[go: up one dir, main page]

DK165447B - 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem - Google Patents

2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK165447B
DK165447B DK295984A DK295984A DK165447B DK 165447 B DK165447 B DK 165447B DK 295984 A DK295984 A DK 295984A DK 295984 A DK295984 A DK 295984A DK 165447 B DK165447 B DK 165447B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
pyrimidinyl
hydrogen
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
DK295984A
Other languages
English (en)
Other versions
DK295984D0 (da
DK295984A (da
DK165447C (da
Inventor
Peter-Rudolf Seidel
Harald Horstmann
Joerg Traber
Wolfgang Dompert
Thomas Glaser
Teunis Schuurman
Original Assignee
Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Troponwerke Gmbh & Co Kg filed Critical Troponwerke Gmbh & Co Kg
Publication of DK295984D0 publication Critical patent/DK295984D0/da
Publication of DK295984A publication Critical patent/DK295984A/da
Publication of DK165447B publication Critical patent/DK165447B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165447C publication Critical patent/DK165447C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 165447 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede 2-pyrimidinyl-l-piperazin-deri vater med den almene formel (I), fremgangsmåder til deres fremstilling samt lægemidler indeholdende dem, især midler, som påvirker 5 det centrale nervesystem.
Det har vist sig, at de hidtil ukendte, substituerede 2- pyrimidinyl-l-piperazin-derivater med den almene formel (I) 10 sl/~ V ^
R“\ N-A-N I Π <D
W w \Λ>^3 15 hvori A betyder en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer eller 2-hydroxy-n-propylen, idet A ikke betyder en 2-hydroxy-n-pro-pylengruppe, når X og Y betyder carbonyl, og R1, R2 og R3 betyder hydrogen, 20 R1 betyder hydrogen, trifluormethyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, trifluormethoxy, hydroxy, halogen, cyano, nitro, amino, eventuelt substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder acetylamino, benzoylamino, indol- 3- yl eller phenyl, idet phenylgruppen kan være substitueret 25 én eller flere gange med methoxy, ethoxy, nitro, halogen, trifluormethyl, amino, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, acetylamino eller benzoylamino, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, phenyl, eller hydroxy, halogen, 30 cyano, nitro, amino, idet nitrogenatomet i aminogruppen er substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder methylsulfonamido, benzen- eller toluensulfonamido, acetylamino, ethoxycarbonylamino, carboxyl, methoxy- eller ethoxycarbonyl, phenoxycarbonylamino, carbamoyl eller sul-35 famoyl, X og Y er ens eller forskellige og betyder carbonyl eller 2
DK 165447B
sulfony1, og X alene betyder carbonyl eller sulfony1, når Y samtidig betyder -CO-CH2- eller -CO-N(R4)-, hvori R4 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt nitrosubstitueret phenyl, eller syreadditionssalte deraf, 5 udviser gode farmakologiske egenskaber.
De hidtil ukendte, her omhandlede forbindelser med den almene formel (I) er især udmærket centralt virksomme og udviser især en anxiolytisk, neuroleptisk, antidepressiv og nootrop virkning.
10 Fra US patentskrift nr. 2.672.460 kendes 1-heterocy- clyl-4-imidoacyl-piperaziner og syreadditionssalte deraf, der er beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen. De kendte forbindelser udviser imidlertid kun en analgetisk virkning.
15 Det må på denne baggrund anses for overraskende, at forbindelserne med den almene formel (I) udviser udprægede og fordelagtige virkninger på det centrale nervesystem.
Især skal nævnes deres anxiolytiske, tranquilliserende, neuroleptiske, antidepressive, antiamnestiske_ og nootrope 20 samtindlærings-, præstations- og hukommelsesforbedrende virkninger. Ligeledes skulle det ikke forventes, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en selektiv vekselvirkning med serotonin-receptoren. De hidtil ukendte forbindelser har desuden analgetiske og antiphlogistiske virkninger, som 25 f.eks. kan påvises ved carrageenin-poteødem hos rotter.
Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I), som er ejendommelig ved, at (a) pyrimidinylpiperazin--derivater med den almene formel (II) 30
OO
35 3
DK 165447 B
hvori R·*· har den ovenfor angivne betydning, alkyleres med forbindelser med den almene formel (III) hvori R2, R3, X, Y og A har den ovenfor angivne betydning, 10 og Z betyder hydroxy, chlor, brom, iod, -0S02CH3 eller -0-S02-^^-CH3 / eller A-Z betyder B-CH-^H2, hvor B betyder det med to ende-15 stillede carbonatomer forkortede broled A, i nærværelse af indifferente opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 200°C, eventuelt i nærværelse af en protonacceptor, og de således fremkomne forbindelser med formlen (I) eventuelt derefter på kendt måde omdannes til syreadditionssaltene, 20 eller (b) aminoalkylpyrimidinylpiperazin-derivater med den almene formel (IV) rL/' 'S—N N—A—NH« (IV) 25 \=/ \_/ hvori og A har den ovenfor angivne betydning, omsættes med anhydrider med den almene formel (V) 30 OSt " 35 4
DK 165447 B
2 3 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, X og Y kan være ens eller forskellige og betyder carbonyl eller sulfonyl, eller X betyder carbonyl, når Y samtidig betyder -CH-CH2-, ved en temperatur mellem 100 og 250°c i et indif-5 ferent organisk opløsningsmiddel eller i smelten uden opløsningsmiddel, eller (c) pyrimidinylpiperazin-derivater med den almene formel (VI)
^—H — Λ — Z
10 \=/ V_/ ' hvori R·'", A og Z har den ovenfor angivne betydning, omsættes 15 med forbindelser med den almene formel (VII) (VII) , SJ-s· 2 3 hvori R , R , X og Y har den ovenfor angivne betydning, og M betyder hydrogen eller et metalatom, fortrinsvis natrium, kalium eller lithium, i nærværelse af indifferente opløsnings-25 midler ved temperaturer mellem 20 og 180°C, eller (d) pyrimidinylpiperazin-derivater med den almene formel (VT-a) , _r\/ so R r\_/tJ m'a)' w© hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, og W betyder chlor, brom eller iod, og n betyder 1 eller 2, omsættes med 35 forbindelser med den almene formel (Vll-a) 5
DK 165447 B
R2 (vil-a) , R3 hvori R2, R3, X og Y har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af baser i et indifferent opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 180*C, eller 10 e) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori A betyder en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer eller 2-hydroxy-n-propylen, idet A ikke betyder en 2-hydroxy-n-pro-pylengruppe, når X og Y betyder carbonyl, og R1, R2 og R3 betyder hydrogen, 15 R1 betyder hydrogen, trifluormethyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, trifluormethoxy, hydroxy, halogen, cyano, nitro, amino, eventuelt substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder acetylamino, benzoylamino, indol- 3-yl eller phenyl, idet phenylgruppen kan være substitueret 20 én eller flere gange med methoxy, ethoxy, nitro, halogen, trifluormethyl, amino, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, acetylamino eller benzoylamino, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, phenyl, eller hydroxy, halogen, 25 cyano, nitro, amino, idet nitrogenatomet i aminogruppen er substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder methylsulfonamido, benzen- eller toluensulfonamido, acetylamino, ethoxycarbonylamino, carboxyl, methoxy- eller ethoxycarbonyl, phenoxycarbonylamino, carbamoyl eller sulf-30 amoyl, X betyder carbonyl eller sulfonyl, og Y betyder -C0-N(R4)-, hvori R4 betyder hydrogen, methyl eller phenyl, pyrimidinylpiperazin-derivater med den almene formel (VIII)
„ _____„_/V
\— l/ \-f \=^r3 (VIII) ,
HN
V
hvori A, r\ , R^, R^ og X har den ovenfor angivne betyd ning, omsættes med carbonylforbindelser med den almene for mel (IX) 6
DK 165447B
R5-CO-R6 (IX) 5 5 hvori R betyder halogen> alkoxy, amino eller imidazolyl, og R betyder halogen, trihalogenalkyl, alkoxy, aryloxy, alkoxycarbonyloxy, amino eller imidazolyl, i nærværelse af indifferente opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 10 180°C eller uden opløsningsmidler ved temperaturer mellem 50 og 200°C.
