DK174918B1

DK174918B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af stabile nicorandilpræparater

Info

Publication number: DK174918B1
Application number: DK198700191A
Authority: DK
Inventors: Yoshimitsu Iida; Shuji Sumida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1987-01-15
Publication date: 2004-02-23
Also published as: DK19187A; HUT44435A; EP0230932B1; HU196705B; AU6764887A; CN87100285A; PT84124B; NO173590B; EP0230932A3; NO870212D0; CN1009525B; DK19187D0; CA1285486C; KR940000232B1; EP0230932A2; HK66193A; GR3002288T3; FI87043B; FI87043C; NZ218917A

Description

i DK 174918 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt præparat af nicoran-dil N-(2-hydroxyethyl)-nicktinamidnitratester). Især angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af 5 et stabilt præparat, indeholdende nicorandil, mindst 0,5 vægt% (på basis af præparatet) af en mættet højere ali-,<v fatisk syre eller en mættet højere alkohol, som er fast ved sædvanlige temperaturer, og mindst 0,1 vægt% (på basis af præparatet) af mindst én organisk syre, valgt 10 blandt fumarsyre, oxalsyre, salicylsyre, vinsyre og glutarsyre.

Nicorandil har coronar vasodilatative og coronar vasokonstriktionsundertrykkende virkninger og er nyttigt som lægemiddel til behandling af forskellige typer angi-15 na pectoris, idet det har minimale virkninger på det cardio-vaskulære kredsløbs dynamik og hjertefunktionerne (se japansk patentpublikation nr, 17463/1983 og ikke- prøvet_ offentliggjort__1 apansk__patentansøgning_____nr_.___ _____ 9323/11978).

20 Nicorandilpræparater er relativt ^stabile i tør tilstand, men de er ustabile under fugtige betingelser og må fremstilles og opbevares under særlige forholdsregler til undgåelse af direkte kontakt med fugt, f.eks.-ved indpakning i fuldstændig fugttæt emballage, hvilket 25 imidlertid er temmelig dyrt.

Nicorandil er også relativt stabilt i dets krystallinske form, men det har vist sig, at nicorandil, • hvis det presses til tabletter ved rutinemetoder, bliver ustabilt, og at dets indhold i tabletten har tendens til 30 at undergå en tidsafhængig formindskelse. Til undgåelse af dette problem er det sædvanlig praksis at overtrække nicorandilkrystallet med et eller flere fedtstoffer eller voksarter, som er faste ved sædvanlige temperaturer, 2 DK 174918 B1 inden presning til en tablet (ikke-prøvet, offentliggjort japansk patentansøgning nr. 145659/1982).

Dette er faktisk en effektiv fremgangsmåde til stabilisering af nicorandil, men på den anden side er 5 den meget dyr, ikke blot fordi der kræves apparatur el- « ler udstyr til overtrækning af nicorandilkrystallet med normalt faste fedt- eller voksmaterialer, men også fordi ·*, .

overtrækning er tidsforbrugende.

Opfinderne af den foreliggende opfindelse udførte 10 derfor intensive undersøgelser til udvikling af en fremgangsmåde til tilvejebringelse af et nicorandilpræparat, som ikke alene er stabilt under fugtige betingelser, men også under det pressetryk, der udøves af stemplet under tabletfremstilling. Idet nicorandilpræparaternes stabi-15 litet viste sig at falde, jo højere tryk de udsattes for under presning til tabletter, bemærkede man ifølge opfindelsen behovet for at undgå deformation af nicorandilkrystallet og distorsion af dets krystalgitter, hvilket ville ske under pressekraften. Magnesiumstearat og 20 calciumstearat er sædvanligt anvendt til reduktion af den friktion, der vil forekomme mellem pulverpartikler, når de presses til tætte materialer. Derfor blandede man ifølge opfindelsen nicorandil med progressivt voksende mængder (dvs. nogle til godt ti gange den normalt 25 anvende mængde) af disse smøremidler og pressede blandingen til tabletter, som imidlertid viste sig stadig at være utilfredsstillende med hensyn til nicorandilets stabilitet.

