CN115737585A - 一种尼可地尔缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
一种尼可地尔缓释制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115737585A CN115737585A CN202211695186.8A CN202211695186A CN115737585A CN 115737585 A CN115737585 A CN 115737585A CN 202211695186 A CN202211695186 A CN 202211695186A CN 115737585 A CN115737585 A CN 115737585A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nicorandil
- sustained
- release
- release preparation
- sustained release
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 8
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- -1 isonicotinamide nitrate Chemical compound 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound NC=1SC2=C(CN(CC2)C(CC=2OC(=NN=2)C=2C=NC(=NC=2)NC2CC3=CC=CC=C3C2)=O)N=1 ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010069729 Collateral circulation Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HKWLCBGLVAWZRK-CBYCSKBWSA-N methyl (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17s)-14-amino-10,13-dimethyl-3-[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H]2CC[C@H]3[C@@]4(N)CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HKWLCBGLVAWZRK-CBYCSKBWSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种尼可地尔缓释制剂及其制备方法；所述的缓释制剂包含尼可地尔、缓释材料、填充剂、润滑剂，制备方法包括以下步骤：(1)预混：将处方量的填充剂、尼可地尔、缓释材料依次加入设备混合均匀；(2)干法制粒：混匀物料置于干法制粒机中制粒；(3)总混：加入润滑剂，进行混合，得总混颗粒；(4)压片：总混颗粒进行压片即得；所制得的缓释制剂规格为15mg/片，且能实现24小时稳定缓慢释放，所用的缓释材料仅占45%，载药量达到15%，制造成本明显较低。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种尼可地尔缓释制剂及其制备方法。
背景技术
尼可地尔是日本研制的新一类抗心绞痛药物，具有双重抗心绞痛机制：硝酸酯类作用是扩张静脉和心外膜冠状动脉，以及开放K+-ATP通道引起外周动脉和冠状动脉阻力血管扩张。其药理作用是降低心脏前后负荷，增加冠状动脉血流，改善冠状循环，并防止冠状动脉痉挛。扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量；此外，还能解除冠状动脉痉挛，增加侧支循环及心内膜下供血。因此，尼可地尔降低心肌耗氧量的同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。
国内市售片剂为普通制剂，规格为每片5 mg，口服1片/次，3次/d。该药半衰期较短（约为1 h），为了减少给药次数，增加患者的依从性，达到缓慢释放药物，使其更好地发挥药效，减少体内血药浓度的“峰-谷”波动，减轻不良反应，研究开发尼可地尔的缓释制剂具有强烈的临床需求。
徐斌【尼可地尔缓释骨架片的制备[J]. 中南药学 2015年3月 第13卷 第3期】报道了一种尼可地尔的骨架缓释制剂，以尼可地尔与胶态二氧化硅先行混合后，再与60%的缓释材料HPMC K100M，填充剂磷酸氢钙等混合，用10%PVP的乙醇溶液为黏合剂，进行湿法制粒压片，虽然能实现药物24 h内缓慢释放，使用了60% 的HPMC K100M骨架材料，载药量仅为3.75%，且制备工艺较复杂不适合产业化生产，该缓释制剂的制造成本较高；由于尼可地尔遇水容易降解，采用湿法制粒所制备的尼可地尔缓释片不稳定。
罗平【尼可地尔缓释片制备工艺及其体内外释药研究[S]. 湖北中医药大学.2015年】报道了一种尼可地尔缓释片的制剂处方：HPMC K4M用量为37.5%，乙基纤维素EC为22.5%，微晶纤维素MCC为20%，乳糖为15%，粉末直接压片，缓释骨架材料HPMC K4M和EC合计用量达到了60%，而载药量仅为2.5%，该缓释制剂的制造成本仍然较高；采用粉末直接压片很容易导致活性成分的含量不均匀，且尼可地尔规格仅10mg/片，更容易出现尼可地尔含量不均匀的问题。
