의될 수 있음)를 포함할 수 있는 상기 설하 정제의 형태일 수 있으며, 이는 예를 들면, 후술하는 바와 같이, 수성 매질과 접촉할 때 물질이 팽윤 및/또는 팽창함으로써 달성될 수 있다.

아니면 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 분말 형태로 설하 투여될 수 있으며, 이는 캡슐 또는 봉지와 같은 적절한 용기로부터 입 및 혀 아래로 투하될 수 있다.

본 발명의 조성물이 설하 투여 또는 특히 비강내 투여에 적합하고/거나 제형화되는 경우, 이들은 바람직하게는 유효 성분의 투여량이 100 mg 이하인 분말 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 설하 및/또는 비강 분말 조성물은 다른 부형제와 혼합된 본 발명의 조성물을 포함할 수 있거나, 상기 정의된 본 발명의 조성물을 필수적으로 포함할 수 있다.

비강내 투여에 적합하고/하거나 이를 위해 제형화된 본 발명의 조성물은 바람직하게는 비강 전달에 적합한 투여 수단을 통해 제공된다. 그러한 투여 수단은 본 발명의 분무 건조 분말 조성물을 적절한 분사기의 저장기 내에 1회분 함유할 수 있거나, 그러한 조성물을 2회분 이상 함유할 수 있다. 후자의 경우 투여 수단은 본 발명의 상기 조성물의 2회 이상의 투여량을 함유하며, 이러한 투여량 각각은 유효 성분(들)의 약리학적 유효량을 함유하게 된다.

본 발명의 2종 이상의 조성물이 투여 수단을 포함하거나 이와 연통하는 장치의 반복적인 작동을 통해서 비강내로 투여될 수 있다. 따라서 본 발명의 조성물은 적절한 장치(예를 들면, 이하 설명하는 바와 같은 비강 분사기 또는 배출기(흡입기)) 내에 존재할 수 있고/있거나 그러한 분사기의 일부인, 그에 부속된 및/또는 그렇게 부속되어 위치되기에 적합한 용기 또는 저장기 내에 존재할 수 있다. 이러한 용기 또는 저장기는 약리학적으로 유효한 투여량의 상기 유효 성분을 각각 함유하는 본 발명의 1회분 이상의 조성물을 함유할 수 있다.

이러한 방식으로 적절한 투약 수단 및/또는 비강 분사기는 해당 작동 후 적절한 용량의 유효 성분을 포함하는 본 발명의 단일 조성물을 전달하기 위해 단 한 번만 작동될 수 있고(즉, 일회용 투약 단위), 본 발명의 2회분 이상의 조성물을 전달하기 위해 2회 이상 작동할 수 있되, 각 작동시에 각각의 조성물은 유효 성분의 적절한 용량을 포함하고(즉, 다회용 단위)/거나 분사기는 본 발명의 조성물의 교체 용량으로 사전 충진되고(예를 들면 용기 또는 저장기에) 그러한 1회분 이상의 조성물은 1회 및/또는 다회 용량 및/또는 용량 요법을 제공할 수 있다.

따라서 본 발명의 조성물은 복수의 입자 형태로 투여될 수 있으며, 이러한 입자는 개별적으로 및/또는 집합적으로 본 발명의 조성물로 구성되고/되거나 그를 포함할 수 있다.

따라서 본 발명의 조성물은 (처음에) 기술한 바와 같이 고체, 건조, 자유 유동, 다중 미립자 분말의 형태로 제조된다.

상기 언급된 바와 같이 본 발명의 조성물은 비정질 단입자 분말의 형태로 제공된다. 이들은 혼합물의 형태로, 예를 들면 더 크지만 별도의 화학적으로 구분되는 담체 성분의 입자와 연합된 유효 성분의 작은 입자들로 구성된 정렬되고 상호작용하는 혼합물의 형태로 존재하는 두 개 이상의 서로 다른 성분 입자 세트의 물리적 연합으로 구성되지 않는다. 즉 본 발명의 조성물은 상호작용 혼합물에서 별도의 더 큰 담체 입자에 후속적으로 부착될 수 있는 작은 입자로 제공될 수 있으며, 이러한 제시는 예를 들면 폐 흡입용으로 의도된 투여 형태에 유용할 수 있다(예를 들면, J. Drug Delivery, 문장 ID 5635010, 1-19 (2018)).

앞서 언급한 바와 같이 본 발명의 조성물을 제조하는 방법은 본원에 정의된 바와 같이 정상적인 보관 조건 하에 보관할 때 물리적 및 화학적 안정성 측면에서 탁월한 저장 수명을 나타내는 의약품의 형성을 가능하게 한다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 분무 건조 공정으로 제조된다. 통상의 기술자는 '분무 건조' 공정을 액체 스트림을 기화된 용매 및 고체 입자로 변환하기 위해서 고온 가스를 사용하는 급속 건조를 포함하는 용액 또는 현탁액(슬러리 포함)을 비롯한 액체로부터 건조 분말을 생성하되, 여기에서 고체 입자는 이전에 용액에 용해된 용질 및/또는 이전에 기화된 액체에 현탁된 입자를 포함하는 것인 모든 방법을 포함하는 것으로 이해할 것이다.

적절한 분무 건조 장비에는 비교적 균일한 액적 크기를 갖는 스프레이로 액체를 분산시키는 스프레이 노즐과 같은 일부 형태의 분무 수단이 포함된다. 이러한 수단에는 건조하고 자유롭게 흐르는 분말을 생성할 수 있는 모든 수단이 포함될 수 있으며, 고압 소용돌이 노즐, 회전 디스크 및/또는 분무기 휠, 고압 단일 유체 노즐, 2중 유체 노즐 및/또는 초음파 노즐이 포함될 수 있다.

분무 건조기는 단일 효과 또는 다중 효과 분무 건조기일 수 있으며 통합 및/또는 외부 진동 유동층, 입자 분리기 및/또는 드럼 또는 사이클론일 수 있는 수집 수단을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따라 본 발명의 조성물을 제조하는 공정이 제공되며, 여기서 상기 공정은 다음 단계를 포함한다.

i) 적절한 휘발성 용매에서 아드레날린 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체 물질을 함께 혼합하는 단계,

ii) 단계 i)의 혼합물을 분무 건조하는 단계를 포함하는 공정.

바람직한 휘발성 용매는 물, 또는 저급 알킬 알코올(예를 들면, 메탄올, 이소프로판올 또는 더욱 특히 에탄올), 탄화수소(예를 들면, C_5-10 알칸),할로알칸(예를 들면, 디클로로메탄), 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸 아세테이트, 아세톤 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

유효 성분, 본원에 정의된 약학적으로 허용 가능한 담체 물질(들) 및 본원에 기술된 기타 선택적 성분(예를 들면, 하기된 알킬 사카라이드)을 용매와 함께 혼합하여 분무 건주할 수 있는 용액을 생성하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체 물질은 적절한 조합으로 약학적 용도 및/또는 경점막(예를 들면, 설하 또는 특히 비강내)에 적합한(및/또는 승인된) 관련 물질, 그리고 정상적인 저장 조건에서 고체 상태로 조성물 내에 (예를 들면 알킬 사카라이드) 존재할 수 있는 유효 성분 및/또는 기타 모든 성분의 물리적 및/또는 화학적 무결성을 유지할 수 있는 관련 물질을 포함한다.

분말과 같은 화학적으로나 물리적으로나 안정한 고체 조성물을 얻으려고 시도하는 데 상당한 어려움이 있을 수 있다는 점은 잘 알려져 있다. 정상적인 보관 조건에서 조성물의 물리적 형태가 변하는 경우(예를 들면, 자유롭게 흐르는 분말에서 방출하기 어려운 응집된 덩어리로), 이는 유효 성분의 투여량을 재현하지 못하게 할 가능성이 높다. 이는 특히 본원에 기술된 비강 분사기부터 또는 이를 통해 조성물을 투여할 때 그러하며, 이러한 응집으로 인해 유효 성분을 투여할 수 없게 될 수 있으며 이는 비상 상황에서 재난적일 수 있다.

본 발명의 조성물은 약 80%의 목표 중량을 기준으로 개별 분말 사출 중량으로 측정했을 때, 예를 들면 약 85%(예를 들면, 약 90%) 에서 최대 약 120%(예를 들면, 115%, 예를 들면 110%), 및/또는 약 85%의 목표 중량을 기준으로 평균 분말 사출 중량으로 측정했을 때, 예를 들면 약 90%(예를 들면, 약 95%)에서 최대 약 115%(예를 들면 약 110%, 예를 들면 약 105%)의 최소 사출 중량을 가질 수 있다.

마찬가지로 조성물의 2회 이상의 용량을 포함하는 다중 용량 단위의 경우, 이러한 안정성은 시간 경과에 따른 유효 성분 용량의 재현성을 보장하는 데 중요하다. 이러한 문제 중 하나는 대상의 건강에 해로운 영향을 미치거나 대상의 안위에 중대한 위험이 초래될 수 있다는 점이다.

본 발명의 특정 조성물의 경우 대기 수분에 노출되면 고체 상태 안정성이 저하된 분말 조성물이 생성될 수 있다. 예를 들면, 특정(예를 들면, 더 높은) 상대 습도에 노출되면, 예를 들면, 조해(deliquescence) 및/또는 조성물의 유리 전이 온도 및/또는 담체 물질과 같은 조성물의 개별 성분을 낮춤으로써 아니면 또 다른 방법으로 조성물의 물리적 형태에 영향을 미칠 수 있다.

따라서 본 발명의 조성물 및 이를 포함하는 제약 제형 및 투여 수단(예를 들면, 비강 분사기)은 바람직하게는 본원에 정의된 저장 조건 하에서 대기 수분의 유입을 실질적으로 방지하는 용기 내에 포장된다. 이러한 용기에는 정제 및 캡슐용 블리스터 팩, 열 밀봉 알루미늄 파우치 및/또는 열성형 플라스틱과 같은 포장 재료가 포함될 수 있다. 이러한 용기는 또한 실리카겔과 같은 건조제 및/또는 기공 크기가 3 또는 4인 적절한 분자체(molecular sieve)를 포함할 수 있다.

'물리적, 화학적 무결성 유지'라는 문구는 본질적으로 화학적 안정성과 고체 상태 안정성을 의미한다.

'화학적 안정성'이란 본 발명의 임의의 조성물이 약학적 제형 또는 투여형으로 제형화될 때 및/또는 비강 분사기 또는 저장기와 같은 약학적 투여 수단에 로딩될 때(적절한 의약품 포장 유무에 관계없이) 일반적인 보관 조건에서 분리된 고체 형태로 저장될 수 있으며 조성물 자체 또는 그 안에 포함된 유효 성분의 화학적 열화 또는 분해 정도가 미미한 상태라는 의미를 포함한다.

'화학적 안정성'이라는 용어에는 '입체화학적' 및/또는 '구조적' 안정성도 포함될 수 있으며, 이는 유효 성분의 분자 내 하나 이상의 키랄 중심에서 라세미화와 같은 입체화학적 전환에 대한 저항성을 의미한다. 이는 R-거울상이성질체(즉, L-(-)-에피네프린)가 활성 거울상 이성질체이고 S-거울상이성질체(즉, D-(+)-에피네프린)가 덜 활성인, 따라서 불순물로 간주될 수 있는 아드레날린의 경우에 특히 중요하다.

'물리적 안정성' 또는 '고체 상태 안정성'은 본 발명의 임의의 조성물이 약학적 제형 또는 투여 형태로 제형화될 때 및/또는 비강 분사기 또는 저장기와 같은 약학적 투여 수단에 로딩될 때 (적절한 의약품 포장 유무에 관계없이) 또는 달리 정상적인 보관 조건에서 분리된 고체 형태로 보관될 수 있으며, 조성물 자체 또는 그에 포함된 활성 성분의 고체 상태 변형(예를 들면, 결정화, 재결정화, 결정화도 손실, 고체 상태 상전이(예를 들면, 유리질 또는 고무질 상태 사이, 또는 응집된 형태로)), 수화, 탈수, 용매화 또는 탈용매화가 미미한 정도로 발생한다는 의미를 포함한다.

약학적 제제 또는 투여 형태든, 아니면 분사기, 장치, 약물 저장기(캐니스터 또는 용기와 같은)와 같은 약학적 투여 수단에 또는 달리 로딩될 때 본 발명의 조성물에 대한 '정상적인 보관 조건'은 약 -50℃와 약 +80℃ 사이(바람직하게는 약 -25℃ 내지 약 +75℃ 사이, 예를 들면, 약 50℃)의 온도 및/또는 약 0.1 내지 약 2 bar(바람직하게는 대기압), 및/또는 약 460 lux의 UV/가시광선에 대한 노출, 및/또는 약 5 내지 약 95%(바람직하게는 약 10 내지 약 40%)의 상대 습도, 장기간(즉, 약 12개월 이상, 예를 들면 약 6개월)의 의미를 포함할 수 있다.

이러한 조건 하에서 본 발명의 조성물(및/또는 그 안에 함유된 유효 성분)은 비강 분사기 또는 저장기(적절한 약품 포장 유무에 관계없이)에 포함되어 있든 그렇지 않든 간에 약 15% 미만, 더 바람직하게는 약 10% 미만, 특히 약 5% 미만으로 적절하게 화학적으로 열화/분해되고/되거나 고체 상태로 변형될 수 있다. 통상의 기술자는 위에서 언급한 온도 및 압력에 대한 상한 및 하한이 정상 보관 조건의 극단을 나타내고 이러한 극단의 특정 조합이 정상 저장 중에 경험되지 않을 것임을 이해할 것이다(예를 들면, 50℃의 온도 및 0.1 bar의 압력).

이러한 화학적, 그리고 특히 물리적 안정성은 적절한 용량이 환자에게 전달되도록 보장하기 위해 분말과 같은 고체상 조성물에서 중요하다.

'정상적인 보관 조건'의 상기 정의에도 불구하고, 본 발명의 조성물(및/또는 그 안에 함유된 유효 성분)은 분사기 또는 그를 위한 저장기(적절한 약학적 포장의 유무와 상과 없이)에 또는 달리 포함되어 있든 약 5% 미만, 예를 들면, 약 4% 미만(약 3% 미만, 예를 들면, 약 2.5% 미만(예를 들면, 약 2%), 약 1.5% 미만 및 심지어 약 1% 미만 포함)으로 다음과 같은 조건에서 저장 후 화학적으로(및/또는 입체화학적으로) 열화될 수 있다.

(a) 40℃ 및 75% 상대습도에서 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월을 포함하여 적어도 약 3개월;

(b) 약 30℃ 미만, 예를 들면 약 30℃ 또는 약 25℃ 및/또는 예를 들면 약 65%, 예를 들면 60%의 상대 습도에서 적어도 약 18개월, 예를 들면 적어도 약 24개월, 적어도 약 36개월 포함; 및/또는

(c) 약 100만 룩스 이상의 UV 광에서 적어도 약 18시간 동안.

따라서 본 발명의 조성물은 분사기 또는 저장기(적절한 약품 포장 유무에 관계없이)와 같은 투여 형태 내에 또는 다른 방식으로 (예를 들면 최저 -20℃에서) 최대 25℃(예를 들면, 약 30℃까지) 내의 어떤 온도에서든 저장될 수 있으며, 바람직하게는 최대 약 40℃ 또는 심지어 약 50℃까지 편위할 수 있다.

본 발명의 조성물은 DE가 15 초과, 예를 들면, 최대 47, 예를 들면, 38, 39, 바람직하게는 23, 24, 25 또는 26 이상인 또는 더 바람직하게는 16, 17, 18, 20, 21 또는 22, 특히 19인 말토덱스트린으로 적어도 부분적으로 구성된 담체 물질을 포함한다. 통상의 기술자는 DE가 20을 초과하는 말토덱스트린을 '글루코스 시럽'으로 지칭한다는 것을 이해할 것이다.

말토덱스트린은 DE로 분류되며, DE 값이 높을수록 포도당 사슬의 평균 길이가 짧아진다. DE가 15를 초과하는 말토덱스트린은 따라서 DE가 15 이하인 말토덱스트린보다 평균 분자량이 더 낮다. 모든 말토덱스트린은 다양한 사슬 길이를 가진 다당류의 혼합물이며, DE가 15 이상인 말토덱스트린은 더 큰 분자량의 당 단위를 적게 가지고 있다.