Ved blanding af nicorandil med en mættet højere 30 alifatisk syre eller en mættet højere alkohol, som var fast ved sædvanlige temperaturer, og eventuelt med en vis type organisk syre, kunne et nicorandilpræparat med bemærkelsesværdig forbedret stabilitet overraskende opnås ved presning af blandingen til tabletter.

3 DK 174918 B1

Den foreliggende opfindelse er tilvejebragt på basis af denne opdagelse, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er helt forskellig fra den sædvanlige fremgangsmåde til overtrækning af nicorandilkrystaller med 5 et normalt fast fedt- eller voksmateriale.

I et aspekt angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt nicorandilpræ-parat ved blanding af nicorandil med mindst 0,1% {på basis af præparatets vægt) af en organisk syre og mindst 10 0,5 vægt% (på basis af præparatets vægt) af en mættet højere alifatisk syre eller en mættet højere alkohol, som er fast ved sædvanlige temperaturer.

Foruden evnen til at give et stabilt nicorandil-præparat har fremgangsmåden ifølge opfindelsen den for-15 del, at den eliminerer behovet for påføring af et overtræk på nicorandilkrystallerne, hvorfor intet overtræksapparatur eller -udstyr er nødvendigt.

_____ ___ ____Fig. i er en graf, der viser opløsninqsegenska-__ _ berne af den langsomt frigivne nicorandiltablet, frem-20 stillet i Eksempel 8, (-·-), og tabletten^ fremstillet i det sammenlignende eksempel, (-o-).

Ifølge den foreliggende opfindelse blandes en komposition bestående af nicorandilkrystallet og en far-' maceutisk bærer, såsom en excipient, et desintegrerings-25 middel, smøremiddel, farvestof eller bindemiddel, med mindst 0,5 vægt% af en mættet højere alifatisk syre eller en mættet højere alkohol, som er fast ved sædvanlige temperaturer, og mindst 0,1 vægt% af en organisk syre, og den resulterende blanding oparbejdes til den ønskede 30 dosisform, såsom et tablet-, kapsel-, granulat- eller suppositoriepræparat, ved en sædvanlig fremgangsmåde.

Divalente syrer, såsom fumarsyre, oxalsyre, salicylsyre, vinsyre og glutarsyre er særligt foretrukne til 4 DK 174918 B1 anvendelse som organiske syrer ved den foreliggende opfindelse. Eksempler på særligt foretrukne, mættede højere alifatiske syrer, som er faste ved sædvanlige temperaturer, er palmitin- og stearinsyre. Eksempler på 5 særligt foretrukne, mættede højere alkoholer, som er faste ved sædvanlige temperaturer, er cetyl- og stearylal-kohol. Egnede farmaceutiske bærere omfatter: Laktose, majsstivelse, mannitol, kaolin, krystallinsk cellulose, carboxymethylcellulose, "crosscarmellose-natrium", tal-10 kum, vandfrit calciumhydrogenphosphat, calciumcarbonat, calciumcitrat, calciumstearat og magnesikumstearat.

Blandt de organiske syrer, opremset ovenfor, der udviser nicorandilstabiliserende virkning, har fumarsy-re den ekstra fordel, at den muliggør fremstilling af 15 det langsomt frigivende nicorandilpræparat, fra hvilket nicorandil frigives langsomt med tiden.

Nicorandilpræparatet med langvarig frigivelse, kan fremstilles ved afvejning af forudbestemte mængder nicorandil og en excipient, blanding af disse ved en ru-20 tinemetode med mindst ca. 10 vægt% af fumarsyrepræpara-tet og mindst én mættet højere alifatisk syre eller mættet højere alkohol, som er fast ved sædvanlige temperaturer. Til det således fremstillede blandede pulver sættes et smøremiddel, såsom magnesiumstearat, calcium-25 stearat eller talkum, og blandingen presses dernæst til tabletter.

