[go: up one dir, main page]

DK171588B1 - Trans(+/-)-6-[(3- eller 4-carboxamido-substitueret pyrrol-1-yl)-alkyl]-4-hydroxypyran-2-oner og deraf afledede hydroxysyrer deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater - Google Patents

Trans(+/-)-6-[(3- eller 4-carboxamido-substitueret pyrrol-1-yl)-alkyl]-4-hydroxypyran-2-oner og deraf afledede hydroxysyrer deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater Download PDF

Info

Publication number
DK171588B1
DK171588B1 DK271287A DK271287A DK171588B1 DK 171588 B1 DK171588 B1 DK 171588B1 DK 271287 A DK271287 A DK 271287A DK 271287 A DK271287 A DK 271287A DK 171588 B1 DK171588 B1 DK 171588B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
phenyl
preparation
trans
compound
Prior art date
Application number
DK271287A
Other languages
English (en)
Other versions
DK271287D0 (da
DK271287A (da
Inventor
Bruce D Roth
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25352470&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK171588(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK271287D0 publication Critical patent/DK271287D0/da
Publication of DK271287A publication Critical patent/DK271287A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171588B1 publication Critical patent/DK171588B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

DK 171588 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser og farmaceutiske præparater, der er nyttige som hypocholesterolæmiske og hypolipidæmiske midler. Opfindelsen angår nærmere angivet visse trans(±)-6-5 [(3- eller 4- carboxyamido-substitueret pyrrol-l-yl)- alkyl]-4-hydroxypyran-2-oner og de tilsvarende, derudfra afledede ringåbnede syrer, som er kraftige inhibitorer for enzymet 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduktase), farmaceutiske præpara-10 ter indeholdende sådanne forbindelser, og en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, samt anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til inhibering af biosyntesen af cholesterol.
15 Høje koncentrationer af blodcholesterol og blod- lipider er betingelser, der er involveret ved starten af arteriosclerosis. Det er velkendt, at inhibitorer for HMG-CoA-reduktase er effektive til sænkning af koncentrationen af blodplasmacholesterol, især lavdensi-20 tetslipoprotein-cholesterol (LDL-C), hos mennesker,jf.
M. S. Brown og J. L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, nr. 9, 515-517 (1981). Det er nu blevet fastslået, at sænkning af LDL-C-koncentrationen giver beskyttelse mod coranare hjertesygdomme (jf. Journal of 25 the American Medical Association, 251, nr. 3, 351-374 (1984 ) .
Det er desuden kendt, at visse derivater af me-valonsyre (3,5-dihydroxy-3-methylpentansyre) og den tilsvarende ring-lukkede lactonform, mevalonolacton, 30 hæmmer biosyntesen af cholesterol (jf. F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102: 270 (1959), og F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146: 422 (1971)).
I US-patentskrifterne nr. 3.983.140, 4.049.495 35 og 4.137.322 er der beskrevet fermentativ fremstilling af et naturprodukt, som nu kaldes compactin, og som har DK 171588 B1 2 en inhibitorisk virkning på cholesterol-biosyntesen.
Det er blevet vist, at compactin har en kompleks struktur, som indbefatter en mevalonolactondel (Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin I (1976) 1165.
5 I US-patentskrift nr. 4.255.444 i navnet Oka et al. er der beskrevet flere syntetiske derivater af me-valonolacton med antilipidæmisk virkning.
I US-patentskrifterne nr. 4.198.425 og 4.262.013 i navnet Mitsue et al. er der beskrevet aralkylderiva-10 ter af mevalonolacton, hvilke derivater er nyttige til behandling af hyperlipidæmi.
I US-patentskrift nr. 4.375.475 i navnet Willard et al. er der beskrevet visse substituerede 4-hydroxy-tetrahydropyran-2-oner, som i den 4(R)-trans-stereoiso-15 mere form er inhibitorer for cholesterol-biosyntesen.
I beskrivelsen til den offentliggjorte PCT-an-søgning WO 84/02131 er der beskrevet visse indolanalo-ger og derivater af mevalonolacton, hvilke forbindelser er nyttige som hypolipoproteinæmiske og antiathe-20 rosclerotiske midler.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der visse trans(±)-6-[(3- eller 4-carboxamido-sub-stiueret pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-oner og de tilsvarende, derudfra afledede ring-åbnede hydroxy-25 syrer, som er kraftige inhibitorer for chlolesterol-biosyntesen i kraft af deres evne til at inhibere enzymet 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduktase).
Specielt tilvejebringes der ifølge opfindelsen,
30 i dens bredeste aspekt, forbindelser med strukturformlen I
DK 171588 B1 3
OH
^vA1 J^X
5 N— X ^ O O I
^ » R4 hvori X betegner -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- eller 10 -CH2CH(CH3)-, betegner phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom eller hydroxyl; det ene af R2 og R3 er -CONHR5, hvori R5 er phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, cyano, 15 trifluormethyl eller carbalkoxy med fra tre til otte carbonatomer; og det andet af R2 og R3 er phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom eller hydroxyl; R4 betegner alkyl med fra et til seks carbonatomer el-20 ler trifluormethyl; og de ved åbning af lactonringen i forbindelserne med ovenstående strukturformel I afledede hydroxysyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf.
Fra EP-A2-179.559 kendes med forbindelserne 25 ifølge den foreliggende opfindelse nært beslægtede forbindelser med lignende virkning. Disse kendte forbindelser er imidlertid usubstituerede eller anderledes substituerede i 3- eller 4-stillingerne i pyrazolrin-gen, og sammenlignende forsøgsdata viser, at de i 3- og 30 4-stillingerne i pyrazolringen på speciel måde substituerede forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse overraskende er mindst med en faktor 10 mere effektive end forbindelserne ifølge EP-A2-179.559.
Ifølge et andet aspekt af den foreliggende op-35 findelse tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med ovenstående strukturfor- DK 171588 B1 4 mel I, og de tilsvarende, ved åbning af lactonringen afledede hydroxysyrer, hvilken fremgangsmåde består i, at man a) omsætter en substitueret [(pyrrol-l-yl)alkyl]-5 aldehydforbindelse med formlen
Ri >νΛ
JT N-X-CHO
io R4 hvori X, Rlf R2, R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, med dilithium- eller natrium-lithium-saltet af methylacetoacetat til dannelse af en forbindelse med formlen 15 *1
R, I OH O
2vA 1 11 N-X-CH-CH,-C-CH,-COOCH., R4 20 hvori X, Rq_, R2, R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, b) reducerer produktet fra trin a) med en trialkylbo-ranforbindelse, såsom tributylboran, i nærværelse af 25 natriumborhydrid i et indifferent opløsningsmiddel, c) oxiderer produktet fra trin b) med alkalisk vandig hydrogenperoxidopløsning til fremstilling af en forbindelse med formlen
R1 HO H HO H
30 2n*a v v N-X—c—ch,-c-ch2cooch R4 35 hvori X, Rj_, R2, R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, DK 171588 B1 5 og om ønsket d) cycliserer produktet fra trin c) til en lacton med ovenstående formel I ved opvarmning i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, hvorefter den opnåede 5 forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ved konventionelle metoder.
Ifølge et yderligere aspekt af opfindelsen tilvejebringes der farmaceutiske præparater, der er nyttige som hypocholesterolæmiske midler, hvilke præparater 10 omfatter en hypocholesterolæmisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen som anført ovenfor i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Et yderligere aspekt af opfindelsen består i anvendelse af en forbindelse ifølge opfindelsen til frem-15 stilling af et farmaceutisk præparat til inhibering af cholesterol-biosyntesen hos en patient med behov for en sådan behandling.
Forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter en klasse af trans(±)-6-[(3- eller 4-carboxamido-substi-20 tueret pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-oner, hvori pyran-2-on-delen er knyttet, gennem en alkylkæde, til den substituerede pyrrolkerne ved nitrogenatomet, eller 1-stillingen, i pyrrolringen. Alkylgruppen kan være me-thylen, ethylen, propylen eller methylethylen. Den fo-25 retrukne alkylkæde, som sammenknytter den substituerede pyrrolkerne og 4-hydroxypyran-2-on-ringen, er ethylen.
Forbindelserne med ovenstående strukturformel I har to asymmetriske carboncentre, det ene i 4-hydroxy-stillingen i pyran-2-on-ringen, og det andet i 6-stil-30 lingen i pyran-2-on-ringen, hvor alkylpyrrolgruppen er tilknyttet. Denne asymmetri giver anledning til fire mulige isomere, hvoraf de to er (4R-cis)- og (4S-cis)-isomerene, og de andre to er (4R-trans)- og (4S-trans)-isomerene. Den foreliggende opfindelse tager kun sigte 35 på trans(±)-formen af forbindelserne med ovenstående formel i.
