LT5196B - Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai - Google Patents
Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai Download PDFInfo
- Publication number
- LT5196B LT5196B LT2004018A LT2004018A LT5196B LT 5196 B LT5196 B LT 5196B LT 2004018 A LT2004018 A LT 2004018A LT 2004018 A LT2004018 A LT 2004018A LT 5196 B LT5196 B LT 5196B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- calcium
- atorvastatin
- semi
- suspension
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 258
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 258
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 258
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 166
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 134
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 59
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- -1 tert-butylheptane ester Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- SWFBJYRYCRZMSB-KAYWLYCHSA-N Defluoroatorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SWFBJYRYCRZMSB-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical group CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 3
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 claims 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 2
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 claims 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 claims 1
- JOAISNMPBNLOCX-UHFFFAOYSA-N [Ca].CCO Chemical compound [Ca].CCO JOAISNMPBNLOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L atorvastatin calcium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- DPDORTBBLUCNJG-UHFFFAOYSA-N calcium tin Chemical compound [Ca].[Sn] DPDORTBBLUCNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000000341 synchrotron X-ray powder diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004846 x-ray emission Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Šis išradimas pateikia atorvastatinui priskirtų VI, VIII, IX, X, XI ir XII formų naujas formas ir naujus jų gavimo būdus, taip pat ir atorvastatino I, II, IV, V formų ir amorfinio atorvastatino gavimo būdus. ą
Description
IŠRADIMO SRITIS
Šis išradimas susijęs su atorvastatino pusiau kalcio kristalinėmis polimorfinėmis formomis, naujais atorvastatino pusiau kalcio kristalinių formų gavimo būdais ir kristaliniu atorvastatinu pusiau kalciu su smulkaus dydžio dalelyčių pasiskirstymu.
IŠRADIMO KILMĖ
Atorvastatinas ([R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-/?,<S-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-heptano rūgštis), pavaizduotas laktono forma formulėje (I) ir jo kalcio druskos trihidratas, kurio formulė (II) yra gerai žinomi šioje srityje ir aprašyti, be kita ko, JAV patentuose Nr. 4681893, 5273995 ir kartu laukiančiame sprendimo USSN 60/166153 paduotame 2000 lapkričio 17d., iš kurių visi čia yra įtraukti su nuorodom.
Cl (II)
Atorvastatinas yra vaistų klasės, vadinamos statinais, narys. Šiuo metu statino vaistai yra labiausiai terapiškai efektyvūs vaistai, tinkami mažo tankio lipotroteinų (MTL) dalelių koncentracijos sumažinimui kraujotakoje pacientams, priklausantiems širdies-kraujagyslių ligų rizikos grupei. MTL aukštas lygis kraujotakoje yra susijęs su vainikinių arterijų pakitimų, kurie sukelia kraujo tekėjimo nepraeinamumą ir gali sukelti ir skatinti trombozę, susidaryr u. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of
Therapeutics 879 (9-as leid. 1996). Plazmos MTL lygių sumažinimas parodytas tam, kad sumažinti pacientams, sergantiems širdies-kraujagyslių ligomis, ir pacientams, kurie neserga širdies-kraujagyslių ligomis, bet serga hipercholesterolemija, klinikinių atvejų riziką. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Statino klasės vaistų veikimo mechanizmas išdėstytas detaliau. Cholesterolio ir kitų sterolių sintezės metu jie įsiskverbia į kepenis, konkuruojančiai slopindami 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzimo A reduktazės fermentą (HMG-CoA reduktazė”). HMG-CoA reduktazė katalizuoja HMG virtimą mevalonatu, greitį ribojantį cholesterolio biosintezės etapą ir todėl jo slopinimas skatina cholesterolio koncentracijos sumažėjimą kepenyse. Labai mažo tankio lipoproteinas (LMTL) yra biologinis nešiklis, skirtas cholesterolio ir trigliceridų transportavimui iš kepenų į periferines ląsteles. LMTL yra katabolizuojamas periferinėse ląstelėse, kuris atpalaiduoja riebalų rūgštis, kurios gali būti sukauptos adopcituose arba oksiduotos raumenyse. LMTL yra paverčiamas vidutinio tankio lipoproteinu (VTL), kuris yra arba pašalinamas MTL receptoriumi, arba paverčiamas MTL. Sumažėjusi cholesterolio gamyba skatina MTL receptorių skaičiaus padidėjimą ir atitinkamą MTL dalelių gamybos sumažėjimą VTL metabolizmu.
Atorvastatino pusiau kalcio druskos trihidratas yra žymimas LIPITOR vardu VVarner-Lambert Co. Atorvastatinas pirmą kartą buvo viešai paskelbtas ir aprašytas JAV patente Nr. 4681893. Pusiau kalcio druska, pavaizduota (II) formulėje, yra paskelbta JAV patente Nr. 5273995. ’995 patentas nurodo, kad pusiau kalcio druska yra gauta iš sūraus tirpalo, gauto iš natrio druskos transpozicijos su CaCL, kristalizacija ir toliau išgryninta iš 5:3 etilo acetato ir heksano mišinio rekristalizacija.
Šis išradimas pateikia naujas atorvastatino pusiau kalcio kristalines formas abejuose solvatuotose ir hidratuotose būsenose. Skirtingų kristalinių formų paplitimas (polimorfizmas) yra kai kurių molekulių ir molekulinių kompleksų savybė. Atskira molekulė, kaip (I) formulės atorvastatinas arba (II) formulės druskos kompleksas, gali padidinti įvairovę kietų kūnų, turinčių skirtingas fizines savybes tokias, kaip lydymosi taškas, rentgeno spindulių difrakcijos modelis, infraraudonosios absorbcijos pirštų atspaudas ir branduolinio magnetinio rezonanso (BMR) spektras. Polimorfų fizinių savybių skirtumai gaunami iš gretutinių molekulių (kompleksų) orientacijos ir tarpmolekulinių sąveikų tūriniame kietajame kūne. Atitinkamai, polimorfai yra atskiri kietieji kūnai, turintys tą pačią molekulinę formulę, tačiau turintys individualias naudingas ir/arba nenaudingas fizines savybes, palyginus su kitomis polimorfų šeimos formomis. Viena iš svarbiausių farmacinių polimorfų fizinių savybių yra jų tirpumas vandeniniame tirpale, tiksliau jų tirpumas paciento skrandžio sultyse. Pavyzdžiui, kai absorbcija skrandžio-žarnyno trakte vyksta lėtai, dažnai yra pageidaujama, kad vaistas, kuris yra nepatvarus paciento skrandžio arba žarnyno sąlygose, ištirptų taip lėtai, kad jis nesikauptų žalingoje terpėje. Iš kitos pusės, kai vaisto veiksmingumas koreliuoja su vaisto pikų kraujotakos lygiais, savybė yra suteikta statino vaistais ir paskirtas vaistas greitai absorbuojamas skrandžio-žarnyno (GI) sistemoje, tada greičiau tirpstanti forma yra tinkama atskleisti padidintą veiksmingumą, palyginti su lėčiau tirpstančios formos palyginamuoju kiekiu.
Atorvastatino pusiau kalcio I, II, III ir IV kristalinės formos yra JAV patentų Nr. 5959156 ir 6121461, priklausančių VVarner-Lambert, objektai, ir atorvastatino pusiau kalcio V kristalinė forma yra atskleista bendrai pripažintoje PCT paraiškoje Nr. PCT/US00/31555. Patente ‘156 yra teiginys, kad I forma įgauna geresnes filtravimo ir džiovinimo charakteristikas, negu žinoma atorvastatino pusiau kalcio amorfinė forma. Nors I forma pašalina kai kuriuos amorfinės medžiagos trūkumus pagaminimo galimybės požiūriu, vis dar išlieka poreikis tolesniam šių savybių ir taip pat kitų savybių, kaip takumas, garų nepralaidumas ir tirpumas, patobulinimui. Be to, vaisto naujų kristalinių formų atradimas išplečia medžiagų diapazoną, kuo naudodamasis formų sudarymo specialistas turi sukurti vaisto farmacinės dozės formą, numatant išleidimo formą arba kitą pageidaujamą charakteristiką.
TRUMPAS FIGŪRŲ APRAŠYMAS
Fig. 1 yra charakteringas atorvastino pusiau kalcio VI formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelis, gautas naudojant įprastą rentgeno spindulių generatorių su vario anodu.
Fig. 2 yra charakteringas atorvastino pusiau kalcio VII formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelis, gautas naudojant įprastą rentgeno spindulių generatorių su vario anodu.
Fig. 3 yra charakteringas atorvastino pusiau kalcio VIII formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelis, gautas naudojant įprastą rentgeno spindulių generatorių su vario anodu.
Fig. 4 yra charakteringas atorvastino pusiau kalcio VIII formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelis, gautas naudojant sinchrotroninį rentgeno spindulių šaltinį.
Fig. 5 yra charakteringas atorvastatino VIII formos kietos būsenos 13C BMR spektras.
Fig. 6 yra charakteringas atorvastino pusiau kalcio IX formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelis, gautas naudojant įprastą rentgeno spindulių generatorių su vario anodu.
Fig. 7 yra charakteringas atorvastino pusiau kalcio IX formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelis, gautas naudojant sinchrotroninį rentgeno spindulių šaltinį.
Fig. 8 yra charakteringas atorvastatino IX formos kietos būsenos 13C BMR spektras.
Fig. 9 yra charakteringas atorvastino pusiau kalcio X formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelis, gautas naudojant įprastą rentgeno spindulių generatorių su vario anodu.
Fig. 10 yra charakteringas atorvastino pusiau kalcio X formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelis, gautas naudojant sinchrotroninį rentgeno spindulių šaltinį.
Fig. 11 yra charakteringas atorvastatino X formos kietos būsenos 13C BMR spektras.
Fig. 12 yra charakteringas atorvastino pusiau kalcio XI formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelis, gautas naudojant įprastą rentgeno spindulių generatorių su vario anodu.
Fig. 13 yra atorvastino pusiau kalcio XII formos tipiškų miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelių vaizdas, gautas naudojant įprastą rentgeno spindulių generatorių su vario anodu.
IŠRADIMO SANTRAUKA
Šis išradimas pateikia naujus atorvastatino pusiau kalcio solvatus ir hidratus.
Šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio, pažymėto VI forma, naują kristalinę formą ir naujus jos gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio, pažymėto
VIII forma, naują kristalinę formą ir naujus jos gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio, pažymėto
IX forma, naują kristalinę formą ir naujus jos gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio, pažymėto
X forma, naują kristalinę formą ir naujus jos gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio, pažymėto
XI forma, naują kristalinę formą ir naujus jos gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio, pažymėto XI forma, naują kristalinę formą ir naujus jos gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio I formos naujus gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio II formos naujus gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio IV formos naujus gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia atorvastatino pusiau kalcio V formos naujus gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia amorfinio atorvastatino pusiau kalcio naujus gavimo būdus.
Kitu aspektu, šis išradimas pateikia kompozicijas ir dozuotas formas, turinčias atorvastatino pusiau kalcio VI, VII, VIII, IX, X, XI formas ir jų mišinius.
SMULKUS PATEIKTŲ ĮGYVENDINIMO VARIANTŲ APRAŠYMAS
Kai kurios šio išradimo atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos egzistuoja solvatuotoje būsenoje ir hidratuotoje būsenoje. Hidratai buvo analizuoti Karl-Fisher’io ir termogravimetrijos analize.
Miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos (“MRSD) analizė, naudojant įprastą CuKa spinduliuotę, buvo atlikta žinomais šioje srityje būdais, naudojant SCINTAG miltelinio rentgeno spindulių difraktometro modelį X'TRA su kietu detektoriumi. Buvo naudojama vario spinduliuotė λ = 1,5418 A. Išmatavimo diapazonas: 2-40 laipsnių 20. Bandinys buvo patalpintas, naudojant apvalų standartinį aliuminio tipo laikiklį su apvalaus nulinio pagrindo kvarco lėkšte apačioje. Miltelių pavidalo bandiniai buvo atsargiai nuleisti ir jais užpildyta bandinio laikiklio apvali ertmė, spaudžiant stikline plokštele.
MRSD analizė, naudojant sinchrotroninį rentgeno spindulių šaltinį, buvo atlikta Brookhaven National Loratory National Synchrotron Light Source (difraktometrinė stotis Χ3Β1). Bandiniai buvo laisvai patalpinti į plonasienio stiklo kapiliarus. Rentgeno spindulių spinduliuotė buvo maždaug 1,15 A. Kadangi krintančios šviesos bangos ilgis atitinka bangos ilgiui, dažniausiai naudojamam įprastoje MRSD analizėje, rentgeno spindulių pikų padėtys difrakcijos modeliuose, gautuose iš sinchrotroninio šaltinio, yra išreikštos d laiko intervalų išraiška, kurie yra pastovūs kaičiantis rentgeno spindulių, naudojamų modelio gavimui, bangos ilgiui. Skleistinės linijinis plotis buvo nuo 1 iki 20 laipsnių 20. Spektro susiskaidymas svyruoja nuo 0,01 iki 0,03 laipsnių pilno linijinio pločio prie pusinio maksimumo. Išsiskaidžiusių pikų padėtys yra duotos 0,003 -0,01 laipsnių tikslumu.
CP/MAS 13C BMR matavimai buvo atlikti prie 125,76 MHz, naudojant Bruker DMX-500 skaitmeninį FT BMR spektrometrą, turintį BL-4 CP/MAS matavimo galvutę ir aukštos skiriamosios gebos/aukštų eksploatacinių savybių 1H pradinį stiprintuvą, skirtą kietoms medžiagoms: sukimosi greitį 5,0 kHz, pulsų seką SELTICS, bandinio laikiklį: 4mm diametro cirkonio rotorius.
Atorvastatino pusiau kalcio VI forma yra charakterizuojama miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu (Fig.1), turinčiu pikus prie: 3,5; 5,1; 7,7; 8,2; 8,7; 10,0; 12,5; 13,8; 16,2; 17,2; 17,9; 18,3; 19,5; 20,4; 20,9; 21,7; 22,4;
23,2; 24,3; 25,5 ± 0,2 laipsniai du-teta. Charakteringiausias pikas yra gautas prie 19,5 ± 0,2 laipsniai du-teta. VI formos MRSD modelis buvo gautas, naudojant Philips difraktometrą panašų aukščiau aprašytam SCINTAG aparatui.
Atorvastatino pusiau kalcio VI forma gali būti gauta, ištirpinus bet kurią kitą atorvastatino pusiau kalcio formą geriau I formą acetone ir po to nusodinant
VI formą pridedant anti-tirpiklio, geriau vandens.
Atorvastatino pusiau kalcio VII forma yra charakterizuojama miltelinės rentgeno spindulių difraktogramos modeliu (Fig. 2), turinčiu du aiškius pikus, vienam svyruojant 18,5-21,8 ir kitam svyruojant 21,8-25,0 laipsniai 2Θ, ir kitus papildomus aiškius pikus prie 4,7; 7,8; 9,3; 12,0; 17,1; 18,2 ± 0,2 laipsniai 20.
VII formos bandiniai gali turėti iki 12% vandens.
VII forma lengvai išsiskiria iš žinomų atorvastatino pusiau kalcio formų aiškiais pikais prie 7,8 ir 9,3 ± 0,2 laipsniai 20. Pavyzdžiui, I forma turi pikus prie 9,2; 9,5; 10,3; 10,6; 11,0 ir 12,2 laipsniai 20 pagal informaciją pateiktą JAV patente Nr. 5969156. Šioje srityje II forma turi du aštrius pikus prie 8,5 ir 9,0 laipsniai 20 ir IV forma turi vieną stiprų piką prie 8,0 laipsniai 20. Kiti aiškūs pikai 15-25 laipsniai 20 srityje išskiria VII formą iš kitų formų. I, III ir IV formos turi aštrius pikus šioje srityje.
Atorvastatino pusiau kalcio VII forma gali būti gauta atorvastatino kalcio I arba V formą veikiant etanoliu, geriau grynu etanoliu, kambario temperatūroje iki grįžtamosios temperatūros nuo 1 vai. iki maždaug 24 vai., geriau 2,5-16 vai. periodu. Jeigu procesas vykdomas deflegmuotame EtOH, konversija yra baigta po maždaug 2,5 vai. Jeigu procesas vykdomas kambario temperatūroje, reikalingas ilgesnis periodas.
Atorvastatino pusiau kalcio VIII forma yra charakterizuojama miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu (Fig. 3), gautu naudojant įprastą CuKo spinduliuotę ir turintį pikus prie: 4,8; 5,2; 5,9; 7,0; 8,0; 9,3; 9,6; 10,4; 11,9;
16,3; 17,1 (aiškus), 17,9; 18,6; 19,2; 20,0; 20,8; 21,1; 21,6; 22,4; 22,8; 23,9;
24,7; 25,6; 26,5; 29,0 ± 0,2 laipsniai du-teta. Charakteringiausi pikai yra prie:
6,9; 9,3; 9,6; 16,3; 17,1; 19,2; 20,0; 21,6; 22,4; 23,9; 24,7; 25,6 ir 26,5 ± 0,2 laipsniai 20. Kari Fisher nustatė, kad atorvastatino pusiau kalcio VIII formos bandiniai gali turėti iki 7% vandens. VIII forma lengvai išsiskiria iš I-IV formų charakteringais aštriais pikais prie 9,3 ir 9,6 laipsnių 20. Pagal informaciją pateiktą JAV patente Nr. 5969156, I forma turi vieną vidutinį piką prie 6,9 ir aštrius pikus prie: 9,2; 9,5; 10,3; 10,6; 11,0 ir 12,2 ± 0,2 laipsniai 20. Pažymėta, kad IV forma gali turėti du pikus prie 8,0 ir 9,7 laipsniai 20. Pažymėta, kad II forma gali turėti šioje srityje du aštrius pikus prie 8,5 ir 9,0 laipsniai 20. III forma šioje srityje turi vieną stiprų aštrų piką prie 8,7 laipsniai 20 pagal informaciją pateiktą JAV patente Nr. 6121461. VIII formos MRSD modelio savybės nėra pažymėtos. Be to, VIII formos MRSD modelyje yra vienas aštrus, vidutinio intensyvumo pikas prie 7,0, kuris lengvai išskiria iš kitų pikų šioje srityje. VIII formos MRSD modelio palyginimas su I-IV formų modeliais parodo, kad ši VIII formos savybė yra išskirtinė.
Kiti VIII formos modelio pikai, kurie yra būdingi tik šiai formai, yra du stiprūs ir aštrūs pikai prie 19,2 ir 20,0 laipsniai 20. Šioje srityje I forma turi aštrius pikus prie 21,6; 22,7; 23,3 ir 23,7 laipsniai 20 pagal informaciją pateiktą patente Nr. ‘156. Pažymėta, kad IV forma turi pikus prie 18,4 ir 19,6 laipsniai 20, kai tuo tarpu II forma turi du pagrindinius pikus prie 17,0 ir 20,5 ir III forma turi pikus prie 17,7; 18,2; 18,9; 20,0 ir 20,3 ± 0,2 laipsniai 20.
Sinchrotroninė rentgeno spindulių milteiinės difrakcijos analizė buvo atlikta su VIII forma tam, kad nustatyti jos kristalinę sistemą ir vienetines ląstelių dimensijas. VIII forma turi monoklininę vienetinę ląstelę su kristalinės gardelės dimensijomis: a = 18,55-18,7 A, b = 5,52-5,53 A, c = 31,0-31,2 A ir β kampą tarp a ir c ašių 97,5-99,5°. Vienetiniai ląstelių parametrai buvo nustatyti, naudojant Le Bail metodą.
Fig. 4 difraktograma, gauta naudojant sinchrotroninį rentgeno spindulių šaltinį turi daug aštrių gerai susiskaidžiusių pikų. Kai kurių labiau pastebimų pikų c/-intervalai yra surašyti 1 lentelėje, šalia nurodant du-teta padėtis vienetais, kuriuos pikai turėtų, naudojant 1,541 δΑ CuKff spinduliuotę.
Lentelė
| d (A) | 20 |
| 30,81 | 2,87 |
| 18,46 | 4,79 |
| 16,96 | 5,21 |
| 15,39 | 5,74 |
| 14,90 | 5,93 |
| 12,78 | 6,92 |
| 11,05 | 8,00 |
lentelės tęsinys
| d (A) | 2Θ |
| 9,58 | 9,23 |
| 9,22 | 9,59 |
| 7,42 | 11,93 |
| 6,15 | 14,40 |
| 5,43 | 16,32 |
| 4,62 | 19,21 |
| 4,44 | 20,00 |
| 3,98 | 22,34 |
a paskaičiuotas iš d CuK0 spinduliuotės
Dėl natūralaus nukrypimo tarp nepriklausomų bandinių ir matavimų, pikų padėtys gali nukrypti nuo pateiktų padėčių ne daugiau, negu 0,5% d reikšmių. Gali būti didesni poslinkiai, jeigu medžiaga praeina granuliometrinę redukciją tokią kaip mikronizacija.
Atorvastatino pusiau kalcio VIII forma sukėlė kietos būsenos 13C BMR spektrą pavaizduotą Fig. 5. VIII forma yra charakterizuojama sekančiais kietos būsenos 13C branduolinio magnetinio rezonanso cheminiais poslinkiais mln.d.: 17,8; 20,0; 24,8; 25,2; 26,1; 40,3; 40,8; 41,5; 43,4; 44,1; 46,1; 70,8; 73,3; 114,1; 116,0; 119,5; 120,1; 121,8; 122,8; 126,6; 128,8; 129,2; 134,2; 135,1; 137,0; 138,3; 139,8; 159,8; 166,4; 178,8; 186,5. VIII forma yra charakterizuojama kietos būsenos 13C branduoliniu magnetiniu rezonansu, turinčiu sekančius cheminių poslinkių skirtumus tarp žemiausio mln.d. rezonanso ir kitų rezonansų: 2,2; 7,0; 7,4; 8,3; 22,5; 23,0; 23,7; 25,6; 26,3; 28,3; 53,0; 55,5; 96,3; 98,2; 101,7; 102,3; 104,0; 105,0; 108,8; 111,0; 111,4; 116,4; 117,3; 119,2; 120,5; 122,0; 142,0; 148,6; 161,0 ir 168,7. VIII formos užregistruoti cheminiai poslinkiai yra vidutiniškai išvesti iš spektro, paimto iš VIII formos keturių bandinių. Modelio charakteringos dalys buvo rastos prie 24-26 mln.d. (alifatinis rodiklis), 119-140 mln.d. (aromatinis rodiklis) ir kitose srityse. Poslinkių reikšmės yra pateiktos ± 0,1 mln.d. tikslumu, išskyrus karbonilo piką prie 178,8 mln.d., kuris turi fliuktuaciją± 0,4 mln.d.
Atorvastatino pusiau kalcio VIII forma gali egzistuoti kaip etanolio solvatas, turintis maždaug iki 3 masės % etanolio.
Buvo atrasti sekantys būdai, tinkami VIII formos gavimui. Tačiau ši forma taip pat gali būti gaunama šių procedūrų empiriniu tyrimu ir įprasta modifikacija.