Opfindelsen angår desuden forbindelserne med den almene formel I ifølge opfindelsen til anvendelse ved bekæmpelse af sygdomme og lægemidler, som indeholder mindst én 15 forbindelse med den almene formel ifølge opfindelsen.
Foretrukne er forbindelser med den almene formel I, hvori A betyder ethylen, n-propylen, n-butylen, 2-methyl-n-propylen eller 2-hydroxy-n-propylen, idet A ikke betyder 2-hydroxy-n-propylengruppen, når X og Y betyder carbonyl, og 20 R1, R2 og R3 betyder hydrogen, R1 betyder hydrogen, methoxy, ethoxy, fluor, iod, cyano, indol-3-yl eller phenyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret én eller flere gange med methoxy, ethoxy, chlor, fluor, trifluormethyl eller cyano, R2 og R3 kan være ens eller forskellige og betyder 25 hydrogen, methoxy, trifluormethoxy, chlor, fluor, cyano, nitro eller amino, idet nitrogenatomet i aminogruppen er substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder methylsulfonamido, acetylamino eller ethoxycarbonyl-amino, X og Y kan være ens eller forskellige og betyder 30 carbonyl eller sulfonyl, og X alene betyder carbonyl eller sulfonyl, når Y samtidig betyder -CO-CH2- eller -CO-N(R4)-, hvor R4 betyder hydrogen eller phenyl, eller deres syreadditionssalte.
Særlig foretrukne er forbindelser med den almene 35 formel I, hvori A betyder ethylen, n-propylen, n-butylen eller 2-hydroxy-n-propylen, idet A ikke betyder 2-hydroxy- 7
DK 165447 B
n-propylen, når X og Y betyder carbonyl, og R1, R2 og R3 betyder hydrogen, R1 betyder hydrogen, chlor, fluor, iod, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, phenyl, 4-chlorphenyl, 3-(trifluormethyl)-phenyl, 2-chlor-6-fluor-phenyl eller 5 indol-3-yl, R2 og R3 kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen, fluor, chlor eller nitro, X betyder carbonyl eller sulfonyl, og Y betyder carbonyl, sulfonyl, -CO-CH2*-eller -CO-N(R4)-, hvor R4 betyder hydrogen, phenyl eller methyl, eller deres syreadditonssalte.
10 Specielt foretrukne er forbindelserne 2-(4-(4-(2- pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -butyl) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) on-l, 1-dioxid
O
eller det tilsvarende hydrochlorid
og 2- (3- (4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl) propyl) -1,1-benzo-isothiazol-3(2H)on-l,1-dioxid 20 O
v-N O o eller det tilsvarende hydrochlorid.
25 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås de hidtil u- kendte forbindelser med den almene formel (I) ifølge de følgende fremgangsmåder ved a) omsætning af en forbindelse med den almene formel (II) med en forbindelse med den almene formel (III) ifølge føl-30 gende skema:
, f \ / \ _- I
r!-Μ N NH + Z7A-N
3» X=r W -Hi (II) (III)
DK 165447B
δ ο 12 3 hvori A, X, Υ, ζ, R , R og R har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen sker i opløsningsmidler, som er indifferente overfor de pågældende reaktanter. Hertil hører fortrins-5 vis ethere, såsom diethylether, diisopropylether, tetrahy-drofuran, dioxan, ethylenglycoldimethylether, ethylenglycol-diethylether, carbonhydrider, såsom ligroin, benzen, toluen, xylen, tetralin, halogencarbonhydrider, såsom chloroform, methylenchlorid, chlorbenzen, dichlorbenzener, nitriler, 10 såsom acetonitril, propionitril, ketoner, såsom acetone, di-ethylketon, methylbutylketoner, carboxylsyreamider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid, tetramethylurinstof, he-xamethylphosphorsyretriamid, N-methylpyrrolidon, dimethyl-sulfoxid, heterocycliske baser, såsom pyridin, quinolin 15 eller picoliner, desuden handelsgængse tekniske blandinger af disse opløsningsmidler.
Omsætningen kan gennemføres i et overskud af de anvendte forbindelser med de almene formler (II) og/eller (III) og eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel, 20 f.eks. et alkoholat, såsom kalium-tert.butylat eller natri-ummethylat, et alkalimetalhydroxid, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, et jordalkalimetalhydroxid, såsom calciumeller bariumhydroxid, et alkalimetal- eller jordalkalime-talcarbonat, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calci-25 umcarbonat, natrium- eller kaliumhydrogencarbonat, et al-kalimetalamid, såsom natrium- eller kaliumamid, et alkali-metalhydrid, såsom natriumhydrid, tertiære organiske baser, såsom triethylamin, Ν,Ν-dimethylamin, pyridiner, quinoliner eller isoquino liner, eller et reaktions fremmende middel, så-30 som kaliumiodid, alt efter reaktionsdygtigheden af den nu-kleofilt ombyttelige gruppe hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0 og 120°C, f.eks. ved kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Omsætningen kan imidlertid også gennem-35 føres uden opløsningsmiddel. Det er imidlertid særlig fordelagtigt at gennemføre omsætningen i nærværelse af natriumhydrid eller kaliumcarbonat.
O
9
DK 165447 B
Omsætningen gennemføres sædvanligvis ved atmosfærisk tryk.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde anvendes pr. mol af forbindelsen med formlen (III) 5 mindst 1 mol af aminen med formlen (II) og mindst 1 mol af et af de nævnte syrebindende midler.
Hensigtsmæssigt kan omsætningen også gennemføres under indifferent gas, f.eks. nitrogen eller argon.
Oparbejdningen sker hensigtsmæssigt ved inddampning 10 af reaktionsopløsningen/ optagelse af koncentratet i et egnet indifferent organisk opløsningsmiddel, eventuelt alkaliser ing med en base, f.eks. ammoniak, natriumcarbonat eller kaliumhydrogencarbonat, og rensning, eventuelt ved hjælp af chromatografi på silicagel eller aluminiumoxid eller 15 andre egnede adsorbenser.
