CN117562864B - 尼可地尔缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供尼可地尔缓释片及其制备方法，所述尼可地尔缓释片通过湿法制备工艺获得，制备原料包括：尼可地尔或其盐类衍生物、缓释剂、填充剂、粘合剂、稳定剂、助流剂和润滑剂；按照尼可地尔缓释片质量100％计，其中尼可地尔或其盐类衍生物的含量为1～20％，缓释剂的含量为40～75％，填充剂的含量为5～40％，稳定剂的含量为2～20％，润滑剂的含量为1～5％，粘合剂的含量为2～8％；所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、十六醇、十四醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种。本发明的尼可地尔缓释片具有良好的稳定性，并能平稳释放并达到24h缓释。与市售制剂喜格迈相比，可以一日给药一次，减少不良反应，提高患者顺应性。稳定性优于市售制剂喜格迈。

Description

尼可地尔缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及尼可地尔缓释片及其制备方法。

背景技术

稳定性心绞痛作为临床中最常见的心血管疾病，严重影响患者生活质量的同时带来的医疗负担及造成的损失无法估量。目前治疗心绞痛的传统药物主要有硝酸酯类及亚硝酸酯类、β-受体阻滞剂、钙离子阻滞剂及其它(如尼可地尔、曲美他嗪等)。

尼可地尔的化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为C8H9N3O4，是烟酰胺的硝酸酯衍生物，主要具有扩张血管作用。它是钾通道开放剂，使细动脉和大冠状动脉的血管扩张。它的硝酸酯化合物通过鸟苷酸环化酶产生静脉血管扩张的作用。因此它能降低前、后负荷，并能改善冠状血流。

中国专利CN1994283A描述了一种以缓释骨架材料为片芯的尼可地尔缓释片，可以在体外缓释12h。其骨架材料包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性药物缓释骨架材料和水不溶性药物缓释骨架材料。但尼可地尔对湿、热不稳定，制剂的稳定性是关键因素，专利中缺乏对稳定性的研究，并且在体外仅缓释12h。

中国专利CN110123749A描述了一种尼可地尔脂微球制剂及其制备方法。尼可地尔以10-900mm的粒径，优选50-200mm，包裹于注射用油中，优选大豆油。乳化剂选用磷脂类物质,稳定剂选自亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、胆甾醇中的一种或几种，稳定剂还包括脂肪胺。但微球制剂存在生产工艺复杂，难以生产放大难度高、制剂不稳定、批间差异大等问题。

尼可地尔口服吸收快且半衰期短，多次给药会造成血药浓度峰谷波动，而进一步带来不良反应。因此，有必要进一步开发尼可地尔缓释制剂，以平稳血药浓度，减少不良反应，提高用药顺应性。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在开发一种缓释性能优良、稳定性好、易于工业化生产的尼可地尔缓释片，其缓释效果可以达到24h，并且具有良好的稳定性，可以降低血药浓度的峰谷现象，提高药物疗效，降低给药频率，并减轻不良反应。

为达到以上技术目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供一种尼可地尔缓释片，所述尼可地尔缓释片通过湿法制备工艺获得，制备原料包括：尼可地尔或其盐类衍生物、缓释剂、填充剂、粘合剂、稳定剂、助流剂和润滑剂；按照尼可地尔缓释片质量100％计，其中尼可地尔或其盐类衍生物的含量为1～20％，缓释剂的含量为40～75％，填充剂的含量为5～40％，稳定剂的含量为2～20％，润滑剂的含量为1～5％，粘合剂的含量为2～8％；所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、十六醇、十四醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种。

优选地，所述缓释剂含量为55～75％；优选地，所述缓释剂为山嵛酸甘油酯与硬脂醇、十六醇、十四醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种复配；所述缓释剂进一步优选为山嵛酸甘油酯与硬脂醇、乙基纤维素复配；山嵛酸甘油酯在尼可地尔缓释片中的含量为30～60％，优选为37～45％。

优选地，所述粘合剂选自水、乙醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糊精、羟丙甲基纤维素中的至少一种；更为优选地，所述粘合剂为麦芽糊精和/或玉米淀粉；所述粘合剂含量为2-8％。