본원에 기술된 분말 조성물에 사용하기에 적합한 말토덱스트린은 임의의 양으로 사용될 때 적절한 정도의 물리적 안정성 제공을 포함하여 유효 성분에 적합한 담체 물질을 형성할 수 있을 정도로 충분히 높은 분자량을 가져야 한다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 더욱 바람직한 약학적으로 허용 가능한 담체 물질은 관련 말토덱스트린과 이당류 성분의 조합을 포함한다. 바람직한 이당류에는 말티톨, 수크랄로스, 수크로스, 이소말트, 말토스, 바람직하게는 락토스(β-D-락토스 및 α-D-락토스, 특히 α-D-락토스 일수화물 포함), 특히 트레할로스가 포함된다.

우리는 DE가 12 이하인 말토덱스트린과 같이 DE가 낮은 말토덱스트린이 더 긴 다당류 사슬(예를 들면, 약 24개 이상의 포도당 단위)을 함유하고 있으며, 이는 유효 성분 및/또는 수크로스 에스터와 같은 계면활성제와 같은 다른 성분과 함께 수용액에 존재할 경우 응집체를 형성하여 분무 건조 전에 탁한 용액이 생성되도록 하는 나선 구조를 형성하는 경향이 있음을 발견하였다. 이러한 탁도는 제조 중에 안정성 및/또는 가공성 문제를 야기할 수 있으므로 인라인 필터를 사용해야 한다.

앞서 언급한 탁도 문제가 본 발명의 조성물 내에 포함된 말토덱스트린의 상대적인 양을 줄임으로써 어느 정도 완화될 수 있다는 것을 발견했지만, 이는 다른 담체 물질(예를 들면, 이당류)과 같은 다른 성분, 유효 성분 또는 수크로스 에스터와 같은 특정 첨가제의 양을 증가시킴으로써 달성할 수도 있는바, 말토덱스트린의 분자량이 높을수록 포함해야 하는 양이 더 적고, 탁도를 완화하기 위해 첨가해야 하는 이당류 또는 수크로스 에스터의 양이 많아진다.

이러한 탁도를 감소시키기 위해 더 많은 수크로스 에스터를 첨가하는 경우, 본원에 언급된 바와 같이 흡수 강화 효과를 비롯한 적절한(예를 들면, 물리적, 화학적 및/또는 생물학적) 효과를 제공하기 위해서 필요한 것보다 더 많이 첨가해야 할 수도 있다. 반대로 담체 물질 중 말토덱스트린에 비해 이당류의 양을 증가시키는 것은 Tg에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 본원에 언급된 바와 같이 조성물의 고체 상태 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.

우리는 서로 다른 말토덱스트린, 즉 DE가 더 높은 것, DE가 15 이상인 말토덱스트린, 예를 들면, DE 18, 20, 또는 더욱 바람직하게는 19 이상인 것을 함께 사용함으로써 그러한 문제를 저감하고 아마도 완전히 피할 수 있다는 것을 발견하였다.

DE가 15를 초과하는 임의의 전술한 이당류 및/또는 말토덱스트린 목록의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 담체 물질의 양은 일반적으로 조성물의 총 중량을 기준으로(상기 조성물의 1회 투여량이 투여 수단에 또는 달리 포함될 경우) 약 5% 내지 99.9%, 최대 약 99% 포함(예를 들면, 최대 약 95% 또는 약 90%) 범위, 예를 들면, 약 10%(예를 들면, 약 25%, 약 35% 포함) 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 75% 포함하는 범위일 수 있다.

물질의 조합으로 또는 달리 제공되든 담체 물질은 다음을 가능하게 하는 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 본 발명의 조성물을 생성할 수 있는 것이 바람직하다.

(a) 단단하고 부서지기 쉬운 '유리질'의 비정질 분말형 물리적 형태로 생산이 가능하며, 쉽게 약학적 제형이나 투여 형태로 제형화될 수 있고/있거나 비강 분사기 또는 그러한 분사기 내에 있거나, 그에 부속되어 있는 약제 저장기 및/또는 용기와 같은 적합한 투여 수단에 로딩할 수 있으며; 그리고

(b) 그러한 약학적 제형, 투여 형태 또는 투약 수단, 예를 들면, 분사기 또는 저장기가 본원에 기술된 대로 포장되고 높은 외부 온도(예를 들면 최대 약 50℃ 내지 약 80℃)에 노출된 후에도 점성 또는 고무 상태 및/또는 결정질 상태로 변형되기보다는 유리 상태로 유지될 수 있을 정도로 충분히 높다.

이러한 극단적인 외부 온도는 따뜻하고/또는 햇볕이 잘 드는 기후에 있는 차량(예를 들면, 응급 대원의) 내부에서 흔히 발생하며, 이때 차량은 햇빛이 가득한 곳에서 장기간 주차되는 경우가 많아 결과적으로 열 획득량이 엄청날 수 있다. 본 발명의 (예를 들면, 분말) 조성물의 Tg가 낮은 경우, 조성물은 그러한 고온에 노출된 후 그러한 점성/고무 상태로 변형될 수 있으며, 이는 조성물의 비효율적인 투여, 예를 들면, 투여 수단 또는 분사기가 작동되면 분사기 또는 그 안의 저장기와 같은 투여 수단으로부터의 조성물(및 유효 성분의 용량(들)도 마찬가지임)의 비효율적인 방출을 초래할 것이다. 더욱이 너무 낮은 Tg는 설하 또는 경구 사용을 위한 정제 형태의 본 발명의 조성물의 붕해 및/또는 용해에 영향을 미칠 수 있다.

이러한 점에서 본 발명의 조성물의 가장 낮은 측정 가능한 Tg는 적어도 약 35℃, 예를 들면, 적어도 약 40℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃ 포함인 것이 바람직하며 이는 최대 약 35%, 최대 약 30%, 최대 약 25% 포함(예를 들면, 최대 약 20%, 예를 들면, 약 15% 미만, 예를 들면 약 10% 미만)의 상대 습도에서 측정한 것이다. '측정 가능한 최저 Tg'는 본 발명의 조성물이 그 성질상 이질적인 입자를 포함할 수 있다는 의미를 포함한다. 특히 입자는 담체 물질의 개별 영역 또는 이들의 복합 혼합물을 포함할 수 있으므로 개별적이고 분리된 Tg 값을 가질 수 있다. 측정 가능한 최저 Tg 값이 조성물의 물리적 안정성에 큰 영향을 미친다는 것은 통상의 기술자에게 자명할 것이다.

우리는 본 발명의 조성물이 조성물 및 유효 성분(특히 아드레날린 및 이의 염)의 적절한 수준의 물리적 및 화학적 안정성을 제공할 수 있음을 발견하였다. 실제로, 후술하는 바와 같이, 특히 EpiPen과 같이 알레르기 반응 치료용으로 아드레날린을 포함하는 현재 시판되는 제품과 비교하면 화학적 안정성의 정도가 현저하다.

따라서 담체 물질의 특히 바람직한 조합에는 트레할로스 및 말토덱스트린 19DE와 같이 DE가 15 이상인 말토덱스트린이 포함된다. 우리는 담체 물질의 이러한 조합이 유효 성분 및 존재하는 경우 적절한 비율의 알킬 사카라이드와 함께 분무 건조되어 본원에 정의된 정상적인 보관 조건에서 원하는 물리적 및 화학적 안정성을 모두 갖는 본 발명의 조성물을 생성할 수 있음을 발견하였다.

담체 물질의 베이스로 사용될 때 우리는 이당류와 말토덱스트린 성분의 상대적인 양을 유효 성분의 필요한 수준의 물리적 및/또는 화학적 안정성을 보장하는 동시에 물리적 안정성에 영향을 미치는 방식으로 본 발명의 조성물의 Tg가 낮아지지 않도록 보장할 수 있음을 발견하였다.

우리는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 50:1 내지 약 1:50의 이당류 대 말토덱스트린의 중량비가 사용되는 유효 성분에 따라 효과적일 수 있음을 발견하였다. 조성물의 총 중량을 기준으로 이당류 대 말토덱스트린의 바람직한 중량 비율은 약 10:1 내지 약 1:40(최대 약 1:30 또는 최대 약 1:20 포함) 범위, 예를 들면, 약 7:1, 약 5:1 포함, 예를 들면, 약 4:1, 약 3:1 또는 약 2:1, 및 약 1:10, 예를 들면, 약 1:8, 약 1:5, 예를 들면, 1:3 또는 1:2, 보다 바람직하게는 약 8:1(예를 들면, 약 7:1, 약 3:1, 약 2:1 또는 약 1:1) 내지 약 1:8(예를 들면, 약 1:3 또는 약 1:2)이다.

최종 혼합물에서의 비율이 어떠하든, 본 발명의 조성물은 다른 필수 성분과 함께 담체 물질을 분무 건조하여 본 발명의 분말 조성물을 형성하기 전에 관련 성분을 분무 건조하여 복합 담체 물질을 형성하여 제조될 수 있다. 보다 바람직하게는 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물의 모든 필수 성분을 함께 분무 건조함으로써 즉시 제조될 수 있다.

아드레날린 수용체 조절제 또는 이의 염의 조합이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.

아드레날린 수용체 조절제의 염은 당업계에 알려져 있고 문제의 약물에 대해서 의학 문헌 Martindale - The Complete Drug Reference, 제40판, Pharmaceutical Press, London (2020) 및 그에 언급된 문서에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 관련 기재 전부가 본원에 참조로 원용된다.

그렇지 않으면, 약학적으로 허용 가능한 염에는 산부가염 및 염기 부가염이 포함되며, 이러한 염은 통상적인 수단, 예를 들어 활성 성분의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 선택적으로 용매 또는 염이 불용성인 매질에서 반응시킨 후 표준 기술을 사용하여 (예를 들어, 진공에서, 동결-건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대 이온과 교환하는 것과 같은 통상의 기술자에게 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있다.

언급될 수 있는 특정 산 부가 염은 카르복실레이트 염, 예를 들면, 숙신산염, 타타르산염, 포름산염, 아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시나포에이트 등, 술폰산염, 예를 들면, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 톨루엔술폰산염 등, 할로겐화물 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 등, 황산염 및 인산염, 예를 들면 황산염 또는 인산염 등을 포함한다.

언급될 수 있는 아드레날린의 특정 염에는 중주석산염이 포함된다.

본 발명의 조성물이 분무 건조 공정을 포함하여 전술한 바와 같은 용매계 공정으로 제조되는 경우 유효 성분이 더 이상 결정성 염의 형태로 존재하지 않을 수 있는데, 이는 비정질 형태의 담체 물질 내에 자유롭게 분산되고 담체 물질에 의해 캡슐화되기 때문이다. 그러나 전형적인 고체 혼합물 및/또는 분말 조성물의 경우 일반적으로 결정질 염의 형태가 아님에도 불구하고, 본 발명의 조성물은 본원에 언급된 일반적인 보관 조건에서 해당 유효 성분의 화학적 안정성의 손실을 거의 또는 전혀 겪지 않을 수 있다.

본 발명의 조성물의 단일 용량에 사용될 수 있는 유효 성분의 양은 약리학적 효과를 발휘하기에 충분해야 한다. 경점막 (예를 들면, 설하, 협측, 특히 비강내) 투여되는 본 발명의 조성물의 경우 투여되는 양은 단일 용량 기준으로 약 100 mg을 초과해서는 안 된다. 위에 언급된 관련 유효 성분의 실제 용량은 해당 분야에 알려져 있고 문제의 약물에 대해서 기술된 Martindale - The Complete Drug Reference, 제40판, Pharmaceutical Press, London (2020)과 거기에 언급된 문헌에 기술된 용량을 포함하며, 상기 문헌과 개시 내용 전부가 본원에 참조로 원용된다. 그러나 본 발명의 조성물은 동일한 유효 성분을 포함하는 선행 기술의 조성물에 비해 우수한 생체이용률 및/또는 빠른 흡수를 나타내어 더 빠른 작용 개시 및/또는 더 높은 혈장 농도를 나타내는 것으로 밝혀질 수 있다.

이러한 점에서 본 발명의 조성물 중 유효 성분의 약리학적으로 적절한 양은 문헌에 언급된 것보다 적을 수 있다(위 참조). 그럼에도 불구하고 통상의 기술자라면 그러한 양을 결정할 수 있으며, 치료할 질환의 유형 및 중증도, 그리고 개별 환자에게 가장 적합한 것이 무엇인지에 따라 달라질 수 있다. 이는 또한 제형의 특성, 치료할 질환의 유형 및 중증도, 치료할 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라질 수 있다.

유효 성분의 효능 및 사용될 최종 투여 형태에 따라, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 유효 성분의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.0002%, 예를 들면 약 0.001%, 예를 들면 0.01%, 약 0.1% 포함(예를 들면, 약 1%, 약 2% 또는 약 5%), 예를 들면 약 10%(예를 들면, 약 20%)에서 최대 약 95%, 예를 들면, 약 75%, 예를 들면, 약 50%, 예를 들면, 약 40%의 범위일 수 있다. 이는 본 발명에 따른 투여 수단에 초기에 존재하는 별도의 조성물 투여 횟수(동일해야 함)와는 무관하다.

폐, 협측, 설하 또는 바람직하게는 비강내투여를 포함하는 경점막 투여의 경우, 유효 성분의 체중의 kg당 적절한 투여량(유리산/염기로 계산됨)은 약 1 μg/kg, 예를 들면 약 2 μg/kg, 약 3 μg/kg 포함, 약 5 μg/kg 또는 약 6 μg/kg에서 최대 약 15 μg/kg, 예를 들면 약 13 μg/kg, 약 12 μg/kg 포함, 예를 들면 약 10 μg/kg 또는 약 8 μg/kg의 범위이다.

대안적으로 단위 투여량당 유효 성분의 적절한 투여량(유리산/염기로 계산됨)은 사용되는 유효 성분에 따라 약 1 μg(예를 들면 약 10 μg, 예를 들면, 약 250 μg) 내지 약 100 mg(예를 들면, 약 80 mg), 예를 들면, 약 1 mg 내지 약 60 mg(예를 들면, 약 3 mg, 예를 들면, 약 10 mg 내지 약 50 mg)이다.

폐, 구강, 설하 또는 바람직하게는 비강내를 포함하여 경점막 투여되는 경우, 아드레날린의 특정 용량은 약 0.1 mg(예를 들면, 약 0.5 mg) 내지 약 10 mg, 예를 들면, 최대 약 5 mg, 최대 약 3 mg 또는 최대 약 2 mg 포함(예를 들면, 약 1.5 mg, 약 1.2 mg, 약 1 mg, 또는 약 0.8 mg)의 범위이다.

다른 투여 형태(예를 들면, 주사 또는 경구 투여)의 경우, 단위 투여량당 유효 성분의 적절한 투여량(유리산/염기로 계산됨)은 사용되는 유효 성분에 따라 약 1 μg 내지 약 500 mg 범위(예를 들면 약 400 mg), 예를 들면, 약 1 mg 내지 약 300 mg(예를 들면, 약 1 mg, 약 3 mg, 예를 들면, 약 10 mg 내지 약 200 mg)이다.

아드레날린 및 이의 염의 경우, 경점막이외의 경로를 통해 투여되는 경우, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 특정 용량(각 경우 유리(산/염기) 화합물로 계산)은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 예를 들면, 약 5 mg, 약 3 mg 또는 약 2 mg(예를 들면, 약 1 mg)을 포함한다.

앞서 언급한 바와 같이 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 알킬 사카라이드를 포함할 수 있거나 이와 함께 투여될 수도 있다. 이러한 점에서 본 발명의 조성물은 예를 들면, 알킬 사카라이드를 포함하지 않고/거나 계면활성제로 작용하는 것으로 알려진 다양한 부형제를 포함하는 상응하는 조성물에 비해 놀라울 정도로 우수한 생체이용률 및 흡수 속도를 나타내는 것으로 밝혀질 수 있다.

