DK175238B1

DK175238B1 - Vandige steroidformuleringer, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af sådanne steroidformuleringer til fremstilling af et medikament til behandling af den nasale mucosa

Info

Publication number: DK175238B1
Application number: DK198702586A
Authority: DK
Inventors: Eric Joel Benjamin; Shabbir Tyabji Anik; Ya-Yun Tracy Lin
Original assignee: Syntex Pharma Int
Priority date: 1986-05-22
Filing date: 1987-05-21
Publication date: 2004-07-19
Also published as: NZ220394A; FI88459C; IT8720621A0; ATE65183T1; IT1205667B; IL82615A0; KR950008308B1; EP0246652A3; FI872231A0; ES2031467T3; CA1288048C; IE60259B1; AU7327387A; EP0246652B1; NO872127L; US4782047A; AU609718B2; NO173365C; DK258687D0; JP2521291B2

Description

DK 175238 B1

Den foreliggende opfindelse angår vandige antiinflammatoriske steroidformuleringer, der egner sig til nasal administration.

5 Der findes på markedet vandige formuleringer af antiinflammatoriske steroider, fx fluni-solid, som er egnede til nasal administration, fx den formulering, der forhandles under varemærket Nasalid (se fx GB-A-1.525.181). Sådanne formuleringer kan indeholde bærermaterialer som polyethylenglycol, propylenglycol og forskellige typer polysorbat.

10 De for tiden tilgængelige formuleringer, som er sikre og effektive, er imidlertid kendt for i nogle tilfælde at forvolde svien efter administration, hvilket er en bivirkning, som især er uønsket ved behandling af nasal inflammation. De hidtil ukendte formuleringer ifølge opfindelsen er velegnede til nasal administration af antiinflammatoriske steroider uden at forvolde svien.

15

Et aspekt af opfindelsen er en til nasal administration egnet, i det væsentlige ikke-sviende vandig antiinflammatorisk steroidformulering, som indeholder et antiinflamma-torisk steroid i en mængde mellem 0,01% og 0,05% (vægt/volumenprocent); propylenglycol i en mængde på mellem 2% og 10% (vægt/volumenprocent); PEG 400 i en 20 mængde på mellem 10% og 25% (vægt/volumenprocent); polysorbat 20 i en mængde på mellem 1 % og 4% (vægt/volumenprocent) og vand.

En effektiv mængde af et konserveringsmiddel, fortrinsvis mellem 0,02% og 0,08% (vægt/volumenprocent), en effektiv mængde af en stabilisator, fortrinsvis mellem 25 0,005% og 0,05%, en effektiv mængde afen antioxidant, fortrinsvis mellem 0,001% og 0,05%, og et pH-bufrende middel, som er sufficient til at justere pH i den resulterende opløsning til mellem 3,5 og 7, er også hensigtsmæssigt til stede for at forøge stabiliteten og holdbarheden.

30 En foretrukken udførelsesform for opfindelsen er en formulering, hvori det antiinflammatoriske steroid er flunisolid, især i en mængde på 0,025% (vægt/volumenprocent).

En foretrukken udførelsesform er den formulering, hvori konserveringsmidlet er ben-zalkoniumchlorid i en mængde på mellem 0,02% og 0,08% (vægt/volumenprocent); 35 stabilisatoren er dinatrium EDTA i en mængde på mellem 0,005% og 0,05% (vægt/volumenprocent); og antioxidanten er BHT i en mængde på mellem 0,001% og

I DK 175238 B1 I

I 2 I

I 0,05% (vægt/volumenprocent); især den formulering, som yderligere indeholder sor- I

I bitol i en mængde på mellem 0,001% og 5% (vægt/volumenprocent). En foretrukken I

I udførelsesform er den formulering, hvori den omtalte pHbuffer indeholder en citrat- I

I buffer som fx; citronsyre i en mængde på mellem 0,001% og 0,05% I

I 5 (vægt/volumenprocent); og natriumcitratdihydrat i en mængde på mellem 0,001% og r I

I 0,05% (vægt/volumen-procent). I

I En foretrukken udførelsesform af den ikke-sviende vandige antiinflammatoriske stero- I