Forbindelser med formlen (I), i hvilke substituenten 4 R ved nitrogenatomet betyder hydrogen, kan derefter omdannes ifølge kendte metoder til tilsvarende substituerede forbindelser. En sådan efterfølgende substitution sker for-20 trinsvis ved, at f.eks. NH-forbindelsen omdannes til alkali- 4 metalsaltet (I, R = Na, K eller Li) med natrium, kalium, natriumamid, kaliumamid, kaliumhydroxid, lithiumhydroxid, natriumhydrid eller alkalimetalalkoholat, f.eks. natrium-methylat eller kaliummethylat, fortrinsvis med natriumhy-25 drid, og dette omsættes på i og for sig kendt måde med de tilsvarende substituerede halogenider, f.eks. alkylhaloge-nider, fortrinsvis methyliodid .
N-Methyleringen af amidgruppen i forbindelser med den 4 almene formel (I) med R = H kan eventuelt ved tilstrække-30 lig basicitet af denne gruppe også gennemføres direkte i nærværelse af egnede protonacceptorer, såsom trimethylamin, triethylamin, N-methylpiperidin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N--diethylanilin, heterocycliske baser, såsom pyridin, pico-liner, kollidiner, quinolin eller isoquinolin.
35 Omsætningen kan gennemføres uden opløsningsmiddel eller også i nærværelse af egnede opløsningsformidlere.
10
DK 165447 B
G
Som opløsningsformidlere kan der anvendes alle organiske opløsningsmidler, som er indifferente over for de pågældende reaktanter. Hertil hører fortrinsvis aromatiske carbonhy-drider, såsom benzen, toluen, xylen eller tetralin, ethere, 5 såsom diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycoldiethylether, nitriler, såsom acetonitril, pro-pionitril, carboxylsyreamider, såsom dimethylformamid, dime thylacetamid, hexamethylphosphorsyretriamid, N-methylpyrro-lidon, dimethylsulfoxid, heterocycliske baser, såsom pyridin, 10 quinolin eller picoliner, desuden handelsgængse tekniske blandinger af disse opløsningsmidler.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk men også ved forhøjet tryk, især ved lavtkogende alkylhalogenider som reaktanter kan forhøjet tryk være nødvendigt til omsætningen.
15 Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et vist område. Sædvanligvis arbejdes der ved temperaturer mellem 0 og 200°C, fortrinsvis mellem 20 og 150°C, især mellem 40 og 80°Cf i enkelte tilfælde er stuetemperatur tilstrækkeligt.
Oparbejdningen sker derpå igen analogt med det, der er 20 beskrevet ovenfor.
De som forprodukter anvendte piperazinderivater med den almene formel (II) er kun delvis kendte og kan fortrinsvis fremstilles ifølge i og for sig kendte metoder eksempelvis enten ifølge reaktionsskema (1): 25 R1-^ ^-R7 ♦ H-/~\-R8 ~7 “ y~\^J -R8 30 ίχ) (XI) (XII) 35 11
DK 165447 B
o idet pyrimidinderivater med den almene formel (X) , hvori 1 7
R har den i den almene formel (I) angivne betydning, og R
betyder halogen, især chlor, brom eller fluor, særlig foretrukket chlor og fluor, omsættes med kendte piperazinderiva-
O
5 ter med den almene formel (XI), hvori R betyder hydrogen, formyl, alkanoyl, fortrinsvis acetyl, propionyl, isopropio-nyl, butyryl eller benzoyl, alkoxycarbonyl, fortrinsvis methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl eller phe-noxycarbonyl, fortrinsvis methoxycarbonyl eller ethoxycarbo-10 nyl, eller andre egnede, hydrolytisk let fraspaltelige beskyttelsesgrupper, i et egnet opløsningsmiddel, såsom alkoholer, især ethanol, propanol eller butanol, carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen, carboxylsyreamider, såsom dimethyl formamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid eller 15 ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, ifølge kendte metoder beskrevet i litteraturen (jf. K.L. Howard et al., J. Org. Chem. 18, 1484 (1953)) ved temperaturer mellem 50: og 150°C, fortrinsvis mellem 70 og 120°C, fordelagtigt i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. jet alkalimetal-20 carbonat, såsom kaliumcarbonat, eller en tertiær organisk base, såsom triethylamin eller pyridin, eller ifølge reaktionsskema (2): 1 .CH-NICH l l® ΗΝ„ / \ /f~\ / \ 8
'ch.n®,ch3)2J V' v_y-J\=/ W
(XIII) (XIV) (XII) qn 1
idet forbindelser med den almene formel (XIII), hvori R
Θ har den ovenfor angivne betydning, og X betyder chlorid, bromid, sulfat, hydrogensulfat, perchlorat, fortrinsvis per-chlorat, omsættes med piperazinderivaterne med den almene
O
formel (XIV), hvori R har den ovenfor angivne betydning
QC
og fortrinsvis betyder methoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl, ifølge i og for sig kendte metoder (jf. R.M. Wagner og C.
DK 165447B
O
12
Jutz, Chem. Ber. 104, 2975 (1971) og G.M. Coppola et al., J. Heterocycl. Chem. 11, 51 (1974) i egnede opløsningsmidler, såsom alkoholer, især methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller alkohol-vand-blandinger ved koge-5 temperaturen af det pågældende opløsningsmiddel, og der oparbejdes på kendt måde.
Den derpå følgende hydrolytiske fraspaltning af grup-pen R ifølge kendte fremgangsmåder fører til forbindelserne med formlen (II).
10 Forbindelserne med den almene formel (X) og (XI) er kendte eller kan fremstilles ifølge i og for sig kendte fremgangsmåder.
Forbindelserne med den almene formel (XIII) og (XIV) er ligeledes kendte eller kan fremstilles ifølge i og for 15 sig kendte fremgangsmåder (jf. f.eks. J. Org. Chem. 13, 144 (1948)).
Den eventuelt efterfølgende fraspaltning af de anvend- 8 8 te beskyttelsesgrupper R , hvor R ikke betyder hydrogen, til dannelse af forbindelserne med formlen (II) sker for- 20 trinsvis hydrolytisk i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, methanol/vand, ethano1/vand, isopropanol/vand eller dioxan/vand i nærværelse af en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller fortrinsvis i nærværelse af en alka-limetalbase, såsom lithiumhydroxid, natriumhydroxid eller 25 kaliumhydroxid, ved temperaturer mellem 20 og 100°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Reaktionstiden er på 1-24 timer, fortrinsvis 3-12 timer.
De som forprodukter anvendte forbindelser med den almene formel (III) fremstilles ifølge i og for sig kendte 30 metoder (jf. f.eks. H.B. Donahoe et al., J. Org. Chem. 22, 68 (1957)) ifølge følgende reaktionsskema; 35 « 13
DK 165447 B
fcx>-“' ^ ^ fcx>- 5 Rj Rr (VII) (XV) (III) idet egnede forbindelser med den almene formel (VII), hvori 2 *3 10 R , R , X, Y og M har den ovenfor angivne betydning, omsættes med forbindelser med den almene formel (XV), hvori Z har den ovenfor angivne betydning og fortrinsvis betyder chlor eller brom, særlig foretrukket brom, A har den ovenfor angivne betydning og særlig foretrukket betyder ethylen, 15 n-propylen, n-butylen eller 2-hydroxy-n-propy1en, og R9 betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, særlig foretrukket brom, under de reaktionsbetingelser, som er beskrevet i den relevante litteratur.