Atorvastatino pusiau kalcio VIII forma gali būti gauta, disperguojant atorvastatiną pusiau kalcį etanolio ir vandens mišinyje aukštesnėje temperatūroje, geriau maždaug 78-80°C. Dispergavimo procedūra gali būti įjungta į paskutinę atorvastatino pusiau kalcio gavimo proceso pakopą kuri tipiškai yra pusiau kalcio druskos gamyba iš atorvastatino laisvosios rūgšties arba laktono, veikiant kalcio jono šaltiniu, šioje kombinuotoje procedūroje druska yra gaunama tirpiklių sistemoje, turinčioje etanolio ir vandens. Atitinkamai, po atorvastatino pusiau kalcio druskos nusodinimo papildomu kiekiu vandens, druska gali būti disperguota į reakcijos mišinį keleto valandų laikotarpiui, geriau maždaug nuo 6 iki maždaug 16 valandų tam, kad gauti atorvastatino pusiau kalcio VIII formą.
VIII forma taip pat gali būti gauta, pradedant V forma, veikiant V formą EtOHihhO mišiniu, geriau maždaug 5:1 santykiu, aukštesnėje temperatūroje, žemiau grįžtamosios temperatūros, geriau 78-80°C. Ypatingai pirmenybė teikiama EtOH:H2O mišiniui, turinčiam 4 tūrio % vandens etanolyje. Kaitinimo metu atorvastatino V forma palaipsniui ištirpsta ir 78-80°C taške, gaunamas drumstas, su arba be dalelių, tirpalas. Šiame taške suspensija yra tuoj pat atvėsinama iki kambario temperatūros.
VIII forma gali būti gaunama, atorvastatiną pusiau kalcį apdorojant EtOH, geriau grynu EtOH, aukštesnėje temperatūroje, geriau verdančiu EtOH. Šiose sąlygose atorvastatinas ištirpsta ir pakartotinai nusėda. MeOH gali būti pridėtas grįžtamajame šaldytuve. Pridėtas MeOH gali nepalankiai veikti išeigą bet gali pagerinti produkto cheminį grynumą. Pradinės medžiagos, skirtos VIII formos gamybai šiuo būdu, gali būti atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos, geriau I ir V formos ir jų mišiniai arba amorfinis atorvastatinas pusiau kalcis.
EtOH arba jo mišinio su vandeniu kiekis geriau, kad svyruotų maždaug nuo 10 iki maždaug 100 ml g'1, dar geriau maždaug nuo 20 iki maždaug 80 ml g'1.
Mes atradome, kad atorvastatinas pusiau kalcis, kuris turi daugiau, negu 0,1% des-fluoro atorvastatino pusiau kalcio ir/arba daugiau, negu 1% trans atorvastatino pusiau kalcio gali būti išgrynintas, suspenduojant maždaug 96% etanolio ir maždaug 4% vandens tirpale aukštesnėje temperatūroje, geriau grįžtamojoje temperatūroje. Tipiškai, atorvastatinas pusiau kalcis yra atstatomas su mažesniu, negu 0,07% užteršimu su des-fluoro atorvastatinu pusiau kalciu ir su mažesniu, negu 0,6% užteršimu su trans atorvastatinu pusiau kalciu.
VIII forma taip pat gali būti gaunama, suspenduojant atorvatatiną pusiau kalcį tam tikruose 1-butanolis/vanduo ir etanolis/vanduo mišiniuose laiko tarpą, pakankamą sukelti atorvastatino pusiau kalcio konversiją į VIII formą 1butanolis/vanduo mišiniai gali turėti maždaug 20 tūrio % 1-butanolio aukštesnėje temperatūroje, geriau grįžtamojoje temperatūroje.
Atorvastatino pusiau kalcio IX forma yra charakterizuojama miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu (Fig. 5), turinčiu pikus prie: 4,7; 5,2; 5,7;
7,0; 7,9; 9,4; 10,2; 12,0; 17,0; 17,4; 18,2; 19,1; 19,9; 21,4; 22,5; 23,5; 24,8 (platus); 26,1; 28,7; 30,0 ± 0,2 laipsniai du-teta. Charakteringiausi IX formos pikai yra prie: 6,9; 17,0; 17,4; 18,2; 18,6; 19,1; 19,9; 21,4; 22,5 ir 23,5 ± 0,2 laipsniai du teta. IX forma gali turėti iki 7% vandens. IX forma taip pat gali egzistuoti kaip butanolio solvatas, turintis maždaug iki 5% butanolio.
IX forma yra lengvai išskiriama dėl jai būdingų aštrių pikų prie: 18,6; 19,1; 19,9; 21,4; 22,5; 23,5 laipsniai 2Θ. Palyginimui, I forma turi aštrius pikus prie: 21,6; 22,7; 23,3 ir 23,7 laipsniai 2Θ, tuo tarpu IV forma šioje srityje turi aštrius pikus prie 18,4 ir 19,6 laipsniai 2Θ ir II forma turi du pagrindinius pikus prie 17,0 ir 20,0 laipsnių 2Θ atitinkamai pagal pateiktą informaciją patente Nr. ‘156. III forma šioje srityje turi pikus prie: 17,7; 18,3; 18,9; 20,0 ir 20,3 laipsniai 20. Taip pat IX formos MRSD modelyje ir VIII formos modelyje yra aštrus, lengvai išskiriamas vidutinio intensyvumo pikas prie 7,0 laipsnių 20.
IX formos kristalinė sistema ir vienetinė ląstelių dimensija buvo apibrėžtos, naudojant sinchrotroninę miltelinės rentgeno spinduliuotės difrakcijos analizę. IX forma turi monoklininę kristalinę gardelę su gardelės matmenimis: a =
18,75-18,85 A, b = 5,525-5,54 A, c = 30,9-31,15 A ir kampą β tarp a ir c ašių 96,5-97,5°.
Kai kurių iš labiausiai iškilusių pikų d-intervalai sinchrotroninės miltelinės rentgeno spinduliuotės difraktogramoje Fig. 7 yra nurodyti 2 lentelėje šalia su du-teta padėtimis vienetais, kuriuos turėtų pikai, naudojant ΟυΚσ spinduliuotę.
Lentelė
| d (A) | 2Θ |
| 30,86 | 2,86 |
| 18,67 | 4,73 |
| 16,91 | 5,23 |
| 15,17 | 5,83 |
| 12,66 | 6,98 |
| 11,20 | 7,89 |
| 9,50 | 9,31 |
| 9,28 | 9,53 |
| 8,63 | 10,25 |
| 7,69 | 11,51 |
| 7,38 | 11,99 |
| 6,51 | 13,60 |
| 5,45 | 16,26 |
| 5,26 | 16,86 |
| 5,20 | 17,05 |
| 5,12 | 17,32 |
| 4,87 | 18,22 |
| 4,76 | 18,64 |
| 4,63 | 19,17 |
| 4,47 | 19,86 |
| 4,14 | 21,46 |
| 4,08 | 21,78 |
| 3,78 | 23,54 |
| 3,73 | 23,86 |
| 3,62 | 24,59 |
lentelės tęsinys
| d (A) | 2Θ |
| 3,58 | 24,87 |
a paskaičiuotas iš d CuKa spinduliuotės
Dėl natūralaus nukrypimo tarp nepriklausomų bandinių ir matavimų, pikų padėtys gali nukrypti nuo pateiktų padėčių ne daugiau, kaip 0,5% d reikšmių. Gali būti didesni poslinkiai, jeigu medžiaga praeina granuliometrinę redukciją tokią, kaip mikronizacija.
Atorvastatino pusiau kalcio IX forma sukėlė kietos būsenos 13C BMR spektrą, pavaizduotą Fig. 8. IX forma yra charakterizuojama sekančiais kietos būsenos 13C branduolinio rezonanso cheminiais poslinkiais mln.d.: 18,0; 20,4; 24,9; 26,1; 40,4; 46,4; 71,0; 73,4; 114,3; 116,0; 119,5; 120,2; 121,7; 122,8; 126,7; 128,6; 129,4; 134,3; 135,1; 136,8; 138,3; 139,4; 159,9; 166,3; 178,4; 186,6. IX forma yra charakterizuojama kietos būsenos 13C branduoliniu rezonansu, turinčiu sekančių cheminių poslinkių skirtumus tarp žemiausio mln.d. rezonanso ir kitų rezonansų: 2,4; 6,9; 8,1; 22,4; 28,4; 53,0; 55,4; 96,3; 98,0; 101,5; 102,2; 103,7; 104,8; 108,7; 110,6; 111,4; 116,3; 117,1; 118,8; 120,3; 121,4; 141,9; 148,3; 160,4; 168,6. Charakteringos modelio dalys yra nustatytos prie 24-26 mln.d. (alifatinis rodiklis), 119-140 mln.d. (aromatinis rodiklis) ir kitose srityse. IX formos cheminiai poslinkiai yra vidutiniškai išvesti iš spektro IX formos dviejų bandinių. Poslinkių reikšmės yra pateiktos ±0,1 mln.d. tikslumu.
IX forma gali būti gaunama sekančiais būdais, tačiau ši forma taip pat gali būti gaunama šių būdų empiriniu tyrimu ir įprasta modifikacija.
Atorvastatino pusiau kalcio IX forma gali būti gaunama, suspenduojant atorvastatiną pusiau kalcį butanolyje ir atskiriant IX formą pavyzdžiui, butanolio filtravimu arba dekantavimu, geriau filtravimu. Tirpiklio geresni temperatūros svyravimai dispergavimui yra nuo 78°C iki grįžtamosios temperatūros. Atorvastatino pusiau kalcio druskos regeneravimas iš suspensijos mišinio gali būti padidintas, pridedant anti-tirpiklio į suspensijos mišinį, prieš atskiriant IX formą. Pirmenybė teikiama anti-tirpikliams, turintiems izopropanolio ir n-heksano. Pradinės medžiagos, skirtos IX formos gavimui šiuo būdu, gali būti kristalinis arba amorfinis atorvastatinas pusiau kalcis, geriau I ir V formos ir jų mišiniai.
IX forma gali būti gaunama, suspenduojant VIII formą iš etanolio, geriau gryno etanolio, kambario temperatūroje laiko tarpą, pakankamą VIII formą paversti IX forma, kuris gali svyruoti nuo kelių valandų iki 24 valandų ir paprastai reikalauja maždaug 16 valandų. Po to IX forma yra regeneruojama iš suspensijos. IX forma taip pat gali būti gaunama, laikant VIII formą drėgnoje aplinkoje.
IX forma taip pat gali būti gaunama, suspenduojant atorvastatino pusiau kalcio V formą 1-butanolio ir arba etanolio, arba vandens mišiniuose grįžtamojoje temperatūroje laiko tarpą, pakankamą V formą paversti IX forma ir regeneruojant IX formą iš suspensijos. Pirmenybė teikiama mišiniams, turintiems apie 50 tūrio procentų kiekvieno komponento.
Atorvastatino pusiau kalcio X forma yra charakterizuojama miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu (Fig. 7), turinčiu pikus prie: 4,8; 5,3; 5,9; 9,6; 10,3; 11,5; 12,0; dvigubą piką prie 16,1 ir 16,3; 16,9; 17,4; 18,2; 19,2; 19,4; 20,0; 20,8; 21,6; 22,0; 22,8; 23,6; 24,6; 25,0; 25,5; 26,2; 26,8; 27,4; 28,0; 30,3 ± 0,2 laipsniai 2Θ. Charakteringiausi pikai yra du pikai prie: 20,0 ir 20,8 ± 0,2 laipsniai 2Θ ir kiti pikai prie: 19,1; 19,4; 22,8; 23,6; 25,0; 28,0; 30,0 ± 0,2 laipsniai 2Θ. X forma turi iki 2% etanolio ir gali turėti iki 4% vandens.