目前报道的尼可地尔缓释制剂的均使用了高达60%的骨架缓释材料导致生产制造成本明显较高，采用湿法制粒容易导致尼可地尔降解，采用粉末直接压片由于尼可地尔成分仅占片剂的2.5%必然会导致尼可地尔含量不均匀的问题，目前研究报道的技术方案均不适用于工业大生产，亟需研究开发一种能适应于工业化大生产的尼可地尔缓释制剂的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种使用骨架缓释材料占比更少的、载药量相对更高、尼可地尔含量更均匀且稳定性更好的、适合工业化大生产的尼可地尔缓释制剂。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
提供一种尼可地尔的缓释制剂，包含尼可地尔、缓释材料、填充剂、润滑剂。
本发明的缓释材料选自羟丙甲纤维素K4M CR和羟丙甲纤维素K100 LV的组合，且尼可地尔与羟丙甲纤维素K4M CR和羟丙甲纤维素K100 LV的质量比为15：13～18：18～25。
本发明的填充剂选自乳糖，所述尼可地尔与填充剂的质量比为15：30～55。
本发明的润滑剂选自硬脂酸或其药学上可接受的盐，所述尼可地尔与润滑剂的质量比为15：0.3～1.0。
进一步地，所述的润滑剂为硬脂酸镁，尼可地尔与硬脂酸镁的质量比为15：0.5。
本发明提供一种制备尼可地尔缓释制剂的方法，包括以下步骤：
A)预混：按处方量称量填充剂、尼可地尔、缓释材料，依次加入设备混合均匀；
B)干法制粒：混匀物料置于干法制粒机中制粒；
C)总混：加入处方比例的硬脂酸镁进行混合，得总混颗粒；
D)压片：总混颗粒进行压片即得。
本发明所述的尼可地尔缓释制剂为24小时缓慢释放药物，在中国药典方法（2020年版四部通则0931第二法，50rpm，PH6.8溶出介质）条件下，所述的尼可地尔缓释制剂的累计溶出率同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过20％的尼可地尔活性成分；
B)在6小时内溶出40％～55％的尼可地尔活性成分；
C)在24小时内溶出不低于90％的尼可地尔活性成分。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的缓释制剂可以实现24小时缓慢释放，且所用的骨架缓释材料的量仅占片剂重量的35%（w/w），载药量达到15%，并且制备工序简单，含量均匀度更好，质量稳定，生产成本明显较低，可以有效解决现有技术中使用高达60%的缓释材料的高成本问题，更适合工业化大生产。
附图说明
图1为PH6.8介质中尼可地尔缓释片的累计溶出曲线图（溶出率%，n=6）。
具体实施方式
通用制备例：
（1）预混：按处方量称量乳糖、尼可地尔、羟丙甲纤维素K4M CR、羟丙甲纤维素K100LV，乳糖过80目筛（筛网孔径0.18mm），尼可地尔原料药粒径D90小于50μm，置于三维混合机混匀12min。
（2）干法制粒：混匀物料置于干法制粒机中制粒，制粒参数: 水平进料速度10rpm/min、垂直进料速度400rpm/min、压轮压力12 kN/cm、压轮间隙1.6mm、压轮转速3rpm/min、整粒转速100rpm/min、整粒筛网孔径0.8mm。
（3）总混：按处方比例加入硬脂酸镁，置于三维混合机混匀10min。
（4）压片：压片机压片，调整片重:100mg，片剂硬度控制在3～6kg。
以上制备工序，还可根据需要进行尼可地尔缓释片的薄膜包衣或其他包衣，目的是保护药片。
实施例1:
处方配比（15mg规格）：
| 物料名称 | 作用 | 处方/mg | 质量占比/% | 试制1000片/g |
| 尼可地尔 | 活性成分 | 15 | 15.0 | 15 |
| 羟丙甲纤维素K4M CR | 缓释材料 | 15 | 15.0 | 15 |
| 羟丙甲纤维素K100 LV | 缓释材料 | 20 | 20.0 | 20 |
| 乳糖 | 填充剂 | 49.5 | 49.5 | 49.5 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 片重 | / | 100 | / | / |
制备方法：参照通用制备例进行预混、干法制粒、总混、压片等工序制备尼可地尔缓释片。
所制备的尼可地尔缓释片，骨架缓释材料羟丙甲纤维素（HPMC）K4M CR和HPMCK100 LV共占35%，尼可地尔的载药量为15%，制备工序简单，顺应性好。
实施例2-6和对比例1-3:
处方配比（试制1000片，单位g）,如下：
| 物料名称 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 |
| 尼可地尔 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 10 |
| HPMC K4M CR | 13 | 13 | 15 | 18 | 18 | / | 60 | 35 |
| HPMC K100 LV | 20 | 22 | 18 | 22 | 25 | 60 | / | / |
| 乙基纤维素 | / | / | / | / | / | / | / | 20 |
| 微晶纤维素 | / | / | / | / | / | / | / | 19.5 |
| 乳糖 | 51.5 | 49.5 | 51.5 | 44.5 | 41.5 | 24.5 | 24.5 | 15 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
制备方法：实施例2-6和对比例1-2参照通用制备例进行预混、干法制粒、总混、压片等工序制备尼可地尔缓释片；对比例3为更换HPMC K100 LV为乙基纤维素（EC）同时添加微晶纤维素，采用常规的粉末直接压片法进行制备。
试验1：尼可地尔缓释片在PH6.8介质中的累计溶出率（%）试验
