CN1839836A - 一种制备尼可地尔片的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种尼可地尔片剂的制备方法，在重量比含量范围为0.5％～25.0％的尼可地尔中加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和抗氧化剂制备尼可地尔片剂；该方法是(1)由全部或部分上述物质通过粉末直接压片法制备尼可地尔片，(2)由全部或部分上述物质通过干法制粒压片制备尼可地尔片。(3)由全部或部分上述物质通过空白颗粒法制备尼可地尔片。由于尼可地尔对湿、热不稳定，易降解，不易用湿法制粒压片法生产，而采用上述方法生产可有效地防止尼可地尔的降解，降低了毒副作用的发生，保证了患者用药的安全性和有效性。

Description

一种制备尼可地尔片的方法

                        技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，特别是一种采用粉末直接压片技术或干法制粒压片技术或空白颗粒法生产尼可地尔片的方法。采用该方法可以避免尼可地尔受湿、热的影响而降解，能够提高产品质量及患者用药的安全性。

                        背景技术

尼可地尔，又名烟浪丁、硝烟酯，属硝酸酯类化合物，是目前上市的心血管系统药品中惟一的具有双重作用机制的治疗冠心病、心绞痛的药品。它既有硝酸酯类药物扩张冠状动脉血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，又能阻止细胞内钙离子的游离，增加细胞膜对钾离子的通透性。另外，它还具有抑制血小板聚集，防止血栓形成的作用。

自从1984年首次在日本上市后，经过在全球18年的临床应用，由于尼可地尔所保持的安全纪录，一直以来，内科医生在治疗这一重要患者群时都保持了充足的信心。由于其较小的毒副作用和较少的不良反应，现在，尼可地尔已经成为了一种临床上应用广泛的抗心绞痛药物。

我国1995年开始上市尼可地尔片。由于尼可地尔广阔的临床应用前景以及在国外创下的良好销售业绩，国内先后有20～30家企业引进生产了该品种。但是，由于尼可地尔为硝烟酯类化合物，在湿、热条件下极易降解而产生有害杂质，而国内大多厂家均采用传统的湿法制粒压片法生产，导致尼可地尔在制剂中极不稳定，国产的尼可地尔片往往贮存不到一年就不符合标准的要求，使产品在市场上的流通受到很大影响，几年后，大部分生产该品种的企业纷纷停产，这给尼可地尔在临床上的推广应用带来很大的困难。

本发明采用粉末直接压片或干粉制粒压片或空白颗粒加药压片技术，可以避免尼可地尔在制剂过程中受湿、热的影响而降解，提高了产品质量，降低了毒副作用的发生，保证了患者用药的安全性和有效性。

2005年12月，发明人委托陕西省科学技术信息研究所查新中心对本发明所采用的技术进行了查新。查新点与查新要求为：“采用粉末直接压片技术生产尼可地尔片；采用干粒制粒压片法生产尼可地尔片；采用空白颗粒压片法生产尼可地尔片。”检索词为：“粉末直接压片powder direct tabletting；干法制粒dry granulating/dry granulation；空白颗粒blank granulationtabletting；尼可地尔片nicorandil tablets；制备preparation”。国外检索系统为：“美国DIALOG国际联机检索系统；北京文献服务处联机检索系统；国家科技图书文献中心”。国外检索文档为：“BIOSIS Previews(1996-present)(美国生物学文摘)等10类文档”。国内检索文献为：“《中国科技期刊数据库》(维普资讯，1989年至今)等18类文献”。查新结果为：“国内外相关文献中介绍的尼可地尔制备工艺未见有类似于查新项目粉末直接压片法生产尼可地尔片；干法制粒技术生产尼可地尔片；空白颗粒压片法生产尼可地尔片的相关报道”。

                        发明内容

本发明的目的在于，提供一种利用粉末直接压片技术或干法制粒压片技术或空白颗粒法生产尼可地尔片的方法。

为了实现上述任务，本发明采用如下的技术方案：

一种尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，该方法在重量比含量范围为0.5％～25.0％的尼可地尔药物中加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和抗氧化剂，混匀，压片，即可制得尼可地尔片剂；其中的粘合剂为干压粘合剂；

