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KR20110098909A - 동맥경화증의 치료를 위한, 순환하는 산화된 저밀도 지방단백질-베타-2-당단백질 1 복합체를 낮추는 방법 - Google Patents

동맥경화증의 치료를 위한, 순환하는 산화된 저밀도 지방단백질-베타-2-당단백질 1 복합체를 낮추는 방법 Download PDF

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KR20110098909A
KR20110098909A KR1020117013499A KR20117013499A KR20110098909A KR 20110098909 A KR20110098909 A KR 20110098909A KR 1020117013499 A KR1020117013499 A KR 1020117013499A KR 20117013499 A KR20117013499 A KR 20117013499A KR 20110098909 A KR20110098909 A KR 20110098909A
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보미 피. 팜로즈
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보미 피. 팜로즈
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Abstract

동맥경화증을 치료하기 위하여, 다불포화지방산, 단일 불포화지방산 및 포화지방산을 포함하는 식이 오일 조성물의 유효량을 문제되는 곳에 투여함으로써, 순환하는 산화된 저 밀도 지방단백질-베타-2-당단백질 1 복합체 및 순환하는 미엘로페로시다아제 농도를 감소시키는 방법.

Description

동맥경화증의 치료를 위한, 순환하는 산화된 저밀도 지방단백질-베타-2-당단백질 1 복합체를 낮추는 방법{A METHOD OF LOWERING CIRCULATING OXIDIZED LOW DENSITY LIPOPROTEIN-BETA-2-GLYCOPROTEIN 1 COMPLEX FOR TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS}
본 출원은 2008년 11월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 61/114,823에 기초한 우선권을 주장한다.
본 발명의 실시예는 동맥경화증을 예방하고 치료하기 위한, 순환하는 산화된 저밀도 지방단백질-베타-2-당단백질 1 복합체를 낮추는 조리용 오일 조성물을 함유하는 천연 다불포화지방산(PUFA)과 관련이 있다.
순환하는 콜레스테롤의 높은 수준은 동맥경화증의 발달에 관하여 밝혀진 위험 인자이다. 동맥경화증은 동맥벽의 약화과정 및 이러한 혈관 내부에 혈류량이 부족해지는 과정으로 설명될 수 있다. 이러한 순차적인 사건은 관상 동맥에서 빈번히 일어나며, 이는 심장으로의 혈류가 막히는 것을 야기하고, 심근경색(심장손상)을 야기하며; 이것은 종종 관상 동맥성 심장 질환(CHD)이라고 불린다.
혈청콜레스테롤의 농도를 제어하는 스타틴과 같은 치료제는 관상 동맥성 심장 질환의 치료에서 약간의 효과를 보여왔다. 이러한 물질은, 상기 물질 스스로가 콜레스테롤을 합성하는 것을 억제하지만, 동맥경화증을 개시하기 위한 필수 단계인 콜레스테롤 흡수 또는 산화와 같은 하류 사건에는 영향을 미치지 않고, 콜레스테롤을 운반하는 지방단백질의 순환 농도를 조절한다. 반면에, 콜레스테롤 농도는, 동물성 지방이 많은 식이 섭취 때문에, 그리고 식이 보충이 불충분하다고 여겨질 때 간 및 다른 조직에서 신체의 콜레스테롤 합성 때문에 끊임없는 상승 압력하에 있다.
지방 단백질의 4개의 주요한 종류는, 인지질 및 아포지방단백질의 양친매성 표면층에 의해 둘러싸인 지방핵의 유사한 기본구조를 공유하고 있다. 상기 지방핵이 커질수록 상기 지방단백질 입자는 덜 빽빽해진다. 작은 것부터 큰 순서대로 나열하면: 고 밀도 지방단백질(HDL), 상기 HDL은 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 포집하는 것에 의해 지방 핵을 발달시키고, 따라서 종종 "좋은 콜레스테롤"이라고 지칭되며; 저밀도 지방단백질(LDL), 상기 LDL은 잔존하는 매우 저밀도의 지방단백질(VLDL)로부터 간에서 형성되며; 매우 저밀도의 지방단백질(VLDL), 상기 VLDL은 간에서 만들어지고, 대부분 트리글리세라이드 및 카이로마이크론(chylomicrons)을 함유하는데, 이러한 카이로마이크론은 소장에서 형성되고 트리글리세라이드와 식이성 지방으로 이루어진다.
다수의 특허는 유용한 항-동맥경화제 화합물을 개시한다. 예를 들어, 환자 에게서 콜레스테롤의 생합성을 억제하는 방법을 개시하는 미국특허 제4,681,893호 및 수산화기가 치환된 아제티디논(azetidinone) 화합물의 조합 및 HMG CoA 환원 효소 억제제를 개시하는 미국특허 제5,846,966호가 있다. 미국특허 제4,681,893호와 모든 다른 특허 및 본 출원서에서 언급된 특허 출원서는 본 명세서에 참조로 여기에 포함된다.
가장 최근의 증거는, 동맥경화증이 시작되기 이전에 LDL이 일련의 변형과 복합화를 겪을 필요가 있다는 믿음을 지지한다. 추정되는 초기 단계는 동맥경화증의 시작에 중심 역할을 하는 산화된 LDL(oxLDL)의 형성 단계이다. LDL의 산화변형은 LDL의 생물학적 성질을 변형하며, 이는 단핵구 또는 T 림프구의 주화성뿐만 아니라 성장 인자의 조절 그리고 상피세포, 평활근세포 및 대식세포로부터의 시토킨의 생산을 야기한다. 배양된 상피세포로부터의 상기 oxLDL의 세포독성은 동맥경화가 되는 것을 명백히 보여주었다. 이러한 연구는 동맥벽에서 LDL이 산화되는 상기 동맥경화 메커니즘을 명백히 보여주지만, 이후의 연구는 관상 동맥성 심장 질환을 갖는 환자에게서 순환하는 oxLDL 농도의 임상의 중요성에 대해서 더 주안점을 두기 시작하였다. 이러한 순환하는 oxLDL은 말론디알데히드로 변형된 LDL(MDA-LDL) 및 구리 oxLDL에 대항하여 제조된 뮤린(murine)단일클론항체를 사용하는 면역분석법으로 측정된다.
