CN111374942B - 一种甾体类肌松药注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂技术领域，具体提供了一种甾体类肌松药注射液，包含活性成分，缓冲液，pH调节剂，渗透压调节剂，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，制备过程采用两种缓冲体系控制溶液pH值的变化。本发明选用合适的处方组份和制备方法，最大限度避免注射液生产和储存过程有关物质增加。本发明制得的甾体类肌松药注射液质量稳定、均一，安全性和顺应性优异，且制备工艺绿色经济，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种甾体类肌松药注射液及其制备方法。
背景技术
罗库溴铵(Rocuronium Bromide)是一种广泛使用的起效迅速、中实效的甾体类非去极化肌肉松弛剂，临床上作为全身麻醉进行常规的气管内插管手术的辅助剂。在其活性季氮原子上含有丙烯基，分子结构如下：
罗库溴铵在水中对碱和热等条件不稳定，加速降解反应包括水解、热降解、光降解和氧化降解。原研制剂爱可松(Esmeron)的pH值3.8-4.2，2-8℃条件储存有效期2年，25℃条件下可储存60天。罗库溴铵注射液制备过程中受灭菌温度和时间、溶液pH值、贮藏时间以及光线和金属离子等因素的影响，故欧洲药典和中国药典2015年版规定，本品注射液应检查有关物质A、B、C、D、E、F、G、H和未知杂质，规定总杂质限度不得过2.0％，杂质C限度不得过1.5％，其它单杂不得过0.1％，其它未知杂质不得过0.5％。罗库溴铵有关物质及结构变化如下表：
杂质的存在，即使是少量，也可能影响药品的有效性和安全性，因此杂质分析已成为药物开发过程研究的重要组成部分。国际人用药品注册技术协调会(ICH)和食品药品管理局(FDA)等多个监管机构建议报告超出允许限值的杂质。ICH杂质指南指出需要对药物产品形成的含量≥0.1％所有降解产物进行表征。
WO2008/065142专利公开了一种在含有罗库溴铵的水溶液中加入磺基烷基醚-β-环糊精衍生物或其药学上可接受的盐类以稳定罗库溴铵。为了减少注射疼痛，pH应在3.5-7.5范围内，优选4-5。据报道磺基烷基醚-β-环糊精衍生物或其药学上可接受的盐类可能引起肾功能障碍。
CN201310410100.7公开了一种稳定的罗库溴铵注射液制剂处方及制备方法，稳定剂选自磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液，pH范围优选3.0-5.0。pH调节剂选自注射液常用无机酸，和/或有机酸，和/或无机碱。渗透压调节剂优选氯化钠。制备过程先向注射用水中加稳定剂和渗透压调节剂，后加罗库溴铵，用适宜pH调节剂调节pH值3.0-5.0，活性炭工艺，定量，过滤除菌，灌装，压塞，轧盖。121℃热压灭菌15min，该方法制备的罗库溴铵注射液在常温存放条件下，杂质含量变化较快。
CN201210364536.2公开了一种罗库溴铵注射液的制备方法，25℃注射用水加处方量醋酸钠溶解后，用冰醋酸调节pH3.8-4.2，加处方量罗库溴铵原料药溶解后，冰醋酸调节pH值至3.8-4.2，加氯化钠调节溶液至等渗，过滤除菌，灌装，压塞，轧盖，115℃热压灭菌35min。这种方法得到的注射液放置10天，有关物质已经达到2.85％。
CN200910177540.6公开了一种稳定的供静脉给药的罗库溴铵注射液，缓冲体系选用pH值3.8-4.0的柠檬酸盐或醋酸盐，选用稳定剂依地酸钠钙或依地酸二钠。制备过程现将处方量的柠檬酸加处方量80％以上的注射用水溶解，加入氢氧化钠调节pH值至4.0范围内，再依次加入稳定剂、原料药搅拌溶解，调节pH值3.8-4.0，活性炭工艺，定量，灌装，压塞，轧盖，115℃热压灭菌30min。制备的注射液在贮存过程中杂质含量升高幅度较快。
CN201480076036.6公开了一种具有优异的稳定性的罗库溴铵制剂，缓冲液选用柠檬酸-氢氧化钠缓冲液、酒石酸-氢氧化钠缓冲液、邻苯二甲酸氢钾-盐酸缓冲液、甘氨酸-盐酸缓冲液等，优选0.1M的甘氨酸-盐酸缓冲液，该制剂pH值调节至3.5以下，过低的pH对人体刺激性较大，若在控制pH为4.0的条件下储存6个月，杂质C达到5.46％，没有报道升高pH以降低刺激性时如何能保证罗库溴铵的稳定性。
CN201210501837.5公开了一种含有罗库溴铵的注射剂，其通过1％-5％的醋酸盐缓冲液来维持体系的pH值4.0-5.0，提高主药稳定性，121℃热压灭菌15min，虽然一定程度上降低了杂质C生成，但长期储存过程中杂质含量升高较快。
CN201610061810.7公开了一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，制备过程先将处方量山梨醇、甲硫酸铵、醋酸铵用注射用水溶解，然后活性炭工艺，滤液85-90℃保温5-15min，加入罗库溴铵原料，冰醋酸调节pH值至6.0-6.5，过滤除菌，药液充氮罐装于棕色安瓿瓶，121℃高压灭菌10-20min，制备的罗库溴铵注射液在长期储存过程中，杂质C含量明显升高。
CN201380042469.5公开了一种罗库溴铵的稳定水性组合物，赋形剂选用D-葡萄糖酸、葡萄糖酸的一分子内内脂或其混合物，缓冲剂选自基于柠檬酸盐和醋酸盐的缓冲剂，优选pH值范围3.8-4.0，不能解决罗库溴铵注射液稳定性的问题。
