CN117547534B - 尼可地尔缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供尼可地尔缓释制剂及其制备方法，该制剂的制备原料包括：尼可地尔或其盐类衍生物、缓释剂和其他药学上可接受的赋形剂；其特征在于，所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种；所述其他药学上可接受的赋形剂至少包括稀释剂，所述稀释剂选自小粒径糖醇、微晶纤维素以及有机酸中的至少一种；并且按照尼可地尔缓释制剂质量100％计，其中尼可地尔的含量为1～10％，缓释剂含量为40～80％，余量为赋形剂。本发明的缓释制剂可以持续24h缓释，且具有良好的稳定性。明显优于现有专利公开的尼可地尔缓释制剂以及现有市售制剂喜格迈。

Description

尼可地尔缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及尼可地尔缓释制剂及其制备方法。

背景技术

尼可地尔是一种硝酸酯类的化合物，是烟酰胺的硝酸盐衍生物，主要是扩张血管的作用。其化学名称为：N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为C₈H₉N₃O₄，CAS号65141-46-0，结构式如下：

尼可地尔的外观性状为白色结晶，具有特殊气味。在生物药剂学分类系统中属于BCSⅢ：高溶解性、低渗透性。尼可地尔易溶于甲醇、乙醇、乙酸，在无水乙酸中溶解，水中略溶，乙醚中微溶，在37℃水中的平衡溶解度为13.5mg/mL。尼可地尔的熔点为92℃(分解)，pKa＝3.24±0.01。据相关文献报道，尼可地尔的物理稳定性不佳，对温度和湿度敏感，在高温高湿条件下易发生降解。

尼可地尔主要用于治疗心绞痛与冠心病，不仅具有硝酸酯类药物的特性，又是钾离子通道开放剂，是目前上市的心血管系统药品中唯一具有双重作用机制的药物，也是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂。尼可地尔能够扩张冠状动脉血管，增加冠状动脉血管的血流量，松弛血管平滑肌；尼可地尔还能够促进细胞内钾离子外流，抑制钙离子内流，增加细胞膜对钾离子的通透性，从而使血管平滑肌松弛和血管舒张。

目前上市的尼可地尔制剂主要有注射剂、片剂以及冻干粉针。1995年，尼可地尔片在中国上市，由于药物的半衰期极短(约为1h)，需一日口服三次，使得患者用药的依从性差。在服用该药物时，由于受到个体差异、睡眠时间等因素的影响，血药浓度难以达到稳态。当血药浓度过高时，容易产生一定的毒副作用；当血药浓度较低时，可能在有效的治疗浓度以下，不能表现出较好的疗效。因此，亟需进一步开发可以在一定时间内达到缓慢释放的尼可地尔药物制剂，以降低血药浓度的峰谷现象，提高药物疗效的同时降低毒副作用。

与尼可地尔相关的缓释制剂专利有CN1994283A，专利中发明人使用含水量较高的亲水凝胶骨架材料制备缓释片以达到缓释效果。其实施例中使用了羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及卡波姆等材料，然而仅能缓释12h，并不能够达到24h的缓释效果。除此之外，发明人采用的制备工艺为干法制粒与湿法制粒，本发明拟采用粉末直压工艺制备尼可地尔缓释制剂，工序步骤简单，更易于工业化放大。经实施例对比研究发现，本发明的缓释制剂相比于专利CN1994283A中所制备的尼可地尔缓释制剂具有更好的药物稳定性。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供尼可地尔缓释制剂及其制备方法，其缓释效果可以达到24h，并且具有良好的稳定性，可以降低血药浓度的峰谷现象，提高药物疗效，并减轻不良反应。

为达到以上技术目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供一种尼可地尔缓释制剂，其制备原料包括：尼可地尔或其盐类衍生物、缓释剂和其他药学上可接受的赋形剂；其特征在于，所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种；所述其他药学上可接受的赋形剂至少包括稀释剂，所述稀释剂选自小粒径糖醇、微晶纤维素以及有机酸中的至少一种；并且按照尼可地尔缓释制剂质量100％计，其中尼可地尔的含量为1～10％，缓释剂含量为40～80％，余量为赋形剂。