또한, 가장 최근의 실험은 관상 동맥성 심장 질환을 갖는 환자에게서 증가된 oxLDL의 혈장 농도의 존재를 보여준다. 높은 혈장 oxLDL 농도는 CHD의 생화학적 위험 표지라고 밝혀졌다. 고혈압, 고지혈증 또는 흡연과 같은 다른 위험 인자와 oxLDL 농도와의 연관성의 부재는, 상승되는 oxLDL 농도가 CHD의 독립적인 위험 인자라는 것을 제안하고, 만일 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, apoB 또는 HDL 농도의 양과 같은 다른 생화학적 표지와 비교하면, oxLDL 농도와 CHD 사이의 연관성은 두드러지게 우수한 CHD의 위험 표시기이다.
또한, 상피세포를 통한 oxLDL의 흡수는 동맥경화증의 개시 및 발달에 대한 중요한 단계일 수 있다고 보여져 왔다. 접착분자는 염증 표지이며, 이는 oxLDL을 통해 상향조절되고 동맥경화증에서 중심역할을 한다. oxLDL이 CHD에 기여한다고 보여질 수 있는 또 다른 태도는 동맥경화성 플라크에서 사멸세포(apoptotic cell)의 축적을 돕는 것이다.
어류 오일(fish oil), 구체적으로 어류 오일의 구성성분인 아이코사 펜타엔산(EPA), 도코사 펜타엔산(DPA), 및 도코사 헥사엔산(DHA) 다불포화지방산(PUFA)은 강심성 흥분제로서 사용될 수 있다고 알려져 왔다. 인간 관상 동맥의 상피세포에서 수행된 일부 체외 연구는 EPA와 DHA가 어류 및 어류 오일의 항-동맥경화 효과를 위한 하나의 경로일 수 있는 접착분자의 발현을 약화시킬 수 있다고 제안하였다.
또 다른 예로, 쥐 모델에서 대동맥 혈전, 혈소판응집 및 초과산화물 불균등화효소(SOD) 활성에 상기 음식물 어류 오일이 미치는 영향이 연구되어왔고, 아마도 혈소판응집 및 산화 스트레스와 관련된 동맥 상처(injury)를 감소시켜서 대동맥 혈전의 형성을 지연한다고 보여졌다.
또한, 상기 고 불포화된 EPA 및 DHA는 적은 이중결합을 함유하는 지방산보다 더 쉽게 산화된다고 단상 화학적 시스템에서 밝혀졌다. 선행 연구는 별개의 극성 및 비극성상을 갖는 LDL을 이러한 지방산을 이용하여 풍부하게 하는 것이 산화를 증가시키지 않는다는 것을 보여주었다.
Wander의 연구(Lipid, Vol.37, No.8, pg 789,(2002))는, U937세포에서 EPA/DHA가 부족한 oxLDL에 의해 유발된 사멸과 비교하여 EPA/DHA가 풍부한 oxLDL에 의해 유발된 사멸의 정도가 상당히 낮아서, PUFA 보충 직후에, EPA/DHA가 풍부한 oxLDL에 의해 유발된 세포 사멸이 감소되고, 상기 감소는 지방질 히드로과산화물의 농도와 관련이 없다는 결론에 이른다는 것을 보여주었다. 이런 결과는 산화손상을 임의로 감소시키는 것보다 EPA/DHA가 동맥벽에서의 세포 사멸을 줄여서 동맥경화증의 예방효과를 제공하는 것을 제안한다.
또한, 동맥경화증은 지방의 과도한 축척 때문에 점진적으로 동맥벽이 두꺼워지는 것을 특징으로 한다. 염증생성 인자 및 이상지방혈증은 동맥경화증의 발달의 주요한 원인제공자이다(Steinberg D., J.Biol.Chem. Vol.272(34), pg. 20963, (1997) 및 Steinberg D., Nature Med. Vol.8, pg. 1211, (2002)). 저밀도 지방단백질(LDL)은 동맥경화성 병소 또는 플라크에 축적되는 콜레스테롤의 주된 형태이지만, 과정을 시작하기 위하여 LDL은 산회된 구조로(oxLDL) 최초 변형되어야만 하고, 문헌[McMurray H.등 J.Clinical. Med., Vol.92, pg. 1004, (1993)]에서 보여지는 것과 같이 LDL을 oxLDL로 변형시키기 위한 가장 중요한 선동맥경화 메커니즘은 산화 스트레스이다.
자생 LDL과 다르게, oxLDL은 안정한 비해리성 복합체를 형성하도록 β2GPI-당단백질과 결합한다(oxLDL-β2GPI-당단백질, 산화된 저밀도 지방단백질-베타-2-당단백질 1 복합체). 이러한 안정한 복합체는 병원성 및 임상적으로 높은 관련이 있을 것으로 생각되고, 상기 안정한 복합체는 선아테롬성 항원의 원인이 되고, 동맥경화 혈전의 발달을 위한 혈청학상의 위험 인자를 나타낸다.