X forma nuo IV formos skiriasi tuo, kad turi charakteringus pikus prie: 7,0; 19,9; 20,7; 24,1; 25,0; 28,0 ir 30,3 ± 0,2 laipsniai 2Θ. Šios savybės yra aiškiai išskirtos iš anksčiau aprašytų I-IV formų MRSD modelių atsirandančių atitinkamų sričių.
X formos kristalinė sistema ir vienetinė ląstelių dimensija buvo apibrėžtos, naudojant sinchrotroninę miltelinės rentgeno spinduliuotės difrakcijos analizę.
X forma turi monoklininę kristalinę gardelę su gardelės matmenimis: a ~ 18,55-18,65 A, b = 5,52-5,53 A, c = 30,7-30,85 A ir kampą β tarp a ir c ašių 95,7-96,7°.
Sinchrotroninės miltelinės rentgeno spinduliuotės difraktogramos Fig. 10 kai kurių iš labiausiai iškilusių pikų c/-intervalai yra nurodyti 3 lentelėje šalia su du-teta padėtimis vienetais, kuriuos turėtų pikai, naudojant CuKff spinduliuotę.
Lentelė
| d (A) | 2Θ |
| 30,63 | 2,88 |
| 18,49 | 4,78 |
| 16,66 | 5,30 |
| 15,12 | 5,85 |
| 12,49 | 7,08 |
| 11,19 | 7,90 |
| 10,20 | 8,67 |
| 9,38 | 9,43 |
| 9,24 | 9,57. |
| 9,13 | 9,69 |
| 8,58 | 10,31 |
| 7,64 | 11,58 |
| 7,36 | 12,02 |
| 7,26 | 12,19 |
| 6,81 | 13,00 |
| 6,50 | 13,62 |
| 6,16 | 14,38 |
| 5,91 | 14,99 |
| 5,24 | 16,92 |
| 5,19 | 17,08 |
| 5,06 | 17,53 |
| 4,86 | 18,25 |
| 4,74 | 18,72 |
| 4,05 | 19,09 |
| 4,61 | 19,25 |
| 4,56 | 19,47 |
| 4,12 | 21,57 |
| 4,10 | 21,95 |
| 4,10 | 21,95 |
lentelės tęsinys
| d (A) | 20 |
| 3,93 | 22,62 |
| 3,90 | 22,80 |
| 3,77 | 23,60 |
° paskaičiuotas iš d CuK0 spinduliuotės
Dėl natūralaus nukrypimo tarp nepriklausomų bandinių ir matavimų, pikų padėtys gali nukrypti nuo pateiktų padėčių ne daugiau, kaip 0,5%. Gali būti didesni poslinkiai, jeigu medžiaga praeina granuliometrinę redukciją tokią, kaip mikronizacija.
Atorvastatino pusiau kalcio X forma sukėlė kietos būsenos 13C BMR spektrą, pavaizduotą Fig. 11. X forma yra charakterizuojama sekančiais kietos būsenos 13C branduolinio rezonanso cheminiais poslinkiais mln.d.: 17,7; 18,7; 19,6; 20,6; 24,9; 43,4; 63,1’ 66,2; 67,5; 71,1; 115,9; 119,5; 122,4; 126,7; 128,9; 134,5; 138,0; 159,4; 166,2; 179,3; 181,1; 184,3; 186,1. X forma yra charakterizuojama kietos būsenos 13C branduoliniu magnetiniu rezonansu, turinčiu sekančių cheminių poslinkių skirtumus tarp žemiausio mln.d.rezonanso ir kitų rezonansų: 1,0; 1,9; 2,9; 7,2; 25,7; 45,4; 48,5; 49,8; 53,4; 98,2; 101,8; 104,7; 109,0; 111,2; 116,8; 120,3; 141,7; 148,5; 161,6; 163,4; 166,6; 168,4. Charakteringos modelio dalys yra nustatytos prie 24-26 mln.d. (alifatinis rodiklis), 119-140 mln.d. (aromatinis rodiklis) ir kitose srityse. X formos cheminiai poslinkiai yra vidutiniškai išvesti iš trijų spektrų, paimtų iš X formos trijų bandinių. Poslinkių reikšmės yra pateiktos ± 0,1 mln.d. tikslumu, išskyrus karbonilo piką prie 179,3 mln.d., kuris yra pateiktas ± 0,4 mln.d. tikslumu.
Atorvastatino pusiau kalcio X forma gali būti gauta, veikiant kristaliniu atorvastatinu pusiau kalciu, geriau V forma arba I forma, arba jų mišiniais, arba amorfiniu atorvastatinu pusiau kalciu su etanolio ir vandens mišiniu, geriau 5:1 santykiu, aukštesnėje temperatūroje, geriau grįžtamojoje temperatūroje, maždaug nuo pusės valandos iki kelių valandų, geriau apie 1 \Ί vai. laikotarpį. į EtOH gali būti pridedama pradinės medžiagos: vandens mišinio kambario temperatūroje, po ko seka suspensijos laipsniškas kaitinimas iki grįžtamosios temperatūros. Alternatyviai, atorvastatino pusiau kalcio pradinė forma gali būti pridedama į deflegmuojamo tirpiklio mišinį. Kitu atveju, atorvastatinas pusiau kalcis gali būti gautas, ištirpinus mišinyje ir po to pakartotinai nusodinus X formoje. Atorvastatino pusiau kalcio santykis su EtOH: vandens mišinys geriau svyruoja maždaug nuo 1:16 iki maždaug 1:25 (g:ml), dar geriau maždaug nuo 1:16 iki maždaug 1:21 (g:ml) ir geriausiai maždaug 1:16 (g:ml). X forma gali būti sukoncentruota trumpu filtravimu po atvėsinimo iki kambario temperatūros, arba suspensija gali būti maišoma papildomą laiko tarpą maždaug nuo 1 iki maždaug 20 valandų, geriau maždaug nuo 3 iki maždaug 16 valandų, prieš X formos sukoncentravimą.
Atorvastatino pusiau kalcio IX forma yra charakterizuojama miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu (Fig. 9), turinčiu pikus prie: 3,2; 3,7; 5,1;
6,3; 7,8; 8,6; 9,8; 11,2; 11,8; 12,4; 15,4; 18,7; 19,9; 20,5; 24,0 ± 0,2 laipsniai du teta.
XI forma gali būti gauta, suspenduojant atorvastatino pusiau kalcio V formą metilo etilo ketone (“MEK”) kambario temperatūroje laiko tarpą pakankamą iššaukti V formos konversiją į XI formą.
XI forma taip pat gali būti gauta, paruošiant gelį turintį atorvastatino pusiau kalcio izopropilo alkoholyje ir po to džiovinant gelį. Gelį geriausiai paruošti, prisotinant izopropilo alkoholį atorvastatinu pusiau kalciu grįžtamojoje temperatūroje ir po to vėsinant iki kambario temperatūros. Tam, kad susidarytų gelis gali būti reikalingas ekstensyvus maišymas iki arba daugiau, negu 20 vai. Gelio būsenoje tirpalas juntamai sunkiau maišosi ir nevienalytis pilant. Gelis lieka takus ta prasme, kad jis gali būti maišomas, jeigu yra pritaikyta pakankama jėga ir neplyšta, panaudojus tokią jėgą.
Atorvastatino pusiau kalcio XII forma yra charakterizuojama miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu, turinčiu pikus prie: 2,7; 8,0; 8,4; 11,8;
18,2; 19,0; 19,8; 20,7 ± 0,2 laipsniai du-teta, ir halo, kuris parodo, kad yra amorfinės medžiagos. Tipiški atorvastatino pusiau kalcio XII formos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliai yra parodyti Fig. 10.
XII forma tiesiogiai gali būti gaunama iš sekančio junginio:
kurio sisteminis cheminis pavadinimas yra [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-^/dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1 H-pirolo-1-ferfbutilheptano esteris ir kuris vėliau bus nurodytas kaip pirolo acetonido esteris arba PAE. XII forma yra gauta, pirmiausiai PAE įvedant į sąlygas, kuriose atskeliama acetonido ir ferf-butilo esterio grupė. Pateiktose sąlygose naudojama vandeninė druskos rūgštis, geriau apie 1,5% vandeninės druskos rūgšties. Po to atorvastatino tirpalas, bet kurios laisvosios rūgšties arba laktono formoje, arba jų mišinyje yra veikiamas kalcio hidroksidu, geriau nedideliame jo pertekliuje, dar geriau apie 1,5 ekvivalento PAE atžvilgiu. Po atorvastatino asociacijos su ištirpintu kalciu, gautu iš pridėtos hidroksido druskos, bet koks kalcio hidroksido perteklius gali būti atskirtas filtravimu. Viena svarbi šio proceso ypatybė yra tolesnis filtrato veikimas. į reakcijos mišinį lėtai yra pripilama vandens nežymiai aukštesnėje temperatūroje, geriau maždaug 65°C, iki atorvastatinas pusiau kalcis iškris nuosėdomis. Šiame taške temperatūra yra didinama iki dar kartą gaunamas skaidrus tirpalas. Tada mišinys yra paliekamas vėsti, kol susidaro atorvastatino pusiau kalcio nuosėdos. Išskirtos nuosėdos yra atorvastatino pusiau kalcio XII forma.
Šis išradimas taip pat pateikia žinomų atorvastatino pusiau kalcio formų naujus gavimo būdus.
I forma gali būti gauta, veikiant bet kurią atorvastatino pusiau kalcio formą vandeniu kambario temperatūroje iki 100°C laikotarpiui nuo kelių iki maždaug 25 valandų, geriau maždaug 16 valandų. Pirmenybė teikiama šioms pradinėms medžiagoms: atorvastatino pusiau kalcio V, VII, VIII, IX ir X formoms.
I forma taip pat gali būti gauta, susmulkinus ultragarsu atorvastatino pusiau kalcio suspensiją etanolyje, geriau gryname etanolyje arba vandenyje, tarp kambario temperatūros ir grįžtamosios temperatūros kelių minučių laikotarpyje. Geriau tarp 1 ir 3 minučių. Pirmenybė teikiama atorvastatino pusiau kalcio VII formai, kaip pradinei medžiagai, nors kitos formos gali būti taip pat naudojamos.
II forma gali būti tiesiogiai gaunama iš [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-0,<$dioksan-5-(1 -metiletil )-3-fen ii-4-[(fen ila m ino)ka rbon ii]-1 H-pirolo-1 -tertbutilheptano esterio (PAE) pagal 31 pavyzdį.
Atorvastatino pusiau kalcio IV forma gali būti gaunama, suspenduojant I formą arba V formą 1-butanolyje laiko tarpą, pakankamą užbaigti I formos konversiją į V formą ir po to IV formą atskiriant nuo mišinio. Konversija gali pareikalauti ilgalaikio periodo, priklausomai nuo temperatūros ir kitų sąlygų. Konversija paprastai užima maždaug 24-72 valandas kambario temperatūroje.
IV forma taip pat gali būti gauta, suspendavus V formą EtOH/H2O 50°C laiko tarpą pakankamą iššaukti V formos konversiją į IV formą ir po to IV formos regeneravimą iš suspensijos. Nurodyti EtOH/H2O mišiniai, turintys maždaug 15% H2O.
IV forma taip pat gali būti gauta, suspendavus atorvastatino pusiau kalcio V formą metanolyje laiko tarpą, pakankamą iššaukti V formos konversiją į IV formą. Konversijos greitis yra jautrus temperatūrai ir gali užimti maždaug nuo 1 iki maždaug 25 valandų įprastomis laboratorinėmis sąlygomis. Konversijai reikalinga maždaug 16 valandų kambario temperatūroje. Konversija gali būti vykdoma tirpiklio aukštesnėje temperatūroje iki grįžtamosios temperatūros.