사용될 수 있는 알킬 사카라이드에는 알킬 글리코시드가 포함되며, 이는 C_7-18 알킬 글리코시드와 같이 알킬기에 결합한 임의의 당으로 정의될 수 있다. 따라서 알킬 글리코시드는 알킬 말토시드(예를 들면 도데실 말토시드), 알킬 글루코시드, 알킬 수크로시드, 알킬 티오말토시드, 알킬 티오글루코시드, 알킬 티오수크로스 및 알킬 말토트리오시드를 포함할 수 있다. 그러나 우리는 알킬 사카라이드가 당 에스터인 것을 선호한다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 당 에스터에는 라피노스 에스터와 같은 삼당류 에스터, 글루코스 에스터, 갈락토스 에스터 및 프룩토스 에스터와 같은 단당류 에스터, 및/또는 바람직하게는 말토스 에스터, 락토스 에스터, 트레할로스 에스터와 같은 이당류 에스터 그리고 특히 하나 이상의 수크로스 에스터를 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 수크로스 에스터는 6 내지 20의 친수성-친유성 균형 값을 갖는다. 통상의 기술자라면 '친수성-친유성 균형'(HLB)이라는 용어를 잘 이해할 수 있다(예를 들면, ‘The HLB System: A Time-Saving Guide to Emulsifier Selection’, ICI Americas Inc에 의해 출판됨, 1976 (1980년 개정)을 참조할 수 있는데, 여기에서 7장(페이지 20-21)은 HLB 값을 결정하는 방법을 제시하고 있다). 수크로스 에스터의 지방산 사슬이 길고 에스터화 정도가 높을수록 HLB 값은 낮아진다. 바람직한 HLB 값은 10과 20 사이이고, 더욱 바람직하게는 12와 20 사이이다.

따라서 수크로스 에스터에는 C_8-22 포화 또는 불포화 지방산 에스터, 바람직하게는 포화 지방산 에스터, 바람직하게는 C_10-18 지방산 에스터, 가장 바람직하게는 C₁₂ 지방산에스터가 포함된다. 이러한 수크로스 에스터가 형성될 수 있는 특히 적합한 지방산에는 에루스산, 베헨산, 올레산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산 및 라우르산이 포함된다. 특히 바람직한 지방산은 라우르산이다. 시판되는 수크로스 에스터에는 상표 Surfhope® 및 Ryoto®(Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, 일본)로 판매되는 것들이 포함된다.

수크로스 에스터는 지방산의 디에스터 또는 모노에스터일 수 있으며, 바람직하게는 수크로스 모노라우레이트와 같은 모노에스터일 수 있다. 통상의 기술자는 용어 '모노라우레이트'가 라우르산의 모노에스터를 의미하고, 용어 '라우르산 에스터'와 '라우레이트'가 동일한 의미를 가지며 따라서 상호교환적으로 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 시중에서 판매되는 수크로스 모노라우레이트 제품은 때때로 '수크로스 라우레이트'라고도 한다. 소량의 디에스터 및/또는 더 많은 수크로스 에스터 및 소량의 기타 수크로스 에스터를 함유할 수 있는 Surfhope® D-1216(Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, 일본)과 같은 시판되는 수크로스 모노라우레이트(또는 수크로스 라우레이트) 제품 및 유리 수크로스가 본 발명에 사용하기에 적합하다. 통상의 기술자는 본원에서 특정 수크로스 에스터에 대한 모든 언급이 해당 수크로스 에스터를 주성분으로 포함하는 시판 제품을 포함한다는 것을 이해할 것이다.

바람직한 수크로스 에스터는 단 1종의 수크로스 에스터를 함유하며, 이는 단일 수크로스 에스터(예를 들면, 시판되는 수크로스 에스터 제품)가 단일 수크로스 에스터를 주성분으로 함유한다는 것을 의미한다(시판되는 제품은 불순물을 함유할 수 있는데, 예를 들면, 모노에스터 제품은 소량의 디에스터 및/또는 더 많은 에스터를 함유할 수 있으며, 이러한 제품은 본 발명의 맥락에서 '단 1종의 수크로스 에스터를 함유'하는 것으로 간주될 수 있다). 본 명세서에 사용된 용어 '주성분'은 예를 들면 일반적으로 특정 범위의 에스터 조성물과 함께 시판되는 계면활성제와 같은 수크로스 에스터의 혼합물에서의 주요 성분(예를 들면, 중량/중량 또는 부피/부피 기준으로 약 50% 초과, 예를 들면 약 70% 초과)을 뜻한다.

특히 바람직한 수크로스 에스터는 수크로스 모노라우레이트이다.

본 발명의 조성물 내에 포함되든, 아니면 본 발명의 1종 이상의 조성물을 포함하는 최종 투여 형태에 포함되든 사용될 수 있는 알킬 사카라이드의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 10%, 예를 들면, 약 0.5% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 3%(예를 들면, 약 2%, 예를 들면 약 1%) 범위일 수 있다.

또한 선택적인 추가 부형제는 1종 이상의 (추가) 계면활성제를 포함하여 본 발명의 조성물 내에 사용되거나 이와 함께 투여될 수 있다. 언급될 수 있는 계면활성제는 폴리옥실 8 스테아레이트(Myrj^TM S8), 폴리옥실 32 스테아레이트(Gelucire® 48/16), 폴리옥실 40 스테아레이트(Myrj^TM S40), 폴리옥실 100 스테아레이트(Myrj^TM S100), 그리고 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트(Kolliphor® HS 15)를 포함한 폴리옥시에틸렌 에스터(예를 들면, Myrj^TM), 폴리옥실 세토스테아릴 에테르(예를 들면, Brij^TM CS12, CS20 및 CS25), 폴리옥실 라우릴 에테르(예를 들면, Brij^TM L9 및 L23) 및 폴리옥실 스테아릴 에테르(예를 들면, Brij^TM S10 및 S20)를 포함하는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르(예를 들면, Brij^TM), 그리고 라우로일 폴리옥실글리세리드(Gelucire® 44/14) 및 스테아로일 폴리옥실글리세리드(Gelucire® 50/13)를 포함하는 폴리옥실글리세리드(예를 들면, Gelucire®), 소르비탄 모노팔미테이트(Span™ 40) 및 소르비탄 모노스테아레이트(Span™ 60)를 포함하는 소르비탄 에스터(예를 들면, Span™), 폴리소르베이트 40(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트) 및 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트)을 포함하는 폴리소르베이트(Tweens^TM), 및 라우릴 황산염; 그리고 모노아실 글리세롤(모노글리세리드), 예를 들면, 2-올레오일글리세롤, 2-아라키도노일글리세롤, 모노라우린, 글리세롤 모노미리스테이트, 글리세롤 모노팔미테이트, 글리세릴 하이드록시스테아레이트 및 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올리에이트(예를 들면, Cithrol®) 및 글리세롤 모노카프릴레이트(예를 들면, Capmul®)를 포함한다. 다른 계면활성제는 라우릴 락테이트, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 폴록사머를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물 내에 포함되거나 이와 함께 투여될 수 있는 다른 선택적인 추가 성분(부형제)에는 등장성 및/또는 삼투압제(예를 들면, 염화나트륨), 스테롤(또는 스테로이드 알코올), 예를 들면, 콜레스테롤 및 피토스테롤(예를 들면, 피토스테롤), 캄페스테롤, 시토스테롤 및 스티그마스테롤; 항산화제(예를 들면, 메타중아황산나트륨 또는 추가로 α-토코페롤, 아스코르브산, 아스코르브산칼륨, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌팔미테이트, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 도데실 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 에틸 올레이트, 모노티오글리세롤, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 티몰); 킬레이트화(복합화)제(예를 들면, 에데트산(EDTA), 시트르산, 타르타르산, 말산, 말톨 및 갈락토스(이러한 제제 중 어느 하나의 염 형태 포함)); 방부제(예를 들면, 벤잘코늄 클로라이드 또는 추가로 벤질 알코올, 붕산, 파라벤, 프로피온산, 페놀, 크레졸 또는 자일리톨); 점도 조절제 또는 겔화제(예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 포함한 셀룰로오스 유도체, 전분 및 변성 전분, 콜로이드성 이산화규소, 알루미늄 메타실리케이트, 폴리카보필(예를 들면, Noveon®), 카보머(예를 들면, Carbopol®) 및 폴리비닐피롤리돈); 카르복시메틸 셀룰로오스, 개질 셀룰로오스 검 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(NaCMC)과 같은 점막접착성 중합체; 중간 가교 전분, 변성 전분 및 전분 글리콜산 나트륨과 같은 전분 유도체; 가교 폴리비닐 피롤리돈, 카보머 및 그 유도체(Polycarbophyl, Carbopol® 등)와 같은 아크릴 중합체; 폴리에틸렌 옥사이드(PEO); 키토산(폴리-(D-글루코사민)); 젤라틴, 알긴산나트륨, 펙틴과 같은 천연 고분자; 스클레로글루칸; 잔탄검; 구아검; 폴리 co-(메틸비닐 에테르/말레산 무수물); 및 크로스카르멜로스(예를 들면, 크로스카르멜로스 나트륨); pH 완충제(예를 들면, 구연산, 말레산, 말산, 글리신, 또는 이들의 상응하는 염, 예를 들면, 구연산나트륨); 착색제; 침투 강화제(예를 들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 피롤리돈 또는 트리카프릴린); 기타 지질(중성 및 극성); 메틸, 히드록실, 아미노 및/또는 니트로로부터 선택된 하나 이상의 원자단으로 선택적으로 치환된 벤조산, 예를 들면, 톨루산 또는 살리실산과 같은 방향족 카르복실산; 및 적절한 경우 향료(예를 들면, 레몬, 페퍼민트 분말 또는 바람직하게는 멘톨), 감미료(예를 들면, 네오헤스페리딘, 아세설팜 K 또는 바람직하게는 수크랄로스) 및 염료가 있다. 다른 부형제에는 삼당류(예를 들면, 라피노스) 및 만니톨뿐만 아니라 pH 조절제(예를 들면, 염산 및 수산화나트륨)가 포함될 수 있다.

본 발명의 조성물 자체와 함께 포함될 수 있는 이러한 '추가' 부형제(본 발명의 조성물에 존재할 수 있는 알킬 사카라이드가 아닌 계면활성제 포함)의 총량(포함되는투여 형태에 관계 없음)은 또한 조성물의 총 중량을 기준으로 최대 약 15%(예를 들면, 약 10%), 예를 들면, 최대 약 5 중량%일 수 있다.

본 발명의 1종 이상의 조성물을 포함하는 최종 투여 형태 내에 포함될 수 있는 이러한 '추가' 부형제의 총량은 1종 이상의 추가 부형제가 정제, 필름 등의 충진제 또는 담체인 경우 최대 약 99.99%, 예를 들면 최대 약 99.9%, 최대 약 99% 포함, 예를 들면 최대 약 90%일 수 있다.

통상의 기술자는 임의의 추가적인 선택적 성분이 본 발명의 조성물 내에 포함되는 경우, 이들 성분의 성질 및/또는 포함되는 성분의 양이 상기한 이유로 인해 조성물의 Tg에 해로운 영향을 미쳐서는 안 된다는 것을 이해할 것이다. 이와 관련하여, 이러한 선택적 성분은 분무 건조 공정에 포함될 수 있거나(즉, 적절한 휘발성 용매에서 유효 성분 및 담체 물질과 함께 혼합된 후 분무 건조됨) 분무 건조된 복수의 입자에 별도로 포함될 수 있다.

특히 본 발명의 조성물이 아드레날린과 같은 매우 불안정한 유효 성분에 제공하는 향상된 화학적 안정성과 본 발명의 조성물이 주로 알레르기 반응에 민감한 환자의 치료에 사용하기 위한 것이라는 사실을 고려하여(따라서 특정 화학물질에 잠재적으로 감작됨), 본 발명의 조성물에는 이러한 '추가' 부형제, 특히 항산화제 및/또는 위에서 언급한 방부제, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 더욱 특히 아황산염 또는 EDTA와 같은 킬레이트제가 기본적으로 없는 것이 바람직하다.

이러한 점에서 본 발명의 조성물은 기본적으로 약리학적으로 유효한 투여량의 아드레날린 수용체 조절제 또는 이의 염, 본원에 정의된 약학적으로 허용 가능한 담체 물질(즉, 본원에 정의된 말토덱스트린 및 선택적으로 이당류와 같은 보조 담체), 및 본원에 정의된 알킬 사카라이드 물질을 필수적으로 포함한다. 본 발명의 조성물이 상기 성분을 '필수적으로 포함하는' 경우, 이는 해당 조성물이 그 기본적이고 신규한 특성(들)에 중대한 영향을 미치지 않는 다른 특징 및/또는 성분과 함께 해당 성분만을 포함한다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 아니면 본 발명의 조성물/제형이 이들 성분을 '필수적으로 포함하는' 상황에서, 이는 해당 조성물이 그러한 성분을 총 중량의 적어도 약 97% 포함, 적어도 약 90%, 예를 들면, 적어도 약 95%(예를 들면, 약 99% 또는 심지어 약 99.9%)를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 의료(인간 및 수의학)에 사용하기 위한, 따라서 관련 유효 성분으로 치료할 수 있는 것으로 알려진 질환의 의학적 치료가 필요한 환자의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이 제공된다.

이러한 질환의 '치료'는 치료적, 대증적, 완화적 치료 외에 해당 질환의 예방 또는 진단이 포함된다.

따라서 본 발명의 조성물은 이러한 조성물에 포함된 유효 성분(들)에 따라 다양한 장애의 치료에 유용하다.

도파민을 포함하는 본 발명의 조성물은 심근경색, 외상, 내독성 패혈증, 심장 절개 수술, 신부전 및 만성 심장 대상부전(울혈성 부전)으로 인한 쇼크 증후군에 존재하는 혈역학적 불균형의 교정에 사용될 수 있다. 옥시메타졸린을 포함하는 본 발명의 조성물은 충혈완화제로 사용될 수 있다. 도부타민을 포함하는 본 발명의 조성물은 예를 들면, 심부전의 치료에 사용될 수 있다. 미라베그론을 포함하는 본 발명의 조성물은 과민성 방광 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 알부테롤(살부타몰), 포르모테롤, 레발부테롤, 올로다테롤, 살메테롤 및 테르부탈린과 같은 기관지 확장제를 포함하는 본 발명의 조성물은 천식(운동 유발성 기관지경련(EIB)의 예방 포함) 및/또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD; 이와 관련된 기관지경련 포함)의 치료에 사용될 수 있다. 테르부탈린을 포함하는 본 발명의 조성물은 조산의 치료에도 사용될 수 있다.

노르에피네프린을 포함하는 본 발명의 조성물은 교감신경절제술, 소아마비, 갈색세포절제술, 척추 마취, 심근경색증, 패혈증, 수혈 또는 약물 반응을 비롯한 특정 급성 저혈압 상태에서 유발되는 혈압 조절(및/또는 심장 정지)에 사용될 수 있다. 이소프레날린을 포함하는 본 발명의 조성물은 서맥, 심장 차단 및 때때로 천식의 치료에 사용될 수 있다.

특히 아드레날린을 포함하는 본 발명의 조성물은 예를 들면, 심부전(예를 들면, 심장마비) 및/또는 더욱 구체적으로는 극단적이거나 심각한 알레르기 반응, 아나필락시스 및/또는 아나필락시스 쇼크, 예를 들면, 곤충에 쏘임/물림, 식품, 약물 및/또는 기타 물질에 대한 반응의 결과로 혈압이 심하게 떨어지는 것과 같은 특징을 포함하는 알레르기 반응의 치료에 사용될 수 있다. 극심한 및/또는 심각한 알레르기 반응은 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크를 더 포함할 수 있으며, 이는 예를 들면, 곰팡이, 박테리아 및/또는 바이러스의 감염에 대한 반응일 수 있다. 아나필락시스와 패혈증은 장기 부전 및/또는 궁극적으로는 사망을 포함한 장기 기능 장애로 이어질 수 있다.

아드레날린을 포함하는 본 발명의 조성물은 예를 들면, 임의의 1형 과민 반응, 특히 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아나필락시스(특발성 아나필락시스 또는 운동 유발성 아나필락시스 포함), 혈관부종, 두드러기, 호산구 증가증, 약물 알레르기(항생제 알레르기 포함), 음식 알레르기, 동물 혈청, 벌레 물림 및 쏘임, 진단 테스트 물질 및 기타 알레르기 항원에 대한 알레르기 반응의 치료; 기관지 경련을 완화하기 위한 급성 천식 발작의 치료; 전신 독성 반응(아나필락시양 반응)의 치료; 심장 마비 및/또는 실신 발작을 동반한 일과성 방실 심장 차단 발작(스토크스-아담스 증후군), 심장 박동 메커니즘의 발작성 변화로 인한 심박출량의 갑작스럽지만 뚜렷한 감소로 인한 갑작스럽고 일시적인 의식 상실의 치료 및 예방; 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압이 있는 성인 환자의 평균 동맥 혈압 증가의 유도; 안구내 수술 중 산동증의 유도 및 유지; 위장 및/또는 신장 출혈의 치료; 표재성 출혈, 조기 진통, 저혈당증, 심장성, 출혈성 및 외상성 쇼크의 치료; 및/또는 크루프(호흡을 방해하고 특유의 짖는 기침을 유발하는 상기도 감염) 치료에 사용할 수 있다.

