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CN101687872A - 培美曲塞的固体形式 - Google Patents

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CN101687872A
CN101687872A CN200880011295A CN200880011295A CN101687872A CN 101687872 A CN101687872 A CN 101687872A CN 200880011295 A CN200880011295 A CN 200880011295A CN 200880011295 A CN200880011295 A CN 200880011295A CN 101687872 A CN101687872 A CN 101687872A
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S·M·纳瑞亚姆
V·B·帕特尔
R·R·S·温贾穆瑞
S·N·德瓦拉康达
S·R·亚拉甘特拉
V·K·穆达帕卡
V·纳利维拉
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Dr Reddys Laboratories Ltd
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Abstract

本发明提供了培美曲塞或其药学上可接受的盐的多晶型物和无定形形式，和它们的制备方法。

Description

培美曲塞的固体形式
技术领域
本专利申请涉及培美曲塞及其盐的固体形式以及其制备方法。本申请还涉及无定形的培美曲塞二钠盐及其制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠在化学上被称为L-谷氨酸，N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-二钠盐七水合物，其由式(I)的化学结构表示。
Figure G2008800112955D00011
式I
培美曲塞是通过干扰细胞复制所需的叶酸依赖型代谢途径来发挥其作用的抗叶酸抗肿瘤药。认为其通过抑制嘌呤和嘧啶的生物合成中所需的三种酶——胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)——来起作用。在市场中可以以的商标名获得培美曲塞。
Taylor等在US 5,344,932中描述了培美曲塞、其相关化合物和药学上可接受的阳离子。
Chelius等在WO 01/14379 A2中公开了培美曲塞二钠晶体水合物晶形I及其制备方法。
Chelius等在WO 01/62760中公开了培美曲塞二钠七水合物晶形II及其制备方法。
Journal of Organic Process Research & Development，Volume 3，1999，第184页描述了培美曲塞二酸的制备方法。
Busolli等在WO2008021411中公开了用于制备培美曲塞二酸的药学上可接受盐的方法。
Busolli等在WO2008021405A1中公开了培美曲塞二酸的七种晶形(被称为晶形A、B、C、D、E、F和G)及其制备方法。
仍不断需要充分稳定的培美曲塞二钠和培美曲塞二酸的新固体形式，以及易于放大至生产量的制备方法。
发明内容
一方面，本发明提供了化合物，其为无定形形式的培美曲塞二钠盐。本发明提供了各种实施方案和变体。
另一方面，本发明提供了包含固体形式的培美曲塞二钠盐的组合物，其中至少50重量％的固体培美曲塞二钠盐为无定形形式的培美曲塞二钠盐。本发明提供了各种实施方案和变体。
另一方面，本发明提供了化合物，其为晶体形式的培美曲塞二钠盐，具有用2θ角表示并使用配有铜Kα-辐射源的衍射仪获得的X-射线衍射图，其中所述X-射线粉末衍射图包括选自具有以下2θ角的峰中的5个或更多个峰：4.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、29.0±0.2和43.3±0.2。
另一方面，本发明提供了培美曲塞二钠盐的固体分散体，其包含i)无定形形式的培美曲塞二钠盐；和ii)药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了用于制备无定形培美曲塞二钠的方法，包括：
i)提供培美曲塞二钠在溶剂中的溶液；和
ii)除去溶剂。
另一方面，本发明提供了用于制备固体的方法，所述固体为无定形形式和晶体形式的培美曲塞二钠盐的混合物，所述方法包括：
i)提供培美曲塞二钠盐的水溶液，
ii)加入能够与水形成共沸混合物的有机烃溶剂，和
iii)进行共沸蒸馏直至获得固体。
另一方面，本发明提供了化合物，其为培美曲塞二酸的晶形A，其X-射线粉末衍射图(XRPD)具有在约5.8±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、19.6±0.2、20.4±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.8±0.2、28.9±0.2、29.2±0.2、29.6±0.2和32.8±0.2度的2θ处的峰。
另一方面，本发明提供了用于制备培美曲塞二酸的晶形A的方法，包括以下步骤：
a)提供培美曲塞二酸的乙醇溶液；
b)冷却以使固体沉淀；和
c)分离所沉淀的固体，其为培美曲塞二酸的晶形A。
另一方面，本发明提供了化合物，其为培美曲塞二酸的晶形B，其X-射线粉末衍射图(XRPD)具有在约5.7±0.2、12.1±0.2、12.3±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.2±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、28.2±0.2、30.3±0.2、31.3±0.2和31.8±0.2度的2θ处的峰。
另一方面，本发明提供了用于制备培美曲塞二酸的晶形B的方法，包括：
a)提供培美曲塞二酸的异丙醇溶液；