V forma gali būti gauta iš PAE pagal būdą, kurio aprašyme nurodytas atorvastatino pusiau kalcio XII formos gavimas. V forma gali būti gauta, džiovinant XII formą maždaug 65°C apie 24 valandas. Šiuo būdu gauta atorvastatino pusiau kalcio V forma yra aukšto grynumo. Tačiau ji gali būti toliau gryninama, suspenduojant mišinyje iš maždaug 10% vandens ir maždaug 90% etanolio.
Amorfinis atorvastatinas pusiau kalcis gali būti gautas, veikiant bet kurią kitą atorvastatino pusiau kalcio formą acetonu kambario temperatūroje iki grįžtamosios temperatūros nuo kelių valandų iki 25 valandų, geriau apie 16 valandų. Nurodyta pradinė medžiaga yra V forma.
Amorfinis atorvastatinas pusiau kalcis taip pat gali būti gaunamas, smulkinant ultragarsu bet kurią atorvastatino pusiau kalcio formą acetonitrile bet kurioje temperatūroje tarp kambario temperatūros ir acetonitrilo grįžtamosios temperatūros. Smulkinimas ultragarsu kelias minutes, geriau nuo iki 3 minučių, yra pakankamas pradinę medžiagą paversti amorfiniu atorvastatinu pusiau kalciu. Nurodytos atosvastatino pusiau kalcio pradinės formos yra VII ir I formos.
Amorfinis atorvastatinas pusiau kalcis taip pat gali būti gautas, bet kurios atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos rutuliniu malimu.
Kitas šio išradimo aspektas yra farmacinė kompozicija ir dozuota forma, turinti atorvastatino pusiau kalcio naujas formas.
Į išradimo kompozicijas įeina milteliai, granulės, agregatai ir kitos kietos kompozicijos, turinčios atorvastatino pusiau kalcio naująsias VI, VII, VIII, IX, X,
XI ir XII formas. Be to, VI, VII, VIII, IX, X, XI ir XII formų kietosios kompozicijos, kurios yra aptariamos šiame išradime, papildomai gali turėti skiediklius tokius, kaip iš celiuliozės gautos medžiagos, kaip miltelinė celiuliozė, mikrokristalinė celiuliozė, mikro-smulki celiuliozė, metilo celiuliozė, etilo celiuliozė, hidroksietilo celiuliozė, hidroksipropilo celiuliozė, hidroksipropilmetilo celiuliozė, karboksimetilo celiuliozės druskos ir kitos pakeistos arba nepakeistos celiuliozės; krakmolą; gelifikuotą krakmolą; neorganinius skiediklius tokius, kaip kalcio karbonatas ir kalcio difosfatas ir kitus skiediklius, žinomus farmacinėje pramonėje. Dar kiti tinkami skiedikliai apima vaškus, cukrus, cukraus alkoholius tokius, kaip manitolis ir sorbitolis, akrilatų polimerus ir kopolimerus, taip pat pektinus, dekstrinus ir želatiną.
Kiti užpildai, kurie yra aptariami šiame išradime, yra rišikiiai tokie, kaip akacijos guma, gelifikuotas krakmolas, natrio alginatas, gliukozė ir kiti rišikiiai, naudojami drėgno ir sauso granuliavimo ir tablečių gavimo tiesioginės kompresijos būduose. Užpildai, kurie taip pat gali būti atorvastatino pusiau kalcio VI, VII, VIII, IX, X, XI ir XII formų kietoje kompozicijoje, papildomai apima irimą skatinančias medžiagas tokias, kaip natrio krakmolo glikonatas, krospovidonas, mažo pakaitumo hidroksipropilo celiuliozė ir kitos. Be to, užpildais gali būti tablečių gamyboje naudojami riebikliai tokie, kaip magnio ir kalcio stearatas ir natrio stearilo fumaratas; aromatinės ir skoninės medžiagos; saldikliai; konservantai; farmaciškai priimtini dažikliai ir slydimą gerinančios medžiagos tokios, kaip silicio dioksidas.
Dozės apima dozes, tinkamas vartoti geriant, už žando, per tiesiąją žarną, parenteraliai (įskaitant poodinį, intraraumeninį ir intraveninį vartojimą), įkvėpiant ir per akis. Nors tinkamiausias vartojimo kelias bet kuriuo duotu atveju priklausytų nuo veikimo sąlygų prigimties ir specifiškumo, priimtiniausias šio išradimo vartojimo kelias yra geriama dozė. Dozės gali būti tinkamai pateiktos vienetinės dozės formos ir paruoštos bet kuriuo iš farmacijos specialistui žinomų būdų.
Dozės formos apima kietas dozės formas tokias, kaip tabletės, milteliai, kapsulės, žvakutės, įkvėpinti paketėliai, čiulpiamos tabletės, pastilės, taip pat suspensijos ir eliksyrai. Kadangi aprašymą nenumatyta apriboti, išradimą taip pat nenumatyta sieti su autentiškais atorvastatino pusiau kalcio tirpalais, po ko yra prarandamos savybės, kuriomis išsiskiria atorvastatino pusiau kalcio kietos formos. Taigi, išradimo aprašyme yra nagrinėjamas naujų formų panaudojimas gamybai tokių tirpalų (pvz. tam, kad, be atorvastatino, įminėtą tirpalą įvesti solvatątam tikru santykiu su solvatu).
Kapsulės dozės, žinoma, kapsulės viduje turės kietą kompoziciją, kuri gali būti pagaminta iš želatinos ir kitų įprastų į kapsulę įeinančių medžiagų. Tabletės ir milteliai gali būti padengti apvalkalu. Tabletės ir milteliai gali būti padengti žarnyne tirpstančiu apvalkalu. Žarnyne tirpstančių dengtų miltelių formos gali turėti apvalkalus, turinčius ftalio rūgšties celiuliozės acetato, hidroksipropilmetil-celiuliozės ftalato, polivinilo alkoholio ftalato, karboksimetiletilceliuliozės, stireno ir maleino rūgšties kopolimero, metakrilo rūgšties ir metilo metakrilato kopolimero ir panašių medžiagų, ir, jeigu pageidaujama, jie gali būti panaudoti su tinkamais plastifikatoriais ir/arba užpildais. Dengta tabletė gali turėti apvalkalą tabletės paviršiuje arba gali būti kapsulė, turinti miltelių arba granulių su žarnyne tirpstančiu apvalkalu.
Pateiktos šio išradimo farmacinių kompozicijų vienetinės dozės paprastai turi nuo 0,5 iki 100 mg naujų atorvastatino pusiau kalcio VI, VII, VIII, IX, X, XI ir XII formų arba jų mišinių viena su kita arba kitomis atorvastatino pusiau kalcio formomis. Dažniau atorvastatino pusiau kalcio formų vienetinės dozės sudėtinis svoris yra nuo 2,5 mg iki 80 mg.
Turint taip apibūdintus šio išradimo įvairius aspektus, sekantys pavyzdžiai yra pateikti iliustruoti specifinius šio išradimo įgyvendinimo variantus. Bet kuriuo atveju jie nėra numatyti apribojimui.
PAVYZDŽIAI
Bendras
Iš Biolab® buvo įsigyta gryno etanolio, turinčio mažiau, negu 0,2% vandens. Kiti reagentai buvo analiziškai gryni ir buvo naudojami, kaip gauti.
Rutulinis malimas buvo atliekamas, naudojant Retsch centrifuginį rutulinį malūną S-100 su įrengta 250 ml nerūdijančio plieno malimo kamera ir dvidešimt septyniais 10 mm diametro nerūdijančio plieno rutuliais, kaip malimo priemone.
(Atorvastatino pusiau kalcio VI formos gavimas)
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio 1 forma (1 g) buvo ištirpinta acetone (9 ml) kambario temperatūroje ir maišoma 2,5 valandos. Po to buvo pridėta vandens (8,5 ml) tam, kad būtų galima gauti nuosėdas ir po to mišinys buvo maišomas dar 2,5 valandos. Tada balta kieta medžiaga buvo nufiltruota ir džiovinama 50°C 5 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio VI formą (0,88 g, 88%).
(Atorvastatino pusiau kalcio VII formos gavimas)
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio V forma (1,00 g) buvo maišoma gryname EtOH (400 ml) kambario temperatūroje 16 vai. Kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama 65°C 24 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio VII formą (40 mg, 40%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio I forma (75 mg) buvo maišoma gryname EtOH (30 ml) kambario temperatūroje 16 vai. Kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama 65°C 24 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio VII formą (0,60 g, 80%).
(Atorvastatino pusiau kalcio VIII formos gavimas) 4 Pavyzdys [ kolba su magnetiniu maišytuvu 1,0 g (1,59x10'3 mol) [R-(R*,R*)]-2-(4fluorfenil)-£,J-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirolo1-ferf-butilheptano esterio buvo įvesta į suspensiją, į acto rūgšties (10 ml) 90% vandeninį tirpalą. Reakcijos mišinys buvo šildomas iki 50°C tris valandas ir po to maišomas kambario temperatūroje iki reakcijos pabaigos, kaip nustatyta HPLC (aukšto slėgio skysčių chromatografija). Tirpiklis buvo išgarintas ir acto rūgšties pėdsakai buvo pašalinti azeotropine distiliacija su toluenu (3x100 ml), siekiant gauti alyvą su šiek tiek tolueno. Ši alyva buvo ištirpinta EtOH (10 ml) ir vandenyje (2 ml). Po to buvo pridėta 5,5 ekvivalento (8,4x10'3 mol, 622 mg) Ca(OH)2 ir tetrabutilo amonio bromido (5% 0,05 g). Reakcijos mišinys buvo šildomas iki 50°C 5 valandas iki reakcijos pabaigos pagal HPLC. Tada karštas filtratas buvo patalpintas į vakuumą tam, kad būtų pašalintas Ca(OH)2 perteklius. Po to reakcijos mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros. Maišymo metu į šį tirpalą buvo pridėta vandens (50 ml). Baltos nuosėdos kambario temperatūroje buvo maišomos RT (grįžtamojoje temperatūroje) visą naktį, filtruojamos vakuume ir džiovinamos 65°C 18 valandų, siekiant gauti 145 mg (16%) atorvastatino pusiau kalcio VIII formą.
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio I forma (1 g) buvo disperguota gryname EtOH (80 ml), esant grįžtamajai temperatūrai, 24 vai. Po to balta kieta medžiaga buvo nufiltruota ir džiovinama 65°C 20 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio VIII formą (0,85 g, 85%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio I forma (1 g) buvo supilta į verdantį gryną EtOH (40 ml). Pirmiausiai junginys ištirpo ir po to iškrito nuosėdomis vėl. Į šį mišinį buvo pridėta MeOH (20 ml). Po to balta kieta medžiaga buvo nufiltruota ir džiovinama 50°C 20 vai. vakuuminėje krosnyje, siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio VIII formą (188 mg, 19%).
Pavyzdys
1,0 g atorvastatino pusiau kalcio druskos V formos 1-butanolyje (4 ml) ir H2O (16 ml) suspensija buvo šildoma iki grįžtamosios temperatūros 1 vai. Tada mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros ir maišomas šioje temperatūroje papildomai 16 vai. Kieta medžiaga buvo nufiltruota ir džiovinama 50°C vakuuminėje krosnyje 16 vai., siekiant gauti 0,9 g (91%) atorvastatino pusiau kalcio druskos VIII formos.
Pavyzdys
5,0 g atorvastatino pusiau kalcio druskos V formos buvo pridėta į etanolio 96% (150 ml) verdantį tirpalą. Mišinys buvo laikomas grįžtamojoje temperatūroje 2,5 vai. Po to jis buvo vėsinamas iki 20°C 1,5 vai. bėgyje ir maišomas šioje temperatūroje papildomai 16 vai. Kieta medžiaga buvo nufiltruota, išplauta etanoliu 96% (2x25 ml) ir džiovinama 65°C 20 vai., siekiant gauti 4,4 g (88%) atorvastatino pusiau kalcio druskos VIII formą. Šio proceso metu vyksta cheminis gryninimas, todėl šis būdas taip pat tinkamas gryninimui.
