CN103830164A - 盐酸莫西沙星注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开了含有增溶剂和金属离子络合剂的盐酸莫西沙星注射液以及该注射液的制备方法。
Description
领域
本公开涉及药物制剂领域，更具体地，本公开涉及盐酸莫西沙星注射液及其制备方法。
背景
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin)是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物，商品名为拜复乐(Avelox)。盐酸莫西沙星结构式如下。
盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和诸如支原体、衣原体和军团菌的非典型微生物有广谱抗菌活性，其抗菌机制为干扰II、IV拓扑异构酶。盐酸莫西沙星在体内活性高，绝对生物利用度总计约91%，且其用药不受进食影响。
目前，市售的盐酸莫西沙星注射液在运输和存储过程中的稳定性较差，例如，在2°C-8°C下运输或存储时会有沉淀出现。并且，在制备过程中，盐酸莫西沙星溶液经常出现颜色加深或变色的情况。另外，由于市售的盐酸莫西沙星注射液给药量大，所以在生产的过程中的可操作性差，生产、运输和存储成本高，同时输液量大也给临床用药及患者造成不便。
概述
本公开一方面涉及盐酸莫西沙星注射液，基于所述注射液的体积，包含1-2W/V的盐酸莫西沙星、0.005-0.6W/V的增溶剂和0.001-0.1W/V的金属离子络合剂。
本公开的另一个方面涉及制备盐酸莫西沙星注射液的方法，其包括：提供注射用水；向所述注射用水加入适量的盐酸莫西沙星及适量的增溶剂；再加入适量的金属离子络合剂；任选地，再加入pH调节剂以将溶液的pH值调节至4.0-5.0。
详述
除非本公开中另有指明，在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
本公开中的所采用的术语“W/V”为重量/体积，其表示100ml体积中重量单位为克的数量。例如1W/V表示100ml的盐酸莫西沙星注射液中含有重量为1g的盐酸莫西沙星。
本公开一方面涉及盐酸莫西沙星注射液，基于所述注射液的体积，包含1-2W/V的盐酸莫西沙星、0.005-0.6W/V的增溶剂和0.001-0.1W/V的金属离子络合剂。
在其它实施方案中，基于所述注射液的体积，盐酸莫西沙星注射液包含增溶剂的量为0.005-0.1W/V。
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在其它实施方案中，基于所述注射液的体积，盐酸莫西沙星注射液包含增溶剂的量为0.01-0.025W/V。
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在其它实施方式中，基于所述注射液的体积，盐酸莫西沙星注射液包含金属离子络合剂的量为0.001-0.01W/V。
在其它实施方式中，基于所述注射液的体积，盐酸莫西沙星注射液包含金属离子络合剂的量为0.01-0.1W/V。
在其它实施方式中，基于所述注射液的体积，盐酸莫西沙星注射液包含金属离子络合剂的量为0.001W/V、0.01W/V或0.1W/V。
在某些实施方式中，增溶剂选择注射剂制备中常用的增溶剂。
能够用于本公开的示例性的增溶剂的实例包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆188和吐温80。
在某些实施方式中，其中增溶剂为泊洛沙姆188。
在某些实施方式中，其中增溶剂为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。
在某些实施方式中，其中增溶剂为吐温80。
能够用于本公开的示例性的金属离子络合剂的实例包括但不限于环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、依地酸钠钙、依地酸二钠和依地酸。
在某些实施方式中，其中金属离子络合剂为依地酸钠钙。
在某些实施方式中，其中金属离子络合剂为依地酸二钠。
在某些实施方式中，其中金属离子络合剂为依地酸。
盐酸莫西沙星的pH值的范围在4.0-4.6之间，通常其在该pH值范围内的稳定性也是最佳的。但是，在注射液制备过程中，可能存在的多种因素，诸如注射用水，会导致注射液溶剂的pH值偏离盐酸莫西沙星的最佳稳定区间。因此在制备盐酸莫西沙星注射液时，需要将注射液的pH值调节到该范围内。
