EA007959B1

EA007959B1 - Новые соединения, обладающие гиполипидемической, гипохолестеринемической активностью, способ их получения и содержащие их композиции

Info

Publication number: EA007959B1
Application number: EA200200774A
Authority: EA
Inventors: Брадж Бхушан Лохрей; Видья Бхушан Лохрей; Виджай Кумар Гаджубхай Барот
Original assignee: Кадила Хелзкэр Лтд.
Priority date: 2000-01-19
Filing date: 2001-01-17
Publication date: 2007-02-27
Also published as: HK1058039A1; NZ520402A; AP1522A; PL365379A1; DK1250323T3; BG65370B1; BRPI0108024B1; HRP20020643A2; AU779332B2; WO2001053257A3; EE05082B1; MEP32408A; CA2397828C; EA200200774A1; HRP20020643B1; KR100649304B1; JP4213385B2; CZ304346B6; NO324689B1; NO20023400D0

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям замещенного пиррола, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. В частности, данное изобретение относится к новым соединениям замещенного пиррола общей формулы (I), их аналогам, их производным, их полиморфам, их таутомерным формам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. Кроме того, данное изобретение относится к способу получения подобных соединений, композиции, содержащей подобное соединение и использованию подобного соединения и композиции в медицине.

Description

Настоящее изобретение относится к новым гиполипидемическим и гипохолестеринемическим соединениям, их производным, аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, полиморфам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтически приемлемым композициям, содержащим их.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым β-арил-а-замещенным пропановым кислотам общей формулы (I) , их производным, аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, полиморфам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтически приемлемым сольватам, фармацевтически приемлемым композициям, содержащим их, к их получению, новым промежуточным соединениям для их получения и использованию этих соединений в медицине.

Настоящее изобретение относится также к способу получения указанных новых соединений, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.

Соединения общей формулы (I) снижают уровень общего холестерина (ТС), липопротеидов низкой плотности (БББ), триглицеридов и свободных жирных кислот и повышают уровень липопротеидов высокой плотности. Соединения общей формулы (I) полезны в лечении нарушений обмена веществ, подпадающих под категорию синдрома X. Характерные особенности синдрома X включают в себя первичную устойчивость к инсулину, приводящую к гиперинсулинемии, дислипидемии и пониженной толерантности к глюкозе, которые могут в дальнейшем развиться в инсулинонезависимый сахарный диабет (диабет 2 типа), характеризующийся гипергликемией, которая способна привести к диабетическим осложнениям.

Соединения общей формулы (I) полезны в лечении и/или профилактике таких заболеваний, как ожирение, гиперлипидемия, гипергликемия, в особенности диабет 2 типа, гипертензия, сердечнососудистые заболевания, в особенности, атеросклероз. Кроме того, соединения общей формулы (I) полезны в лечении почечных заболеваний, которые могут быть связаны с диабетом 2 типа, например, диабетическая нефропатия, гломерулонефритный гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и последняя стадия почечных заболеваний, для предупреждения или замедления развития микропротеинурии в протеинурию. Соединения настоящего изобретения полезны в лечении и/или профилактике псориаза, синдрома поликистоза яичников, остеопороза, воспаления и воспалительных заболеваний внутренних органов, артериосклероза, ксантомы, панкреатической, мышечной дистрофии, нарушений вследствие активации эндотелиальных клеток и гиперлипидемии. Соединения настоящего изобретения полезны в лечении вышеупомянутых заболеваний в сочетании, или наряду с одним или более гипогликемическим, антигипергликемическим, гиполипидемическим, гиполипопротеинемическим агентами, такими, как статины, глитазоны, сульфонилмочевины, производные фибриновой кислоты, ингибиторы α-глюкозидазы или антиоксиданты и т.п.

Предпосылки к созданию изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I), полезных в качестве гипохолестеринемических, гиполипидемических, гиполипопротеинемических средств против ожирения и антигипергликемических агентов; способам их получения и способам их использования и содержащим их фармацевтическим композициям.

Гиперлипидемию считают основным фактором риска, вызывающим сердечно-сосудистые заболевания вследствие атеросклероза. Атеросклероз и прочие подобные периферийные сосудистые заболевания снижают качество жизни большому числу людей в мире. Во время лечения основное внимание уделяется снижению повышенного уровня холестерина плазмы, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов плазмы, важному этапу в предупреждении возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Подробности этиологии атеросклероза и заболеваний коронарной артерии обсуждаются у К.О88 и С1ош8с1 |№\ν Епд1. 1. Меб. 295, 369-377 (1976)]. Холестерин плазмы обычно этерифицируется различными липопротеидами сыворотки и на основании многочисленных исследований предполагают, что существует обратная связь между концентрацией НББ-холестерина сыворотки и сердечно-сосудистым заболеванием. Многочисленные исследования указывают на повышенный риск возникновения заболеваний коронарной артерии вследствие повышенных уровней БББ и УБББ-холестерина [81атр1ет е1 а1. N. Епд1. 1. Меб. 325, 373-381 (1991)]. В других исследованиях показаны защитные эффекты НББ против развития атеросклероза. Таким образом, НББ является ключевым фактором в лечении заболеваний с повышенны

- 1 007959 ми уровнями холестерина [МШет с1 а1. Вг. Мсб. 1. 282, 1741-1744 (1981); Р1сагбо с1 а1., Лг1спо5с1сго515. 6, 434-441 (1986); Маакшиои е1 а1., 1. Вю1. Скст, 261, 2548-2552 (1986)].

Диабет наносит вред большому числу людей и этот состояние связано с рядом прочих осложнений. Обычно это заболевание связано с другими болезненными состояниями, такими как ожирение, гиперлипидемия, гипертензия и стенокардия. Хорошо известен тот факт, что неправильное лечение способно усугубить пониженную толерантность к глюкозе и устойчивость к инсулину, приводя к явному диабету. В настоящее время препаратами выбора агентов в лечении диабета являются сульфонамиды и бигуаниды наряду с инсулином. Ограничения этой терапии включают в себя гипергликемию от слабо- до сильновыраженной, которая может привести к коме или, в некоторых случаях, способна привести к смерти, которые обусловлены, главным образом, неудовлетворительным гликемическим контролем. Не так давно тиазолидиндионовый класс лекарственных средств, обладающих инсулин-сенсибилизирующим действием, использовали в сочетании с другими противодиабетическими агентами, которые включают в себя троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон. Они воздействуют на липидный обмен и полезны в лечении диабета. У пациентов с устойчивостью к инсулину и диабетом 2 типа часто бывают повышенные концентрации триглицеридов и низкая концентрация НОЬ-холестерина и, следовательно, риск сердечнососудистых заболеваний у них повышен. Сообщалось, что тиазолидиндионы потенциально могут индуцировать рост опухоли и способны вызывать дисфункцию печени, что может привести к печеночной недостаточности. В настоящее время существует необходимость в безопасных и эффективных лекарственных средствах для лечения устойчивости к инсулину, диабета и гиперлипидемии.

Еще одной основной угрозой здоровью, связанной с повышенными заболеваемостью и смертностью, является ожирение. Оно представляет собой нарушение обмена веществ, при котором избыток жира накапливается в организме. Несмотря на то, что этиология ожирения неясна, основной признак включает в себя избыток потребляемых калорий по сравнению с расходуемыми. Для борьбы с ожирением применялись различные виды терапии, такие как диеты, физические упражнения, подавление аппетита, ингибирование поглощения жира и т. д. Однако потребность в более эффективных видах терапии для лечения этой аномалии жизненно необходима, поскольку ожирение тесно связано с несколькими заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, удар, диабет, подагра, остеоартрит, гиперлипидемия и сниженная способность к зачатию (фертильность). Кроме того, оно также приводит к социальным и психологическим проблемам.

Пероксисомный активированный рецептор пролиферации (РРАК) является членом семейства рецепторов стероидных/ретиноидных/тиреоидных гормонов. РРАКа, РРЛРу и ΡΡΆΒδ были идентифицированы как подтипы РРЛК.. Было установлено, что активация РРЛВу играет центральную роль в инициировании и регулировании дифференцировки адипоцитов [Епбостшо1о§у 135, 798-800, (1994)] и энергетическом гомеостазе [Сс11, 83, 803-812, (1995)]. Во время дифференцировки адипоцитов индуцируется несколько высокоспециализированных белков, принимающих участие в накоплении и метаболизме липидов. Однако, непосредственная связь между активацией РРЛКу и изменениями в метаболизме глюкозы и снижением инсулинорезистентности в мышце была неясна. РРАКа участвует в стимуляции β-окисления жирных кислот [Ттспбз Еибостшс. Мс1аЬоЙ8т, 4, 291-296 (1993)], приводя к снижению циркулирующих в плазме производных свободной жирной кислоты [Ситтсп!. Вю1. 5, 618-621, 1995]. Недавно роль активации РРАКу в терминальной дифференцировке предшественников адипоцитов была использована для лечения рака [Сс11, 79, 1147-1156 (1994); Сс11, 79, 377-389 (1996); Мо1сси1аг Сс11, 465-470, (1998); Сатсшодспс818, 1949-1953 (1998); Ргос. ЫаЙ. Асаб. 8ск, 94, 237-241 (1997); Сапссг Ксвсатсй, 58, 3344-3352, (1998)]. Поскольку РРАКу экспрессируется в определенных клетках последовательно согласованно, агонисты РРАКу могли бы привести к нетоксичной химиотерапии.