아드레날린을 포함하는 본 발명의 조성물은 위에서 설명한 아나필락시스 및 패혈증 및/또는 아나필락시스 쇼크 및 패혈성 쇼크를 포함하는 심각한 반응의 치료 및/또는 예방(예방)에 특히 유용하다. 이러한 심각한 반응의 예방은 설명된 관련 물질에 대한 노출(또는 노출 의심) 후 그러한 반응의 위험이 있는 그리고 해당 물질에 민간하고/하거나 그에 감작된 환자에게 본 발명의 1종 이상의 조성물을 투여(자가 투여 포함)함으로써 달성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 세 가지 양태에 따르면 다음이 제공된다.

알레르기 반응의 치료에(예를 들면, 상기 조성물의 경점막 투여, 예를 들면 비강내 투여에 의함) 사용하기 위한 아드레날린 수용체 조절제(예를 들면, 아드레날린) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본 발명의 조성물;

알레르기 반응 치료용 약제의(예를 들면, 경점막, 예를 들면 비강내) 제조에 아드레날린 수용체 조절제(예를 들면, 아드레날린) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본 발명의 조성물을 사용하는 용도; 및

아드레날린 수용체 조절제(예를 들면, 아드레날린) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본 발명의 조성물을 상기 질환을 앓고 있는 또는 그에 취약한 환자에게 (예를 들면, 경점막, 비강내) 투여하는 단계를 포함하는 알레르기 반응을 치료하는 방법.

다음 단계를 포함하는 인간 환자의 알레르기 반응을 치료하는 방법이 더 제공된다.

(a) 알레르기 반응을 일으키거나 가질 위험이 심각한 인간 환자를 확인하는 단계, 및

(b) 상기 알레르기 반응을 치료하기에 적합한 투여량으로 본 발명의 조성물 형태의 아드레날린 수용체 조절제(예를 들면, 아드레날린) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 점막을 포함하는 상기 환자의 체강에 투여하여 상기 점막 표면에 상기 조성물을 제시하여 상기 아드레날린 수용체 조절제 또는 이의 염이 상기 점막 표면을 통과하여 흡수되는 것을 촉진하고 이에 따라 상기 알레르기 반응을 치료 또는 예방하는 단계.

본 발명의 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 투여 수단으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 적합한 비강 분사기 또는 배출기를 통해 경점막으로, 특히 비강내로 투여될 수 있으며, 이 수단은 본 발명의 1종 이상의 조성물 형태로 유효 성분의 적절한 용량을 비강에 투여할 수 있다.

따라서 적합한 비강 투여 수단 및/또는 분사기는 본 발명의 관련 조성물 자체의 1회분 이상의 용량을 수용하고 저장할 수 있거나 1회분 또는 그 이상의 관련 조성물을 수용하고 저장하는 저장기/용기에 부착될 수 있어야 하며, 물의 유입을 비롯해서 조성물의 물리적 및 화학적 무결성에 대한 중대한 손실 없이 그러해야 한다. 이러한 방식으로 최종 사용자가 분사기 장치를 작동하자마자(단일 용량이든 다중 용량 사용이든) 조성물을 사용할 수 있으며, 그러면 분사기는 적절한 용량의 유효 성분이 포함된 조성물(예를 들면, 분말)을 대상의 코 점막에 본원에 정의된 적절한 용량으로 전달하게 된다.

적절한 분사기 수단은 선행 기술에 설명되어 있다. 본 발명의 조성물과 함께 사용되는 경우, 이러한 조성물은 그러한 분사기 수단에 부착되거나 그 일부를 형성하는 저장기에 로딩될 수 있으며, 분사기 수단 또는 배출기가 작동될 때까지 거기에 저장된다. 이하 용어 '분사기', '배출기', '장치', '분사기 수단', '배출 수단', '분사기 장치', '배출 장치' 및 '흡입기'는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 조성물의 예상치 못한 안정성으로 인해, 투여 또는 사용 전에 저장기의 내용물을(즉, 분말 조성물을) 검사할 필요가 없다. 이는 EpiPen와 같은 상용 장치와 대조되는데, 이 장치의 경우 제품 라벨에 상당한 근거로 열, 냉기 및 빛에 대한 저장된 액체 조성물의 불안정성을 비롯해서 배출 전 내용물의 무결성을 확인해야 하는 요건이 포함되어 있다.

이러한 관점에서, 본 발명의 조성물을 함유하는 저장기는 불투명할 수있으며, 이는 '투명하지 않거나 반투명하고, 빛이 투과되지 않고/거나 빛이 통과하지 못하는' 것을 포함하는 것으로 통상의 기술자에게 이해될 것이다.　

따라서 본 발명의 조성물을 포함하는 분사기는 분사기 저장기의 내용물을 관찰할 수 있는 검사 창을 포함하지 않으며(또는 포함할 필요도 없으며) 이 점에서 그 특성이 완전히 불투명, 즉 적어도 약 98%, 예를 들면, 적어도 약 99%, 특히 약 99.9% 불투명하고/하거나 특히 약 2% 이하, 예를 들면, 약 1% 이하, 특히 약 0.1% 투명, 반투명 및/또는 빛을 투과하여 저장기의 내용물을 검사할 수 있도록 한다.

따라서 이러한 분사기 수단은 출구(또는 '배출') 수단을 통해 저장기로부터 본원에 기술된 바와 같은 분말 조성물을 배출하기 위한 기구를 또한 포함할 수 있으며, 배출 수단은 콧구멍과 같은 인체 공동 내에 배치하기 위한 크기의 임의의 특징, 예를 들면 적절한 모양의 노즐을 포함한다.

따라서 분말을 배출하기 위한 메커니즘은 장치를 작동하기 위한 수단을 포함할 수 있으며, 이는 호흡에 의한 작동또는 사용자가 장치 작동 시 힘을 생성하기 위한 작동 수단을 포함할 수 있다.

따라서 분사기는 단일 투여 단계에서(그리고 장치가 '프라이밍'을 요구하지 않는 방식으로) 재현 가능하고 충분한 양의 분말 조성물을 제공할 수 있어야 하며, 이는 유효 성분의 치료 용량을 제공할 것이다.

더욱이, 본 발명의 조성물의 예상치 못한 안정성과 투여 사용 전에 저장기(즉, 분말 조성물)의 내용물을 검사할 필요성의 부재 때문에 환자가 알레르기 반응의 증상들을 발현하거나 그렇게 할 위험이 있는 경우로 파악되자마자, 분사기를 사용하여 아드레날린 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 점막 표면에 투여하여 알레르기 반응을 치료하거나 예방할 수 있다. 따라서 위에서 제시된 투여 단계는 확인 단계 직후에 지체 없이 수행될 수 있는데, 그러한 지체는

(i) 본 발명의 조성물을 검사하고; 그리고

(ii) 상기 알레르기 반응을 효과적으로 치료하기 위해 관련 조성물이 환자에게 안전하게 투여될 수 있는지 확인하기에 충분한 시간을 뜻한다.

분말 형태로 본 발명의 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있는 비강 분사기/흡입 장치는 정량 흡입 장치(MDI), 건조 분말 흡입 장치(DPI: 저, 중, 고 저항성 DPI를 포함) 및 유효 성분을 폐로 전달하는 분야에서 알려진 기술을 기반으로 적용할 수 있는 소프트 미스트 흡입 장치(SMI)를 포함한다.

MDI에서 본 발명의 조성물은 추진제와 같이 그 안에 전형적으로 사용되는 용매에 현탁될 때 안정한 현탁액을 형성할 수 있어야 하며, 추진제는 전달 장치의 작동 시 에어로졸을 형성하기에 충분한 증기압을 갖고 있다(예를 들면, 탄화수소, 플루오로카본, 수소 함유 플루오로카본, 또는 이들의 혼합물).

그러나 비강 분사기가 작동 후 조성물이 배출되고 사용 후 폐기되는 단일 용량 분사기인 경우, 단일 용량의 유효 성분을 전달하기 위한 적합한 분사기 수단 또는 장치에는 호흡 보조식 및 타격 보조식 장치(Optinose®와 같은) 및 US 6,398,074, US 6,938,798 또는 US 9,724,713에 기술된 장치를 포함하며, 상기 문서의 관련 개시 내용 전부가 본원에 참조로 원용된다. 본 출원의 도 1 및 도 2는 각각 US 6,398,074의 도 1 및 2에 근거로 하고, 도 3 내지 7은 각각 US 9,724,713의 도 19 내지 23을 근거로 한 것이다. 둘 다 본 발명의 조성물을 비강내 투여하는 데 사용될 수 있는 분사기의 예시이다.

도 1에서 장치는 출구 채널(40)(즉, 앞서 설명한 '출구 수단'의 일부)과 사용자가 장치를 작동할 수 있게 하는 파지 수단(60)을 도입한 상부 본체/배출기 헤드(1)를 포함한다. 상부 몸체/배출기 헤드(1) 내부에는 저장기(10)와 공기 분사 장치(20)를 위한 공기 챔버(22)를 도입하는 요소(조립체에서 참조 번호 2로 지시됨)가 장착된다. 이 요소(2)는 본체(1)와 일체형으로 생산될 수 있다. 상부 몸체(1) 및 요소(2)에서 슬라이딩할 수 있도록 하부 몸체(3)도 제공되며, 사용자는 장치를 작동시키기 위해 하부 몸체에 미는 힘을 가한다.

저장기(10)는 본 발명의 조성물의 단일 용량을 저장한다. 저장기(10)는 공기 입구(11)와 제품 출구(15)를 갖는다. 공기 투과성 그리드를 포함하는 제품 고정 장치(12)는 공기 유입구(11)에 배치되어 조성물이 배출될 때까지 저장기(10)에 제품을 고정한다. 제품 출구(15)는 분사기가 작동되고 제품이 배출될 때 공기 흐름에 의해 차단 위치에서 제거되는 폐쇄 볼(16)로 바람직하게는 밀봉된 방식으로 차단된다.

사용자가 장치를 작동시키면, 피스톤(21)이 챔버(22)에 포함된 공기(20)를 압축하는 방식으로 플런저(25)에 압력이 가해진다. 그리드(12)는 공기에 투과성이 있기 때문에, 챔버(22) 내 공기의 압축은 저장기(10)로 전달되는 강한 바람을 생성하고 이것이 결과적으로 제품 출구(15)를 막고 있는 폐쇄 볼(16)에 가해진다.

폐쇄 볼(16)의 치수와 저장기 제품 출구(15)에의 그 고정은 강한 바람(20)을 통해 저장기(10)를 내에 최소 미리 결정된 압력이 생성될 때 볼(16)이 차단 위치에서 제거되도록 결정된다.

폐쇄 볼(16)로 사전 압축은 볼이 차단 위치에서 제거될 때 사용자의 손에 축적된 에너지가 플런저(25)와 일체형인 피스톤(21)이 챔버(22) 내에서 추진되어 강력한 바람(20)을 생성, 즉 본 발명의 조성물을 미세하게 분사하기에 적합한 공기 흐름을 생성하게 된다.

이 최소 압력에 도달하면 볼은 장치의 출구 채널(40)을 향해 빠르게 이동하고 생성된 강한 바람(20)은 저장기(10) 내에 포함된 본 발명의 조성물의 용량을 실질적으로 모두 배출한게 된다.

바람직하게는 출구 채널(40)은 제품의 용량이 볼(16) 주위를 유동함으로써 출구 채널(40)을 통해 배출될 수 있도록 폐쇄 볼(16)의 직경보다 더 큰 직경을 갖는다. 작동된 상태에 있는 동일한 장치를 나타내는 도 2에 도시된 바와 같이, 채널(40)은 제품이 배출될 때 볼(16)이 장치 밖으로 배출되는 것을 방지하기 위해 볼을 정지하거나 고정하는 수단(41)을 포함한다.

본 발명의 조성물을 비강내 투여하는 데 사용될 수 있는 또 다른 실시형태는 US 9,724,713의 컬럼 7, 50행 내지 컬럼 8, 61행 및 도 19 내지 23에 제시되어 있으며, 이는 본 출원의 도 3 내지 7에 재현되어 있다.

이 실시형태에서 저장기(10)는 배출기 출구 채널(40)(즉, 앞서 설명한 '출구 수단'의 일부)을 포함하는 상부 본체/배출기 헤드(1)에 고정되며, 이는 파지 수단 또는 손가락 받침대(60)를 가지며, 이를 통해서 사용자가 장치를 작동시킬 수 있다. 상부 본체/배출기 헤드(1)의 방사상 숄더(37)(도 5 참조)는 유리하게는 상부 본체/배출기 헤드(1)의 저장기(10)의 조립 위치를 정의한다.

기계적 개방 시스템은 로드(61, 62)의 한 세트를 포함하며, 여기서 제2 로드부(62)는 장치가 작동될 때 상기 제1 로드부(61)에 의해 밀리게 된다. 작동 스트로크의 끝에서, 즉 배출 위치에서, 로드 세트(61, 62)는 구형, 특히 위에서 설명한 제1 실시예에서와 같은 볼인 폐쇄 요소(16)와 협력하여 폐쇄 요소를 닫힌 위치에서 기계적으로 방출하게 된다.

이 실시예에서 피스톤(21)은 제1 로드부(61)로부터 분리되어 있고, 공기 챔버(22)에서 그리고 제1 로드부(61)에 고정된 원통형 표면(614)에서 슬라이딩한다. 도 7은 정지 위치에 있는 도 3 내지 6에 도시된 장치의 공기 배출기의 개략적인 사시도이다.

따라서 공기 챔버(22)는 원통형일 수 있고, 정지 위치에서 상기 원통형 표면(614)에 형성되고 특히 정지 위치에서 피스톤(21)과 협력하는 홈(615)으로 주변 공기와 연통하게 된다. 따라서 피스톤(21)은 작동 중에 원통형 벽(614) 위에서 기밀 방식으로 슬라이딩하고 정지 위치에서 상기 홈(615)과 협력하는 내부 립(215)을 포함한다. 피스톤(21)은 작동 중에 공기 챔버(22) 내에서 상기 피스톤(21)을 이동시키는 푸셔 요소(25)(제1 실시예에서는 '플런저'로 지칭됨)의 상단 에지(251)와 협력하는 축방향 연장부(216)를 또한 포함한다.

리테이너 부재(42)는 작동 중에 제1 로드부(61)의 상부 축방향 단부(610)와 접촉하게 되는 축방향 연장부(43)에 의해 아래쪽으로 연장된다.

또한 본 실시예에서는 외부 몸체가 없고, 공기 챔버(22)의 축방향 하단 가장자리에 조립되는 커버(27)만 존재한다.

공기 챔버(22)의 방사상 플랜지(225)와 제1 로드부(61) 및 원통형 표면(614)을 형성하는 부분 사이에 스프링(80)이 제공되어 작동 후 공기 배출기를 자동으로 정지 위치로 복귀시킨다.

작동 원리는 다음과 같다. 도 3의 정지 위치에서 저장기(10)는 리테이너 부재(42) 및 폐쇄 요소/볼(16)에 의해 밀봉 방식으로 폐쇄된다. 공기 배출기는 피스톤(21)의 내부 립(215)과 원통형 표면(614)의 홈(615) 사이의 협력에 의해 대기에 개방된다.

장치를 작동시키고 싶을 때 사용자는 푸셔 요소(25)를 누른다. 이러한 초기 스트로크 동안 피스톤의 내부 립(215)은 홈(615)을 떠나 원통형 표면(614)과 기밀 방식으로 작동하게 되어 공기 챔버(22)를 폐쇄한다. 동시에 푸셔 요소(25)의 상부 에지(251)는 피스톤(21)의 축방향 연장부(216)와 접촉하게 되고, 제1 로드부(61)의 상부 축방향 단부(610)는 리테이너부(42)의 축방향 연장부(43)와 접촉하게 된다.

