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KR20160145396A - 비강 분무용 약학 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

비강 분무용 약학 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20160145396A
KR20160145396A KR1020150081984A KR20150081984A KR20160145396A KR 20160145396 A KR20160145396 A KR 20160145396A KR 1020150081984 A KR1020150081984 A KR 1020150081984A KR 20150081984 A KR20150081984 A KR 20150081984A KR 20160145396 A KR20160145396 A KR 20160145396A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
composition according
nasal
nasal spray
emulsifier
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Withdrawn
Application number
KR1020150081984A
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English (en)
Inventor
임호택
권택관
박진영
김용일
박재현
우종수
Original Assignee
한미약품 주식회사
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Publication date
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Abstract

본 발명의 일 양상은 활성성분으로서 자일로메타졸린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 클로르페니라민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, 비강 분무용 약학 조성물을 제공한다.

Description

비강 분무용 약학 조성물 및 그 제조방법{Pharmaceutical composition for nasal spray and a process for the preparation thereof}
본 발명은 비염, 코감기, 또는 부비동염의 치료 또는 예방에 효과적인, 복합 활성성분을 포함하는 비강 분무용 약학 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
비염이란 비루(콧물), 재채기, 가려움증 및 코막힘 중 한 가지 이상의 증상을 동반하는 비점막의 염증성 질환을 의미한다. 비염은 여러 가지 원인 및 병태 생리가 복합적으로 작용하여 발생하는 경우가 많다. 비염의 임상적인 양상에 따라 급성 비염, 만성 비염, 위축성 비염으로 크게 나누기도 한다. 급성 비염은 흔히 감기라고 말하는 감염성 비염이며, 만성 비염은 원인에 따라서 감염성과 비감염성으로 크게 나누고 있다. 특히 급성 비염(코감기)은 코막힘, 콧물, 재채기, 머리 무거움 등의 증상을 보이며, 이러한 급성 비염(코감기) 증상을 효과적으로 완화시키기 위한 복합 비강 분무 제제의 요구가 점차 증대되고 있는 상황이다.
비염, 부비동염 등의 알레르기 질환은 현대사회에서 그 수가 계속해서 증가하고 있어, 보다 효과적이면서 부작용이 개선된, 비염 또는 부비동염 등의 예방 또는 치료를 위한 복합적인 비강분무용 약학 조성물의 개발이 필요하다.
일반적으로 항히스타민제는 비염, 코감기, 또는 부비동염의 치료에 도움을 주는 것으로 알려져 있다. 항히스타민제는 히스타민 수용체 수용을 억제시켜 히스타민의 작용을 억제시키거나 히스티딘에서 히스타민으로 변환시키는 것을 촉진시키는 히스티딘탈카르복실화효소 활성화를 억제하는 약물이다. 항히스타민제는 보통 단백질에 대한 인체의 과잉 반응으로 인해 나타나는 알레르기를 완화하는데 사용한다. 히스타민이 분비되면 혈관의 투과성을 높여서 체액이 모세혈관에서 조직으로 빠져나오게 되는데, 이는 콧물, 눈물과 같은 알레르기 반응의 대표적인 증상을 만들어낸다. 또한, 히스타민은 신생혈관 생성을 촉진시키기도 한다. 항히스타민제는 신경, 혈관평활근, 샘조직, 내피, 비만 세포 등에 존재하는 히스타민 수용체를 차단시켜 히스타민 작용으로 인한 피부 팽진(붓기), 혈관 팽창을 억제한다. 이들은 히스타민과는 반대되는 작용을 한다. 코감각 신경의 히스타민 H1 수용체를 차단시키면 가려움과 재채기를 막을 수 있어, 비염, 코감기, 또는 부비동염의 치료에 도움을 주는 것으로 알려져 있다.
H1-수용체에 작용하는 항히스타민제로는 아젤라스틴(Azelastine), 올로파타딘(Olopatadine), 클로르페니라민(Chlorpheniramine), 로라타딘(Loratadine) 및 이의 이성체, 펙소페나딘(Fexofenadine), 아스테미졸(Aastemizole), 테르페나딘(Terfenadine), 디펜하이드라민(Diphenhydramine), 세티리진(Cetirizine) 및 이의 이성체, 슈도에페드린(Pseudoephedrine) 등의 약물을 들 수 있다.