Лептин представляет собой белок, который, будучи связанным с рецепторами лептина, принимает участие в передаче сигнала о насыщении в гипоталамус. Следовательно, резистентность к лептину привела бы к избыточному приему пищи, сниженной затрате энергии, ожирению, сниженной толерантности к глюкозе и диабету. Сообщалось, что сенсибилизаторы инсулина снижают концентрацию лептина в плазме [Ргос. ЫаЙ. Асаб. 8ск 93, 5793-5796 (1996); АО 98/02159].

Было обнаружено, что агонисты РРАКа эффективны в лечении ожирения (АО 97/365579). Предполагают, что двойственные агонисты РРАКа и γ полезны при синдроме X (АО 97/25042). Агонисты РРАКу и ингибиторы НМО-СоА редуктазы проявляли синергизм и показали эффективность сочетания в лечении атеросклероза и ксантомы (ЕР 0753298).

Сообщалось о том, что ряд соединений полезен в лечении гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и гипергликемии [патенты США 5306726, США 5985884, США 6054453, ЕР 903343, РСТ публикации №№ АО 91/19702, АО 94/01420, АО 94/13650, АО 95/03038, АО 95/17394, АО 96/04260, АО 96/04261, АО 96/33998, АО 97/25042, АО 97/36579, АО 98/28534, АО 99/08501, АО 99/16758, АО 99/19313, АО 99/20614, АО 00/23417, АО 00/23445, АО 00/23451].

Сообщалось, что несколько β-арил-а-гидроксипропановых кислот, их производные и их аналоги полезны в лечении гипергликемии и гиперхолестеринемии. Некоторые из этих соединений, описанных в предшествующей области, приведены ниже:

- 2 007959

1. В патенте США 5306726 и ΨΟ 91/19702 описано несколько производных 3-арил-2гидроксипропионовой кислоты общих формул (II) и (III), в качестве гиполипидемических и гипогликемических агентов. Примеры этих соединений показаны в формулах (IV) и (V).

2. В международных патентных заявках ΨΟ 95/03038 и ΨΟ 96/04260 описаны соединения формулы (VI), в которой К^а представляет 2-бензоксазолил или 2-пиридил, а К^ь представляет СР₃, СН₂ОСН₃, или СН₃. Типичным примером является (8)-3-[4-[2-[Х-(2-бензоксазолил)Х-метиламино]этокси]фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота (VII).

(VI)

(νπ)

3. В международных патентных заявках ΨΟ 94/13650 и ΨΟ 94/01420 и ΨΟ 95/17394 описаны соединения общей формулы (VIII), в которой

А'—Х— (СН₂) _п—О—А²—А³—¥К² (VIII)

А¹ представляет ароматический гетероциклический фрагмент, А² представляет замещенное бензольное кольцо, а А³ представляет фрагмент формулы (СН₂)_т-СН-(ΟК¹) , где К¹ представляет алкильные группы, т является целым числом от 1-5; X представляет замещенный или незамещенный Ν; Υ представляет С^ или С=8, К² представляет ΟΚ³, где К³ может представлять водород, алкильную, аралкильную или арильную группу, а η является целым числом от 2-6. Пример таких соединений показан в формуле (IX).

4. В международной патентной заявке ΨΟ 00/23445, ΨΟ 00/23417 и ΨΟ 00/23451 описаны циклические соединения формулы (X), полезные при лечении диабета и ожирения. Типичный пример таких соединений показан в формулах (XI) и (XII).

- 3 007959

5. В ШО 00/540414, ШО 99/16758, ШО 99/19313 сообщается о соединениях общей формулы (XIII), (XIV), (XV) и (XVI), понижающих уровень глюкозы, холестерина и триглицеридов.

Краткое описание изобретения

Цель данного изобретения состоит в разработке новых соединений, представленных общей формулой (I), полезных в качестве гипохолестеринемических, гиполипидемических, гиполипопротеинемических агентов, агентов против ожирения и антигипергликемических агентов, которые могут обладать дополнительным эффектом снижения массы тела и благотворным эффектом при лечении и/или профилактике заболеваний, вызванных гиперлипидемией, заболеваниями коронарной артерии, заболеваниями, классифицируемыми как синдром X, и атеросклерозом.

Основная цель настоящего изобретения заключается в создании новых β-арил-а-замещенных пропановых кислот, представленных общей формулой (I), их производных, аналогов, таутомерных форм,

- 4 007959 стереоизомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, и фармацевтических композиций, содержащих их или их смеси.

Следующей целью настоящего изобретения является получение новых β-арил-а-замещенных пропановых кислот, представленных общей формулой (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, и фармацевтических композиций, содержащих их или их смеси, обладающих повышенной активностью, без токсических эффектов, или со сниженным токсическим эффектом.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения новых β-арил-азамещенных пропановых кислот, представленных общей формулой (I), их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы (I), их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов или смесей в сочетании с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и прочими средами, обычно используемыми при приготовлении подобных композиций.

Следующей целью настоящего изобретения является предоставление новых промежуточных соединений и способа их получения.

Подробное описание изобретения

Соответственно, настоящее изобретение предлагает соединения общей формулы (I),

его таутомерные формы, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты, в котором одна или более групп К¹, К², К³, К⁴ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, пергалогеналкил, замещенную или незамещенную группы, выбранные из (С1-С12)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, гептил, октил, каждая из которых может быть необязательно разветвленной или замещенной, причем замещенные алкильные группы включают замещенный или незамещенный гидроксиалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, ацилоксиалкил, алкилтио или тиоалкил, моно- или дизамещенный алкиламиноалкил;

арильной и гетероарильной группы, такой как фенил или нафтил, бензо[1,3]диоксол или бифенил, пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил, которые могут быть замещенными и включать аралкил, арилокси, аралкокси, ацилокси;

ацильной группы, такой как ацетил, пропионил или бензоил, при этом ацильная группа может быть замещенной;

аминогруппы, необязательно замещенной группами, выбранными из замещенных или незамещенных алкила, арила, ацила и карбониламино;

карбоновой кислоты и ее производных, таких как сложные эфиры и амиды;

η является целым числом в интервале от 1 до 5;

Ψ представляет О, 8 или ΝΚ⁹, где К⁹ представляет собой алкил или арил, значения которых определены выше;

Аг представляет замещенную или незамещенную двухвалентную ароматическую группу, такую как фенил;

К⁵ и К⁶ оба представляют водород, или вместе представляют связь; К⁵ и К⁶ могут также представлять галоген, гидроксильную, алкильную, алкоксильную, ацильную, замещенную или незамещенную аралкильную группы, значения которых определены выше;

X представляет О или 8;

К⁷ представляет водород, перфторалкильную, замещенную или незамещенную группы, выбранные из алкильной, циклоалкильной, арильной, аралкильной, гетероарильной, гетероаралкильной, алкоксиалкильной, арилоксиалкильной, алкоксикарбонильной, арилоксикарбонильной, циклоалкилоксикарбонильной, алкиламинокарбонильной, ариламинокарбонильной, ацильной групп;

Υ представляет О или 8;

Ζ представляет кислород;

- 5 007959

Я⁸ представляет водород, замещенную или незамещенную группы, выбранные из алкильной, арильной, аралкильной, гетероарильной, гетероаралкильной, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, алкиламиноалкильной групп, значения которых определены выше.

Особенно предпочтительны соединения, в которых заместители радикалов Я¹, Я², Я³ и Я⁴ выбирают из незамещенных или замещенных групп, выбранных из алкила, арила, аралкила, гетероарила, ацила, ацилокси, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, гидроксиалкил, аралкокси, алкиламино, алкоксиалкила, алкилтио, тиоалкильной групп, карбоновой кислоты или ее производных, выбранных из эфиров и амидов, значения которых определены выше.

Особенно предпочтительны соединения, в которых Аг представляет замещенный или незамещенный двухвалентный фенилен, а также соединения, где заместители в группе, представленной Аг, представляют замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, ацил, амино, ациламино, тио, карбоновую кислоту и ее производные значения которых определены выше.

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, предполагается определить, но не ограничить солями группы карбоновой кислоты, такими как соли щелочных металлов типа солей Ь1, Να и К; соли щелочно-земельных металлов типа солей Са и Мд; соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и т.п.; соли аммиака или замещенного аммония, и соли алюминия. Соли могут представлять собой соли присоединения кислоты, которые определены, но не ограничены сульфатами, нитратами, фосфатами, перхлоратами, боратами, гидрогалогенидами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, сукцинатами, пальмоатами, метансульфонатами, бензоатами, салицилатами, гидроксинафтоатами, бензолсульфонатами, аскорбатами, глицерофосфатами, кетоглутаратами и т.п.

Фармацевтически приемлемые сольваты могут представлять собой гидраты, или включать в себя другие растворители кристаллизации, такие как спирты.

Особенно полезные соединения в соответствии с настоящим изобретением выбраны из (±) этил 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-{4-[2-(2,5 -диметилпиррол-1 -ил)этокси] фенил}-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-{4-[2-(2,5 -диметилпиррол-1 -ил)этокси] фенил}-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил] этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил] этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил] этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил] этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил] этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (-) этил 3(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил) этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-[4-[2-[2-(2-фенил-3-карбокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]]-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-[4-[2-[2-(2-фенил-3-карбокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]]-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-[4-[2-[2-(2-фенил-3-карбокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]]-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)2-этоксипропаноата, (-) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{3-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1 -ил]пропокси}фенил)2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{3-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1 -ил]пропокси}фенил)2-этоксипропаноата, (-) этил 3 -(4-{3 -[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1 -ил]пропокси}фенил)2-этоксипропаноата,

- 6 007959 (±) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат, (±) 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемые соли, (-) 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-(2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]этокси)фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-(2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]этокси)фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-(4-(2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]этокси)фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-(2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси)фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-[4-[2-(2-фенил-3-карбэтокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-[4-[2-(2-фенил-3-карбэтокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-[4-[2-(2-фенил-3-карбэтокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-{3-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]пропокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{3-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]пропокси}фенил)-2этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей,

- 7 007959 (-) 3-(4-{3-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]пропокси}фенил)-2этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей.