通常，通过向溶液添加酸性pH调节剂来调节pH值。如果加入的酸过量，还可再加入碱性pH调节剂。
在本公开中，为提高产品的稳定性，向盐酸莫西沙星溶液添加pH调节剂以将pH值调节在4.0-5.0之间。
能够用于本公开的示例性的pH调节剂的实例包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、苹果酸、乳酸、枸橼酸和酒石酸。
在某些实施方式中，pH调节剂为盐酸。
能够用于本公开的示例性的pH调节剂的实例包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、醋酸钠、酒石酸钠和乳酸钠。
在某些实施方式中，pH调节剂为氢氧化钠。
本公开另一方面涉及制备盐酸莫西沙星注射液的方法，该方法包括：提供注射用水；向所述注射用水加入适量的盐酸莫西沙星及适量的增溶剂；再加入适量的金属离子络合剂；使添加物完全溶解；再加入pH调节剂以将溶液的pH值调节至4.0-5.0。
在某些实施方式中，公开了制备盐酸莫西沙星注射液的方法。该方法包括以下步骤：提供总体积的75%-95%的注射用水；向所述注射用水加入适量的盐酸莫西沙星及适量的增溶剂；再加入适量的金属离子络合剂；保温60°C-80°C并搅拌使添加物完全溶解；补充注射用水至总体积。
在某些实施方式中，公开了制备盐酸莫西沙星注射液的方法。该方法包括以下步骤：提供总体积的75%-95%的注射用水；向所述注射用水加入适量的盐酸莫西沙星及适量的增溶剂；再加入适量的金属离子络合剂；保温60°C-80°C并搅拌使添加物完全溶解；再加入pH调节剂以将溶液的pH值调节至4.0-5.0；补充注射用水至总体积；加入注射用活性炭除杂，过滤去除活性炭；精滤，灌装，热压蒸汽灭菌。
在某些实施方式中，公开了制备盐酸莫西沙星注射液的方法。该方法包括以下步骤：提供全部体积的注射用水；向所述注射用水加入适量的盐酸莫西沙星及适量的增溶剂；再加入适量的金属离子络合剂；保温60°C-80°C并搅拌使添加物完全溶解；再加入pH调节剂以将溶液的pH值调节至4.0-5.0。
在某些实施方式中，公开了制备盐酸莫西沙星注射液的方法。该方法包括以下步骤：提供全部体积的注射用水；向所述注射用水加入适量的盐酸莫西沙星及适量的增溶剂；再加入适量的金属离子络合剂；保温60°C-80°C并搅拌使添加物完全溶解；再加入pH调节剂以将溶液的pH值调节至4.0-5.0；加入注射用活性炭，搅拌均匀，煮沸，过滤去除活性炭；精滤，灌装，热压蒸汽灭菌。
在某些实施方式中，本公开的盐酸莫西沙星注射剂，可在使用前根据临床需要稀释(稀释溶液为市售0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液)成不同浓度的可注入体内的无菌溶液。
本领域技术人员能够理解，上述各实施方式中所描述的技术方案能够根据本公开的目的进行进一步组合而形成新的技术方案。
下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本公开的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本公开的某些实施方案。
实施例
本公开的以下实施例中所采用的试剂均为市售产品。
实施例1：盐酸莫西沙星注射液的制备（0.4g︰20ml）
配方：
| 组分 | 重量 | 含量(以注射剂的体积为基础，g/100mL) |
| 盐酸莫西沙星 | 400g（以莫西沙星计） | 2% |
| 泊洛沙姆188 | 120g | 0.6% |
| 依地酸钙钠 | 0.2g | 0.001% |
注射用水加至20L，制成1000瓶。
制备工艺：
（1）按上述配方领取合格的盐酸莫西沙星原料、泊洛沙姆188、依地酸钙钠；
（2）在金属配料罐中加入批量体积80%的注射用水，加入配方量的盐酸莫西沙星、泊洛沙姆188、依地酸钙钠，保温60°C-80°C搅拌使充分溶解后，调节pH值4.0-5.0；
（3）按总体积的0.05%加入药用活性炭搅拌均匀，煮沸15min，过滤脱碳，补加注射用水至全量；
（4）药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜精滤；中间体检测合格后灌装；
（5）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121°C热压蒸汽灭菌15分钟；
（6）检漏，灯检；
（7）成品全检合格后包装、入库。
