CN1009525B - 生产稳定的尼柯地尔制剂的方法 - Google Patents

Abstract

一种生产含尼柯地尔，在常温为固体的饱和高级脂肪酸或饱和高级醇，也可含一种有机酸如富马酸，草酸，水杨酸，酒石酸或戊二酸的稳定制剂的方法。

尼柯地尔可用于治疗各种类型的心绞痛。然而，它在潮湿的环境中以及压片操作时的压力下是不稳定的，所以开发一种稳定的尼柯地尔制剂是必要的。

Description

本发明涉及生产尼柯地尔〔N-（2-羟乙基）-烟酰胺硝酸酯〕稳定制剂的方法。更具体的说，本发明涉及生产含尼柯地尔的稳定制剂的方法，此制剂含尼柯地尔及至少含0.5%制剂重量的一种常温为固体的饱和高级脂肪酸或饱和高级醇。并可含有至少为制剂重量0.1%的一种下述有机酸如富马酸，草酸，水杨酸，酒石酸和戊二酸。

尼柯地尔有冠状血管扩张和抑制冠状血管收缩的作用，可用作各种类型心绞痛的治疗药，它对心血管循环动力学和心脏功能的影响极小（见日本特许公告№17663/1983和未审查特许申请№9323/1978）。

尼柯地尔制剂在干燥状态下比较稳定，但在潮湿的环境中不稳定。因此必须在特殊的装置中生产和贮存，以避免与湿气直接接触，例如包在完全防潮的包装中。这样一来，成本就相当高。

尼柯地尔在结晶状态下也比较稳定，但如按常规的方法压成片剂，它会变得不稳定，其在片剂中的含量随贮存时间而降低，为了避免这个问题，比较简便的办法是将尼柯地尔结晶在压片前用一种或多种常温时为固体的脂肪或石蜡样物质包衣（未审查特许申请№145659/1982）。这确实是稳定尼柯地尔的一种有效的方法，但另一方面，这样做成本很高，因为用正常为固体的脂肪或石蜡样物质将尼柯地尔结晶包衣时，不仅需要装置或设备而且包衣过程相当费时间。

因此，本发明人进行了细致的研究，以开发一种生产尼柯地尔制剂的方法，使得它不仅在潮湿的环境中是稳定的，而且在压片过程中，在冲头的操作压力下也是稳定的。因为，曾发现在压片过程中，冲头的操作压力增大，会导致尼柯地尔制剂的稳定性下降。本发明人注意到必须避免在操作压力下会发生的尼柯地尔结晶变形和晶格扭变。通常，采用硬脂酸镁和硬脂酸钙来减少粉末颗粒之间在压制成型时产生的摩擦力。因此本发明人将尼柯地尔与逐渐增加量（正常用量的几倍到十多倍）的润滑剂混合，并将混合物压片，然而证明仍然不能满足保证尼柯地尔稳定性的要求。

令人惊异的是，当尼柯地尔与常温为固体的一种饱和高级脂肪酸或一种高级醇，也可以加入某种类型的有机酸，混合时，将这混合物压成片后，能得到稳定性有明显提高的尼柯地尔制剂。

本发明就是以此发现为依据完成的。它提出的方法与正常为固体的脂肪或石蜡物质将尼柯地尔结晶包衣的常规方法完全不同。一个方面是，本发明涉及一种生产尼柯地尔稳定制剂的方法。此法是将尼柯地尔与至少0.5%（按制剂重量计算）的常温为固体的一种饱和高级脂肪酸或一种饱和高级醇混合。另一方面，本发明涉及一种生产尼柯地尔稳定制剂的方法。此法是将尼柯地尔与至少为制剂重量0.1%的一种有机酸（按制剂重量计算）和至少0.5%制剂重量的常温为固体的一种饱和和高级脂肪酸或一种饱和高级醇混合。

除了能生产稳定的尼柯地尔制剂外，本发明方法的有利处在于它不需要将尼柯地尔结晶包衣所以不再需要包衣装置或设备。

图1为按实施例8（-·-）制备的尼柯地尔缓释片和按对照实施例（-·-）制备的缓释片的溶出线图。

根据本发明，这种配方含尼柯地尔结晶和一种载体物质如赋形剂，崩解剂，润滑剂，染色剂或粘结剂，和至少0.5%制剂重量的常温下为固体的一种饱和高级脂肪酸或饱和高级醇，也可含至少0.1%制剂重量的一种有机酸。所得混合物可以按常规方法加工成所需的剂型如片剂，胶囊，颗粒或 栓剂。