Следующим объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (1а)

в котором все символы определены выше, с соединением формулы (1Ь), которое может быть рацемическим или хиральным, в котором все символы определены выше, с образованием соединения формулы (I), в котором все символы определены выше.

Следующим объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (1с)

*|^5кб η^Υ

НО-Аг>Д>Ч_21<8 хк7 (I) (1с) (1ф в котором все символы определены выше, а Б¹ представляет уходящую группу, с соединением формулы (1б), которое может быть рацемическим или хиральным, в котором все символы определены выше.

Следующим объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (1е)

в котором все символы определены выше, с соединением общей формулы (1б), которое может быть рацемическим или хиральным, определенным выше.

Следующим объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (1ί)

в котором все символы определены выше, со спиртом формулы (1д), в котором К⁷ определен выше, за исключением Н, с образованием соединения общей формулы (I), в котором все символы определены выше, а X представляет '0' атомы.

Следующим объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействия соединения общей формулы (1й),

- 8 007959

Я* (1Ь) (Н) в котором все символы определены выше, с соединением формулы (11), которое может быть рацемическим или хиральным, в котором все символы определены выше, а К представляет (С₁-С₈)алкил, с образованием соединения формулы (I) , в котором все символы определены выше, а К⁵ и К⁶ вместе образуют связь.

В одном из вариантов осуществления изобретения любой из способов получения соединения формулы (I) дополнительно включает проведение одной или более следующих необязательных стадий:

ί. превращения соединения формулы (I) в следующее соединение формулы (I);

ίί. удаления любой защитной группы;

ϊΐϊ. расщепления рацемической смеси на чистые энантиомеры известными способами и ίν. получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.

Другими аспектами изобретения являются применение соединения общей формулы (I), его таутомерных форм, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов для получения лекарственного средства и для лечения и/или профилактики гипергликемии, гиперлипидемии, гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых нарушений питания.

Следующим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), его таутомерные формы, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции.

Особенно предпочтительны фармацевтические композиции содержащие соединение общей формулы (I), в виде таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора или суспензии.

В настоящем изобретении предложен способ получения новых соединений данного изобретения общей формулы (I), их таутомерных форм, производных, аналогов, стереоизомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов, где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, X, Υ, Ζ, Аг и η определены ранее, которые могут быть получены любым из описанных ниже методов.

Путь 1.

Взаимодействие соединения общей формулы (1а), в которой все символы определены выше, с соединением формулы (1Ь), которое может быть хиральным или рацемическим, в котором все символы определены ранее, с получением соединения общей формулы (I), в котором все символы определены ранее, с использованием циклизации Пааля-Кнорра (Раа1 С. Вег., 1885, 18, 367; Кпогг, Ь., Вег., 1885, 18, 299). Эту реакцию можно проводить с чистыми реагентами, или в присутствии растворителя или их смеси, такого, как тетрагидрофуран, гексан, толуол, этанол, гептан, петролейный эфир, ксилол, бензол, этилацетат, третбутилацетат, 1,2-дихлорэтан, изопропанол, диоксан, циклогексан и т.п. Температура реакции может изменяться в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя(лей).

Образующуюся воду можно удалять при помощи насадки Дина-Старка, или поглотителей воды, таких как молекулярные сита. Реакцию можно проводить в атмосфере инертного газа, такого как Ν₂, Не или Аг. Реакцию можно проводить в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, пропановая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалиновая кислота, п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, бензолсульфокислота, трифторуксусная кислота, хлоруксусная кислота, хлорпропановая кислота, фенилуксусная кислота, фенилпропановая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, галогензамещенная бензойная кислота, толуиловая кислота и т.п. Можно также использовать минеральные кислоты, такие как НС1 или НВг. Продолжительность реакции может изменяться в интервале от 5 мин до 72 ч, предпочтительно от 1 до 48 ч.

- 9 007959

Путь 2.

Взаимодействие соединения формулы (1с), в которой все символы определены ранее, а Ь¹ представляет уходящую группу, такую как атом галогена, п-толуосульфонат, метансульфонат, трифторметансульфонат и т.п, с соединением формулы (1ά), которое может быть хиральным или рацемическим, в которой все символы определены ранее, с получением соединения общей формулы (I), в которой все символы определены ранее, можно осуществлять в присутствии растворителей, таки, как ацетон, ТГФ, ДМСО, диоксан, ДМФА, ДМЭ и т.п., или их смесей. Можно использовать основания, такие как карбонаты щелочных металлов, такие как К₂СО₃, Να₃€.’Ο₃, гидриды щелочных металлов, такие как ΝαΗ, КН. Реакцию можно проводить при температуре в интервале от 0 до 150°С, а продолжительность реакции может изменяться в интервале от 1 до 48 ч.

Путь 3.

Взаимодействие соединения формулы (1е), в которой все символы определены выше, с соединением формулы (1ά), которое может быть хиральным или рацемическим, определенным ранее, можно проводить с использованием связующих агентов, таких как ЭСС, ЕЭС, триарилфосфин/диалкилазадикарбоксалат, такой как РРН₃/ОЕАЭ или РРН₃/О!АО и т.п. Можно поддерживать инертную атмосферу при помощи Ν₂, Аг или Не. Можно использовать растворители, такие как ТГФ, диоксан, ДМЭ, толуол, СН₂С1₂, СНС1₃, СС1₄, ацетонитрил и т.п. Можно использовать такие соединения, как ЭМАР, НОВТ в пределах от 0,05 до 2 эквивалентов. Температура реакции может находиться в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 20 до 80°С. Продолжительность реакции может составлять от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 0,5 до 12 ч.

Путь 4.

Взаимодействие соединения формулы (1ί), в которой все символы определены выше, со спиртом формулы (1д), в котором К⁷ определен выше, за исключением Н, с получением соединения общей формулы (I), в которой все символы определены выше, а X представляет атом О, можно осуществлять в присутствии солей родия, таких как ацетат родия (II). Можно использовать растворители, такие как бензол, толуол, диэтиловый эфир, ТГФ, диоксан и т.п. Для увеличения скорости реакции в качестве растворителя можно также использовать Β⁷ΟΗ. Можно поддерживать инертную атмосферу с использованием Ν₂, Аг или Не. Продолжительность реакции может изменяться от 0,25 до 48 ч, предпочтительно от 0,25 до 8 ч.

Путь 5.

- 10 007959

Взаимодействие соединения формулы (1й), в которой все символы определены выше, с соединением формулы (11), в которой все символы определены выше, а К представляет (С₁-С₈)алкил, с получением соединения общей формулы (I), в которой К⁵ и К⁶ представляют связь, а все остальные символы определены ранее, можно осуществлять в условиях реакции Виттига-Хорнера в присутствии основания, такого как гидриды щелочных металлов, типа ХаН или Κά, алкоксидов щелочных металлов, таких как ХаОМе, №ОЕ1, К⁺трет-ВиО^-, или их смесей, литийорганических соединений, таких как СН₃Ь1, ВиП, втор-ВцЫ, ЙПЛ и т.п., или можно использовать их смеси. Можно использовать апротонные растворители, такие как ТГФ, диоксан, ДМФА, ДМСО, ДМЭ и т.п., или их смеси. ГМФТА способствует протеканию реакции, но не является необходимым. Реакцию можно проводить при температуре, изменяющейся от -80 до 50°С, предпочтительно от 0 до 30°С. Реакция протекает более эффективно в безводных условиях.

Соединение формулы (I), в которой К⁵ и К⁶ представляют связь, можно восстановить в соединение общей формулы (I), в которой каждый из К⁵ и К⁶ представляют атом водорода, при взаимодействии с газообразным водородом в присутствии катализатора, такого как 5-10%-ный Ρά/С, Кй/С, Ρΐ/С, N1 Ренея и т.п., или можно использовать 5-100% мас./мас. указанной смеси этих катализаторов. Давление газообразного водорода может составлять от одной атмосферы до 80 фунтов/кв.дюйм. Подходящими растворителями являются спирты, такие как этанол, метанол и т.п. этилацетат, уксусная кислота и т.п. Можно также использовать металл-растворитель, такой как магний в спирте, или амальгама натрия в спирте.

В соответствии с признаком настоящего изобретения предложено промежуточное соединение формулы (1й), в которой К¹, К², К³, К⁴, η и Аг определены ранее.

В соответствии со следующим признаком настоящего изобретения, предоставлен способ получения нового промежуточного соединения общей формулы (1й), определенного ранее, который включает в себя взаимодействие соединения общей формулы (1с)

в которой К^х-К⁴, η определены выше, а Ь¹ представляет атом галогена, такой как хлор, бром или йод, или уходящую группу, такую, как метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат и т. п. с соединением формулы (1]), в которой Аг определен ранее.

Взаимодействие соединения формулы (1с) с соединением формулы (1]) для получения соединения формулы (1й) можно осуществлять в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФА, ДМСО, ДМЭ и т. п. Можно использовать смесь растворителей. Можно поддерживать инертную атмосферу при использовании инертных газов, таких как Ν₂, Аг или Не. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как К₂СО₃, №₂СО₃, ХаН, или их смесей. Температура реакции может изменяться в интервале от 20 до 150°С, предпочтительно при температуре в интервале от 30 до 100°С. Продолжительность реакции может изменяться в пределах от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч.