비충혈제거제(decongestant)는 비강의 혈관을 수축시켜 코막힘 증상을 개선시킨다. 이미다졸린 알파-아드레날린 길항제 (혈관수축제), 예를 들어 자일로메타졸린과 같은 국소용 교감신경흥분성 충혈제거제는 코막힘을 완화시키고 부비동염을 방지하기 위해서 비강 스프레이 (nasal spray) 또는 점비제 (nose-drop)로서 투여되었다. 자일로메타졸린을 함유하는 시판 약제는 비강 분무제인 자이멜린 (Zymelin™)이다. 그밖의 다른 국소용 비충혈제거제에는 페닐에프린, 옥시메타졸린, 나파졸린, 테트라하이드랄라진, 에페드린, 에타페드린, 클로나졸린, 디메프로피온, 페녹사졸린 및 인다나졸린이 포함된다 (WO 2003-024433).
국소 비충혈제거제는 비강 분무 5 분내에 강력한 효과를 보여, 코막힘을 신속히 개선시킬 수 있으므로, 최근에는 항히스타민제와 복합하여 보다 효과적인 비염 등의 치료에 사용하는 것이 알려져 있다. 상기 국소 비충혈제거제로는 단시간 작용제 (4시간 이하)로서 페닐에프린, 중시간 작용제 (4 ~ 6 시간)로서 테트라하이드랄라진, 나파졸린, 장시간 작용제 (12 시간까지 작용)로서 옥시메타졸린 및 자일로메타졸린 등이 알려져 있다.
본 발명의 목적은 비염, 코감기, 또는 부비동염 등의 치료에 효과적인 새로운 조합의 복합 비강분무용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 성상 및 함량 안정성 등의 약제학적 측면에서 매우 우수한 상기 복합 비강분무용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 성상 및 함량 안정성 등의 약제학적 측면에서 에서 매우 우수한 복합 비강분무용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
활성성분으로서 자일로메타졸린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 클로르페니라민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, 비강 분무용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
활성성분으로서 자일로메타졸린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 클로르페니라민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하고, 용매 중에 유화제, pH 완충제, 등장화제, 방향제, 감미제, 및 보존제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 약제학적 첨가제를 포함하는 액상 형태인 것인 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
정제수에 pH 완충제 및 등장화제를 가하고 교반하는 용액 1 제조단계;
상기 용액 1에 유화제를 부가하고 교반하는 용액 2 제조단계;
상기 용액 2에 활성성분을 가하고 정제수를 부가하여 교반하는 단계를 포함하는 본 발명의 일 양상에 따른 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 비강 분무용 약학 조성물은 자일로메타졸린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 클로르페니라민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 복합으로 함유함으로써, 비충혈제거제에 의한 코막힘 증상의 개선, 및 콧물, 코막힘, 재채기 등의 비염 또는 코감기의 제증상에 효과적인 항히스타민제의 복합적인 작용에 의해, 코감기, 비염, 및 부비동염을 넓게 포괄하는 확대된 적응증을 가질 수 있어 유리하다. 또한, 상기 자일로메타졸린은 비충혈제거제 중에서도 장시간 작용이 가능하므로, 반감기가 긴 클로르페니라민과 함께 복합성분으로서 포함되어, 항히스타민 효과 및 비충혈 제거 효과를 장시간 지속할 수 있다는 장점이 있다. 따라서, 상기 본 발명의 일 양상에 따른 비강 분무용 약학 조성물은 확대된 적응증을 가질 뿐만 아니라, 장시간 작용에 의해 투여 간격을 늘릴 수 있어 종래 항히스타민제 및 비충혈 제거제 복합제에 비해 분무 횟수가 감소하여 복약 순응도를 증가시킬 수 있다는 점에서 유리하다.
또한, 본 발명의 일 양상에 따른 비강 분무용 약학 조성물은 새로운 복합 활성성분을 포함하면서도 성상 및 함량 안정성, 관능적인 기호도 등을 포함한 약제학적 측면에 있어서 매우 바람직한 비강 분무제로서 제공될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 비강 분무용 약학 조성물의 pH를 pH 미터기로 측정하여 그 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 비강 분무용 약학 조성물을 HDPE병에 가속 조건(40℃, 75%RH)에서 2개월간 보관하면서 시간의 경과에 따라 활성성분의 함량을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
활성성분으로서 자일로메타졸린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 클로르페니라민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, 비강 분무용 약학 조성물을 제공한다.
상기 자일로메타졸린은 코 점막의 충혈 완화를 위해 국소적으로 사용되는, 혈관 수축 작용을 갖는 이미다졸 α-교감신경흥분제에 해당하며, 그 화학명이 2-(4-3급-부틸-2,6-디메틸벤질)-4,5-디하이드로-1-H-이미다졸이다.
일 구체예에서 상기 자일로메타졸린은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재한다. 자일로메타졸인 유리염기는 제제화 시 수용액 중에서 가수분해에 대한 제한된 안정성을 갖는다.