参照《中国药典》2020年版四部通则0931 溶出度与释放度测定法第二法桨法，50rpm，PH6.8的溶出介质，介质温度37℃，取样时间点和累计溶出率的数据见下表：
| 取样点（h） | 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 |
| 实施例1 | 13.7 | 25.1 | 43.7 | 59 | 73.1 | 83.6 | 89.6 | 94 | 98.1 | 99.2 | 100.1 |
| 实施例2 | 19 | 30.4 | 50.3 | 63.4 | 78.2 | 88.2 | 94.5 | 99.5 | 100 | 100.2 | 100.3 |
| 实施例3 | 15 | 27.6 | 45 | 60.7 | 76 | 85.2 | 90.8 | 95 | 99.4 | 99.9 | 100.1 |
| 实施例4 | 18.7 | 28.8 | 49.3 | 62 | 77.3 | 85.9 | 94.7 | 99.7 | 100 | 100.1 | 100.2 |
| 实施例5 | 12.2 | 23.6 | 42.3 | 58.2 | 72.5 | 84 | 89.3 | 94.1 | 97.8 | 99.4 | 100.3 |
| 实施例6 | 11 | 22.5 | 40.3 | 57.1 | 71.4 | 84.2 | 89.5 | 95 | 98.1 | 99.4 | 100.2 |
| 对比例1 | 40.3 | 67.9 | 88 | 99.8 | 100.1 | 100.1 | / | / | / | / | / |
| 对比例2 | 45.5 | 70.1 | 90.5 | 100 | 100.3 | 100.3 | / | / | / | / | / |
| 对比例3 | 55.1 | 83.4 | 98.3 | 100 | 100.2 | 100.2 | / | / | / | / | / |
由于药物在胃里停留约2小时，本试验直接采用PH6.8的溶出介质作为制剂研究中有区分力的溶出介质进行试验，结果见图1。从上表实施例1-6和对比例1-3的溶出数据可以看出，HPMC K4M CR和HPMC K100 LV是影响尼可地尔溶出的关键因素，然而并非骨架材料使用量越多越能够起到缓释效果，数据显示：HPMC K4M CR和HPMC K100 LV的合用明显优于单用，也明显优于HPMC K4M与EC的合用。尼可地尔与HPMC K4M CR和HPMC K100 LV的质量比为15：（13～18）：（18～25）时，所制得的尼可地尔缓释制剂可以保持24小时内平稳释放，其中1小时内释放不超过20%，3小时释放20～35%，6小时释放40～55%，9小时释放55～65%，12小时释放70～80%，18-24小时释放大于90%。此外，从实施例5-6与实施例1的对比发现，增加HPMCK4M CR和HPMC K100 LV的量并不能显著影响尼可地尔的缓释作用，为了节约生产成本，尼可地尔与HPMC K4M CR和HPMC K100 LV的最优质量比为15：15：20。
试验2：含量均匀度测试
按照《中国药典》2020年版四部通则0941 含量均匀度检查法，取实施例1-6和对比例1-3所制备的尼可地尔缓释片各10片进行含量均匀度测定，计算A+2.2S值，见下表：
| 序号 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 |
| 平均值（%） | 100.10 | 100.08 | 99.87 | 100.02 | 100.21 | 99.95 | 100.45 | 100.24 | 102.01 |
| A+2.2S | 5.3 | 6.2 | 5.8 | 5.7 | 5.5 | 6.1 | 7.8 | 7.0 | 13.8 |
从上表数据看出，实施例1-6和对比例1-2采用干法制粒制备的尼可地尔缓释片的含量均匀度A+2.2S的值明显小于对比例3所述的粉末直接压片制备的尼可地尔缓释片，说明干法制粒制备的尼可地尔缓释制剂的含量均匀性相比粉末直接压片更好。从10片药片的含量测定的平均值也看出，对比例3的平均值为102.01%，较明显地偏移投药量2个百分点，说明对比例3采用的粉末直接压片制备的尼可地尔缓释制剂含量容易出现偏差、不够均匀，不适合进入工业化大生产。
进一步地分析，实施例1-6的A+2.2S数值略比对比例1-2要低，也就是对比例1-2的含量均匀性相对于实施例1-6略差，说明缓释材料用量较大时会存在混合不够均匀的一些不足。
试验3：填充剂的筛选
参照实施例1的处方配比，填充剂为乳糖，或微晶纤维素，或乳糖和微晶纤维素的组合（质量比为3:4）。考察制备尼可地尔缓释片的工艺顺应性、尼可地尔缓释片在PH6.8介质中的溶出情况、加速试验中有关物质变化情况。
试验结果显示，填充剂为乳糖，或者为乳糖和微晶纤维素的组合（质量比为3:4）时，其干法制粒的颗粒流动性较好，制粒的顺应性均较好，使用乳糖作为填充剂的片子较光滑，而使用微晶纤维素作为填充剂时制粒顺应性较差。所制得的三种尼可地尔缓释片在PH6.8介质中的溶出情况显示，微晶纤维素有促进尼可地尔溶出的现象，乳糖和微晶纤维素的组合（质量比为3:4）作为填充剂时12小时即溶出达到90%以上。在加速试验的稳定性考察中，乳糖和微晶纤维素的组合（质量比为3:4）、微晶纤维素分别作为填充剂制备的尼可地尔缓释片的有关物质明显增长，药片存在吸湿现象。为了使所制备的尼可地尔实现24小时稳定释放且质量稳定，优选乳糖作为填充剂，且乳糖的售价比微晶纤维素要便宜。
试验4：乳糖用量考察