Альтернативно, новое промежуточное соединение общей формулы (1й) можно также получить взаимодействием соединения общей формулы (1е)

в которой К^х-К⁴, η определены выше, с соединением формулы (1к), в которой Аг определен ранее, а й²представляет атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или йод. Взаимодействие соединения формулы (1е) с соединением формулы (1к) для получения соединения формулы (1й) можно осуществлять в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФА, ДМСО, ДМЭ и т.п. Можно использовать смесь растворителей. Можно поддерживать инертную атмосферу при использовании инертных газов, таких как Ν₂, Аг

- 11 007959 или Не. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как К₂СО₃, Ыа₂С0з, ΝηΗ. или их смесей. Температура реакции может изменяться в интервале от 20 до 150°С, предпочтительно при температуре в интервале от 30 до 100°С. Продолжительность реакции может изменяться в пределах от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч.

Соединения настоящего изобретения содержат один или более хиральных центров и, следовательно, они также существуют в виде стереоизомеров. Стереоизомеры соединения настоящего изобретения можно получить одним из приведенных ниже путей:

ί. Можно использовать один или более реагентов в виде единственной изомерной формы. Например, соединение (1Ь) или (1б) могут быть чистыми стереоизомерами.

б. В способе восстановления наряду с металлическими катализаторами можно использовать оптически чистые катализаторы или хиральные лиганды. Металлический катализатор может быть родием, рутением, индием и т.п. Хиральные лиганды могут быть предпочтительно хиральными фосфинами (РппС1р1е§ о£ Лкуттебте купШеДк. БЕ. Ва1бЩп, Еб. ТеИайебгоп кепек, Уо1ите 14, Раде по. 311-316).

ϊϊΐ. Смесь стереоизомеров можно разделить обычными методами, такими как микробное разделение, разделение диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями. Хиральные кислоты могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфокислоту, аминокислоты и т.п. Хиральные основания могут представлять собой алкалоиды хинного дерева, бруцин или основную аминокислоту, такую как лизин, аргинин и т. п.

ίν. Разделение смеси стереоизомеров можно также осуществить химическими методами путем переведения соединения в производное при помощи хирального соединения, такого как хиральные амины, хиральные кислоты, хиральные аминоспирты, аминокислоты, в 1:1 смесь диастереомеров, а эти диастереомеры можно разделить обычными методами фракционной кристаллизации, хроматографии и т. п. с последующим расщеплением этого производного (1ацне5 е1 а1., «Епапботегк, Каеета1е5 апб КекоШбоп», ^11еу Шегааепее, 1981).

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, можно получить, обрабатывая соединение формулы (I) 1-6 эквивалентами основания, такого, как гидрид натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и т. п. Можно использовать растворители, такие как вода, ацетон, диэтиловый эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир, или их смеси. Можно использовать органические основания, такие как лизин, аргинин, метилбензиламин, этаноламин, диэтаноламин, трометамин, холин, гуанидин и их производные. Соли присоединения кислоты, где бы они не применялись, можно получить при обработке кислотами, такими как винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуосульфоновая кислота, гидроксинафтойная кислота, метансульфоновая кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пальмитиновая кислота, хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т. п. в растворителях, таких как вода, спирты, простые эфиры, этилацетат, диоксан, ДМФА, или низшие алкилкетоны, такие как ацетон, или их смеси.

Можно получить различные полиморфы при кристаллизации соединения формулы (I) в различных условиях, таких как различные растворители, или смеси растворителей, путем варьирования пропорций при перекристаллизации, различных способах кристаллизации, таких как медленное охлаждение, быстрое охлаждение, или очень быстрое охлаждение, или постепенное охлаждение во время кристаллизации. Кроме того, различные полиморфы можно получить при нагревании соединения, плавлении соединения и его затвердевании при постепенном или быстром охлаждении, нагревании или плавлении в вакууме или в инертной атмосфере, и охлаждении либо в вакууме, либо в инертной атмосфере. Различные полиморфы можно идентифицировать методом дифференциальной сканирующей калориметрии, рентгеновской дифракции порошка, ИК спектроскопии или спектроскопии ЯМР твердого тела.

Следующий аспект настоящего изобретения включает в себя фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, наряду с фармацевтически применяемыми носителями, разбавителями и т.п.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, можно получить обычным способом, например, описанным у КепбпдЮп: Фе §е1епее апб Ртаебее о£ Рбаттаеу, 19'¹' Еб., 1995. Эти композиции могут иметь вид обычных форм, таких как желатиновые капсулы, таблетки, порошки, растворы, суспензии, сиропы, аэрозоли, или средства для местного применения. Они могут содержать подходящие твердые или жидкие носители, или находиться в подходящие стерильных средах для получения пригодных для инъекции растворов или суспензий. Композиции могут содержать от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10 мас.% активного соединения, при этом остаток представляет собой фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты, разбавители, растворители и т.п.

Типичные композиции, содержащие соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, соединенное с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые могут представлять собой носитель, или разбавитель, или разбавленное носителем, или заключенное

- 12 007959 в носитель, могут иметь форму капсулы, саше, бумажного пакетика или другого контейнера. В случае, когда носитель служит разбавителем, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое выступает в качестве транспортного средства, эксципиентов или среды для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированный твердый контейнер, например, в саше. Некоторые подходящие носители представляют собой воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, белую трубочную глину, сахарозу, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар-агар, пектин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, или низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэритрита жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Аналогичным образом, носитель или разбавитель может включать в себя любое вещество продолжительного выделения, известное в данной области, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, само по себе, или в смеси с воском. Составы могут также включать в себя смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консервирующие агенты, подслащивающие агенты или ароматизирующие агенты. Составы изобретения могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, продолжительное, или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту путем применения хорошо известных в данной области методов.

Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и смешаны, при желании, со вспомогательными агентами, эмульгаторами, буферными и/или окрашивающими веществами и т.п., которые не взаимодействуют с активными соединениями неблагоприятным образом.

Способ введения может представлять собой любой способ, при помощи которого активное лекарственное средство эффективно доставляется к соответствующему или требуемому участку, такой как пероральный, назальный, чрескожный, легочный или парентеральный, например, ректальный, депо, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмологический раствор для глаз, или мазь, предпочтительно, перорально.

В случае, когда для перорального введения применяют твердый носитель, препарат можно таблетировать, помещать в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пилюли, или он может иметь форму таблетки или лепешки. Если используют жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, или стерильной жидкости для инъекции, такой, как водная или неводная жидкая суспензия, или раствора.

Для назального введения препарат может содержать соединением формулы (I), растворенное или суспендированное в жидком носителе, особенно в водном носителе, для аэрозольного применения. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизатор, например, пропиленгликоль, поверхностноактивные вещества, усилители адсорбции, такие как лецитин (фосфатидилхолин), или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.

Для парентерального применения особенно пригодными являются растворы или суспензии для инъекции, предпочтительно, водные растворы, содержащие активное вещество, растворенное в полигидроксилированном касторовом масле.

Для перорального применения особенно подходят таблетки, драже, или капсулы, содержащие тальк и/или углеводный носитель, или связывающее вещество, или т.п. Предпочтительно, носители для таблеток, драже или капсулы содержат лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. В случаях, когда применяют подслащенный носитель, можно использовать сироп или эликсир.

Типичная таблетка, которую можно изготовить обычным способом таблетирования, может содержать:

Ядро:

Активное соединение (в виде свободного соединения или его соли) Коллоидная двуокись кремния (АегокП) Целлюлоза, микрокристаллическая (Ауюе1) Модифицированная целлюлозная смола (Ас-Э1-8о1) Стеарат магния Покрытие:	5,0 мг 1.5 мг 70,0 мг 7.5 мг ай.
Гидроксипропилметилцеллюлоза *Му\уасеи 9-40 Т	прибл. 9,0 мг прибл. 0,9 мг

*В качестве пластификатора для пленочного покрытия используют ацилированный моноглицерид Соединения общей формулы (I) или их композиции полезны для лечения и/или профилактики заболевания, вызванного метаболическими нарушениями, такими как гиперлипидемия, устойчивость к инсулину, устойчивость к лептину, гипергликемия, ожирение или воспаление.

Данные соединения полезны при лечении гиперхолестеринемии, наследственной гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, диабета 2 типа, дислипидемии, нарушений, связанных с синдромом X, таких как гипертензия, ожирение, устойчивость к инсулину, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз,

- 13 007959 ксантома, удар, периферические сосудистые заболевания и родственные нарушения, диабетические осложнения, некоторые почечные заболевания, такие, как гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатия, нефропатия, псориаз, синдром поликистоза яичников, остеопороз, воспалительные заболевания внутренних органов, мышечная дистрофия, артериосклероз, ксантома, панкреатит, и при лечении рака.

Соединения изобретения можно вводить млекопитающему, в особенности, человеку, нуждающемуся в таком лечении, предупреждении, устранении, облегчении, или улучшении упомянутых выше заболеваний.

Соединения настоящего изобретения эффективны в широких пределах дозировки, однако точная дозировка, способ введения и форма композиции зависят от подлежащего лечению субъекта и определяются врачом или ветеринаром, отвечающим за лечение данного субъекта. Обычно можно использовать дозы от около 0,025 до около 200 мг, предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг в день. Как правило, дозированная лекарственная форма содержит от около 0,01 до 100 мг соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента наряду с фармацевтически приемлемым носителем. Обычно подходящие дозированные формы для назального, перорального, чрескожного или легочного введения содержат от около 0,001 до около 100 мг, предпочтительно, от 0,01 до около 50 мг активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

В следующем аспекте настоящего изобретения предоставлены способ лечения и/или предупреждения указанных выше заболеваний.