상기 자일로메타졸린의 약제학적으로 허용 가능한 염은 산부가염 또는 염기부가염을 수 있으며, 예를 들어 자일로메타졸린 염산, 자일로메타졸린 나트륨, 자일로메타졸린 칼륨, 자일로메타졸린 스트론튬, 자일로메타졸린 칼슘, 자일로메타졸린 마그네슘, 자일로메타졸린 암모늄, 자일로메타졸린 말레산, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 자일로메타졸린의 약제학적으로 허용 가능한 염은 자일로메타졸린 염산염이다.
상기 자일로메타졸린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 상기 약학 조성물 중에 국소적인 비강 투여 시 효과적인 함량으로 투여 가능하게 하는 농도로 존재할 수 있으며, 자일로메타졸린 유리염기로서 예를 들어 약 0.01 내지 1.0w/v%, 구체적으로는 0.01 내지 0.5w/v%, 보다 구체적으로는 0.05 내지 0.1w/v% 일 수 있다.
상기 클로르페니라민은 콧물, 코막힘, 재채기 등에 효과적인 1 세대 항히스타민제에 해당하며, 그 화학명이 3-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-3-피리딘-2-일-프로판-1-아민이다. 클로르페니라민은 히스타민 수용체 수용을 억제시켜 히스타민의 작용을 억제시키거나 히스티딘에서 히스타민으로 변환시키는 것을 촉진시키는 히스티딘탈카르복실화효소 활성화를 억제시키는 기능을 수행한다.
일 구체예에서, 상기 클로르페니라민은 클로르페니라민의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 사용될 수 있으며, 예를 들어 클로르페니라민 염산, 클로르페니라민 나트륨, 클로르페니라민 칼륨, 클로르페니라민 스트론튬, 클로르페니라민 칼슘, 클로르페니라민 마그네슘, 클로르페니라민 암모늄, 클로르페니라민 말레산 및 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 클로르페니라민의 약제학적으로 허용 가능한 염은 클로르페니라민 말레산이다.
상기 클로르페니라민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 상기 약학 조성물 중에 국소적인 비강 투여에 효과적인 함량으로 투여 가능하게 하는 농도로 존재할 수 있으며, 클로르페니라민 유리 염기로서 예를 들어 0.05 내지 1.5 w/v%, 보다 구체적으로는 0.1 내지 1.0 w/v%, 더욱 구체적으로는 0.1 내지 0.5 w/v%의 농도일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 자일로메타졸린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 : 클로르페니라민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 배합비율은 약 1.0 : 2.0 ~ 1.0 : 3.0 이고, 보다 구체적으로는 약 1.0 : 2.2 ~ 1.0 : 2.7 이다.
상기 클로르페니라민은 항히스타민 효과가 우수하고, 반감기가 긴 특징을 가지고 있어서, 자일로메타졸린과 병용투여 시, 코감기와 비염을 넓게 포괄하는 확대된 적응증을 가질 수 있어 유리하다. 또한, 상기 자일로메타졸린은 비충혈제거제 중에서도 장시간 작용이 가능하므로, 반감기가 긴 클로르페니라민과 함께 복합성분으로서 포함되어, 항히스타민 효과 및 비충혈 제거 효과를 장시간 지속할 수 있다는 장점이 있다. 따라서, 상기 본 발명의 일 양상에 따른 비강 분무용 약학 조성물은 확대된 적응증을 가질 뿐만 아니라, 장시간 작용에 의해 투여 간격을 늘릴 수 있어 종래 항히스타민제 및 비충혈 제거제 복합제에 비해 분무 횟수가 감소하여 복약 순응도를 증가시킬 수 있다는 점에서 유리하다.
본 발명의 다른 일 양상은, 활성성분으로서 자일로메타졸린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 클로르페니라민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하고, 용매 중에 유화제, 완충제, 등장화제, 방향제, 감미제, 및 보존제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 약제학적 첨가제를 포함하는 액상 형태인 것인 약학 조성물을 제공한다.
본 양상에 따른 약학 조성물의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 약학 조성물에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 하나 이상의 약제학적 첨가제를 포함하는 액상 형태를 가짐으로써, 성상 안정성, 함량 안정성, 관능적 선호도, 및/또는 보존성이 우수한 비강분무에 적합한 약제학적 특성을 가질 수 있다.