优选地，所述缓释剂的用量为45～80％，进一步优选为45～70％；优选地，所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少两种；进一步优选地，所述缓释剂为山嵛酸甘油酯与硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种复配；和/或，山嵛酸甘油酯在尼可地尔缓释制剂中的含量为25～35％。

优选地，所述稀释剂中，所述小粒径糖醇为微粉化的甘露醇，其粒径＜100μm，优选＜25μm，进一步优选＜10μm；所述有机酸为小分子有机酸，优选为富马酸、硬脂酸、棕榈酸中的至少一种；所述稀释剂在尼可地尔缓释制剂中所占的重量比为10～50％，优选为15～30％。

优选地，所述其他药学上可接受的赋形剂还包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的至少一种；所述润滑剂在尼可地尔缓释制剂中所占的重量比为0～2％。

优选地，所述其他药学上可接受的赋形剂还包括助流剂，所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种；所述助流剂在尼可地尔缓释制剂中所占的重量比为0～2％。

优选地，所述制备原料按照重量百分比的组成包括：尼可地尔1～5％、山嵛酸甘油酯25～35％、硬脂醇5～10％、乙基纤维素15～25％、氢化蓖麻油0～10％、稀释剂35～50％、润滑剂1～2％、助流剂1～2％。

优选地，所述缓释制剂为片剂，片重为400mg至700mg，优选为600mg至700mg，最优选为700mg。

第二方面，本发明提供尼可地尔缓释片剂的制备方法，采用粉末直压工艺进行制备尼可地尔缓释制剂。

优选地，所述制备方法包括：

(1)将尼可地尔或其盐类衍生物过80目筛，其余固体辅料粉碎后过60目筛，分别收集物料；

(2)将尼可地尔或其盐类衍生物粉与缓释剂和其他药学上可接受的赋形剂共混并过40目筛网，收集物料压片即获得尼可地尔缓释片。

和现有技术相比，本发明具有以下技术效果：

(1)本发明将尼可地尔或其盐类衍生物与山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种组成的缓释材料以及稀释剂等赋形剂制备出缓释24h的缓释制剂，适用于每日口服一次，可降低血药浓度的峰谷现象，维持血药浓度的稳态，提高药物疗效，减轻不良反应，增加用药安全性，并提高患者用药的依从性。

(2)本发明采用干法制备工艺获得尼可地尔缓释制剂，工序简单，并且具有良好的稳定性。另外通过稳定性试验研究对比发现，相比专利CN1994283A中的尼可地尔缓释制剂以及现有市售制剂喜格迈，本发明的尼可地尔及其盐类衍生物的缓释制剂具有更好的稳定性。

附图说明

图1：实施例13与对比例5～对比例6的释放曲线。

具体实施方式

在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

为更好的描述本发明，特将释放曲线测定的色谱条件和有关物质测定的色谱条件写出。

按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法的规定进行试验，以900mL经脱气的pH1.0的盐酸溶液为释放介质，介质温度37℃±0.5℃，转速为75r/min。分别在1、2、4、6、8、12、16、24h取样10ml，同时补充等量同温新鲜介质，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液用高效液相色谱法测定峰面积，检测波长254nm；另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法计算累积释放度。

实施例1～4、对比例1～4

实施例1～实施例4、对比例1～对比例4分别采用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)、氢化蓖麻油中的一种或一种以上的混合物为缓释剂，采用粉末直压制备工艺，制备尼可地尔缓释片。实施例1～实施例4、对比例1～对比例4的原料质量百分配比如表1所示：

表1实施例1～实施例4、对比例1～对比例4的原料质量百分配比

制备方法：

(1)将尼可地尔过80目筛，山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)、氢化蓖麻油、甘露醇(如需要须经粉碎)过60目筛网，分别收集物料；