В следующем аспекте настоящего изобретения предоставлено использование одного или более соединений общей формулы (I), или фармацевтически приемлемых солей для приготовления на их основе лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболеваний, упомянутых в данном документе.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предоставлено использование соединений настоящего изобретения наряду со статинами, глитазонами, сульфонилмочевинами, производными фибриновой кислоты, ингибиторами α-глюкозидазы, или антиоксидантами.

Изобретение подробно объяснено в приведенных ниже примерах, которые предоставлены только для иллюстрации и поэтому не должны быть истолкованы как ограничение рамок изобретения.

Получение 1. Получение 1-(2-гидроксиэтил)-2,5-диметил-1Н-пиррола (соединение № 2):

(Соединение 2)

Смесь гексан-2,5-диона (5 г), этаноламина (26,7 г), пивалиновой кислоты (23,26 г) и смеси растворителей, содержащей н-гептан:тетрагидрофуран:толуол (4:1:1, 5 мл) кипятили при перемешивании при 110-120°С. Образующуюся в течение реакции воду удаляли азеотропной отгонкой в течение 3-4 ч. Смесь охлаждали и удаляли растворитель. Полученный остаток растворяли в хлористом метилене (30 мл) , промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл), а затем насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (№-ь8О₄) и выпаривали растворитель. Сырое вещество, полученное в виде маслообразной массы, очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:гексан (2:8), получая указанное в заголовке соединение.

Аналогично способу, описанному в получении 1, были получены соединения формулы (1е) (приведенные в табл. 1), из соответствующим образом замещенных дикетонов. Последние можно синтезировать с использованием различных имеющихся в литературе способов.

- 14 007959

Таблица 1

Соед. №	Заместители в пиррольном кольце в (1е)	п=	Мол. масса (Т.пл. °С)	Выход (%масс /масс)	Ή ЯМР (300 МГц, δ, СОС1₃)
К¹	κ^ζ	Κ·⁵
1	Н	Η	Η	Η	2	111	98	—
2	СН₃	Η	Η	СНз	2	139	65	2,21(6Н,с); 3,70-3,72(2Н,м); 3, 89(2Н,т,0=5,8Гц); 5,76(2Н,с).
3	ί-Рг	σ	Η	ί-Рг	2	271	42	1,25(12Н,4д,О=6,5Гц); 2,97(1Н,септ,0=6, 7Гц) ; 3,24(1Н,сеп,0=6,7Гц); 3,85(2Н,м); 4,1(2Н,т,Ц=7Гц) ; 5, 87(1Н, с) ; 7,19-7,32(5Н,м).
4	ί-Рг	Η	Η	НэСО·^	2	259	84	1,27(6Н,д,0=6,5Гц); 2, 99-3,04 (1Н,м); 3, 53(2Н,т,0=6,15Гц); 3, 82(ЗН,с) ; 4,09(2Н,т,0=6,2Гц); 5,96(1Н,д,0=3,5Гц) ; 6, 67(1Н,д,О=3,48Гц); 6, 91(2Н,д, 0=8,9Гц); 7,29(2Н,д,0=8,6Гц).
5	ί-Рг	Η	Η	_Ρχτ	2	247		1,27(6Н,д,0=6,0Гц); 2,97-3,06(1Н,м); 3,53(2Н,т,0=6,0Гц); 4,08(2Н,т,О=6,0Гц); 5,99(1Н,д,О=3,60Гц); 6,10(1Н,д,О=3,3Гц); 7,05- 7,1 (2Н, т, 0=8, 8Гц) ; 7,34-7,37(2Н,м).
6	ί-Рг	Η	σ	ДУ	2	323,2 (109°С)	84	1,34(6Н,д,О=7Гц); 3,09(1Н,сер,О=7Гц); 3,57(2Н,т,0=4,5Гц); 4,02(2Н, т,0=4,5Гц); 7,03-7,30(9Н,м).
7	ί-Рг	χ^ΝΗΟΟ υ	σ	_РХУ	2	442 (175- 178°С)	52	1,47(6Н,д,0=7,2Гц); 3,5-3,6(1Н,м); 3,59(2Н,т,0=6,2Гц); 3,99(2Н,т,0=6,6Гц); 6,79(1Н,с); 7,91-7,0(ЗН,м); 7,08-7,19(10Н,м).
8	ί-Рг	Ο	σ	_РХУ	3	456 (58- 62°С)	50
9 10	σ σ	-Η -СООЕГ	Η Η	_РХУ ДУ	2 2	281 353	79 55	1,55(1Н,с) ; 3,3 (2Н,дд,0=6,0Гц); 4,2(2Н,т,0=6,0Гц); 6,25(2Н,дд,0=3,6Гц); 7,1(2Н,т,0=1,0Гц); 7,4(1Н,м,0=9,0Гц); 7,42-7,47(6Н,м). 1,Ю(ЗН,т,О=7,0Гц); 1,60(1Н,с,ОН); 3,35(2Н,т,0=6,0Гц); 4,00 (2Н, т, 0=6, 0Гц) ; 4.10 (2Н, т, О=Гц) ; 6, 69(1Н,с) ; 7.10 (2Н, т, 0=9, 9Гц) ; 7,39-7,46(7Н,м).
11	ί-Рг	Η	Η	СН₃	2	167	68	1,2(6Н, д,О=8Гц); 2,2(ЗН,с); 2,94(1Н,септет); 3,77(2Н,т,0=6,9Гц); 3, 97(2Н,т,0=6,9Гц) .

Получение 2:

Описанное в табл. 1 соединение 8 можно также получить альтернативным путем, используя соответствующий альдегид, с более хорошими выходами. Способ приведен ниже:

- 15 007959

Смесь, содержащую соответствующий альдегид (2 г) и боргидрид натрия (0,167 г) растворяли в абсолютном спирте (20 мл). Ее перемешивали при 0-5°С примерно в течение 2 ч. Полученный твердый продукт разбавляли ледяной водой (40 мл) и перемешивали 15 мин, фильтровали и промывали водой (2 х 10 мл), сушили в вакуумном эксикаторе над пятиокисью фосфора (2 г, 100%).

Получение 3. Получение метил 2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)этилсульфоната (соединение № 13):

ОЗОаСНз

К раствору соединения 2, полученного в получении 1 (3,0 г), триэтиламина (11 мл) прибавляли метансульфонилхлорид (5 г) при 0°С и перемешивали его при 0°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь нагревали до температуры от около 20 до 25°С и перемешивали при этой температуре около 2 ч (ТСХ). По завершении реакции добавляли воду (30 мл) и отделяли органический слой. Смесь промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл), а затем насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над Ха₂8О₄. Органический слой сушили при пониженном давлении. Сырое вещество использовали на следующей стадии без очистки. Аналогично способу, описанному в получении 3, были получены следующие соединения формулы (1 с) (приведенные в табл. 2) из соответствующим образом замещенных производных пиррола (1а), описанных в табл. 1:

(1с)

Соед. №	Заместители в	п=	Мол. масса (Т.пл. ’С)	Выход (%масс /масс)	^ХН ЯМР (300 МГц, δ, СОС1₃)
пиррольном кольце	3 (1с) В’
В¹	Β^ζ	в’
12	Н	Н	н	н	2	189	26	2,7 (ЗН,с); 4, 43 (2Н, т, Э=5,2Гц) ; 6,17(2Н,т,Э=2,1Гц) ; 6, 7(2Н, т, Л=2,1Гц) .
13	сн₃	н	н	СН₃	2	217	64	2,23(6Н,с); 6,28(ЗН,с); 4, 08(2Н,т,Э=5,8Гц); 4,34(2Н,т,Э=5,8Гц); 5,78(2Н,с) .
14	ί-Рг		н	ί-Рг	2	349	97	—
		и
15	ί-Рг	н	н		2	337	99	—
16	ί-Рг	н	н	ДТ	2	325	72	1,29(6Н,д,Э=6,0Гц); 2, 69(ЗН,с); 2, 92-2,99(1Н,м) ; 4,05(2Н,τ,σ=6,0Гц) 4,27(2Н,τ,σ=6,0Гц) 5, 00 (1Н, д, Э=3,4Гц) 6,1(1Н,д, Т=3,4Гц) 7,07-7,1(2Н,т,Э=6,0Гц) 7,30-7,35(2Н,м)
17	ί-Рг	н	Γν	гг	2	369	61	1,35(6Н,д,Э=7Гц); 2,76(ЗН,с); 3,0-3,05(1Н,м); 4,05(2Н,τ,σ=6,2Гц); 4,15(2Н,т,σ=6Γα); 6,22 (1Н,с) ; 7,07-7,30(9Н,м).
18	ί-Рг	о	σ	ДТ	2	520 (160-	85
						162°С)

- 16 007959

Пример 2. Получение этил 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата

Смесь этил 3-(4-гидроксифенил)-2-этоксипропаноата (1,12 г) и карбоната калия (2,37 г) в диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 70-80°С в течение 10 мин, после чего прибавляли мезилат (соед. №13) (2,3 г) в диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 70 до 80°С в течение 5 ч и оставляли стоять на ночь при 25-30°С (прибл. 16 ч). Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (65 мл), водой (2 х 80 мл), насыщенным раствором соли (80 мл) и сушили над сульфатом натрия. Этилацетат выпаривали при пониженном давлении, получая маслообразный продукт.