或用上述尼可地尔、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和抗氧化剂混合均匀，先压制成大片，再将大片用制粒机制成颗粒，最后将颗粒进行压片，即可制得尼可地尔片剂；其中的粘合剂为干压粘合剂；

或用上述稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和抗氧化剂先采用采用传统的湿法制粒法制成空白颗粒，然后加入尼可地尔和润滑剂，混合均匀，压片，即可制得尼可地尔片剂。

本发明首选粉末直接压片方法，第二选择干法制粒压片方法，第三选择先制成不含尼可地尔的空白颗粒，然后加入尼可地尔和适量润滑剂压片的方法。

本发明所采用的方法避免了尼可地尔受湿、热的影响而降解，改善了尼可地尔在制剂中的稳定性，减少了有害杂质的产生，提高了产品质量，有助于减少不良反应的发生事件，保证了患者用药的安全性。

                        具体实施方式

以下结合申请人给出的产品制备生产实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明对上述技术方案的三种制备尼可地尔片剂的方法进行了考察，在考察的处方中，给出的主药尼可地尔的含量范围为0.5％～25.0％(重量比)，虽然低于主药尼可地尔的含量低于0.5％和高于25.0％时仍能制成质量稳定的产品，但在临床应用和药剂学上已无任何意义，本发明的实例未进行考察。

一、粉末直接压片法生产尼可地尔片

实施例1：主药用量为0.5％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	0.5	2.5
磷酸氢钙	22	110
			微晶纤维素	42	210
预胶化淀粉	32	160
			羧甲基纤维素钠	3	15
硬脂酸镁	0.5	2.5
			合计	100	500

制法：按处方量称取各成分，混匀，压片，即得，每片重约500mg，每片含尼可地尔2.5mg。

实施例2：主药用量为6.25％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	6.25	2.5
乳糖	75	30
			微晶纤维素	17.5	7
微粉硅胶	0.75	0.3
			硬脂酸镁	0.5	0.2
合计	100	40

制法：按处方量称取各成分，混匀，压片，即得，每片重约40mg，每片含尼可地尔2.5mg。

实施例3：主药用量为8.3％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	8.3	5
乳糖	70.8	42.5
			微晶纤维素	16.7	10
羧甲基纤维素钠	2.7	1.6
			微粉硅胶	1	0.6
硬脂酸镁	0.5	0.3
			合计	100	60

制法：按处方量称取各成分，混匀，压片，即得，每片重约60mg，每片含尼可地尔5mg。

实施例4：主药用量为7.7％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	7.7	10
乳糖	60	78
			微晶纤维素	20	26
预胶化淀粉	10	13
			交联羧甲基纤维素钠	1.8	2.3
硬脂酸镁	0.5	0.7
			合计	100	130

制法：按处方量称取各成分，混匀，压片，即得，每片重约0.13g，每片含尼可地尔10mg。

实施例5：主药用量为3.6％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	3.6	5
微晶纤维素	68.6	95
			磷酸氢钙	25.3	35
交联聚乙稀吡咯烷酮	2	2.8
			硬脂酸镁	0.5	0.7
合计	100	138.5

制法：按处方量称取各成分，混匀，压片，即得，每片重约0.5g，每片含尼可地尔5mg。

实施例6：主药用量为25.0％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	25	10
乳糖与微晶纤维素的聚合物	71	28.4
			交联羧甲基纤维素钠	2.5	1
微粉硅胶	1	0.4
			硬脂酸镁	0.5	0.2
合计	100	40

制法：按处方量称取各成分，混匀，压片，即得，每片重约40mg，每片含尼可地尔10mg。

二、干法制粒压片法生产尼可地尔片

实施例7：主药用量为0.8％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	0.8	2.5
预胶化淀粉	43	130
			微晶纤维素	19.9	60
低取代羟丙基纤维素	34.8	105
			微粉硅胶	1	3
硬脂酸镁	0.5	1.5
			合计	100	302