b)冷却以使固体沉淀；和
c)分离所沉淀的固体，其为培美曲塞二酸的晶形B。
附图说明
图1显示了根据实施例1制备的无定形形式的培美曲塞二钠盐的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图2显示了根据实施例1制备的无定形培美曲塞二钠的热重分析曲线的说明性实例。
图3显示了根据实施例5制备的无定形培美曲塞二钠与聚维酮K-30的固体分散体的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图4显示了根据实施例6制备的包含HPMC的无定形培美曲塞二钠的固体分散体的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图5显示了根据实施例7制备的培美曲塞二钠的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图6显示了根据实施例7制备的培美曲塞二钠的热重分析曲线的说明性实例。
图7显示了根据实施例7制备的培美曲塞二钠的红外吸收光谱的说明性实例。
图8显示了根据实施例8制备的固体培美曲塞二钠盐的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图9显示了根据实施例8制备的固体培美曲塞二钠盐的热重分析曲线的说明性实例。
图10显示了根据实施例8制备的固体培美曲塞二钠盐的红外吸收光谱的说明性实例。
图11显示了根据实施例8制备的固体培美曲塞二钠盐的差示扫描量热法热分析图的说明性实例。
图12显示了根据实施例9制备的培美曲塞的晶形A的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图13显示了根据实施例9制备的培美曲塞的晶形A的热重分析曲线的说明性实例。
图14显示了根据实施例9制备的培美曲塞的晶形A的红外吸收光谱的说明性实例。
图15显示了根据实施例9制备的培美曲塞的晶形A的差示扫描量热法曲线的说明性实例。
图16显示了根据实施例10制备的培美曲塞的晶形B的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图17显示了根据实施例10制备的培美曲塞的晶形B的热重分析曲线的说明性实例。
图18显示了根据实施例10制备的培美曲塞的晶形B的红外吸收光谱的说明性实例。
图19显示了根据实施例10制备的培美曲塞的晶形B的差示扫描量热法热分析图的说明性实例。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本发明所属领域的任何一名普通技术人员所公知的含义。虽然在本发明的实践或实验中可以使用任何与本文所述的方法和物质相似或相同的方法和物质，但是仍描述了优选的方法和物质。
除非有相反的说明，否则术语如“包含”、“含有”、“包括”、“具有”等的任何应用表示“非限制性地包括”，且不应被理解为将其后的一般性叙述限制为紧随其后的具体或相似的项目或物质。本发明的实施方案不相互排斥，而是可以以各种组合的形式来实施。本发明所述的实施方案和公开的实施例用于说明目的，而非以所附权利要求的形式限制本发明。
对于本发明的目的，以下术语定义如下。
“药学上可接受的”指可用于制备通常无毒且并非生物学上不期望的药物产品，并且包括兽用和/或人药用可接受的。
术语“化合物”指具有确定的化学结构的分子实体。
术语“组合物”包括但不限于粉末、混悬剂、乳剂和/或它们的混合物。术语组合物意图涵盖包含特定量的特定成分的产物，以及从特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产物。“组合物”可以包含单个化合物或化合物的混合物。当于活性药物成分一起使用时，术语“组合物”可以定义相同化合物的不同固体形式的混合物。
术语“药物组合物”意图涵盖包含活性成分、构成载体的药学上可接受的赋形剂的产品，以及直接或间接获自任意两种或更多种成分的组合、复合或集合、获自一种或多种成分的解离、或获自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任何产品。因此，本文所述的药物组合物涵盖通过将活性成分、其它活性成分和药学上可接受的赋形剂混合所制备的任何组合物。
术语“赋形剂”指药物产品的非活性成分组分如填料、稀释剂、载体等。可以用于制备药物组合物的赋形剂通常优选为安全的、无毒的且并非生物学和其它方面不期望的，且对兽用以及人药用而言是可接受的。说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种或多种此类赋形剂。
当涉及化学反应或方法时，术语“处理”、“接触”和“反应”在本文中可以互换使用，且指在适当的条件下加入或混合两种或多种试剂以生成所示和/或所期望的产物。应理解，生成所示和/或所期望的产物的反应不一定由初始加入的两种试剂的结合产生，即混合物中可能生成一种或多种中间产物，其最终导致形成所示和/或所期望的产物。此外，术语“分离”指从与化合物一起以混合物的形式存在的任何不期望的物质中分离化合物，与所分离的化合物的纯度无关。因此，所分离的化合物的纯度不影响“分离”的本质。
本文所用的术语“含水量”指存在于固体中的水的量(以相对于固体的重量％计)，其通过用于测定固体中的水的传统技术如Karl Fisher实验测量。
术语“固体分散体”指包含至少两种不同化学实体组分的均质的固体，其中组分在分子水平上彼此均质地混合。例如，当两种组分以液体溶液中的溶质的形式存在于溶剂中，并通过溶剂蒸发以残留物的形式获得时，获得此固体分散体。
术语“溶剂”指可以溶解组分的任何液体介质，包括单个溶剂或溶剂的混合物。
单一的化合物可以得到具有不同物理性质的各种固体。相同药物的不同固体形式可能表现出不同性质，包括在功能上与其作为药物产品的活性成分的应用相关的特性。例如，相同药物的多晶型物在药学上重要的性质如溶解速率和生物利用度上可能有本质的不同。同样，不同的多晶型物可能有不同的加工性质，如吸湿性、流动性等，其可以影响它们作为用于商业生产的活性药物的适用性。