그러나 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 제2 로드부(62)의 축방향 상단부(621)는 여전히 폐쇄 요소/볼(16)의 둥근 표면(55)과 접촉하지 않는다.

따라서 지속적인 작동은 동시에 공기 챔버 내의 피스톤(21)을 이동시켜 내부에 포함된 공기를 압축하고, 리테이너 부재(42)를 저장기(10)를 폐쇄하는 위치로부터 이격시킨다. 제2 로드부(62)가 폐쇄 요소/볼(16)의 둥근 표면(55)과 접촉할 때, 상기 폐쇄 요소/볼은 폐쇄 위치에서 기계적으로 배출되어, 조성물이 공기 배출기로 압축된 공기의 영향을 받아 배출될 수 있게 한다.

배출부의 위치는 도 5에 도시되어 있다. 도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 리테이너 부재(42)는 공기 배출기가 공급하는 압축 공기의 영향으로 조성물이 배출되는 동안 제1 로드부(61)로부터 분리될 수 있다. 이 위치에서 상기 폐쇄 요소/볼은 압축 공기의 영향으로 유체 또는 분말이 배출될 수 있도록 저장기(10)로부터 배출된다. 따라서 폐쇄 요소/볼(16)은 상부 본체/배출기 헤드(1)의 스플라인(3)에 걸리게 되고, 스플라인은 특히 상기 폐쇄 요소/볼(16)이 상기 상부 본체 배출기 헤드(1)로부터 이탈되는 위험을 방지한다.

사용자가 장치를 이완시키면 도 6에 도시된 바와 같이 작동 중에 압축되었던 스프링(80)이 제1 로드부(61)를 정치 위치로 복귀시킨다. 이는 폐쇄 요소(16) 및 리테이너 부재(42)를 폐쇄 위치 쪽으로 또는 폐쇄 위치에 가깝게 다시 빨아들이는 흡입력을 생성한다. 따라서 이는 새로운 흡입 경로를 차단하여 공기 배출기가 오염되는 것을 방지하고 빈 저장기가 여전히 공기 배출기에 조립되어 있는 상태에서 자동으로 정지 위치로 돌아가도록 한다. 그러나 피스톤(21)은 공기 챔버(22)와의 마찰 및 저장기(30)에 생성된 흡입의 결과로 배출 위치에 유지되어, 원통형 표면(614)이 피스톤의 내부 립(215)이 홈(615)과 다시 한번 협력할 때까지 상기 내부 립에서 슬라이딩하도록 한다. 이 순간 공기 챔버(22)는 다시 주변 공기와 연통되며, 정지 위치로의 복귀에 의해 더 이상 흡입이 생성되지 않는다. 따라서 피스톤(21)도 정지 위치를 향해 끌려가게 된다. 이러한 방식으로 사용 후 저장기를 닫을 수 있다.

선택적으로 상부 본체/배출기 헤드(1)와 빈 저장기(10)로 구성된 유닛이 공기 추출기에서 제거되고 충진된 저장기를 포함하는 새로운 유닛으로 교체될 수 있다.

사용될 수 있는 적절한 분사기 장치에는 프랑스 Aptar Pharma(UDS Monopowder)에서 입수 가능한 장치가 있다. 예를 들면, 국제특허 출원 WO 2022/208014 및 WO 2021/005311을 참조할 수 있다. 본 발명의 조성물(특히 분말 형태)과 함께 사용될 수 있는 분사기 장치의 다른 예에는 미국 특허 출원 US 2011/0045088, 미국 특허 US 7,722,566(예를 들면, 도 1 및 7 참조) 및 US 5,702,362, 그리고 국제 특허 출원 WO 2014/004400에 기술된 장치가 포함되며 상기 문헌의 관련 개시가 본원에 참조로 원용된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따라 본 발명의 조성물을 포함하는 분사기 장치의 제조 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 상기 조성물을 장치 내에 있거나 그에 부속된 저장기에 로딩하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따라 본 발명의 고체 비정질 단입자 분말 조성물을 점막 표면을 포함하는 인간 환자의 체강에 투여하는 데 적합한 무바늘 분사기가 제공되며, 상기 분사기는:

(i) 본 발명의 조성물을 포함하는 상기 분사기 내부에 있거나 그에 부속된 (선택적으로 불투명한) 저장기;

(ii) 사용자가 장치 작동 시 힘이 생성되는 선택적인 작동 수단; 및

(iii) (상기 분사기) 작동 후 상기 분말 조성물을 배출할 수 있는 배출 수단을 포함한다.

'무바늘'이라는 용어는 예를 들면 피부 또는 점막 표면을 통해서(상기한 아드레날린 자동주입기처럼) 신체에 상기 유효 성분을 주입하기 위해서 예를 들면 피부 또는 점막을 천공하는 수단을 더 포함하는 주입 수단을 포함하지 않는 유효 약학 성분을 투여하는 장치를 의미한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따라 분말 형태의 본 발명의 1회분 이상의 조성물을 포함하는 분사기 및/또는 배출기 장치가 제공되며, 이 분사기 또는 장치는 1회분 이상의 조성물을 전달하기 위해 한 번 이상 작동될 수 있으며, 각 조성물은 각 작동 시 적절한 용량의 유효 성분을 포함하며, 분사기/배출기 장치는:

적어도 1종의 조성물이 분배되는 배출구;

사용자가 장치를 작동할 때 힘(예를 들면, 공기 흐름)을 외부에서 생성하는 수단;

본 발명의 상기 1회분 이상의 조성물을 저장하는 적어도 하나의 (선택적으로 교체 가능하고 선택적으로 불투명한) 저장기(이 저장기는 배출기 배출구와 직접 또는 간접적으로 연통되거나 배치될 수 있음);

조성물이 배출될 때까지 저장기 내에 1회분 이상의 조성물을 저장하기 위한 장치 및/또는 저장기 내의 교체 가능하고 선택적으로 뒤집을 수 있는 밀봉 수단;

장치가 작동될 때 본 발명의 단일 조성물이 강제 수단에 의해 기계적으로 배출되도록 상기 밀봉 수단과 협력하는 기계적 개방 시스템; 및

선택적으로 추가 조성물이 배출될 때까지 저장기 내에 추가 조성물을 유지하기 위해 장치 및/또는 저장기를 재밀봉하기 위한 메커니즘을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따라 본 발명의 조성물을 배출하는 데 적합한 본 발명의 조성물의 단일 용량을 포함하는 분사기 및/또는 배출기 장치가 제공되며, 이 분사기/배출기 장치는:

배출기 출구;

장치가 작동되는 동안 공기의 흐름을 생성하기 위한 공기 배출기(공기 배출기는 정치 위치와 분배 위치 사이에서 공기 챔버 내에서 슬라이딩하는 피스톤을 포함함);

상기 공기 챔버 내에서 기밀 방식으로 슬라이딩하는 피스톤;

본 발명의 조성물의 용량을 저장하고 상기 공기 추출기에 연결된 공기 입구를 포함하는 하나 이상의 (예를 들면, 불투명한) 저장기;

상기 배출기 출구와 연결되는 조성물 출구;

조성물이 배출될 때까지 저장기에 조성물을 유지하기 위한 교체 가능한 밀봉 수단(예를 들면, 리테이너 부재)을 포함하는 공기 입구;

저장기의 조성물 출구에 장착된 폐쇄 요소에 의해 폐쇄된 조성물 출구;

장치가 작동되는 동안 폐쇄 위치로부터 기계적으로 밀어내기 위해 상기 폐쇄 요소와 협력하는 기계적 개방 시스템을 더 포함하는 상기 장치; 및

정지 위치에 있을 때 상기 공기 챔버와 기밀되지 않은 방식으로 상호 작동하는 상기 공기 배출기의 피스톤을 포함한다.

본 발명의 후자의 양태에서, 다음이 바람직하다:

(i) 상기 피스톤이 밀폐 방식으로 슬라이드하는 공기 챔버는 실질적으로 원통형이며;

(ii) 폐쇄 요소는 저장기의 조성물 배출구에 압입되어 있으며;

(iii) 상기 공기 챔버는 정지 위치에서 대기와 연통하고; 및/또는

(iv) 상기 피스톤은 원통형 표면과 협력하기에 적합한 내부 립을 포함하고, 상기 원통형 표면은 정치 위치에 있는 피스톤의 내부 립과 기밀되지 않은 방식으로 협력하는 홈을 포함한다.

이러한 비강 분사기 또는 분배 장치는 상기 분말을 비강(예를 들면, 콧구멍)으로 효율적으로 전달하는 것을 가능하게 하는 적절하고 재현 가능한 분말 스프레이 패턴 및/또는 기둥 형상을 제공할 수 있다.

본 발명의 조성물에서 평균 입자 크기는 중량, 개수 또는 부피 기준 평균 직경으로 표시될 수 있다. 본원에 사용된 용어 '중량 기준 평균 직경'은 평균 입자 크기가 중량 기준 입자 크기 분포를 특징으로 하고, 이로부터 정의되며, 즉, 각각의 크기 부류에서 존재하는 분율(상대적 양)이 예를 들어 체질(예를 들어, 습식 체질)에 의해 수득되는 중량 분율로 정의되는 분포를 포함하는 것으로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 '부피 기준 평균 직경'은 중량 기준 평균 직경과 그 의미가 비슷하지만, 평균 입자 크기가 부피 기준 입자 크기 분포를 특징으로 하고, 이로부터 정의되며, 즉, 각각의 크기 부류에서 존재하는 분율(상대적 양)이 예를 들어 레이저 회절에 의해 측정되는 부피 분율로 정의되는 분포를 포함하는 것으로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 '수 기준 평균 직경'은 평균 입자 크기가 수 기준 입자 크기 분포를 특징으로 하고, 이로부터 정의되며, 즉, 각각의 크기 부류에서 존재하는 분율(상대적 양)이 예를 들어 현미경에 의해 측정되는 수 분율로 정의되는 분포를 포함하는 것으로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들면, Malvern Instruments, Ltd(영국 우스터셔), Sympatec GmbH (독일, 클라우스탈-첼러펠트(Clausthal-Zellerfeld)) 및 Shimadzu(일본, 교토)가 판매하는 장비와 같이 해당 분야에 잘 알려진 다른 장비를 사용하여 입자 크기를 측정할 수 있다.

비록 입자 크기는 본 발명의 조성물이 예를 들면 경구적으로, 국소적으로, 구강, 안구 또는 다른 점막에, 또는 주사 또는 주입에 의해 투여를 위해서 제형화될 때 중요하지 않지만(또는 다소 중요하지 않을 수 있음), 본 발명의 분말 조성물은 일반적으로 약 0.2 μm, 예를 들면 약 0.5 μm(예를 들면, 약 1 μm)에서 최대 약 1,000 μm(예를 들면, 최대 약 500 μm, 예를 들면 약 400 μm 또는 약 500 μm)의 범위 내의 부피 기준 평균 직경(VMD)를 가지며 적절한 입자 크기 범위는 그러한 조성물을 포함하려는 투여 형태에 따라 선택될 수 있다.

그러나 통상의 기술자는 효과적인 비강내 투여를 가능하게 하기 위해 분말이 일반적으로 약 5 μm 내지 약 300 μm 범위(예를 들면, 최대 약 200 μm까지) 범위의 부피 기준 평균 직경(VMD)을 가질 것이라는 점을 이해할 것이다. 사용되는 분사기 장치에 따라 VMD는 약 10 μm 내지 약 100 μm, 예를 들면, 약 20 μm 내지 약 60 μm의 범위일 수 있다.

비강내 약물 전달을 위한 바람직한 입자 크기 분포는 또한 D10이 약 3 μm 초과 약 75 μm 미만(예를 들면, 약 50 μm 이하), 예를 들면, 약 10 μm 초과이고 D90이 약 80 μm 내지 약 1,000 μm(예를 들면, 약 500 μm) 사이, 예를 들면, 약 100 μm 미만을 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 매개변수 'D10'(또는 'Dv(10)')이 샘플 중 물질의 총 부피의 10%가 입자 크기 분포의 해당 크기(또는 직경) 미만을 의미하는 것으로 이해할 것이다.　 마찬가지로 'D90'(또는 'Dv(90)')은 해당 물질의 90%가 해당 크기 미만이라는 점을 의미한다.

상기 범위 내의 입자 크기 분포 및 VMD를 갖는 분말은 벌크 VMD 및/또는 방출된 VMD, 즉 장치에 처음 로드될 때 및/또는 장치에서 배출될 때의 입자 크기 분포의 의미를 각각 포함한다.

입자 크기는 Sympatec 및 Malvern과 같은 제조업체가 제공하는 건식 분산 기술을 포함한 건식(또는 습식) 입자 크기 측정 기술과 같은 표준 장비로 측정할 수 있다.

바람직한 입자 형태는 구형 또는 대체로 구형일 수 있는데 이는 이들은 약 20 미만, 보다 바람직하게는 약 10 미만, 예를 들면, 약 4 미만, 그리고 특히 약 2 미만의 종횡비를 보유하고/하거나 평균 값의 약 50% 이하, 예를 들면, 해당 값의 약 30% 이하, 예를 들어 해당 값의 약 20% 이하인 입자의 적어도 약 90%에서의 반지름(중력 중심에서 입자 표면까지 측정됨) 차이를 보유할 수 있다.

그럼에도 불구하고 입자는 불규칙한 모양(예를 들면, '건포도' 모양), 바늘 모양, 디스크 모양 또는 직육면체 모양 입자를 포함한 임의의 모양일 수 있다. 비-구형 입자의 경우 크기는 예를 들어 동일한 중량, 부피, 또는 표면적의 상응하는 구형 입자의 크기로 나타낼 수 있다.

비강 분사기 및/또는 배출기 장치로부터 방출된(배출된) 본 발명의 분말 조성물의 분무 각도는 바람직하게는 약 90° 미만이어야 한다.

예를 들면, 조성물 내의 개별 구성물 또는 조성물의 성분(농도 및 비율 포함), 기간, 그리고 매개변수, 예를 들면, 온도, 압력, 상대 습도 등의 절대량, 예를 들면, 투여량, 중량, 부피, 크기, 지름, 종횡비, 각도 등 또는 관련 양(예를 들면 백분율)과 같은 양의 맥락에서 단어 '약'이 사용될 때면 언제든 이는 이러한 변량은 근사치이므로 본원에 명기된 실제 숫자로부터 ±10%, 예를 들어 ±5%, 바람직하게는 ±2%(예를 들어, ±1%) 만큼 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이는 그러한 숫자가 최초 언급 시에 백분율로 제시되어 있는 경우에도 마찬가지이다(예를 들어 '약 10%'는 숫자 10에 대한 ±10%를 의미할 수 있으며 이는 9%와 11% 사이의 임의의 수치가 될 것이다).

본 발명의 조성물은 생물학적 활성의 상당한 손실 없이 광범위한 온도 및/또는 상대 습도에서 제조된 후 보관될수 있다는 이점을 갖는다. 따라서 본 발명의 조성물은 대상에게 투여되는 유효 성분의 양에 영향을 주지 않고 저온(예를 들면, 영하)에 노출될 수 있다. 또한 본 발명의 분말 조성물을 저장하는 분사기는 이러한 조성물이 EpiPen과 같은 관련 선행 기술 장치에 포함된 제형보다 모든(더 높은 온도 포함) 온도에서 물리적으로나 화학적으로 더 안정하다는 이점을 가질 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 선행 기술의 조성물, 예를 들면, 아드레날린을 포함하는 조성물에 비해 유효 성분의 더 높은 생체 이용률을 제공한다는 이점을 가질 수도 있다. 본 발명의 조성물은 더 빠른 흡수와 함께 이러한 더 높은 생체이용률을 제공할 수 있으며, 이는 그러한 선행 기술 및/또는 시판되는 조성물보다 더 빠른 작용 개시를 유도할 가능성이 높으며 따라서 상당한 의학적 요구를 충족할 수 있다.

본 명세서에 기술된 분사기, 조성물, 약학적 제형, 용도 및 방법은 또한 관련 유효 성분이 알려져 있는 질환의 치료에서 경점막으로, 예를 들면, 비강내 투여로 상기한 질환의 치료에서 사용하든 아니면 달리 사용하든 선행 기술의 유사한 제형 또는 방법(치료)에 비해서 응급 대원, 의사 및/또는 환자에게 더 편리하고, 보다 효과적이며, 독성이 덜하고, 보다 더 넓은 범위의 활성을 가지며, 보다 더 강력하며, 보다 더 적은 부작용을 가지며, 더 낮은 환자 간 변동성을 갖거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있는 이점이 있다.