A
20 Nar A“Z «= B-CH-CH^, omsættes forbindelserne med den almene formel (VII) med epichlorhydrin.
Udgangsprodukterne omsættes i et egnet, organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 40 og 120°C i nærværelse af 25 et syrebindende middel. Som organiske opløsningsmidler foretrækkes eksempelvis acetonitril, n-butanol, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dioxan, tetrahydrofuran, ganske særligt dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Det foretrukne syrebindende middel er kaliumcarbonat eller natriumhydridj 30 der kan imidlertid også anvendes andre uorganiske eller tertiære organiske baser, såsom natrium- og kaliumhydroxid, carbonater, såsom natrium- og kaliumhydrogencarbonat, eller tertiære aminer, såsom pyridin, guinoliner eller isoquino-liner.
35 De intermediært dannede salte med formlen (VII), hvor M f.eks. betyder natrium, kalium eller lithium, kan isoleres
O
14
DK 165447 B
i substans; hensigtsmæssigt videreomsættes saltene straks uden forudgående isolering i reaktionsblandingen.
Fremstillingen af udgangsstofferne med den almene formel (VII) beskrives i talrige litteratureksempler (jf.
5 f.eks. H. Hettier, Advances in Heterocyclic Chemistry 15, 234 ff (1973)).
De fortrinsvis anvendte forbindelser med den almene formel (XV) er ligeledes kendte i litteraturen.
b) Omsætning af en forbindelse med den almene formel 10 (IV) med en forbindelse med den almene formel (V) ifølge følgende formelskema: 1 // \ /x— is y—u n-a-nh2 ♦ o | -- j \=r Ν' \-/ -H20 (IV) (v) 20 12 3 hvori A, X, Y, R , R og R har den ovenfor angivne betydning.
Fortrinsvis gennemføres omsætningen ved højere temperaturer i indifferente organiske opløsningsmidler eller 25 uden opløsningsmidler i smelten af reaktionskomponenterne under samtidg afdestillering af reaktionsvandet. Fremgangsmåden gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 100 og 250°C., især mellem 115 og 170°C. Anvendelse af en indifferent gasatmosfære er fordelagtig. Som opløsnings-30 midler til denne reaktion skal f.eks. nævnes tetralin, di-chlorbenzen, xylen, N-methylpyrrolidon, pyridin, diethylen-glycoldimethylether, idet pyridin er særlig foretrukket. Reaktionstiderne er på 1-16 timer, fortrinsvis 2-6 timer.
Ved gennemførelsen af fremgangsmåden anvendes pr. mol 35 af forbindelsen (IV) mindst 1 mol af forbindelsen (V) .
O
15
DK 165447 B
Oparbejdningen sker hensigtsmæssigt på den samme måde som beskrevet ved fremgangsmådevariant a).
De som forprodukter anvendte rv-aminoalkylpiperaziner med den almene formel (IV) kan fremstilles ifølge i og for 5 sig kendte metoder, f.eks. ifølge det følgende reaktionsskema : jJ~\ / \ /r* r-\
Nsn7 \_t * \ r\ rAn4'CN
ai) «XV1> (XVII) 15 HwTV 7 \ - R \ y~ N N-A-NH, W/ \_/ 2 (IV) 20 idet forbindelser med den almene formel (II) alkyleres med kendte halogenalkylnitriler med den almene formel (XVI), hvori n betyder antallet af methylengrupper i alkylenkæden, og A har den ovenfor angivne betydning, idet grupperingen 25 -CH2“CH(OH)-CH2“ er holdt udenfor, og de fremkomne cyanforbindelser med den almene formel (XVII) reduceres til de substituerede piperaziner (IV). Reduktionen sker fortrinsvis i diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran med metalorganiske forbindelser, fortrinsvis med lithium-30 aluminiumhydrid. Der arbejdes fortrinsvis ved de organiske opløsningsmidlers kogetemperaturer. De anvendte arbejdsmåder er f.eks. beskrevet i X.-H. Wu et al., J. Med. Chem. 12, 876 (1969) og Y.-H. Wu, J. Med. Chem. 15, 477 (1972).
Forbindelserne med den almene formel (IV) kan frem-35 stilles ifølge kendte metoder, f.eks. ifølge følgende reaktionsskema:
O
16
DK 165447 B
iJTλ / \ _NH + Z - A - Jj (II) (Ilia) -" R'~^~ V" “ - A * 10 \=/ \_y γΛ^ (Ib) 15 ^ -OO ' A ' NIi2 (IV) 20 Pyrimidylpiperaziner med den almene formel (II), hvori R^" har den ovenfor angivne betydning/ omsættes først med forbindelser med den almene formel (Illa) , hvori A har den ovenfor angivne betydning og særlig foretrukket betyder ethylen, propylen eller butylen, og Z har den ovenfor angivne betydning 25 og foretrukket betyder chlor eller brom, særlig foretrukket brom, på den under fremgangsmåde a) udførligt beskrevne måde til dannelse af forbindelser med den almene formel (Ib) . Fremstillingen af forbindelserne med formlen (II) beskrives udførligt ovenfor. Forbindelserne med formlen 30 (Illa) er kendte og er købeprodukter. Forbindelserne med den almene formel (Ib) er hidtil ukendte og udgør samtidig specielle eksempler på de her omhandlede forbindelser med den almene formel (I).
Omdannelsen af forbindelserne med formlen (Ib) til 35 de hidtil ukendte 4/-aminoalkylpiperazin-derivater med den almene formel (IV) kan ske ved, at der på i og for sig kendt
O
17
DK 165447 B
måde foretages en phthalimidspaltning ved opvarmning af forbindelserne med formlen (Ib) i mineralsyrer, fortrinsvis i koncentreret saltsyre, eller ved opvarmning med hydrazinhydrat i vandholdige alkoholer, fortrinsvis i vandholdigt 5 methanol, ethanol, propanol eller isopropanol. Oparbejdningen af reaktionsblandingerne sker på den gængse måde (jf.
J.W. Griffin oq D.H. Hey, J. Chem. Soc. 1S52, 3334).
2
Forprodukterne med den almene formel (V), hvori R , 3 R , X og Y har den ovenfor angivne betydning, idet fortrins-2 3 10 vis R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller chlor, x og Y er ens og betyder carbonyl, eller X betyder carbonyl, når Y betyder gruppen -C0-CH2-, kan fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder.
c) Omsætning af en forbindelse med den almene formel 15 (XVIII) med en forbindelse med den almene formel (VII) ifølge følgende reaktionsskema: 20 V-J* N — A —Z + M - --- (I) N \-f (XVIII) (VII) 12 3 25 hvori A, Μ, X, Y, Z, R,R og R har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen gennemføres eventuelt i et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, f.eks. i acetone, di-ethylketon, acetonitril, benzen, toluen, xylen, dioxan, te-30 trahydrofuran, chlorbenzen, tetramethylurinstof, dimethyl-formamid, dimethylsulfoxid, i alkoholer, fortrinsvis i propanol, butanol eller i blandinger af disse alkoholer med dimethylformamid og hensigtsmæssigt alt efter reaktionsdygtigheden af gruppen Z ved temperaturer mellem 0 og 150°C, 35 dog fortrinsvis ved kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Reaktionsvarigheden kan andrage 1-48 timer,
DK 165447B
O
18 fortrinsvis 2-20 timer, afhængigt af reaktionsdygtigheden af gruppen Z i (XVIII).