Om ønsket kan nicorandilet formuleres i pastiller ved blanding med de nødvendige komponenter og med saccharose, smagsstof eller farvestof og dernæst pres-30 ning af blandingen til en ønsket form.

Til opnåelse af forøgelsen af den frigivne nico-randilmængde efter et forudbestemt tidsrum efter administrering, kan nicorandil formuleres i en multi-laget ta 5 DK 174918 B1 blet ved laminering af et nicorandilholdigt lag A på et lag B, som er frit for nicorandil, og dernæst presning af de to lag til en tablet.

Alternativt kan nicorandil formuleres i granu-5 latpræparater, kapsler eller enteriske granulatpræparater med et overtræk af hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, carboxymethylethylcellulose, osv.

Nicorandilpræparatet, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har den fordel, at det 10 udviser høj stabilitet, ikke kun under fugtige betingelser, men også når det presses til tabletter.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler, som på ingen måde må opfattes som begrænsende .

15

Eksempel 1 _ _ Tabletsammensætninq (for en_tablet )_ _ _____ ____ — —

Nicorandil 10 (mg) 20 Stearinsyre 8

Mannitol 65,

Majsstivelse 15

Methylcellulose 0,3

Magnesiumstearat 1_ 25 Total 100,0 (mg) 65,7 g mannitol, 15 g majsstivelse og 0,3 g me-> thylcellulose SM-400 (et produkt fra Shinetsu Chemical

Industri Co., Ltd.) blandedes godt i en morter og ælte-30 me(j vand. Blandingen ledtes gennem en sigte med en maskevidde på 30 mesh og tørredes ved 45°C i tre timer.

De tørrede partikler inddeltes ved passage gennem en sigte med en maskevidde på 30 mesh til fremstilling af et granulat.

6 DK 174918 B1 10 g nicorandil, 8 g stearinsyre, der havde været sigtet gennem en sigte med en maskevidde på 35 mseh, 81 g af granulatet og 1 g magnesiumstearat blandedes i en polyethylenpose, og blandingen pressedes ved et tryk på 5 2000 kg/cm2 i forme (med en diameter på 7 mm) til fremstilling af tabletter, der hver vejede 100 mg.

Tabletter til sammenligning fremstilledes under de samme betingelser, bortset fra at stearinsyren var estattet af den samme mængde mannitol.

10 Hver af de to grupper tabletter inddeltes i to undergrupper. Tabletterne i den ene undergruppe vakuumtørredes (med P205 som tørremiddel) for at gøre dem i det væsentlige vandfri, og tabletterne i den anden undergruppe forblev ikke-dehydratiserede. Alle tabletterne 15 fyldtes dernæst i glasflasker, som lukkedes med skruelåg og opbevaredes ved 40°C i tre måneder. Tabletternes stabilitet vurderedes som den resterende mængde nicorandil i procent af startvægten inden den accelererede prøvning. Resultaterne er vist i Tabel i nedenfor.

20 TABEL 1

Restindhold af nicorandil (%) 25 _Tablet _Tørret _Ikke-tørret

Prøve ifølge opfindelsen 99,1 97,8

Sammenlignende prøve .71,5 35,9 30_ 7 DK 174918 B1

Eksempel 2

Tabletsammensætninq (for en tablet) , 5 Nicorandil 10 (mg)

Stearylalkohol 10

Mannitol 72,4

Carboxymethyl-cellulose-calcium 5 10 Hydroxypropyl- cellulose 1,6

Calciums tea rat_1_

Total 100,0 (mg) 15 10 g stearylalkohol, der havde været ledt gennem en sigte med en maskevidde på 35 mesh, 72,4 g mannitol, 5 g carboxymethylcellulose-calcium og 1,6 g hydroxypro- _pylcellulose HPC-L (produkt fra NipponSoda -Co .,—Ltd* )— - ----- blandedes godt i en morter og æltedes med vand. Blan-20 dingen ledtes gennem en sigte med en maskevidde på 30 mesh og tørredes ved 40°C i fem timer. De tørrede partikler inddeltes ved passage gennem en sigte med en maskevidde på 30 mesh til fremstilling af et granulat.