본 발명을 도면을 참조하여 하기 실시예를 통해서 기술하되 그로 한정되지 않는바, 도 1 내지 7은 분말 조성물을 배출하는 데 사용될 수 있는 작동기 장치의 도면을 나타내고, 도 8은 1단계 임상 연구에서 치료의 결과로 나타난 시간에 따른 에피네프린 혈장 농도를 나타낸다(선형 배율; 산술평균).

비교예 1

분무 건조된 에피네프린(아드레날린) 제형

아드레날린 중주석산염(0.729 g; Fisher Scientific, 스웨덴), α-D-락토스 일수화물(0.500 g; DFE Pharma, 독일), 말토덱스트린(Glucidex IT 12 DE; 1.247 g; Roquette, 프랑스) 및 수크로스 모노라우레이트 D-1216(0.025 g; Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, 일본)을 유리 플라스크에 투입하고(총 2.50 g) 실온에서 교반하면서 MQ-물(47.50 g)에 용해시켰다.

생성된 혼합물을 25 kHz에서 작동하는 초음파 노즐이 장착된 분무 건조기(ProCepT, 벨기에)에 투입하였다. 분무 건조기의 공급 속도는 3.0 g/분, 입구 온도는 180℃, 가스 유량은 300 L/분, 사이클론 가스는 1.5 bar로 설정되었다.

생성된 분무 건조 분말은 25 mg 분말에 4 mg 아드레날린 유리 염기의 공칭 용량을 사용하여 미세하고 건조하며 자유롭게 흐르는 형태로 수집되었다.

건식 분말 레이저 회절을 통해 분말의 입자 크기 분포(PSD)를 분석하였다. 샘플은 아래 표 1에 표시된 대로 Mastersizer 3000 레이저 회절 센서로 크기를 분석하기 전에 Aero S 건식 분산 장치(0.5 bar의 압축 공기로)(둘 다 Malvern Panalytical, UK)를 사용하여 분산하였다.

Dv(10) (μm)	12.9
Dv(50) (μm)	23.9
Dv(90) (μm)	42.0

아드레날린 제제의 PSD는 비강 투여에 적합한 분포 내에 있었다.

분무 건조된 아드레날린 제형의 분석 및 순도는 HPLC/UV 분석으로 결정하였다. 분석 결과는 99.7%였으며, 전체 관련 물질(%RS)(즉, 불순물 및 분해 산물)의 비율은 0.29% 미만이었다.

비교예 2

분무 건조 분말의 화학적 안정성

상기 비교예 1의 분무 건조 분말 105 내지 115 mg을 나사 덮개로 밀봉된 1.5 mL 유리 바이알에 투입하였다. 2개의 바이알을 40℃ 및 75% 상대 습도(40/75)의 기후 캐비닛 내부에 배치하고 2개의 바이알을 25℃ 및 60% 상대 습도(25/60)의 기후 캐비닛 내부에 배치하였다. 각 보관 조건별로 1개의 바이알을 그대로 캐비닛에 넣고, 1개의 바이알을 열봉합된 알루미늄 봉지로 더 포장하였다.

최대 18개월 후 원료 의약품의 화학적 안정성(%RS로 표시되는 불순물 및 분해 산물의 총량)이 다양한 조성 및 포장별로 아래 표 2에 요약되어 있으며, 여기서 NA는 '분석되지 않음'을 의미한다.

시험	바이알만(%RS)
	초기	1 개월	3 개월	6 개월	18개월
40/75	0.29	2.27	8.22	25.27	41.50
25/60	0.29	NA	0.38	0.63	0.95
시험	알루미늄 봉지(%RS)
	초기	1 개월	3 개월	6 개월	18개월
40/75	0.29	1.55	4.23	12.49	27.92
25/60	0.29	NA	0.37	0.87	2.42

비교예 3

아드레날린을 비강 및 근육 내 투여한 개의 약동학 연구

본 연구의 목적은 비교예 1의 조성물을 비강에 투여한 후, 그리고 아드레날린 수용액을 근육내 투여한 후 기본적인 약동학적 특성을 얻고 평가하는 것이다.

이 연구는 약 15 내지 18개월령의 수컷 3마리, 암컷 3마리로 구성된 6마리의 비글개를 대상으로 실시되었다. 잠재적인 순차 효과를 보상하기 위해 교차 투여 요법으로 개에게 투여하였다. 투약은 항상 아침에 수행되었으며 개는 밤새(최소 8시간) 금식하였다. 물은 자유롭게 공급하였고, 투여 후 4시간 후에 사료를 공급하였다.

각 개에게 비교예 1의 조성물을 4 mg/마리(IN 4 mg)의 용량으로 비강으로 투여하고, 수용액(1 mg/mL)에 0.3 mg/마리(IM 0.3 mg)의 용량으로 아드레날린을 투여하였다. 비교예 1의 조성물은 프랑스 Aptar Pharma(UDS Monopowder)의 특정 비강내 장치를 사용하여 비강내 투여하였다.

아드레날린 수용액을 왼쪽 뒷다리 근육(대퇴사두근)에 근육내 투여하였다. 각 투여 사이의 휴약 기간은 48시간이었다.

조사의 생체 내 부분은 실험 및 기타 과학적 목적으로 사용되는 척추동물 보호에 관한 유럽 협약(ETS 번호 123)에 따라 수행되었다.

혈액 샘플은 지정된 시점에 모든 개의 아래팔노쪽피부정맥 또는 두렁정맥에서 정맥천자를 통해 통상적인 무균 조건에서 수집되었다. K₃EDTA가 포함된 플라스틱 Vacuette® 튜브에 1 mL의 용량을 수집하였다. 혈액 샘플을 얼음 위에 보관한 후 +4℃에서 10분간 3500 rpm으로 원심분리하였다.

혈장을 추출하여 항산화제인 메타중아황산나트륨(Na metasulfite)을 포함하고 있는 미리 라벨이 부착된 냉동 바이알에 옮기고 생체 분석을 위해 운송하기 전에 -80℃에서 보관하였다. 예정된 샘플링 시점은 투여 후 -5(투여 전), 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 및 90분이었다.

냉동 혈장 샘플은 생체 분석을 위해 스웨덴 웁살라에 있는 Recipharm OT로 운반되었다. 혈장 아드레날린 농도는 중수소화 내부표준물질로서 아드레날린-D6를 사용하여 개 혈장 내 아드레날린 농도를 0.05 내지 100 ng/mL 범위로 측정할 수 있는 HPLC-MS-MS 분석을 이용하여 측정하였다. TCA를 사용한 단백질 침전을 사용하여 샘플 혈장에서 분석물을 추출하였다. 원심분리 후 상층액을 분석에 사용하였다.

모든 샘플을 먼저 Acquity HSS T3 컬럼(2.1mm*100mm, 1.7 μm)을 사용하여 분석물을 분리한 후 양성 전기분무 이온화 및 다중 반응 모니터링(MRM)을 사용하여 검출하는 방식으로 분석하였다. 정량은 0.05 내지 100 ng/mL 범위에서 수행되었다.

약동학 매개변수는 Phoenix WinNonlin(v8.0)을 사용하여 비구획 분석으로 계산되었으며 아래 표 3에 제시되어 있다. 여기에서 AUC_last는 마지막 샘플링 시점까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적이다. C_max는 투여 후 측정 가능한 최고 농도이고, t_max는 측정가능한 최고 농도에 도달하는 시간이다. 표 3에 제시된 값은 N=6의 평균값이다.

	AUC last (min*μg/L)	C max (μg/L)	t max (min)
비교예 1 4 mg 비강 투여	143.28	10.76	10.83
수용액 0.3 mg 근육내 투여	72.15	1.83	34.58

비교예 4

공기 중 분무 건조로 생산된 에피네프린(아드레날린) 제형

8개의 수용액(각각 50 g; 제형 A 내지 I), 즉 각각 아드레날린 중주석산염을 0.364 g 그리고 하기 표 4에 그램으로 표시된 바와 같이 부형제인 락토스 일수화물, 말토덱스트린(Glucidex IT 12 DE), HPMC(Methocel K3), 수크로스 모노라우레이트(D-1216) 메타중아황산나트륨(Merck Chemical & Lifescience AB, 스웨덴) 및/또는 이나트륨 EDTA(Titriplex® III; Merck Chemical & Lifescience AB, 스웨덴)를 각각의 용량으로 포함하는 건조 물질 조성물을 포함하는 수용액을 상기 비교예 1에 기술된 일반적인 절차로 분무 건조하여 25 mg 분말에 공칭 투여량 1.0 mg의 아드레날린 유리 염기를 포함한 자유 유동 건조 미세 분말을 생성하였다.

제형	유당	말토덱스트린	HPMC	수크로스 모노라우레이트	Na 중아황산나트륨	EDTA
A	1.000	3.486	0	0.150	0	0
B	1.000	2.615	0.872	0.150	0	0
C	1.000	3.446	0	0.150	0.040	0
D	2.000	2.486	0	0.150	0	0
E	2.000	1.865	0.622	0.150	0	0
F	1.000	3.137	0.349	0.150	0	0
G	1.000	3.101	0.345	0.150	0.040	0
H	2.000	2.237	0.249	0.150	0	0
I	1.000	3.466	0	0.150	0	0.020

생성된 분말의 PSD는 비교예 1에 기술된 바와 같이 측정하였고 하기 표 5에 그 결과가 제시되어 있으며, 비강 투여에 적합한 분포 내에 있었다.

제형	Dv(10) (μm)	Dv(50) (μm)	Dv(90) (μm)
A	16.8	35.8	66.8
B	23.7	43.0	73.7
C	16.1	36.6	69.0
D	16.6	33.2	61.4
E	NA
F	20.5	42.2	73.9
G	18.9	38.2	68.9
H	NA
I	15.9	34.6	65.4

HPLC/UV 분석으로 결정된 초기 분석 및 순도(%RS로 표시)는 아래 표 6에 제시되어 있다.

제형	분석(%)	%RS
A	105.1	0.23
B	105.9	0.21
C	101.7	0.25
D	104.5	0.25
E	100.6	0.32
F	101.1	0.16
G	101.6	0.23
H	101.9	0.29
I	101.5	0.23

기본적으로 비교예 2에 기술된 바와 같이 화학적 안정성 실험은 4 분자체 건조제와 함께 열봉합된 알루미늄 봉지에 다양한 아드레날린 제형을 함유한 바이알을 포장하고 이를 40/75의 기후 캐비닛에 보관하였다.

%RS로 표시되는 불순물 및 분해 생성물의 총량을 사용한 최대 12개월 후의 화학적 안정성이 아래 표 7에 다양한 조성물별로 요약되어 있다.

제형	알루미늄 봉지(%RS)
	초기	1 개월	3 개월	6 개월	12 개월
A	0.23	0.06	0.23	0.47	0.42
B	0.21	0.08	0.30	0.59	1.78
C	0.25	0.40	0.52	0.75	1.10
D	0.25	0.09	0.37	0.71	1.67
E	0.32	0.41	0.59	0.86	1.06
F	0.16	0.06	0.21	0.53	1.51
G	0.23	0.32	0.45	0.70	1.02
H	0.29	0.36	0.51	0.75	0.98
I	0.24	0.05	0.33	0.49	1.26

쉽게 열화되는 아드레날린에 대해 %RS로 관찰된 변화는 위에서 설명한 대로 제형화할 때 약물 성분의 화학적 안정성이 놀라울 정도로 우수하다는 것을 입증한다.

비교예 5

질소하에 분무 건조하여 생산된 에피네프린(아드레날린) 제형

5개의 수용액(각각 50 g; 제형 J 내지 N), 즉 각각 0.218 g의 아드레날린 중주석산염 그리고 하기 표 8에 그램으로 표시된 바와 같이 부형제인 락토스 일수화물, 말토덱스트린(Glucidex IT 12 DE), HPMC(Methocel K3), 수크로스 모노라우레이트(D-1216) 및/또는 메타중아황산나트륨을 포함하는 건조 물질 조성물을 포함하는 수용액을 상기 비교예 1에 기술된 일반적은 절차를 통해서 분무 건조하되, 건조 가스로 공기가 아닌 질소를 사용하여 25 mg 분말에 1.0 mg 아드레날린 유리 염기의 공칭 용량을 갖는 자유 유동 건조 미세 분말을 생성하였다.

제형	유당	말토덱스트린	HPMC	수크로스 모노라우레이트	Na 메타중아황산나트륨
J	0.600	2.092	0	0.090	0
K	0.600	1.569	0.523	0.090	0
L	0.600	2.068	0	0.090	0.024
M	1.200	1.492	0	0.090	0
N	1.200	1.119	0.373	0.090	0

HPLC/UV 분석으로 결정된 초기 분석 및 순도(%RS로 표시)는 아래 표 9에 제시되어 있다.

실시예	분석(%)	%RS
J	103.1	0.05
K	102.8	0.06
L	103.6	0.14
M	101.0	0.09
N	101.2	0.10

기본적으로 비교예 2에 기술된 바와 같이 화학적 안정성 실험은 4 분자체 건조제와 함께 열봉합된 알루미늄 봉지에 다양한 아드레날린 제형을 함유한 바이알을 포장하고 이를 40/75의 기후 캐비닛에 보관하였다.

%RS로 표시되는 불순물 및 분해 생성물의 총량을 사용한 최대 12개월 후의 화학적 안정성이 아래 표 10에 다양한 조성물별로 요약되어 있다.

	%RS
실시예	초기	1 개월	3 개월	6 개월	12 개월
J	0.22	0.27	0.45	0.77	1.07
K	0.28	0.32	0.46	0.91	1.07
L	0.39	0.44	0.58	0.89	1.21
M	0.37	0.50	0.57	0.80	0.95
N	0.39	0.40	0.50	0.75	0.82

실시예 1

다양한 이당류 및 말토덱스트린의 평가

9개의 수용액(각각 50 g; 제형 O 내지 W), 즉 각각 0.364 g의 아드레날린 중주석산염(Transo Pharm, 대만) 그리고 표 11에 그램으로 표시된 바와 같이 이당류(락토스 일수화물(LT), 트레할로스(TH; Sigma-Aldrich (Merck), 스웨덴) 수크로스(SU) 및 말토스(MT)(모두 Merck, 독일), 말토덱스트린(Glucidex IT 6DE, Glucidex IT 12 DE 또는 Glucidex IT 19 DE; 모두 Roquette, 프랑스) 및 수크로스 모노라우레이트(D-1216; SM)를 해당 용량으로 포함하는 건조 물질 조성물을 포함하는 용액을 상기 비교예 1에 기술된 일반적인 절차에 따라 분무 건조하여 25 mg 분말 중 1.0 mg 아드레날린 유리 염기의 공칭 용량을 갖는 자유 유동 건조 미세 분말을 생성하였다.

제형	LT	TH	SU	MT	IT 6	IT 12	IT 19	SM
O	0	1.106	0	0	0	3.431	0	0.152
P	0	0	1.076	0	0	3.411	0	0.154
Q	0	0	0	1.051	0	3.436	0	0.154
R	1.053	0	0	0	3.421	0	0	0.158
S	1.055	0	0	0	0	0	3.423	0.152
T	0	2.214	0	0	0	2.384	0	0.153
U	0	2.215	0	0	0	0	2.381	0.151
V	0.527	0	0	0	0	0	3.950	0.152
W	0	1.105	0	0	0	0	3.423	0.151

기본적으로 비교예 2에 기술된 바와 같이 화학적 안정성 실험은 4 분자체 건조제와 함께 열봉합된 알루미늄 봉지에 다양한 아드레날린 제형을 포함한 바이알을 포장하고 이를 40/75, 50℃, 대기 상대 습도의 통상적인 오븐에 보관하였다.

%RS로 표시되는 불순물 및 분해 생성물의 총량을 사용한 최대 1개월(40/70)에서 최대 4주(50℃) 후의 화학적 안정성이 아래 표 12에 다양한 조성물별로 요약되어 있다.