MPO 의 역할
미엘로페록시다아제(myeloperoxidase)(MPO)는 중성구, 단핵구 및 대식세포에서 발현되는 헴(heme) 페록시다아제-시클로옥시게나아제 효소이다. MPO는 강력한 항균물질과 같이 살균 반응을 보이는 산화제인 차아염소산를 형성하여 선천적인 면역 방어계에 참여한다. 반면에, 차아염소산은 핵염기와 반응하여 염증 과정에서 DNA 손상에 대한 표지인, 인간 동맥경화성 조직에 많이 있는 5-클로로우라실의 형성을 초래한다.
최근의 증거는 MPO-유래된 산화제가 조직 손상 그리고 급성 및 만성 혈관 염증 질환의 개시 및 전파에 기여한다고 밝혀졌다. 순환하는 MPO의 농도는 심각한 부정적인 심장발작에 대한 위험을 예측하기 위해 제시되고, MPO-유래된 염소화된 화합물의 특정 농도는 동맥경화증 질환의 진행에 대한 생물학적 표지로 제시된다(Takeshita J, Byun J, Nhan TQ, Pritchard DK, Pennathur S, Schwartz SM 등 (2006). Myeloperoxidase generates 5-chlorouracil in human atherosclerotic tissue: a potential pathway for somatic mutagenesis by macrophages. J.Biol.Chem., 281: 3096-3104).
지방단백질의 MPO-촉매화된 산화를 위한 또 다른 표시기는 인간 동맥경화성 병소에서 식별되는 차아염소산 공격 및 3-클로로티로신의 형성, 그리고 상기 병소로부터 추출된 지방단백질에 의해 식별된다(Hazen SL, Heinecke JW, 3- Chlorotyrosine, a specific marker of myeloperoxidase-catalyzed oxidation, is markedly elevated in low density lipoprotein isolated from human atherosclerotic intima. J Clin Invest 99: 2075- 2081 (1997); Thukkani AK, McHowat J, Hsu FF, Brennan ML, Hazen SL, Ford DA, Identification of alpha-chloro fatty aldehydes and unsaturated lysophosphatidylcholine molecular species in human atherosclerotic lesions. Circulation 108: 3128-3133 (2003)).
놀랍게도, 본 발명의 발명자는 PUFA류 혼합물 중의 풍부한 어류 및/또는 해조류 오일을 함유하는 조리용 오일 제제를 매 식사 때마다 지속된 기간동안 사용하는 환자에게서 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체의 현저한 감소를 보이는 것을 발견하였다. 상기 조리용 오일 제제의 긍정적인 효과는 공개되고 개시된 문헌으로부터 얻을 수 없다.
더 놀랍게도, 본 발명의 발명자는 1일 1회 투여량의 PUFA류 혼합물을 함유하는 어류 오일 캡슐을 사용하여 2번째 실험을 하고, 상기 조리용 오일 실험에서 관찰된 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체 농도와 동일하게 놀라운 감소를 보여주는 예상하지 못한 결과를 발견하였다. 이런 결과의 연장선상에서, 본 발명의 발명자는 단일의 PUFA(DHA)를 대부분으로 함유하는 오일과 PUFA류(DHA,EPA,DPA) 혼합물을 함유하는 오일 간의 비교실험을 수행하였고, PUFA류 혼합물과 단일의 PUFA를 대부분으로 함유하는 오일을 비교하였을 때 oxLDL-β2GPI 복합체 농도의 놀라운 통계적으로 상당한 부가적인 감소를 보였다.
4번째 실험에서, 본 발명의 발명자는 치료되지 않은 대조군과 비교할 때 PUFA류 혼합물의 경구투약량을 복용한 환자에게서 놀랍고 통계적으로 상당한 순환하는 MPO 농도의 감소를 발견하였다.
본 발명의 목적은 동맥경화증을 치료하기 위하여 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체를 감소시키는 것이다.
본 발명의 실시예는, 조리용 오일 조성물로 제형화된 아이코사 펜타엔산(EPA), 도코사 펜타엔산(DPA) 및 도코사 헥사엔산(DHA) 다불포화지방산(PUFA) 중 적어도 하나의 1일 치료 유효 투여량을 제공함으로써, 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체 및 미엘로페록시다아제(MPO)를 감소시키는 신규한 방법을 포함하며, 이때 상기 EPA, DPA 및 DHA 중 적어도 하나는 어류 및/또는 해조류 오일의 구성성분으로 첨가되고, 하나 이상의 알려진 조리용 오일(예를 들어, 그라운드넛 오일(groundnut oil), 쌀겨유, 콩기름, 옥수수유, 참기름, 캐놀라유, 홍화유, 올리브유, 땅콩유 및/또는 다른 식물성 오일)과 혼합되어 안정한 조리용 오일 조성물을 형성한다.
본 발명의 실시예는 순환하는 oxLDL 및 MPO를 낮추기 위하여 어류 및/또는 해조류 오일의 1일용 캡슐(daily capsule)을 환자에게 제공함으로써, 아이코사 펜타엔산(EPA), 도코사 펜타엔산(DPA) 및 도코사 헥사엔산(DHA) 다불포화지방산(PUFA) 중 적어도 하나의 1일 치료 유효 투여량을 전달하는 방법을 포함한다.