Pavyzdys
5,0 g atorvastatino pusiau kalcio druskos V formos, turinčios 0,12% desfluoro atorvastatino lygį, buvo pridėta į verdantį etanolio 96% (150 ml) tirpalą. Mišinys buvo laikomas grįžtamojoje temperatūroje 2,5 vai. Po to jis buvo vėsinamas iki 20°C 1,5 vai. bėgyje ir maišomas šioje temperatūroje papildomai 16 vai. Kieta medžiaga buvo nufiltruota, išplauta etanoliu 96% (2x25 ml) ir džiovinama 65°C 20 vai., siekiant gauti 4,4 g (88%) atorvastatino pusiau kalcio druską, turinčią 0,06% des-fluoro atorvastatino lygį. Šiuo būdu atorvastatinas yra gaunamas VIII formoje.
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio V forma (5 g) gryname etanolyje buvo laikoma grįžtamojoje temperatūroje 2,5 vai. Po to reakcijos mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros ir maišomas papildomai 16 vai. Po to buvo pridėta gryno etanolio (15 ml) ir suspensija buvo nufiltruota ir išskirtos kietosios medžiagos buvo džiovinamos 65°C 20 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio VIII formą (4,7 g, 94%).
(Atorvastatino pusiau kalcio IX formas gavimas)
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio 1 forma (1 g) buvo disperguota 1-butanolyje (20 ml), esant grįžtamajai temperatūrai, 30 minučių. Tada mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros. Po to balta kieta medžiaga buvo nufiltruota ir džiovinama 50°C vakuume 20 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio IX formą (0,94 g, 94%). KF = 0,9.
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio I forma (1 g) buvo disperguota 1-butanolyje (20 ml), esant grįžtamajai temperatūrai, 30 minučių. Tada buvo pridėta n-heksano (40 ml) tolesniam nusodinimui ir reakcijos mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Po to balta kieta medžiaga buvo nufiltruota ir džiovinama 50°C vakuuminėje krosnyje 20 vai., siekiant gauti atorvastatino IX formą (0,96 g, 96%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio I forma (1 g) buvo disperguota 1-butanolyje (20 ml), esant grįžtamajai temperatūrai, 30 minučių. Tada buvo pridėta IPA (40 ml) tolesniam nusodinimui ir reakcijos mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Balta kieta medžiaga buvo nufiltruota ir džiovinama 50°C 20 vai. vakuuminėje krosnyje, siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio
IX formą (0,94 g, 94%), turinčią 0,9% drėgmės, nustatytos Karlo Fišerio metodu.
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio VIII forma (800 mg) buvo maišoma gryname EtOH (320 ml) kambario temperatūroje 16 vai. Kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama 65°C 24 valandas, siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio IX formą (630 mg, 79%).
Pavyzdys
Atoevastatino pusiau kalcio V formos (2,00 g) ir 1-butanolio (40 ml) mišinys buvo laikomas grįžtamojoje temperatūroje prie 118°C puse valandos. Po to mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros ir papildomai maišomas 3 valandas. Po to kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama 65°C 24 valandas, siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio IX formą (1,83 g, 92%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio VIII forma buvo laikoma, esant 100% santykinei drėgmei kambario temperatūroje devynias dienas. Gauta kieta medžiaga buvo identifikuota kaip IX forma miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos analize.
Pavyzdys g atorvastatino pusiau kalcio druskos V formos 1-BuOH (10 ml) ir H2O (10 ml) buvo kaitinama iki grįžtamosios temperatūros 1 vai. Po to mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros ir maišomas šioje temperatūroje papildomai 16 vai. Filtruojant ir džiovinant 65°C 24 vai. buvo gauta atorvastatino pusiau kalcio druskos IX forma 0,79 g (79%).
Pavyzdys g atorvastatino pusiau kalcio druskos V formos 1-BuOH (10 ml) ir EtOH (10 ml) buvo šildoma iki grįžtamosios temperatūros 1 vai. Po to mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros ir maišomas šioje temperatūroje papildomai 16 valandų. Filtruojant ir džiovinant prie 65°C 24 vai. buvo gauta 0,98 g (98%) atorvastatino pusiau kalcio druskos IX forma.
(Atorvastatino pusiau kalcio X formos gavimas)
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio V forma (10,00 g) buvo suspenduota EtOH (135 ml) ir vandens (24 ml) mišinyje ir šildoma iki grįžtamosios temperatūros 1 vai. Po to mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros ir maišomas papildomai 16 vai. Kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama prie 65°C 24 vai., siekiant gauti atorvastino pusiau kalcio X formą (8,26 g, 83%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio V forma (1,00 g) EtOH (9 ml) ir vandens (1,6 ml) mišinyje buvo grįžtamojoje temperatūroje 1 vai. Po to mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros ir po to maišomas papildomai 3 vai. Kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama prie 65°C 24 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio X formą (0,80 g, 80%).
(Atorvastatino pusiau kalcio XI formos gavimas)
Pavyzdys
1,0 g atorvastatino pusiau kalcio druskos V formos buvo maišoma metiletilo ketone (“MEK”) (5 ml) kambario temperatūroje 24 vai. Po to kieta medžiaga buvo nufiltruota, išplauta MEK (2ml) ir džiovinama prie 65°C 20 vai., siekiant gauti 0,5 g (50%) atorvastatino pusiau kalcio druskos XI formą.
Pavyzdys
1,0 g atorvastatino pusiau kalcio druskos V formos izo-propilo alkoholyje (“IPA”) (7 ml) suspensija buvo šildoma iki grįžtamosios temperatūros 1 vai. Po to mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros ir maišomas šioje temperatūroje papildomai 20 vai. Buvo gautas želatinos produktas. Pridėjus IPA (3 ml), gelis buvo nufiltruotas ir džiovinamas prie 65°C 20 vai., siekiant gauti 0,8 g (80%) atorvastatino pusiau kalcio druskos XI formą.
(Atorvastatino pusiau kalcio XII formos gavimas)
Pavyzdys į cilindrinį reaktorių su distiliavimo aparatu ir mechaniniu maišytuvu 20 g (30,6 mol) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-/?,d-dioksan-5-(1 -metiletil)-3-fenil-4[(fenilamino)karbonil]-1H-pirolo-1-tert-butilheptano esterio (= pirolo acetonido esterio = PAE) buvo įdėta į suspensiją iš 250 ml gryno etanolio ir 50 ml vandeninės 1,5% druskos rūgšties. Reakcijos mišinys buvo šildomas iki 40°C 9 -11 vai., kol vyko etanolio, acetono ir vandens mišinio nenutrūkstama distiliacija sumažintame slėgyje (500-600 mbar). Gryno etanolio papildymas buvo atliekamas kiekvieną valandą (35-40 ml). Po 9 -11 valandų PAE lygyje įvyko redukcija iki žemiau 0,1% (pagal HPLC). Be jokio tolesnio apdorojimo buvo pridėta Ca(OH)2 (1,5 ekv., 3,4 g). Reakcijos mišinys buvo kaitinamas iki 70°C 4-5 vai. Po to Ca(OH)2 perteklius buvo išskirtas filtravimu. į karštą filtratą (65°C), buvo lėtai pripilta 350 ml vandens (naudojant dozavimo pompą) %-1 valandos bėgyje prie 65°C. Pilant vandenį atorvastatino pusiau kalcio druska iškrito nuosėdomis. Pripylus vandens, reakcijos mišinys buvo šildomas iki grįžtamosios temperatūros (84°C) iki tirpalas tapo skaidrus. Po to mišinys buvo vėsinamas iki 20°C 3 vai. bėgyje ir buvo maišomas šioje temperatūroje papildomai 12-16 vai. Po to kieta medžiaga buvo nufiltruota, siekiant gauti 45,0 atorvastatino pusiau kalcio druskos XII kristalinės formos šlapią paplotėlį.
(Žinomos atorvastatino pusiau kalcio I formos gavimas)
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio V forma (1,00 g) buvo maišoma vandenyje (400 ml) kambario temperatūroje 16 vai. Kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama prie 65°C 24 valandas, siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio I formą (0,7 g, 70%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio VII formos (10,00 g) vandenyje (100 ml) mišinys buvo grįžtamojoje temperatūroje 2 vai. Mišinys buvo vėsinamas iki kambario temperatūros ir maišomas papildomai valandą. Kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama prie 65°C 24 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio I formą (9,64 g, 96%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio VIII forma (800 mg) buvo maišoma vandenyje (320 ml) kambario temperatūroje 16 vai. Kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama prie 65°C 24 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio I formą (350 mg, 44%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio X forma (1,0 g) buvo maišoma vandenyje (400 ml) kambario temperatūroje 24 vai. Kieta medžiaga buvo išskirta filtravimu ir džiovinama prie 65°C 24 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio I formą (720 mg, 72%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio IX forma (750 ml) buvo maišoma vandenyje (300 ml) kambario temperatūroje 24 vai. Kieta medžiaga buvo išskirta ir džiovinama prie 65°C 20 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio I formą (420 mg, 56%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio VII forma (1,00 g) buvo maišoma gryname EtOH (20 ml) kambario temperatūroje. Po to suspensija buvo patalpinta į ultragarso bangų generatorių 1,5 min. (energija = 235 kJ, amp. = 50%), siekiant gauti skaidrų tirpalą. Pripylus vandens (14 ml), susidarė nuosėdos ir suspensija buvo patalpinta [ultragarso bangų generatorių dar 2 min. (energija = 3,16 kJ, amp. = 50%), ko pasėkoje suspensija pavirto geliu. Gelis buvo džiovinamas 65°C 20 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio I formą (0,50 g, 50%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio VII forma (1,00 g) buvo maišoma vandenyje (200 ml) kambario temperatūroje. Po to suspensija buvo patalpinta į ultragarso bangų generatorių 2 min. (energija = 3,0 kJ, Amp. = 50%), ko pasėkoje suspensija pavirto geliu. Gelis buvo džiovinamas prie 65°C 20 vai., siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio I formą (0,92 g, 92%).
(Žinomos atorvastatino pusiau kalcio II formos gavimas)
Pavyzdys
Į cilindrinį reaktorių su distiliavimo aparatu ir mechaniniu maišytuvu buvo įdėta 20g (30,6 mmol) [R-(R\R*)]-2-(4-fluorfenil)-/?,<5-dioksan-5-(1-metiletil)-3fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-fert-butilheptano esterio (= pirolo acetonido esteris = PAE) į suspensiją iš 135 ml metanolio ir 7,6 ml vandeninės 10% druskos rūgšties. Reakcijos mišinys buvo šildomas iki 35°C 3 vai., kol buvo vykdoma metanolio, acetono ir vandens mišinio sumažintame slėgyje (820 mbar) nenutrūkstama distiliacija. Metanolio papildymas buvo atliekamas kas /2 valandos (35 ml). Po 3 vai. PAE lygis sumažėjo žemiau 0,1% (pagal HPLC). Be jokio tolesnio apdorojimo buvo pridėta Ca(OH)2 (1,5 ekv., 3,4 g), vandens (5 ml) ir metanolio (45 ml). Reakcijos mišinys buvo kaitinamas iki 70°C 2 vai. Po to Ca(OH)2 perteklius buvo išskirtas filtravimu ir Ca(OH)2 paplotėlis buvo išplautas metanoliu (2x10 ml). į filtratą buvo lėtai pridėta 300 ml vandens (naudojant dozavimo pompą) % valandos bėgyje prie 65°C. Pridedant vandenį atorvastatino pusiau kalcio druska iškrito nuosėdomis. Pridėjus vandens, reakcijos mišinys buvo šildomas iki grįžtamosios temperatūros (78°C) % vai. Po to mišinys buvo vėsinamas iki 20°C 3 vai. bėgyje ir buvo maišomas šioje temperatūroje papildomai 20 vai.