I idformulering, som egner sig til nasal administration, indeholder: I

I 10 I

I flunisolid-hemihydrat i en mængde på 0,025% (vægt/volumenprocent); I

I propylenglyco! i en mængde på 5% (vægt/volumenprocent); I

I PEG 400 i en mængde på 20% (vægt/volumenprocent); I

I polysorbat 20 i en mængde på 2,50% (vægt/volumenprocent); I

I 15 benzalkoniumchlorid i en mængde på 0,035% (vægt/volumenprocent); I

I dinatrium EDTA i en mængde på 0,01% (vægt/volumenprocent); I

I BHT i en mængde på 0,01 % (vægt/volumenprocent); I

I citronsyre i en mængde på 0,005% (vægt/volumenprocent); I

I natriumcitratdihydrat i en mængde på 0,00765% (vægt/volumenprocent); I

I 20 sorbitol i en mængde på 2,00% (vægt/volumenprocent); og I

I vand, hvori pH i den resulterende opløsning er justeret til 5,2. I

I Et andet aspekt af opfindelsen er anvendelsen af en formulering ifølge opfindelsen til I

I fremstilling af et medikament til behandling af inflammation af den nasale mucosa I

I 25 uden at inducere svien. Denne behandling omfatter intranasal administration af en i I

I det væsenttige ikke-sviende vandig antiinflammatorisk steroidformulering til et individ, I

I som har behov herfor. I

I 30 Formuleringerne ifølge opfindelsen har meget tilfredsstillende nasal acceptabilitet, I

I især som vist ved deres mangel på eller lave niveau af nasal svien. I

I Formuleringerne ifølge opfindelsen tilvejebringer god opløselighed af lægemidler, og I

I denne opløselighed er bevaret med varierende temperatur. I

I 35 I

DK 175238 B1 3

Formuleringerne ifølge opfindelsen tilvejebringer fortrinlige pumpekarakteristika, hvorved behovet for at overvinde pumpetilstopning med vaske- og renseprocedurer reduceres.

5 Formuleringerne ifølge opfindelsen er også stabile og holdbare.

Ud fra disse fordele er det klart, at formuleringerne ifølge opfindelsen tilvejebringer meget attraktive nasale steroidformuleringer.

10 Et yderligere aspekt af opfindelsen er en fremgangsmåde til fremstilling af en i det væsentlige ikke-sviende vandig antiinflammatorisk steroidformulering, som egner sig til intranasal administration, hvilken fremgangsmåde omfatter opløsning af et antiinflammatorisk steroid i en mængde på mellem 0,01% og 0,05% (vægt/volumenprocent); propylenglycol i en mængde på mellem 2% og 10% 15 (vægt/volumenprocent); PEG 400 i en mængde på mellem 10% og 25% (vægt/volumenprocent); polysorbat 20 i en mængde på mellem 1% og 4% (vægt/volumenprocent) i vand.

Definitioner 20 Termen "antiinflammatorisk steroid" refererer til en steroidforbindelse, som er farmaceutisk acceptabel, og som er kendt for at være nyttig til at reducere inflammation. Særdeles passende antiinflammatoriske steroider er flunisolid og beclomethason. Dexamethason eller hydrocortison kan også bruges. Flunisolid anvendes mest fordelagtigt i formen hemihydrat, da denne form er ikke-vandsugende og derfor er nemmest 25 at håndtere under formuleringen. Flunisolid findes på markedet og kan fremstilles som beskrevet i US-A-4.273.710. Beclomethason findes også på markedet og kan fremstilles som beskrevet i GB-A-912.378.

Propylenglycol refererer til 1,2-propandiol. Propylenglycol findes på markedet.

30

Polyethylenglycol 400 refererer til kommercielt tilgængelige blandinger af polymerer med gennemsnitlig molekylvægt på 400 med formlen H-(OCH2CH2)n-OH, hvor den gennemsnitlige værdi af n er mellem 8,2 og 9,1. Polyethylenglycol 400 er heri forkortet som "PEG 400".