10 g nicorandil, 89 g af granulatet og 1 g calci-25 umstearat blandedes i en polyethylenpose, og blandingen pressedes ved et tryk på 2000 kg/cm2 i forme (med en diameter på 7 mm) til fremstilling af tabletter, der hver vejede 100 mg.

Prøver til sammenligning fremstilledes under de 30 samme betingelser, bortset fra at stearylalkohol erstattedes af samme mængde mannitol.

De således fremstillede to typer tabletter underkastedes en stabilitetstest som i Eksempel l. Resulta- 8 DK 174918 B1 terne er vist i Tabel 2.

TABEL 2 5

Restindhold af nicorandil (%) _Tablet_Tørret_Ikke-tørret

Prøve ifølge opfindelsen 99,4 96,1 10

Sammenlignende prøve 72,3 41,1

Eksempel 3 15

Tabletsammensaetning (for en tablet)

Nicorandil 10 (mg)

Palmitinsyre 3 20 Laktose 82

Crosscarmellose- natrium_5_

Total 100,0 (mg) 25 10 g nicorandil, 3 g palmitinsyre, der var fin delt til en middelpartikelstørrelse på 1-3 pm ved hjælp af en mikrostrålemølle (Model FS-4 fra Seishin Kigyo K. K.), 82 g laktose og 5 g crosscarmellose-natrium (Ac-Di-Sol fra FMC Corporation) blandedes i en polyethy-30 lenpose. Det blandede pulver pressedes ved et tryk på 2000 kg/cm2 i forme (med en diameter på 7 mm) til fremstilling af tabletter, der hver vejede 100 mg.

Tabletter til sammenligning fremstilledes under de samme betingelser, bortset fra at palmitinsyre er-35 stattedes af den samme mængde magnesiumstearat.

9 DK 174918 B1

De således fremstillede to typer tabletter underkastedes en stabilitetstest som i Eksempel 1. Resultaterne er vist i Tabel 3.

5 TABEL 3

Restindhold af nicorandil (%) _Tablet_Tørret_Utørret_ 10

Prøve ifølge opfindelsen 97,3 90,6

Sammenlignende prøve 75,8 56,2 15

Eksempel 4

Tabletsammensætninq (for en tablet)

Nicorandil 10 (mg) 20 Stearinsyre 16

Laktose 65

Crosscarmellose-natrium 8

Majsstivelse 1,0 25

Total 100,0 (mg) 1 g stearinsyre, 65 g laktose og 8 g crosscar-mellose'-natrium (Ac-Di-Sol fra FMC Corporation) blande-30 des godt i en morter og æltedes dernæst med 20 g 5% majsstivelsepasta. Blandingen sigtedes gennem en sigte med en maskevidde på 30 mesh og tørredes ved 45°C i fire timer. De tørrede partikler inddeltes ved passage gen- 10 DK 174918 B1 nem en sigte med en maskevidde på 30 mesh til fremstilling af et granulat.

90 g af granulatet og 10 g nicorandil blandedes i en polyethylenpose, og blandingen pressedes ved et tryk 5 på 2000 kg/cm2 i forme (med en diameter på 7 mm) til fremstilling af tabletter, der hver vejede 100 mg.

Tre typer tabletter til sammenligning fremstilledes under samme betingelser som ovenfor, bortset fra at stearinsyren erstattedes af lige så store mængder calci-lOumstearat, hærdet amerikansk olie (Lubri Wax 101 fra Freund Sangyo K.K.) og carnaubavoks.