在该制备过程中，盐酸莫西沙星溶液未出现颜色加深或变色的现象。
实施例2：盐酸莫西沙星注射液的制备（0.4g︰20ml）
配方：
注射用水加至20L，制成1000瓶。
制备工艺：
（1）按上述配方领取合格的盐酸莫西沙星原料、聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯、依地酸钙钠；
（2）在金属配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配方量的盐酸莫西沙星、聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯、依地酸二钠，保温60°C-80°C搅拌使充分溶解后，调节pH值4.0-5.0；
（3）按总体积的0.05%加入药用活性炭搅拌均匀，煮沸15min，过滤脱碳，补加注射用水至全量；
（4）药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜精滤；中间体检测合格后灌装；
（5）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121°C热压蒸汽灭菌15分钟；
（6）检漏，灯检；
（7）成品全检合格后包装、入库。
在该制备过程中，盐酸莫西沙星溶液未出现颜色加深或变色的现象。
实施例3：盐酸莫西沙星注射液的制备（0.2g︰20ml）
配方：
注射用水加至20L，制成1000瓶。
制备工艺：
（1）按上述配方领取合格的盐酸莫西沙星原料、泊洛沙姆188、依地酸钙钠；
（2）在金属配料罐中加入批量体积80%的注射用水，加入配方量的盐酸莫西沙星、泊洛沙姆188、依地酸钙钠，保温60-80°C搅拌使充分溶解后，调节pH值4.0-5.0；
（3）按总体积的0.05%加入药用炭搅拌均匀，煮沸15min，过滤脱碳，补加注射用水至全量；
（4）药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜精滤；中间体检测合格后灌装；
（5）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121°C热压蒸汽灭菌15分钟；
（6）检漏，灯检；
（7）成品全检合格后包装、入库。
在该制备过程中，盐酸莫西沙星溶液未出现颜色加深或变色的现象。
实施例4：盐酸莫西沙星注射液的制备（0.2g︰20ml）
配方：
注射用水加至20L，制成1000瓶。
制备工艺：
（1）按上述配方领取合格的盐酸莫西沙星原料、聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯、依地酸钙钠；
（2）在金属配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配方量的盐酸莫西沙星、聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯、依地酸钙钠，保温60-80°C搅拌使充分溶解后，调节pH值4.0-5.0；
（3）按总体积的0.05%加入药用炭搅拌均匀，煮沸15min，过滤脱碳，补加注射用水至全量；
（4）药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜精滤；中间体检测合格后灌装；
（5）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121°C热压蒸汽灭菌15分钟；
（6）检漏，灯检；
（7）成品全检合格后包装、入库。
在该制备过程中，盐酸莫西沙星溶液未出现颜色加深或变色的现象。
实施例5：盐酸莫西沙星注射液的制备（0.4g︰20ml）
配方：
注射用水加至20L，制成1000瓶。
制备工艺：
（1）按上述配方领取合格的盐酸莫西沙星原料、吐温80、依地酸钙钠；
（2）在金属配料罐中加入批量体积90%的注射用水，加入配方量的盐酸莫西沙星、吐温80、依地酸钙钠，保温60-80°C搅拌使充分溶解后，调节pH值4.0-5.0；
（3）按总体积的0.05%加入药用炭搅拌均匀，煮沸15min，过滤脱碳，补加注射用水至全量；
（4）药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜精滤；中间体检测合格后灌装；
（5）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121°C热压蒸汽灭菌15分钟；
（6）检漏，灯检；