二元酸如富马酸，草酸，水杨酸，酒石酸和戊二酸，特别适用作为本发明中的有机酸，最合适的常温时为固体的饱和高级脂肪酸是棕榈酸和硬脂酸。最合适的常温时为固体的饱和高级醇为鲸腊醇和十八醇。适合的药物赋形剂有乳糖，玉米淀粉，甘露糖醇，高岭土，结晶纤维素，羟甲基纤维素，交联羧甲纤维素钠（crosscarmellose    Na），滑石粉无水磷酸氢钙，碳酸钙，枸橼酸钙，硬脂酸钙和硬脂酸镁。

在上面所列对尼柯地尔有稳定作用的有机酸中，富马酸还有额外的有利处，即它能用于制备一种缓释的尼柯地尔制剂，可以在一段时间内缓缓释出尼柯地尔。

尼柯地尔的持续释放制剂的制备是：称取预先确定数量的尼柯地尔和赋形剂，然后按常规方法将它们与至少为制剂重量10%左右的富马酸和至少一种在常温为固体饱和高级脂肪酸或饱和高级醇加以混合。再将润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙或滑石粉加入到上述制备的混合粉末中，然后将其压制成片：

如果需要，尼柯地尔可以配成糖锭，将它与必需的成分和庶糖，香精或染色剂混合，然后将混合物压成所需的形状。

为了使在给药后的预定时间间隔后尼柯地尔的释放量增加，可以将尼柯地尔压成多层片，即将含尼柯地尔的层A放在不含尼柯地尔的层B上，然后将这两层压成一片。

或者也可将尼柯地尔配制成颗粒，胶囊或用苯二甲酸羟丙甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素等包衣的肠溶颗粒。

按本发明方法制备的尼柯地尔制剂，其优点是：不仅在潮湿的环境中稳定，而且在压片时也是稳定的。

下述实施例将对本发明作进一步说明，但不作任何限制。

实施例1    片剂配方（一片的含量）

尼柯地尔    10（毫克）

硬脂酸    8

甘露糖醇    65.7

玉米淀粉    15

甲基纤维素    0.3

硬脂酸镁    1

总计    100.0（毫克）

将甘露糖醇（65.7克），玉米淀粉（15克）和甲基纤维素SM-400（0.3克Shinetsu化学有限公司的产品）置于研钵中混合均匀，并用水揉合，混合物过30目筛，然后于45℃下干燥3小时，干燥颗粒再过30目筛分类，以制备成粒。

将尼柯地尔（10克）过35目筛的硬脂酸（8克），颗粒（81克）和硬脂酸镁（1克）于聚乙烯袋中混合，混合物于2，000千克/厘米²压力下，用冲模（φ7毫米）压成片，每片片重为100毫克。

对照片在相同条件下制成，但用等量的甘露糖醇代替硬脂酸。

两组片剂各分成2个亚组，一个亚组的片子经真空干燥（用P₂O₅为干燥剂），使它们基本无水。另一亚组的片子保留未脱水状态。所有的片子都放入玻璃瓶中，螺旋盖紧、然后于40℃贮存3个月。片子的稳定性用残留的尼柯地尔的量（以加速条件前的起始重量百分数表示）来评价。结果如下表1所示：

实施例2

片剂配方（一片的含量）

尼柯地尔    10（毫克）

十八烷醇    10

甘露糖醇    72.4

羧甲基纤维素钙    5

羟丙基纤维素    1.6

硬脂酸钙    1

总计    100.0（毫克）

将过35目筛的十八烷醇（10克），羧甲基纤维素钙（5克），甘露糖醇（72.4克）和羟丙基纤维素HPC-L〔1.6克，日本曹达（Nippon    Soda    Co.，Ltd.）有限公司产品〕于研钵中混合均匀，并用水揉合。混合物过30目筛，然后于40℃下干燥5小时。干燥颗粒过30目筛分类，以制备成粒。

将尼柯地尔（10克），颗粒（89克）和硬脂 酸钙（1克）于聚乙烯袋中混合，混合物于2，000千克/厘米²的压力下，用冲模（φ7毫米）压制成片，每片重为100毫克。

对照样品的制备条件相同，但用等量的甘露糖醇代替十八烷醇。

这样制得的两类片剂按例1的方法进行稳定性试验。结果如表2所示。

实施例3    片剂配方（一片的含量）

尼柯地尔    10（毫克）

棕榈酸    3

乳糖    82

交联羧甲纤维素钠    5

（Crosscarmellose    Na）

总计    100.0（毫克）

将尼柯地尔（10克），经微型喷射磨（Seishin Kigyo KK的FS-4型）粉碎的棕榈酸（3克，平均直径为1～3微米（μm）乳糖（82克）和交联甲纤维素钠（crosscarmellose Na）（5克，Ac-Di-Sol ，FMC公司产品）于聚乙烯袋中混合。混合粉末于2，000千克/厘米²的压力F，用冲模（φ7毫米）压制成片，每片重为100毫克。