DK 171588 B1 6 I forbindelserne ifølge opfindelsen er stilling 5 i pyrrolkernen substitueret med alkyl med fra et til seks carbonatomer eller trifluormethyl. En foretrukken substituent er isopropyl.
5 Den foretrukne reaktionsfølge, som anvendes til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, indebærer cycloaddition af en disubstitueret acetylen, hvori én substituent er carboxamido eller N-substitue-ret carboxamido, til en passende substitueret N-acyl-10 aminocarboxylsyre til dannelse af en substitueret pyrrol. Denne addition kan foregå på en af to måder, som fører til et substitueret pyrrol-additionsprodukt, hvori carboxamidosubstituenten sidder på enten carbon-atom 3 eller 4 i pyrrolkernen.
15 I forbindelserne ifølge opfindelsen er substi- tuenten i den ene af stilling 3 og 4 i pyrrolkernen således -CONHRg, hvori R5 er phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, cyano, trifluormethyl eller carbalkoxy med fra tre til otte carbonatomer, og 20 den anden af de to stillinger er substitueret med phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom eller hydroxyl.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved den generelle reaktionsfølge, der er skitseret i 25 reaktionsskema I, hvor der drages fordel af kemien af mesioniske forbindelser af den type, der oprindeligt er beskrevet af R. Huisgen et al., Ang. Chem. Int. Ed., 3: 136 (1964).
DK 171588 B1 7
REAKTIONSSKEMA I
COOCH, 5 Br ,3
R.CHCOOCH3 —ethylamin > Ri‘|H
C°\ NH
>X-NH. | 0^ 2 x
III yK
10 O O
IV
15 1) R4C0C1
2) NaOH, H.O
/ \ J
V
X R-w ^COOH
20 I Ac20 CH
*=^«3 » i TJ
25 Vila V
Vllb
\ CHO
\ i 30 *1 R4
TT
r2 r3 VIII a 35 VIII b I ovenstående formler har X , R2, R^ og R4 de ovenfor anførte betydninger.
DK 171588 B1 8
De kendte, eller på let måde fremstillede, a-halogenestere med strukturformlen II omsættes med den kendte 2-[l-(2-aminoalkyl)]-l,3-dioxalan III i nærværelse af et syrebinde middel, såsom triethylamin, til 5 fremstilling af N-alkyl-a-aminoesterne IV. Aminoesterne IV acyleres med et syrehalogenid og hydrolyseres derefter i en vandig baseopløsning til fremstilling af N-acyl-N-alkyl-aminosyrerne V.
N-Acyl-N-alkyl-aminosyrerne V omsættes med de på 10 passende måde substituerede carboxamido-acetylenforbin-delser VI i nærværelse af et syreanhydrid til fremstilling af en blanding af de isomere substituerede pyrrol-forbindelser Vila og Vllb. Afhængigt af de tilstedeværende substituenter giver denne cycloadditionsreak-15 tion forskellige forhold mellem de to produkter. I den situation, hvor R4 er trifluormethyl, giver reaktionen f.eks. stort set ækvimolære mængder af de to isomere produkter. I sådanne situationer adskilles de to isomere produkter ved hjælp af i teknikken velkendte chroma-20 tografiske metoder og renses om ønsket derefter yderligere ved omkrystallisation. I det tilfælde, hvor R4 er 1-methylethyl, giver cycloadditionsreaktionen på den anden side overvejende det ene produkt, der kan renses ved omkrystallisation alene.
25 Hydrolyse af acetalfunktionen i forbindelserne
Vila og Vllb i vandig syreopløsning giver aldehyderne villa og Vlllb. Aldehyderne VIII videreomdannes til forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse ved de fremgangsmåder, der er gengivet i reaktionsskema II.
9 DK 171588 B1 REAKTIONSSKEMA II 5 OH o ' I! CHO CHCH-CCH,COOCH, | I 2 2 3 X o x
10 * 1 ©II© I
10 NaLi(CH2CCHCOOCH ) .N R4
1Γ -► \T
R/\R rmr R2 R3 2 R3 VIII a Ix a 15 VIII b IX b 1) Tributylboran 2) Natriumborhvdrid 3) H202, OH® 20
0H H HO „ »O H
1/ V / V
R. C—CH--C-CH,COOH
R, 11 II I 2 2 >A ΐ
«Ά H AV
R4 AN
r2 r3 X a X b 30 35 DK 171588 B1 10
Aldehydforbindelserne VIII omsættes med dili-thium- eller lithium-natrium-saltet af methyl-aceto-acetat til fremstilling af de tilsvarende 7-(substitueret pyrrolyl)-5-hydroxy-3-oxoheptanoater IX. Heptanoa-5 terne IX opløses i et polært opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, hvorigennem en lille mængde luft er blevet boblet. Et ringe overskud af en trialkylboran, såsom tributylboran, sættes til blandingen, som derefter afkøles til en temperatur på fortrinsvis mellem ca.
10 0°C og - 78°C, hvorefter der tilsættes natriumborhy-drid.
Blandingen omrøres i ca. 1 til 2 timer og oxideres derefter ved tilsætning af basisk vandig hydrogen-peroxidopløsning. Ved reaktionen dannes 7-(substitueret 15 pyrrolyl)-3,5-dihydroxyheptansyrerne X, hvor produktet indeholder en overvejende mængde af den ønskede (R*,R*)-konfiguration ved carbonatomerne tre og fire, der bærer hydroxygrupperne.
Syrerne X kan om ønsket omdannes til et tilsva-20 rende farmaceutisk acceptabelt salt ved konventionelle metoder, eller de cycliseres til trans(±)— 6—[(substitueret pyrrol-l-yl)alkylJpyran-2-onerne I, ved dehydra-tisering i et indifferent opløsningsmiddel, såsom til-bagesvalende toluen, under azeotropisk fjernelse af 25 vand. Dette cycliseringstrin har vist sig at give materiale, som indeholder fra 85-90% af den ønskede transkonfiguration af 4-hydroxygruppen i forhold til 6-(substitueret pyrrol-l-yl)alkylgruppen i pyran-2-on-lacton-ringen.
30 De ring-åbnede hydroxysyrer med ovenstående strukturformel X er mellemprodukter ved syntesen af lactonforbindelserne med formlen I og kan anvendes i deres frie syreform eller i form af et farmaceutisk acceptabelt metal- eller aminsalt. Disse syrer reagerer 35 til dannelse af farmaceutisk acceptable metal- og aminsalte. Udtrykket "farmaceutisk acceptabelt metal- DK 171588 B1 11 salt" omfatter salte dannet med natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium-, aluminium-, jern- og zinkioner. Udtrykker "farmaceutisk acceptabelt aminsalt" omfatter salte med ammoniak og organiske nitrogenholdige baser, 5 der er stærke nok til at danne salte med carboxylsyrer.
Baser, der er anvendelige til dannelse af farmaceutisk acceptable ikke-toxiske baseadditionssalte af forbindelser ifølge opfindelsen, danner en klasse, hvis grænser let erkendes af fagmanden.
10 Den frie syreform af forbindelser ifølge opfin delsen kan om ønsket gendannes ud fra saltformen ved at bringe saltet i kontakt med en fortyndet vandig opløsning af en syre, såsom saltsyre.
Baseadditionssaltene kan adskille sig fra de 15 frie syreformer af forbindelserne ifølge opfindelsen med hensyn til sådanne fysiske egenskaber som opløselighed og smeltepunkt,men anses iøvrigt for at være ækvivalente med den frie syreform til den foreliggende opfindelsesformål.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan forekomme i solvatiseret eller usolvatiseret form. Almindeligvis er de solvatiserede former med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende, ækvivalente med de usolvatiserede former til den fore-25 liggende opfindelses formål.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige som hypocholesterolæmiske eller hypolipidæmiske midler i kraft af deres evne til at inhibere biosyntesen af cholesterol gennem inhibering af enzymet 3-hydroxy-3-me-30 thyl-glutaryl-coenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduktase).
De omhandlede forbindelsers evne til at inhibere biosyntesen af cholesterol måltes ved hjælp af to metoder. Ved en første metode (betegnet CSI-screening) benyttedes den procedure, der er beskrevet af R.E.Dugan 35 et al., Archiv. Biochem. Biophys., (1972), 152, 21-27.