制法：按处方量称取除硬脂酸镁的各成分，混匀，用滚压机压成薄片，再用摇摆式制粒机制成适宜的颗粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得，每片重约302mg，每片含尼可地尔2.5mg。

实施例8：主药用量为3.8％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	3.8	5
淀粉	60.7	80
			糊精	7.6	10
蔗糖	22.7	30
			交联聚乙稀吡咯烷酮	2.0	2.6
微粉硅胶	1.2	1.6
			聚乙二醇6000	2.0	2.6
合计	100	131.8

制法：按处方量称取除聚乙二醇6000的各成分，混匀，用滚压机压成薄片，再用摇摆式制粒机制成适宜的颗粒，加入聚乙二醇6000，混匀，压片，即得，每片重约127.3mg，每片含尼可地尔5mg。

实施例9：主药用量为7.2％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	7.2	10
蔗糖	50.1	70
			硫酸钙	20.1	28
低取代羟丙基纤维素	20.1	28
			滑石粉	1.8	2.5
硬脂酸镁	0.7	1.0
			合计	100	139.5

制法：按处方量称取除硬脂酸镁的各成分，混匀，用滚压机压成薄片，再用摇摆式制粒机制成适宜的颗粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得，每片重约139.5mg，每片含尼可地尔10mg。

实施例10：主药用量为20.0％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	20	10
微晶纤维素	60.2	30
			磷酸氢钙	16.2	8
交联羧甲基纤维素钠	3	1.5
			硬脂富马酸钠	0.6	0.3
合计	100	49.8

制法：按处方量称取除硬脂富马酸钠的各成分，混匀，用滚压机压成薄片，再用摇摆式制粒机制成适宜的颗粒，加入硬脂富马酸钠，混匀，压片，即得，每片重约49.8mg，每片含尼可地尔10mg。

三、空白颗粒压片法总生产制备尼可地尔片

实施例11：主药用量为14.4％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	14.4	10
淀粉	60.4	42
			糊精	20.2	14
羧甲基淀粉钠	2.9	2
			10％淀粉浆	1.4	10(约含淀粉1g)
硬脂酸镁	0.7	0.5
			合计	100	约69.5

制法：按处方量称取淀粉、糊精和羧甲基淀粉钠1g，混匀，加入10％淀粉浆制粒，干燥，整粒，加入处方量的尼可地尔、硬脂酸镁及剩余的1g羧甲基淀粉钠，混匀，压片，即得。每片重约69.5mg，每片含尼可地尔10mg。

实施例12：主药用量为2.5％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	2.5	5
淀粉	30.4	60
			乳糖	30.4	60
微晶纤维素	30.4	60
			交联羧甲基纤维素钠	2	4
2％羟丙基甲基纤维素溶液	0.3	25(约含羟丙基甲基纤维素0.5g)
			硼酸	2	4
滑石粉	2	4
			合计	100	约197.5

制法：按处方量称取淀粉、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠1g，混匀，加入2％羟丙基甲基纤维素溶液制粒，干燥，整粒，加入处方量的尼可地尔、硼酸、硬脂酸镁及剩余的1g交联羧甲基纤维素钠，混匀，压片，即得。每片重约197.5mg，每片含尼可地尔5mg。

实施例13：主药用量为1.0％的尼可地尔片的制备

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	1.0	2.5
磷酸氢钙	39.4	100
			预胶化淀粉	29.5	75
糊精	29.5	75
			乙醇	0	适量
硬脂酸镁	0.6	1.5
			合计	100	254.0

制法：按处方量称取尼可地尔、淀粉、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠1g，混匀，加入2％羟丙基甲基纤维素溶液制粒，干燥，整粒，加入处方量的尼可地尔、硼酸、硬脂酸镁及剩余的1g交联羧甲基纤维素钠，混匀，压片，即得。每片重约197.5mg，每片含尼可地尔5mg。