본 명세서에서 용어 "유화제(emulsifier)"는 섞이지 않는 둘 이상의 물질이 혼합된 혼합물 내에서 계면의 성질을 변화시켜 이들을 균일하게 혼합하고 균질화 시키는 작용을 하는 물질을 의미하며, 따라서 계면활성제(surfactant)와 동일한 의미로 사용된다. 상기 유화제는 상기 비강 분무용 약학 조성물의 경시적 성상 안정성 및 활성성분의 함량 안정성을 현저히 증가시킬 수 있다. 상기 비강 분무용 약학 조성물은 분무감 향상 및 청량감 유지 시간 증대를 위해 멘톨, 유칼립톨 등의 수불용성 방향제 성분을 포함할 수 있는데, 상기 유화제는 이러한 수불용성 방향제가 상기 비강 분무용 약학 조성물 내에서 분리되는 현상을 나타내지 않고 균질하게 혼합되도록 할 수 있다. 따라서, 상기 유화제는 상기 비강 분무용 약학 조성물의 성상 개선, 경시적 성상 안정성, 청량감 증대에 의한 관능적 선호도 증가, 활성성분의 경시적 안정성 증가, 보존력 증가 등의 다양한 역할을 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 유화제는 약제학적으로 적합한 임의의 유화제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 폴리프로필렌옥사이즈-폴리옥시프로필렌-폴리프로필렌옥사이드 공중합체; 폴리소르베이트; 도큐세이트; 폴리에톡시화된 피마자유; 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 에탄올; 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 유화제는 상기 비강 분무용 약학 조성물 총량에 대해 약 0.1 내지 10 w/v%, 보다 구체적으로는 약 0.5 내지 5 w/v%의 비율로 함유될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 유화제는 폴리에톡시화된 피마자유,폴리소르베이트 또는 이들의 임의의 조합이다. 상기 폴리에톡시화된 피마자유는 크레모포어로도 불리며, 옥시에틸렌 유닛에 따라 폴리옥실 n 경화피마자유 (n은 30 ~ 60)의 다양한 종류가 있다. 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 n (n은 20 ~ 80)의 다양한 종류를 가진다.
상기 유화제로서 폴리옥실 경화피마자유(polyoxyl hydrogenated castor oil) 또는폴리소르베이트를 사용할 경우, 상기 비강분무용 약학 조성물은 성상 안정성 및 활성성분의 함량 안정성에 있어서, 다른 유화제를 사용할 경우에 비해 현저히 개선된 효과를 가질 수 있다. 또한, 비강 분무용 약학 조성물은 폴리옥실 경화피마자유 또는 폴리소르베이트를 사용할 경우 유화제의 첨가가 없거나 다른 유화제를 사용할 경우에 비해 관능적인 선호도에 있어서도 현저히 우수한 것으로 나타났다.
일 구체예에서, 상기 폴리에톡시화된 피마자유는 폴리옥실 40 경화피마자유(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)이고,상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80 (트윈 80)이다.
상기 완충제는 약제학적으로 허용되는 임의의 pH 완충제일 수 있으며, 일 구체예에서 상기 완충제는 무기 완충제이다. 상기 무기 완충제로는 예를 들어, 알칼리금속 인산염 또는 알칼리금속 붕산염의 완충제가 있으며, 구체적으로는 나트륨 또는 칼륨의 인산염 또는 붕산염 완충제가 있다.
일 구체예에서, 상기 완충제는 나트륨 인산염 완충제, 칼륨 인산염 완충제, 또는 이들의 조합이다.
일 구체예에서, 상기 완충제는 일나트륨 이수소-이나트륨 일수소 인산염, 일칼륨 이수소-이칼륨 일수소 인산염, 또는 이들의 조합이다.
일 구체예에서, 상기 완충제는 상기 비강 분무용 약학 조성물의 산도를 pH 5.0 ~ 7.5, 더욱 구체적으로는 pH 5.0 ~ 7.0, 더욱 구체적으로는 pH 6.0 ~ 7.0 가 되도록 사용할 수 있다. 상기 비강 분무용 약학 조성물은 상기 pH의 범위에서 실제 인간이 비강에 분무 시 코 점막이 아린 느낌, 특유의 냄새, 청량감 등의 관능 평가에서 다른 pH 범위에 비해 관능적인 선호도가 현저히 우수한 것으로 나타났다. 또한, 상기 비강 분무용 약학 조성물은 상기 pH 범위에서 미생물에 대한 보존력이 높은 것으로 나타났다.