对照片按相同的条件制备，但用等量的硬脂酸镁代替棕榈酸。

这样制得的两类片剂，按例1的方法进行稳定性试验，结果如表3所示。

实施例4    片剂配方（一片的含量）

尼柯地尔    10（毫克）

硬脂酸    16

乳糖    65

交联羧甲纤维素钠    8

（Crosscarmellose    Na）

玉米淀粉    1.0

总计    100.0（毫克）

将硬脂酸（16克），乳糖（65克）和交联羧甲纤维素钠（Crosscarmellose Na）（8克，Ac-Di-Sol^R，FMC产品）在研钵中混合均匀，然后用20克5%的玉米淀粉浆揉合，混合物过30 目筛，并于45℃下干燥4小时。干燥颗粒过30目筛分类，以制成颗粒。

将颗粒（90克）和尼柯地尔（10克）于聚乙烯袋中混合，混合物于2，000千克/厘米²压力下，用冲模（φ7毫米）压制成片，每片重为100毫克。

用等量的硬脂酸钙，硬化蓖麻油（Freumd Sangyo KK公司的Lubri Nax101 ）和巴西棕榈蜡代替硬脂酸钙，按上述同样条件制备三种类型的对照片。

四组片子各分为两个亚组，分别放入玻璃瓶内，于50℃加速条件下贮存。一组亚组的瓶子螺旋盖紧放置14天，另一组亚组于50%的相对湿度下放置7天，不加瓶盖。稳定性试验结果如表4所示。

实施例5    片剂配方（一片的含量）

尼柯地尔    10（毫克）

乳糖    65.5

硬脂酸    8

交联羧甲纤维素钠    5

（Crosscarmellose    Na）

富马酸    10

玉米淀粉    1

硬脂酸镁    0.5

总计    100.0（毫克）

将乳糖（65.5克），硬脂酸（8克）和交联羧甲纤维素钠（Crosscarmellose Na）（5克，FMC公司产品Ac-Di-Sol ）于乳钵中混合均匀，然后用20克5%的玉米淀粉浆揉合，混合物过30目筛，并于45℃干燥4小时。干燥的粒子过30目筛分类，以制成颗粒。

将尼柯地尔（10克），富马酸（10克），颗粒（79.5克）和硬脂酸镁（0.5克）于聚乙烯袋中混合。

用装有φ7毫米平面冲头的单冲压片机，于1吨左右的压力下将混合物粉子压制成片，每片重100毫克。

用等量的乳糖代替硬脂酸和富马酸，按与上述相同的条件制备成对照片。

两组片子各分成两个亚组，分别放入玻璃瓶 内，于40℃加速条件下贮藏。一组亚组瓶用螺旋盖紧放置3个月，另一组小组于61.5%的相对湿度和开盖条件下保持3个月。稳定性试验结果如表5所示。

实施例6    胶囊配方（一片的含量）

尼柯地尔    10（毫克）

甘露糖醇    40

富马酸    10

十八烷醇    30

羧甲基纤维素钙    10

总计    100.0（毫克）

将尼柯地尔（10克），甘露糖醇（40克），富马酸（10克），十八烷醇（30克）和羧甲基纤维素钙（10克）于乳钵中混合，并用22克20%的乙醇揉合。混合物过14目筛，并于40℃干燥6小时，干燥的颗粒再过10目筛分类，以制成颗粒。

将颗粒装入3号胶囊中，使每胶囊含100毫克颗粒。

用等量的甘露糖醇代替富马酸和十八烷醇，按与上述相同的条件制备对照胶囊。

两组胶囊各自分成两个亚组。分别装入玻璃瓶内，于40℃加速条件下贮藏。一组亚组于瓶子螺旋盖紧及有干燥剂（硅胶）存在的条件存放3个月，另一组亚组于瓶子螺旋盖紧下，但没有硅胶的条件下放置3个月。稳定试验结果见表6所示。

实施例7    片剂配方（一片的含量）

尼柯地尔    10（毫克）

甘露糖醇    52

水杨酸    5

棕榈酸    2

玉米淀粉    10

结晶纤维素    20

硬脂酸钙    1

总计    100.0（毫克）

将尼柯地尔（10克），甘露糖醇（52克），水杨酸（5克），棕榈酸（2克），玉米淀粉（10克），结晶纤维素（20克）和硬脂酸（1克）于聚乙烯袋中混合。

用装有φ7毫米平面冲头的单冲压片机，于1吨的压力下将混合物压制成片，每片重100毫克。

用等量的甘露糖醇代替水杨酸和棕榈酸，按与上述相同的条件下，制备成对照片：

两组片剂各自分成两个亚组，分别装入玻璃瓶中，于40℃加速条件下贮存。一组亚组瓶子螺旋盖紧放置3个月，另一组亚组在开盖及于相对湿度61.5%的条件下，存放3个月。稳定试验的结果见于表7。