上述实施例还可以列举许多，限于篇幅，不再一一列举，但只要在本发明的技术方案的范围内，均可以达到本发明的目的。

四、采用本发明方法生产的尼可地尔片与传统方法生产的尼可地尔片的稳定性比较

传统方法1：以淀粉浆为粘合剂湿法制粒生产尼可地尔片

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	3.8	5
淀粉	45.6	60
			乳糖	45.6	60
羧甲基淀粉钠	3.0	4
			8％淀粉浆	1.2	20(约含淀粉1.6g)
硬脂酸镁	0.8	1
			合计	100	约131.6

制法：按处方量称取尼可地尔、淀粉、乳糖，混匀，加入适量8％淀粉浆制粒，干燥，整粒，加入处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。每片重约132mg，每片含尼可地尔5mg。

传统方法2：以10％聚维酮的无水乙醇溶液为粘合剂湿法制粒生产尼可地尔片

处方：

名称	含量(％)	1000片投料量(g)
			尼可地尔	14.0	10
乳糖	49.2	35
			预胶化淀粉	28.1	20
羧甲基淀粉钠	2.8	2
			10％聚维酮无水乙醇溶液	0.3	约15ml(约含聚维酮0.15g)
硬脂酸镁	5.6	4
			合计	100	约71.2

制法：按处方量称取尼可地尔、乳糖、预胶化淀粉，混匀，加入适量10％聚维酮无水乙醇溶液制粒，干燥，整粒，加入处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。每片重约71.2mg，每片含尼可地尔10mg。

稳定性比较：采用本发明的方法生产的尼可地尔片与传统方法生产的尼可地尔片的稳定性比较

试验条件	粉末直接压片法	干法制粒压片法	空白颗粒压片法	传统方法1	传统方法2
						实施例3	实施例3	实施例3
	40℃、RH＝75％放置10天	含量从99.2％下降至96.7％	含量从101.5％下降至100.0％						含量从101.3％下降至98.1％	含量从100.6％下降至82.0％	含量从101.3％下降至86.6％
40℃、RH＝75％放置四周				含量从99.2％下降至87.8％	含量从101.5％下降至86.7％	含量从101.3％下降至85.6％	含量从100.6％下降至53.5％	含量从101.3％下降至58.4％
	30℃、RH＝75％放置6个月	含量从99.2％下降至93.4％	含量从101.5％下降至93.5％						含量从101.3％下降至92.1％	含量从100.6％下降至78.7％	含量从101.3％下降至76.5％
室温、RH＝40～75％放置二年				含量从99.2％下降至95.7％	含量从101.5％下降至94.6％	含量从101.3％下降至92.8％	含量从100.6％下降至80.3％	含量从101.3％下降至81.7％

从稳定性研究结果的对比可以看出，采用本发明的方法生产的尼可地尔片明显要比采用传统湿法制粒压片法生产的尼可地尔片稳定，前者在室温下可以放置二年，有效成分含量仍符合质量标准规定(90.0％～110.0％)。

上述实施例的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和抗氧化剂并没有全部给出，经申请人的实践证明，所说的稀释剂选择范围包括乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、淀粉、改良的淀粉、糊精，蔗糖、蔗糖与糊精的聚合物、蔗糖与转化糖、玉米淀粉和硬脂酸镁的共聚物、微晶纤维素、乳糖与微晶纤维素的聚合物、甘露醇、葡萄糖与麦芽糖的共聚物、山梨醇、片剂生产常用的稀释剂的一种或几种均可。

上述改良的淀粉是预胶化淀粉或可压性淀粉。

粘合剂选择范围包括淀粉或淀粉浆，维晶纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素水溶液，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，糊精，蔗糖或糖浆，蔗糖与糊精的聚合物，聚乙稀吡咯烷酮，乙醇，乙醇的水溶液，水，片剂生产常用的粘合剂的一种或几种均可。

崩解剂选择范围包括羧甲基淀粉钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的聚乙稀吡咯烷酮、淀粉、改良的淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、阳离子交换树脂、片剂生产常用的崩解剂的一种或几种均可。

