CN117797108A - 一种富马酸比索洛尔组合物片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种富马酸比索洛尔组合物片剂及其制备方法。本发明富马酸比索洛尔片剂由富马酸比索洛尔、壳聚糖、木糖醇、崩解剂和润滑剂组成，其中壳聚糖和木糖醇协同提高片剂的含量均匀性，且具有优异的稳定性，同时制备工艺简单，采用直接混合，无需多次等量递加混合，适合工业化大生产。

Description

一种富马酸比索洛尔组合物片剂

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种富马酸比索洛尔组合物片剂。

背景技术

富马酸比索洛尔是β受体阻滞剂，对支气管和血管平滑肌的β1-受体有高亲和力，从而使血管扩张，血压降低，适用于高血压、冠心病、及中度至重度慢性稳定性心力衰竭等症，其结构如下：

CN101467985B公开了一种富马酸比索洛尔分散片及其制备方法，处方中含有55％的磷酸氢钙，我们在按照该处方进行试验时，发现磷酸氢钙比例过高，压片时出现颜色发黑的问题，且在存储过程中稳定性差。CN103127016B公开了一种富马酸比索洛尔片剂组合物及其制备方法，工艺中采用等量递加法将原辅料混合均匀。等量递加法工艺比较繁琐，生产中会存在设备不匹配，需要多次更换设备，对于小规格化合物会造成最终含量偏低的问题。CN112245401A公开了一种用于治疗高血压、冠心病的药物片剂及其制备方法，工艺中采用了湿法制粒工艺，其稳定性并不理想。GB2444904B通过控制富马酸比索洛尔和各辅料的粒径以提高混合均匀性。

Formulation and evaluation of bisoprolol fumarate optizorbdispersible tablet to improve tablet disintegration,B.Lavanya et al.J.WorldJournal Of Pharmacy And Pharmaceutical Sciences.2015,4(1),561-576基于使用海藻酸和碳酸钙等超级崩解剂的OptiZorb技术，获得了溶出较快的富马酸比索洛尔分散片，但难以在无包装状态下长期将分解抑制于最低限度而维持作为片剂的充分的稳定性。

已上市产品Concor是薄膜包衣片，在包衣过程中使用的溶剂可能会对制剂中的有关物质产生不利影响，将包衣层去掉能够提高制剂的稳定性，但是原研制剂中使用了磷酸氢钙，在失去包衣层的掩盖后，面芯就会呈现灰色，且具有苦味。

另外，现有技术为最大限度降低制备过程对物质稳定性的影响，采用粉末直压工艺，但是直压工艺对于低剂量药物存在含量均匀度的挑战，特别是大生产中可能存在生产过程中原辅料分层的风险，而富马酸比索洛尔片为刻痕片，半片的含量均匀度更是极大的挑战。

因此，需要一种制备工艺简单、含量均匀度高且稳定性好的富马酸比索洛尔组合物片剂。

发明内容

鉴于现有小剂量富马酸比索洛尔片的不足，本发明提供了一种富马酸比索洛尔组合物片剂。本发明富马酸比索洛尔组合物片剂具有优异的含量均匀度，稳定性高，口感好，制备工艺简单。

本发明具体通过以下方案实现：

一种富马酸比索洛尔组合物片剂，包括富马酸比索洛尔、壳聚糖、填充剂、崩解剂和润滑剂。

优选的，所述填充剂为木糖醇。

优选的，所述富马酸比索洛尔与壳聚糖的重量比为1：0.2-1。

进一步优选的，所述富马酸比索洛尔与壳聚糖的重量比为1：0.5。

优选的，所述富马酸比索洛尔和木糖醇的重量比为1：15-25。

进一步优选的，所述富马酸比索洛尔和木糖醇的重量比为1：18-23。

最优选的，所述富马酸比索洛尔和木糖醇的重量比为1：20。

优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

优选的，所述富马酸比索洛尔与润滑剂的重量比为1：0.2-1。

优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素中的一种或多种。

优选的，所述富马酸比索洛尔与崩解剂的重量比为1：0.2-0.8。

在一种优选的实施方案中，所述富马酸比索洛尔组合物片剂由下述重量份的原料组成：

在一种优选的实施方案中，所述富马酸比索洛尔组合物片剂由以下重量份的原料组成：

本发明还提供了一种上述富马酸比索洛尔组合物片剂的制备方法，将富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，加入填充剂后继续充分混合，最后再加入崩解剂、润滑剂，混合均匀后，压制成片。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：本发明富马酸比索洛尔组合物片剂口感良好，生产工艺简单，采用直接混合，无需多次等量递加混合，木糖醇和壳聚糖协同提高了富马酸比索洛尔的含量均匀度，且具有良好的稳定性，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明实施例及对比实施例富马酸比索洛尔片规格均为5mg/片。

实施例1

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入木糖醇，混合均匀，最后加入低取代羟丙纤维素和滑石粉，混合均匀后压制成片。

实施例2

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入木糖醇，混合均匀，最后加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后压制成片。

实施例3

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入木糖醇，混合均匀，最后加入交联羧甲基纤维素和硬脂酸富马酸钠，混合均匀后压制成片。

实施例4

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入木糖醇，混合均匀，最后加入低取代羟丙纤维素和滑石粉，混合均匀后压制成片。

实施例5

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入木糖醇，混合均匀，最后加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸钙，混合均匀后压制成片。

实施例6

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入木糖醇，混合均匀，最后加入低取代羟丙纤维素和滑石粉，混合均匀后压制成片。

实施例7

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入木糖醇，混合均匀，最后加入低取代羟丙纤维素和滑石粉，混合均匀后压制成片。

实施例8

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入甘露醇，混合均匀，最后加入低取代羟丙纤维素和滑石粉，混合均匀后压制成片。

实施例9

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入微晶纤维素，混合均匀，最后加入低取代羟丙纤维素和滑石粉，混合均匀后压制成片。

实施例10

将处方量富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，然后加入山梨醇，混合均匀，最后加入低取代羟丙纤维素和滑石粉，混合均匀后压制成片。

对比实施例1

将处方量富马酸比索洛尔与木糖醇充分混合，加入低取代羟丙纤维素和滑石粉，混合均匀后压制成片。

对比实施例2

将处方量富马酸比索洛尔、海藻酸、碳酸钙、乳糖加入到22号筛混合过筛，放至研钵中，再加入淀粉糊研杵混合，干燥，然后加入硬脂酸镁和滑石，混合，用16工位旋转压片机对制剂进行压片，即得。

对比实施例3

将处方量比索洛尔、甘露醇、淀粉、微晶纤维素混合15分钟，然后加入硬脂酸镁，混合2分钟，压片，即得。

对比实施例4

称取一半处方量的微晶纤维素PH101和交联聚维酮与处方量的磷酸氢钙；混匀后用水制软材，用18目筛制粒，于50℃烘箱中烘2小时，取出用30目筛整粒，将所得颗粒与处方量的富马酸比索洛尔、微粉硅胶、硬脂酸镁以及剩余的微晶纤维素PH101和交联聚维酮混匀后，用6mm浅凹冲压片即得。

对比实施例5

按所述处方量称取各组分，并将富马酸比索洛尔过100目筛；采用等量递加法将富马酸比索洛尔、乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚维酮混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；压片，控制压力在1.0～3.0KN，使片剂的硬度在40～60N。

对比实施例6

将处方量富马酸比索洛尔、Polyox N12K、卡泊姆940P、PVP K-30和磷酸二钙加入至研钵中研磨混合均匀，过60号筛，加入碳酸氢钠和硬脂酸镁、滑石粉，充分混合够压缩，在9工位旋转压片机上使用9mm圆形平冲头压片，即得。

对比实施例7

将富马酸比索洛尔和乳糖混合后，放入流化床造粒机，将处方量羟丙基纤维素配制成5％的羟丙基纤维素的乙醇溶液后进行喷雾，所得粉末在流化床中干燥并用22目筛子过筛，然后加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，即得。

对比实施例8

将富马酸比索洛尔、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠依次过20目筛，加入至双锥搅拌器(15±2rpm)搅拌混合，硬脂酸镁过20目筛后加入搅拌器中，继续搅拌5min，旋转压片机压片，即得。

对比实施例9

将处方量富马酸比索洛尔和玉米淀粉共同过40目筛，再与无水磷酸氢钙共同过筛，再将混粉加入湿法制粒锅内，用适量水进行进行湿法制粒，将制得的颗粒加入至流化床中进行干燥直至干燥失重值不大于2％，将干颗粒过40目筛，粉碎，再过40目筛直至所有颗粒可通过40目筛，然后将微晶纤维素、交联聚维酮和胶态二氧化硅共同过30目筛，再与上述制得的干颗粒共同加入混合料斗内混合30min，将硬脂酸镁过60目筛加入至混合料斗内进行总混，压片，即得。