Сырой продукт (3 г) хроматографировали на силикагеле с использованием смеси хлороформ:этилацетат (9:1) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (2,6 г, 89%). Аналогично способу, описанному в приведенном выше примере, из соответствующим образом замещенных производных пиррола, описанных в табл. 2, были получены следующие соединения формулы (I) (приведенные в табл. 3).

Таблица 3

- 17 007959

Соед. №	Заместители в	п=	Мол. масса (Т.пл. °С)	Выход (%масс /масс)	^ХН ЯМР (300 МГц, δ, СОС1₃)
пиррольном	кольце	в (I)
к¹	κ^ζ	К³	К’
1	н	н	Н	н	2	331	37	1,15(ЗН,т,0=6,9Гц); 1,22(ЗН,т,0=6,9Гц); 2,94(2Н,дд); 3,33-3,38(1Н,м); 3,54-3, 65 (1Н,м); 3,95(1Н,дд); 4,12-4,26(6Н,м); 6,16(2Н,т,0=2,1Гц); 6,7(2Н,т,0=2,1Гц); 6,8(2Н,т,0=8,5Гц); 7,15(2Н,д,0=8,5Гц).
2	СН₃	н	Н	СН₃	2	359	57	1,15(ЗН,т,0=6,9Гц); 1,25(ЗН,т,0=6,9Гц); 2,27(6Н,с); 2,91-2,94(2Н,м); 3,32-3,60(2Н,м); 3,97-4,2(7Н,м); 5,78 (2Н,с); 6,78(2Н,д,0=8,5Гц); 7,15(2Н,д,0=8,5Гц).
3	ί-Рг	σ	Н	ί-Рг	2	491	35	1,16(ЗН,т,О=6,9Гц); 1,2-1,3(15Н,м); 2, 94-2, 96(ЗН,м); 3,31-3,34(2Н,м); 3,96(2Н,т,0=6,9Гц); 4.1- 4,2(4Н,м); 4,3(2Н,т,0=6,9Гц); 5,89(1Н,с); 6,8(2Н,д,0=8,5 Гц); 7,15(2Н,д,0=8,5Гц); 7.2- 7,33(5Н,м).
4	ί-Рг	н	Н	XX НэССГ⁴*^	2	479	33	1,1(ЗН,т,О=7Гц); 1, 2 (ЗН, т, О=7Гц); 1,31 (6Н, д, О=6Гц); 3,0-3,1(1Н,м); 2,90(2Н,дд); 3,33(2Н,м); 3,8 (ЗН,с); 3,85(2Н,т); 3,92(1Н,т); 4,12-4,16(2Н,кв,0= 7, КГц) ; 4,28(2Н,т,0=6,8Гц); 5,98(1Н,д,О=3,4Гц); 6,07(1Н,д,0=3,5Гц); 6,56(2Н,д,0=8,6Гц); 6,93(2Н,д,0=8,7Гц); 7,32(2Н,д,0=8,5Гц); 7,05(2Н,д,0=8,5Гц).

- 18 007959

Таблица 3 (продолжение)

Соед. №	Заместители в	п=	Мол. масса (Т.пл. °С)	Выход (%масс /касс)	^ХН ЯМР (300 МГц, δ, СОС1₃)
пиррольном	кольце	В (I)
к¹			К’
5	ί-Рг	Н	н	дт	2	467	51	1,15(ЗН,т,Д=6,9Гц); 1,22(ЗН,т,0=1,1Гц); 1,31(6Н,д,И=бГц); 2,90(2Н,дд); 3.33- 3,35(1Н,м); 3,84(2Н,т,Д=6,6Гц); 3.33- 3,58(2Н,м); 3,91-3,95(1Н,дд); 4,12-4,19(2Н,кв,Д= 7,0Гц); 4,29(2Н,т,Д=6,6Гц) ; 6,55(2Н,д,Д=8,6Гц); 6,10 (1Н, д, Д=3,5Гц); 5,98 (1Н, д, Д=3, 4Гц) ; 7,0-7,1(4Н,м); 7,3-7,38(2Н,м).
6	ί-Рг	н	σ	П 9	2	543	48	1,1(ЗН,т,Д=6,99Гц); 1,2 (ЗН, т, Д=7,1Гц) ; 1,36(6Н, д,Д=7Гц); 2,9(2Н,д,Д=6,29Гц); 3,0-3,1(1Н,м); 3,3-3,58(2Н,м); 3,8(2Н,т,0=6,8Гц); 3,9(2Н,т,Д=7Гц); 4,1-4,2(4Н,м); 6,2(1Н,с); 6, 5-7,3 ЦЗН,м)
7	ί-Рг	о	σ	_Рхт	2	662	44	1,08(ЗН,т,0=1,0Гц); 1,16(ЗН, т,Д=7,0Гц); 1,49(6Н,д,Д=7Гц); 2,85(2Н,дд); 3,2б(1Н,м); 3,5(2Н,м); 3,87(2Н,т); 3,9(1Н,т); 4,09(2Н,кв); 4,19(2Н,т); 6,53(2Н,д,Д=8,5Гц); 6,79(1Н,с); 6,90-7,18(1бН,м).
8	ί-Рг	(унсо	σ	_Рхт	3	676	89	1,14(2Н,т,0=6, 9Гц) ; 1,22(ЗН,т,Д=7Гц); 1,53(6Н,д,Д=7Гц); 1,97(2Н,м); 2,91(2Н,дд) ; 3,32(1Н,м); 3,56(2Н,м); 3,76(2Н,т); 3,93(1Н,т); 4,07(2Н,т) ; 4,15(2Н,кв,Д=7Гц); 6,62-6,65(2Н,д); 6,84(1Н,с); 6, 9-6,98(ЗН,м); 7,03-7,05(2Н,д); 7,09-7,18(10Н,м).

- 19 007959

Таблица 3 (продолжение)

Соед. №	Заместители в пиррольном кольце в (I)	η=	Мол. масса (Т.пл. °С)	Выход (%масс /масс)	^ХН ЯМР (300 МГц, δ, СОС1₃)
К¹	Κ^ζ		к’
9	.....	Η	Η	ДУ	2	501	15	1,12 (ЗН, т, Д=7,0Гц) ; 1,21(ЗН, т,Ц=7,0Гц); 2,88(2Н,д,Д=6,0Гц); 3,3(1Н,м); 3,6(1Н,м); 3,61(2Н,т); 3,9(1Н,м); 4,1(2Н,т,Ц=7,9Гц); 4,37(2Н,т,Ц=6,0Гц); 6,26(2Н,дд,Ц=3,3Гц) ; 6,9(2Н,д,Д=9,0Гц); 7,1(2Н,м); 7,41-7,49(9Н,м).
10	σ	-СООЕЕ	Η	,σ	2	573	13,5	1.1- 1,25(9Н,м); 2,8(2Н,д,Ц=6,3Гц); 3, 3(1Н,м); 3,6(1Н,м); 3,61(2Н,м); 3,9(1Н,т); 4.1- 4,21(6Н,м); 6,3(1Н,с) ; 6,9(2Н,д,Д=9,0Гц); 7,1(2Н,м) ; 7,42-7,47(9Н,м).
11	ί-Рг	Η	Η	СН₃	2	387	32,4	1,15(ЗН,т,Д=6,9Гц); 1,2(ЗН,т,Ц=6,9Гц); 1,25(6Н,д,Ц=6,7Гц); 2,27(ЗН,с); 2,9-3,0(ЗН,м); 3,3-3, 63(2Н,м); 4,06(2Н,т,Д=6,9Гц); 4,14-4,24(4Н,м); 5, 83(2Н,с); 6,73(2Н,д,Ц=8,5Гц); 7,15(2Н,д,Д=8,5Гц) .

Пример 13. Получение 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты

Смесь замещенного сложного эфира (полученного в примере 2) (1,38 г), гидроксида натрия (3,0%, 15 мл) в метаноле (20 мл) перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение 10 ч.

Метанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и подкисляли его разбавленной хлористо-водородной кислотой. Продукт экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (65 мл), водой (2 х 80 мл), насыщенным раствором соли (80 мл) и сушили его над сульфатом натрия, получая маслообразный продукт (1,2 г, 94%). Сырой продукт (3 г) разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан :этилацетат (9:1) в качестве элюента, получая указанное в заголовке чистое соединение (0,75 г, 59%).

Аналогично способу, описанному в пример 13, из соответствующим образом замещенных производных пиррола получали следующие соединения формулы (I) (приведенные в табл. 4):

Таблица 4

- 20 007959

Соед. №	Заместители в	п=	Мол. масса (Т.пл. °С)	Выход (%масс /масс)	^ХН ЯМР (300 МГц, δ, СОС1₃)
пиррольном	кольце	в (I)
К¹	Κ^ζ		К’
12	Н	Н	Н	н	2	303	79	1,16(ЗН,т,6=6,9Гц); 2,97(13Н,дд); 3,00(1Н,дд); 3,36-3,6(2Н,м); 4,01(1Н,дд); 4,17-4,28(4Н,м); 6,16(2Н,т,Ц=2,1Гц); 6, 75-6,80(4Н,м); 6, 7 (2Н, т, 6=2,1Гц) ; 6, 8 (2Н, д, 6=8,5Гц) ; 7,15(2Н, д,σ=8,5Гц) .
13	СН₃	Н	Н	СН₃	2	331,2 (102)	59	1,18(ЗН,т,Д=7Гц); 2,28(6Н,с); 2,93-3,08(2Н,м); 3,45-3,59(2Н,м); 4,03-4,18(5Н,м); 5,79(1Н,с); 6,78(2Н,д,Ц=8,5Гц); 7,15(2Н,д,6=8,5Гц).
14	ί-Рг	σ	Н	ί-Рг	2	463	48	1,12(ЗН,т,Д=6,9Гц); 1.2- 1,3(12Н,м); 2,96-3,76(7Н,м); 4,03-4,05(2Н,м); 4,30(2Н,т,6=6,9Гц); 5,89(1Н,с); 6,80(2Н,д,Ц=8,5Гц); 7,15(2Н, д,6=8,5Гц); 7.2- 7,33(5Н,м).