(2)将尼可地尔与甘露醇预混5min；其他辅料共混5min，过40目筛网；

(3)将上述原辅料共混5min，过40目筛网，收集物料压片即可。

采用高效液相色谱方法测定制得的缓释片在900ml的pH为1.0盐酸中的释放曲线，实验结果如表2所示。

表2实施例1～实施例4、对比例1～对比例4中不同实施例释放曲线实验结果

从表2可知，固定片重以及缓释骨架材料用量时，分别单独使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)、氢化蓖麻油作为骨架材料的对比例1～对比例4呈现出较慢的缓释效果，由于辅料自身水不溶性，导致释放介质难以进入片芯，最终释放不完全。而实施例1～实施例4，采用水不溶性的乙基纤维素(T10)与蜡质骨架材料联合使用，蜡质骨架在后期产生为溶蚀性剥落效果，最终释放完全，且均在16小时释放达90％以上。通过实施例与对比例的释放曲线，说明采用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)、氢化蓖麻油中的两种以上的混合物为骨架材料，缓释作用均优于单独使用一种辅料的处方。

实施例5～实施例8

实施例5～实施例8使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)的混合物为缓释骨架材料，采用粉末直压制备工艺，制备不同片重的尼可地尔缓释制剂。实施例5～实施例8的原料质量百分配比如表3所示：

表3实施例5～实施例8的原料质量百分配比

制备方法：

(1)将尼可地尔过80目筛，山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)、甘露醇(如需要须经粉碎)过60目筛网，收集物料；

(2)将尼可地尔与甘露醇预混5min；其他辅料共混5min共混5min，过40目筛网；

(3)将上述原辅料共混5min，过40目筛网，收集物料压片即可。

采用高效液相色谱方法测定制得的缓释片在900ml的pH为1.0盐酸中的释放曲线，实验结果如表4所示。

表4实施例5～实施例8中不同实施例释放曲线实验结果

通过表4可知，随着片重的增加，缓释时间逐渐延长，在片重400mg～700mg范围内，均能缓释12～24h。分析原因为缓释材料均为水不溶性，随着片重增加，原料溶解后形成的扩散路径变长，从而减慢了释放速度。当片重在600mg至700mg时，1h的溶出度降低至20％以下，折算剂量约等于5mg，与速释制剂剂量相当。这意味着在1h内的释放量能够达到速释制剂相似的起效剂量，快速发挥药效。综合来看，片重在700mg的效果最佳。

实施例9～实施例11、对比例5

实施例9～实施例11、对比例5使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)不同配比下的混合物为缓释骨架材料，采用粉末直压制备工艺制备尼可地尔缓释制剂。实施例9～实施例11、对比例5的原料质量百分配比如表3所示：

表5实施例9～实施例11、对比例5中不同组成：

制备方法：

(1)将尼可地尔过80目筛，山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)、甘露醇(如需要须经粉碎)过60目筛网，收集物料；

(2)将尼可地尔与甘露醇预混5min；其他辅料共混5min共混5min，过40目筛网；

(3)将上述原辅料共混5min，过40目筛网，收集物料压片即可。

采用高效液相色谱方法测定制得的缓释片在900ml的pH为1.0盐酸中的释放曲线，实验结果如表6所示。

表6实施例9～实施例11、对比例5中不同实施例释放曲线实验结果

通过表6可知，使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)不同配比下的混合物为缓释骨架材料的实施例9～实施例11均能在1h释放约20％，折算剂量与速释制剂5mg规格相当，说明能够快速起效，达到跟速释制剂相似的血药浓度，并且能够持续释放。对比例5在1h释放度为19.3％，说明使用的山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、乙基纤维素(T10)均有较好的疏水作用，延迟了水分溶解并形成孔道的时间，前期释放较慢。但对比例5在24h释放度为86.5％，未达到释放平台，说明缓释材料山嵛酸甘油酯(888ATO)用量在40％时有释放不完全的情况。

实施例12～实施例13

实施例12～实施例13使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、氢化蓖麻油以及乙基纤维素(T10)中的三种以上的混合物为缓释骨架材料，采用粉末直压制备工艺制备尼可地尔缓释制剂。实施例12～实施例13的原料质量百分配比如表7所示：