Det er fordelagtigt med nærværelse af et syrebindénde middel, f.eks. et alkoholat, såsom natrium- eller kaliurame-5 thylat eller natrium- eller kaliummethylat, et alkalimetal-hydroxid, såsom natrium-, kalium- eller lithiurahydroxid, et alkalimetalcarbonat, såsom kalium- eller natriumcarbonat, kalium- eller natriumhydrogencarbonat, et alkalimetalamid, såsom natrium- eller kaliumamid, et alkalimetalhydrid, såsom 10 natriumhydrid, eller en tertiær organisk base, såsom triethyl-amin, pyridin eller guinolin, eller et reaktionsfremmende middel, f.eks. kaliumiodid.
De som forprodukter anvendte forbindelser med den almene formel (XVIII) kan fremstilles ifølge i og for sig kendte 15 metoder, f.eks. ifølge følgende reaktionsskema: / v rW' ^V-R7 + H - N N-A-OH (XVIII) \=s \—I _ t
(X) (XIX) R—^ y—^—A-OH
yf (XXI)
Ri/ 1'\— N ^NH + Cl - A - OR10 \=Γ \_/ (II) (XX) 30 idet enten forbindelser med den almene formel (X), hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, i det foreliggende tilfælde fortrinsvis hydrogen eller phenyl, ganske særlig foretrukket hydrogen, R7 betyder halogen, særlig 35 foretrukket chlor, omsættes med kendte eller købe-
O
19
DK 165447 B
lige hydroxyalkylpiperaziner med den almene formel (XIX) , hvori A har den ovenfor angivne betydning/ i det foreliggende tilfælde særlig foretrukket betyder n-propylen, eller idet forbindelser med den almene formel (II), hvori R1 har den 5 ovenfor angivne betydning, i det foreliggende tilfælde fortrinsvis betyder hydrogen eller phenyl, ganske særlig foretrukket betyder hydrogen, omsættes med kendte eller købelige forbindelser med den almene formel (XX), hvori A har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis betyder ethylen, pro-10 pylen eller butylen, ganske særlig foretrukket betyder buty-len, og betyder hydrogen eller acetyl, i det foreliggende tilfælde især betyder acetyl, under kendte alkyleringsbetin-gelser til dannelse af forbindelser med den almene formel (XXI), fortrinsvis uden opløsningsmiddel eller i indifferen-15 te opløsningsmidler, f.eks. acetone, acetonitril, benzen, toluen, xylen, dioxan, tetrahydrofuran, chlorbenzen, dimethyl-formamid eller dimethylsulfoxid, ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 40 og 120°C.
Det er fordelagtigt med nærværelse af et syrebindende 20 middel, såsom kaliumcarbonat eller en tertiær organisk base, f.eks. triethylamin eller pyridin. Oparbejdningen af blandingerne sker på kendt måde.
Mellemproduktet med den almene formel (XXI) aktiveres ifølge velkendte gængse arbejdsmetoder til dannelse af mel-25 lemproduktet (XVIII). Eksempelvis dannes ved indvirkningen af thionylchlorid på forbindelserne med formlen (XXI) mellemprodukterne med formlen (XVIII), hvori Z betyder chlor.
På lignende måde fås bromider og iodider. Tosylater og mesylater svarende til formlen (XVIII) fås ved gængse 30 laboratoriemetoder.
d) Omsætning af en forbindelse med den almene formel (Vl-a) med en forbindelse med den almene formel (Vll-a) ifølge følgende reaktionsskema 35
O
20
DK 165447 B
λ * ”CX5 5 w ® R3 (Vl-a) (VII-a) 12 3 10 hvori A, W, Xf Y, R , R og R har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen gennemføres eventuelt i et opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, acetonitril, te- tramethylurinstof, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dibu- 15 tylether, i alkoholer, fortrinsvis i propanol, n-butanol eller amylalkohol, særlig foretrukket i n-butanol eller di- o methylformamid ved temperaturer mellem 20 og 180 C, fortrinsvis mellem 80 og 160°C, særlig foretrukket ved kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Det er fordelagtigt 20 med nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat, såsom natriummethylat eller natriumethylat, et alkalimetal-hydroxid, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, et alkalimetalcarbonat, såsom kaliumcarbonat, et alkalimetalamid, såsom natriumamid eller kaliumamid, et alkalimetal-25 hydrid, såsom natriumhydrid, eller en tertiær organisk base, såsom triethylamin eller pyridin.
Fortrinsvis omsættes molære mængder af forbindelserne med. den almene formel (Vl-a), hvori R1 betyder hydrogen, og W betyder chlor eller brom, og n betyder 1 eller 2, med for- 2 3
30 bindeiser med den almene formel (Vll-a) , hvori R og R
har den ovenfor angivne betydning, og X og Y betyder carbonyl eller sulfonyl, i dimethylformamid eller n-butanol ved kogetemperaturen af det angivne opløsningsmiddel i nærværelse af molære mængder kaliumcarbonat. Reaktionsvarigheden kan 35 andrage 2-24 timer, fortrinsvis 4-12 timer. Reaktionen er kendt teknik og beskrives i britisk patentansøgning GB
21
DK 165447 B
2 085 436 A. De ovenfor foretrukne nævnte forbindelser med den almene formel (Vl-a) er kendte. Deres fremstilling beskrives i den ovennævnte ansøgning.
Til fremstilling af forbindelser med den almene 12 3 5 formel (la), hvori A, X, R , R og R har den ovenfor an- 4 4 givne betydning, og Y betyder-CO-N (R )-, idet R fortrinsvis betyder hydrogen eller methyl, e) omsættes en forbindelse med den almene formel 12 3 4 (VIII), hvori R , R , RJ, R , A og X har den ovenfor angivne 12 4 10 betydning, idet R og R^ fortrinsvis betyder hydrogen, R4 fortrinsvis betyder hydrogen eller methyl, og A især betyder ethylen, propylen eller butylen, med en forbindelse med den almene formel (IX), hvori R5 og R6 har den ovenfor angivne c r betydning, idet især R og R kan være ens og betyder chlor 15 eller en imidazolyl-(2)-gruppe, eller R5 betyder chlor, og R^ betyder ethoxy eller phenoxy, ifølge følgende reaktionsskema: r1hC^G*a-Q^r3 ♦ -'is.
R4 (VIII) (IX) 25
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, benzen, toluen, xylen, 30 chlorbenzen, dioxan, tetrahydrofuran eller acetonitril, fortrinsvis i toluen eller chlorbenzen, hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved kogetemperaturen mellem 40 og 130°C. Omsætningen kan fordelagtigt foretages i nærværelse af egnede protonacceptorer, såsom trime-35 22
DK 165447 B
thylamin, triethylamin, N,N-dimethylanilin, heterocycliske baser, såsom pyridin, picoliner, kollidiner, quinoliner eller isoquinolin; fortrinsvis anvendes triethylamin.
Ved gennemførelsen af denne omsætning anvendes 5 fordelagtigt pr. mol af forbindelsen (VIII) forbindelsen (IX) i et overskud på 0,1-2 mol.