Hver af de fire grupper tabletter inddeltes i to undergrupper. De blev fyldt i glasflasker og opbevaret under accelerede betingelser ved 50°C. Det ene sæt un-15dergrupper opbevaredes i 14 dage med flaskerne lukket med skruelåg, medens det andet sæt undergrupper opbevaredes i syv dage ved 50% relativ fugtighed med åbne flasker. Resultaterne af denne stabilitetstest er vist i Tabel 4.

DK 174918 B1 11 TABEL 1

Restindhold af nicorandil (%) 7 dage i åbne 14 dage i luk-5 Tablet flasker ved kede flasker _50% R.H._

Prøve ifølge stearin- 89,9 83,6 opfindelsen syre 10_ calcium- stearat 59,3 45,5

Sammenlignen- hærdet ame- 15 de prøver rikansk olie 18,2 58,3 ___ _ _ __carnauba-_ ____ ___ _____ ___ ______ ____ _ voks 42,5 57,1 20

Eksempel 5

Tabletsammensætnlnq (for en tablet)

Nicorandil 10 (mg) 25 Laktose 65,5

Stearinsyre 8

Crosscarmellose-natrium 5

Fumarsyre 10 30 Majsstivelse 1

Maqnesiumstearat_0,5_

Total 100,0 (mg) 12 DK 174918 B1 65,5 g laktose, 8 g stearinsyre og 5 g crosscar-mellose-natrium (Ac-Di-Sol fra FMC Corporation) blandedes i en morter og æltedes dernæst med 20 g 5% majsstivelsepasta. Blandingen sigtedes gennem en sigte med en 5 maskevidde på 30 mseh og tørredes ved 45°C i fire timer.

10 g nicorandil, 10 g fumarsyre, 79,5 g af granu-10 latet og 0,5 g magnesiumstearat blandedes i en poly-ethylenpose.

Ved anvendelse af en enkeltlags-tabletmaskine, udstyret med stempler med plan presseflade og en diameter på 7 mm, pressedes det blandede pulver ved et total-15 tryk på ca, en ton til fremstilling af tabletter, der hver vejede 100 mg.

Tabletter til sammenligning fremstilledes under de samme betingelser, bortset fra at stearinsyre og fumarsyre erstattedes af en lige så stor mængde laktose.

20 Hver af de to grupper tabletter deltes i to un dergrupper. De fyldtes i plastflasker og opbevaredes under accelererede betingelser ved 40°C. Det ene sæt undergrupper opbevaredes i tre måneder i flaskerne, luk^ ket med skruelåg, medens det andet sæt undergrupper op-25 bevaredes i tre måneder ved 61,5% relativ fugtighed i de åbne flasker. Resultaterne af denne stabilitetstest er vist i Tabel 5.

DK 174918 B1 13 TABEL 5

Restindhold af nicorandil (%) 5 I lukkede I åbne flasker _Tablet_flasker_ved 61,5% R.H.

Prøve ifølge opfindelsen 98,5 97,8 10 Sammenlignende prøve_63,2_25,6

Eksempel 6 15 Kapselsammensætning (for en kapsel)

Nicorandil 10 (mg)

Mannitol 40 ____ _

Fumarsyre 10 20 Stearylalkohol 30

Carboxymethyl cellulose-calcium_10_

Total 100,0 (mg) 25 10 g nicorandil, 40 g mannitol, 10 g fumarsyre, 30 g stearylalkohol og 10 g carboxymethylcellulose-calcium blandedes i en morter og æitedes dernæst med 22 g 20% ethanol. Blandingen sigtedes gennem en sigte med en maskevidde på 14 mesh og tørredes ved 40°C i seks ti-30 mer. De tørrede partikler inddeltes ved passage gennem en sigte med en maskevidde på 10 mesh til fremstilling af et granulat.

Granulatet fyldtes i nr. 3-kapsler, således at hver af disse indeholdt 100 mg af granulatet.

14 DK 174918 B1

Kapsler til sammenligning fremstilledes under samme betingelser, bortset fra at fumarsyre og stearyl-alkohol erstattedes af en lige så stor mængde mannitol.