- 21 007959

Соед. №	Заместители в пиррольном кольце в (I)	п=	Мол. масса (Т.пл. °С)	Выход (%масс /масс)	^ХН ЯМР (300 МГц, δ, СОС1₃)
К^х	К²	в/	в’
15	ί-Рг	Н	н		2	451	84	1,2(ЗН,т,Д=7Гц); 1, 29(6Н, д,Ц=6Гц); 2,90(2Н,дд); 3, 04-3, 06(1Н,м); 3,33-3,59(2Н,м); 3,8(ЗН,с); 4,0(1Н,т) ; 3,84(2Н,т,Ц=6Гц); 4,28 (2Н,т,6=6,7Гц) ; 5, 98 (1Н, д, 6=3, 4Гц) ; 6,56(2Н,д,6=8,6Гц); 6, 08 (1Н, д, 6=3, 5Гц) ; 6,93(2Н,д,Д=8,7Гц); 7,03 (2Н, т, 6=8, 5Гц) ; 7,32(2Н,д,Ц=8,5Гц).
16	ί-Рг	Н	н	ДУ	2	439	36	1,17(ЗН,т,6=6,9Гц); 1,31(бН,д,Д=6,9Гц); 2,93 (2Н,дд) ; 3,03-3,1(1Н,м); 3, 33-3,58(2Н,м); 3,84(2Н,т,Ц=6,5Гц); 4,0(1Н,м) ; 4,29(2Н,т,6=6,6Гц); 6,56(2Н,д,6=8,6Гц); 6,10(1Н,д,Д=3,5Гц); 6, 00 (1Н, д, σ=3, 5 Гц) ; 7,0-7,1(4Н,м); Ί 7 — 7 7Й (7Ц ' , ν \ ί-ч ( ^4/ ·
17	ί-Рг	Н	ь		2	515 (127- 128)	53	1,19(ЗН,т,Д=6,9Гц); 1,36(6Н,д,6=7Гц); 2,95(2Н,дд,6=7,1Гц); 3,0-3,1(1Н,м); 3,45-3,57(2Н,м); 3, 83(2Н,τ,σ=6,5Гц); 4,0-4,04(1Н,м); 4,2(2Н,т,6=6,7Гц); 6,2(1Н,с); 6,5-7,28(13Н,м).
18	ί-Рг	χ^ΝΗΟΟ О	ь	ДТ	2	634 (112- 114)	61	0,91(ЗН,т,Д=6,7Гц); 1,45(6Н,д,6=6,8Гц); 2,91(2Н,дд); 3,13(1Н,м); 3, 32-3,49(2Н,м); 3,80(ЗН,м); 4,15(2Н,т,6=6,5Гц); 6,46 (2Н, д) ; 6,78(1Н,с); 6,86-7,18(1бН,м).
19	ί-Рг	θ,ΝΗΟΟ	σ		3	648 (114- 116)	24	1,1 (ЗН, т, 6=7Гц) ; 1',47(6Н,д,6=7Гц) ; 1,91(2Н,м); 3,01(2Н,дд); 3, 41(1Н,м); 3,98(1Н,т); 3,71(2Н,т,Д=6Гц); 4,02(2Н,т,Д=7,2Гц); 6,59(1Н,т) ; 6, 78(1Н,с); 6, 9 (2Н,м) ;

- 22 007959

Таблица 4 (продолжение)

Соед. №	Заместители в пиррольном кольце в (I)	п=	Мол. масса (Т.пл. °С)	Выход (%масс /масс)	^ХН ЯМР (300 МГц, δ, СОС1₃)
К¹	Κ^ζ		к’
20	σ	-н	н		2	473	60,3	0,9(ЗН,т); 2,6(1Н,т); 2,9(2Н,д) ; 3,2(1Н,м) ; 3,5(2Н,т) ; 3,6(1Н,м) ; 6,21(2Н,дд,й=ЗГц); 6,9(2Н,д) ; 7,0(2Н,т,Ц=9,ОГц); 7,31-7,6(9Н,м).
21	Ь	-СООЕЕ	н		2	545	83	0,9 (ЗН,т); 2,6(1Н,т); 2,9(2Н,д) ; ο η / л и _Г £. \ X П / IV! / г 3,5(2Н,т) ; 3, 6(1Н,м); 6,7(1Н,с) ; 6,9(2Н,д) ; 7,1(2Н,т); 7,29-7,6(9Н,м).
22	Ϊ-Рг	Н	н	СНз	2	359	20	1,17 (ЗН,т,σ=6,9Гц) ; 1,26(6Н,д,й=6,7Гц) ; 2,27 (ЗН,с); 2,9-3,0(1Н,м) ; 3,07(1Н,дд) ; 3,42-3,58(2Н,м); 4,02-4,08(ЗН,м); 4,2(2Н,т,Ц=6,3Гц) ; 5,83(2Н,с); 6,7 (2Н,д,й=8Гц); 7,15(2Н,д,Ц=8Гц) .

В примерах 23-33 представлены соответствующие натриевые соли кислот из примера 12-22, полученные следующим способом.

Пример 26. Получение натриевой соли 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2этоксипропановой кислоты

ОСН}

К соединению кислоты (полученной в приведенном выше примере 15) (0,64 г), растворенной в 20 мл метанола, прибавляли гидроксид натрия (0,056 г) и перемешивали в течение 3 ч при 20-25°С. После этого метанол отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,5 г).

В примерах 34-44 представлены соответствующие кальциевые соли кислот из примера 12-22, полученные следующим способом.

Пример 37. Получение кальциевой соли 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-

Пример 37. Натриевую соль (полученную в примере 26) (0,5 г) растворяли в метаноле (20 мл) и обрабатывали ацетатом кальция (0,195 г) при 20-25°С. Затем добавляли 50 мл воды, при этом осаждалась

- 23 007959 кальциевая соль кислоты. Осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем диизопропиловым эфиром (2 х 20 мл), получая указанное в заголовке соединение.

Аналогично, другие фармацевтически приемлемые соли можно получить таким же способом, как описанный выше, с использованием соответствующих кислот/оснований, или в соответствии с методами, известными из литературы.

Соединения настоящего изобретения понижают в крови статистический уровень сахара, триглицеридов, общего холестерина, БОБ, УБОБ и повышают НОБ. Это было показано экспериментами на животных ίη νινο.

Доказательство эффективности соединений ίη νινο:

1. Активность по снижению уровней триглицеридов и общего холестерина в плазме крови у швейцарских мышей-альбиносов:

Самцов швейцарских мышей-альбиносов (8АМ) получали от ΝΙΝ, НуйегаЬай, Индия, и размещали в помещение для животных ΖνΦικ. Всех этих животных содержали с 12-часовым циклом свет/темнота при 25±1°С. Животным давали обычный лабораторный корм (ΝΙΝ, НуйегаЬай, Индия) и воду по потребности. Использовали 8АМ с массой тела в пределах 20-25 г.

Тестируемые соединения вводили швейцарским мышам-альбиносам перорально в дозе от 0,3 до 50 мг/кг/день в течение 6 дней. Контрольных мышей обрабатывали носителем (0,25% карбоксиметилцеллюлозы; доза 10 мл/кг).

Пробы крови отбирали в состоянии сытости спустя 1 ч после введения лекарства на 0 и 6 день обработки. Кровь отбирали из ретро-глазничного синуса через гепаринизированный капилляр и проводили анализ сыворотки на триглицерид и общий холестерин (^1е1апй, О. МеШойк оП Еп/утайс апа1у818. Вегдегтеуег, Н.О., Ей., 1963. 211-214; Тгшйег, Р. Апп.СБп. Вюсйет. 1969. 6: 24-27). Определение триглицерида плазмы и общего холестерина проводили с использованием промышленного оборудования (ХуйикСай11а, РаНИпе, АйтейаЬай, Индия).

Формула расчета

Сокращение в процентах триглицеридов/общего холестерина рассчитывали по формуле:

[ТТ/ТО] ТТ

Процентное сокращение (%) = 1......................х 100

ТС/ОС

ОС = значение в контрольной ОТ = значение в группе, группе в нулевой день подвергнутой обработке, в нулевой день

ТС = контрольная группа в ТТ = группа, подвергнутая день тестирования обработке, в день тестирования

2. Активность по снижению холестерина на моделях гиперхолестеринэмичных крыс

Семейство самцов крыс 8ргадие Иает1еу, выведенных в помещение для животных ΖνΦίδ. содержали с 12-часовым циклом свет-темнота при 25±1°С. Для опыта использовали крыс с массой тела в пределах 180-200 г. Животных делали гиперхолестеринемичными путем скармливания 2% холестерина и 1% холата натрия, смешанных с обычным лабораторным кормом (ΝΙΝ, НуйегаЬай, Индия) и водой по потребности в течение 15 дней. В течение опыта животных держали на той же диете (Ре414, Ό., Воппейк, М.Т., Кеу, С апй 1пГап1е, К. ЕПссЬ оГ аргойЬга1е оп 1Е^гег Ир1йз апй Ирорго(е1п купШе818 ίη погта1 апй НурегИр1йет1с га(8. А111его8с1его818. 1988. 74: 215-225).