Ved denne metode forøges niveauet af HMG-CoA- DK 171588 B1 12 enzymaktivitet hos standard-laboratorierotter ved at fodre rotterne med en blandet kost indeholdende 5% cho-lestyramin i 4 dage, hvorefter rotterne aflives.
Rotteleverne homogeniseres, og inkorporeringen 5 af cholesterol-14C-acetat i ikke-forsæbeligt lipid ved hjælp af rotteleverhomogenatet måles. Den mikromolære koncentration af en forbindelse, der kræves til 50% in-hibering af sterolsyntesen over et tidsrum på l time, måles og udtrykkes som en IC5Q-værdi.
10 Ved en anden metode (betegnet COR-screening) an vendtes den procedure, der er beskrevet i enkeltheder af T.Kita, et al., J.Clin. Invest., (1980), 66:1094-1100. Ved denne metode måltes den mængde 14C-HMG-CoA, som omdannedes til 14C-mevalonat i nærvæ-15 relse af et renset enzympræparat af HMG-CoA-reduktase.
Den mikromolære koncentration af en forbindelse, der kræves til 50% inhibering af cholesterolsyntesen, måltes og registreredes som en ICgg-værdi.
Aktiviteten af flere repræsentative eksempler på 20 forbindelser ifølge opfindelsen er anført i tabel 1 og er sammenlignet med aktiviteten af den kendte forbindelse compactin.
DK 171588 B1 13 O O 00
LO O CN CN
— tt O O O
μ o * '
4) CJ O O O O
4J
•H
° Γ m n U ^ I—( O LT) CO vo
= *—i CO O <—I CM
P w o ^ ej o 1-1 CJ ^ — o o o o ♦n £
CM
en o - co co E tti bi
ΤΓ U O U
0ί III
PpP
O O
o υ υ >dL ' ' S > p_ β * pip (M ro
tt K
tt tt tt 'ζ “ 0 001
J
S-i I I ' o CM CM cm ^ X X SC ,, X U U O ~ CM CM CM 2
C
G o o ® S ' 1 1 -
CQ
Ή £
Oj .5 'O jj -5 υ o 2 t* <—I CM CO Ω.
p i
w (J
DK 171588 B1 14
Til fremstilling af farmaceutiske præparater udfra forbindelserne ifølge opfindelsen kan indifferente, farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller flydende. Præparater i fast form indbefatter pulvere, 5 tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, kachetter og suppositorier.
En fast bærer kan være et eller flere stoffer, der også kan virke som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opløseliggørende midler, smøremidler, suspenderings-10 midler, bindemidler eller tabletdesintegreringsmid-ler, og det kan også være et indkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et findelt fast stof, som foreligger i en blanding med den findelte aktive komponent. I tabletter er den aktive forbindelse blan-15 det med bæreren med de nødvendige bindingsegenskaber i et passende mængdeforhold og er komprimeret til den ønskede form og størrelse.
Til fremstilling af suppositorier smelter man først et lavtsmeltende voks, såsom en blanding af 20 fedtsyreglycerider og kakaosmør, og dispergerer den aktive bestanddel deri ved f.eks. omrøring. Man hælder derefter den smeltede homogene blanding ud i forme af passende størrelse og lader den afkøle og størkne.
Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis fra 25 ca. 5 til ca. 70 vægt% af den aktive bestanddel. Egnede bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, lactose, sukker, pectin, dextrin, stivelse, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, et lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende.
30 Udtrykket "præparat" skal indbefatte formulerin gen af den aktive forbindelse med indkapslende materiale som bærer til tilvejebringelse af en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af en bærer, som således er i berøring med den.
35 På lignende måde er kachetter også indbefattet. Tabletter, pulvere, kachetter og kapsler kan anvendes som fa DK 171588 B1 15 ste doseringsformer, der er egnet til oral administrering.
Præparater i flydende form indbefatter opløsninger, der er egnede til oral eller parenteral admini-5 strering, eller suspensioner og emulsioner, der er egnede til oral administrering. Sterile vandige opløsninger af den aktive komponent eller sterile opløsninger af den aktive komponent i opløsningsmidler omfattende vand, ethanol eller propylenglycol kan nævnes som eks-10 empier på flydende præparater, der er egnede til parenteral administrering.
Sterile opløsninger kan fremstilles ved at opløse den aktive komponent i det ønskede opløsningsmiddelsystem og derefter passere den opnåede opløsning gen-15 nem et membranfilter til sterilisering af den, eller alternativt ved at opløse den sterile forbindelse i et i forvejen steriliseret opløsningsmiddel under sterile betingelser.
Vandige opløsninger til oral administrering kan 20 fremstilles ved at opløse den aktive forbindelse i vand og tilsætte passende smagsstoffer, farvestoffer, stabiliseringsmidler og fortykkelsesmidler efter ønske. Vandige suspensioner til oral anvendelse kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand 25 sammen med et viskost materiale, såsom naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, methylcellulose, na-triumcarboxymethylcellulose og andre inden for den farmaceutiske formuleringsteknik kendte suspenderingsmidler .
30 Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis i en hedsdosisform. I en sådan form deles præparatet i enhedsdoser, der indeholder passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, idet emballagen indeholder adskilte mængder af 35 præparatet, f.eks. emballerede tabletter, kapsler, og pulvere i hætteglas eller ampuller. Enhedsdosisformen DK 171588 B1 16 kan også være en kapsel, kachet eller tablet selv, eller den kan være et passende antal af enhver af disse emballerede former.
Til terapeutisk anvendelse som hypolipidæmiske 5 eller hypocholesterolæmiske midler administreres forbindelserne ifølge opfindelsen til patienten i dosisniveauer på fra 40 mg til 600 mg pr. dag. Til et normalt voksent menneske på ca. 70 kg legemsvægt svarer dette til en dosis på fra ca. 0,5 mg/kg til ca. 8,0 mg/kg le-10 gemsvægt pr. dag.
Doserne kan imidlertid varieres afhængigt af patientens behov, alvorligheden af den tilstand, der behandles, og forbindelsen, der anvendes. Bestemmelse af optimale doser til en bestemt situation ligger inden 15 for fagmandens kunnen.
De efterfølgende eksempler belyser særlige fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.
20 Eksempel 1
Fremstilling af trans(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-ethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-pyrrol-3-carboxamid.
25
Trin A.
Fremstilling af a-[[2-(1,3-dioxalan-2-yl) ethyl]-amino ]-4-fluorbenzeneddikesyre-ethylester .
En opløsning af 26 g (220 mmol) 2-[1-(2-amino-30 ethyl)]-l,3-dioxalan i 50 ml acetonitril sattes ved stuetemperatur under omrøring til en opløsning 200 mmol af a-brom-4-fluorbenzeneddikesyre-ethylester (J.W. Epstein et al., J. Med. Chem., 24:481-490 (1981)) og 42 ml ( 300 mmol) triethylamin i 350 ml acetonitril. Den 35 opnåede blanding omrørtes ved stuetemperatur natten over og hældtes derefter ud i 500 ml diethylether. Den DK 171588 B1 17 opnåede suspension ekstraheredes med 300 ml vand og derefter 2 gange med 300-ml portioner af 2M saltsyre. De samlede ekstrakter blev gjort basiske med 25% vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheredes 2 gange med 5 500-ml portioner af ethylacetat. Ethylacetatekstrakter- ne hældtes sammen, vaskedes efter hinanden med vand og saltopløsning og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Tørremidlet fjernedes ved filtrering, og remanensen koncentreredes til opnåelse af 49,5 g 10 a-[[2-(1,3-dioxalan-2-yl)-ethyljamino]-4-fluorbenzened-dikesyre-ethylester.
Det 90 MHz proton-magnetiske resonansspektrum for produktet i deuterochloroform viste signaler ved 1,18 (triplet, 3H, J=7 Hz); 1,85 (multiplet, 2H); 2,20 15 (bred singlet, IH); 2,6 (multiplet, 2H); 3,85 (multiplet, 4H); 4,1 (kvartet, 2H, J=7 HZ); 4,22 (singlet, IH); 4,83 (triplet, IH, J=4,5 Hz); og 6,8-7,3 (multiplet, 4H) ppm i nedadgående retning i feltet fra tetramethylsilan.
20
Trin B.
Fremstilling af a-[[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-(2-me-thyl-l-oxopropyl) amino]-4-fluorbenzeneddikesyreethyl-ester.