实施例8    缓释片剂配方（一片的含量）

下层    上层

尼柯地尔    10（毫克）    -

富马酸    85.5    39.8（毫克）

硬脂酸    4    -

硬脂酸钙    0.5    0.2

总计    100.0（毫克）    40.0（毫克）

将尼柯地尔（10克），富马酸（85.5克），硬脂酸（4克）和硬脂酸钙（0.5克）于聚乙烯袋中混合均匀，制成混合物（粉末混合物A）。

另外一步，将富马酸（39.8克）和硬脂酸钙（0.2克）于聚乙烯袋中混合，制成混合物（粉末混合物B）。

于装有φ8毫米平面冲头的单冲压片机上压片，先将粉末混合物A（100毫克）装入模子内，轻轻压紧。然后，将粉末混合物B（40毫克）放在模内已压紧的粉末混合物A上，于1.3吨压力下，压制成缓释片。

对照实施例

缓释片配方（一片含量）

下层    上层

尼柯地尔    10（毫克）    -

羟丙基纤维素    89.5    39.8（毫克）

硬脂肪酸钙    0.5    0.2

总计    100.0（毫克）    40.0（毫克）

将尼柯地尔（10克），羟丙基纤维素〔89.5 克，HPC-L，日本曹达有限公司Nippon    Soda    Co.，Ltd.）产品〕和硬脂酸钙（0.5克）于聚乙烯袋中混合均匀，制成混合物（粉末混合物A）。

另外一步，将羟丙基纤维素（39.8克，HPC-L）和硬脂酸钙（0.2克）于聚乙烯袋中混合均匀，制成混合物（粉末混合物B）。

用装有φ8毫米平面冲头的单冲压片机压片。于压片机模子内装入粉末混合物A（100毫克），稍为压紧。然后，将粉末混合物B（40毫克）加入已压紧的粉末混合物A上，于1.3吨压力压成对照缓释片。

用这两种缓释片进行溶出度试验，结果见图1的溶出曲线图。溶出试验是在500毫升的蒸馏水中进行的，采用日本药局方，第十版的溶出试验方法1（转蓝法），所用旋转速度为每分钟100转。

两组缓释片各自分成两个亚组，分别装入玻璃瓶中，于50℃加速条件下贮藏。一组亚组瓶子螺旋盖紧，在有干燥剂（硅胶）存在下存放10天。另一组亚组在相对湿度50%开盖放置5天。稳定试验结果如表8所示。

表1

片    残留的尼柯地尔（%）

干燥的    未干燥的

本发明的样品    99.1    97.8

对照样品    71.5    35.9

表4

片    残留的尼柯地尔（%）

于50%相对湿度下    于密闭瓶中

开盖贮存7天    放置14天

本发明的样品    硬脂酸    89.9    83.6

对照样品    硬脂酸钙    59.3    45.5

硬化蓖麻油    18.2    58.3

巴西棕榈蜡    42.5    57.1

表2

片    残留的尼柯地尔（%）

干燥的    未干燥

本发明的样品    99.4    96.1

对照样品    72.3    41.1

表3

片    残留的尼柯地尔（%）

干燥的    未干燥

本发明的样品    97.3    90.6

对照样品    75.8    56.2

表5

片    残留的尼柯地尔（%）

于密闭瓶内    于相对湿度61.5%

的条件下，不加盖

本发明的样品    98.5    97.8

对照样品    63.2    25.6

表6

片    残留的尼柯地尔（%）

有干燥剂    无干燥的

本发明的样品    98.9    96.5

对照样品    56.3    19.2

表7

片    残留的尼柯地尔（%）

密闭瓶子    未加盖，相对

湿度61.5%

本发明的样品    78.2    81.3

对照样品    41.8    5.5

表8

片    残留的尼柯地尔（%）

在装有硅胶的    在相对湿度50%

密闭瓶子内    开口瓶子内

本发明的样品    91.3    95.6

对照样品    65.4    44.5

Claims (4)

1、一种含尼柯地尔的稳定药物制剂的制备方法，该方法特征在于：将粉末状尼柯地尔与选自棕桐酸和硬脂酸的脂肪酸或选自鲸蜡醇和十八烷醇的醇相混合，并通过常规方法将该混合物压片或制粒。

2、根据权利要求1的方法，其特征在于：浆尼柯地尔和选自富马酸、草酸、水杨酸、酒石酸和戊二酸的至少一种有机酸和选自棕榈酸和硬脂酸的脂肪酸或选自鲸蜡醇和十八烷醇的醇相混合，并通过常规方法将该混合物压片或制粒。

3、根据权利要求2所述的方法，其中有机酸的含量至少为含尼柯地尔制剂总重量的0.1%。

4、根据权利要求1和2所述的方法，其中的脂肪酸和/或醇，其含量至少为含尼柯地尔制剂总重量的0.5%。