동맥경화증은 지방의 과도한 축적 때문에 점진적으로 동맥벽이 두꺼워지는 것을 특징으로 한다. 염증생성 인자 및 이상지방혈증은 동맥경화증의 발달의 주요한 원인제공자이다. 저밀도 지방단백질(LDL)은 동맥경화성 병소 또는 플라크에 축적되는 콜레스테롤의 주된 형태이지만, 과정을 시작하기 위하여 LDL은 산화된 구조로(oxLDL) 최초 변형되어야만 하고, LDL을 oxLDL로 변형시키기 위한 가장 중요한 선동맥경화 메커니즘은 산화 스트레스이다.
자생 LDL과 다르게, oxLDL은 안정한 비해리성 복합체(oxLDL-β2GPI-당단백질)를 형성하도록 β2-당단백질 1과 결합한다. 초기 반응은 가역적이지만, 병원성 및 임상적으로 높은 관련이 있을 것으로 생각되는 안정한 비해리성 복합체의 형성이 뒤따른다(Inoue K. et al., Oxidized LDL/-β2GPI complexes. New aspects in atherosclerosis. Lupus 14, 736 (2005)). 대식세포에 의한 oxLDL의 흡수는 동맥 경화성 플라크 내부에 폼세포의 형성을 야기하는 포집 수용체 CD36에 의해 영향을 받는다(Podrez E.A. et al., Macrophage scavenger receptor CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte-generated reactive nitrogen species. J. Clin. Invest. 105(8), 1085 (2000)).
oxLDL-β2GPI의 흡수가 항-β2GPI 항체의 존재에 상당한 증가를 가져오기 때문에, 이 메커니즘은 동맥 경화성 플라크 내부에 폼세포의 발달을 설명하는데에 생리학적으로 관련 있게 된다. 따라서, oxLDL-β2GPI 복합체는 선아테롬성(pro-atherogenic) 항원의 원인임을 보여주고, 혈청학상의 위험 인자이고, 동맥경화 혈전의 발달에 원인 제공자임을 나타낸다.
따라서, 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체를 감소시키는 것은 동맥경화 혈전의 치료를 위한 중요한 약리학적 목표이고, 본 발명의 목적이다.
순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체는 인간의 혈장 내에 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체를 검출하는 이중항체 '샌드위치' 기술에 기초한 이뮤노메트릭 어세이(immunometric assay)(ELISA)를 사용하여 정확히 측정될 수 있다. 96-well 플레이트의 웰(well)은, 상기 웰 안으로 주입된 임의의 β2GPI와 결합하는, 인간 β2GPI에 대한 단일클론항체를 갖도록 코팅된다. 결합된 oxLDL-β2GPI는 인간 apoB100에 대한 겨자무과산화효소(HRP)로 레이블된 단일클론항체를 사용하여 검출된다. oxLDL-β2GPI 복합체의 농도는 450 nm에서 측정되는 분명한 노랑색을 형성하는 테트라메틸벤지딘(TMB) 발색단 시약을 사용하여 HRP의 효소 활성을 측정하여 결정한다. 생산된 상기 색의 강도는 분광 광도계를 사용하여 측정되고, 이는 결합된 oxLDL-β2GPI 복합체의 양에 직접적으로 비례한다. 혈장에서 실험된 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체의 정확한 측정값을 얻기 위하여, 결과는 알려진 상기 복합체 용액을 사용하여 준비된 표준 곡선에 대해 그래프로 도시되었다.
본 발명의 조리용 오일은 표준 조리용 오일을 7.5 % w/w 해조류 오일과 혼합하여 제조될 수 있으며, 상기 조리용 오일은 EPA(20%) 및 DHA(80%) 결합을 최소 35 %로 함유한다. 실험을 위해 선택된 상기 표준 조리용 오일로는 일반적으로 땅콩유 및 해바리기유가 사용된다. 상기 혼합과정은 폐쇄계의 질소분위기 하에서 20 내지 40 ℃조건에서 수행된다.
개방적 무작위식(an open labelled randomized) 연구는 건강한 식물성 조리용 오일, 즉 땅콩유 및 해바리기유와 비교하여 이런 조리용 오일이 이상지방혈증 환자에게서 혈액 순환의 oxLDL-β2GPI 복합체 농도가 미치는 효과를 평가하기 위해 수행되었다.
혈청 LDL 콜레스테롤 농도가 130 내지 250 mg/DL이고 혈청 트리글리세라이드 농도는 150 내지 500 mg/DL를 가지는 18 내지 60살인 서로 다른 성별의 환자가 선택되었다. 관상동맥 질환을 갖는 환자, 이상지방혈증에 대한 식이요법 치료중인 환자, 스타틴/피브레이트 또는 다른 지방을 감소시키는 약물을 복용하는 환자, 극심한 간장병 또는 극심한 신부전증 또는 임산부/수유부는 본 연구에 대하여 가능한 풀(pool)로부터 제외되었다.
각각의 환자는 실험기간 동안 효험과 부작용 모두를 평가할 수 있도록 혈소판, 심전도, 12시간 금식의 지방 프로파일, 금식의 혈중 포도당, 갑상선 프로파일, 간 기능 시험 및 신장 기능 시험으로 RBC를 측정하는 것으로 구성되는 완벽한 신체 검사를 개시, 중간(매달) 및 최종(3달)에 했다.
48명의 건강한 환자는 대략적으로 동등한 비율의 남 여로 모집되었고, 버젼 8.2의 SAS를 사용하여 무작위로 3개의 그룹 A, B 및 C로 나뉘어졌으며, 상기 치료는 하기와 같이 개시되었다.
그룹 A - 3달의 기간에 걸쳐 7.5 % w/w의 해조류 오일을 함유하는 보통의 조리 목적을 위한 3 x 500 ml의 조리용 오일이 사용됨 .
그룹 B - 3달의 기간에 걸쳐 보통의 조리 목적을 위한 3 x 500 ml의 표준 땅콩유이 사용됨.