35

I DK 175238 B1 I

I 4 I

I Polysorbat 20 refererer til kommercielt tilgængelige polyoxyethylensorbitanmonolau- I

I rater, som indeholder 20 oxyethylenenheder pr. sorbitanenhed, fx Tween® 20. I

I Termen "BHT refererer til butyleret hydroxytoluen, som er et kommercielt tilgængeligt I

I 5 konserveringsmiddel/antioxidant. r I

I Termen "BHA" refererer til butyleret hydroxyanisol, som er et kommercielt tilgængeligt I

I konserveringsmiddel/antioxidant. I

I 10 Termen "konserveringsmidder refererer til en forbindelse eller blanding af forbindel- I

I ser, som anvendes i en formulering, og som anvendes til at reducere eller eliminere I

I mikrobiel vækst i en formulering. Et konserveringsmiddel må være farmaceutisk ac- I

I ceptabelt i de anvendte koncentrationer og må ikke interferere med virkningen af den I

I aktive forbindelse i formuleringen. En "effektiv mængde" af konserveringsmidlet er den I

I 15 mængde, som er nødvendig for at forhindre vækst af mikroorganismer i formuleringen. I

I Den effektive mængde kan bestemmes ved at anvende USP-BP modificeret dobbelt I

I blindanalyse. Ikke*begrænsende eksempler på konserveringsmidler omfatter BHA, I

I BHT, benzalkoniumchlorid, thimerosal, kaliumsorbat, methylparaben, propylparaben I

I og natriumbenzoat. De for tiden foretrukne konserveringsmidler er benzalkoniumchlo- I

I 20 rid og thimerosal, især benzalkoniumchlorid. I

I Termen "antioxidant" refererer til en forbindelse eller blanding af forbindelser, som I

I anvendes i en formulering, som er nyttig til at forhindre oxidation af én eller flere aktive I

I forbindelser i en formulering. En antioxidant må være farmaceutisk acceptabel i de an- I

I 25 vendte koncentrationer og må ikke interferere med virkningen af den aktive forbindelse I

I i formuleringen. En "effektiv mængde" af en antioxidant er den mængde, som er nød- I

I vendig for at forhindre utilladelig oxidation af den aktive forbindelse under normale I

I opbevaringsbetingelser. De for tiden foretrukne antioxidanter er BHA og BHT, især I

I BHT. ’ I

I 30 I

I Termen "stabilisator" refererer til en forbindelse, som anvendes i en formulering for at I

I forhindre kemisk nedbrydning med andre midler end oxidation eller mikrobiel nedbryd- I

I ning. En "effektiv mængde" af en stabilisator er den nødvendige mængde for at forhin- I

I dre uacceptabel nedbrydning af den aktive forbindelse. Den for tiden foretrukne stabi- I

I 35 lisator er dinatrium EDTA. I

DK 175238 B1 5

Termen "behandling" dækker i nærværende sammenhæng enhver behandling af sygdomme hos et pattedyr, især hos mennesker, og omfatter: i) forhindre sygdommen i at opstå hos et individ, som kan være prædisponeret for 5 sygdommen, som endnu ikke er diagnosticeret; ii) undertrykke sygdommen, dvs. standse dens udvikling; eller iii) afhjælpe sygdommen, dvs. medføre en regression af sygdommen.

I DK 175238 B1 I

I I

I Administration I

I Sammensætningerne ifølge opfindelsen administreres med fordel intranasalt ved I

I hjælp af en "ikke-drivstof'-type aerosol eller forstøver, især ved anvendelse af en I

I pumpetypeholder. Fx er Calmar Mark II nasalpumpen (Calmar-Albert GmbH) og I

I 5 Pfeiffer pumpen (Ing. Erich Pfeiffer GmbH & Co. KG) generelt anvendelige. „ I

I I

I Aerosolpumpen vil fortrinsvis give en spray, i hvilken mindre end 1% af dråberne er I

I under 16 pm i diameter. Dette minimerer mængden af sammensætning, som når I

I lungerne. I

I .10 I

I Tilstrækkelige mængder af sammensætningen vil blive administreret for at give effektiv I

I nasal antiinflammatorisk virkning med det pågældende steroid. I

I Fremstilling I

I 15 Sammensætningerne ifølge opfindelsen kan fremstilles på en hvilken som helst pas- I

I sende måde. Steroidet er passende opløst i opløsningsmidlerne (propylenglycol, PEG I

I 400 og polysorbat 20), før det nødvendige vand tilsættes. Enhver ønskelig tilsætning I

I kan passende opløses i vandet, før det tilsættes steroidopløsningen. pH i den endelige I