优选地，所述填充剂选自甘露醇，更为优选为微粉化的甘露醇，所述微粉化的甘露醇粒径＜100μm，优选＜25μm，进一步优选＜10μm。

优选地，所述稳定剂选自富马酸、棕榈酸、硬脂酸中的至少一种。

优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。

优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅。

优选地，所述制备原料按照重量百分比的组成包括：尼可地尔或其盐类衍生物1～10％、山嵛酸甘油酯37～45％、硬脂醇5～15％、乙基纤维素15～23％、填充剂10～20％、稳定剂5～15％、润滑剂1～2％、助流剂1～2％、粘合剂麦芽糊精或玉米淀粉2～8％。

第二方面，本发明提供所述的尼可地尔缓释片的制备方法，包括如下步骤：

(1)空白颗粒制备：将缓释剂和填充剂混合均匀，加入粘合剂制软材，烘干整粒；

(2)在步骤(1)的空白颗粒中进一步加入尼可地尔、稳定剂、润滑剂、助流剂进行总混；

(3)压片，即得尼可地尔缓释片。

优选地，所述步骤(1)中，将部分缓释剂和部分填充剂混合均匀，剩余填充剂和剩余缓释剂在步骤(2)加入进行总混。

和现有技术相比，本发明具有以下技术效果：

(1)本发明的尼可地尔缓释片具有良好的稳定性，并能平稳释放并达到24h缓释。与市售制剂喜格迈相比，可以一日给药一次，减少不良反应，提高患者顺应性。稳定性优于市售制剂喜格迈。

(2)本发明所述的尼可地尔骨架缓释片，组分简单，易于制备，成本低，适于工业化生产。

附图说明

图1为实施例12、实施例14及对比例8的释放曲线。

具体实施方式

在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

为更好的描述本发明，特将释放曲线测定的色谱条件和有关物质测定的色谱条件写出：按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法的规定进行试验，以900mL经脱气的pH1.0的盐酸溶液为释放介质，介质温度37℃±0.5℃，转速为75r/min。分别在1、2、4、6、8、12、16、24h取样10ml，同时补充等量同温新鲜介质，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液用高效液相色谱法测定峰面积，检测波长254nm；另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法计算累积释放度。

实施例1～实施例3、对比例1～对比例3

使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、乙基纤维素(T10)和硬脂醇作为缓释骨架材料，采用湿法制粒工艺制备尼可地尔骨架缓释片，处方组成见表1。

表1实施例1～实施例3、对比例1～对比例3中各处方组成

其中，实施例1～实施例3尼可地尔骨架缓释片的制备步骤如下：

(1)原辅料预处理：将甘露醇(160C)气流粉碎，其余原辅过60目筛；

(2)空白颗粒：将麦芽糊精用水配制成10％的溶液，然后按处方量称取除麦芽糊精以外的成分混合均匀后，加入适量10％麦芽糊精溶液制软材，烘干整粒，控制水分＜0.5％；

(3)总混：将空白颗粒与处方量的外加辅料混合；

(4)压片：片重控制在700mg±2％，硬度在60N-90N。

对比例1～对比例3尼可地尔骨架缓释片的制备步骤如下：

(1)原辅料预处理：将甘露醇(160C)气流粉碎，其余原辅过60目筛；

(2)API颗粒：按处方量称取除无水乙醇以外的成分混合均匀后，加入适量无水乙醇制软材，烘干整粒，控制水分＜0.5％；

(3)空白颗粒：将麦芽糊精用水配制成10％的溶液，然后按处方量称取除麦芽糊精以外的成分混合均匀后，加入适量10％麦芽糊精溶液制软材，烘干整粒，控制水分＜0.5％；

(4)总混：将API颗粒、空白颗粒与处方量的外加辅料混合；

(5)压片：片重控制在700mg±2％，硬度在60N-90N。

按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法的规定进行试验，以900mL经脱气的pH1.0的盐酸溶液为释放介质，介质温度37℃±0.5℃，转速为75r/min。分别在1、2、4、6、8、12、16、24h取样10ml，同时补充等量同温新鲜介质，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液用高效液相色谱法测定峰面积，检测波长254nm；另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法计算累积释放度。

实施例1～实施例3、对比例1～对比例3的释放度结果见表2。

表2实施例1～实施例3、对比例1～对比例3不同处方释放度

由表2可知，以相同组分采用不同工艺制备的实施例1和对比例1、实施例2和对比例2、实施例3和对比例3两两相比，均在12h释放度达到90％左右，且16h、24h连续两个取样点间差异在5％以内，释放趋势相似，说明对于API与所选的甘露醇、富马酸、硬脂醇制粒与否并不明显影响体外释放，为使简化工艺更优选实施例1～3的工艺，API与辅料外加工艺。