表7实施例12～实施例13中不同组成：

制备方法：

(1)将尼可地尔过80目筛，山嵛酸甘油酯(888ATO)、氢化蓖麻油、乙基纤维素(T10)、甘露醇(如需要须经粉碎)过60目筛网，收集物料；

(2)将尼可地尔与甘露醇预混5min；其他辅料共混5min共混5min，过40目筛网；

(3)将上述原辅料共混5min，过40目筛网，收集物料压片即可。

采用高效液相色谱方法测定制得的缓释片在900ml的pH为1.0盐酸中的释放曲线，实验结果如表8所示。

表8实施例12～实施例13中不同实施例释放曲线实验结果

通过表8可知，使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、氢化蓖麻油、乙基纤维素(T10)的三种以上的混合物为缓释骨架材料的实施例12～实施例13均能在1h释放约20％，折算剂量与速释制剂5mg规格相当，说明能够快速起效，达到跟速释制剂相似的血药浓度，并且能够持续释放。实施例12整体的溶出趋势与实施例10基本一致，说明相同比例下，氢化蓖麻油与硬脂醇的缓释作用相当，对目标缓释无影响。实施例13在1h释放度为20.0％，使用的山嵛酸甘油酯(888ATO)、氢化蓖麻油、乙基纤维素(T10)、硬脂醇均有较好的疏水作用，多组分复合延迟了水分溶解并形成孔道的时间，后期12h溶出度为73％，剩余的药物能够维持后期的稳定释放，说明采用粉末直压工艺制备的尼可地尔缓释制剂可以显示出良好的缓释能力，缓释时间能够达到24h。

对比例6

目前，与尼可地尔相关的缓释制剂专利有CN1994283A，专利中发明人使用含水量较高的亲水凝胶骨架材料制备缓释片以达到缓释效果。其实施例中使用了羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及卡波姆等材料，然而仅能缓释12h，并不能够达到24h的缓释效果。对比例6采用专利CN1994283A中所述方法制备尼可地尔缓释制剂，原料组成如表9所示。

表9对比例6中不同组成对比例：

成分	对比例6
		尼可地尔	5g
羟丙甲纤维素	15g
		羟丙纤维素	50g
卡波姆	1g
		乳糖	10g
微晶纤维素	10g
		聚乙二醇4000	30g
硬脂酸镁	适量

其中，对比例6参考专利CN1994283A中的实施例1采用干法制粒工艺；采用高效液相色谱方法测定制得的缓释片在900mL的pH为1.0盐酸中的释放曲线，实验结果如表10所示。

表10对比例6中不同对比例释放曲线实验结果

由表10可知，采用专利CN1994283A中所述方法制备尼可地尔缓释制剂均在8h内释放出85％以上有效成分，考虑到尼可地尔半衰期较短，不能有效维持8小时后的血药浓度，从而无法实现缓释24h的效果。图1给出了实施例16、对比例5、对比例6的释放曲线，可见，实施例16的配方显示出更加稳定的缓释能力。

实施例14

稳定性研究

实施例4、实施例8、实施例13、对比例4～对比例6及市售制剂喜格迈进行稳定性试验，具体方法如下所述：将实施例4、实施例8、实施例13、对比例4～对比例6及市售制剂喜格迈采用铝塑包装，在长期试验(25℃±2℃&60％RH±10％RH)条件下放置6个月，主要考察指标为有关物质，稳定性结果见表11。

表11稳定性考察结果(单位：％)

说明：

杂质1化学名称：吡啶-3-羧酸；分子式：C₆H₅NO₂

杂质B化学名称：N-(2-羟乙基)尼托他胺；分子式：C₈H₁₀N₂O₂

杂质C化学名称：烟酸二氨乙酯；分子式：C₁₈H₁₀N₂O₂

杂质D化学名称：2-(3-吡啶)-2-恶唑啉；分子式：C₈H₈N₂O

聚合物组成为：①杂质4化学名称：3-[[(2-硝基氧基)乙基]氨甲基]-1-[2-[(吡啶-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓，分子式：C₁₂H₂₇N₇O₆；

②杂质5化学名称：3-[[(2-硝基氧基)乙基]氨甲酰基]-1-{2-[(1-[2-[(吡啶-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓，分子式：C₁₂H₂₇N₇O₆；