I opløsning justeres til passende niveauer, fx mellem 3,5 og 7. I

I 20 I

I Foretrukne sammensætninger ifølge opfindelsen kan fremstilles som følger: I

I De ønskede mængder af propylenglycol, PEG 400 og polysorbat 20 blandes godt i en I

I hensigtsmæssig beholder. Til denne blanding tilsættes den ønskede mængde af fiuni- I

I 25 solid (fortrinsvis i form af hemihydrat) og BHT. Den resulterende blanding opvarmes til I

I 50-55°C og blandes, indtil flunisolid og BHT er opløst. I

I Den ønskede mængde af sorbitol (fx som en 70%‘s opløsning) blandes med citronsyre I

I og natriumcitrat (i de korrekte forhold for at opnå den ønskede buffer), benzalkoni- I

I 30 umchlorid (fx som en 50%'s opløsning), dinatrium EDTA og vand for at danne en op- I

I løsning, som er 90% vand. Denne opløsning blandes så med flunisolidopløsning og I

I pH måles og justeres med passende mængder af HCI-opløsning eller NaOH-opløs- I

I ning. I

I 35 Den resulterende opløsning bringes op på et slutvolumen med rent vand, filtreres gen- I

I nem et 3 pm filter og emballeres. I

DK 175238 B1 7 EKSEMPEL 1 (Fomnuleringseksempler)

Det følgende er repræsentative sammensætninger ifølge opfindelsen. Sammensæt-5 ningerne fremstilles som beskrevet ovenfor.

(I)

Forbindelse Mænade % (væat/volumenprocent) flunisolidhemihydrat 0,025 10 propylenglycol 5,0 PEG 400 20,0 polysorbat 20 2,50 benzalkoniumchlorid 0,035 dinatrium EDTA 0,01 15 BHT 0,01 citronsyre 0,005 natriumcitrat*2H20 0,00765 sorbitol 2,00 vand qs 100,0 20 pH 5,2 (")

Forbindelse Mænade % (væat/volumenprocentt flunisolidhemihydrat 0,01 25 propylenglycol 2,0 PEG 400 10,0 polysorbat 20 1,0 benzalkoniumchlorid 0,03 dinatrium EDTA 0,01 30 BHT 0.01 citronsyre 0,005 natriumcitrat*2H20 0,00765 sorbitol 2,00 vand qs 100,0 35 pH 5,3

I DK 175238 B1 I

I 8 I

I OH) I

I Forbindelse Mænade % (vægt/volumenprocentl I

I beclomethason 0,05 I

I 5 propylenglycol 10,0 I

I PEG 400 25,0 I

I polysorbat 20 4,0 I

I benzalkoniumchlorid 0,03 I

I dinatrium EDTA 0,01 I

I 10 BHT 0,01 I

I citronsyre 0,005 I

I natriumcitrat*2H20 0,00765 I

I sorbitol 5,00 I

I vand qs 100,0 I

I 15 pH 5,2 I

I EKSEMPEL 2 I

I (Nasal acceptabilitet) I

I 20 Det følgende eksempel illustrerer en fremgangsmåde til måling af den nasale accep- I

I tabilitet af forskellige bestanddele. Formuleringerne blev fremstillet som i eksempel 1. I

I Formulering C er en bærer ifølge opfindelsen. I

I 18 frivillige blev tilfældigt delt op i to grupper. Gruppe 1 modtog formuleringerne A, B I

I 25 og D. Gruppe 2 modtog formuleringerne A, C og E. Testene blev udført ved at an- I

I vende én spray til hvert næsebor, med en hvileperiode på 4 timer mellem administrati- I

I oneme af de forskellige formuleringer. I

I Følgende parametre noteredes, både umiddelbart og 15 minutter efter administration: I

I 30 nasal svien, smag, andre oplevelser og villighed til at bruge sprayen tre gange daglig. I

I De testede formuleringer var som følger: I

DK 175238 B1 9 Mængde % (vægt/volumenprocent)

Forbindelse_A_B_C_D_E

propylenglycol 20,0 7,0 5,0 0,0 0,0 PEG 3350 15,0 0,0 0,0 0,0 0,0 5 PEG 400 0,0 40,0 20,0 15,0 0,0 polysorbat20 0,0 0,0 2,50 3,5 3,5 ‘benzalkonium Cl 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 dinatrium EDTA 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 BHA 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 10 citronsyre 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005

Na citrat 0,0077 0,0077 0,0077 0,0077 0,0077 sorbitol 0,0 3,0 2,0 2,0 2,0 vand qs 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 pH . 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 15 *50%'s opløsning

Resultaterne indikerede overlegen nasal acceptabilitet for sammensætningerne C, D og E.