本发明的全部TGA曲线都在TGAQ500V620.6 Build 31仪器中获得(斜率10℃/分钟至380℃)。所提供的红外(IR)光谱已经记录在Perkin ElmerSystem Spectrum 1型分光光度计或Thermo Nexus 470分光计上，在450cm-1和4000cm-1之间，在溴化钾小球中具有4cm-1的分辨率，实验化合物的浓度为1重量％。在TA Instruments的DSC Q200 V23 9 Build 78型或DSC Q200V23 10 Build 79型中进行差示扫描量热分析(斜率10℃/分钟至300℃)。
本文报道的全部XRPD数据都使用Bruker或PANalytical AXS D8高级粉末X-射线衍射仪在Cu Kα辐射(波长
Figure G2008800112955D00071
)下获得。由于在2θ角和d-间距的赋值中可能有一些误差幅度，因此比较X-射线粉末衍射图以鉴定具体晶形的优选方法是将未知晶形的X-射线粉末衍射图重叠在已知晶形的X-射线粉末衍射图上。对于本申请中所讨论的全部分析数据，应该牢记具体值取决于许多因素，如特定的仪器、样品制备和每个操作者。
本专利申请提供了无定形形式的培美曲塞二钠。在宽泛的方面，期望任何无定形形式的培美曲塞二钠盐，无论其是以基本上纯的无定形态存在或是作为混合物的一部分存在。特别期望的是包含大的无定形部分(优选大于95重量％)和小的晶体部分(优选大于2重量％)的培美曲塞二钠盐的固体。期望无定形培美曲塞二钠的非溶剂化物形式，以及溶剂化物形式和水合物形式。
图1提供了培美曲塞二钠的无定形固体的XRPD图的实例。如图2所示，无定形的培美曲塞二钠具有对应于约8.268重量％的重量损失的特征性热重曲线(TGA)。另外期望制备无定形形式的培美曲塞方法，其在下文中详述。
在一个实施方案中，无定形形式的培美曲塞二钠盐以固体分散体的组分的形式存在，所述固体分散体包含：i)无定形形式的培美曲塞二钠盐；和ii)药学上可接受的载体。优选地，固体分散体包含约10％至约90％的培美曲塞二钠盐；和约10％至约90％的载体。
例如，可以通过将培美曲塞二钠盐和载体溶于溶剂并除去溶剂来制备固体分散体。优选的溶剂为水。另外期望制备固体分散体的方法，其在下文中详述。
优选的载体包括纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮。在一个变体中，载体为纤维素衍生物。期望纤维素衍生物具有使其可用作载体的某些性质。优选地，适合在固体分散体中作为载体的纤维素衍生物在液体挥发性溶剂中具有足够的溶解度，其溶解水平足以确保组分在最终分散体中所预期的比例，和制备适宜性。可以使用在甲醇中的溶解度来度量所选纤维素衍生物的期望的溶解度。优选地，适合的纤维素衍生物在甲醇中的溶解度等于或大于0.01g/ml，优选地，等于或大于0.1g/ml。在一个变体中，纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。图3中说明了培美曲塞二钠与聚维酮K-30的无定形固体分散体的XRPD。图4中说明了培美曲塞二钠与HPMC的无定形固体分散体的XRPD。
优选地，固体分散体具有使其更适用于药物制剂的某些确定的溶解度特性。优选地，固体分散体在水中的溶解度范围从约50mg/ml至约150mg/ml。在另外预期的一个特定的变体中，提供了包含重量比为50∶50的无定形培美曲塞二钠盐和HPMC的固体分散体，其在水中的溶解度为约83mg/ml。在另外预期的另一个特定的变体中，提供了包含重量比为50∶50的无定形培美曲塞二钠盐和PVP的固体分散体，其在水中的溶解度为约137mg/ml。
另外设想用于制备以游离的固体的形式存在或以与至少一种药学上可接受的载体的固体分散体的形式存在的无定形形式的培美曲塞钠盐的方法，所述方法包括：
i)提供单独的培美曲塞二钠在溶剂中的溶液或其与药学上可接受的载体的组合在溶剂中的溶液；和
ii)除去溶剂。
步骤i)包括提供培美曲塞二钠的溶液。提供培美曲塞二钠的溶液包括将单独的培美曲塞二钠溶解在溶剂或溶剂的混合物中或任选地将培美曲塞二钠与药学上可接受的载体的组合溶解在溶剂或溶剂的混合物中，或此溶液可以直接地获自形成培美曲塞二钠的反应。任何多晶型形式如晶体或半晶体形式(包括溶剂化物和水合物)都可以用于溶液的制备中。
溶剂可以是水、二甲亚砜(DMSO)；二甲基甲酰胺(DMF)；醇如异丙醇(IPA)和甲醇；酮如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；和它们的混合物。优选的溶剂是水或含水的醇溶液。溶解温度的范围可以为约20℃至约100℃或溶剂的回流温度。优选地，溶解在室温下进行。
溶解所用溶剂的量取决于方法所选的溶剂和溶解温度。溶液中培美曲塞二钠的浓度范围通常为约0.1至约10g/ml。
当将培美曲塞二钠的溶液与药学上可接受的载体一起制备时，加入不同物质的顺序对获得的产物而言并不重要。具体的顺序可以根据实际使用的设备来优选，且对于本领域技术人员而言很容易确定。在任何情况中，培美曲塞二钠必须完全溶于溶剂，且应当提供澄清的溶液。未溶解晶体的存在可以导致不完全无定形的物质的形成。可以将所用的培美曲塞二钠和药学上可接受的载体溶解在相同的溶剂中，或者可以将它们溶解在不同溶剂中并随后合并形成混合物。
如果需要，可以过滤溶液以除去未溶解的颗粒。可以适当地通过过滤、离心、倾析和其它技术除去未溶解的颗粒。可以通过使溶液通过纸、玻璃纤维、或其它膜物质，或澄清剂如硅藻土来过滤溶液。根据所用的设备和溶液的浓度和温度，过滤设备可能需要预热以避免过早的结晶。
可以用于培美曲塞二钠的无定形固体分散体的制备的药学上可接受的载体包括但不限于药学上的亲水性载体如聚乙烯吡咯烷酮(N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物；聚维酮)、树胶、纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甘露醇等)、环糊精、明胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、糖、多元醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚氧乙烯衍生物、聚乙烯醇、丙二醇衍生物等。使用多于一种药物载体的混合物来提供所期望的释放性质或用于提高稳定性也在本发明的范围之内。此外，所有粘度等级、分子量、可商购的产品、它们的共聚物、混合物也都在本发明的范围之内而没有限制。