③杂质6化学名称：3-[[2-(硝基氧基)乙基]氨甲酰基]-1-[2-[(1-[2-[(1-[2-[(吡啶-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓-3羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓，分子式：C₃₂H₃₆N₉O₇。(杂质4、杂质5、杂质6在欧洲药典中有相关记载)

从表11可以看出，实施例8与实施例4相比较，尼可地尔缓释制剂的片重为700mg时相较于300mg有着更好的稳定性，源自于所选用的骨架材料山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、氢化蓖麻油以及乙基纤维素(T10)均表现为疏水性，能够有效的包裹住尼可地尔。从而延缓尼可地尔易氧化水解的时间，提高的片剂稳定性。

实施例8和13以及对比例5中，在片重一致的条件下，稳定性差异并不明显，与喜格迈相比，选择以山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、氢化蓖麻油以及乙基纤维素(T10)的疏水材料组成的片剂，能够提供更好的高温稳定性。

对比例6在放置6个月后的总杂情况已经超过了2％，究其原因为处方中使用了大量的亲水凝胶材料，在有外包装的情况下，物料所含水分会加速尼可地尔的降解。同时说明疏水性骨架材料由于自身水分较低，且能够有效的阻止水分侵入，提高样品的稳定性。

因此，本发明的尼可地尔缓释制剂，相比专利CN1994283A中所述方法制备尼可地尔缓释制剂以及现有市售制剂喜格迈，稳定性更好。除此之外，发明人采用的制备工艺为干法制粒与湿法制粒，本发明采用粉末直压工艺制备尼可地尔缓释制剂，工序步骤简单，更易于工业化放大。

与尼可地尔稳定性相关的专利还有CN85109190A，发明人使用一种或多种小粒径的糖、一种或多种粉末状的有机酸与尼可地尔混合后制备尼可地尔制剂，其具有较好的稳定性，但不具备良好的缓释能力，体外溶出释放结果表明缓释时间最长为6h。本发明的尼可地尔缓释制剂与专利CN85109190A中所述方法制备的尼可地尔片在体外释放方面，有着更好的缓释效果。

综上，本发明通过对大量的缓释材料进行研究与考察，发现使用山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油与乙基纤维素(T10)中一种或一种以上的混合物，采用常规的粉末直压方法即可制备出尼可地尔及其盐类衍生物的缓释制剂，其缓释效果可以达到24h，并且具有良好的稳定性。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.尼可地尔缓释制剂，其特征在于，其制备原料包括：尼可地尔或其盐类衍生物、缓释剂和其他药学上可接受的赋形剂；所述缓释剂为山嵛酸甘油酯、乙基纤维素与硬脂醇的复配，或者为山嵛酸甘油酯、乙基纤维素、硬脂醇与氢化蓖麻油的复配，所述缓释剂的用量为45~70%；所述其他药学上可接受的赋形剂至少包括稀释剂、润滑剂和助流剂，所述稀释剂选自小粒径糖醇、微晶纤维素以及有机酸中的至少一种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的至少一种，所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种，

所述制备原料按照重量百分比的组成包括：尼可地尔1~5%、山嵛酸甘油酯25~35%、硬脂醇5~10%、乙基纤维素15~25%、氢化蓖麻油0~10%、稀释剂10~50%、润滑剂1~2%、助流剂1~2%。

2.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述稀释剂中，所述小粒径糖醇为微粉化的甘露醇，其粒径＜100μm；所述有机酸为小分子有机酸，为富马酸、硬脂酸、棕榈酸中的至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为片剂，片重为400mg至700mg。

4.权利要求3所述的尼可地尔缓释制剂的制备方法，其特征在于，采用粉末直压工艺进行制备尼可地尔缓释制剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括：

（1）将尼可地尔或其盐类衍生物过80目筛，其余固体辅料粉碎后过60目筛，分别收集物料；

（2）将尼可地尔或其盐类衍生物粉与缓释剂和其他药学上可接受的赋形剂共混并过40目筛网，收集物料压片即获得尼可地尔缓释片。