CN200910075875.7公开了一种罗库溴铵注射液的制备方法，将注射用水冷却至室温，加醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀。取处方量氯化钠、罗库溴铵溶解，用1mol/L醋酸溶液调节pH值至4.0，活性炭工艺，过滤除菌，灌装，压塞，轧盖，121℃热压灭菌20min，得到的注射液稳定性较差，杂质含量过多。
目前文献报道和已上市的罗库溴铵品种以水针剂为主，实际应用中发现罗库溴铵不稳定，极易水解，所以多要求保存在2～8℃。现有的罗库溴铵注射液在贮存和运输过程中，随着时间的延长，有关物质含量明显增多。因此为提高用药安全性和药物稳定性，降低药物保存的条件要求，必须进一步开发新的罗库溴铵注射液。
发明内容
基于现有技术的弊端和研发难点，为最大限度的避免注射液生产和储存过程有关物质增加，发明人提供了一种罗库溴铵注射液的处方，选择合适的缓冲液，再加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯作为稳定剂，能够显著提高罗库溴铵注射液的稳定性，减少有关物质的生成。
氨基酸-盐酸缓冲液和有机酸盐缓冲液组合使用，能够减少不溶性微粒生成，有效减轻血管刺激反应和注射疼痛，且能减少有关物质生成。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯具有较大的分子体积和分子表面积，分子结构包含长的聚乙二醇链和亲脂性维生素E基团，在罗库溴铵注射液中作为稳定剂可以提供较强的空间立体位阻和电位位阻，较好的阻止了氢氧根离子等电负性高的亲和基团对罗库溴铵不稳定基团亲核攻击。而两种缓冲体系的缓冲液和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯组合，更大程度减少有关物质尤其是杂质C生成，提高罗库溴铵注射液稳定性，用药安全性和顺应性更为优异。
该注射液具体通过以下方案实现：
一种甾体类肌松药注射液，包含罗库溴铵，缓冲液，pH调节剂，渗透压调节剂，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
所述缓冲液为氨基酸-盐酸缓冲液。
优选地，所述缓冲液为甘氨酸-盐酸、丙氨酸-盐酸中的一种。
所述pH调节剂为醋酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，甲磺酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液，琥珀酸盐缓冲液中的一种。
优选地，所述pH调节剂为酒石酸盐缓冲液，琥珀酸盐缓冲液中的一种。
所述渗透压调节剂为氯化钠。
所述甾体类肌松药注射液的pH为3.5～5.0。
所述甾体类肌松药注射液，具体组份含量如下：
本发明还提供了一种甾体类肌松药注射液的制备方法，具体包含如下步骤：
(a)配置一定pH值的缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量pH调节剂，调节pH值；
(e)步骤(d)所得溶液中加入渗透压调节剂调节渗透压，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装。
优选地，甾体类肌松药注射液具体采用如下步骤制备：
(a)配制pH值3.0～4.0的缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量pH调节剂，调节pH值3.5～5.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入渗透压调节剂调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
本发明选用合适的处方组份和制备方法，最大限度避免注射液生产和储存过程有关物质的增加，制得的罗库溴铵注射液质量稳定、均一，安全性和顺应性优异，且制备工艺绿色经济，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值3.5的甘氨酸-盐酸缓冲液，量取处方量缓冲液，混匀后待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量琥珀酸盐缓冲液，调节pH值4.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
实施例2
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值3.5的丙氨酸-盐酸缓冲液，量取处方量的缓冲液，混匀后待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量酒石酸盐缓冲液，调节pH值4.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
实施例3
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值4.0的脯氨酸-盐酸缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量醋酸盐缓冲液，调节pH值5.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