Oparbejdningen sker hensigtsmæssigt ved inddampning af reaktionsopløsningen, optagelse af koncentratet i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, alkalise-10 ring med en egnet base, f.eks. ammoniak-opløsning, og rensning, eventuelt ved hjælp af chromatografi på silicagel eller aluminiumoxid eller andre egnede adsorbenser.
De som forprodukter anvendte forbindelser med den almene formel (VIII) ΛΛ Λ s’-V V—P n-a-nh-x—'n (VIII) \=/\-J WS3 30 'Jr R4 hvori R1, R2 og X har den ovenfor angivne betydning, og R1, R4 og A betyder de ovennævnte foretrukne grupper, er hidtil ukendte. De kan fremstilles ved, at de hidtil ukendte nitro-25 forbindelser med den almene formel (XXII) r1-^ N-A-HN-X—(XXII) 30 ^^ 02n 3 1 2 hvori R , R og X har den ovenfor angivne betydning, R fortrinsvis betyder hydrogen, og A fortrinsvis betyder ethylen, 35 propylen eller butylen, reduceres med egnede reduktionsmidler til dannelse af aminoforbindelserne med den almene formel
O
23
DK 165447 B
(VIII) (med R4 = H) .
Til fremstilling af forbindelserne (VIII) opløses nitroforbindelsen med formlen (XXII) i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. i alkoholer, fortrinsvis i methanol eller 5 ethanol, der tilsættes overskydende hydrazinhydrat i et molforhold på 1:5, fortrinsvis i et molforhold på 1:3, og en hydreringskatalysator, f.eks. palladium, palladiumcarbon eller Raney-nikkel, fortrinsvis palladiumcarbon, og blandingen opvarmes 0,5-5 timer til 30-100°C, fortrinsvis 0,5-2 10 timer til 65-80°C.
Oparbejdningen af reaktionsblandingerne sker helt igennem på almindelig kendt måde.
De ovennævnte hidtil ukendte nitroforbindelser med den almene formel (XXII) kan fremstilles på alment gængs 15 og kendt måde, idet de hidtil ukendte aminer med den almene formel (IV) 20 hvori r1 fortrinsvis betyder hydrogen, og A fortrinsvis betyder ethylen, propylen eller butylen, acyleres med kendte forbindelser med den almene formel (XXIII) 25 R1 II (XXIII) 30 7^“* 30 '3 r·* 3 hvori R , R og X har den ovenfor angivne betydning.
Reaktionen sker i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis i toluen, i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks.
35 med triethylamin, pyridin eller 10-20%'s natrium- eller kali-umhydroxidopløsning. Oparbejdningen sker på gængs måde·
O
24
DK 165447 B
De ovennævnte hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (VIII) R2 X—/ Y™A (VIII) Υ=Λ N-f \==^R3 \* 10 2 3 1 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, R for- 4 trinsvis betyder hydrogen, og R fortrinsvis betyder hydrogen eller methyl, kan, såfremt X betyder carbonyl, for-15 trinsvis fremstilles ud fra de let tilgængelige isatosyre-anhydrider med den almene formel (XXIV) PCX ™ R3 R4 2 3 4 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, R for- 25 trinsvis betyder hydrogen eller methyl, og X betyder carbonyl, ved omsætning med aminerne med den almene formel (IV) ao , h2n-a-n n—^ \ r dv) hvori R"^ fortrinsvis betyder hydrogen, og A fortrinsvis be-35 tyder ethylen, propylen eller butylen. Reaktionen er beskrevet af T. Kappe og W. Stadlbauer i: Advances in Heterocyclic 25
DK 165447 B
Chemistry (Ed.: A.R. Katritzky), bind 28, s. 127-182, Academic Press New York, 1981.
De ovennævnte forbindelser med de almene formler (II), (IV) og (XII) har fremragende centralnervøse virkninger, 5 især antidepressive og anxiolytiske virkninger.
De beskrevne mellemprodukter med den almene formel (VIII) R2 3 (VIII) ,
HM R
έ4 15 har gode central-nervøse virkninger, især antidepressive og anxiolytiske virkninger.
Eksempelvis undersøges de psychotrope egenskaber af de her omhandlede stoffer som følger: 20 1. Amphetamin-potensering
Antidepressivt virksomme stoffer potenserer den araphetamin-inducerede stereotype opførsel hos rotter. Den angivne DE^-g-værdi er den dosis, ved hvilken den ampheta-min-inducerede opførsel efter indgivelse af 2 mg/kg DL-25 amphetaminsulfat i.v. forstærkes med 50%.
Lit.: J.L. Howard et al., i: Antidepressants: Neuro-chemical, Behavioral and Clinical Perspectives, udgivet af S.J. Enna et al., Raven Press, New York, s. 107-120, 1981.
30 Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler:
Stof DE50 i.p.)
Eksempel 1 18 4 3 35 8 1 20 5
DK 165447B
O
26 2. Tetrabenazin-antagonisme
Antidepressiva antagoniserer den af tetrabenazin inducerede ptosis hos mus. DE^-Værdien angiver den dosis, ved hvilken den af tetrabenazin (20 mg/kg i.p.) inducerede 5 ptosis reduceres med 50%.
Lit.: J.L. Howard et al., i: Antidepressants: Neuro-chemical, Behavioral and Clinical Perspectives, udgivet af S.J. Enna et al., Raven Press, New York, s. 107-120, 1981.
Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler: 10 Stof DE50 (mg/kg i.p.)
Eksempel 6 40 18 21 15 3. Adfærdsfortvivlelse ("Behavioral Despair")
Rotter udviser - i en med vand fyldt glascylinder - først hastige svømmebevægelser, som afløses af stadigt længere blivende faser af immobilitet. Talrige antidepressiva 20 med forskellig kemisk struktur forkorter varigheden af denne immobilitet. DE^-Værdien angiver den dosis af et forsøgsstof, ved hvilken immobiliteten reduceres med 50% i løbet af forsøgstidsrummet.
Lit.: R.D. Porsolt et al., Europ. J. Pharmacol. 47, 25 379-391, 1978.
Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler:
Stof DE50 i.p·).
Eksempel 4 12 8 33 30 12 50 4. Tedeschi-forsøg
Anxiolytika bevirker hos mus en reduktion af den chok-35 inducerede agressive adfærd. DE^p-Værdien angiver den dosis, ved hvilken den agressive adfærd reduceres med 50% i løbet af forsøgstidsrummet.
Lit.: Tedeschi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 28-34, 1954.
O
27
DK 165447 B
Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler;
Stof DE50 (mg//kg i*P·) * Eksempel 4 20 6 15 5 7 5 8 12 12 16 15 6 18 9 10 19 5 22 0,3 25 0,1 27 4 32 5 15 33 7 36 4 37 7 74 2 78 7 20 82 3 88 7 5. Passiv undgåelsesadfærd
Rotter får efter indtrædelse i en mørklagt boks et 25 elektrochok og undgår derpå at betræde boksen igen. Under indflydelse af anxiolytika betræder rotterne boksen trods chokerfaringen. Tiden indtil indtrædelse i boksen stoppes.
Den lavest virksomme dosis (NWD) angives i mg/kg.