这些溶剂和药学上可接受的载体的列表仅是代表性的那些，而并非意在穷举。
步骤ii)包括除去溶剂。可以适当地使用如蒸发、共沸蒸馏或真空蒸馏的技术来除去溶剂。可以用于除去溶剂的适合的技术包括喷雾干燥、使用旋转蒸发器如Buchi Rotavapor的蒸馏、搅拌薄膜干燥(“ATFD”)等。这些技术可以应用于培美曲塞二钠和培美曲塞二钠与药学上可接受的载体的混合物的水溶液和有机溶液。然而，使用更具挥发性的有机溶剂的溶液通常更容易处理。
优选地，通过对培美曲塞二钠或其与药学上可接受的载体的混合物的溶液进行喷雾干燥来除去溶剂。
通过喷雾干燥方法获得的无定形培美曲塞二钠或培美曲塞二钠与药学上可接受的载体的无定形固体分散体可以适用于制备药物组合物。
喷雾干燥和ATFD更适用于约100g或约1kg或更大的批量大小的工业规模制备。其它技术如BuchiRotavapor干燥和真空干馏可以适用于实验室规模如小于约100g的量的方法。
溶剂的蒸发可以在例如低于约100mm Hg至低于约600mm Hg的真空和例如约-30℃至约100℃的温度下进行。只要不增加杂质含量且产物特性无显著变化，可以使用任何温度和真空条件。
由步骤ii)获得的无定形物质可以使用如刮削或振动容器等技术，或使用对于具体装置而言特定的技术自设备中收集。
如果需要，可以干燥产物。
干燥可以在减压下进行直到残留溶剂的含量降低至InternationalConference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use(“ICH”)指南所给出的限度的范围内。指南的溶剂含量取决于溶剂的类型，但不超过约5000ppm、或优选约4000ppm、或更优选约3000ppm。
干燥可以在例如低于约650mm Hg或低于约50mm Hg的减压和例如约35℃至约70℃的温度下进行。干燥可以在能够实现期望的结果的任何期望的时间内(如约1至20小时或更长)进行。根据产物的规格，干燥也可以进行更短或更长的时间。
可以适当地在如盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱的设备中进行干燥，或使用流化床干燥器、旋转急骤干燥器和急骤干燥器进行干燥。
通常优选利用快速干燥来提供不含残留有机溶剂的期望的无定形形式。
以培美曲塞二钠或其水合物或其固体分散体形式获得的无定形物质的含水量可以为约15重量％或更低。在一些长期暴露的条件中，可以获得高至约21％的水分，然而无定形形式仍显著地保留。在优选的实施方案中，含水量的范围可以为约5重量％至约10重量％。
另外预期的是包含固体培美曲塞二钠盐的组合物，其中以组合物中固体培美曲塞二钠盐的总重量计，至少50％是无定形形式。在此组合物的更优选的形式中，固体培美曲塞二钠盐在药物产品的配制中适合用作活性成分。组合物中其余的固体培美曲塞二钠盐——即培美曲塞二钠盐的总重量的50％或更少——可以是晶体形式。晶体形式的实例是下文所述的晶体形式的培美曲塞二钠盐。晶体形式的培美曲塞二钠盐的其它实例在如US2008/0045711中描述，为所述目的通过引用将其整体并入本文。在一个实施方案中，组合物可以包含组合物中固体培美曲塞二钠盐的总重量的至少90％的无定形形式的培美曲塞二钠盐。在另一个实施方案中，组合物可以包含组合物中固体培美曲塞二钠盐的总重量的至少95％的无定形形式的培美曲塞二钠盐。在此实施方案的一个特定变体中，组合物包含大于2％的晶体形式的培美曲塞二钠盐。在另一个实施方案中，除培美曲塞二钠盐的无定形形式以外，组合物基本上不含培美曲塞二钠盐的任何形式。
例如，可以通过将无定形和晶体部分直接混合来制备包含无定形和晶体形式的混合物的组合物。此外，对于下述的特定变体，组合物可以根据下述制备。
X-射线衍射为定量测定固体混合物中的晶体和/或无定形形式的相对量提供了方便且可行的方法。X-射线衍射适合定量应用，因为混合物中给定化合物的衍射峰的强度与混合物中相应粉末的部分成正比。可以测定未知组合物中晶体培美曲塞二钠盐的百分组成。优选地，对培美曲塞二钠盐的固体粉末进行测定。可以将未知组合物的X-射线粉末衍射图与包含纯晶体形式的培美曲塞二钠盐的已知定量标准物进行比较以确定特定晶体形式的百分比。如果无定形形式占组合物的主要部分，则可以进一步比较含量与固体对象的总重量以进行分析。其可以通过比较未知固体粉末组合物的衍射图的峰相对强度和纯已知样品的X-射线衍射图的校准曲线来进行。可以基于晶体形式的培美曲塞二钠盐纯样品的最强峰的X-射线粉末衍射图来校准曲线。可以以本领域人员已知的方式建立校准曲线。例如，可以以不同的量制备晶体形式的培美曲塞二钠盐的五种或更多种人工混合物。在非限定性的实施例中，对于每种晶体形式，此混合物可以包含2％、5％、7％、8％和10％的培美曲塞二钠盐。随后，使用标准X-射线衍射技术获得每种人工混合物的X-射线衍射图。即便峰位置有轻微变化，也可以通过调节待测峰的位置来解决。随后针对已知的晶体形式的重量百分数标出每种人工混合物的选定的特征峰的强度。所得到的图是能够测定未知样品中晶体形式的培美曲塞二钠盐的量的校准曲线。对于未知的晶体和无定形形式的培美曲塞二钠盐的混合物，混合物中选定的特征峰的强度相对于校准混合物中此峰的强度可以用于测定组合物中给定晶体形式的百分数，其余被确定为无定形物质。整体结晶度可以根据以下测定：
％结晶度＝(C/A+C-B)x100，其中C是晶体峰下的面积，A是无定形晕(halo)下的面积，B是由于空气散射、荧光等造成的本底噪声。
在特定变体中，本专利申请提供了包含占主要量的无定形形式的培美曲塞二钠盐和占次要量的晶体形式的培美曲塞二钠盐的组合物。优选地，组合物包含大于50％的无定形形式的培美曲塞二钠盐和至少5％的晶体形式的培美曲塞二钠盐。对于此变体，特别期望晶体形式的培美曲塞二钠盐是具有如表1所述的峰的X-射线粉末衍射图的多晶型物：
表1
图8显示了上述组合物的XRD的实例。另外预期基本上与图8一致的包含无定形形式和晶体形式的培美曲塞二钠盐的混合物的组合物。