Po to kieta medžiaga buvo nufiltruota ir džiovinama prie 65°C 48 vai., siekiant gauti 1 £ ,9 (96%) atorvastatino pusiau kalcio druskos II kristalinę formą. KF =
3,2%.
;Žinomos atorvastatino pusiau kalcio IV formos gavimas)
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio I forma (1,0 g) buvo maišoma 9 ml 1-butanolio kambario temperatūroje 24 valandas. Po to balta kieta medžiaga buvo nufiltruota ir džiovinama prie 50°C vakuuminėje krosnyje 16 valandų, siekiant gauti 0,33 g (83%) atorvastatino pusiau kalcio druskos IV formą.
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio druskos V forma (1,0 g) buvo maišoma 20 ml 1-butanolyje kambario temperatūroje 72 valandas. Po to balta kieta medžiaga buvo ni iitruota ir džiovinama prie 65°C krosnyje 20 valandų, siekiant gauti 0,82 g (32%) atorvastatino pusiau kalcio druskos IV formą.
Pavyzdys
Atcr ..statino pusiau kalcio druskos V forma (2,0 g) buvo maišoma EtOH (18 m!): vandens (3,2 ml) mišinyje prie 50°C 1 valandą. Po to nuosėdos buvo nufiltruotos ir džiovinamos prie 65°C 20 valandų, siekiant gauti 1,60 g (80%) atorvas atino pusiau kalcio druskos IV formą.
Pavyzdys
Ato ..statino pusiau kalcio V formos (2,0 g) ir metanolio (20 ml) mišinys buvo r rtamojoje temperatūroje 1 valandą. Mišinys buvo atvėsintas iki kamba > temperatūros ir maišomas papildomai 16 valandų. Kieta medžiaga buvo -kirta filtravimu ir džiovinama prie 65°C 24 vai., siekiant gauti atorva. :tino kalcio IV formą (1,37 g, 56%).
Pavyzdys
Ate 'rstatino pusiau kalcio V formos (1,00 g) metanolyje (10 ml) mišinys buvo m somas kambario temperatūroje 20 valandų. Kieta medžiaga buvo išskirt Iltravimu ir džiovinama prie 65°C 24 valandas, siekiant gauti atorva tino pusiau kalcio IV formą (0,25 g, 25%).
(Atorvastatino pusiau kalcio V formos gavimas)
Pavyzdys
L c'' ^.'rinį reaktorių su distiliavimo aparatu ir mechaniniu maišytuvu buvo įdėta M J (30,6 mmol) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-/?,<5-dioksan-5-(1 -metiletil)-3fenil-4 jnilamino)karbonil]-1 H-pirol-1-fe/f-butilheptano esterio (= pirolo acetor esteris = PAE) į suspensiją iš 250 ml gryno etanolio ir 50 ml vande .Inės 1,5% druskos rūgšties. Reakcijos mišinys buvo šildomas iki 40°C 9-11 va,., kol buvo vykdoma etanolio, acetono ir vandens mišinio suma: ntr.me slėgyje (500-600 mbar) nenutrūkstama distiliacija. Etanolio papilė’ ;s buvo atliekamas kas valandą (35-40 ml). Po 9-11 vai. PAE lygis suma: žemiau 0,1% (pagal HPLC). Be jokio tolesnio apdorojimo buvo pridėt: j(OH)2 (1,5 ekv., 3,4 g). Reakcijos mišinys buvo kaitinamas iki 70°C 4-5 v . Po to Ca(OH)2 perteklius buvo išskirtas filtravimu. į karštą filtratą (65°C) lėtai buvo pripilta 350 ml vandens (naudojant dozavimo pompą) %-1 valan: bėgyje prie 65°C. Pilant vandenį, atorvastatino pusiau kalcio druska iškritę rsėdomis. Pripylus vandens, reakcijos mišinys buvo kaitinamas iki grįžta ios temperatūros (84°C), kol buvo gautas skaidrus tirpalas. Po to mišinys buvo vėsinamas iki 20°C 3 vai. bėgyje ir maišomas šioje temperatūroje papildomai 20 vai. Po to kieta medžiaga buvo nufiltruota, siekiant gauti 45,0 g atorvastatino pusiau kalcio druskos XII kristalinės formos šlapią paplotėlį. Kieta medžiaga buvo džiovinama prie 65°C 24 vai., siekiant gauti 16,7 g (95%) atorvastatino pusiau kalcio druskos V kristalinę formą. KF = 2,8%-6,6%.
(Atorvastatino pusiau kalcio V formos išgryninimo būdas)
Pavyzdys
5,0 g atorvastatino pusiau kalcio druskos V formos buvo pridėta (verdantį vandeninį etanolio 90% (150 ml) tirpalą. Mišinys buvo grįžtamojoje temperatūroje 2,5 vai. Po to jis buvo atvėsintas iki 20°C per 1,5 vai. ir maišomas šioje temperatūroje papildomai 16 vai. Po to kieta medžiaga buvo nufiltruota, išplauta 90% (2x25 ml) etanoliu ir džiovinama 65°C 20 vai., siekiant gauti 3,4 g (68%) atorvastatino pusiau kalcio druskos V formą.
(Žinomo amorfinio atorvastatino pusiau kalcio gavimas)
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio V forma (2,00 g) buvo maišoma acetone (14 ml) kambario temperatūroje uždaroje kolboje 16 vai. Po 2 valandų mišinys nuskaidrėjo. Tęsiant maišymą kambario temperatūroje, kieta medžiaga iškrito nuosėdomis. Acetonas buvo dekantuotas ir kieta medžiaga buvo išimta su mentele ir patalpinta į džiovinimo krosnį ir džiovinama prie 65°C 20 vai., siekiant gauti amorfinį atorvastatiną pusiau kalcį (1,85 g, 93%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio VII forma (1,00 g) buvo maišoma acetonitrile (20 ml) kambario temperatūroje. Po to suspensija buvo veikiama ultragarso bangų generatoriumi 2 min. (energija = 2,5 kJ, amp. = 50%). Po acetonitrilo dekantavimo kieta medžiaga buvo džiovinama prie 65°C 20 vai., siekiant gauti amorfinį atorvastatiną pusiau kalcį (0,71 g, 71%).
Pavyzdys
Atorvastatino pusiau kalcio I forma (1,00 g) buvo maišoma acetonitrile (20 ml) kambario temperatūroje. Po to suspensija buvo patalpinta į ultragarso bangų generatorių 2 min. (energija = 2,5 kJ, amp. = 50%). Po acetonitrilo dekantavimo kieta medžiaga buvo džiovinama prie 65°C 20 vai., siekiant gauti amorfinį atorvastatinu pusiau kalcį (0,71 g, 71%).
Pavyzdys
Atorvastatinas pusiau kalcis (108 g) ir dvidešimt septyni 10 mm diametro nerūdijančio plieno malimo rutuliai buvo patalpinti į rutulinio malūno malimo kamerą. Kamera buvo pasverta ir malūnas buvo subalansuotas pagal svorį. Malūnas buvo nustatytas veikti prie 500 rpm su malūno reversavimo sistema 0,5 vai. Susiformavusi medžiaga buvo nugrandyta nuo kameros sienelių į pagrindinę masę ir malūnas vėl buvo paleistas 4 vai., kas 15 min. išvalant susiformavusią medžiagą, galiausiai, medžiaga buvo atskirta nuo rutulių, sijojant 300 pm sietu. Gauta medžiaga buvo ištirta MRSD ir nustatyta, kad ji amorfinė. Būdas buvo pakartotas, naudojant atorvastatino I, V ir VIII formas ir kiekvienu atveju buvo gaunamas amorfinis atorvastatinas pusiau kalcis.
Claims (37)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Kristalinis atorvastatinas pusiau kalcis (VIII forma) ir jo hidratai ir solvatai, besiskiriantys fizikinės ir spektroskopinės analizės rezultatais, parinktais iš grupės, susidedančios iš:a) miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelio, pagaminto naudojant CuKa spinduliuotę su pikais: 4,8; 5,2; 8,0; 9,2; 9,6; 19,0; 20,0; 24,0; ir 29,0 ± 0,2 laipsniai du-teta;b) miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelio, pagaminto naudojant CuKff spinduliuotę su pikais: 9,3; 9,6; 16,3; 19,2; 20,0; 21,6; 22,4; 23,9 ± 0,2 laipsniai du-teta;c) d-intervalų maždaug 30,81; 18,46; 16,96; 15,39; 14,90; 12,78; 11,05; 9,58; 9,22; 7,42; 6,15; 5,43; 4,62; 4,44 ir 3,98 angstremų;d) monociklines vienetinės ląstelės su ląstelės parametrais: a = 18,5518,7 A, b = 5,52-5,53 A, c = 31,0-31,2 A ir ap = 97,5-99,5°;e) kietos būsenos kryžminės poliarizacijos/magiškojo kampo sukinio 13C branduolinio magnetinio rezonanso spektro su rezonansais: 24,8; 25,2; 26,1; 119,5; 120,1; 1Ž1.8; 122,8; 126,6; 128,8; 129,2; 134,2; 135,1; 137,0; 138,3 ir 139,8 ± 0,1 milijoninių dalių; irf) kietos būsenos kryžminės poliarizacijos/magiškojo kampo sukinio 13C branduolinio magnetinio rezonanso spektro, kuriame cheminių poslinkių skirtumai tarp žemiausio rezonanso ir kitų rezonansų yra: 2,2; 7,0; 7,4; 8,3; 22,5; 23,0; 23,7; 25,6; 26,3; 28,3; 53,0; 55,5; 96,3; 93,2; 101,7; 102,3; 104,0; 105,0; 108,8; 111,0; 111,4; 116,4; 117,3; 119,2; 120,5; 122,0; 142,0; 148,6; 161,0 ir 168,7 milijoninių dalių.
- 2. Atorvastatinas pusiau kalcis ir jo hidratai ir solvatai pagal 1 punktą, besiskiriantys miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu, pagamintu, naudojant CuKo spinduliuotę su pikais 17,1 (ryškus), 24,7; 25,6; 26,5 ± 0,2 laipsniai du-teta jo miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modelyje.
- 3. Atorvastatinas pusiau kalcis ir jo hidratai ir solvatai pagal 1 punktą, besiskiriantys kietos būsenos 13C branduoliniais magnetiniais rezonansais: 17,8; 20,0; 40,3; 40,8; 41,5; 43,4; 44,1; 46,1; 70,8; 73,3; 114,1; 116,0; 159,8; 166,4; 178,8 ir 186,5 ± 0,1 milijoninių dalių.
- 4. Atorvastatinas pusiau kalcis ir jo hidratai ir solvatai pagal bet kurį iš ankstesnių punktų, kur visos dalelės yra 100 mikronų arba mažesnio diametro, geriau visos dalelės yra 50 mikronų arba mažesnio diametro.
- 5. Atorvastatinas pusiau kalcis ir jo hidratai ir solvatai pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų, turintys iki 7% kiekį vandens.
- 6. Atorvastatinas pusiau kalcis pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų, kuris yra trihid ratas.
- 7. Atorvastatinas pusiau kalcis ir jo hidratai ir solvatai pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų, turintys iki maždaug keturių molių vandens.
- 8. Atorvastatinas pusiau kalcis ir jo hidratai ir solvatai pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų, turintys iki 3% etanolio.
- 9. Atorvastatinas pusiau kalcis pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų, kuris yra etanclatas.