Тестируемые соединения вводили перорально при дозе от 0,1 до 50 мг/кг/день в течение 6 дней. Контрольную группу обрабатывали одним носителем (0,25% карбоксиметилцеллюлозы; доза 10 мл/кг).

Пробы крови отбирали в состоянии сытости спустя 1 ч после введения лекарства на 0 и 6 день обработки. Кровь отбирали из ретроглазничного синуса через гепаринизированный капилляр и проводили анализ сыворотки на триглицерид и общий холестерин и НОБ с использованием промышленного оборудования ^уйик-Саййа, РаЛйпе, АйтейаЬай, Индия). БОБ и УБЭБ холестерин рассчитывали из данных, полученных для общего холестерина, НОБ и триглицерида. Снижения различных исследованных параметров рассчитывают по формуле.

Уровни БОБ и УБЭБ холестерина рассчитывали по формуле:

БИБ холестерин в мг/дл=общий холестерин - НОБ холестерин - триглицерид

УБОБ холестерин в мг/дл=общий холестерин - НОБ холестерин - БОБ холестерин

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, представленное формулой (I):

- 24 007959 его таутомерные формы, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты, в котором одна или более групп К¹, К², К³, К⁴ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, пергалогеналкил, замещенную или незамещенную группы, выбранные из (С₁-С₁₂)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, гептил, октил, каждая из которых может быть необязательно разветвленной или замещенной, причем замещенные алкильные группы включают замещенный или незамещенный гидроксиалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, ацилоксиалкил, алкилтио или тиоалкил, моно- или дизамещенный алкиламиноалкил;

арильной и гетероарильной группы, такой как фенил или нафтил, бензо[1,3]диоксол или бифенил, пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил, которые могут быть замещенными и включать аралкил, арилокси, аралкокси, ацилокси;

ацильной группы, такой как ацетил, пропионил, или бензоил, при этом ацильная группа может быть замещенной;

аминогруппы, необязательно замещенной группами, выбранными из замещенных или незамещенных алкила, арила, ацила и карбониламино;

карбоновой кислоты и ее производных, таких как сложные эфиры и амиды;

п является целым числом в интервале от 1 до 5;

представляет О, 8 или ΝΒ⁹, где К⁹ представляет собой алкил или арил, значения которых определены выше;

Аг представляет замещенную или незамещенную двухвалентную ароматическую группу, такую как фенил;

К⁵ и К⁶ оба представляют водород, или вместе представляют связь; К⁵ и К⁶ могут также представлять галоген, гидроксильную, алкильную, алкоксильную, ацильную, замещенную или незамещенную аралкильную группы, значения которых определены выше;

X представляет О или 8;

К⁷ представляет водород, перфторалкильную, замещенную или незамещенную группы, выбранные из алкильной, циклоалкильной, арильной, аралкильной, гетероарильной, гетероаралкильной, алкоксиалкильной, арилоксиалкильной, алкоксикарбонильной, арилоксикарбонильной, циклоалкилоксикарбонильной, алкиламинокарбонильной, ариламинокарбонильной, ацильной групп;

Υ представляет О или 8;

Ζ представляет кислород;

К⁸ представляет водород, замещенную или незамещенную группы, выбранные из алкильной, арильной, аралкильной, гетероарильной, гетероаралкильной, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, алкиламиноалкильной групп, значения которых определены выше.
2. Соединение по п.1, в котором заместители радикалов К¹, К², К³ и К⁴ выбирают из незамещенных или замещенных групп, выбранных из алкила, арила, аралкила, гетероарила, ацила, ацилокси, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, гидроксиалкил, аралкокси, алкиламино, алкоксиалкила, алкилтио, тиоалкильной групп, карбоновой кислоты или ее производных, выбранных из эфиров и амидов, значения которых определены в п.1.
3. Соединение по пп.1 и 2, в котором Аг представляет замещенный или незамещенный двухвалентный фенилен.
4. Соединение по п.3, в котором заместители в группе, представленной Аг, представляют замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, ацил, амино, ациламино, тио, карбоновую кислоту и ее производные, значения которых определены в п.1.
5. Соединение по п. 1, которое выбирают из (±) этил 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1 -ил)этокси] фенил }-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-{4-[2-(2,5 -диметилпиррол-1 -ил)этокси] фенил }-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата,

- 25 007959 (+) этил 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-{4-[2-(2,5 -диизопропил-3 -фенилпиррол-1 -ил)этокси] фенил }-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил)этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]эгокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1 -ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]эгокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-[4-[2-[2-(2-фенил-3-карбокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]]-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-[4-[2-[2-(2-фенил-3-карбокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]]-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-[4-[2-[2-(2-фенил-3-карбокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]]-2-этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)2-этоксипропаноата, (-) этил 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропаноата, (±) этил 3-(4-{3-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1 -ил]пропокси}фенил)2-этоксипропаноата, (+) этил 3-(4-{3-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1 -ил]пропокси}фенил)2-этоксипропаноата, (-) этил 3 -(4-{3 -[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1 -ил]пропокси}фенил)2-этоксипропаноата, (±) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (+) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (-) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноата, (±) 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемые солей, (-) 3-{4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-{4-[2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-{4-[2-(2,5-диизопропил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-(4-{2-[2-изопропил-5-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей,

- 26 007959 (-) 3-(4-(2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-(2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]этокси)фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-(2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]этокси)фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-(4-(2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенилпиррол-1-ил]этокси)фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-(2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси)фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-фенилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-[4-[2-(2-фенил-3-карбэтокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-[4-[2-(2-фенил-3-карбэтокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-[4-[2-(2-фенил-3-карбэтокси-5-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) 3-(4-{3-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]пропокси}фенил)-2этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) 3-(4-{3-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]пропокси}фенил)-2этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) 3 -(4- {3 -[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1 -ил]пропокси} фенил)-2этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (±) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (+) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, (-) этил 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей.
6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (1а) в котором все символы определены выше, с соединением формулы (1Ь), которое может быть рацемическим или хиральным, в котором все символы определены выше, с образованием соединения формулы (I), в котором все символы определены выше.
7. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (1с) в котором все символы определены выше, а Ь¹ представляет уходящую группу, с соединением формулы (1ά), которое может быть рацемическим или хиральным, в котором все символы определены выше.

- 27 007959
8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (1е) в котором все символы определены выше, с соединением общей формулы (16), которое может быть рацемическим или хиральным, определенным выше.
9. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (11) в котором все символы определены выше, со спиртом формулы (1д), в котором К⁷ определен выше, за исключением Н, с образованием соединения общей формулы (I), в котором все символы определены выше, а X представляет '0' атомы.
10. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействия соединения общей формулы (1й) в котором все символы определены выше, с соединением формулы (11), которое может быть рацемическим или хиральным, в котором все символы определены выше, а К представляет (С₁-С₈)алкил, с образованием соединения формулы (I), в котором все символы определены выше, а К⁵ и К⁶ вместе образуют связь.
11. Способ по любому из пп.6-10, включающий в себя проведение одной или более следующих необязательных стадий:

ί) превращения соединения формулы (I) в следующее соединение формулы (I);

ίί) удаления любой защитной группы;

ίίί) расщепления рацемической смеси на чистые энантиомеры известными способами и ίν) получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.
12. Применение соединения общей формулы (I), его таутомерных форм, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов для получения лекарственного средства.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), их таутомерные формы, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая соединение общей формулы (I), в виде таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора или суспензии.
15. Применение соединения общей формулы (I), определенного в пп.1-4, для лечения и/или профилактики гипергликемии, гиперлипидемии, гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых нарушений питания.
16. Применение фармацевтической композиции по п.13 для лечения и/или профилактики гипергликемии, гиперлипидемии, гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых нарушений пита ния.
17. Применение соединения общей формулы (I), определенного в пп.1-4, для лечения и/или профилактики гипергликемии, гиперлипидемии, гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых нарушений питания у человека и животного, которое включает введение эффективного нетоксичного

- 28 007959 количества соединения общей формулы (I), его таутомерных форм, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов.
18. Применение фармацевтической композиции по пп.13 и 14 для лечения и/или профилактики гипергликемии, гиперлипидемии, гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых нарушений питания у человека и животного, которое включает введение эффективного нетоксичного количества соединения общей формулы (I), его таутомерных форм, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов.
19. Применение соединения общей формулы (I), определенного в пп.1-4, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гипергликемии, гиперлипидемии, гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых нарушений питания.
20. Применение фармацевтической композиции по пп.13 и 14 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гипергликемии, гиперлипидемии, гипертензии, сердечнососудистых заболеваний и некоторых нарушений питания.
21. Способ лечения и/или профилактики гипергликемии, гиперлипидемии, гипертензии, сердечнососудистых заболеваний и некоторых нарушений питания у человека и животного, который включает введение эффективного нетоксичного количества соединения по п.1.
22. Соединение, определенное формулой (1к) в котором группы К¹, К², К³, К⁴ имеют значения, определенные в п.1.
23. Способ получения соединения общей формулы (1Ь), который включает взаимодействие соединения общей формулы (1с), описанного в п.7 с соединением общей формулы (1]), где Аг определен в пп.1, 3 и 4.
24. Способ получения соединения общей формулы (1п), который включает взаимодействие нового с соединением формулы (1к), где Ь² представляет атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или йод, а Аг определен в пп. 1, 3 и 4.