Hver af de to grupper kapsler inddeltes i to un-5 dergrupper. De fyldtes i glasflasker og opbevaredes under accelererede betingelser ved 40°C. Det ene sæt undergrupper opbevaredes i tre måneder i flaskerne, lukket med skruelåg, i tilstedeværelse af et tørremiddel (sili-ciumdioxidgel), medens det andet sæt opbevaredes i tre 10 måneder i flaskerne, lukket med skruelåg, men uden tilstedeværelse af siliciumdioxidgel. Resultaterne af denne stabilitetstest er vist i Tabel 6.

TABEL 6 15 _

Restindhold af nicorandil (%) med tørre uden tørre- _Tablet_middel_middel_ 20 Prøve ifølge opfindelsen 98,9 96,5

Sammenlignende prøve 56,3 19,2 DK 174918 B1 15

Eksempel 7

Tabletsammensætnlnq (for en kapsel) 5 Nicorandil 10 (mg)

Mannitol 52

Salicylsyre 5

Palmitinsyre 2

Majsstivelse 10 10 Krystallinsk cellulose 20 calciums tear at_1_

Total 100,0 (mg) 15 10 g nicorandil, 52 g mannitol, 5 g salicylsyre, 2 g palmitinsyre, 10 g majsstivelse, 20 g krystallinsk cellulose og l g calciumstearat blandedes i en polyethy- lenpose. __ ___ _

Ved anvendelse af en enkel tlags-tabletmaskine, 20 udstyret med stempler med plan presseflade og en diameter på 7 mm, pressedes det blandede pulver ved et tryk på 1 ton til fremstilling af tabletter, der hver vejede 100 mg. -

Tabletter til sammenligning fremstilledes under 25 de samme betingelser, bortset fra, åt salicylsyren og palmitinsyren erstattedes med en lige så stor mængde mannitol.

Hver af de to grupper tabletter inddeltes i to undergrupper. De blev fyldt i glasflasker og opbevaret 30- under accelererede betingelser ved 40 °C. Det ene sæt undergrupper opbevaredes i tre måneder med flaskerne lukket med skruelåg, medens det andet sæt undergrupper opbevaredes i tre måneder ved 61,5% relativ fugtighed i 16 DK 174918 B1 de åbne flasker. Resultaterne af denne stabilitetstest er vist i Tabel 7.

TABEL 7 5_

Restindhold af. nicorandil (%) I åbne I åbne flasker _Tablet_flasker_ved 61,5% R.H.

10 Prøve ifølge opfindelsen 78,2 81,3

Sammenlignende prøve 41,8 5,5 15 Eksempel 8

Sammensætning af langsomt frigivende tablet (for en tablet)_

Nedre lag_øvre lag 20 Nicorandil 10 (mg)

Fumarsyre 85,5 39,8 (mg)

Stearinsyre 4

Calciumstearat 0,5 0,2 25 Total 100,0 (mg) 40,0 (mg) 10 g nicorandil, 85,5 g fumarsyre, 4 g stearinsyre og 0,5 g calciumstearat blandedes godt i en polyethy-lenpose til fremstilling af en blanding (pulverblanding 30 A).

I et separat trin blandedes 39,8 g fumarsyre og 0,2 g calciumstearat i en polyethylenpose til fremstilling af en blanding (pulverblanding B).

17 DK 174918 B1 ved anvendelse af en enkeltlags-tabletmaskine, forsynet med stempler med plan presseflade og en diameter på 8 mm, fyldtes 100 mg pulverblanding A i formen og pressedes let. Dernæst anbragtes 40 mg pulverblanding B 5 på den pressede pulverblanding A, og der pressedes ved et tryk på i,3 ton til fremstilling af langsomt frigi-. vende tabletter.