20 EKSEMPEL 3 (Accelereret stabilitet)

Stabiliteten af formuleringerne blev undersøgt som følger: 25

Seks formuleringer blev fremstillet som beskrevet nedenfor til afprøvning. 10 ml af hver formulering blev påfyldt og forseglet i ravgule glasampuller og opbevaret ved 80eC (1/2 måned), 60°C (1,5 måneder) og 15°C i det angivne tidsrum. Endvidere blev 25 ml af hver opløsning påfyldt en 28,35 g (1 oz) rund højdensitetspolyethylenflaske 30 og låget påskruet. Disse flasker blev opbevaret ved 50eC (2, 3, 8 og 10 måneder), 40°C (8 og 10 måneder) og stuetempeatur (RT) (8 og 10 måneder). Efter et passende tidsrum bestemtes steroidindholdet ved hjælp af HPLC, og pH i opløsningen måltes. Resultaterne normaliseres mod data for 15°C for den passende tidsperiode.

I DK 175238 B1 I

I 10 I

I Mængde % (vægt/volumenprocent) I

I Sammen- I

I sætning_1_2_3_4_5_6_7 I

I 5 PG 20,0 5,0 5,0 0,0 5.0 5.0 0,0 . I

I PEG 3350 15,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0.0 0,0 I

I PEG 400 0.0 20,0 20,0 15,0 20,0 20,0 15,0 I

I PS 20 0,0 2,5 2,5 3,5 2,5 2,5 3,5 I

I BHA 0,01 0,01 0,01 0,01 0,0 0,0 0,0 I

I 10 BHT 0,0 0,0 0,0 0,0 0,01 0,01 0,01 I

I citrat 0,01 0,01 0,02 0,01 0,02 0,01 0,02 I

I vand qs 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 I

I Hver formulering indeholdt endvidere 0,025% flunisolid, 2% sorbitol, 0,01% EDTA og I

I 15 0,04% benzalkoniumchlorid. Sammensætning 1 svarer til sammensætning A i eksem- I

I pel 2. Sammensætningerne 2, 3, 5 og 6 er ækvivalente med sammensætning C i ek- I

I sempel 2 og er ifølge opfindelsen. Sammensætningerne 4 og 7 er ækvivalente med I

I sammensætning D i eksempel 2. I

I 20 Resultaterne indikerer, at formuleringerne ifølge opfindelsen (sammensætningerne 2, I

I 3, 5 og 6) udviser overlegen stabilitet sammenlignet med andre sammensætninger (1, I

I 4 og 7) i denne analyse. I

I EKSEMPEL 4 I

I 25 (Konserveringsevne) I

I Sammensætningerne, som er anført nedenfor testes for konserveringsevnen ved I

I hjælp af USP-BP modificeret dobbelt infektionstest I

11 DK 175238 B1 Mængde % (vægt/volumenprocent)

Sammensætning_A_B_C_D_E

flunisolid 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 propylenglycol 20,0 7,0 5,0 0,0 0,0 5 PEG 3350 15,0 0,0 0.0 0,0 0,0 PEG 400 0,0 40,0 20,0 15,0 0,0 polysorbat20 0,0 0,0 2,50 3,5 3,5 dinatrium EDTA 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 BHA 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 10 citratbuffer 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 sorbitol 0,0 3,0 2,0 2,0 2,0 vand qs 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 pH 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 15 Hver sammensætning fremstilles yderligere med 0,01, 0,02, 0,025, 0,03, 0,035 eller 0,04% (vægt/volumenprocent) benzalkoniumchlorid. Disse sammensætninger svarer til sammensætningerne A-E i eksempel 2. Sammensætning C er ifølge opfindelsen.

Sammensætningerne A-E fremstilles ifølge eksempel 1, sættes til dyrkningsmedier, og 20 det resulterende testmedium inokuleres direkte med testorganismer ("challenge organisms"). Efter inkubation i 14 dage inokuleres testmediet igen. Antallet af kolonidannende enheder noteres i løbet af de sidste 14 dage af testen.