实施例4
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值3.0的组氨酸-盐酸缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量柠檬酸盐缓冲液，调节pH值3.5；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
实施例5
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值4.0的精氨酸-盐酸，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量甲磺酸盐缓冲液，调节pH值5.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
实施例6
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值5.0的赖氨酸-盐酸，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量磷酸盐缓冲液，调节pH值6.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
实施例7
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值4.0的琥珀酸盐缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量琥珀酸，调节pH值4.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
实施例8
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值3.5的天冬氨酸-盐酸缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量柠檬酸盐缓冲液，调节pH值4.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
实施例9
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值3.5的赖氨酸-盐酸缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量醋酸盐缓冲液，调节pH值4.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
实施例10
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值3.5的醋酸盐缓冲液缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量邻苯二甲酸盐缓冲液，调节pH值4.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
对比实施例1
1)处方
2)制备工艺
精密量取pH为3.8的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，加注射用水适量，混合均匀；加入氯化钠，搅拌或振摇使完全溶解；将罗库溴铵加入，搅拌或振摇至完全溶解后，用1mol/L柠檬酸或1mol/L氢氧化钠调节pH至4.0；然后加入针用活性炭0.05％(w/v)，室温下搅拌30min，粗滤；定量，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装，每瓶2.5ml或5ml，全压胶塞，轧盖；121℃热压灭菌20min；检验，印字，包装，置于冰箱中2～8℃储存。
对比实施例2
1)处方
2)制备方法：
(a).取处方量山梨醇、甲硫氨酸、醋酸铵，加入注射用水，搅拌溶解，然后加入3g的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液；
(b).将滤液加热至87℃，保温10min，加入10g罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.3，搅拌均匀；
(c).用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴对灭菌15min，灯检，包装、贮存。
对比实施例3
1)处方
2)制备方法：
(a)取聚维酮，加入注射用水，溶解完全，加入2/3重量的L-天冬氨酸，溶解完全，0.22μm滤芯过滤，滤液备用；
(b)将罗库溴铵原料加入备用滤液中，溶解完全，加入剩余的L-天冬氨酸，加入注射用水至5000ml，得到溶液；
(c)将步骤b溶液0.22μm滤芯过滤，灌装，121℃、30min灭菌，得到注射液1000支。
对比实施例4
1)处方
2)制备方法：