Lit.: Ader et al., Psychon. Sci. 26, 125-127, 1972: 30 Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler:
Stof NWD (mg/kg i.p.)
Eksempel 4 Ϊ 7 0,5 10 1 35 11 1 18 1
O
28
DK 165447 B
6. Serotonin-receptor
Den direkte eller indirekte påvirkning af serotonin-systemet med eksempelvis anxiolytiske, tranquiliserende, neu-roleptiske eller antidepressive virksomme stoffer er kendt.
5 Her omhandlede stoffer interagerer specifikt med serotonin-receptorer fra kalve-hippocampus. Der er angivet den koncentration, ved 3 hvilken 50% af det anvendte H-serotonin fortrænges (K^-værdier).
Lit.: S.L. Peroutka og S.H. Snyder, Molec. Pharma -10 col.' 16, 687, 1979.
Som eksempler skal fortrinsvis nævnes:
Stof Ki (nM) 15 ”
Eksempel 1 10 7 20 10 14 11 30 19 30 20 24 20 32 10 33 60 36 9 37 80 25
De ovennævnte virkningseksempler skal illustrere og tydeliggøre opfindelsen» 30 Til den foreliggende hører farmaceutiske præparater, som foruden ikke-toksiske, indifferente, farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder én eller flere af de her omhandlede forbindelser eller deres salte, eller som består af én eller flere af de her omhandlede forbindelser eller 35 deres salte.
O
29
DK 165447 B
Til den foreliggende opfindelse hører også farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, at præparaterne foreligger i form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, 5 hvis indhold af virksomt stof svarer til en brøkdel eller et mangefold af en enkelt dosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkelte doser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkelt dosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde virksomt stof, som indgives ved en 10 indgivelse, og som sædvanligvis svarer til en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdel af en dagsdosis.
Ved ikke-toksiske, indifferente, farmaceutisk egnede bærestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og formuleringshjælpemidler 15 af enhver art.
Som foretrukne farmaceutiske præparater skal nævnes tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner.
Tabletter, dragéer, kapsler, piller og.granulater 20 kan indeholde det eller de virksomme stoffer foruden de gængse bærestoffer, såsom (a) fyld- og strækkemidler, f.eks. stivelse, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannitol og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxymethylcellulose, alginater, gelatine, polyvinylpyrrolidon, (c) fugtigheds-25 bevarende midler, f.eks. glycerol, (d) desintegreringsmidler, f.eks. agar-agar, calciumcarbonat og natriumhydrogen-carbonat, (e) opløsningshæmmende midler, f.eks. paraffin, og (f) resorptionsfremmende midler, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fugtemidler, f.eks. cetylalkohol, 30 glycerolmonostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og bentonit, og (i) glidemidler, f.eks. talkum, calcium-og magnesiumstearat og faste polyethylenglycoler eller blandinger af de under (a) til (i) anførte stoffer.
Tabletterne, dragéerne, kapslerne, pillerne og gra-35 nulaterne kan være forsynet med de gængse, eventuelt opalis er ingsmiddelholdige, overtræk og omhyldninger og kan også
O
30
DK 165447 B
være sammensat således, at de, eventuelt forhalet, afgiver det eller de virksomme stoffer kun eller fortrinsvis i en bestemt del af mave-tarmkanalen, hvorved der som omhyl-ningsmasser f-eks. kan anvendes polymerstoffer og vokser.
5 Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt sammen med et eller flere af de ovenfor angivne bærestoffer også foreligge i mikroindkapslet form.
Suppositorier kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de gængse vandopløselige eller vanduop-10 løselige bærestoffer, f.eks. polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. kakaofedt, og højere estere (f.eks. C14~alkohol med C^g-fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.
Opløsninger og emulsioner kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom 15 opløsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgator, f.eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethyl-acetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3--butylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie., ricinusolie 20 0g sesamolie, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfuryl-alkohol, polyethylenglycoler og sorbitan-fedtsyréesteré-eller blandinger af disse stoffer.
Til parenteral indgivelse kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.
25 Suspensioner kan foruden det eller de virksomme stof fer indeholder de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylenglycol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearylalkoho-ler, polyoxyethylensorbitol- og -sorbitanestere, mikrokry-30 stallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonid, agar--agar og traganth eller blandinger af disse stoffer.
De nævnte formuleringsformer kan også indeholde farvemidler, konserveringsstoffer samt lugt- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eukalyptus-35 olie, og sødemidler, f.eks. saccharin.
O
31
DK 165447 B
De terapeutisk virksomme forbindelser skal i de ovenfor anførte farmaceutiske præparater være til stede fortrinsvis i en koncentration på ca. 0,1 til 99,5, fortrinsvis på ca. 0,5 til 95 vægt-% af den samlede blanding.
5 De ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan for uden forbindelser med formlen (I) og/eller deres salte også indeholde andre farmaceutiske virksomme stoffer.
Fremstillingen af de ovenfor anførte farmaceutiske præparater sker på gængs måde ifølge kendte metoder, f.eks.
10 ved blanding af det eller de virksomme stoffer med bærestoffet/ bærestofferne.
De virksomme stoffer eller de farmaceutiske præparater kan fortrinsvis indgives oralt, parenteralt og/eller rek-talt, fortrinsvis oralt og parenteralt, især oralt og in-15 travenøst.
Sædvanligvis har det vist sig fordelagtigt at indgive det eller de virksomme stoffer ved parenteral (i.v. eller i.m.) indgivelse i mængder på ca. 0,01 til ca. 10, fortrinsvis 0,1 til 1 mg/kg legemsvægt pr. 24 timer og ved oral 20 indgivelse i mængder på ca. 0,05 til ca. 100, fortrinsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvægt pr. 24 timer, eventuelt i form af flere enkelte indgivelser til opnåelse af de ønskede resultater. En enkelt indgivelse indeholder det eller de virksomme stoffer fortrinsvis i mængder på ca. 0,01 til 25 ca. 30, især 0,03 til 3 mg/kg legemsvægt.
Det kan imidlertid være nødvendigt at afvige fra de nævnte doseringer, nærmere bestemt i afhængighed af arten og legemsvægten af det behandlede objekt, arten og alvorligheden af sygdommen, arten af præparatet og indgivelsen 30 af lægemidlet samt tidsrummet eller intervallet, i løbet af hvilket indgivelsen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tils traskkel i gt at anvende mindre end den ovennævnte mængde virksomt stof, medens i andre tilfælde den ovenfor anførte mængde virksomt stof skal overskrides. Fastlæggel-35 sen af den nødvendige optimale dosering og indgivelsesarten af det virksomme stof kan let foretages af enhver fagmand
O
32
DK 165447 B
på grund af hans faglige viden.
Den foreliggende opfindelse illustreres yderligere ved hjælp af de følgende eksempler, hvoraf eksempel 1-39 74-90 og 96 illustrerer fremstillingen af forbindelserne 5 ifølge opfindelsen, og de øvrige eksempler illustrerer fremstillingen af udgangsforbindelser og mellemprodukter.