而实施例3较实施例1和2，采用了全部甘露醇内加制粒，释放明显变慢；分析原因为甘露醇参与API制粒或外加所压制的片芯在接触溶出介质时较快溶解，形成释放孔道。同理，对比例3较对比例1和2，采用了全部甘露醇内加制粒，释放明显变慢。甘露醇全部内加制粒后，能够使外加水溶性较差的富马酸和不溶于水的硬脂醇更好的起到疏水作用，延缓释放孔道的形成，显著提高缓释性能。

实施例4～实施例6、对比例4

使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、氢化蓖麻油和乙基纤维素(T10)作为缓释骨架材料制备尼可地尔骨架缓释片，处方组成见表3。

表3实施例4～实施例6、对比例4中各处方组成

实施例4～实施例6、对比例4尼可地尔骨架缓释片的制备步骤：

(1)原辅料预处理：将甘露醇(160C)气流粉碎，其余原辅过60目筛；

(2)空白颗粒：将麦芽糊精用水配制成10％的溶液，按处方量称取除麦芽糊精以外的成分混合均匀后，加入10％麦芽糊精溶液制软材，烘干整粒，控制水分＜0.5％；

(3)总混：将空白颗粒与处方量的外加辅料混合；

(4)压片：片重控制在700mg±2％，硬度在60N-90N。

实施例4～实施例6、对比例4的释放度结果见表4。

表4实施例4～实施例6、对比例4不同处方释放度

由表4可知，实施例4～实施例6采用API与部分辅料外加的方式所制备的处方12h释放大于80％，随着粘合剂麦芽糊精用量的增加后期释放变慢，实施例6较实施例4低约4～8％。对比例4中麦芽糊精用量为12％，释放终点仅为82.4％，其粘合作用导致片剂结合力增加，难以形成溶解的孔道进行药物释放。

实施例7～实施例10、对比例5

使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、氢化蓖麻油和乙基纤维素(T10)作为缓释骨架材料制备尼可地尔骨架缓释片，表处方组成见表5。

表5实施例7～实施例10、对比例5各处方组成

实施例7～实施例10、对比例5尼可地尔骨架缓释片的制备步骤：

(1)原辅料预处理：将甘露醇(160C)气流粉碎，其余原辅过60目筛；

(2)空白颗粒：将麦芽糊精用水配制成10％的溶液，按处方量称取除麦芽糊精以外的成分混合均匀后，加入10％麦芽糊精溶液制软材，烘干整粒，控制水分＜0.5％；

(3)总混：将空白颗粒与处方量的外加辅料混合；

(4)压片：片重控制在700mg±2％，硬度在60N-90N。

实施例7～实施例10、对比例5的释放度结果见表6。

表6实施例7～实施例10、对比例5不同处方释放度

由表6可知，实施例7～实施例10使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇、氢化蓖麻油和乙基纤维素(T10)作为缓释骨架材料制备尼可地尔骨架缓释片，当缓释材料用量在55％到75％以内，均有较好的缓释性能，并且随着缓释材料用量增加而缓释作用增强。而对比例5相较其他组分，由于缓释材料用量仅为55％，在释放后期蜡质材料山嵛酸甘油酯(888ATO)溶蚀性崩解后，难以维持片芯的完整，导致活性成分快速溶解，在8h已经达到90以上，无法有效的维持缓释作用。

实施例11～实施例13

使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇和乙基纤维素(T10)作为缓释骨架材料制备尼可地尔骨架缓释片，处方组成见表7。

表7实施例11～实施例13各处方的组分

实施例11～实施例13尼可地尔骨架缓释片的制备步骤：

(1)原辅料预处理：将甘露醇(160C)气流粉碎，其余原辅过60目筛；

(2)空白颗粒：将麦芽糊精用水配制成10％的溶液，按处方量称取除麦芽糊精以外的成分混合均匀后，加入10％麦芽糊精溶液制软材，烘干整粒，控制水分＜0.5％；

(3)总混：将空白颗粒与处方量的外加辅料混合；

(4)压片：片重控制在700mg±2％，硬度在60N-90N。

实施例11～实施例13的释放度结果见表8

表8实施例11～实施例13不同处方释放度

由表8可知，实施例11～实施例13使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇和乙基纤维素(T10)作为缓释材料制备的尼可地尔骨架缓释片，当乙基纤维素与山嵛酸甘油酯(888ATO)占比为15％：45％和23％：37％时，均能满足24h缓释；其中山嵛酸甘油酯(888ATO)占比越大，缓释作用越强，当实施例13中乙基纤维素与山嵛酸甘油酯(888ATO)占比为10％：50％时，前期释放保持一致，24h终点释放量接近90％，尽管较实施例11-12略低，但在体内属于释放末期，不会影响血药浓度的维持。鉴于此，ATO的用量优选为37-45％。