尽管本发明不限于任何特定理论，但相信晶体形式的二钠形式III在4.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、29.0±0.2和43.3±0.2度的衍射角(2θ)处具有特征峰。所显示的每个峰具有±0.2度的测量可允许误差。另外预期此晶体形式的培美曲塞二钠盐，其由此被称为形式III。以下更加详细地描述了用于制备无定形形式的培美曲塞和晶体形式的培美曲塞的混合物的方法，特别是用于制备本文所述的特定变体的方法。
还提供了用于制备组合物的方法，所述组合物是无定形形式的培美曲塞二钠盐和晶体形式的培美曲塞二钠盐的混合物，所述方法包括：
i)提供培美曲塞二钠盐的水溶液；
ii)加入能够与水形成共沸混合物的有机烃溶剂；和
iii)进行共沸蒸馏直至获得固体。
第一步包括提供培美曲塞二钠的水溶液。其可以通过将培美曲塞二钠溶解在水或水和溶剂的混合物中来完成，或此溶液可以直接地获自形成培美曲塞二钠的反应。任何多晶型形式如晶体或半晶体形式(包括溶剂化物和水合物)都可以用在溶液的制备中。溶解温度的范围可以为约20℃至约100℃或溶剂的回流温度。优选地，溶解在室温下进行。
溶解所用的溶剂的量取决于方法所选的溶剂和溶解温度。溶液中培美曲塞二钠的浓度范围通常为约0.1至约10g/ml。
随后可以使用有机烃溶剂通过共沸蒸馏除去水。用于制备包含固体形式混合物的组合物的适合的有机烃溶剂可以选自甲苯、二甲苯等，优选甲苯。
适于制备形式III的温度取决于培美曲塞二钠溶液中的水和有机烃溶剂的比例。例如，当溶剂是水和甲苯的12.2∶87.8体积比的混合物时，温度为约100-105℃。
如果需要，可以干燥固体以提供期望的固体。干燥可以在减压下进行直到残留溶剂的含量降低至International Conference on Harmonisation ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(“ICH”)指南所给出的限度的范围内。指南的溶剂含量取决于溶剂的类型，但不超过约5000ppm、或优选约4000ppm、或更优选约3000ppm。
干燥可以在例如低于约650mm Hg或低于约50mm Hg的减压和例如约35℃至约70℃的温度下进行。干燥可以在能实现期望的结果的任何期望的时间内(如约1至20小时或更长)进行。根据产物的规格，干燥也可以进行更短或更长的时间。
可以在如盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱的设备中进行干燥，或使用流化床干燥器、旋转急骤干燥器和急骤干燥器进行干燥。
通常优选利用快速干燥来提供不含残留有机溶剂的期望的无定形形式。
包含如本文所述获得的晶形III的固体培美曲塞二钠的无定形物的含量可以大于约50重量％。在一个变体中，包含晶形III的培美曲塞二钠可以包含约50重量％至约60重量％的无定形物质。
如图9所示，包含无定形固体和晶形III的混合物的培美曲塞二钠具有对应于约22重量％的重量损失的特征热重曲线(TGA)。包含无定形固体和晶形III的混合物的培美曲塞二钠在溴化钾中的红外吸收光谱包含在约3340、2930、2355、1596、1403、1089和596(±5cm-1)处的峰。用溴化钾记录的包含无定形固体和晶形III的混合物的培美曲塞二钠的红外吸收光谱基本上与图10的光谱一致。包含无定形固体和晶形III的混合物的培美曲塞二钠进一步通过其DSC热分析图来表征，其基本上与图11一致。通过其DSC曲线进一步表征培美曲塞二钠的半晶体晶形III，其在约86、244和271℃处具有吸热峰，在约278℃处具有放热峰。
还提供了培美曲塞二酸的晶形A，其XRPD图在约5.8±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、19.6±0.2、20.4±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.8±0.2、28.9±0.2、29.2±0.2、29.6±0.2和32.8±0.2度的2θ处具有特征峰。另外预期具有基本上与图12一致的XRPD图的培美曲塞二酸。如图13所示，培美曲塞二酸的晶形A具有对应于约26重量％的重量损失的特征性热重(TGA)曲线。培美曲塞二酸的晶形A通过在溴化钾中的红外吸收光谱来表征，所述红外吸收光谱包含在约3286、3228、2940、1685、1543.9、1399、1348、1300、1226和663(±5cm-1)处的峰。另外预期在溴化钾中的红外吸收光谱基本上与图14的光谱一致的培美曲塞二酸的晶形A。如图15所示，通过DSC热分析图进一步表征培美曲塞二酸的晶形A，其在约71℃处和约163℃处具有吸热峰。
用于制备培美曲塞二酸的晶形A的方法包括使二甲基N-[4-(2-{4-羟基-6-氨基吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3-基}乙基)苯甲酰基]-L-谷氨酸PTSA盐与氢氧化钠水溶液反应，随后在乙醇的存在下用酸中和至pH约为3。中和所用的酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、对甲苯硫酸(p-toluene sulfuric acid)等。适合进行反应的温度可以为约20℃至约80℃。
还提供了培美曲塞二酸的晶形B，其XRPD图在约5.7±0.2、12.1±0.2、12.3±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.2±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、28.2±0.2、30.3±0.2、31.3±0.2和31.8±0.2度的2θ处具有特征峰。另外预期具有基本上与图16一致的XRPD图的培美曲塞二酸的晶形B。如图17所示，本发明的培美曲塞二酸的晶形B具有对应于约5重量％的重量损失的特征性热重(TGA)曲线。培美曲塞二酸的晶形B可以通过在溴化钾中的红外吸收光谱来进一步表征，所述红外吸收光谱在约3424、3310、3190、2941、2354、1694、1524、1374、1087、945、776和662(±5cm-1)处具有特征性吸收峰。另外预期具有基本上与图18一致的红外光谱的培美曲塞二酸的晶形B。如图19所示，通过DSC热分析图进一步表征培美曲塞二酸的晶形B，其在约114、134、195和249℃处具有吸热峰。