25 30 g (100 mmol) a-[[2-(1,3-dioxalan-2-yl)ethyl]- amino]-4-fluorbenzeneddikesyre-ethylester fra Trin A opløste i 200 ml dichlormethan sammen med 28,6 ml (205 mmol) triethylamin, og den opnåede blanding afkøledes til 0°C under tørt nitrogen. En opløsning af 11 ml 30 (105 mmol) isobutyrylchlorid i 50 ml dichlormethan tilsættes langsomt under omrøring. Efter endt tilsætning omrørtes blandingen i yderligere 60 minutter og hældtes derefter ud i 100 ml diethylether. Etheropløsningen vaskedes efter hinanden med portioner af vand, 2M salt-35 syre, natriumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning og tørredes derefter over vandfrit DK 171588 B1 18 magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlerne opnåedes 35 g a-[[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-(2-me-thyl-l-oxopropyl) amino]-4-fluorbenzeneddikesyre-ethyl-ester.
5 Det 90 MHz proton-magnetiske resonanssspektrum af en deuterochloroform opløsning af produktet viste signaler ved 1,2 (multiplet, 9H); 1,7 (multiplet, 2H); 2,85 (multiplet, IH); 3,35 (multiplet, 2H); 3,80 (multiplet, 4H); 4,20 (kvartet, 2H, J=7 Hz); 4,60 10 (triplet, IH, J=4,5 Hz); 5,81 (singlet, IH); og 6,8-7,3 (multiplet,4H) ppm i nedadgående retning i feltet fra tetramethylsilan.
Trin C.
15 Fremstilling af a-[[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-(2-methyl-l-oxopropyl)amino]-4-fluorbenzeneddikesyre.
En opløsning af 35 g (95,3 mmol) af esteren fra Trin B og 12 g (300 mmol) natriumhydroxid i 480 ml af en 5:l-blanding af methanol og vand opvarmedes under 20 tilbagesvaling og omrørtes i 2 timer. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur, koncentreredes og fortyndedes ved tilsætning af 500 ml vand. Den opnåede opløsning ekstraheredes med ether, og det vandige lag syrnedes med iskold 6M saltsyre og ekstraheredes derefter 2 gan-25 ge med 300-ml portioner af ethylacetat.
De samlede ekstrakter vaskedes med saltopløsning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til opnåelse af 30 g rå a-[[2-(l,3-dioxalan-2-yl)-ethyl]- (2-methyl-l-oxopropyl) amino]-4-fluorbenzeneddi-30 kesyre, der anvendtes uden yderligere rensning.
Det 90 MHz proton-magnetiske resonansspektrum for en deuterochloroform opløsning af produktet viste signaler ved 1,11 (dublet, 6H, J=7 Hz); 1,4-1,9 (multiplet, 2H); 2,85 (multiplet, IH); 3,32 (multiplet, 35 2H); 3,75 (multiplet, 4H); og 4,52 (triplet, IH, J=4,5 Hz); 5,73 (singlet, IH); og 6,8-7,3 (multiplet, 4H) ppm DK 171588 B1 19 i nedadgående retning i feltet fra tetramethylsilan.
Trin D.
Fremstilling a N,3-diphenylpropynamid.
5 En opløsning af 171 mmol dicyclohexylcarbodiimid i 250 ml dichlormethan dryppedes over et tidsrum på 2 timer ved 0 °C til en suspension af 171 mmol propiolsy-re, 179,6 mmol anilin og 5 mmol 4-dimethylaminopyridin i 400 ml dichlormethan. Efter endt tilsætning omrørtes 10 blandingen i yderligere 30 minutter og fortyndedes derefter med diethylether. Den opnåede blanding filtreredes gennem silicagel og koncentreredes, og remanensen omkrystalliseredes til opnåelse af 30,5 g N,3-diphenyl-2-propynamid, smp. 122-123°C .
15 Analyse for C15H13NO:
Beregnet: C 80,69%; H 5,87%; N 6,27%;
Fundet : C 80,54%; H 5,58%; N 6,52%.
Det infrarøde spektrum af en KBr-pellet af forbindelsen viste væsentlige toppe ved 2215, 1630, 1595, 20 1549, 1490, 1445, 1330, 756 og 691 cm-1.
Trin E.
Fremstilling af l-[2-(1,3-dioxalan-2-yl) ethyl]-5(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-lH-pyrrol-25 3-carboxamid.
En opløsning af 95 g (280 mmol) a—[[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-(2-methyl-l-oxopropyl)amino]-4-fluorbenzeneddikesyre, fremstillet som beskrevet i ovenstående trin C, og 98 g (439 mmol) N,3-diphenyl-2-30 propynamid, fremstillet som beskrevet i ovenstående trin D, opvarmedes til 90 °C under omrøring i 4 timer.
(Der skete kraftig gasudvikling i 2 timer). Efter dette tidsrum afkøledes blandingen til stuetemperatur og chromatograferedes 2 gange på silicagel, idet der elue-35 redes med 4:1 hexan:ethylacetat til adskillelse af produktet (Rf=0,35) fra udgangsmaterialet (Rf=0,5).
DK 171588 B1 20
Ved omkrystallisation af produktet af isopropyl-ether opnåedes 59,5 g (119,3 mmol) l-[2-(l,3-dioxa-lan-2-yl) ethyl]-5(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-lH-pyrrol- 3-carboxamid, smp. 159-162°C .
5 Analyse for C31H31FN2°3;
Beregnet: C 74,68%; H 6,27%; N 5,62%;
Pundet : C 75,04%; H 6,12%; N 5,89%.
Trin F.
10 Fremstilling af 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-lH-pyrrol-3-carboxamid.
En opløsning af 59 g (118,3 mmol) l-[2-(1,3-dio-xalan-2-yl) ethyl)]-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-lH-pyrrol-3-carboxamid, fra trin E oven-15 for, og 0,4 ml koncentreret saltsyre i 1200 ml vandfrit ethanol opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 24 timer. Efter dette tidsrum opvarmedes blandingen til stuetemperatur og koncentreredes og remanensen blev taget op i 1200 ml 3:1 acetone:vand, og der tilsattes 5 g 20 p-toluensulfonsyre. Denne blanding opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 2 dage, efter hvilket tidsrum opløsningen afkøledes til stuetemperatur og fordeltes mellem l 1 diethylether og 200 ml saltopløsning.
25 Den organiske fase fraskiltes, vaskedes efter hinanden med natriumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes. Den opnåede olie opløstes i den mindst mulige mængde varm isopropylether. De efter afkøling 30 dannede krystaller opsamledes ved filtrering til opnåelse af 36,8 g 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-lH-pyrrol-3-carboxamid.
En yderligere udbyttemængde på 9,8 g krystaller opnåedes fra moderluden.
35 Analyse for C29H27FN2O3:
Beregnet: C 76,63%; H 5,99%; N 6,16%; DK 171588 B1 21
Fundet : C 76,48%; H 6,20%; N 6,14%.
Trin G.
Fremstilling af 2-(4-fluorphenyl)-6-hydroxy-5-(l-methyl-5 ethyl)-8-oxo-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre-methylester.
En opløsning af methyl-acetoacetat (26,4 ml, 243 mmol) i 250 ml vandfrit tetrahydrofuran dryppedes til en oprørt suspension af hexan-vasket natriumhydrid (6,4 10 g, 267 mmol) i 200 ml tetrahydrofuran ved 0 °C . Efter at gasudviklingen var endt, tildryppedes der 97,2 ml 2,5M n-butyllithium over et tidsrum på 60 minutter.
Den opnåede opløsning omrørtes i 30 minutter ved 0 °C og afkøledes derefter til -78 °C , hvorefter 15 der tilsattes en opløsning af 36,8 g (80,9 mmol) 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4-di-phenyl-lH-pyrrol-3-carboxamid, fra trin F ovenfor, i 100 ml tetrahydrofuran over et tidsrum på 30 minutter.
Den opnåede opløsning omrørtes i 30 minutter ved -78 °C 20 og opvarmedes derefter til 0 °C , hvor den holdtes i yderligere 60 minutter.
Blandingen syrnedes derefter ved tildrypning af 300 ml iskold 3M saltsyre, fortyndedes med ether, vaskedes efter hinanden med vand og saltopløsning, tørre-25 des over vandfrit magnesiumsulfat, og koncentreredes. ved "flash"-chromatografi af remanensen opnåedes 37,9 g 2-(4-fluorphenyl)-δ-hydroxy-5-(1-methylethyl)-β-οχο-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-lH-pyrrol-l-heptan-syre-methylester.