Sammenliqnlnqseksempel 10

Sammensætning af langsomt frigivende tablet (for en tablet!^_

Nedre lag øvre lag Nicorandil 10 (mg) 15 Hyd roxypropy1 cellulose 89,5 39,8 (mg)

Calciumstearat 0,5 0,2

Total 100,0 (mg) 40,0 (mg) 20 10 g nicorandil, 89,5 g hydroxypropylcellulose, (HPC-L fra Nippon Soda Co., Ltd.) og 0,5 g calciumstearat blandedes godt i en polyethylenpose til fremstilling af en blanding (pulverblanding A).

25 I et separat trin blandedes 39^8 g hydroxypropyl cellulose (HPC-L) og 0,2 g calciumstearat godt i en polyethylenpose til fremstilling af en blanding (pulver-, blanding B).

Ved anvendelse af en enkeltstøds-tabletmaskine, 30 forsynet med stempler med plan presseflade og en diameter på 8 mm, fyldtes 100 mg pulverblanding A i formene og pressedes let. Dernæst anbragtes 40 mg pulverblanding B på den pressede pulverblanding A, og der presse 1Θ DK 174918 B1 des ved et tryk på 1,3 ton til fremstilling af sammenlignende, langsomt frigivende tabletter.

De to typer langsomt frigivende tabletter underkastedes en opløsningstest, og resultaterne er vist som 5 opløsningskurven i fig. 1. Opløsningstesten udførtes i 500 ml destilleret vand ved fremgangsmåden, defineret i den Japanske Pharmacopoeia, 10. udgave, opløsningstest metode 1 (rotationskurvemetoden) ved en rotationshastighed på 100 o/m.

10 Hver af de to grupper langsomt frigivende tablet ter inddeltes i to undergrupper. De blev fyldt i glasflasker og opbevaret under accelererede betingelser ved 50°C. Det ene sæt undergrupper opbevaredes i ti dage i tilstedeværelse af et tørremiddel (siliciumdioxidgel) 15 med flaskerne lukket med skruelåg. Det andet sæt undergrupper opbevaredes i fem dage ved 50% relativ fugtighed i de åbne flasker. Resultaterne af denne stabilitetstest er vist i Tabel 8.

20 TABEL 8

Restindhold af nlcorandil (%)-' I lukkede I åbne flasker 25 flasker in-: ved 50% R.E.

deholdende siliicagel --------- - - ___ é 30 prøve ifølge opfindelsen 91,3 95,6

Sammenlignende prøve 65,4 44,5

Claims

19 DK 174918 B1

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt nicorandilholdigt farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at den omfatter, at man blander nico- - randil med mindst én organisk syre og en mættet, højere 5 alifatisk syre eller en mættet, højere alkohol, som er fast ved sædvanlige temperaturer, og formulerer blandingen i en passende dosisform.

2. Fremgangsmåde ifølge krav i, kendetegnet ved, at den mættede, højere alifatiske syre 10 er palmitinsyre eller stearinsyre.

3. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at den mættede højere alkohol er cetylalkohol eller stearylalkohol.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 15. e t ved, at den organlskesyreer en divalent syre-.--— - — valgt blandt fumarsyre, oxalsyre, salicylsyre, vinsyre og glutarsyre,

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at den organiske syre er til stede i 20 en mængde på mindst 0,1% af det nicorandilholdige præparats samlede vægt.

6. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at den mættede, højere alifatiske syre og/eller den mættede, højere alkohol, som er fast * 25 ved sædvanlige temperaturer, er til stede i en mængde på mindst 0,5% af det nicorandilholdige præparats samlede vægt. DK 174918 B1 Fig. I 100|- ,o I °>* 5 *w *0'·^ \i ^ “·- έM6S O MT Frf/G/i/MDS r/?3i£r ^ /FØZGS £·Λ5£/4Ρ£Ζ & o--O- ZP/V600/ir 7&9ZØT ,'/* /£0Ζ&£ 3£Τ0Ρ/?Α?0}γέ/&/κ&γ/?£ 9 £Λ3£77Ρ£Ζ ο ->-1-1-1-1 1 2 3 4 5 7V& (^7777^7)