用于制备培美曲塞二酸的晶形B的方法包括使4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯与氢氧化钠水溶液反应，并随后在异丙醇的存在下用酸中和至pH约为3，随后通过前述的常规方法干燥。中和所用的酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、对甲苯硫酸等。适合进行反应的温度范围可以为约20℃至约80℃。可以任选地研磨干燥的产物以得到所期望的颗粒大小。可以在产物干燥前或产物干燥完成后进行研磨或微粉化。研磨操作通过颗粒彼此高速地碰撞来减小颗粒的大小并增加颗粒的表面积。可以适当地使用喷射研磨设备如空气喷射磨或使用其它常规研磨设备来进行研磨。
在另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含通过本发明方法制备的无定形培美曲塞二钠、或培美曲塞二钠与至少一种药学上可接受的载体的无定形固体分散体、或培美曲塞二酸或其药学上可接受的盐的多晶型物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
可以将通过本发明方法获得的无定形培美曲塞二钠、或培美曲塞二钠与至少一种药学上可接受的载体的无定形固体分散体、或培美曲塞或其药学上可接受的盐的多晶型物配制为用于口服给药的胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂形式的固体组合物。在这些组合物中，将本发明的活性产物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。可以将药物物质配制为用于口服给药的液体组合物，包括例如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂和乳剂，其可以包含惰性稀释溶剂或运载体如可以使用水、山梨醇、甘油、丙二醇或液体石蜡。
用于非肠道给药的组合物可以是混悬剂、乳剂或含水或不含水的无菌溶液剂。可以将丙二醇、聚乙二醇、植物油(特别是橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯用作溶剂或载体。这些组合物可以包含佐剂，特别是湿润剂、乳化剂和分散剂。可以以多种途径进行灭菌，如使用细菌过滤器、通过向组合物中加入杀菌剂、通过辐射或加热。可以将其制备成无菌组合物的形式，在使用时可以将其溶于无菌水或任何其它无菌的可注射介质中。
本申请中可以使用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂如淀粉、预凝胶化淀粉、乳糖、粉状的纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂如阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄芪胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预凝胶化淀粉等；崩解剂如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预凝胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等；助流剂如胶体二氧化硅等；增溶剂或增湿剂如阴离子或阳离子或中性表面活性剂；复合物形成剂如各种等级的环糊精、树脂；释放速率控制剂如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、各种等级的甲基丙烯酸甲酯、蜡等。有用的其它药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、增粘剂、防腐剂、抗氧化剂等。
已参考某些特定方面和实施方案描述本发明，本领域技术人员在考虑说明书后将会清楚其它实施方案。将参考以下更详细描述某些特定方面和实施方案的实施例来进一步地说明本发明，实施例并非意在以任何方式限定本发明的范围。本领域的技术人员将明白可以对物质和方法两者进行多种改变而不脱离本发明的范围。
实施例
实施例1：使用喷雾干燥器制备无定形培美曲塞二钠(使用的水和甲醇比例为7.4∶92.6)
在25℃至35℃下将培美曲塞二钠(5g)溶解在甲醇(240ml)和软化水(19ml)的溶剂混合物中，随后过滤溶液，随后用甲醇(10ml)洗涤。使用以下喷雾干燥器参数将全部溶液完全蒸发至干燥以获得干燥的标题化合物：
入口温度：75℃
泵：20％
吸气器：70％
N2压力：5kg/cm2。
产率：1.7g。
TGA：8.268％重量损失。
在20℃至35℃下将获得的样品在密封的聚乙烯袋中放置58天以检查物理稳定性。发现该物质在环境室温下放置58天后保持其无定形性质，这可因其保持初始的XRPD图而表明。
水含量：11.51％(通过Karl Fisher法)。
58天后的XRPD和物理观察-无定形
实施例2：无定形培美曲塞二钠的制备(使用的水和甲醇比例为6.9∶93.1)
将培美曲塞二钠(3g)溶解在甲醇(100ml)中，随后加入软化水(10ml)。向获得的混悬液中加入甲醇(20ml)和软化水(1ml)，随后将混悬液加热至55℃。向混悬液中加入甲醇(20ml)。将溶液过滤并用甲醇(10ml)洗涤。使用喷雾干燥器将获得的全部滤出液完全蒸发以获得标题化合物，使用以下喷雾干燥器参数：
入口温度：100℃
泵：20％
吸气器：50％
N2压力：5kg/cm2
产率：0.7g，
TGA：9.81％重量损失。
实施例3：通过减少甲醇的量制备无定形培美曲塞二钠(使用的水和甲醇比例为50∶50)
将培美曲塞二钠(5g)溶解在软化水(35ml)中。向溶液中加入甲醇(35ml)，随后过滤。使用喷雾干燥器以以下喷雾干燥器参数处理获得的滤出液：
入口温度：100℃