30 Det 90 MHz proton-magnetiske resonansspektrum for produktet viste signaler ved 1,50 (dublet, 6H, J=7 Hz); 1,8 (multiplet, 2H); 2,45 (dublet, 2H, J=7 Hz); 2,8 (bred, IH); 3,3 3 (singlet, 2H) ; 3,5 (multiplet, IH); 3,67 (singlet, 3H); 3,8-4,0 (multiplet, 2H); og 35 6,8-7,3 (multiplet, 14H) ppm i nedadgående retning i feltet fra tetramethylsilan.
DK 171588 B1 22
Trin H.
Fremstilling af (R*,R*)-2-(4-fluorphenyl)-8,6-dihy- droxy-5(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl ]-lH-pyrrol-l-heptansyre og trans-5-(4-fluorphenyl)-5 2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4- hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl]-ΙΗ-pyrrol-3-carb-oxamid.
Luft (60 ml) bobledes via en sprøjte gennem en opløsning af 2-(4-fluorphenyl)-6-hydroxy-5-(1-methyl-10 ethyl)-0-oxo-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-lH- pyrrol-l-heptansyre-methylester (48 g, 84,1 mmol) og 92,5 ml 1M tributylboran i 100 ml vandfrit tetrahydro-furan. Blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur og afkøledes derefter til -7 8 °C . Der sattes na-15 triumborhydrid (3,85 g, 101,8 mmol) til den afkølede blanding i én portion. Man lod blandingen opvarme langsomt til 0 °C over et tidsrum på 3 timer, hvorunder der skete kraftig gasudvikling.
Det til reaktionsbeholderen anvendte tøris-20 acetone-bad erstattedes med et isbad, og der tildryppe-des 18,3 ml iseddike, efterfulgt af 204 ml 3M vandig natriumhydroxidopløsning og 30,5 ml 30% vandig hydro-genperoxidopløsning.
Blandingen omrørtes kraftigt, medens man lod den 25 opvarme til stuetemperatur natten over. Blandingen fordeltes derefter mellem diethylether og vand, og det vandige lag fraskiltes, syrnedes og ekstraheredes med ethylacetat.
Ethylacetatekstrakten vaskedes med saltopløs-30 ning, tørredes og inddampedes til opnåelse af rå (R*,R*)-2-(4-fluorphenyl-p,6-dihydroxy-5(1-methyl-ethyl)-3-phe- nyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-lH-pyrrol- 1-heptansyre, som anvendtes uden yderligere rensning.
Den rå syre blev taget op i toluen og lactonere-35 des ved opvarmning under tilbagesvaling i 6 timer. Den- DK 171588 B1 23 ne blanding chromatograferedes til opnåelse af 30 g trans(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphe-nyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl] lH-pyrrol-3-carboxamid som et skumagtigt fast 5 stof, smp. 90-97°C .
Analyse for :
Beregnet: C 73,31%; H 6,15%; N 5,18%;
Fundet : C 73,46%; H 6,31%; N 5,28%.
Dette materiale viste sig ved HPLC-analyse at 10 omfatte et 9:1 molforhold mellem cis- og trans(±)-iso-merformerne af produktet. Ved omkrystallisation af toluen-ethylacetat opnåedes den i det væsentlige rene trans(±)-form, smp. 148-149°C .
15 Eksempel 2
Fremstilling af (R*,R*)-2-(4-fluorphenyl)-8,S-dihy-droxy-5-(l-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl1-lH-pyrrol-l-heptansyre-natriumsalt.
20
En blanding af trans(±)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hy-droxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl]-lH-pyrrol-3-carbox-amid (lOg, 18,5 mmol) og 0,74 g (18,5 mmol) natrium-25 hydroxid i 90 ml af en l:2-blanding af tetrahydrofuran og vand afkøledes til 0 °C. Man lod denne blanding opvarme langsomt til 25 °C , hvorefter den koncentreredes, og det tilbageblevne faste stof tørredes i vakuum.
Det infrarøde spektrum af produktet viste væ-30 sentlige absorptionstoppe ved 3400, 1651, 1598, 1565, 1511, 1438, 1412, 1316, 1224, 1159, 844, 754 og 702 cm"1 .
Det 90 MHz proton-magnetiske resonanensspektrum af en hexadeuterodimethylsulfoxidopløsning af produktet viste signaler ved 1,34 (dublet, J=7 Hz, 6H); 1,5 mul-35 tiplet, 4H); 1,80 (dublet af dubletter, J=15, 8 Hz, IH); 1,99 (dublet af dubletter, J=15, 4 Hz, IH); 3-4 DK 171588 B1 24 (multiplet, 8H); 6,9-7,3 (multiplet, 12H); 7,50 (dublet, J=8 Hz, 2H); og 9,85 (singlet, IH) ppm i nedadgående retning i feltet fra tetramethylsilan.
5 Eksempel 3 og 4
Fremstilling af trans(±)-2-(4-fluorphenyl)-N,4-diphe-nyl-1-Γ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-vl)-ethyl1-5-(trifluormethyl)-pyrrol-3-carboxamid og 10 trans(±)-5-(4-fluorphenyl)-N,4-diphenyl-l-Γ2-(tetrahy-dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl12(trifluormethyl )-pyrrol-3-carboxamid.
Trin A.
15 Fremstilling af a-[[2-(l,3-dioxalan-2-yl)-ethyl]-amino] 4-fluorbenzeneddikesyre.
a-[[2-(1,3-dioxalan-2-yl)-ethyl]-amino]-4-fluor-benzeneddikesyre-ethylester (36,5 g, 122,8 mmol, fremstillet som beskrevet ovenfor i Eksempel 1, trin A) 20 opløstes i 1500 ml af en 5:l-blanding af methanol og vand sammen med 7,6 g natriumhydroxid. Denne blanding opvarmedes under tilbagesvaling i et tidsrum på 2½ time, hvorefter opløsningsmidlerne fjernedes i vakuum.
Den faste remanens blev taget op i 325 ml vand, 25 og der tilsattes en blanding af 14 ml iseddike i 28 ml vand under omrøring. Efter omrøring i en time tilsattes der yderligere 3 ml iseddike, og blandingen afkøledes i 75 minutter. Det faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og derefter med ethylacetat og tørre-30 des til opnåelse af a-[[2-(1,3-dioxalan-2-yl)ethyl]amino] -4-fluorbenzeneddikesyre, smp. 218-220°C .
Trin B.
Fremstilling af en blanding af 5-(4-fluorphenyl)-1-(3-35 oxopropyl)-N,4-diphenyl-2-(trifluormethyl)-lH-pyrrol- 3-carboxamid og 2-(4-fluorphenyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4- DK 171588 B1 25 diphenyl-5-(trifluormethyl)-lH-pyrrol-3-carboxamid.
a-[[2-(1,3-dioxalan-2-yl)-ethyl]-amino]-4-fluor-benzeneddikesyre (6,06 g, 22,5 mmol) opløstes i 45 ml trifluoracetanhydrid, og der tilsattes 7,47 g (33,8 5 mmol) N,3-diphenyl-2-propynamid (fremstillet som beskrevet ovenfor i Eksempel 1, Trin D). Den opnåede blanding opvarmedes under tilbagesvaling i et tidsrum på 5½ time. Blandingen afkøledes derefter, og der tilsattes 1,74 ml trifluoreddikesyre, og blandingen omrørtes nat-10 ten over.
Overskud af trifluoracetanhydrid fjernedes i vakuum, og der tilsattes vand, efterfulgt af en tilstrækkelig mængde acetone til at give en homogen opløsning. Denne opløsning omrørtes ved stue-15 temperatur i 3 timer. Blandingen podedes med N,3-diphenyl-2-propynamid, og der dannedes et bundfald.
Efter 3 timer fjernedes dette bundfald ved filtrering.
Acetonen fjernedes fra filtratet i vakuum, og den faste remanens blev taget op i ether, vaskedes ef-20 ter hinanden med 2 portioner vand, 2 portioner natrium-hydrogencarbonatopløsning og 2 portioner saltopløsning og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Etheren fjernedes i vakuum til opnåelse af en rå blanding af de to i overskriften anførte forbindelser.
25 Denne blanding adskiltes ved kolonnechromatogra- fi på 600 g silicagel, idet der elueredes med en 4:l-blanding af hexan og ethylacetat.
Den først eluerede fraktion var 5-(4-fluorphe-nyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-2-(trifluormethyl)-1H-30 pyrrol-3-carboxamid.