제형	초기	40/75				50℃
		1 개월	3 개월	6 개월	12 개월	4 주
O	0.02	0.06	0.31	0.58	0.91	0.23
P	0.02	0.06	0.31	0.56	0.79	0.26
Q	0.07	0.15	0.44	0.72	1.03	0.40
R	0.15	0.26	0.49	0.80	1.16	0.59
S	0.14	0.21	0.46	0.80	1.09	0.52
T	0.04	0.05	0.19	0.56	0.97	0.22
U	0.04	0.06	0.26	0.55	0.99	0.22
V	0.10	0.11	0.46	0.80	1.31	0.43
W	0.03	0.03	0.29	0.62	1.13	0.26

실시예 2

저장 안정성

분석 실험실 도착 시 유통기한이 약 9 내지 12개월 남아 있는 시판 EpiPen(Meda Pharma GmbH & Co. KG, 독일)을 약국에서 구입하였다.

화학적 안정성 실험은 기본적으로 비교예 2에 설명된 대로 수행되었으며 EpiPen을 기후 캐비닛에 40/75로 보관하였다. %RS로 표시되는 불순물 및 분해 생성물의 총량을 사용한 최대 3개월 후의 화학적 안정성이 아래 표 13에 다양한 조성물별로 요약되어 있다.

배치	초기	3 개월	6 개월	12 개월
Epipen	6.95	16.7	25.6	31.5
Epipen Jr	9.35	18.4	29.8	34.6

별도의 실험에서는 3개의 Epipen 자동주사기, 즉 하나는 원래 포장에 있는 것(대조군), 하나는 외부 상자가 제거된 것(원형), 그리고 다른 하나는 플라스틱 보호 포장에서 벗겨져 제품이 들어 있는 유리 주사기만 남은(주사기만 해당) 것을 라이트 박스에 넣고 18시간 동안 120만 룩스의 자외선에 노출시켰다. 제형 S(위의 실시예 1 참조) 및 제형 W¹(위의 실시예 1의 제형 W와 동일한 조성을 갖지만 더 큰 규모로 제조됨)도 동일한 직접 광 노출을 적용하였다. %RS로 표시되는 불순물 및 분해 생성물의 총량을 사용한 화학적 안정성이 아래 표 14에 다양한 조성물별로 요약되어 있다.

배치	초기	18시간
Epipen (주사기만)	2.90	3.51
Epipen (원형)	2.90	3.82
Epipen (대조군)	2.90	3.68
제형 S	0.14	0.21
제형 W1	0.12	0.14

샘플(Epipen, 상기 비교예 4의 제형 A 및 제형 W¹(위 참조))의 거울상이성질체 순도를 또한 40/75에서 최대 6개월간 보관한 후 표준 USP 기반 방법에 따라 키랄 HPLC로 측정하였다.

(S-아드레날린의 %)로 표현된 거울상이성질체 안정성은 아래 표 15에 다양한 조성별로 요약되어 있다.

배치	초기	1 개월	3 개월	6 개월	12 개월
Epipen	1.06	ND	2.31	ND	24.32
제형 A	2.5**	ND	ND	2.58	2.52
제형 W1	0.21	0.30	0.45	0,61	0.73

** 아드레날린 원료 중 S-아드레날린 %

실시예 3

트레할로스 및 다양한 말토덱스트린을 사용한 다양한 용량의 아드레날린 평가

4개의 수용액(각각 50 g; 제형 X 내지 AA), 즉 각각 아래 표 16에 그램으로 표시된 바와 같이 아드레날린 중주석산염(Transo Pharm, 대만), 트레할로스, 말토덱스트린(Glucidex IT 12 DE 또는 Glucidex IT 19 DE) 및 수크로스 모노라우레이트(D-1216)를 각각의 용량으로 포함하는 건조물 조성물을 포함하는 수용액을 상기 비교예 1에 기술된 일반적인 절차에 따라 분무 건조하여 25 mg 분말 중 1.0 mg 또는 3.0 mg 아드레날린 유리 염기의 공칭 용량을 갖는 자유 유동 건조 미세 분말을 생성하였다.

제형	아드레날린 중주석산염	TH	IT 12	IT 19	수크로스 모노라우레이트
X	0.368	3.315	1.340	0	0.151
Y	1.091	1.103	0	2.661	0.150
Z	1.113	2.227	1.640	0	0.153
AA	1.090	2.210	0	1.628	0.151

기본적으로 비교예 2에 기술된 바와 같이 화학적 안정성 실험은 4 분자체 건조제와 함께 열봉합된 알루미늄 봉지에 다양한 아드레날린 제형을 함유한 바이알을 포장하고 이를 40/75의 기후 캐비닛에 보관하였다.

%RS로 표시되는 불순물 및 분해 생성물의 총량을 사용한 최대 1개월 후의 화학적 안정성이 아래 표 17에 다양한 조성물별로 요약되어 있다.

제형	초기	1 개월	6 개월
X	0.02	0.15	0.52
Y	0.03	0.31	0.92
Z	0.03	0.25	1.12
AA	0.02	0.30	0.98

상기 비교예 4 및 5에 개시된 모든 제형과 상기 실시예 1 및 3에서 DE가 15 미만(예를 들면, 6 또는 12)인 말토덱스트린을 포함하는 제형은 용액을 투명하게 하는 40% 이당류를 사용하지 않는 한 눈으로 관찰할 때 약간 탁한 것으로 나타났다.

DE가 15(예를 들면, 19)를 초과하는 말토덱스트린이 있는 상기 실시예 1 및 3에 개시된 모든 제형은 육안으로 관찰했을 때 혼탁하지 않은 것으로 밝혀졌다.

실시예 4

측정 가능한 최저 Tg 값

아래 표 18에 제시된 다양한 제형의 샘플 약 6 내지 9 mg을 개별 시차 주사 열량계(DSC) 도가니에 계량하고 개방형 바이알에서 상대 습도(RH) 조건: 0%, 11%, 22%, 33% 및 43%에서 평형을 이루도록 하였다.

0% RH 조건의 경우 실리카겔/분자체가 포함된 건조제를 사용하였다. 다른 4가지 RH 조건의 경우 포화 수성 염 용액을 다음과 같이 항습제로 사용하였다. 11% RH - LiCl; 22% RH - CH₃COOK; 33% RH - MgCl₂; 43% RH - K₂CO_3.

그런 다음 각 샘플을 뚜껑으로 닫고 변조된 DSC를 사용하여 분석하여 겉보기 유리 전이 온도(Tg)를 결정하였다.

DSC는 Netzsch DSC 204F1 장비를 사용하여 수행되었다. 조사된 제형 각각에 대한 유리 전이 온도(Tg 값)는 밀봉된 앰플 또는 천공 뚜껑(0% RH)을 사용하여 결정되었다. 포화 수성 염 용액과 함께 저장된 모든 샘플을 위해 밀폐 뚜껑을 밀폐 팬에 적용하고 압착하였다.

0% RH 조건의 경우, 기기를 사용해서 뚜껑에 0.3 mm 구멍이 뚫린 뚜껑과 함께 기존 DSC 팬이 사용되었다. 이는 샘플이 장비 내 질소로 둘러싸여 있고 가열 단계에서 잠재적으로 흡수된 수분이 방출되도록 하는 실험 중 완벽한 건조 조건을 촉진하기 위해 수행되었다.

나머지 샘플의 경우 DSC 뚜껑은 DSC 실행 내내 기밀 상태였다. 컵 속 시료 주변의 기체 공간이 매우 작았기 때문에 평형 상태에서 기체상에 존재하는 물의 양이 엄격하게 제한되었고 실험 시간도 매우 짧았으므로 시료 내에서는 더 낮은 온도 범위에서 모든 Tg 값에 대한 온도 상승에도 불구하고 실험 내내 평형 상태의 물이 유지된다고 가정할 수 있다.

각 샘플은 평균 가열 속도 5 K/min, 변조 주기 20초, 진폭 ±0.5 K의 변조된 온도 프로파일을 사용하여 분석되었다. 시작 시 최소 온도는 0℃이고 최대 온도는 200℃였다. 가열하기 전에 온도를 15분 동안 0℃로 유지하였다.

상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 제형을 분석하였고 Tg 측정값이 하기 표 18에 제시되어 있다.

제형		Tg (℃)
	0% RH	11% RH	22% RH	33% RH	43% RH
O	87	64	58	54	48
T	89	70	59	47	42
U	87	65	57	46	36
V	87	74	67	56	49
W	88	71	56	51	46
X	82	60	52	43	31
Y	80	61	50	45	36
Z	74	60	49	43	33
AA	77	66	49	40	30

비교를 위해서 상기 비교예 4에 따라 제조된 제형 D는 78℃의 0% RH, 64℃의 11% TH, 및 59℃의 33% RH에서 Tg를 표시하고 있다.

위의 값은 모두 허용 가능한 것으로 간주된다.

실시예 5

비강 내 투여되는 에피네프린 - 약동학 연구(건강한 지원자)

4개의 1 mg 에피네프린 비강 분말 제형(제형 1 내지 4)을 기본적으로 상기 비교예 1에 기술된 바와 같이 제조하였고(분무 건조기의 공급속도를 4.0 g/분으로 설정한 것을 제외하고), 하기 표 19에 나타낸 바와 같이 다양한 양의 트레할로스 및 말토덱스트린를 사용하였다.

제형	1 (mg/1회분)	2 (mg/1회분)	3 (mg/1회분)	4 (mg/1회분)
에피네프린 타르타르산염	1.821	1.821	1.821	1.821
트레할로스	5.00	10.00	14.00	18.75
수크로스 라우레이트	0.75	0.75	0.75	0.75
말토덱스트린	16.43	11.43	7.43	2.68
공정에서 나오는 물	1.00	1.00	1.00	1.00
총 중량	25	25	25	25

¹1.00 mg의 에피네프린 유리 염기에 해당.

기준 상용 제품인 EpiPen®과 비교하여 4종의 에피네프린 비강 분말의 생체 이용률을 결정하는 것을 주된 목적으로 하는 1단계 임상 시험이 수행되었다. ('기준'; 에피네프린, 근육 주사, 0.3 mg; Meda AB, 솔나, 스웨덴).

이차 목표는 추가적인 PK 매개변수의 특성을 결정하고; 치료 간 수축기/이완기 혈압(SBP/DBP), 평균 동맥 혈압(MAP) 및 심박수(HR)에 대한 약력학(PD) 효과를 비교하며; 연구용 제형의 안전성과 내약성을 평가하는 것이었다.

이 시험은 건강한 시험 대상자에서 에피네프린 근육 주사에 대한 4가지 분말 제형의 비교 생체 이용률을 평가하기 위한 무작위 순서, 단일기관, 공개 라벨, 5개 기간 교차 연구였다. 각 대상자는 24시간의 휴약 기간으로 구분된 사전 설정된 무작위화 일정에 따라 순서대로 제형 1 내지 4와 기준 물질을 각각 받았다.

관련 시험용 의약품(IMP) 또는 기준 물질(사용된 경우)의 제1 용량을 투여하기 직전에 피험자를 무작위로 배정하였다. 컴퓨터에서 생성된 무작위 배정 일정을 사용하여 10개의 치료 순서 중 1개에 피험자 수를 할당하였다.

약 65명의 대상자를 시험에 포함시키기 위해 투여 전 최대 28일 동안 선별 검사를 실시하였다. 40명의 적격 대상자(체질량 지수가 18.5 내지 30.0 kg/m²인 18 내지 55세의 건강한 남성, 비임신, 비수유 여성 대상자)가 IMP 투여 전 저녁에 임상 시설에 입원하였고(-1일차) 최종 투여 후 24시간 후에 퇴원할 때까지(5가지 치료를 모두 받은 후) 해당 시설에 잔류하였다.

제형 1 내지 4는 프랑스 Aptar Pharma(UDS Monopowder)의 특정 비강내 장치에 의해 비강내로 투여되었다. 대상자는 1, 2, 3, 4, 및 5일차 아침에 물리적 이동 요건에 따라 피험자 간 적절한 간격(약 10분)으로 IMP 또는 기준 물질을 받았다. IMP는 투여일마다 양 콧구멍에 번갈아 투여하였다. 대상자의- 지속적인 건강을 보장하기 위해 최종 투여 후 3 내지 5일차에 후속 전화 통화가 이루어졌다.

등록된 40명의 대상자 중 37 내지 39명이 모든 IMP 및 기준 물질을 받았다. 분석 목적을 위해 37 내지 39명의 대상자가 안전성 모집단, 안전성 분석 데이터 세트 및 PK 모집단에 포함되었다.

에피네프린의 혈장 농도를 비구획 분석 방법을 사용하여 분석하여 아래와 같이 PK 매개변수의 추정치를 수득하였다.

PD 효과를 분석하기 위해 다음 매개변수를 사용하였다.

안전성 매개변수의 평가는 부작용(AE) 분석, 국소 내약성, 실험실 평가, 활력 징후, 심전도(ECG) 및 신체 검사 소견으로 구성되었다.

로그 변환된 노출 매개변수(AUC 및 Cmax)를 표준 방법과 비교하여 상대적 생체 이용률을 평가하였다. 각 매개변수에 대해 단일 혼합 효과 모델을 적합하여 모든 치료에 대한 기하 평균 비율(GMR) 및 해당 신뢰 구간(CI)의 추정치를 획득하였다. 모델은 받은 실제 치료 기간, 임상 시험일(즉, 기간) 및 고정 효과로 적합한 계획된 시퀀스와 무작위 효과로 적합한 시퀀스를 포함하였다. 결과는 선형 스케일로 역변환되어 제시되었다. 다음과 같은 비교가 흥미로웠다.

기준 물질(Ref)과 비교한 상대적 생체 이용률: AUC(0-t), AUC(0-inf) 및 Cmax에 대한 IMP:Ref GMR이 결정되었다

Ref와 비교한 부분 AUC: AUC(0-10), AUC(0-20), AUC(0-30), AUC(0-45) 및 AUC(0-60분)에 대한 IMP:Ref GMR이 결정되었다.

PD 매개변수의 경우 산술 평균 차이와 해당 90% 신뢰 구간을 사용하여 비교가 이루어졌다.

결과

치료별(선형 스케일) 산술 평균 에피네프린 혈장 농도 대 시간이 도 8에 제시되어 있다. 치료에 따른 기하 평균 에피네프린 혈장 농도 대 시간(반로그 스케일)이 아래 표 20에 제시되어 있다.

매개변수	제형				Ref
	1	2	3	4
N	37	38	39	39	37
AUC(t) (pg*h/mL)a	388 (59.3)	480 (68.7)	478 (62.1)	459 (67.1)	308 (47)
AUC(0-20)(pg*h/mL) (%)a	38.4 (133)	40.6 (143)	56.7 (97.1)	56.6 (110) [n=18]	47.3 (74)
Cmax (pg/mL)a	269 (82.4)	305 (98.1)	377 (73.0)	361 (99.6)	325 (55.8)
T(100 pg/mL) (min)a	7.08 (94.33)n=35	5.65 (102.72) n=36	5 (75.9) n=38	5.53 (67.85) n=38	2.15 (151.96) n=36
T(>100 pg/mL) (min)b	87.13(0-296.63)	138.27 (0-287.58)	123.47 (0-285.19)	120.4 (0-357.86)	73.58 (0-209.91)
T(200 pg/mL) (min)a	8.74(85.79) n=26	8.84 (113.37) n=29	7.35 (94.97) n=33	8.2 (71.16) n=35	3.9 (168.47) n=30
T(>200 pg/mL) (min)b	18.69 (0-105.53)	48.52(0-189.18)	44.28 (0-140.72)	35.82 (0-159.08)	18.29 (0-242.75)
Tmax (min)a	21.1 (99.2)	24.3 (84)	21.4 (103)	20.5 (76.6)	10.5 (202)

N = 데이터 세트의 대상자 수; n = 관찰이 있는 대상자 수.

^a 기하평균 (기하 CV%); ^b 중앙값 (범위)

상대적 생체이용률(GMR, 90% CI) 분석은 아래 표 21에 제시되어 있다.

비교	AUC(0-t)(%)	Cmax (%)
1:Ref	129.72 (108.6,154.95)	84.91 (66.22,108.87)
2:Ref	161.47(135.42,192.54)	97.60 (76.21,125.01)
3:Ref	157.29(132.07,187.32)	117.38 (91.79,150.1)
4:Ref	148.98(125.21,177.26)	112.08 (87.7,143.24)

모든 IMP 제형은 Ref 대비 에피네프린의 더 높은 전체 혈장 노출 및 유사하거나 더 높은 최대 혈장 노출을 나타내었다.