润滑剂选择范围包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、轻质矿物油、滑石粉、聚乙二醇、硼酸、氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠，月桂酸醇硫酸钠、月桂酸醇硫酸镁、聚氧乙稀月桂醇硫酸钠、富马酸、硬脂富马酸钠、己二酸、三醋酸甘油酯、片剂生产常用的润滑剂的一种或几种均可。

助流剂选择范围包括微粉硅胶、滑石粉、硅铝酸钠、片剂生产常用的助流剂的一种或几种均可。

抗氧化剂选择范围包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲，抗坏血酸、维生素E、药品生产常用的抗氧化剂的一种或几种均可。

采用本发明的方法制得的尼可地尔片，其在室温下保存二年以上仍符合质量标准规定，稳定性得到大大改善。实验表明，本发明所采用的方法可用于尼可地尔片的生产。

综上所述，本发明所采用的方法避免了尼可地尔受湿、热的影响而降解，采用本发明所说的方法制成的尼可地尔片在室温下放置二年以上，产品质量仍符合质量标准的规定，大大改善了尼可地尔在制剂中的稳定性，减少了有害杂质的产生，提高了产品质量，有助于减少不良反应的发生事件，保证了患者用药的安全性。

Claims (8)

1.一种尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，该方法在重量比含量范围为0.5％～25.0％的尼可地尔药物中加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和抗氧化剂的部分或全部，混匀，压片，即可制得尼可地尔片剂；其中的粘合剂为干压粘合剂；

或用上述尼可地尔、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和抗氧化剂的部分或全部混合均匀，先压制成大片，再将大片用制粒机制成颗粒，最后将颗粒进行压片，即可制得尼可地尔片剂；其中的粘合剂为干压粘合剂；

或用上述稀释剂、粘合剂、崩解剂和抗氧化剂的部分或全部，先采用采用传统的湿法制粒法制成空白颗粒，然后加入尼可地尔和润滑剂，或加入助流剂，混合均匀，压片，即可制得尼可地尔片剂。

2.如权利要求1所述的尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，所说的稀释剂选择乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、淀粉、改良的淀粉、糊精，蔗糖、蔗糖与糊精的聚合物、蔗糖与转化糖、玉米淀粉和硬脂酸镁的共聚物、微晶纤维素、乳糖与微晶纤维素的聚合物、甘露醇、葡萄糖与麦芽糖的共聚物、山梨醇、片剂生产常用的稀释剂的一种或几种，其重量比为25.0％～98.5％。

3.如权利要求2所述的尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，所说的改良的淀粉是预胶化淀粉或可压性淀粉。

4.如权利要求1所述的尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，所说的粘合剂选择淀粉或淀粉浆，维晶纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素水溶液，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，糊精，蔗糖或糖浆，蔗糖与糊精的聚合物，聚乙稀吡咯烷酮，乙醇，乙醇的水溶液，水，片剂生产常用的粘合剂的一种或几种，其重量比为0.5％～95.0％。

5.如权利要求1所述的尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，所说的崩解剂选用羧甲基淀粉钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的聚乙稀吡咯烷酮、淀粉、改良的淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、阳离子交换树脂、片剂生产常用的崩解剂的一种或几种，其重量比为0.0％～20.0％。

6.如权利要求1所述的尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，所说的润滑剂选择硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、轻质矿物油、滑石粉、聚乙二醇、硼酸、氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠，月桂酸醇硫酸钠、月桂酸醇硫酸镁、聚氧乙稀月桂醇硫酸钠、富马酸、硬脂富马酸钠、己二酸、三醋酸甘油酯、片剂生产常用的润滑剂的一种或几种，其重量比为0.05％～5.0％。

7.如权利要求1所述的尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，所说的助流剂选择微粉硅胶、滑石粉、硅铝酸钠、片剂生产常用的助流剂的一种或几种，其重量比为0.0％～10.0％。

8.如权利要求1的尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，所说的抗氧化剂选择亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲，抗坏血酸、维生素E、药品生产常用的抗氧化剂的一种或几种，其重量比为0.0％～5.0％。