Det 90 MHz proton-magnetiske resonansspektrum af en deuterochloroformopløsning af dette materiale viste signaler ved 2,73 (triplet, J=7Hz, 2H); 4,21 (triplet, J=7Hz, 2H); 6,7-7,3 (multiplet, 5H); 7,40 (singlet, 35 5H), og 9,43 (singlet, IH) ppm i nedadgående retning i feltet fra tetramethylsilan.
DK 171588 B1 26
Den anden fra kolonnen eluerede forbindelse var 2-(4-fluorphenyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-5-(trifluormethyl )-ΙΗ-pyrrol-3-carboxamid.
Det 90 MHz proton-magnetiske resonansspektrum af 5 en deuterochloroformopløsning af dette materiale viste signaler ved 2,67 (triplet, J=7Hz, 2H); 4,25 (triplet, J=7Hz, 2H); 7,0-7,3 (multiplet, 14H); og 9,43 (singlet, IH) ppm i nedadgående retning i feltet fra tetramethyl-silan.
10
Trin C.
Fremstilling af trans(t)-2-(4-fluorphenyl)-N,4-diphe-nyl-1 [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-5-(trifluormethyl)-pyrrol-3-carboxamid og 15 trans (±)-5-(4-fluorphenyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahy-dro-4-hydroxy-6-OXO-2H-pyran-2-yl) ethyl]-2-(trifluormethyl )-pyrrol-3-carboxamid.
Under anvendelse af de i Eksempel 1, trin G og H, i detaljer beskrevne generelle fremgangsmåder frem-20 stilledes de i overskriften anførte forbindelser udfra aldehydforbindelserne ifølge det foreliggende eksempel, trin B.
Elementæranalyserne for de to i overskriften anførte forbindelser: 25 For trans(±)-5-(4-fluorphenyl)-N,4-diphenyl-l- [2-(tetra-hydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl]- 2-(trifluor-methyl)-pyrrol-3-carboxamid:
Analyse for C31H26N2°4:
Beregnet: C 65,72%; H 4,63%; N 4,94%; 30 Fundet : C 65,82%; H 4,91%; N 4,69%.
Trans(±)-2-(4-fluorphenyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-5-(trifluormethyl)-pyrrol-3-carboxamid'et viste sig efter omkrystallisation af toluen at indeholde 0,25 mol tolu-35 en som krystalopløsningsmiddel, smp. 106-111°C .
Analyse for C31H26N2°4:0'25 C7H8:

Claims (5)

1. Trans(±)-6-[(3- eller 4-carboxamido-substi- tueret pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-oner med strukturformlen I HO ' *3^ H *4 15 hvori X betegner -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- eller -CH2CH(CH3)-, R! betegner phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom eller hydroxyl; det ene af R2 og R3 er -CONHRg, hvori R^ er phenyl el-20 ler phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, cyano, trifluormethyl eller carbalkoxy med fra tre til otte carbonatomer; og det andet af R2 og R3 er phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom eller hydroxyl;
25 R4 betegner alkyl med fra et til seks carbonatomer eller trifluormethyl; og ved åbning af lactonringen i forbindelserne med ovenstående strukturformel I afledede hydroxysyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendeteg net ved, at X er -CH2CH2-.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Rj_ er phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom eller hydroxyl.
4. Forbindelser ifølge krav 2, kendeteg net ved, at R4 er alkyl med fra 1 til 6 carbon- DK 171588 B1 28 atomer.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har navnet trans-(i)-5-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahy- 5 dro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-carboxamid.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har navnet trans(±)-2-(4-fluor- phenyl)N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo- 10 2H-pyran-2-yl) ethyl]-5-(trifluormethyl)-pyrrol-3-carboxamid.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har navnet trans(±)-5-(4-fluor- phenyl)-N,4-diphenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo- 15 2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)-IH-pyrrol-3-carboxamid.
8. Farmaceutisk præparat, der er nyttigt som hy-pocholesterolæmisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en hypocholesterolæmisk effektiv mængde 20 af en forbindelse ifølge krav l, i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
9. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav l til fremstilling af et farmaceutisk præparat til inhi-bering af cholesterol-biosyntesen hos en patient med 25 behov for en sådan behandling.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav l, kendetegnet ved, at man a) omsætter en substitueret [(pyrrol-l-yl)alkyl]-aldehydforbindelse med formlen 30 cho x R2 R3 35 hvori X, , R2, R3 og R4 har de ovennævnte betyd ninger, med dilithium- eller natrium-lithium-saltet af DK 171588 B1 29 methyl-acetoacetat til dannelse af en forbindelse med formlen OH o i II CHCH2CCH2COOCH3 X
5 I M R2 R3 hvori X, Rlf R2,R3 °9 R4 har ovennævnte betydninger, 10 b) reducerer produktet fra trin a) med en trialkylbo-ranforbindelse, såsom tributylboran, i nærværelse af natriumborhydrid i et indifferent opløsningsmiddel, 15 c) oxiderer produktet fra trin b) med alkalisk vandig hydrogenperoxidopløsning til fremstilling af en forbin-delse med formlen H0 H B0 „ V V C-CH_—C-CH.COOH I 2 2 20 * R1'-v/N'V'R4 K r2 R3 hvori X, R2z R3 og R4 har de ovennævnte betydnin- 25 ger, og om ønsket d) cycliserer produktet fra trin c) til en lacton med ovenstående formel I ved opvarmning i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, hvorefter den opnåede 30 forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ved konventionelle fremgangsmåder.
DK271287A 1986-05-30 1987-05-27 Trans(+/-)-6-[(3- eller 4-carboxamido-substitueret pyrrol-1-yl)-alkyl]-4-hydroxypyran-2-oner og deraf afledede hydroxysyrer deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater DK171588B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/868,867 US4681893A (en) 1986-05-30 1986-05-30 Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US86886786 1986-05-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK271287D0 DK271287D0 (da) 1987-05-27
DK271287A DK271287A (da) 1987-12-01
DK171588B1 true DK171588B1 (da) 1997-02-10

Family

ID=25352470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK271287A DK171588B1 (da) 1986-05-30 1987-05-27 Trans(+/-)-6-[(3- eller 4-carboxamido-substitueret pyrrol-1-yl)-alkyl]-4-hydroxypyran-2-oner og deraf afledede hydroxysyrer deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4681893A (da)
EP (1) EP0247633B1 (da)
JP (1) JPH0757751B2 (da)
KR (1) KR940001006B1 (da)
AT (1) ATE60602T1 (da)
AU (1) AU601981B2 (da)
CA (1) CA1268768A (da)
DE (2) DE3767770D1 (da)
DK (1) DK171588B1 (da)
ES (1) ES2019899T4 (da)
FI (1) FI88617C (da)
GR (1) GR3001415T3 (da)
HK (1) HK119493A (da)
IE (1) IE60014B1 (da)
LU (1) LU90147I2 (da)
MX (1) MX9203095A (da)
NL (1) NL970034I2 (da)
NO (2) NO168645C (da)
NZ (1) NZ220409A (da)
PH (2) PH24661A (da)
PT (1) PT84975B (da)
SA (1) SA99200199A (da)
ZA (1) ZA873438B (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40667E1 (en) 1989-07-21 2009-03-17 Warner-Lambert Company Llc [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof

Families Citing this family (349)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
NO881411L (no) * 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
DE3722806A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4997837A (en) * 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
EP0308736A3 (en) * 1987-09-12 1990-02-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
US4946963A (en) * 1987-11-13 1990-08-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
US4868185A (en) * 1987-12-10 1989-09-19 Warner-Lambert Company 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US5001144A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4904691A (en) * 1987-12-21 1990-02-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4939143A (en) * 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4900754A (en) * 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US4904692A (en) * 1987-12-21 1990-02-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4892884A (en) * 1987-12-21 1990-01-09 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel hmg-coa reductase inhibitors
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US5470982A (en) * 1988-01-20 1995-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Disubstituted pyridines
US5173495A (en) * 1988-01-20 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-[(2,6-dialkyl-4-furyl or thienyl-pyridyl)]-3,5-di-(dihydroxy-6-enoates) useful for treating circulatory diseases
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
US4999366A (en) * 1988-10-31 1991-03-12 The North Carolina Central Univ. Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
US4957940A (en) * 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4906657A (en) * 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US5132312A (en) * 1989-03-27 1992-07-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4992429A (en) * 1989-08-24 1991-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel HMG-COA reductase inhibitors
US5034409A (en) * 1990-02-13 1991-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrole carboxylic acids and esters for blood platelet aggregation inhibition
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
WO1992019239A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 University Of New Mexico Treatment of aberrant cellular states with biomodulators
WO1992019240A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 University Of New Mexico Treatment of aberrant cellular states with biomodulators
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
ES2133158T3 (es) * 1993-01-19 1999-09-01 Warner Lambert Co Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo.