- 10. Atorvastatino pusiau kalcio ir jo hidratų ir solvatų pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų gavimo būdas, apimantis šias stadijas:a) atorvastatino pusiau kalcio suspendavimą etanolio ir vandens mišinyje laiko tarpą, pakankamą V formą paversti VIII forma irb) VIII formos išskyrimą iš suspensijos. 11 *
- 11. Būdas pagal 10 punktą, kuriame mišinys yra iš mažiausiai apie 19 tūrių etanolio su maždaug 1 tūriu vandens.
- 12. Atorvastatino pusiau kalcio ir jo hidratų ir solvatų pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų gavimo būdas, apimantis šias stadijas:a) atorvastatino pusiau kalcio suspendavimą etanolio ir vandens mišinyje laiko tarpą, pakankamą atorvastatiną pusiau kalcį paversti VIII forma irb) VIII formos išskyrimą iš suspensijos.
- 13. Būdas pagal 12 punktą, kuriame mišinys yra etanolio ir vandens tūrių santykio maždaug 5:1 mišinys.
- 14. Būdas pagal 12 punktą arba pagal 13 punktą, kuriame, prieš išskiriant VIII formą į atorvastatino pusiau kalcio suspensiją yra papildomai pripilama vandens, siekiant pagerinti VIII formos išskyrimą iš suspensijos.
- 15. Atorvastatino pusiau kalcio ir jo hidratų ir solvatų pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų gavimo būdas, apimantis šias stadijas:a) atorvastatino pusiau kalcio V formos suspendavimą vandens ir žemesniojo alkoholio, parinkto iš grupės, susidedančios iš 1-butanolio ir etanolio, mišinyje laiko tarpą pakankamą iššaukti V formos konversiją VIII forma irb) atorvastatino pusiau kalcio VIII formos išskyrimą iš suspensijos.
- 16. Būdas pagal 15 punktą, kuriame mišinys turi maždaug 20% tūrio 1butanolio.
- 17. Būdas pagal 15 punktą, kuriame žemesnysis alkoholis yra etanolis ir mišinys turi maždaug 4% vandens.
- 18. Atorvastatino pusiau kalcio ir jo hidratų ir solvatų pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų gavimo būdas, apimantis šias stadijas:a) atorvastatino pusiau kalcio suspendavimą etanolyje laiko tarpą pakankamą paversti jį VIII forma irb) VIII formos išskyrimą iš suspensijos.
- 19. Būdas pagal 18 punktą, kuriame atorvastatinas pusiau kalcis yra parinktas iš V formos, XII formos ir I formos.
- 20. Būdas pagal 19 punktą, kuriame etanolis turi maždaug 0,5% arba mažiau vandens, geriau maždaug 0,2% arba mažiau vandens.
- 21. Būdas pagal bet kurį iš 18 - 20 punktų, apimantis metanolio pridėjimą į suspensiją prieš išskiriant VIII formą, siekiant pagerinti išskirtos iš suspensijos VIII formos cheminį grynumą.
- 22. Būdas pagal bet kurį iš 10 - 14 ir 18 - 21 punktų, kuriame suspensijos temperatūra yra pakeliama prieš išskiriant VIII formą iš suspensijos.
- 23. Būdas pagal 22 punktą, kuriame pakelta temperatūra yra maždaug 78 80°C.
- 24. Atorvastatino pusiau kalcio, turinčio mažiau negu 0,1% des-fluoro atorvastatino pusiau kalcio, gavimo būdas, apimantis atorvastatino pusiau kalcio, kuris turi daugiau, negu 0,1% des-fluoro atorvastatino pusiau kalcio, suspendavimą maždaug 96% etanolio ir maždaug 4% vandens mišinyje, ir atorvastatino pusiau kalcio, turinčio mažiau, negu 0,1% desfluoro atorvastatino pusiau kalcio, išskyrimą.
- 25. Atorvastatino pusiau kalcio, turinčio mažiau negu 1% trans atorvastatino pusiau kalcio, gavimo būdas, apimantis atorvastatino pusiau kalcio, kuris turi daugiau, negu 1% trans atorvastatino pusiau kalcio, suspendavimą maždaug 96% etanolio ir maždaug 4% vandens mišinyje, ir atorvastatino pusiau kalcio, turinčio mažiau, negu 1% trans atorvastatino pusiau kalcio, išskyrimą.
- 26. Atorvastatino pusiau kalcio VI forma ir jos solvatai, besiskiriantys jos milteiinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu, turinčiu pikus: 8,7; 10,0; 12,5; 17,9; 19,5; 20,9; 22,4 ± 0,2 laipsniai 20.
- 27. Atorvastatino pusiau kalcio IX forma ir jos hidratai, besiskiriantys jos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu, turinčiu pikus: 19,1; 19,9;21,4; 22,5; 23,5 ± 0,2 laipsniai 20.
- 28. Atorvastatino pusiau kalcio X forma ir jos solvatai, besiskiriantys miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu, turinčiu aštrius pikus: maždaug 19,1 ir 19,4 ± 0,2 laipsniai 20 ir kitus pikus: 20,0 ir 20,8 ± 0,2 laipsnis 20.
- 29. Atorvastatino pusiau kalcio XI forma ir jos solvatai, besiskiriantys jos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu, turinčiu pikus: 3,2; 3,7; 5,1; 6,2; 7,8; 8,6; 9,8; 11,2; 11,8; 12,4; 15,4; 18,7; 19,9; 24,0 ± 0,2 laipsni' 20.
- 30. Atorvastatino pusiau kalcio XII forma ir jos solvatai, besiskiriantys jos miltelinės rentgeno spindulių difrakcijos modeliu, turinčiu pikus prie 8,0; 8,4; 11,2; 18,2; 19,0 ± 0,2 laipsniai 20.
- 31. Atorvastatino pusiau kalcio I formos gavimo būdas, apimantis šias stadijas:a) bet kurios kitos atorvastatino pusiau kalcio formos suspendavimą vandenyje laiko tarpą, pakankamą paversti kitą formą I forma irb) I fermos išskyrimą iš suspensijos.
- 32. Atorva‘atino pusiau kalcio II formos gavimo būdas, apimantis šias stadija s:a) [R-(R*,R*)r2-(4-fluorofenil)-/?,J-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4jjfenilamino)karbonil]-1 H-pirol-1 -terf-butilheptano esterio suspendavimą metanolyje,b) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-/?,J-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4j'fenilamino)karbonil]-1 H-pirol-1 -tert-butilheptano esterio leblokavimą, pridedant į suspensiją druskos rūgšties, tokiu būdu sudarant arorvastatino esterio darinių metanolyje tirpalą,c) kalcio hidroksido pridėjimą į tirpalą, tokiu būdu sudarant atorvastatino pusiau kalcio metanolyje tirpalą,d) pasirinktinai bet kokio kalcio hidroksido pertekliaus pašalinimą ire) atorvastatino pusiau kalcio, kaip II formos, nusodinimą iš tirpalo.
- 33. Atomastatino pusiau kalcio IV formos gavimo būdas, parinktas iŠ:(I) būdo, kuris apima šias stadijas:a) atorvastatino pusiau kalcio I formos suspendavimą 1-butanolyje laiko rpą, pakankamą I formą paversti IV forma irb) IV fermos išskyrimą iš suspensijos;(II) būdo, kuris apima šias stadijas:a) atorvastatino pusiau kalcio V formos suspendavimą etanolio ir vandens mišinyje laiko tarpą, pakankamą V formą paversti IV forma irb) ! ' formos išskyrimą iš suspensijos;(III} būdo, kuris apima šias stadijas:a) atorvastatino pusiau kalcio V formos suspendavimą metanolyje laiko tarpą, pakankamą V formą paversti IV forma irb) IV formos išskyrimą iš suspensijos.
- 34. Ato: ortatino pusiau kalcio V formos gavimo būdas, apimantis šias starą as:3) r -(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-/?,<5-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4[/fenilamino)karbonil]-1 H-pirol-1 -terf-butilheptano rūgšties esterio suspendavimą etanolyje,b) [R-(R*,R*)j-2-(4-fluorofenil)-yff,J-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4 '3silamino)karbonil]-1 H-pirol-1-terf-butilheptano esterio deblokavimą, i -įdedant į suspensiją druskos rūgšties, tokiu būdu sudarant u'orvastatino laktono ir R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-/?,J-dihidroksi-5-(1retiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1 H-pirol-1 -terf-butilheptano rigs ties esterio etanolyje tirpalą,c) k'.!s‘o hidroksido pridėjimą [tirpalą, tokiu būdu sudarant atorvastatino f usiau kalcio etanolyje tirpata,d) atorvastatino pusiau kalcio nusodinimą iš tirpalo ire) nusodinto atorvastatino pusiau kalcio džiovinimą, siekiant gauti atorvastatino pusiau kalcio V formą.
- 35. Atorvastatino pusiau kalcio V formos išgryninimo būdas, apimantis atorvastatino pusiau kalcio V formos suspendavimą etanolio ir vandens mišinyje ir aukštesnio grynumo V formos išskyrimą iš mišinio.
- 36. AmoCnio atorvastatino pusiau kalcio gavimo būdas, parinktas iš:(I) būdo, kuris apima stadijas:a) atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos suspendavimą acetonitrile,b) suspensijos veikimą ultragarso bangomis laiko tarpą, pakankamą kristalinę formą paversti amorfiniu atorvastatinu pusiau kalciu irc) ε .crfinio atorvastatino pusiau kalcio išskyrimą iš suspensijos;(II) būdo, kuris apima šias stadijas:a) bet kurios atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos sąlytį su acetonu laiko tarpą, pakankamą kristalinę formą paversti amorfiniu a'o'vastatinu pusiau kalciu irb) kieto amorfinio atorvastatino pusiau kalcio atskyrimą nuo acetono;(III) būdo, kuris apima bet kurios atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos rutiiinio malimo stadiją.
- 37. Farmacinė kompozicija, turinti atorvastatino pusiau kalcio VI, VIII, IX, X,XI, X” roorią arba jos mišinius.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25007200P | 2000-11-30 | 2000-11-30 | |
| US32652901P | 2001-10-01 | 2001-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2004018A LT2004018A (lt) | 2004-09-27 |
| LT5196B true LT5196B (lt) | 2005-02-25 |
Family
ID=32930065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2004018A LT5196B (lt) | 2000-11-30 | 2004-02-13 | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT5196B (lt) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US31555A (en) | 1861-02-26 | Improvement in manufacture of spoons | ||
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5273995A (en) | 1989-07-21 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof |
| US5959156A (en) | 1998-11-12 | 1999-09-28 | Bp Amoco Corporation | Preparation of polyoxymethylene dimethyl ethers by catalytic conversion of dimethyl ether with formaldehyde formed by oxy-dehydrogenation of dimethyl ether |
| US6121461A (en) | 1995-07-17 | 2000-09-19 | Warner-Lambert Company | Form III crystalline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
-
2004
- 2004-02-13 LT LT2004018A patent/LT5196B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US31555A (en) | 1861-02-26 | Improvement in manufacture of spoons | ||
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5273995A (en) | 1989-07-21 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof |
| US6121461A (en) | 1995-07-17 | 2000-09-19 | Warner-Lambert Company | Form III crystalline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US5959156A (en) | 1998-11-12 | 1999-09-28 | Bp Amoco Corporation | Preparation of polyoxymethylene dimethyl ethers by catalytic conversion of dimethyl ether with formaldehyde formed by oxy-dehydrogenation of dimethyl ether |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2004018A (lt) | 2004-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7488750B2 (en) | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| US20090143459A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| US20070265456A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| LT5196B (lt) | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai | |
| RU2344127C2 (ru) | Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина | |
| US20060020137A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| AU2007205725A1 (en) | Novel cyrstal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| ZA200303976B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20051129 |