实施例14～实施例15、对比例6～对比例7

使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇和乙基纤维素(T10)作为缓释骨架材料制备尼可地尔骨架缓释片，处方组成见表9。

表9实施例14～实施例15、对比例6～对比例7中处方组成

实施例14～实施例15、对比例6～对比例7尼可地尔骨架缓释片的制备步骤：

(1)原辅料预处理：将甘露醇(160C)气流粉碎，其余原辅过60目筛；

(2)空白颗粒：将粘合剂羟丙甲基纤维素E5用水配制成10％的溶液；聚乙烯吡咯烷酮K30用水配制成10％的溶液；麦芽糊精用水配制成10％的溶液；玉米淀粉用水配制成10％的淀粉浆；按处方量称取除粘合剂以外的成分混合均匀后，加入适量粘合剂溶液制软材，烘干整粒，控制水分＜0.5％；

(3)总混：将空白颗粒与处方量的外加辅料混合；

(4)压片：片重控制在700mg±2％，硬度在60N-90N。

实施例14～实施例15、对比例6～对比例7的释放度结果见表10。

表10实施例14～实施例15、对比例6～对比例7不同处方释放度

由表10可知，实施例14～实施例15、对比例6～对比例7使用山嵛酸甘油酯(888ATO)、硬脂醇和乙基纤维素(T10)作为缓释骨架材料制备尼可地尔骨架缓释片，均在16h体外释放80％以上，24h体外释放90％，表现出较好的缓释作用。其中实施例14～实施例15、对比例6～对比例7固定缓释材料用量及配比后，更换空白辅料制粒过程中使用的粘合剂，体外释放无明显差异，说明在此组分中粘合剂仅起物料间的粘结作用，不影响体外释放。此外，本发明也可以选择水和乙醇作为粘合剂，但是考虑到组分中山嵛酸甘油酯、乙基纤维素、硬脂醇均为疏水性物料，需要自身有一定粘性的物质进行粘合，提高可压性，例如麦芽糊精水溶液和淀粉浆。而使用水和乙醇作为粘合剂进行制粒，两种物质仅能够润湿其余辅料，不能够在颗粒间形成粘附力，压片时硬度较低，且长时间放置可能会有开裂的现象发生，因此在实际使用时并未选用。

将实施例14～实施例15、对比例6～对比例7进行稳定性研究，详见表13，结果表面使用羟丙甲基纤维素E5和聚乙烯吡咯烷酮K30作为粘合剂的对比例6～对比例7稳定性较差。

使用了硬脂富马酸钠作为润滑剂的实施例15，与实施例12相比，释放行为相似，外加辅料不影响体外释放。

对比例8

对比例8采用专利CN1994283A中所述方法制备尼可地尔缓释制剂。

表11对比例8中不同组成对比例：

成分	对比例8
		尼可地尔	5g
羟丙甲纤维素	35g
		卡波姆	1g
微晶纤维素	5g
		10％聚维酮的95％乙醇溶液	适量
硬脂酸镁	2.5g

其中，对比例8参考专利CN1994283A中的实施例3采用湿法制粒工艺，含药物量为5mg/片，制得1000片；采用高效液相色谱方法测定制得的缓释片在900ml的pH为1.0盐酸中的释放曲线，实验结果如表12所示。

表12对比例8中不同对比例释放曲线实验结果

由表12可知，采用专利CN1994283A中所述方法制备尼可地尔缓释制剂均在8h内释放出85％以上有效成分，考虑到尼可地尔半衰期较短，不能有效维持8小时后的血药浓度，从而无法实现缓释24h的效果。图1给出了实施例12、实施例14、对比例8的释放曲线，可见，本发明的实施例12和实施例14的配方显示出更加稳定的缓释能力。

实施例16

稳定性研究

实施例12、实施例14～实施例15、对比例5～对比例8及市售制剂喜格迈进行稳定性试验，具体方法如下所述：将实施例12、实施例14～实施例15、对比例5～对比例8及市售制剂喜格迈采用铝塑包装，在长期试验(25℃±2℃&60％RH±10％RH)条件下放置6个月，主要考察指标为有关物质，稳定性结果见表13。