泵：10％(3ml/分钟)
吸气器：70％
N2压力：5kg/cm2
随后在45℃下真空干燥以获得标题的无定形化合物。
产率：1.8g
含水量：6.09％(通过KF法)
在20℃至25℃下将获得的样品在密封的聚乙烯袋中放置7天以检查物理稳定性。发现该物质在放置7天后保持其无定形形式，这可因其保持初始的XRPD图而表明。
实施例4：无定形培美曲塞二钠的制备(使用的水和甲醇比例为37.2∶68.8)
将培美曲塞二钠(20g)溶解在软化水(140ml)中。在25℃至35℃下向获得的溶液中加入甲醇(280ml)，过滤溶液，随后用甲醇洗涤(30ml)。使用喷雾干燥器将获得的全部滤出液进行蒸发直至干燥以获得标题化合物。
产率：11.14g
含水量：6.49％(通过KF法)
在20℃至25℃下将获得的样品在密封的聚乙烯袋中放置3天以检查物理稳定性。发现该物质在放置3天后保持其多晶型形式，这可因其保持初始的XRPD图而表明。
将样品放置在培养皿中，并在室温下储存24小时以检查物理稳定性。发现该物质在放置24小时后可保持其多晶型形式，这可因其保持初始的XRPD图而表明。
实施例5：培美曲塞二钠与聚维酮K-30的无定形固体分散体的制备
向烧瓶中加入培美曲塞二钠(2.5g)、聚维酮(等级K-30；2.5g)和软化水(35ml)，并将整个混合物搅拌5分钟。在30℃下获得的混悬液中加入甲醇(70ml)，并搅拌15分钟。将混悬液过滤并用甲醇(10ml)洗涤。在100℃下使用以下的喷雾干燥器参数将获得的全部滤出液喷雾干燥1小时
入口温度：100℃
N2压力：5kg/cm2
吸气器：70％
泵：20％
以获得标题的培美曲塞二钠和聚维酮K-30的无定形固体分散体
产率：2g
含水量：7.51重量％(通过KF法)。
实施例6：培美曲塞二钠与HPMC的无定形固体分散体的制备
将HPMC(2.5g)悬浮在软化水(17.5ml)中。在28℃下向获得的混悬液中加入培美曲塞二钠(2.5g)、软化水(17.5ml)和甲醇(60ml)，并将整个溶液搅拌25分钟。将获得的溶液过滤并用甲醇洗涤(10ml)。在100℃下使用喷雾干燥器使用以下喷雾干燥器参数将获得的滤出液蒸发30分钟：
入口温度：100℃
N2压力：5kg/cm2
吸气器：70％
泵：20％
以获得标题的培美曲塞二钠和HPMC的分散体。
含水量：7.67重量％(通过KF法)。
实施例7：培美曲塞二钠的制备(使用冷冻干燥方法)
将培美曲塞二钠(1.0g)溶解在水(7.5ml)中，并在约24℃下将溶液置于冷冻干燥器内。在-15℃下将获得的溶液冷冻干燥约15小时，在冷冻干燥完成后留下固体。收集固体以获得880mg的标题化合物。
TGA重量损失：20.88％
实施例8：通过共沸蒸馏制备无定形培美曲塞二钠和培美曲塞二钠晶形III的混合物
将培美曲塞二钠(1.0g)溶解在水(7ml)中，并将获得的溶液加入到BuchiRotavapor中。加入甲苯(50ml)，随后在约103℃下进行水的共沸蒸馏。将蒸馏步骤重复8次以获得800mg的标题化合物。
TGA重量损失：21.94％
％结晶度＝22.1重量％
实施例9：培美曲塞晶形A的制备
将氢氧化钠(6.91g)溶解在水(172.8)中，随后在氮气气氛下将溶液加入到圆底烧瓶中。将二甲基N-[4-(2-{4-羟基-6-氨基吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3-基}乙基)苯甲酰基]-L-谷氨酸PTSA盐(25g)加入到烧瓶中。将反应混合物搅拌1小时，随后用乙醇(172.8ml)稀释。在27℃下用1N HCl(20ml)将反应混合物的pH调节至3.05。将反应混合物加热至70℃并搅拌10分钟，随后冷却至27℃并搅拌15分钟。过滤反应混悬液，并用体积比为1∶1的水和乙醇的混合物(150ml)洗涤固体。将湿固体抽吸干燥30分钟，并在650mm Hg的真空下在45℃下干燥以获得14.5g的标题化合物。
TGA重量损失：25.8％
实施例10：培美曲塞晶形B的制备
将氢氧化钠(13.8g)溶解在水(345ml)中，随后在氮气气氛下将溶液加入到圆底烧瓶中。将二甲基N-[4-(2-{4-羟基-6-氨基吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3-基}乙基)苯甲酰基]-L-谷氨酸PTSA盐(50g)加入到烧瓶中。将反应混合物搅拌1小时，随后用异丙醇(345ml)稀释，随后用1N HCl(25.8ml)将pH调节至3.01。将反应混合物加热至65℃并搅拌30分钟，随后冷却至27℃并搅拌30分钟。过滤反应混悬液，并用体积比为1∶1的水和异丙醇的混合物(160ml)洗涤固体。将湿固体抽吸干燥30分钟，并在650mm Hg的真空下在45℃下干燥以获得31g的标题化合物。
TGA重量损失：5.1％
大多数前述备选实施方案不相互排斥，而可以以各种组合实施。由于可以使用上述这些变体和其它变体以及特征的组合而不脱离由权利要求所限定的本发明，因此上述实施方案的描述应为说明的方式而并非限定由所附权利要求所限定的本发明。

Claims (44)

1、化合物，其为无定形形式的培美曲塞二钠盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其为具有基本上与图1一致的X-射线粉末衍射图的无定形形式的培美曲塞二钠盐。
3、如权利要求1所述的化合物，其中所述无定形形式的培美曲塞二钠盐具有小于约15重量％的含水量。
4、如权利要求1所述的化合物，其中所述无定形形式的培美曲塞二钠盐的含水量为约5重量％至约10重量％。
5、包含固体形式的培美曲塞二钠盐的组合物，其中至少50重量％的所述固体培美曲塞二钠盐是无定形形式的培美曲塞二钠盐。
6、如权利要求5所述的组合物，其为适于作为药物产品的活性成分的粉末形式。
7、如权利要求5所述的组合物，其中至少95重量％的所述固体培美曲塞二钠盐为无定形形式。
8、如权利要求7所述的组合物，其中至少2重量％的所述固体培美曲塞二钠盐为晶体形式。
9、如权利要求5所述的组合物，其中至少5重量％的所述固体培美曲塞二钠盐是晶体形式的培美曲塞二钠盐。