拟定尼可地尔与HPMC K4M CR和HPMC K100 LV的质量比为15：15：20，尼可地尔与乳糖的质量比为15:30、15:45、15:55、15:60，参照实施例1所述的制备方法制成尼可地尔缓释片，参照试验1所述的PH6.8介质进行溶出试验。发现乳糖的用量并不明显影响尼可地尔缓释制剂的溶出，尼可地尔与乳糖的质量比为15:60时的溶出略有减慢，说明尼可地尔与乳糖的质量比为15:30、15:45、15:55所制备的缓释制剂都能满足24小时平稳释放药物的效果。
试验5：硬脂酸镁的用量考察
参照实施例1的的处方配比，硬脂酸镁质量占比为0.3%、0.5%、1%时参照实施例1所述制粒方法制备尼可地尔缓释片，考察所制得的尼可地尔缓释片在PH6.8介质中的溶出情况。
试验结果显示，硬脂酸镁质量占比为0.3%、0.5%、1.0%时不影响尼可地尔缓释制剂的溶出，优选硬脂酸镁质量占比为0.5%。
试验6：尼可地尔原料药粒径的考察
将D90粒径为33μm、49μm、78μm和150μm的四种尼可地尔原料药，参照实施例1的的处方配比，参照通用制备例制备成尼可地尔缓释片，按试验1所述方法考察在PH6.8介质中的溶出情况。
数据结果显示，D90为33μm和49μm的尼可地尔原料药制备的尼可地尔片能达到24小时缓慢释放，D90为78μm的尼可地尔原料药制备的尼可地尔缓释片在16小时时释放达到99%，而D90为150μm尼可地尔原料药制备的尼可地尔缓释片在10小时时释放达到99%。随着尼可地尔原料药D90粒径的增加，溶出明显加快，优选以D90为50μm以内的尼可地尔原料药来制备尼可地尔缓释制剂，可制备成24小时缓慢释放的尼可地尔缓释片。
试验7：稳定性考察
对实施例1所制得的尼可地尔缓释片在加速条件（温度为40℃，湿度为75%）和长期条件下放置3个月，进行稳定性考察，主要考察指标为含量测定和有关物质，结果见下表：
从上表看出，实施例1所制得的尼可地尔缓释片在长期条件和加速条件下放置3个月均较稳定，均符合质量标准的限度范围，即N-(2-羟乙基)异烟酰胺硝酸酯的峰面积不得大于供试品溶液主峰面积的0.5%，其他单杂的峰面积不得大于供试品溶液主峰面积的0.1%，除N-(2-羟乙基)异烟酰胺硝酸酯外的总杂质的峰面积不得大于供试品溶液主峰面积的0.25%。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种尼可地尔缓释制剂，所述的尼可地尔缓释制剂为24小时缓慢释放药物，在中国药典方法（2020年版中国药典四部通则0931第二法，50rpm，PH6.8溶出介质）条件下，所述的尼可地尔缓释制剂的累计溶出率同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过20％的尼可地尔活性成分；
B)在6小时内溶出40％～55％的尼可地尔活性成分；
C)在24小时内溶出不低于90％的尼可地尔活性成分。
2.权利要求1所述的一种尼可地尔缓释制剂的制备方法，所述的缓释制剂包含尼可地尔、缓释材料、填充剂、润滑剂，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：
A)预混：按处方量称量填充剂、尼可地尔、缓释材料，依次加入设备混合均匀；
B)干法制粒：混匀物料置于干法制粒机中制粒；
C)总混：加入处方比例的硬脂酸镁进行混合，得总混颗粒；
D)压片：总混颗粒进行压片即得。
3.根据权利要求2所述的一种尼可地尔缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述缓释材料选自羟丙甲纤维素K4M CR和羟丙甲纤维素K100 LV的组合，且尼可地尔与羟丙甲纤维素K4M CR和羟丙甲纤维素K100 LV的质量比为15：13～18：18～25。
4.根据权利要求2-3任一项所述的一种尼可地尔缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述填充剂选自乳糖，所述尼可地尔与填充剂的质量比为15：30～55。
5.根据权利要求2-3任一项所述的一种尼可地尔缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸或其药学上可接受的盐，所述尼可地尔与润滑剂的质量比为15：0.3～1.0。
6.根据权利要求5所述的一种尼可地尔缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁，尼可地尔与硬脂酸镁的质量比为15：0.5。
7.根据权利要求1-6所述的一种尼可地尔缓释制剂的制备方法，其特征在于：尼可地尔的粒径D90小于50μm。
8.根据权利要求2-7任一项制备得到的尼可地尔的缓释制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211695186.8A CN115737585A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 一种尼可地尔缓释制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211695186.8A CN115737585A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 一种尼可地尔缓释制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115737585A true CN115737585A (zh) | 2023-03-07 |
Family