量取冷却至25℃以下的注射用用水约850g，氮气曝气，冷却溶液至8-12℃，用冰醋酸调节pH至2.9～3.1，得到溶液A，将处方量的罗库溴铵加入A溶液，搅拌溶解，得到溶液B，将处方量的乙酸钠和氯化钠加入溶液B，用冰醋酸调节溶液B pH至2.9～3.1，补加注射用水至1000.0g，用冰醋酸或氢氧化钠调节溶液B的pH至3.9～4.1得到溶液C，停止氮气曝气；将溶液C过0.2μm的聚偏氟乙烯膜后，灌装5ml。
对比实施例5
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值3.0的赖氨酸-盐酸缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量磷酸盐缓冲液，调节pH值4.5；
(e)步骤(d)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
对比实施例6
1)处方
2)制备工艺
(a)配制pH值3.5的甘氨酸-盐酸缓冲液，量取处方量缓冲液，混匀后待用；
(b)将罗库溴铵加入步骤(a)所得缓冲溶液中，搅拌溶解；
(c)步骤(b)所得溶液中加入适量琥珀酸盐缓冲液，调节pH值4.0；
(d)步骤(c)所得溶液中加入氯化钠调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(e)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
验证实施例
1、长期稳定性实验
为进一步证明本发明的优越性，发明人对本发明的实施例和对比实施例中所得产品进行长期稳定性实验。
对本发明实施例1-10和对比实施例1-6中制备的罗库溴铵注射液，在25℃±2℃、60％RH±5％RH的条件中存放一年，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月对考察样品的有关物质进行测定，具体数据如下表所示：
表1.长期稳定性实验结果
2、加速试验
对本发明实施例1-10和对比实施例1-6中制备的罗库溴铵注射液，置于40℃±2℃、相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，与0、1、2、3、6个月定时取样，测定有关物质含量，检测结果如下表所示。
表2.加速实验稳定性结果
本发明实施例1-10在加速试验6个月，杂质C含量最高仅为2.36％，对比实施例6中未加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，加速试验6个月杂质C含量达到3.68％，说明本发明选用聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯作为稳定剂能显著提高罗库溴铵注射液的稳定性。实施例7为一种缓冲体系，实施例10的处方改变缓冲体系后，制备的注射液稳定性均差于实施例1-6，说明缓冲液和pH调节剂的双缓冲体系在一定能够程度上也能提高罗库溴铵的稳定性。
Claims (7)
1.一种甾体类肌松药注射液，其特征在于，由罗库溴铵，缓冲液，pH调节剂，渗透压调节剂，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯组成，所述缓冲液为氨基酸-盐酸缓冲液；所述pH调节剂为醋酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，甲磺酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液，琥珀酸盐缓冲液中的一种；所述甾体类肌松药注射液的pH为3.5～5.0。
2.根据权利要求1所述甾体类肌松药注射液，其特征在于，所述缓冲液为甘氨酸-盐酸、丙氨酸-盐酸中的一种。
3.根据权利要求1所述甾体类肌松药注射液，其特征在于，所述pH调节剂为酒石酸盐缓冲液，琥珀酸盐缓冲液中的一种。
4.根据权利要求1所述甾体类肌松药注射液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。
5.根据权利要求1所述甾体类肌松药注射液，其特征在于，具体组份含量如下：
6.一种根据权利要求1～5任一项所述甾体类肌松药注射液的制备方法，其特征在于，具体包含如下步骤：
(a)配置一定pH值的缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量pH调节剂，调节pH值；
(e)步骤(d)所得溶液中加入渗透压调节剂调节渗透压，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装。
7.根据权利要求6所述的甾体类肌松药注射液的制备方法，其特征在于，具体包含如下步骤：
(a)配置pH值3.0～4.0的缓冲液，量取处方量缓冲液待用；
(b)将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加入步骤(a)中缓冲液，搅拌至溶液澄明；
(c)将罗库溴铵加入步骤(b)所得溶液中，搅拌溶解；
(d)步骤(c)所得溶液中加入适量pH调节剂，调节pH值3.5～5.0；
(e)步骤(d)所得溶液中加入渗透压调节剂调节渗透压为285～320mOsmol/kg，搅拌溶解；
(f)定量，除菌过滤，灌装，压塞，轧盖。
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