그룹 C - 3달의 기간에 걸쳐 보통의 조리 목적을 위한 3 x 500 ml의 표준 해바리기유가 사용됨.
두 번째 실험에서, 새롭게 무작위로 선택되고 상기 환자와 같이 검진된 48명은 2개의 그룹으로 나눠졌으며, 그룹 A는 치료되지 않고 방치되었고, 상기 두 번째 그룹 B는 한 달간 매일 아침 식사를 하고 상업적으로 허용되는 어류 오일 캡슐(2 x 500 mg)을 하루에 한번 복용시켰다. 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체 농도는 첫째 날과 30번째 날에 상기 첫 번째 실험에서 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 측정되었다.
세 번째 실험에서, 본 발명의 실험자는 순환하는 oxLDL-β2당단백질 복합체를 각각 감소시키는 효과를 밝히기 위하여, 24마리의 기니아 피그를 4주동안 단일의 PUFA를 대부분의 추가량으로 먹인 것과 PUFA류 혼합물을 먹인 것을 비교했다. 상기 PUFA 농도가 35 % DHA, 35 % EPA 및 30 % DPA(SO)인 것과 비교하여 80 % DHA, 20 % EPA(AO)의 PUFA 조합이 사용되었고, 상기 oxLDL-β2 순환은 상기 첫 번째 실험에서 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 측정되었다.
네 번재 실험에서, 새롭게 무작위로 선택되고 상기 환자와 같이 검진된 48명은 2개의 그룹으로 나눠졌으며, 그룹 C는 치료되지 않고 방치되었고, 상기 두번째 그룹 FO는 한 달간 매일 아침 식사를 하고 1일 1회 상업적으로 허용되는 어류 오일 캡슐(2 x 500 mg)을 복용시켰다. MPO 순환 농도는 첫째 날에 측정되고 가능하면 30번째 날 근방에서 측정되었다. MPO 순환은 인간의 혈장 내에 순환하는 MPO를 검출하는 이중항체 '샌드위치' 기술에 기초한 이뮤노메트릭 어세이(ELISA)를 사용하여 정확하게 측정되었다.
실험결과
첫 번째 실험에서, 상기 환자는 해바라기유 및 땅콩유과 비교하여 7.5 % w/w 해조류 오일을 함유하는 조리용 오일을 사용했으며, 상기 혈장은 수집되었고, 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체를 측정하였고 그 결과를 본 명세서에 기술하였다.
상기 oxLDL-β2GPI 복합체 농도 곡선은 기준이 되는 표준 용액을 희석해 가며 순차적으로 그래프로 그리며, 각 농도에 대하여 흡광도(450 nm)를 측정하고, 하기 도 1에서 보이는 이러한 샘플에서 oxLDL-β2GPI 복합체의 알 수 없는 농도를 측정하기 위하여 24개의 알 수 없는 혈장 샘플이 동시에 복제되는 동안 검정 곡선 그래프를 그린다.
상기 환자 혈장 샘플이 두 배로 복제되는 웰 A3 내지 H8에서 보여지는 것에 반해 상기 표준 용액은 웰 A1 내지 F2에서 보여진다. 상기 환자의 혈장 샘플 웰 번호는 환자의 숫자 기호를 의미하고, 문자 I = 최초 혈장 샘플, 1M, 2M = 1달 또는 2달 후 중간의 혈장 샘플 및 F = 최종의 혈장 샘플이다.
표 1로부터의 검정(calibration) 표준 흡광도 결과는 이후에 검정 곡선 그래프로 그려지고, 2차 다항식은 그래프로부터 추정된다.
y = 3.6382x2 + 89.51x - 0.1227
R2 = 0.9999
하기 표 1에서는 oxLDL의 농도를 450 nm 흡광도에서 측정한 결과를 나타낸다.
Figure pct00001
이후에, 검정 곡선으로부터 유도된 식은 하기 표 2에 제시된 연구의 진행 도중에 환자로부터 수집된 혈장 샘플 중의 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체의 수정된 농도 값을 주기 위해서 표 1로부터의 흡광도 데이터에 적용된다.
하기 표 2에서는 수정된 평균 농도(U/dl)를 나타낸다.
4-I 4-F 6-I 6-F 7-I 7-F
177.566 160.878 163.986 145.139 189.145 187.175
8-I 8-F 9-I 9-F 10-I 10-F
288.759 205.635 154.430 144.233 194.656 199.821
12-I 12-F 13-I 13-F 14-I 14-F
156.559 153.974 141.620 123.567 143.127 145.139
17-I 17-F 18-I 18-F 20-I 20-F
135.960 132.564 276.367 239.801 211.943 210.627
하기 표 3은 3개월의 기간에 걸쳐서 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체 농도의 변화를 54명의 실험환자에 대해 관찰하여 요약한 것을 나타낸다. 명확히 알 수 있듯이, 7.5 % w/w 해조류 오일을 함유하는 조리용 오일을 먹은 실험그룹 A의 환자는 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체 농도에서 통계학적으로 상당한 감소를 보였으며, 이는 이미 설명한 것과 같이 동맥경화 혈전의 발달에 중대한 감소를 야기한다.
Figure pct00002
상기 실험그룹 A에서 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체의 평균 감소는 -11.78 %이며, 이는 대조군 그룹 B로부터 보여지는 -0.33 %의 평균 감소보다 상당히 크고, 0.64 %의 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체를 보이는 대조군 그룹 C에 양적 증가가 있다. 통계적 유의도는 0.016, 0.011 및 0.011의 표준편차, 그리고 상기 세 그룹 각각에 대하여 0.01의 알파 값에서 0.021, 0.0.10, 0.010의 신뢰도를 보인다.