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
US6177121B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 Purdue Research Foundation Composition and method for producing low cholesterol eggs
US20080275104A1 (en) * 1997-11-25 2008-11-06 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
CZ20014229A3 (cs) 1999-05-27 2003-01-15 Pfizer Products Inc. Společná proléčiva amlodipinu a atorvastatinu
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AU7649100A (en) * 1999-08-30 2001-03-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US7411075B1 (en) * 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SK286789B6 (sk) * 1999-11-17 2009-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia s jej obsahom
JP2003517038A (ja) 1999-12-17 2003-05-20 ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法
IL149088A0 (en) * 1999-12-17 2002-11-10 Warner Lambert Res & Dev Ie A process for producing crystalline atorvastatin calcium
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2426632C (en) 2000-11-03 2008-08-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Atorvastatin hemi-calcium form vii
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
CA2427255A1 (en) 2000-11-16 2002-06-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
LT5196B (lt) 2000-11-30 2005-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
SK16002003A3 (sk) * 2001-06-29 2004-12-01 Warner-Lambert Company Llc Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín)
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
DE10135013A1 (de) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Ag Herstellung von Pyridylverbindungen
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
US7563911B2 (en) * 2001-08-31 2009-07-21 Morepen Laboratories Ltd. Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1)
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CN1630709A (zh) * 2001-10-18 2005-06-22 百时美施贵宝公司 人胰高血糖素样多肽－1模拟物和它们在治疗糖尿病和相关状况中的应用
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
US7482366B2 (en) * 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
JP4422488B2 (ja) * 2002-02-19 2010-02-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンヘミカルシウム溶媒和物の脱溶媒和法及び有機溶媒を本質的に含まないアトルバスタチンヘミカルシウム
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
WO2003088900A2 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
CN100471047C (zh) * 2002-05-14 2009-03-18 西门子公司 用于产生发射信号的方法
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1511467A1 (en) * 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US7078430B2 (en) * 2002-07-08 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited HMG CoA-reductase inhibitors
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
JP2005539018A (ja) * 2002-08-06 2005-12-22 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの製造方法
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US6995180B2 (en) * 2002-10-23 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
US7098235B2 (en) * 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040102511A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
ATE461700T1 (de) 2002-12-20 2010-04-15 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
EP1587783A4 (en) * 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
US20040225018A1 (en) * 2003-03-17 2004-11-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
JP2006523670A (ja) * 2003-04-14 2006-10-19 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製方法
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
AU2004247023A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20070149605A1 (en) * 2003-05-30 2007-06-28 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives as hmg-coa reductase inhibitors
AU2004242777B2 (en) * 2003-05-30 2011-05-12 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
EP1643969A2 (en) * 2003-07-11 2006-04-12 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
AU2004261468B2 (en) * 2003-07-25 2011-04-14 Redx Pharma Plc Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7250444B2 (en) * 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
CA2535359A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
CN1852894A (zh) 2003-09-17 2006-10-25 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*, R*)]－2－(4－氟苯基) －β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基) －3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基] －1 H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AR046778A1 (es) 2003-11-12 2005-12-21 Phenomix Corp Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
WO2005053683A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Duke University A method of preventing or treating glaucoma
EP1691803A1 (en) * 2003-12-05 2006-08-23 Warner-Lambert Company LLC N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
US20070258969A1 (en) * 2004-03-19 2007-11-08 Eliezer Zomer Compositions and methods for targeting metastatic tumors using multivalent ligand-linked carbohydrate polymers
US20070225353A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-27 Pfizer, Inc. Process for Forming Amorphous Atorvastatin
AP2006003766A0 (en) * 2004-04-16 2006-10-31 Warner Lambert Co Novel imidazoles
CA2564030C (en) 2004-05-05 2010-06-08 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
JP4579920B2 (ja) * 2004-06-24 2010-11-10 興和株式会社 アトルバスタチン外用剤組成物
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
CA2573848A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006011041A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
HUE041596T2 (hu) * 2004-07-30 2019-05-28 Exelixis Inc Pirrol származékok mint gyógyászati szerek
WO2006017417A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
WO2006021968A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Biocon Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-FLUORO-α-[2-METHYL-1-OXOPROPYL]Ϝ-OXO-N-β-DIPHENYLBENZENE BUTANE AMIDE
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
EP1694685A1 (en) * 2004-09-28 2006-08-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
TW200630335A (en) 2004-10-18 2006-09-01 Teva Pharma Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
EP1807055A1 (en) 2004-10-28 2007-07-18 Warner-Lambert Company LLC Process for forming amorphous atorvastatin
CA2588216A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
BRPI0518874A2 (pt) 2004-12-09 2008-12-16 Merck & Co Inc composto, composiÇço farmacÊutica, e, usos de um composto, e de uma composiÇço
WO2006064016A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ES2319461T3 (es) * 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
CA2498978A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
US8722734B2 (en) 2005-03-02 2014-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Composition for inhibition of cathepsin K
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2006127948A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified glp-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
ES2383822T3 (es) 2005-07-11 2012-06-26 Cortria Corporation Formulaciones para el tratamiento de anomalías de lipoproteínas que comprenden una estatina y un derivado de metilnicotinamida
CN101268075A (zh) * 2005-07-28 2008-09-17 百时美施贵宝公司 作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚
EP1928823B1 (en) 2005-08-15 2014-10-08 Arrow International Limited Process for preparing crystalline sodium salt of ATORVASTATIN
GB0613566D0 (en) * 2006-07-07 2006-08-16 Arrow Int Ltd Crystalline sodium atorvastatin
GB0613567D0 (en) * 2006-07-07 2006-08-16 Arrow Int Ltd Crystalline sodium atorvastatin
CA2619040C (en) * 2005-08-15 2015-02-10 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
WO2007029216A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
US20090221852A1 (en) * 2005-09-09 2009-09-03 Pfizer Inc. Preparation of an Atorvastatin Intermediate
WO2007028412A1 (en) * 2005-09-10 2007-03-15 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Method for producing lactones
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8618115B2 (en) * 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
KR101329112B1 (ko) * 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
EP1808162A1 (en) 2005-11-21 2007-07-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin pharmaceutical formulation
BRPI0520669A2 (pt) * 2005-11-21 2009-06-02 Teva Pharma dosagem farmacêutica que reduz o efeito do alimento encontrado para administração de atorvastatina
EP1923057A1 (en) 2005-11-21 2008-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atorvastatin pharmaceutical formulation
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
KR20080007561A (ko) * 2005-12-13 2008-01-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2007082264A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
KR20070116963A (ko) * 2006-03-01 2007-12-11 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미 칼슘 결정형의 제조 방법
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
SI22255A (sl) * 2006-04-14 2007-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
EP2012828A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-14 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
AU2007265475B2 (en) 2006-06-26 2010-08-19 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
SI2363130T1 (sl) 2006-07-05 2014-09-30 Takeda Gmbh Kombinacija inhibitorjev HMG-CoA reduktaze atorvastatina ali simvastatina z inhibitorjem fosfodiesteraze 4, kot je roflumilast, za zdravljenje vnetnih pljučnih bolezni
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
EP2198869B1 (en) 2007-02-23 2015-09-16 Next 21 K.K. Trehalose for the treatment or prevention of vasospasm
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2008112887A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
CN101795684A (zh) * 2007-04-09 2010-08-04 赛多斯有限责任公司 他汀类化合物与抗肥胖药的组合
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
ES2425969T3 (es) 2007-04-27 2013-10-18 Kyushu University, National University Corporation Agente para el tratamiento de enfermedades pulmonares
US20080280970A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Czarnik Anthony W Deuterium-enriched atorvastatin
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
MX2009012679A (es) 2007-05-21 2009-12-11 Novartis Ag Inhibidores de csf-1r, composiciones y metodos de uso.