（7）成品全检合格后包装、入库。
在该制备过程中，盐酸莫西沙星溶液未出现颜色加深或变色的现象。
通过上述实施例1-5可知，本公开的盐酸莫西沙星注射液的规格(莫西沙星重量︰注射液体积)为0.2g︰20mL至0.4g︰20mL。
目前市售的盐酸莫西沙星注射液为氯化钠的水溶液形式的注射剂。该含有氯化钠的注射液以大容量输液剂形式给药，其规格为莫西沙星0.4g︰250mL注射液。
由此可见，本公开的盐酸莫西沙星在注射液溶液中的溶解度提高了6-12倍，因此，在施用同等给药量的情况下，本公开盐酸莫西沙星在注射液溶液的用量显著小于市售的盐酸莫西沙星注射液。
实施例6：盐酸莫西沙星注射液加速稳定性试验研究
按照中国药典2010年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂的稳定性试验所列的考察项目，对盐酸莫西沙星注射液进行了稳定性考察。
分别取实施例1-5样品于40°C的条件下放置6个月，分别于第1个月、第2个月、第3个月与第6个月取样检测，检测结果与0天的检测数据进行比较，结果见表1。
表1盐酸莫西沙星注射液加速稳定性试验结果
结果显示：盐酸莫西沙星注射液在模拟上市包装条件下，于40°C的条件下放置6个月，各项检测指标与0天均无明显变化。表明本品有很好的稳定性。
实施例7：本申请的盐酸莫西沙星注射液与市售盐酸莫西沙星氯化钠注射液不溶性微粒比较
分别取按本申请方法制备的盐酸莫西沙星注射液与市售盐酸莫西沙星氯化钠注射液，考察其冻融试验中不溶性微粒检测(光阻法)，两者比较，结果见表2。
表2不溶性微粒比较考察表
由上表可知，本公开的盐酸莫西沙星注射液经冻融试验，不溶性微粒测定结果优于市售盐酸莫西沙星氯化钠注射液，说明本公开的盐酸莫西沙星注射液稳定性，尤其是低温下的稳定性优于市售的盐酸莫西沙星氯化钠注射液。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。
Claims (10)
1.盐酸莫西沙星注射液，基于所述注射液的体积，包含1-2W/V的盐酸莫西沙星、0.005-0.6W/V的增溶剂和0.001-0.1W/V的金属离子络合剂。
2.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星注射液，其中所述增溶剂选自泊洛沙姆188、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、吐温80或其混合物，优选泊洛沙姆188。
3.如权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星注射液，其中所述金属离子络合剂选自依地酸钠钙、依地酸二钠、依地酸或其混合物，优选依地酸钠钙。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的盐酸莫西沙星注射液，其还包含pH调节剂。
5.如权利要求4所述的盐酸莫西沙星注射液，其中所述pH调节剂选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、苹果酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸或其混合物，优选盐酸。
6.如权利要求4所述的盐酸莫西沙星注射液，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、醋酸钠、酒石酸钠、乳酸钠或其混合物，优选氢氧化钠。
7.如权利要求4至6中任一权利要求所述的盐酸莫西沙星注射液，在加入所述pH调节剂后所述注射液溶液的pH值为4.0-5.0。
8.制备权利要求1至7中任一权利要求所述的盐酸莫西沙星注射液的方法，其包括：
(1)提供注射用水；
(2)向所述注射用水加入适量的盐酸莫西沙星及适量的增溶剂；
(3a)再加入适量的金属离子络合剂；以及
任选地，(4a)再加入pH调节剂以将溶液的pH值调节至4.0-5.0。
9.如权利要求8所述的方法，其中在步骤(1)中提供总体积的75%-95%的注射用水；该方法还包括以下步骤：
(3b)保温60°C-80°C并搅拌使盐酸莫西沙星和增溶剂完全溶解；
(5)补充注射用水至总体积。
10.如权利要求8或9所述的方法，在进行所述步骤后，所述方法还包括以下步骤：
(4b)使用注射用活性炭除杂并过滤去除活性炭；以及
(6)热压蒸汽灭菌。
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