10、如权利要求9所述的组合物，其中所述晶体培美曲塞二钠盐具有用2θ角表示且通过配有铜Kα-辐射源的衍射仪获得的X-射线衍射图，其中所述X-射线粉末衍射图包括选自具有以下2θ角的峰中的5个或更多个峰：4.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、29.0±0.2和43.3±0.2。
11、如权利要求10所述的组合物，其具有基本上与图8一致的X-射线粉末衍射图。
12、一种化合物，其为晶体形式的培美曲塞二钠盐，具有用2θ角表示和通过配有铜Kα-辐射源的衍射仪获得的X-射线衍射图，其中所述X-射线粉末衍射图包括选自具有以下2θ角的峰中的5个或更多个峰：4.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、29.0±0.2和43.3±0.2。
13、培美曲塞二钠盐的固体分散体，其包含i)无定形形式的培美曲塞二钠盐；和ii)药学上可接受的载体。
14、如权利要求13所述的固体分散体，其中无定形物的含量等于或大于约95重量％。
15、如权利要求13所述的固体分散体，其基本上不含晶体形式的培美曲塞二钠。
16、如权利要求13所述的固体分散体，其中所述药学上可接受的载体是聚乙烯吡咯烷酮。
17、如权利要求13所述的固体溶液，其中所述药学上可接受的载体是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
18、如权利要求13所述的固体分散体，其包含约10％至约90％的培美曲塞二钠盐；和约90％至约10％的载体。
19、如权利要求13所述的固体分散体，其在水中的溶解度的范围为约50mg/ml至约150mg/ml。
20、用于制备无定形培美曲塞二钠的方法，包括：
i)提供培美曲塞二钠在溶剂中的溶液；和
ii)除去所述溶剂。
21、如权利要求20所述的方法，其还包括在除去溶剂后干燥所分离的固体。
22、如权利要求20所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
23、如权利要求20所述的方法，其中所述溶剂为水。
24、如权利要求20所述的方法，其中所述溶剂通过喷雾干燥除去。
25、如权利要求24所述的方法，其中在约100℃或更低的入口温度下通过使用喷雾干燥器进行所述除去步骤。
26、如权利要求20所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇、甲醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、水或它们的混合物。
27、如权利要求20所述的方法，其中所述提供步骤包括将培美曲塞二钠和药学上可接受的载体溶解在溶剂中。
28、如权利要求27所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是聚乙烯吡咯烷酮。
29、如权利要求27所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
30、用于制备包含无定形形式的培美曲塞二钠盐和晶体形式的培美曲塞二钠盐的混合物的固体的方法，所述方法包括：
i)提供培美曲塞二钠盐的水溶液；
ii)加入能够与水形成共沸混合物的有机烃溶剂；和
iii)进行共沸蒸馏直至获得固体。
31、如权利要求30所述的方法，其中所述有机烃溶剂是甲苯或二甲苯。
32、如权利要求30所述的方法，其中所述有机烃溶剂是甲苯。
33、化合物，其为培美曲塞二酸的晶形A，其X-射线粉末衍射图(XRPD)具有在约5.8±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、19.6±0.2、20.4±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.8±0.2、28.9±0.2、29.2±0.2、29.6±0.2和32.8±0.2度的2θ处的峰。
34、如权利要求33所述的化合物，其具有基本上与图12一致的X-射线粉末衍射图。
35、用于制备培美曲塞二酸的晶形A的方法，包括以下步骤：
a)提供培美曲塞二酸的乙醇溶液；
b)冷却该物料以使固体沉淀；和
c)分离所沉淀的固体，其为培美曲塞二酸的晶形A。
36、如权利要求35所述的方法，其还包括干燥所述固体。
37、如权利要求35所述的方法，其中所述提供溶液步骤包括i)使二甲基N-[4-(2-{4-羟基-6-氨基吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3-基}乙基)苯甲酰基]-L-谷氨酸PTSA盐与氢氧化钠水溶液反应；和ii)用外源酸(external acid)处理反应物料至pH约为3。
38、如权利要求37所述的方法，其中所述外源酸是盐酸。
39、化合物，其为培美曲塞二酸的晶形B，其X-射线粉末衍射图(XRPD)具有在约5.7±0.2、12.1±0.2、12.3±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.2±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、28.2±0.2、30.3±0.2、31.3±0.2和31.8±0.2度的2θ处的峰。
40、如权利要求39所述的化合物，其具有基本上与图16一致的X-射线粉末衍射图。
41、用于制备培美曲塞二酸的晶形B的方法，包括：
a)提供培美曲塞二酸的异丙醇溶液；
b)冷却该物料以使固体沉淀；和
c)分离所沉淀的固体，其为培美曲塞二酸的晶形B。
42、如权利要求41所述的方法，其还包括干燥所述固体。
43、如权利要求41所述的方法，其中所述提供步骤包括i)使二甲基N-[4-(2-{4-羟基-6-氨基吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3-基}乙基)苯甲酰基]-L-谷氨酸PTSA盐与氢氧化钠水溶液反应；和ii)用外源酸处理反应物料至pH约为3。
44、如权利要求43所述的方法，其中所述外源酸是盐酸。
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