두 번째 실험에서, 환자는 하루에 한번 2 x 500 mg 캡슐의 어류 오일을 복용시켰고, 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체 농도는 첫째 날과 30번째 날의 말에 측정되었고, 결과는 여기에 보여진다.
상기 어류 오일은 하기 표 4에 보이는 이의 지방 프로파일을 위해 분석되었고, PUFA류(EPA, DPA, DHA) 혼합물의 존재를 보여주고, 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체의 측정결과는 하기 표 5에서 보여진다.
FFA 1.3%
과산화물 값 3.4 ppm
지방산 중량%
16:0 0.6
18:0 1.0
18:1 1.8
18:2 0.4
20:0 2.3
20:1 1.5
20:2 0.4
20:3 3.3
20:4 1.2
20:5(EPA) 17.8
22:0 2.7
22:1 0.6
22:2 1.8
22:3 2.0
22:5(DPA) 7.1
22:6(DHA) 51.9
24:0 1.8
24:1 1.8
상기 실험그룹 F(어류 오일 캡슐)에서 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체의 평균 감소는 -9.77 %로, 이는 하기 표 5에서 0.54 %의 순환하는 oxLDL-β2GPI 복합체의 평균감소를 보이는 "C"로 레이블된 대조군 그룹의 양적 증가로부터 상당히 상이하다. 통계적 유의도는 0.014, 0.005의 표준편차와 그룹 F 와 C 각각에 대하여 알파값 0.05에서 0.007 및 0.002의 신뢰도를 보인다.
환자 ID# 시험 오일 최초 샘플 1달 후 샘플 oxLDL의 %변화
1 C 26-Mar 08-May 0.69%
2 F 26-Mar 07-May -11.61%
3 F 26-Mar 05-May -8.99%
4 F 26-Mar 14-May -9.92%
5 C 26-Mar 08-May 0.34%
6 C 28-Mar 05-May 0.77%0.39%
7 C 28-Mar 05-May 0.39%
8 F 28-Mar 08-May -9.71%
9 C 28-Mar 08-May 0.43%
10 F 28-Mar 08-May -8.09%
11 C 28-Mar 14-May 1.07%
12 F 29-Mar 06-May -9.39%
13 C 29-Mar 06-May 1.17%
14 C 29-Mar 06-May 0.32%
15 F 29-Mar 06-May -9.41%
16 F 29-Mar 06-May -10.26%
17 F 29-Mar 06-May -12.73%
18 C 31-Mar 08-May 0.28%
19 C 31-Mar 05-May 0.89%
20 C 31-Mar 08-May 1.14%
21 C 01-Apr 08-May -0.22%
22 C 01-Apr 14-May 0.71%
23 F 01-Apr 08-May -9.35%
24 F 01-Apr 05-May -10.73%
25 C 26-Mar 08-May 0.69%
26 C 26-Mar 07-May 0.61%
27 F 26-Mar 05-May -8.99%
28 C 26-Mar 14-May 0.92%
29 C 26-Mar 08-May -0.34%
30 C 28-Mar 05-May 0.77%
31 C 28-Mar 05-May -0.27%
32 F 28-Mar 08-May -9.38%
33 C 28-Mar 08-May 0.52%
34 F 28-Mar 08-May -10.07%
35 C 28-Mar 14-May 0.77%
36 F 29-Mar 06-May -9.39%
37 C 29-Mar 06-May -0.39%
38 C 29-Mar 06-May 0.75%
39 F 29-Mar 06-May -7.41%
40 F 29-Mar 06-May -11.69%
41 F 29-Mar 06-May -12.73%
42 F 31-Mar 08-May -8.28%
43 F 31-Mar 05-May -9.22%
44 C 31-Mar 08-May 0.86%
45 F 01-Apr 08-May -8.33%
46 F 01-Apr 14-May -8.73%
47 F 01-Apr 08-May -9.35%
48 F 01-Apr 05-May -10.73%
기니아 피그를 가지고 한 추가적인 실험에서, oxLDL-β2당단백질 복합체 순환의 감소에 미치는 각각의 오일의 효과를 알아내기 위하여, 4주 동안 해조류 오일(AO)의 추가적인 양(250 mg/1kg 체중)을 먹인 24 마리의 기니아 피그는 연어오일(250 mg/1kg 체중)을 추가적으로 먹인 것과 비교했다. 상기 PUFA 농도가 35 % DHA, 35 % EPA 및 30 % DPA(SO)인 것과 비교하여 80 % DHA, 20 % EPA(AO)의 PUFA 조합이 사용되었다. 양쪽의 경우 모두 감소된 oxLDL 복합체를 발견하였지만, PUFA류 혼합물은 약 3배 더 효과적이다. 상기 실험의 결과는 표 6에 보여진다. 상기 식사의 에너지 분포는 45 : 30 : 25 (탄수화물 : 지방 : 단백질)이다.
기니아 피그 ID# 성별 시험 오일 기준 콜레스테롤 mg/dL 혈장 oxLDL의 최초 샘플 mg/dL 혈장 oxLDL의 최종 샘플 mg/dL oxLDL의
%변화
1 F 그룹 A 80.4 31.6 27.3 -13.61%
2 M 그룹 B 79.8 33.2 31.6 -4.82%
3 F 그룹 A 76.4 29.8 27.0 -9.40%
4 F 그룹 B 80.3 31.8 30.1 -5.35%
5 M 그룹 A 83.2 28.5 24.8 -12.98%
6 M 그룹 B 82.6 30.7 29.4 -4.23%
7 F 그룹 A 77.9 34.2 30.4 -11.11%
8 M 그룹 B 78.2 27.4 25.7 -6.20%
9 F 그룹 A 83.1 29.6 25.8 -12.84%
10 M 그룹 B 82.7 30.1 28.6 -4.98%
11 F 그룹 A 81.4 30.5 27.2 -10.82%
12 M 그룹 B 77.7 29.7 28.4 -4.38%
13 F 그룹 A 79 31.6 28.1 -11.08%
14 M 그룹 B 80.6 29.4 28.0 -4.76%
15 M 그룹 A 81.3 30.8 26.5 -13.96%
16 F 그룹 B 79.8 32.4 31.1 -4.01%
17 F 그룹 A 78.6 31.9 27.8 -12.85%
18 M 그룹 B 79.2 31.7 30.7 -3.15%
19 M 그룹 A 81.5 31.9 28.0 -12.23%
20 F 그룹 B 82.4 30.0 28.7 -4.33%
21 F 그룹 A 82.1 30.8 27.3 -11.36%
22 F 그룹 B 81.3 28.8 27.5 -4.51%
23 M 그룹 A 80.7 29.2 25.7 -11.99%
24 M 그룹 B 79.2 32.1 30.5 -4.98%
그룹 A는 250 mg/kg·체중의 연어 오일을 먹였다.
그룹 B는 250 mg/kg·체중의 해조류 오일을 먹였다.
그룹 A에서 순환하는 oxLDL의 평균 감소 = -12.02 % +/-0.71 (95 % 신뢰도를 가짐).
그룹 B에서 순환하는 oxLDL의 평균 감소 = -4.64 % +/-0.40 (95 % 신뢰도를 가짐).
MPO 순환에 따른 효과의 분석
PUFA류 혼합물을 함유하는 2 x 500 mg 어류 오일 캡슐을 하루에 한번 복용하도록 처방된 피험자에게서 산화된-LDL-베타-2-당단백질을 감소시키는 본 연구 과정 도중에, 하나의 메커니즘을 발견하였고, 이로 인하여 oxLDL의 감소가 일어날 수도 있고, 즉 미엘로페록시다아제의 순환에 상응하는 감소가 일어날 수도 있다.
개방적 무작위식 연구는 건강한 식물성 조리용 오일, 즉 땅콩유 및 해바리기유와 비교하여 이런 조리용 오일이 이상지방혈증 환자에게서 oxLDL-β2GPI 복합체 순환 농도에 미치는 효과를 평가하기 위해 수행되었다.
서로 성별이 다르고 나이가 20 내지 50세이고 충원하기 15일 이전 동안 자칭 건강하다고 하는 24명의 건강한 환자는 대략적으로 동등한 남 여 비율로 충원되었으며, 버젼 8.2의 SAS를 사용하여 무작위로 C(치료되지 않은 대조군) 및 F(어류 오일 캡슐로 치료됨) 2개의 그룹으로 나뉘어졌다. 관상동맥 질환을 갖는 환자, 이상지방혈증에 대한 식이요법 치료중인 환자, 스타틴/피브레이트 또는 다른 지방을 감소시키는 약물을 복용하는 환자, 극심한 간장병 또는 극심한 신부전증 또는 임산부/수유부는 이 연구에 대해 가능한 풀(pool)로부터 제외되었다. 각각의 환자는 각각의 피험자의 건강을 보장하기 위하여 먼저 스크리닝 신체 검사를 했다.
그룹 F에서 각각의 환자는 점심식사 도중에 일 회 복용하기 위한 2 x 500 mg 캡슐의 어류 오일을 복용시켰다. 혈액은 첫째 날과 약 30번째 날의 치료 때 추출되었고, 혈장내에 순환하는 MPO 농도를 측정하였다.
순환하는 MPO의 평균 감소는 405 nm로 수정된 ELISA assay로 측정됐다. 실험그룹 F(어류 오일 캡슐)는 하기 표 7에서 보이는 "C"로 레이블된 대조 그룹에서 -0.3 %로 보이는 양적 감소와 비교하여 -8.1 %라는 통계상으로 상당히 큰 감소를 보였다. 통계적 유의도는 0.011, 0.006의 표준편차와 그룹 F 와 C 각각에 대하여 알파값 0.05에서 0.006 및 0.003의 신뢰도를 보인다.
하기 표 7에서는 MPO의 혈액순환 농도의 변화를 1 달간 2 x 500 mg FO 캡슐을 복용한 환자에게서 측정한 값을 나타낸다.
환자 ID# 시험 오일 최초 샘플 1달 후 샘플 MPO의 %변화
1 C 26-Mar 08-May 0.8%
2 F 26-Mar 07-MAy -6.7%
3 F 26-Mar 05-May -9.4%
4 F 26-Mar 14-May -7.2%
5 C 26-Mar 08-May -0.4%
6 C 28-Mar 05-May 0.5%
7 C 28-Mar 05-May -0.4%
8 F 28-Mar 08-May -8.6%
9 C 28-Mar 08-May -0.9%
10 F 28-Mar 08-May -6.3%
11 C 28-Mar 14-May -0.6%
12 F 29-Mar 06-May -7.9%
13 C 29-Mar 06-May -0.2%
14 C 29-Mar 06-May 0.0%
15 F 29-Mar 06-May -9.1%
16 F 29-Mar 06-May -9.7%
17 F 29-Mar 06-May -8.4%
18 C 31-Mar 08-May -0.4%
20 C 31-Mar 08-May 0.3%
21 C 01-Apr 08-May -0.8%
22 C 01-Apr 14-May -0.9%
23 F 01-Apr 08-May -8.9%
24 F 01-Apr 05-May -7.6%
25 F 26-Mar 08-May -7.8%
평균 감소 표준 편차 95% 신뢰도

F = 어류 오일 -8.1% 0.011 0.0061
C = 대조군 -0.3% 0.006 0.0031
본 발명의 실시예는, 1 내지 99 중량%의 다불포화지방산(PUFA)을 함유하는 식이 오일 조성물의 유효량을 사람에게 투여하는 것을 포함하는 동맥경화증의 예방 및 치료의 수단으로, 순환하는 oxLDL-베타-2-당단백질 1 복합체 및 인간의 혈청내에 순환하는 MPO 농도를 감소시키는 방법이다.
본 발명의 실시예는, 상기 식이 오일 조성물은 식용 조리용 오일을 더 포함하는 방법을 더 포함하며, 상기 조성물은 15 내지 55 중량%의 포화지방산(SFA); 40 내지 80 중량%의 단일 불포화지방산(MUFA); 및 5 내지 45 중량%의 다불포화지방산(PUFA)의 지방산 분포를 포함한다.
본 발명의 실시예는, 상기 식이 오일 조성물은 캡슐을 통하여 투여되는 방법을 더 포함하며, 식이 오일 조성물을 함유하는 상기 캡슐은 5 내지 10 중량%의 포화지방산(MUFA); 5 내지 10 중량%의 단일 불포화지방산(MUFA); 및 20 내지 90 중량%의 다불포화지방산(PUFA)의 지방산 분포를 포함한다.
본 발명의 실시예는, 바람직한 다불포화지방산은 아이코사 펜타엔산(EPA), 도코사 펜타엔산(DPA), 및 도코사 헥사엔산(DHA) 다불포화지방산(PUFA)이며, 바람직하게는 이를 0.1-1, 0.1-0.5, 및 0.5-1의 비율로 하는 방법을 더 포함한다.
본 발명의 실시예는, 상기 PUFA 일부는 수산물 오일(marine oil) 및 해조류 오일으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 오일을 포함하는 방법을 더 포함하며, 상기 수산물 오일 및 해조류 오일은 EPA, DHA, DPA 및 천연 항산화제를 포함한다.
본 발명의 실시예는, 상기 식용 조리용 오일이 식물성 오일을 포함하는 방법을 더 포함한다.
본 발명의 실시예는, 상기 식용 조리용 오일이 땅콩유(groundnut oil), 쌀겨유, 콩기름, 옥수수오일, 참기름, 캐놀라유, 홍화유, 올리브유 및 땅콩유로 구성된 군으로부터 선택되는 오일을 포함하는 방법을 더 포함한다.
본 발명의 실시예는 상기 식용 조리용 오일이 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 또는 항산화제 식물 추출물 중 적어도 하나를 더 포함하는 방법을 더 포함한다.
본 발명의 실시예는 식이 오일 조성물의 제조 공정을 더 포함하며, 상기 공정은:
a) 식용 조리용 오일로 혈관을 채우는 단계;
b) 수산물 오일 및 해조류 오일으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 오일을 혈관에 부가하는 단계; 및
c) 상기 오일이 혼합될 때까지 교반시키는 단계를 포함한다.

Claims (9)

  1. 동맥경화증의 예방 및 치료의 수단으로, 인간의 혈청내에서 순환하는 oxLDL-베타-2-당단백질 1 복합체 및 미엘로페로시다아제를 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    1 내지 99 중량%의 다불포화지방산(PUFA)를 함유하는 식이 오일 조성물의 유효량을 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 식이 오일 조성물은 식용 조리용 오일을 더 포함하며;
    상기 조성물은:
    (i) 15 내지 55 중량%의 포화 지방산(SFA);
    (ii) 40 내지 80 중량%의 단일 불포화지방산(MUFA); 및
    (iii) 5 내지 45 중량%의 다불포화지방산(PUFA)의 지방산 분포를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 식이 오일 조성물은 캡슐을 통하여 투여되며,
    식이 오일 조성물을 함유하는 상기 캡슐은:
    (i) 5 내지 10 중량%의 포화 지방산(SFA);
    (ii) 5 내지 10 중량%의 단일 불포화지방산(MUFA); 및
    (iii) 20 내지 90 중량%의 다불포화지방산(PUFA)의 지방산 분포를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    바람직한 다불포화지방산은, 도코사 헥사엔산(DHA), 아이코사 펜타엔산(EPA) 및 도코사 펜타엔산(DPA)이 각각 0.5-1, 0.1-1 및 0.1-0.5의 비율로 된 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 PUFA 분획은 수산물 오일 및 해조류 오일로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 오일을 포함하며,
    상기 수산물 오일은 EPA, DHA, DPA 및 천연 항산화제의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 식용 조리용 오일은 식물성 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 식용 조리용 오일은 그라운드넛 오일(groundnut oil), 쌀겨유, 콩기름, 옥수수유, 참기름, 캐놀라유, 홍화유, 올리브유 및 땅콩유로 구성된 군으로부터 선택되는 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 2 항에 있어서,
    상기 식용 조리용 오일은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 또는 항산화제 식물 추출물 중 적어도 하나를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    a) 식용 조리용 오일로 혈관을 채우는 단계;
    b) 수산물 오일 및 해조류 오일로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 오일을 혈관에 부가하는 단계; 및
    c) 상기 오일이 혼합될 때까지 교반시키는 단계를 포함하는 식이 오일 조성물의 제조공정.
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