아래 표 22는 에피네프린 부분 AUC(기하학적 평균으로서; 기하 CV%)의 기술 통계를 보여준다. 표 23은 Ref(GMR, 90% CI)와 비교하여 제형 1 내지 4에 대한 부분 AUC를 보여준다.

매개변수	제형				Ref
	1	2	3	4
AUC(0-10 min) (pg.h/mL)	10.1 (154)	-	15.2 (194)	15.3 (112)	22.5 (96.6)
AUC(0-20 min) (pg.h/mL)	38.4 (133)	40.6 (143)	56.7 (97.1)	56.6 (110)	47.3 (74)
AUC(0-30 min) (pg.h/mL)	67.1(115)	75.9 (122)	96.6 (84.7)	93.6 (109)	75.3 (66.6)
AUC(0-45 min) (pg.h/mL)	111 (92.4)	130 (113)	149 (76.6)	145 (102)	116 (61.8)
AUC(0-60 min) (pg.h/mL)	146(84.6)	178 (105)	196 (70.3)	191 (96.8)	149 (59.1)

비교	AUC(0-10) (%)	AUC(0-20)(%)	AUC(0-30)(%)	AUC(0-45) (%)	AUC(0-60)(%)
1:Ref	45.77 (32.21, 65.04)	82.9 (61.20, 112.28)	91.35 (69.09, 120.79)	98.17 (76.22, 126.45)	102.38 (80.44, 130.32)
2:Ref	53.03(37.31, 75.38)	88.83 (65.68, 120.15)	104.62 (79.22, 138.17)	117.37 (91.21, 151.03)	126.19 (99.40, 160.20)
3:Ref	66.55(47.02, 94.18)	119.67 (88.64, 161.55)	128.84 (97.73, 169.85)	130.21 (101.35, 167.28)	134.88 (106.41, 170.96)
4:Ref	68.19(48.21, 96.44)	119.85 (88.84, 161.68)	125.14 (95.00, 164.85)	125.98 (98.14, 161.70)	129.58 102.32, 164.10

모든 IMP 제형은 투여 후 처음 20분 후에 Ref와 유사하거나 더 높은 에피네프린 혈장 노출을 나타냈다.

수축기 혈압(표 24) 및 확장기 혈압(표 25) 혈압에 대한 모든 IMP 제형 및 Ref의 효과가 아래에 제시되어 있다.

매개변수	제형				Ref
	1	2	3	4
Emax	18.4 (8.36)	19.1 (10.5)	18.4 (10.6)	20.7 (8.72)	11.2 (6.61)
Tmax	25 (1, 361)	20 (1, 241)	25 (1, 360)	30 (4, 362)	6 (1, 240)
Emin	-4.28 (6.81)	-3.81 (5.68)	-4.74 (6.79)	-5.44 (6.61)	-8.37 (6.05)
Tmin	90 (1, 360)	150 (1, 360)	150 (1, 362)	238 (1, 361)	90 (1, 360)
AUEC20min	2.95 (2.65)	2.8 (2.93)	3.07 (3.2)	3.08 (2.8)	0.62 (1.57)
AUEC45min	7.4 (5.17)	7.08 (6.18)	6.98 (6.15)	7.42 (5.83)	1.13 (3.47)
AUEC90min	13.82 (9.37)	12.52 (10.57)	12.37 (10.03)	13.92 (9.63)	1.1 (6.98)
AUECt	27 (36.17)	23 (32.33)	25.67 (31.33)	27.17 (39.83)	-6.35 (37.17)

매개변수	제형				Ref
	1	2	3	4
Emax	13.6 (8.82)	12.4 (7.78)	11.4 (8.03)	12.1 (9.2)	5.78 (3.97)
Tmax	25 (1, 361)	15 (1, 360)	10 (1, 362)	12 (1, 360)	20 (1, 360)
Emin	-4.81 (4.49)	-4.81 (4.77)	-4.7 (4.77)	-5.76 (5.09)	-8.75 (5.62)
Tmin	40 (1, 361)	60 (1, 360)	60 (1, 362)	90 (6, 360)	17.5 (2, 360)
AUEC20min	1.41 (2.08)	1.1 (1.9)	1.11 (1.8)	1.11 (1.9)	-0.77 (1.11)
AUEC45min	3.27 (4.37)	2.23 (4.35)	2.22 (3.93)	2.4 (4.12)	-1.95 (2.38)
AUEC90min	5.97 (8.57)	3.62 (8.58)	3.63 (7.13)	4.58 (8.35)	-3.88 (4.77)
AUECt	14.78 (27.67)	9.93 (27)	10.27 (26.83)	7.23 (29.33)	-9.65 (22.17)

평균 동맥 혈압에 대한 모든 IMP 제형 및 Ref의 효과가 표 26에 제시되어 있고, 심박수에 대한 효과가 각각 하기 표 27에 제시되어 있다.

매개변수	제형				Ref
	1	2	3	4
Emax	13.8 (7.72)	12.6 (8.02)	12.2 (8.12)	13.4 (8.46)	6.2 (4.74)
Tmax	15 (1, 361)	20 (1, 245)	20 (1, 365)	15 (1, 362)	7 (1, 360)
Emin	-3.54 (4.54)	-3.09 (4.01)	-3.50 (4.65)	-4.40 (4.9)	-7.18 (4.92)
Tmin	60 (1, 361)	90 (2, 360)	90 (1, 362)	150 (1, 360)	55 (2, 360)
AUEC20min	1.92 (2.12)	1.67 (2.08)	1.77 (2.15)	1.77 (2.00)	-0.31 (1.11)
AUEC45min	4.65 (4.33)	3.85 (4.62)	3.8 (4.42)	4.07 (4.35)	-0.92 (2.45)
AUEC90min	8.58 (8.37)	6.58 (8.53)	6.53 (7.45)	7.7 (8.28)	-2.22 (4.85)
AUECt	18.83 (27.33)	14.28 (25.67)	15.4 (25.00)	13.85 (30.00)	-8.55 (25.00)

매개변수	제형				Ref
	1	2	3	4
Emax	15.7 (5.71)	15.9 (6.93)	16.8 (9.09)	19.1 (8.44)	14.9 (6.02)
Tmax	10 (1, 240)	12 (1, 240)	12 (4, 360)	12 (1, 360)	8 (1, 360)
Emin	-4.64 (5.05)	-5.87 (4.17)	-5.13 (4.1)	-4.51 (4.97)	-6.68 (3.97)
Tmin	150 (1, 361)	150 (1, 361)	150 (1, 362)	90 (1, 360)	150 (1, 361)
AUEC20min	2.25 (1.72)	2.1 (1.62)	2.27 (1.95)	2.73 (1.97)	1.43 (1.22)
AUEC45min	4.58 (3.70)	4.08 (3.85)	4.73 (4.35)	5.52 (4.72)	2.98 (2.92)
AUEC90min	7.87 (7.80)	7.10 (7.17)	8.42 (9.02)	9.85 (9.55)	4.47 (6.13)
AUECt	16.22 (29.5)	7.00 (20.83)	15.17 (28.83)	19.5 (30.17)	-1.54 (26.0)

표 28 내지 31은 Ref와 비교한 제형 1 내지 4에 대한 PD 매개변수를 보여준다(산술 평균 차이, 90% CI). 표 28은 수축기 혈압(SBP), 표 29는 이완기 혈압(DBP), 표 30은 평균 동맥 혈압(MAP), 표 31은 심박수(HR)에 대한 비교를 보여준다.

비교	AUECt	AUEC20	AUEC45	AUEC90	Emax	Emin
1:Ref	33.60 (22.26, 44.95)	2.39 (1.54, 3.24)	6.40 (4.63, 8.17)	12.91 (9.81, 16.01)	7.43 (4.38, 10.48)	4.16 (2.09, 6.23)
2:Ref	29.99 (18.76, 41.22)	2.24 (1.40, 3.08)	6.11 (4.35, 7.86)	11.70 (8.64, 14.76)	8.06 (5.04, 11.08)	4.69 (2.64, 6.73)
3:Ref	32.77 (21.53, 44.01)	2.52 (1.67, 3.36)	6.00 (4.25, 7.76)	11.59 (8.53, 14.66)	7.31 (4.29, 10.33)	3.80 (1.75, 5.84)
4:Ref	33.53 (22.33, 44.72)	2.48 (1.65, 3.32)	6.32 (4.58, 8.07)	12.88 (9.82, 15.93)	9.52 (6.51, 12.53)	2.99 (0.95, 5.03)

비교	AUECt	AUEC20	AUEC45	AUEC90	Emax	Emin
1:Ref	24.25 (15.63, 32.86)	2.19 (1.63, 2.76)	5.25 (4.01, 6.50)	9.89 (7.46, 12.32)	7.94 (5.03, 10.86)	3.91 (2.25, 5.57)
2:Ref	20.26 (11.73, 28.79)	1.94 (1.39, 2.50)	4.35 (3.12, 5.58)	7.76 (5.36, 10.17)	6.69 (3.81, 9.57)	4.08 (2.43, 5.72)
3:Ref	20.43 (11.90, 28.96)	1.95 (1.39, 2.51)	4.33 (3.10, 5.56)	7.75 (5.34, 10.16)	5.7 (2.82, 8.58)	4.16 (2.52, 5.81)
4:Ref	17.41 (8.91, 25.91)	1.91 (1.35, 2.46)	4.42 (3.19, 5.64)	8.58 (6.18, 10.98)	6.34 (3.47, 9.21)	3.12 (1.48, 4.76)

비교	AUECt	AUEC20	AUEC45	AUEC90	Emax	Emin
1:Ref	27.37 (18.86, 35.87)	2.26 (1.65, 2.86)	5.64 (4.32, 6.95)	10.90 (8.45, 13.35)	7.70 (4.96, 10.45)	3.62 (2.07, 5.17)
2:Ref	23.50 (15.08, 31.92)	2.04 (1.44, 2.64)	4.93 (3.63, 6.24)	9.08 (6.65, 11.50)	6.57 (3.85, 9.28)	4.23 (2.69, 5.77)
3:Ref	24.54 (16.12, 32.97)	2.14 (1.54, 2.74)	4.89 (3.58, 6.19)	9.03 (6.60, 11.46)	6.11 (3.40, 8.83)	3.81 (2.27, 5.35)
4:Ref	22.79 (14.40, 31.18)	2.10 (1.50, 2.70)	5.05 (3.75, 6.35)	10.01 (7.60, 12.43)	7.27 (4.56, 9.98)	2.88 (1.35, 4.42)

비교	AUECt	AUEC20	AUEC45	AUEC90	Emax	Emin
1:Ref	17.67 (8.29, 27.05)	0.91 (0.38, 1.44)	1.77 (0.52, 3.02)	3.70 (1.16, 6.24)	1.09 (-1.33, 3.52)	1.98 (0.40, 3.56)
2:Ref	8.15 (-1.13, 17.43)	0.74 (0.21, 1.26)	1.24 (0.01, 2.48)	2.79 (0.27, 5.31)	1.19 (-1.20, 3.59)	0.80 (-0.76, 2.36)
3:Ref	16.18 (6.90, 25.47)	0.89 (0.36, 1.42)	1.88 (0.64, 3.12)	4.10 (1.59, 6.62)	2.07 (-0.32, 4.47)	1.53 (-0.03, 3.09)
4:Ref	20.71 (11.47, 29.96)	1.31 (0.79, 1.83)	2.56 (1.33, 3.79)	5.35 (2.84, 7.86)	4.29 (1.91, 6.68)	2.18 (0.62, 3.74)

SPB, DBP 및 MAP(표 28 내지 30)의 경우, AUEC 매개변수 및 Emax는 Ref(90% CI > 0)와 비교하여 모든 IMP에 대해 상당히 높았다. HR의 경우(표 31), 대부분의 IMP는 Ref에 비해 AUEC 매개변수가 더 높았으며 Emax도 더 높은 경향이 있었다.

모든 에피네프린 비강 분말 제형(1 내지 4)은 Ref보다 에피네프린의 총 노출(AUC(t))이 더 높았고 Ref와 비교하여 유사하거나 더 높은 Cmax를 나타냈다. Tmax는 제형 1 내지 4의 경우 Ref보다 다소 낮았으나, 표 23에 나타난 바와 같이 20분 후에 4개의 에피네프린 비강 분말 제형 모두 Ref와 비슷하거나 더 높은 에피네프린 노출을 나타냈다.

에피네프린 비강 분말의 비강 투여는 안전한 것으로 간주되었으며, 임상시험에서 심각한 부작용(AE)이 보고되지 않았다. 가장 흔하게 보고된 AE는 코 불편함, 콧물통, 두통 및 심계항진이었다.

Claims (25)

1. 고체 비정질 단입자 분말 형태의 약학적으로 허용 가능한 조성물로서,
   (a) 아드레날린 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약리학적 유효 투여량; 및
   (b) 15 이상의 덱스트로스 당량(DE)을 갖는 말토덱스트린을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체 물질의 혼합물을 포함하는 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 담체 물질이 말티톨, 트레할로스, 수크랄로스, 수크로스, 이소말트, 말토스 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택된 이당류를 더 포함하는 조성물.
3. 제2항에 있어서, 상기 이당류가 락토스 및/또는 트레할로스를 포함하는 조성물.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 담체 물질이 트레할로스 및 말토덱스트린 19DE의 조합을 포함하는 조성물.
5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 이당류 대 말토덱스트린의 중량비가 약 10:1 내지 약 1:8의 범위인 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 측정 가능한 최저 유리 전이 온도가 최대 약 35%의 상대 습도에서 측정 시 적어도 약 35℃인 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 수크로스 에스터를 더 포함하는 조성물.
8. 제7항에 있어서, 상기 수크로스 에스터가 수크로스 모노라우레이트를 포함하는 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비강 전달에 적합하고/하거나 그를 위해서 구성된 조성물.
10. 제9항에 있어서, 입자 크기 분포가 약 3 μm를 초과하는 D10을 포함하는 조성물.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 분말이 약 10 μm 내지 약 100 μm 범위 내의 부피 기준 평균 직경을 포함하는 입자 크기 분포를 갖는 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 염의 약리학적 유효 투여량이 약 1 μg 내지 약 100 mg인 조성물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아드레날린 수용체 조절제가 에피네프린(아드레날린)인 조성물.
14. 제13항에 있어서, 에피네프린의 약리학적 유효 투여량이 약 0.1 mg 내지 약 10 mg인 조성물.
15. 제14항에 있어서, 투여량이 약 0.5 mg 내지 약 3 mg인 조성물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조 공정으로서,
    i) 적절한 휘발성 용매에서 아드레날린 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체 물질을 함께 혼합하는 단계,
    ii) 단계 i)의 혼합물을 분무 건조하는 단계를 포함하는 공정.
17. 제16항에 정의된 공정으로 수득할 수 있는 조성물.
18. 제1항 내지 제15항 또는 제17항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 코로 전달하는 데 적합하고/하거나 그를 위해서 구성된 비강 분사기로서, 상기 조성물을 저장하는 저장기를 포함하거나 그에 부속 및/또는 부착되는 비강 분사기.
19. 제18항에 따른 상기 분사기 장치의 제조 공정으로서, 제16항에 개시된 공정에 이어서 상기 형성된 조성물을 상기 분사기 장치에 있거나 부속되거나 부착된 저장기에 로딩하는 단계가 진행되는 공정.
20. 제13항 내지 제15항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 알레르기 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물.
21. 알레르기 질환 치료용 약제의 제조에 제13항 내지 제15항 또는 제17항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 사용하는 용도.
22. 제13항 내지 제15항 또는 제17항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 알레르기 질환을 앓고 있거나 이에 민감한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 알레르기 질환의 치료 방법.
23. 제20항에 따른 용도를 위한 조성물, 제21항에 따른 용도 또는 제22항에 따른 방법으로서, 상기 알레르기 질환이 곤충 쏘임 또는 물림, 식품 또는 약물 및/또는 또 다른 화학 물질에 대한 알레르기 반응을 포함하는 조성물, 용도 또는 방법.
24. 제23항에 따른 용도를 위한 조성물, 용도 또는 방법으로서, 상기 반응이 아나필락시스를 포함하는 조성물, 용도 또는 방법.
25. 제23항 또는 제24항에 따른 용도를 위한 조성물, 용도 또는 방법으로서 상기 조성물이 제18항에 정의된 분사기를 사용해서 코로 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.