表13实施例12、实施例14～实施例15、对比例5～对比例8及市售制剂喜格迈的稳定性结果(单位：％)

“/”代表未检出或低于检测限不做报告。

由表13可知，实施例、对比例和市售制剂喜格迈均在稳定性试验中均表现出随时间增长，杂质增长的趋势。其中实施例12、实施例14和实施例15，将长期试验6月与0月的数据比较，总杂涨幅均在0.3％左右。喜格迈由于是市售制剂，存在出厂一段时间在市场上流通的情况，按照长期试验6月与0月的数据比较，总杂涨幅在0.4％以上。对比例5，尽管释放曲线较快，但蜡质材料及不溶性辅料的组成，仍旧在维持自身含水量较低的同时，起到阻隔水分的作用。6月后的结果相较于实施例12、实施例14和实施例15，总杂为0.483％，略有增长的原因可能为亲水性辅料甘露醇用量不一致导致。

对比例6～对比例7，使用的粘合剂为丙甲基纤维素E5和聚乙烯吡咯烷酮K30，两个实施例在6月的总杂涨幅均在0.7％-0.8％，稳定性较玉米淀粉和麦芽糊精作为粘合剂的组分，说明相容性差，影响产品质量。

对比例8为参考专利中亲水凝胶骨架工艺，其使用的同为湿法制粒工艺，但API参与制粒后，除释放较快以外，稳定性在6月涨幅已经超过4％。由于尼可地尔的湿热稳定性差，且在高pH的条件下容易降解，所以尼可地尔原料本身不适宜参与湿法制粒工艺。若想使用亲水凝胶骨架，需尽可能采用粉末直压工艺，并设计成胃内漂浮片，在低pH条件下稳定释放。

本发明采用的湿法制粒工艺所制备的尼可地尔缓释片，在大大提高尼可地尔的稳定性的同时，能够满足24h缓释的质量要求。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.尼可地尔缓释片，其特征在于，所述尼可地尔缓释片通过湿法制备工艺获得，制备原料包括：尼可地尔或其盐类衍生物、缓释剂、填充剂、粘合剂、稳定剂、助流剂和润滑剂；按照尼可地尔缓释片质量100%计，其中尼可地尔或其盐类衍生物的含量为1~20%，缓释剂的含量为65~75%，填充剂的含量为5~40%，稳定剂的含量为2~20%，润滑剂的含量为1~5%，粘合剂的含量为2~8%；所述缓释剂为山嵛酸甘油酯与硬脂醇、乙基纤维素复配；山嵛酸甘油酯在尼可地尔缓释片中的含量为37~45%，乙基纤维素的含量为15~23%，所述粘合剂为麦芽糊精和/或玉米淀粉，所述填充剂选自甘露醇，

该尼可地尔缓释片通过包括如下步骤的制备方法制得：

（1）空白颗粒制备：将缓释剂和填充剂混合均匀，加入粘合剂制软材，烘干整粒；

（2）在步骤（1）的空白颗粒中进一步加入尼可地尔、稳定剂、润滑剂、助流剂进行总混；

（3）压片，即得尼可地尔缓释片。

2.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释片，其特征在于，所述填充剂为微粉化的甘露醇，所述微粉化的甘露醇粒径＜100μm。

3.根据权利要求2所述的尼可地尔缓释片，其特征在于，所述微粉化的甘露醇粒径＜25μm。

4.根据权利要求2所述的尼可地尔缓释片，其特征在于，所述微粉化的甘露醇粒径＜10μm。

5.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释片，其特征在于，所述稳定剂选自富马酸、棕榈酸、硬脂酸中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释片，其特征在于，所述助流剂为胶态二氧化硅。

8.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释片，其特征在于，所述制备原料按照重量百分比的组成包括：尼可地尔或其盐类衍生物1~10%、山嵛酸甘油酯37~45%、硬脂醇5~15%、填充剂10~20%、稳定剂5~15%、润滑剂1~2%、助流剂1~2%、粘合剂麦芽糊精或玉米淀粉2~8%。

9.权利要求1~8任意一项所述的尼可地尔缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）空白颗粒制备：将缓释剂和填充剂混合均匀，加入粘合剂制软材，烘干整粒；

（2）在步骤（1）的空白颗粒中进一步加入尼可地尔、稳定剂、润滑剂、助流剂进行总混；

（3）压片，即得尼可地尔缓释片。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，将部分缓释剂和部分填充剂混合均匀，剩余填充剂和剩余缓释剂在步骤（2）加入进行总混。