Resultaterne indikerede, at sammensætningerne A og B blev effektivt konserveret 25 med 0,01 % benzalkoniumchlorid og sammensætning C blev effektivt konserveret med 0,03% benzalkoniumchlorid, medens sammensætning D krævede mere end 0,04% benzalkoniumchlorid, og sammensætning E blev ikke effektivt konserveret med nogen af de testede koncentrationer af benzalkoniumchlorid.

30 EKSEMPEL 5 (Toxikologi)

Der blev ikke observeret uønskede reaktioner i løbet af 1 måneds intranasalt toxici-tetsstudium hos kaniner med sammensætning (I) fra eksempel 1.

35

Claims

1. I det væsentlige ikke-sviende vandig antiinflammatorisk steroidformulering, som I I egner sig til intranasal administration, hvilken formulering indeholder: I I 5 et antiinflammatorisk steroid i en mængde på mellem 0,01% og 0,05% I I (vægt/volumenprocent); I I propylenglycol i en mængde på mellem 2% og 10% (vægt/volumenprocent); I PEG 400 i en mængde på mellem 10% og 25% (vægt/volumenprocent); I I polysorbat 20 i en mængde på mellem 1% og 4% (vægt/volumenprocent); og vand. I I 10 I

2. Formulering ifølge krav 1, som er en stabil, effektivt konserveret, i det væsentlige I I ikke-sviende vandig antiinflammatorisk steroidformulering, som egner sig til intranasal I I administration, hvilken formulering indeholder: I I et antiinflammatorisk steroid i en mængde på mellem 0,01% og 0,05% I I 15 (vægt/volumenprocent); I I propylenglycol i en mængde på mellem 2% og 10% (vægt/volumenprocent); I I PEG 400 i en mængde på mellem 10% og 25% (vægt/volumenprocent); I polysorbat 20 i en mængde på mellem 1% og 4% (vægt/volumenprocent); I I en effektiv mængde af et konserveringsmiddel; I I 20 en effektiv mængde af en antioxidant; I I en effektiv mængde af en stabilisator; I I vand; og I I et pH-bufringsmiddel, som er tilstrækkeligt til at justere pH i den resulterende I opløsning til mellem 3,5 og 7. I I 25 I

3. Formulering ifølge krav 2, som omfatter: I I et konserveringsmiddel i en mængde på mellem 0,02% og 0,08% * I I (vægt/volumenprocent); I I en antioxidant i en mængde på mellem 0,001% og 0,05% (vægt/volumenprocent); og I I 30 en stabilisator i en mængde på mellem 0,005% og 0,05% (vægt/volumenprocent). I

4. Formulering ifølge krav 1, 2 eller 3, hvor det antiinflammatoriske steroid er flunisolid. I

5. Formulering ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, som endvidere omfatter sorbitol i en mængde I I 35 på mellem 0,001% og 5% (vægt/volumenprocent). I DK 175238 B1

6. Formulering ifølge krav 2, som er en stabil, effektivt konserveret, i det væsentlige ikke-sviende vandig antiinflammatorisk steroidformulering, som egner sig til intranasal administration, hvilken formulering omfatter; flunisolidhemihydrat i en mængde på 0,025% (vægt/volumenprocent); 5 propylenglycol i en mængde på 5% (vægt/volumenprocent); PEG 400 i en mængde på 20% (vægt/volumenprocent); polysorbat 20 i en mængde på 2,50% (vægt/volumenprocent); benzalkoniumchlorid i en mængde på 0,035% (vægt/volumenprocent); dinatrium-EDTA i en mængde på 0,01% (vægt/volumenprocent);

10 BHT i en mængde på 0,01 % (vægt/volumenprocent); citronsyre i en mængde på 0,005% (vægt/volumenprocent); natriumcitratdihydrat i en mængde på 0,00765% (vægt/volumenprocent); sorbitol i en mængde på 2,00% (vægt/volumenprocent); og vand, hvor pH i den resulterende opløsning er justeret til 5,2. 15

7. Anvendelse af en formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til fremstilling af et medikament til behandling af den nasale mucosa uden at inducere svien.

8. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til anvendelse ved behandling 20 af inflammation af den nasale mucosa uden at inducere svien.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af formuleringen ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåde omfatter, at ingredienserne opløses i vand.