ID=85347733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211695186.8A Pending CN115737585A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 一种尼可地尔缓释制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115737585A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1839836A (zh) * | 2006-02-09 | 2006-10-04 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种制备尼可地尔片的方法 |
| CN1994283A (zh) * | 2005-09-26 | 2007-07-11 | 刘凤鸣 | 尼可地尔的缓释制剂 |
-
2022
- 2022-12-28 CN CN202211695186.8A patent/CN115737585A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1994283A (zh) * | 2005-09-26 | 2007-07-11 | 刘凤鸣 | 尼可地尔的缓释制剂 |
| CN1839836A (zh) * | 2006-02-09 | 2006-10-04 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种制备尼可地尔片的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 徐斌: "尼可地尔缓释骨架片的制备", 中南药学, vol. 13, no. 03, 20 March 2015 (2015-03-20), pages 273 - 276 * |
| 金桂兰, 等: "尼可地尔骨架型缓释片的处方优化及体外释药研究", 中国药房, vol. 27, no. 25, 8 January 2016 (2016-01-08), pages 3564 - 3566 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2022012172A1 (zh) | 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法 | |
| EP3749286B1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| CN102138911B (zh) | 一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法 | |
| CN113616624B (zh) | 一种恩格列净二甲双胍缓释制剂及其制备方法 | |
| KR20200082006A (ko) | 토파시티닙 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
| CN102258492A (zh) | 溴新斯的明缓释片剂及其制备方法 | |
| CN102085195A (zh) | 琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法 | |
| CN111297813A (zh) | 一种对乙酰氨基酚片及其制备方法 | |
| CN115737585A (zh) | 一种尼可地尔缓释制剂及其制备方法 | |
| CN116370430B (zh) | 一种达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法 | |
| CN116983272A (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定缓释片及其制备方法 | |
| EP3558300B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of asimadoline | |
| CN102824644B (zh) | 使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片 | |
| CN116898816A (zh) | 一种替米沙坦氨氯地平片及其制备方法 | |
| CN117122572A (zh) | 一种瑞巴派特片及其制备方法 | |
| CN113616613A (zh) | 一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂及其制备方法 | |
| CN108721235B (zh) | 一种含有曲美他嗪或其盐的固体药物组合物及其制备方法 | |
| CN112826806A (zh) | 一种缬沙坦片制备方法和缬沙坦片 | |
| CN114404377B (zh) | 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法 | |
| CN113694052B (zh) | 一种含有对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的包衣片剂 | |
| CN102525939B (zh) | 高载药量对氨基水杨酸缓释微丸及其肠溶制剂 | |
| JPS6242918A (ja) | 持続性製剤 | |
| CN117982444A (zh) | 一种利格列汀二甲双胍组合物及其制备方法 | |
| CN117797108A (zh) | 一种富马酸比索洛尔组合物片剂 | |
| CN106491550B (zh) | 一种含有喹硫平或其药学上可接受的盐的缓释片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |