HU196705B

HU196705B - Process for producing stable nicorandyl compositions

Info

Publication number: HU196705B
Application number: HU87123A
Authority: HU
Inventors: Yoshimitsu Iida; Shuji Sumida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1987-01-16
Publication date: 1989-01-30
Also published as: DK19187A; HUT44435A; EP0230932B1; AU6764887A; CN87100285A; PT84124B; NO173590B; EP0230932A3; NO870212D0; CN1009525B; DK19187D0; CA1285486C; KR940000232B1; EP0230932A2; HK66193A; GR3002288T3; FI87043B; FI87043C; NZ218917A; EG18088A

Description

A találmány tárgya eljárás stabil nikorandil-[N-{2-hidroxi-etil)-nikotinamid-nitrát-észter]készítmények előállítására.

Közelebbről, a találmány nikorandilt, legalább 0,5 tömeg% környezeti hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsírsavat vagy hosszúszénláncú zsíralkoholt és kívánt esetben legalább 0,1 tömeg% telített vagy telítetlen dikarbonsavat vagy aromás hidroxi-savat így fumársavat, oxálsavat, szalicilsavat, borkősavat vagy glutársavat — tartalmazó stabil készítmény előállítására vonatkozik.

A nikorandil szívkoszorúér-tágító és szívkoszorúér-összehúzódást gátló hatással rendelkezik, és különféle típusú angina pektoriszok kezelésére használható, miközben a szív-érrendszeri keringés dinamikájára és a szív-funkciókra minimális hatást fejt csak ki (17463/ 1983 számon közzétett, és 9323/1978 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírások).

A njkorandil-készítmények száraz állapotban viszonylag stabilak, de nedves körülmények között instabilak, így előállításuk és tárolásuk során különös gondot kell fordítani arra, hogy a készítmény ne érintkezzen közvetlenül nedvességgel, például nedvesség ellen tökéletesen védő csomagolással kell ellátni, ami viszont meglehetősen drága.

A nikorandilt kristályos formában is viszonylag stabil, de kimutatható, hogy ha a nikorandilt szokásos módon tablettává préselik, instabillá válik, és a tabletta nikorandil-tartalma kimutathatóan csökken az idővel. A fenti probléma elkerülése a rikorandil-kristályokat szokásos módon egy vagy több környezeti hőmérsékleten szilárd, zsírszerű vagy viaszos anyaggal vonják be a tablettává préselés előtt (145659/1982 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírás).

Ez a módszer valóban hatásos módja a nikorandil stabilizálásának, azonban nagyon költséges, mivel nemcsak megfelelő berendezést igényel a nikorandil-kristályok szokásos hőmérsékleten szilárd zsírokkal vagy viaszokkal való bevonására, hanem a bevonat elkészítése is időigényes művelet.

Célunk olyan eljárás kidolgozása volt, amelynek segítségével nemcsak nedves körülmények között, hanem a tablettakészítés során kifejtett présnyomás mellett is stabil nikorandil-készítmények állíthatók elő. Mivel a nikorandil-készítmények stabilitása a tablettakészítéskor kifejtett présnyomás növelésével csökken, felismertük, hogy a nikorandil-kristályok deformálódását és kristályrácsuk felbomlását kell elkerülni, amely a kompressziós erő hatására jön létre.

A préseléskor a porrészecskék közötti súrlódás csökkentésére szokásosan magnézium-sztearátot vagy kalcium-sztearátot használnak. Ezért a nikorandilt fokozatosan növekvő mennyiségű (a szokásosan alkalmazott mennyiség 1 — 2-szeresénél 10-szereséig növekvő mennyiségű) fenti síkosítóanyaggal kevertük, és tablettává préseltük a keveréket, azonban az így kapott tabletta sem volt megfelelő a nikorandil stabilitása szempontjából.

Meglepő módon viszont azt tapasztaltuk, hogy ha a nikorandilt környezeti hőmérsékleten szilárd, hoszszúszénláncú zsírsavval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal, és kívánt esetben bizonyos szerves savval összekeverjük, az elegyet tablettává préselve jelentősen megnövekedett stabilitású nikorandil-készítményt kapunk.

A találmány szerinti eljárás a fenti felismerésen alapul. A találmány szerinti eljárás teljesen eltérő a nikorandil-kristályok ismert, szokásos körülmények között szilárd zsírokkal vagy viaszokkal való bevonásától. A találmány egyrészt stabil nikorandil-készítmény előállítására vonatkozik, oly módon, hogy a nikorandilt a készítmény össz-tömegére vonatkoztatva legalább 0,5 tömeg% mennyiségű, hosszúszénláncú zsírsavval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal keverjük, amelyek környezeti hőmérsékleten szilárdak. A találmány másrészt stabil nikorandil-késztímény előállítására vonakozik, oly módon, hogy a nikorandilt a készítmény össz-tömegére vonatkoztatva legalább 0,1 tömeg% mennyiségű telített vagy telítetlen dikarbonsavval vagy aromás hidroxi-savval, és legalább 0,5 tömeg% mennyiségű hosszúszénláncú zsírsavval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal keverjük, amelyek környezeti hőmérsékleten szilárdak.

A találmány szerinti eljárás, azon kívül, hogy stabil nikorandil-készítmény előállítását teszi lehetővé, azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy nem kell a nikorandil-kristályokat bevonattal ellátni, és így nem igényel bevonó-berendezést sem.

Az 1. ábrán bemutatjuk a 8. példa szerint előállított lassú hatóanyagfelszabadulást biztosító nikorandil-tabletta kioldódási profilját (- · ) és egy összehasonlító példa szerint előállított tabletta kioldódási profilját (- o -).

A találmány szerinti eljárás értelmében a nikorandil-kristályból és a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokból - például hordozóanyagból vagy kötőanyagból - álló készítmény legalább 0,5 tömeg% környezeti hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsírsavval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal, és kívánt esetben legalább 0,1 tömeg% fent definiált szerves savval összekeverünk, és a kapott keveréket kívánt dózisformává - például tablettává, kapszulává, granulává vagy kúppá — alakítjuk, ismert módon.

A találmány szerinti eljárásban szerves savként különösen előnyösen kétbázisú savakat — például fumársavat, oxálsavat, szalicilsavat, borkősavat vagy glutársavat használhatunk. Környezeti hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsírsavként különösen előnyösen palmitinsavat vagy sztearinsavat használunk. Szokásos hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsíralkoholként különösen előnyösen cetil-alkoholt vagy sztearíl-alkoholt alkalmazhatunk.

Gyógyászati segédanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt, mannitot, kaolint, kristályos cellulózt, karboxi-metil-cellulózt ,crosscarmellose-nátrium$ót, talkumot, vízmentes kalcium-hidrogén-foszfátot, kalcium-karbonátot, kalcium-citrátot, kalcium-sztearátot és magnézium-sztearátot használhatunk.

A fentebb említett, nikorandilstabilizáló aktivitással rendelkező szerves savak közül a fumársav azzal a további előnnyel is bír, hogy segítségével lassú felszabadulást biztosító nikorandil-készítmények állíthatók elő, vagyis olyan készítmények amelyekből a nikorandil felszabadulása hosszú időn át tart.

A nyújtott hatású nikorandil-készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy előre meghatározott mennyiségű nikorandilt és egy hordozóanyagot összekeverünk legalább egy, szokásos hőmérsékleten szilárd, telített, hosszúszénláncú alifás savat vagy telített, hosszúszénláncú alkoholt tartalmazó készítménnyel, szokásos módon. Az így kapott porkeverékhez síkosítóanya-21 got, például magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot vagy talkumot adunk, és az elegyet tablettává préseljük.

Kívánt esetben a nikorandilból pirulát is készíthetünk oly módon, hogy azt a szükséges komponensekkel és szacharózzal, ízesítőanyaggal vagy színezőanyaggal összekeverjük, majd a keveréket a kívánt formára préseljük.

Annak érdekében, hogy a gyógyszer beadása után egy meghatározott idő elteltével a felszabaduló nikorandil mennyiségét növeljük, a nikorandilt többréteges tablettává is formálhatjuk, oly módon, hogy a nikorandíl-mentes B rétegre egy nŰcorandil-tartalmú A réteget rétegezőnk, majd a két réteget tablettává préseljük.

A nikorandilt granulává, kapszulává vagy hidroxl-propil-metil-cellulóz-ftalát, karboxi-metil-etil-cellulóz, vagy hasonló bevonatos, enterális granulává is formálhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított nikorandil-készítmények előnye, hogy igen stabilak, nemcsak nedves körülmények között, hanem a tablettává préselés során is.

A találmány közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

1. példa

Tabletta összetétel (egy tablettához):

nikroandil 10,0 mg sztearinsav 8,0 mg mannit 65,7 mg kukoricakeményítő 15,0 mg metil-cellulóz 0,3 mg magnézium-sztearát 1,0 mg összesen 100,0 mg

65,7 g mannitot, 15 g kukoricakeményítőt és 0,3 g metil-cellulóz SM-400-at (Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd. Japán) mozsárban alaposan összekeverünk, és vízzel összegyúrunk. A keveréket 30 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk és 45 °C-on 3 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 30 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk, így granulátumot kapunk.

g nikorandil, 8 g, 35 mesh lyukméretű szitán átszitált sztearinsavat, 81 g granulátumot és 1 g magnézium-sztearátot polietlén tasakban összekeverünk, és a keveréket 2000 kg/cm² nyomással, 7 átmérőjű formában 100 mg-os tablettákká préseljük.

Stabilitási vizsgálathoz a fentiek szerint eljárva készítjük el az összehasonlító tablettát is, azzal az eltéréssel, hogy sztearinsav helyett azonos mennyiségű mannitot használunk.

A fenti két csoport tablettát két-két alcsoportra osztjuk. Az egyik alcsoportot vákuumban, szárítóanyagként foszfor-pentoxidot használva szárítjuk, azáltal lényegében vízmentesítjük, míg a másik alcsoportba tartozó tablettákat nem vízmentesítjük. A tablettákat ezután üvegekbe helyezzük, amelyek tetejét csavaros kupakkal lezárjuk, és 40 °C-on 3 hónapon át raktározzuk. A tabletták stabilitását a maradék nikorandil-tartalommal jellemezzük, a kiindulási nikorandil-tartalom %-ában kifejezve. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.

1. táblázat

Tabletta Maradék nikorandil (%)

Szárított Nem szárított találmány szerinti minta 99,1 97,8 összehasonlító minta 71,5 35*9

2. példa

Tabletta összetétele (egy tablettához): nikorandil 10,0 mg sztearil-alkohol 10$ mg mannit 72^4 mg karboxi-metil-cellulóz-kalcium 5 $ mg hidroxi-propjl-cellulóz 1.6 mg kalcium-sztearát 1,0 mg összesen 100,0 mg g, 35 mesh lyukméretű szitán átszitált sztearil-alkoholt, 72,4 g mannitot, 5 g karboxi-metii-cellulózt és 1,6 g hidroxi-propil-cellulóz HPC-L-t (Nippon Soda Co., Ltd., Japán) mozsárban alaposan összekeverünk és vízzel összegyúrunk. A keveréket 30 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk és 40 °C-on 5 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 30 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk, így granulátumor kapunk.

g nikorandilt, 89 g granulátumot és 1 g kalcium-sztearátot polietilén tasakban összekeverünk, és az elegyet 2000 kg/cm² nyomással 7 mm átmérőjű formában 100 mg-os tabletákká préseljük,.

A fentiek szerint eljárva készítjük el az összehasonlító tablettákat is, azzal az eltéréssel, hogy sztearil-alkohol helyett azonos mennyiségű mannitot használunk.

A kétféle tablettát az 1. példában ismertetett stabilitási vizsgálatnak vetjük alá. Az eredményeket a 2. táblázatban Ismertetjük.

2. táblázat

Tabletta Maradék nikorandil (%)

Szárított Nem szárított találmány szerinti minta 99,4 96,1 összehasonlító minta 72,3 41,1

3. példa

Tabletta összetétele (egy tablettához): nikroandil 10 mg palmitinsav 3 mg laktóz 83 mg crosscarmellose-nátrium 5 mg összesen 100 mg 10 g nikorandilt, 3 g, mikro sugármalommal (FS-4 model, Saishin Kigyo KJC) 1—3 μπι átlagos részecskeméretre aprított palmitinsavat, 82 g laktózt és 5 g crosscarmellose-nátriumot (Ac-Di-Sol , FMC Corporation) polietilén tasakban összekeverünk. A porkeveréket 2000 kg/cm² nyomással 7 mm átmérőjű formában 100 mg-os tablettákká préseljük.

A fentiek szerint eljárva készítjük el az összehasonlító tablettákat is, azzal az eltéréssel, hogy pal-31

196.705 mitjnsav helyett azonos mennyiségű magnézium-sztearátot használunk.

A kétféle tablettát az 1. példában ismertetett stabilitási vizsgálatnak vetjük alá. Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.

3. táblázat

Tabletta Maradék nikorandil (%)

	Szárított Nem szárított
találmány szerinti minta	97,3	90,6
összehasonlító minta	75,8	56,2
4. példa Tabletta összetétele (egy tablettához): nikorandil sztearinsav laktóz c rosscarmellose -n átrium kukoricakeményítő	10 mg 16 mg 65 mg 8 mg 1 mg

összesen 100 mg g sztearinsavat , 65 g laktózt és 8 g crosscarmellose-nátriumot (Ac-Di-Sol , FMC Corporation) mozsárban alaposan összekeverünk, és 20 g 5%-os kukoricakeményítő-péppel összegyúrunk. A keveréket 30 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk és 45 °C-on 4 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 30 mesh lyukméretű szitáii átszitálva osztályozzuk, így granulátumot kapunk.

g granulátumot és 10 g nikorandilt polietilén tasakban összekeverünk, és a keveréket 2000 kg/cm³nyomással 7 mm átmérőjű formában tablettákká préseljük.

A fentiek szerint eljárva háromféle összehasonlító tablettát készítünk, oly módon, hogy sztearinsav helyett azonos mennyiségű kalcium-sztearátot, keményített ricinusolajat (Lubri Wax. 101 , Freund Sangyo K.K.), illetve carnauba viaszt használunk.

A kapott, négyféle típusú tablettát két-két alcsoportra osztjuk. Az egyes csoportokat üvegekbe helyezzük és 50 °C-on gyorsított körülmények között raktározzuk. Az egyik alcsoportot 14 napon át csavaros tetővel lezárt üvegben tartjuk, míg a másik alcsoportot 7 napon át tartjuk 50% relatív nedvességtartalom mellett, nyitott üvegben. A fenti stabilitási vizsgálat eredményeit, a 4. táblázatban ismertetjük.

4. táblázat

Tabletta

Maradék nikorandil (%) nap, nyitott 14 nap leüvegben, 50% zárt üvegben

rel.	nedv. tart.
Találmány szerinti, sztea-	89,9	83,6
rinsav
összehasonlító: kalcium-	59,3	45,5
sztearát
keményített	18,2	58,3
. ricinusolaj
carnauba	42,5	57,1
viasz

5. példa

Tabletta összetétele (egy tablettához):

nikorandil 10,0 mg laktóz 65,5 mg 'sztearinsav 8,0 mg crossvarmellose-nátrium 5,0 mg fumársav 10,0 mg kukoricakeményítő 1,0 mg >θ magnézium-sztearát 0,5 mg összesen Τδδ,Ο mg 65,5 g laktózt, 8 g sztearinsavat és 5 g crosscarmellose-nátriumot (Ac-Di-Sol , FMC Corporation) mozsárban összekeverünk, majd 20 g 5%-os kukorica15 keményítő-péppel összegyűrünk. A kapott keveréket 30 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk, majd 45 ’Con 4 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 30 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk, így granulátumot kapunk.

g nikorandilt, 10 g fumársavat és 79,5 ggranu2Q látumot 0,5 g magnézium-sztearáttal összekeverünk polietiléntasakban.

A kapott porkeveréket egylyukas tablettázógéppel, 7 mm átmérőjű simafelületű formát használva 100 mg-os tablettákká préseljük, közel 1 tonna össz-préserőt alkalmazva.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az összehasonlító tablettákat is, azzal az eltéréssel, hogy sztearinsav és fumársav helyett azonos mennyiségű laktózt használunk.

A kétféle tablettát két-két alcsoportra osztjuk. A tablettákat üvegekbe helyezzük és 40 °C-on gyorsí30 tott körülmények között tároljuk. Az egyik alcsoportot 3 hónapon át csavaros tetejű üvegben tartjuk, míg a másik alcsoportot 3 hónapon keresztül 61,5% relatív nedvességtartalom mellett nyitott üvegben tároljuk. A fenti stabilitási vizsgálat eredményeit az 5. táboc lázatban ismertetjük.

5. táblázat

Tabletta Maradék nikorandil (%)

Zárt üvegben Nyitott üvegben 50 % rel. nedv. tart. mellett

találmány szerinti minta összehasonlító minta	98,5 63,2	97,8 25,6
6. példa
Kapszula összetétele (egy kapszulához):
nikorandil		10 mg
mannit		40 mg
fumársav		10 mg
sztearil-alkohol		30 mg
karboxi-metil-cellulóz-kalcium		10 mg

összesen 100,0 mg 10 g nikorandilt, 40 g mannitot, 10 g fumársavat,

30 g sztearil-alkoholt és 10 g karboxi-metil-cellulózt mozsárban összekeverünk, és 22 g 20%-os etanollal összegyúrunk. A keveréket 14 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk és 40 °C-on 6 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 10 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk és granuláljuk.

gO A granulátumot 3-as számú kapszulákba töltjük, minden kapszula 100 mg granulátumot tartalmaz.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az összehasonlító kapszulákat is, azzal az elétéréssel, hogy fumársav és sztearíl-alkohol helyett azonos mennyiségű mannitot használunk.

A kétféle kapszulát két-két alcsoportra osztjuk. A kapszulákat üvegekbe helyezzük és gyorsított körülmények között 40 °C-on tároljuk. Az egyik alcsoportot 3 hónapon keresztül csavaros kupakkal lezárt tetejű üvegben tartjuk, szárítóanyag (szilikagél) jelenlétében, a másik alcsoportot 3 hónapon keresztül nyitott üvegben tároljuk, szilikagél alkalmazása nélkül. A stabilitási vizsgálat eredményeit a 6. táblázatban ismertetjük.

6.táblázat

Kapszula Maradék nikorandil (%) szárítóanyag szárítóanyag jelenlétében nélkül találmány szerinti minta 98,9 96,5 összehasonlító minta 56,3 19,2

7. példa

Tabletta összetétele (egy tablettához): nikorandil 10 mg mannit 52 mg szalicilsav 5 mg palmitinsav 2 mg kukoricakeményítő 10 mg kristályos cellulóz 20 mg kalcium-sztearát 1 mg összesen 100 mg g nikorandilt, 52 g mannitot, 5 g szalícilsavat, 2 g palmitinsavat, 10 g kukoricakeményítőt, 20 g kristályos cellulózt és 2 g kalcium-sztearátot polietilén tasakban összekeverünk.

A porkeveréket egylyukas tablettázógéppel, 7 mm átmérőjű, sima felületű formát használva 100 mg-os tablettákká préseljük, közel 1 tonna össz-préserőt alkalmazva.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az összehasonlító tablettákat is, azzal az eltéréssel, hogy szalicilsav és palmitinsav helyett azonos mennyiségű mannitot használunk.

A kétféle tablettát két-két alcsoportra osztjuk. A tablettákat üvegekbe helyezzük és 40 °C-on gyorsított körülmények között tároljuk. Az egyik alcsoportot 3 hónapon át csavaros kupakkal lezárt tetejű üvegben tartjuk, míg a másik alcsoportot 3 hónaponkeresztül 61,5% relatív nedvességtartalom mellett nyitott üvegben tároljuk. A stabilitási vizsgálat eredményeit a 7. táblázatban ismertetjük.

7. táblázat

Tabletta Maradék nikorandil (%) zárt üvegben Nyitott üvegben 65% rel. nedv.

találmány szerinti minta 78,2 81,3 összehasonlító minta 41,8 5,5

8. példa

Lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító tabletta öszszetéteje (egy tablettához):

	alsó réteg	felső réteg
nikorandil	10 mg
fumársav	85,5 mg	39,8 mg
sztearinsav	4 mg	—
kalcium-sztearát	0,5 mg	0,2 mg
	összesen 100,0 mg	40,0 mg

g nikorandilt, 85,5 g fumársavat, 4 g sztearinsavat, 0,5 kalcium-sztearátot polietilén tasakban jól összekeverve készítjük el az A porkeveréket.

Másik lépésben 39,8 g fumársavat és 0,2 g kalcium-sztearátot polietilén tasakban összekeverve kapjuk a B porkeveréket.

Egylyukú tablettázógépen 8 mm átmérőjű, sima felületű formát használva az A porkeverékbő! enyhe nyomással 100 mg-os tablettákat préselünk. Ezután az összenyomott A porkeverékre 40 mg B porkeveréket teszünk, és 1,3 tonna nyomóerővel préselve előállítjuk a lassú hatóanyag-feszabadtilást biztosító tablettákat.

összehasonlító tabletta összetétele (egy tablettához):

alsó réteg felső réteg nikrorandil 10,0 mg — hidroxi-propil-cellulóz 89,5 mg 39,8 mg kalcium-sztearát 0.5 mg 0,2 mg összesen 100,0 mg 40,0 mg g nikorandilt, 89,5 g hidroxi-propil-cellulózt (HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd., Japán) és 0,5 g kalcium-sztearátot polietlén tasakban alaposan összekeverve állítjuk elő az A porkeveréket.

Másik tasakban összekeverünk 39,8 g hidroxi-propil-cellulózt (HPC-L) és 0,2 g kalcium-sztearátot, így B porkeveréket kapunk.

Egylyukú tablettázógépen 8 mm átmérőjű, sima felületű formát használva az A porkeverékbő! enyhe nyomással 100 mg-os tablettát préselünk. Ezután az összenyomott A porkeverékre 40 mg B porkveréket teszünk és 1,3 tonna nyomóerővel összepréselve előállítjuk a nyújtott hatóanyag-felszabadulást biztosító összehasonlító tablettát.

A kétféle típusú tablettát kioldódási vizsgálatnak vetjük alá, és az eredményeket az 1. ábrán mjnt kioldódást profilokat ismertetjük. A kioldódási vizsgálatot 500 ml desztillált vízben végezzük, a Japán Gyógyszerkönyv (10. kiadás Kiolódási vizsgálat, 1. módszer /forgó kosaras módszer/) előírásai szerint, 100 fordulat/perc forgási sebesség mellett.

A kétféle típusú tablettát két-két alcsoportra osztjuk. A tablettákat üvegekbe helyezzük és 50 °C-on gyorsított körülmények között tároljuk. Az egyik alcsoportot 10 napon keresztül csavaros kupakkal ellátott üvegben tartjuk, száritóanyag (szilikagél) jelenlétében. A másik alcsoportot 5 napon át 50% relatív nedvességtartalom mellett tároljuk, nyitott tetejű üvegben. A stabilitási vizsgálat eredményeit a 8. táblázatban ismertetjük.

196.705

8. táblázat Szabadalmi igénypontok

Tabletta Maradék nikorandil (%)

Zárt üvegben- Nyitott szilikagél 50%rel.nedv.

jelenlétében tart. mellett találmány szerinti minta 91,3 95,6 összehasonlító minta 65,4 44,5

9. példa

Granula összetétele (1 g-nyi granulához): nikorandil 10 mg mannit 920 mg oxálsav 10 mg kukoricakeményítő 20 mg összesen 1000 mg

100 g kristályos nikorandilt, 1840 g mannitot és 20 g oxálsavat Shinagawa-keverőben 20 percen keresztül összekeverünk, és a keveréket 400 g 10%-os kukoricakeményítő-pasztával 10 percen keresztül öszszegyúijuk.

A keveréket 1,0 mm átmérőjű hálóval ellátott hengeres granulálóberendezéssel granuláljuk. A kapott részecskéket polcos szárítón 50 °C-on 4 órán keresztül szárítjuk. A száraz részecskéket 10 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk, ily módon granulátumot kapunk.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az összehasonlító granulákat is, azzal az eltéréssel, hogy oxálsav helyett azonos mennyiségű mannitot használunk.

A kétféle granulát két-két alcsoportra osztjuk. Az egyik alcsoportba tartozó granulákat üvegekbe helyezzük, csavaros kupakkal lezárjuk az üveget, és 40 T-on 3 hónapon keresztül tároljuk, a másik alcsoportba tartozó granulákat csavaros kupak nélküli üvegekbe helyezzük, és 40 °C-on 61,5% realtív nedvességtartalom mellett 3 hónapon keresztül tároljuk.

A granulák stabilitását a maradék nikorandil menynyiségével jellemezzük, amelyet a tárolás előtti kezdeti tömeg%-ában adunk meg. Az eredményeket a 9. táblázatban foglaljuk össze.

9. táblázat

Granula Maradék nikorandil (%)

Zárt üveg- Nyitott üvegben 40 °C-on ben 40°C-on

	3 hónapon át tárolva	61,5% rel. nedvességtart mellett 3 hónapon át tárolva
találmány szerinti minta	89,4	86,9
összehasonlító minta	40,8	9,5

1. Eljárás stabil, nikorandil-tartalmú gyógyászati

Claims

5 1. Eljárás stabil, nikorandil-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a nikrandilt. környezeti hőmérsékleten szilárd, hosszúszánláncú zsírsavval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal összekeverjük, és a keveréket megfelelő dózisformává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. I. 17.) ^U
2. Eljárás stabil, nikorandil-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a nikorandilt legalább egy telített vagy telítetlen dikarbonsavval vagy aromás hidroxi-savval, és egy környezet hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsírΊ5 savval vagy hosszúszénláncú zsíralkohollal összekeverünk, és a keveréket megfelelő dózisformává alakítjuk. (Elsőbbésge: 1986. III. 19.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hosszúszénláncú zsírsavként palmitinsavat vagy sztearinsavat használunk. (Elsöbb20 sége: 1986.1. 17.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hosszúszénláncú zsíralkohofként cetil-alkoholt vagy sztearil-alkoholt használunk. (Elsőbbsége: 1986.1. 17.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 25 i e m e z v e , hogy a környezeti hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsírsavat és/vagy hosszúszénláncú zsíralkoholt a nikorandil-készítmény teljes tömegére számítva legalább 0,5 tömeg% mennyiségben használjuk. (Elsőbbsége: 1986. I. 17.) __
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j e I lemezve,. hogy hosszúszénláncú zsírsavként palmitinsavat vagy sztearinsavat használunk. (Elsőbbsége: 1986. III. 19.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hosszúszénláncú zsíralkoliolként oc cetil-alkoholt vagy sztearil-alkoholt használunk. (El^J sőbbsége: 1986. III. 19.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a környezeti hőmérsékleten szilárd, hosszúszénláncú zsírsavat és/vagy hosszúszénláncú zsíralakoholt a nikorandil-készítmény teljes tömegére

40 számítva legalább 0,5 tömeg% mennyiségben használjuk. (Elsőbbsége: 1986. III. 19.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dikarbonsavként, illetve aromás hidroxi-savként fumársavat, oxálsavat, szalicilsavat, borkősavat vagy glutársavat használunk. (Elsőbbsége:

45 1986. III. 19.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dikarbonsavat vagy aromás hidroxi-savat a nikorandil-készítmény teljes tömegére számítva legalább 0,1 tömeg% mennyiségben használ__n juk. (Elsőbbsége: 1986. III. 19.)