对比实施例10

将处方量微晶纤维素、乳糖和淀粉混合均匀，加入溶有富马酸比索洛尔的50％聚维酮乙醇溶液，搅拌均匀后制成软材，过20目筛，制成颗粒，60℃干燥30min，过18目筛，加入硬脂酸镁混合，压片即得。

对比实施例11

将富马酸比索洛尔和赋形剂过80号筛，然后将药品和所有物料均匀混合，压制成片，即得。

对比实施例12

将富马酸比索洛尔溶解在甲醇和二氯甲烷(1:1)的混合溶剂中，再将4.5倍药物重量的乙基纤维素和4.5倍药物重量的羟丙甲纤维素的混合物倒入含有药物的溶剂中，搅拌均匀，直至溶剂完全蒸发，过筛，保留100μm-200μm的富马酸比索洛尔固体分散体粉末备用。将50份富马酸比索洛尔固体分散体和处方量100μm-200μm的辅料PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压制成片，即得。

验证实施例

1.口感及含量均匀度试验

口感测试：取实施例、对比实施例片剂和参比制剂(去掉包衣膜)，以健康志愿者含水吞服，评判口感。

含量均匀度参照《中国药典》2020年版第四部<0941含量均匀度检查法>考察。

整片含量均匀度：取待测片剂10片(参比制剂Concor需去掉包衣膜)，每片分别置50ml(5mg规格)量瓶中，加水使富马酸比索洛尔溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，测定含量。半片含量均匀度：取待测片剂5片(参比制剂Concor需去掉包衣膜)，沿中心刻痕均匀掰成两瓣，分别置50ml(5mg规格)量瓶中，加水使富马酸比索洛尔溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，测定含量。

表1口感及含量均匀度试验结果

经试验，本发明含有壳聚糖和木糖醇的富马酸比索洛尔组合物片剂口感和含量均匀性好，优于现有技术组合物片剂。

2.稳定性试验

参照《中国药典》2020年版第四部<9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则>进行稳定性考察。

加速试验：取实施例、对比例所得片剂以及参比制剂Concor(均除去外包装)，置于40℃±2℃、75％RH±5％RH条件下，放置6个月后取样，HPLC检测杂质含量。进行三次平行试验，结果取平均值。

有关物质HPLC色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至5.5)-乙腈(70∶30)为流动相A，以0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至5.5)-乙腈(35∶65)为流动相B，按梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温25℃；检测波长为225nm；进样体积10μl。

表2加速试验测定结果

经试验，本发明含有壳聚糖和木糖醇的富马酸比索洛尔组合物片剂加速6个月后有关物质增加不明显，具有优异的稳定性。对比实施例4、对比实施例6和对比实施例9、12初始有关物质较多，可能是由于对比实施例4、9制备方法采用湿法制剂且加热时间较长，对比实施例6有研磨操作，与空气接触时间较长导致的。

Claims (10)

1.一种富马酸比索洛尔组合物片剂，其特征在于，包括富马酸比索洛尔、壳聚糖、填充剂、崩解剂和润滑剂。

2.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔组合物片剂，其特征在于，所述填充剂为木糖醇。

3.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔组合物片剂，其特征在于，所述富马酸比索洛尔与壳聚糖的重量比为1：0.2-1。

4.根据权利要求3所述的富马酸比索洛尔组合物片剂，其特征在于，所述富马酸比索洛尔与壳聚糖的重量比为1：0.5。

5.根据权利要求2所述的富马酸比索洛尔组合物片剂，其特征在于，所述富马酸比索洛尔和木糖醇的重量比为1：15-25；优选1：18-23。

6.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔组合物片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔组合物片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔组合物片剂，其特征在于，由以下重量份的原料组成：

9.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔组合物片剂，其特征在于，由以下重量份的原料组成：

10.一种权利要求1-9任一项权利要求所述的富马酸比索洛尔组合物片剂的制备方法，其特征在于，将富马酸比索洛尔与壳聚糖充分混合，加入填充剂后继续充分混合，最后再加入崩解剂、润滑剂，混合均匀后，压制成片。