본 명세서에서 용어 "등장화제"는 상기 비강 분무용 약학 조성물의 삼투압을 비강의 삼투압과 동등하거나 유사한 수준으로 조절하기 위한 첨가제를 의미한다. 상기 등장화제는 약제학적으로 허용되는 임의의 등장화제일 수 있으며, 예를 들어 솔비톨, 글리세롤, 자일리톨, 염화나트륨, 포도당, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
상기 등장화제는 상기 비강 분무용 약학 조성물의 삼투압을 약 250 ~ 350 mOsmol/kg이 되도록 하는 양으로 존재할 수 있다. 상기 삼투압 범위를 벗어나서 너무 높을 경우에는 비점막을 자극하여 통증을 유발할 수 있으며, 너무 낮을 경우에는 비강에 분무 후 액제가 흘러내리는 경향을 나타낼 수 있다.
일 구체예에서, 상기 등장화제는 D-솔비톨이다.
D-솔비톨은 등장화제로서의 역할 뿐만 아니라, 용매 중 활성성분의 용해도를 향상시키고, 활성성분의 비강 점막에 대한 점착성을 증가시켜 활성성분의 전달에 유리하며, 다른 한편으로는 비점막이 건조되는 것을 방지하는 습윤제로서도 작용할 수 있다. 또한, 솔비톨은 활성성분의 쓴맛을 마스킹하는 역할을 하기도 한다.
상기 D-솔비톨은 상기 비강 분무용 약학 조성물 총량에 대해 약 1 내지 20 w/v%, 구체적으로는 약 1 내지 10 w/v%, 보다 구체적으로는 약 1 내지 5w/v%으로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "보존제"는 상기 비강 분무용 약학 조성물의 성상, 향, 맛, 함량, 미생물 번식의 변화를 억제하기 위한 첨가제를 의미한다. 상기 보존제는 약제학적으로 허용되는 임의의 보존제일 수 있으며, 예를 들어 벤잘코늄염화물, 벤질알코올 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 상기 보존제의 함량은 비강 분무용 약학 조성물의 성상, 향, 맛, 함량, 미생물 번식의 변화를 억제하기 위해 필요한 양일 수 있으며, 구체적인 종류에 따라 달라질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 보존제는 벤잘코늄염화물이며, 상기 비강 분무용 약학 조성물 총량에 대해 약 0.005 내지 0.02 w/v%, 특히 약 0.01 w/v%를 사용할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "방향제"는 식품 또는 경구투여, 비강분무용 약학 조성물의 복용 또는 분무 시에 향을 느낄 수 있도록 하여 복용 순응도를 향상시키는 첨가제를 의미한다. 상기 방향제는 약제학적으로 허용되는 임의의 방향제일 수 있으며, 예를 들어, 예를 들어 l-멘톨, DL-캠퍼, 유칼립톨, 페퍼민트 오일, 및 이들의 임의의 조합에서 선택된 물질일 수 있다. 상기 방향제의 함량은 상기 비강 분무용 약학 조성물의 복약 순응도를 향상시키기 위해 필요한 임의의 양일 수 있으며, 구체적인 종류에 따라 달라질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 방향제는 l-멘톨 및 유칼립톨의 조합이다. 상기 l-멘톨 및 유칼립톨의 조합은 상기 비강 분무용 약학 조성물 총량을 기준으로 각각 0.01 내지 5 w/v% 구체적으로는 0.02 내지 1.0 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "감미제" 는 식품, 경구투여용 또는 비강투여용 의약 조성물에 감미를 부여함으로써 복약 순응도를 향상시킬 목적으로 부가하는 첨가제를 의미한다. 상기 감미제는 약제학적으로 허용되는 임의의 감미제일 수 있으며, 예를 들어 설탕, 수크랄로스, 프락토올리고당, 자일리톨, 말토덱스트린, 스테비아 추출물(stevioside), 아스파탐(aspartame), 올리고당, 소르비톨(sorbitol), 과당, 꿀, 엿기름, 물엿, 요리당, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, 사카린, 사카린나트륨, 구연산, 주석산, 주석산나트륨, 젖산 아디핀산, 푸마르산, 푸마르산나트륨, 감자 추출물(피로즐친), 감초 추출물(glycyrrhetenic acid), 타강카 추출물(monellin), 타우마틴(thaumatin), 아세설팜(acesulfame), 둘신, 시클라민산나트륨(cyclamate sodium), 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 감미제의 함량은 상기 비강 분무용 약학 조성물의 복약 순응도를 향상시키기 위해 필요한 임의의 양일 수 있으며, 구체적인 종류에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 상기 비강 분무용 약학 조성물 총량에 대해 약 0.001 w/v% ~ 1 w/v%, 보다 구체적으로는 약 0.01 w/v% 내지 0.1 w/v%로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "용매"는 상기 비강 분무용 약학 조성물의 활성성분 및 첨가제를 모두 용해하여 비강 분무용 제제로서 사용가능하게 하는 액상의 매질을 의미한다. 상기 용매는 비강 내 분무에 적용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 임의의 용매를 의미하며, 예를 들면 물 또는 물/에탄올 혼합물일 수 있다.
일 구체예에서 상기 용매는 물이고, 보다 구체적으로는 정제수, 더욱 구체적으로는 멸균 정제수이다.
일 구체예에서, 상기 비강 분무용 약학 조성물은 활성성분으로서 자일로메타졸린 염산염 및 클로르페니라민 말레산염을 함유하고, 40℃, 상대습도 75%의 가속 조건 하에서 보관 시 약 2 개월이 경과된 시점에서, 각각의 활성성분을 최초 함량의 약 90 ~ 100%의 함량을 가질 수 있다.
상기 비강 분무용 약학 조성물은 비강 분무용 액제의 형태를 가지며, 비강 분무 투여를 위해 통상적인 비강분무용 용기, 예를 들어 스프레이-스퀴즈 병 또는 펌프 증기발생기에 상기 비강 분무용 약학 조성물을 충전하여 비강 분무제로서 제제화될 수 있다. 또한, 상기 비강 분무용 약학 조성물은 압축된 기체 에어로졸제로서 제조될 수도 있다.
일 구체예에서, 상기 비강 분무용 약학 조성물은 1 회 방출시 약 0.1 내지 1.0 mg의 자일로메타졸린, 및 0.1 내지 1.0 mg의 클로르페니라민이 방출되도록 할 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 등장화제로서 솔비톨을 포함하며, pH가 5.0 ~7.5 인 액상 형태인 약학 조성물이다.
상기 약학 조성물에서, 솔비톨은 등장화제로서의 역할 뿐만 아니라, 점도를 향상시켜 코점막 내에서의 활성성분의 부착율을 증가시킬 수 있으며, 저자극성을 나타내므로, 약물 투여에 대한 순응도를 증가시킬 수 있다. 이와 함께, 상기 약학 조성물은 상기 pH의 범위를 가져 실제 인간 비강에 분무 시 코 점막이 아린 느낌, 특유의 냄새, 청량감 등의 관능 평가에서 다른 pH 범위에 비해 관능적인 선호도가 현저히 우수하며, 상기 pH 범위에서 미생물에 대한 보존력이 높아 저자극성 보존제로도 기능할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
물에 완충제 및 등장화제를 가하고 교반하는 용액 1 제조단계;
상기 용액 1에 유화제를 부가하고 교반하는 용액 2 제조단계;
상기 용액 2에 활성성분을 가하고 물을 부가하여 교반하는 단계를 포함하는 상기 본 발명의 모든 양상에 따른 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 양상에 따른 약학 조성물 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 모든 양상에 따른 약학 조성물에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 용액 2 제조단계에서 방향제를 추가할 수 있으며, 상기 교반하는 단계에서는 활성성분과 함께 감미제 및/또는 보존제를 추가할 수 있다.
상기 제조방법에서 하나의 단계에서 2 개 이상의 첨가제를 가해야 할 경우, 복수의 성분의 순차적인 첨가 및 교반의 과정을 거칠 수도 있고 또는 동시 첨가 및 교반의 과정을 거칠 수도 있다. 일 구체예에서, 2 개 이상의 첨가제가 첨가될 경우, 각 첨가제는 순차적인 첨가 및 교반의 과정을 거친다.
상기 제조방법의 구체적인 조건은 당해 기술분야에 공지된 임의의 비강 투여용 조성물의 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 당업계에서 사용되는 다양한 생산 조건 하에서 제조될 수 있다.
일 구체예에서 상기 제조방법은
ⅰ) 조제 탱크에 멸균 정제수를 넣고 약 70-95℃, 구체적으로는 약 80℃로 가열한 다음 완충제 및 등장화제를 넣고 교반하는 단계;
ⅱ) 상기 단계 ⅰ)에서 수득한 용액을 약 50℃로 냉각한 후, 방향제 및 유화제를 넣고 교반하는 단계;
ⅲ) 상기 단계ⅱ)에서 수득한 용액을 약 30℃로 냉각한 후, 자일로메타졸린 염산염, 클로르페니라민 말레산염, 보존제, 및 감미제를 넣고 교반하는 단계;
ⅳ) 상기 단계 ⅲ)에서 수득한 용액에 멸균 정제수를 투입하여 제조하고자 하는 최종 부피로 한 다음, 교반하는 단계; 및
ⅴ) 상기 단계 ⅳ)를 통하여 얻어진 최종 혼합물을 1㎛ 필터로 여과한 다음 얻어진 여액을 비강 분무용 용기에 충전하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 자일로메타졸린 염산염 및 클로르페니라민 말레산염을 포함하는 비강분무용 약학 조성물의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 50 mL를 넣고 80℃로 가열한 상태에서 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨을 각각 200mg 넣고, 염화나트륨 470mg, 에데트산나트륨수화물 50mg, D-소르비톨 2,000mg을 넣은 후 교반하여 녹인다. 이 후 50℃로 냉각한 후, l-멘톨 25mg, 유칼립톨 60mg, 폴리옥실40 경화피마자유 500mg을 넣고 교반하여 녹인다. 이 후 25℃로 냉각한 후 자일로메타졸린 말레산염 100mg과 클로르페니라민 말레산염 250mg, 벤잘코늄 염화물 10mg, 수크랄로스 10mg을 넣어 녹인 후 정제수로 100mL 용액으로 제조하였다. 그리하여 얻어진 액상 제제는 투명한 성상을 나타내었다.
실시예 2 내지 7: 자일로메타졸린 염산염 및 클로르페니라민 말레산염을 포함하는 비강분무용 약학 조성물의 제조
하기 표 1에 기재된 구성성분 및 그 함량을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 액상 제제를 제조하였다.
Figure pat00001
비교예 1 내지 3 및 실시예 8 내지 11 : 비강분무용 약학 조성물의 제조
하기 표 2에 기재된 구성성분 및 그 함량을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 액상 제제를 제조하였다.
Figure pat00002
실험예 1 : 비강분무용 약학 조성물의 pH 측정
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 비강 스프레이 제제에 대한 pH를 pH 미터기로 측정하여 그 결과를 표 3 및 도 1에 나타내었다.
Figure pat00003
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 5의 pH 확인 결과, 완충제의 비율을 달리한 실시예 5, 8 및 9를 제외하고는 약 pH 6의 약산성 결과를 보였다.
실험예 2 : 비강분무용 약학 조성물의 삼투압 측정
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 비강 스프레이 제제에 대한 삼투압을 삼투압 측정기로 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
Figure pat00004
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 5의 삼투압 측정 결과, 실시예 10 및 11을 제외한 실험군은 300mOsmol/kg정도를 크게 벗어나지 않는 등장상태의 삼투압을 보였다.
실험예 3 : 비강분무용 약학 조성물의 성상 안정성 시험
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 비강 스프레이 제제를 HDPE 병에 실온 조건 7일간 보관하여 육안으로 층분리 및 투명성의 여부를 관찰하고 그 결과를 표 5에 나타내었다.
Figure pat00005
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 5의 제제에 대해 실온보관 7 일 시점에 성장을 확인 결과, 폴리옥실 경화피마자유 또는 폴리소르베이트가 포함되어 있지 않으면 층분리가 일어나고 불투명한 액제가 되었고, 다른 유화제, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 폴록사머 407, 라우릴황산나트륨을 쓰면 층분리는 일어나지 않지만, 액제의 투명성이 확보되지 않는 결과를 나타내었다.
실험예 3 : 비강분무용 약학 조성물의 함량 안정성 시험
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 5의 비강 스프레이 제제를 HDPE병에 가속 조건(40℃, 75%RH) 2개월간 보관하여 하기 조건의 액체크로마토그래피로 확인한 뒤 그 결과를 표 6 및 도 2에 나타내었다.
<가속 보관 조건>
보관 조건 : 40℃ 및 상대습도 75%, 차광 밀폐 유리 용기
시험 시점 : 초기, 1개월, 2개월
분석 대상 : 자일로메타졸린 염산염 및 클로르페니라민 말레산염 함량
<자일로메타졸린 염산염 함량 분석 조건>
컬럼: 안지름 약 4.6mm, 길이 25cm인 스테인레스관에 입경 5㎛의 액체크로마토그래피용 실리카겔을 충진한 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼 ( Inertsil ODS-2, 25cm X 4.6mm, 5㎛)
이동상: 0.1% TEA :　ACN = 65 : 35 (pH 2.5 ; 5% acetic acid)
검출기: 자외부 흡광광도계(측정파장 220nm)
유속: 1.0mL/분
컬럼 온도: 30℃
<클로르페니라민 말레산염 함량 분석 조건>
컬럼: 안지름 약 3.9mm, 길이 30cm인 스테인레스관에 입경 10㎛의 액체크로마토그래피용 실리카겔을 충진한 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼 (Waters C18 30cm X 3.9mm, 10㎛)
이동상: 0.01mol/L Dioctyl Sulfosuccinate : ACN = 50 : 50 (pH 5.0; 5% acetic acid)
검출기: 자외부 흡광광도계(측정파장 250nm)
유속: 1.0mL/분
컬럼 온도: 30℃
Figure pat00006
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 5의 제제에 대해 초기 및 가속 보관 2개월 시점에서 함량비율을 확인한 결과, 층분리가 일어나거나 불투명한 성상을 나타내는 비교예 1 내지 5의 함량이 급격히 저하되는 양상을 보였다. 또한 pH나 삼투압의 변화가 주성분의 함량 변화에는 영향을 끼치지 못한다는 결과를 얻었다.