EP2572712A3 (en) 2007-06-01 2013-11-20 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
DK2489731T3 (da) 2007-07-26 2014-11-17 Amgen Inc Modificerede lecithin-kolesterol-acyltransferase-enzymer
EP2173717B9 (en) * 2007-07-27 2013-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
CN101910171A (zh) 2007-11-01 2010-12-08 百时美施贵宝公司 可用作糖皮质激素受体AP-1和/或者NF-κB活性调节剂的非甾类化合物及其用途
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
KR100850558B1 (ko) * 2008-01-02 2008-08-06 조동옥 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
US20110112053A1 (en) * 2008-04-16 2011-05-12 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
EP2285352A2 (en) * 2008-05-13 2011-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
EP2279167B1 (en) * 2008-05-29 2012-09-19 Arch Pharmalabs Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-FLUORO-ALPHA-Ý2-METHYL -1-OXOPROPYL¨-GAMMA-OXO-N-ß-DIPHENYLBENZENEBUTANAMIDE AND PRODUCTS THEREFROM
WO2010019435A2 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of atorvastatin potassium
EP3023097A1 (en) * 2008-10-01 2016-05-25 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
KR20110098909A (ko) 2008-11-14 2011-09-02 보미 피. 팜로즈 동맥경화증의 치료를 위한, 순환하는 산화된 저밀도 지방단백질-베타-2-당단백질 1 복합체를 낮추는 방법
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
GB0904102D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of atorvastatin lactols as medicaments
GB0904104D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Atorvastatin and rosuvastatin derivatives
GB0904100D0 (en) 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of rosuvastatin lactols as medicaments
US20100256153A1 (en) 2009-03-27 2010-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing or reducing risk of mortality
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
TW201039815A (en) 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
AU2010319377B2 (en) 2009-11-13 2014-10-23 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
CA2780938A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
EP2498758B1 (en) 2009-11-13 2018-07-25 AstraZeneca AB Bilayer tablet formulations
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EP2558461B1 (en) 2010-04-14 2015-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
IT1400310B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
RU2596787C2 (ru) 2010-07-09 2016-09-10 БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2012027236A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
US20140045832A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors
MX2013015272A (es) 2011-07-01 2014-04-14 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Cristales micronizados.
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013072770A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
MX368200B (es) 2011-12-08 2019-09-24 Amgen Inc Proteinas de union al antigeno lecitin colesterol aciltransferasas humanas agonistas y su uso en terapia.
CA2865796A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
JP6224624B2 (ja) 2012-02-02 2017-11-01 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー 涙膜安定性における改善
CN104244946A (zh) 2012-04-30 2014-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新制剂
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
TR201908247T4 (tr) 2012-11-20 2019-06-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Sodyum glikoz birlikte taşıyıcı 1 inhibitörleri.
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
CN103012240B (zh) * 2012-12-11 2015-05-27 保定市龙瑞药物技术有限责任公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2923272A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CN105111123A (zh) * 2013-11-25 2015-12-02 李兴惠 阿托伐他汀钙及组合物
EP3094323A4 (en) 2014-01-17 2017-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
EP3808367A3 (en) 2014-09-15 2021-07-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016138306A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of coronary artery disease
CA2982427A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 President And Fellows Of Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
WO2018064654A1 (en) 2016-10-01 2018-04-05 James Smeeding Pharmaceutical compositions comprising a statin and a cannabinoid and uses thereof
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
US11638698B2 (en) * 2017-04-20 2023-05-02 Zeenar Enterprises Pty Ltd Liquid crystalline dosage form for administering a statin
AU2018277083A1 (en) 2017-05-30 2019-12-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
CN112805006B (zh) 2018-08-07 2024-09-24 默沙东有限责任公司 Prmt5抑制剂
KR102001835B1 (ko) * 2018-08-24 2019-07-19 대원제약주식회사 (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법
CN113039176A (zh) 2018-09-26 2021-06-25 莱西肯医药有限公司 N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(甲硫基)四氢-2h-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酰胺的结晶形式及其合成方法
PE20220164A1 (es) 2019-05-27 2022-01-28 Immatics Us Inc Vectores viricos y uso de los mismos en terapias celulares adoptivas
JP7589247B2 (ja) 2019-12-17 2024-11-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
WO2022040631A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
WO2024180169A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028570A (en) * 1963-08-14 1966-05-04 Searle & Co D-oxasteroids and derivatives thereof
US3407214A (en) * 1966-04-08 1968-10-22 American Home Prod 5-hydroxy-6-oxagonan-3-ones
US3491121A (en) * 1968-09-17 1970-01-20 American Home Prod 13-alkyl-17-alkylamino-6-oxagonanes
JPS5612114B2 (da) * 1974-06-07 1981-03-18
US4049495A (en) * 1974-06-07 1977-09-20 Sankyo Company Limited Physiologically active substances and fermentative process for producing the same
DE2748825C2 (de) * 1976-11-02 1986-11-27 Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
JPS5559180A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 4-hydroxy-2-pyrone ring compound, its preparation, and remedy for hyperlipemia comprising it as active constituent
IL60219A (en) * 1979-06-15 1985-05-31 Merck & Co Inc Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4351844A (en) * 1980-02-04 1982-09-28 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40667E1 (en) 1989-07-21 2009-03-17 Warner-Lambert Company Llc [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO1997012I1 (no) 1997-10-09
DE19775019I2 (de) 2004-01-15
NO872259D0 (no) 1987-05-29
FI872365A0 (fi) 1987-05-27
PH24661A (en) 1990-09-07
HK119493A (en) 1993-11-12
NO872259L (no) 1987-12-01
NL970034I1 (nl) 1997-11-03
ES2019899B3 (es) 1991-07-16
NZ220409A (en) 1989-10-27
EP0247633A1 (en) 1987-12-02
ZA873438B (en) 1988-12-28
PT84975B (pt) 1990-02-08
FI872365L (fi) 1987-12-01
NO168645B (no) 1991-12-09
KR870011130A (ko) 1987-12-21
IE60014B1 (en) 1994-05-18
JPH0757751B2 (ja) 1995-06-21
PT84975A (en) 1987-06-01
FI88617C (fi) 1993-06-10
CA1268768A (en) 1990-05-08
GR3001415T3 (en) 1992-09-25
LU90147I2 (fr) 1997-12-10
SA99200199A (ar) 2005-12-03
DE3767770D1 (en) 1991-03-07
EP0247633B1 (en) 1991-01-30
NO168645C (no) 1992-03-18
MX9203095A (es) 1992-07-01
DK271287D0 (da) 1987-05-27
FI88617B (fi) 1993-02-26
JPS62289577A (ja) 1987-12-16
AU7315987A (en) 1987-12-03
NL970034I2 (nl) 1998-04-01
US4681893A (en) 1987-07-21
ATE60602T1 (de) 1991-02-15
IE871197L (en) 1987-11-30
AU601981B2 (en) 1990-09-27
KR940001006B1 (ko) 1994-02-08
DK271287A (da) 1987-12-01
ES2019899T4 (es) 2006-07-16
PH26330A (en) 1992-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171588B1 (da) Trans(+/-)-6-[(3- eller 4-carboxamido-substitueret pyrrol-1-yl)-alkyl]-4-hydroxypyran-2-oner og deraf afledede hydroxysyrer deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater
EP0252476B1 (en) Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted) pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl] tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one-derivatives a process for their preparation and the use thereof
US4761419A (en) 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
SK91195A3 (en) Azetidinones substituted with spirocycloalkyl group, their use and method of their production, pharmaceutical agent containing these substituted azetidinones substituted, method of its production and set containing this agent
JP2007197460A (ja) 高コレステロール血症治療用の医薬組成物
EP0680963A1 (en) (Hydroxyphenylamino)carbonyl pyrroles
US4735958A (en) Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
JP2011236218A (ja) 置換ピロール誘導体
EA007959B1 (ru) Новые соединения, обладающие гиполипидемической, гипохолестеринемической активностью, способ их получения и содержащие их композиции
US4806564A (en) Antihypercholesterolemic beta-lactones
JP2006503024A (ja) Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
US5912244A (en) Benzopyrans
JPH021478A (ja) 二置換ピリジン類
US4957971A (en) Trans-6-(2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl)-or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US7078430B2 (en) HMG CoA-reductase inhibitors
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
US4973598A (en) Substituted imidazolinones and imidazolinethiones
JP3412829B2 (ja) 「Ｌｐ（ａ）低下剤及びアポ蛋白（ａ）産生抑制剤」
WO2004105752A1 (en) Substituted pyrrole derivatives as hmg-coa reductase inhibitors
RU2122000C1 (ru) Бензопираны, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
MXPA98002729A (en) Heterociclic novedous derivatives and pharmaceutical use of mis
JPS59155386A (ja) ２Ｈ−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体