실험예 4: 비강분무용 약학 조성물의 관능 평가
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 비강 스프레이 제제의 분무시, 액제가 비강과 접촉하고 흡수될 때까지 느껴지는 감각(통각, 후각, 미각 등)을 확인하고자 성인남자 30명을 대상으로 표 7의 평가항목으로 1회씩 분무하여 관능 평가를 실시하고 그 결과를 표 8에 나타내었다.
Figure pat00007
Figure pat00008
상기 표 8에서 보는 바와 같이 분무 시 맛과 향의 정도 차이를 5 단계의 점수로 나누어 평가하도록 한 후, 각 해당 점수를 합산한 결과의 평균을 표 8에 나타내었다. 관능 평가 결과, 전반적으로 높은 만족도를 보였으나, 유화제 첨가가 없거나 폴리옥실 경화피마자유 또는 폴리소르베이트 이외의 유화제를 쓴 비교예１내지 5는 만족도가 떨어졌다. 또한, pH가 4 또는 8인 실시예 8 및 9의 경우에도 분무시 아린 느낌이 늘고 특유의 냄새가 나서 만족도가 떨어지는 경향을 보였다. 실시예 10은 분무 후 액제의 흘러내림이 강한 것으로 나타났는데, 이는 삼투압이 너무 낮기 때문인 것으로 보이며, 소르비톨을 통한 쓴 맛 차단력이 부족하기도 하여 낮은 점수를 받았다. 실시예 11은 분무 시 통증을 유발하여 낮은 점수를 받았는데, 이는 삼투압이 너무 높고 점도가 높기 때문인 것으로 보인다.
실험예 5 : 비강분무용 약학 조성물의 보존력 시험
실시예 1 및 5, 그리고 실시예 8 및 9 의 액상 제제를 영국약전 (Bitish Pharmacopoeia 2012) <Appendix XVI C. Efficacy of Antimicrobial Preservation)에 적용하여 14일차의 세균수 관찰하였다. 그 결과를 표 9에 나타내었다.
Figure pat00009
상기 표 9에서 보는 바와 같이 용액의 pH가 6 ~ 7인 실시예 1 및 실시예 5는 보존력 확인이 되었으나, pH가 4 또는 8인 실시예 8 및 실시예 9는 보존력 확보가 어려운 것으로 나타났다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 활성성분으로서 자일로메타졸린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 클로르페니라민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, 비강 분무용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 용매 중에 유화제, 완충제, 등장화제, 방향제, 감미제, 및 보존제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 약제학적 첨가제를 포함하는 액상 형태인 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유화제는 폴리옥실 경화피마자유, 폴리소르베이트 또는 이의 임의의 조합인 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 유화제는 폴리옥실40 경화피마자유 또는 폴리소르베이트 80 인 것인 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 유화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 w/v%로 존재하는 것인 약학 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 조성물의 pH가 5 내지 7인 것인 약학 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 완충제는 나트륨 인산 완충제, 칼륨 인산 완충제, 또는 이들의 조합인 것인 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 완충제는 일나트륨 이수소 - 이나트륨 일수소 인산 완충제, 일칼륨 이수소 - 이칼륨 일수소 인산 완충제, 또는 이들의 조합인 것인 약학 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 삼투압이 250 ~ 350 mOsmol/kg 인 것인 약학 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 등장화제는 솔비톨, 글리세롤, 자일리톨, 염화나트륨, 포도당, 또는 이들의 임의의 조합인 것인 약학 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 상기 등장화제는 솔비톨로, 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 5 w/v%인 것인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 활성성분을 자일로메타졸린 유리 염기로서 0.01 내지 1.0w/v%을 포함하고, 클로르페니라민 유리 염기로서 0.05 내지 1.5w/v%를 포함하는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 비염, 코감기, 또는 부비동염의 예방 또는 치료용인 것인 약학 조성물.
  14. 물에 완충제 및 등장화제를 가하고 교반하는 용액 1 제조단계;
    상기 용액 1에 유화제를 부가하고 교반하는 용액 2 제조단계;
    상기 용액 2에 활성성분을 가하고 물을 부가하여 교반하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조방법.
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