Eksempel 1 10 Fremstilling af (2- (4—(4—(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)- -butyl)-isoindol-1,3(2H)dion
O
o 0,2 Mol 2-(4-brombutyl)-isoindol-1,3(2H)dion og 0,2 20 mol 1-(2-pyrimidyl)-piperazin omrøres med 0,2 mol K2C03 natten over under en ^-atmosfære ved 120-130°C. Derefter inddampes der til tørhed. Der tilsættes vand, og remanensen optages i methylenchlorid. Efter tørring af den organiske opløsning inddampes der, og der fås en olie, som krystal-25 liserer ved udrivning med cyclohexan.
Udbytte: 96% af det teoretiske. Smp. - 138°C.
På analog måde fremstilles: 30 Eksempel Smp. (°C) . Udbytte, % nr._Formel_af det teoretiske 2-(2-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)ethyl)isoindol-1,3(2H)dion
O
35 2 /~N\ r~\ 124° 45 N\_^CH2^ 2~ ^ J (fra cyclohexan)
O
33
DK 165447 B
o
Eksempel Smp. (°c). % Udbytte nr._Formel_af det teoretiske 5
O
3 jf\ ^ 95° 46 (CH2) 3~ (fra cyclohexan)
O
10 15 Eksempel 4
Fremstilling af 2-(4-(4-(5-phenyl-2-pyriraidinyl)-l--piperazinyl)-butyl)-isoindol-1,3 (2H)dion.
ΟΟΌ- o 25 0,05 Mol 2-(4-brombutyl)-isoindol-1,3(2H)dion og 0,05 mol 1- (5-phenyl-2-pyrimidinyl) -piperazin opvarmes sammen med 0,05 mol K2C03 i 80 ml chlorbenzen under en N2-atmosfære i 8 timer under omrøring til 130°C. Efter afkøling inddampes der indtil tørhed på en rotations fordamper. Der sættes vand 30 til remanensen, som optages i methylenchlorid. Den tørrede methylenchlorid-opløsning sættes til en silicagelsøjle og elueres med CH2Cl2/isopropanol (10:1). Dernæst omkrystalliseres stoffet.
Udbytte: 88% af det teoretiske. Smp. 126°C (fra cyclo- 35 hexan).
O
34
DK 165447 B
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_ (°C) (af teor.) 5 2-(2-(4-(5-Phenyl-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)-5 -ethylisoindol-1,3(2H)dion ΟΌΌ· (ca^-\X5 o 10 178 49% 6 2-(3-(4-(5-Phenyl-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)--propyl)-isoindol-1,3(2H)dion
CH^bO- ,cH^-yO
o 20 148 62% 7 2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl)-butyl)--1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
CHD*" (CH^'vQ
137-138 53% 30 (fra isopropanol) hydrochlorid: 221-222° 35
O
35
DK 165447 B
Eksempel Snip. Udbytte nr._Formel _(°C)_(af teor.) 8 2- (4- (4- (5- (2-Chlor-6-fluorphenyl) -2-pyrimidinyl) -5 -1-piperazinyl)-butyl)-isoindol-1,3(2H)dion
10 F O
123-124 82% 9 2- (4-(4- (5-Phenyl-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl) --butyl)-1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid OG-O (αί2,<·ν0 0*\ 20 15 3 6 3,5% 10 (fra ethanol) 2- (4- (4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -butyl) --5-chlor-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid 25 /=V / \ 120-121 30% 30 (fra isopropanol) 11 2- (4- (4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)--6-chlor-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
O
o* \ 35 /=\ / \
O
36
DK 165447 B
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C)_(af teor.) 154-155 34% (fra isopropanol) 5 12 2- (4- (4- (5- (3/4-Dimethoxyphenyl) -2-pyrimidinyl) --1-piperazinyl)-butyl)-isoindol-1,3(2H)dion
h3c-o O
10 (^·ψθ o 169-170 89% (fra ethylacetat) 15 13 2- (4- (4- (5- (4-Chlorphenyl) -2-pyrimidinyl) -1-pipe-razinyl) -butyl) -isoindol-1,3 (2H) dion 20 a<Kyc^<-to o 192-193 70% 14 25 2- (3-(4- (5- (4-Chlorphenyl) -2-pyrimidinyl) -1- -piperazinyl) -propyl) -isoindol-1,3 (2H) dion ciO€ o 174-175 56% 15 2- (2- (4- (5- (4-Chlorphenyl) -2-pyrimidinyl) -1-35 -piperazinyl) -ethyl) -isoindol-1,3 (2H) dion 37
DK 165447 B
o
Eksempel Snip. Udbytte nr._Formel____(°C)_(af teor.) s
O
209-210 52% 16 10 2-(4- (4- (5-(3-Indolyl)-2-pyrimidinyl)-1-pipera- zinyl)-butyl)-isoindol-1,3(2H)dion Q 0 o 163-164 66% 2o Eksempel 17
Fremstilling af 2- (4- (4-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-1--piperazinyl)-butyl)-5,6-dichlorisoindol-l,3(2H)dion o-oo— o 0,005 Mol 4,5-dichlorphthalsyreanhydrid og 0,005 mol 1-(4-aminobutyl)-4-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-piperazin koges 30 i 20 ml absolut pyridin i flere timer under ^-atmosfære og under tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreres det udkrystalliserede produkt, og det vaskes med isopropylether. Udbytte: 90% af det teoretiske. Smp. 206-207°C.
35
O
38
DK 165447 B
Eksempel 18
Fremstilling af 2- (3-(4-(5-(4-chlorphenyl)-2-pyrimi-dinyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxypropyl)-isoindol-1,3(2H)dion o 10 0,022 Mol 2-(2,3-epoxypropyl)-isoindol-1/3(2H)dion, 0/02 mol 1-(5-(4-chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-piperazin og 70 ml isopropanol opvarmes i 2 timer til kogning. Blandingen inddampes, og remanensen renses ved søjlechromatografi 15 over "Kieselgel 60". Efter eluering med methylenchlorid/-alkohol (96:4) omrøres forbindelsen med alkohol, og den 'fraskilles ved sugning.
Udbytte: 88% af det teoretiske. Smp.: 180-181°C.
20 Eksempel 19
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl)-butyl)-isoquinolin-1,3(2H,4H)dion 0,02 Mol 2-benzopyran-l,3(4H)dion og 0,02 mol 1-(4--aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin opvarmes under 30 N2-atmosféere og omrøring i 1 time til 160-170°C. Derefter afkøles der, og materialet opløses i methylenchlorid. Materialet renses over en silicagelsøjle (elueringsmiddel: CH2Cl2/iPrOH (10:0,5)).
Udbytte: 33% af det teoretiske. Smp.: 103-104°C.
35
O
39
DK 165447 B
På analog måde fremstilles;
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel _(°C) (af teor.) 5 20 2- (4- (4- (5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2-pyrimidinyl) --1-piperazinyl)-butyl)-isoquinolin-1,3(2H,4H)dion 179-180 51% 21 15 2-(4-(4-(5-Phenyl-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)- -butyl)-isoindol-l,3(2H)dion 20 ff
O
126 60% 25 Eksempel 22
Fremstilling af 2- (4- (4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazi-nyl)-butyl)-5-fluor-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-l,l-dioxid 1 0,02 Mol 5-fluor~2-(4-brombutyl)-l,2-benzoisothiazol--3(2H)on-l,l-dioxid og 0,02 mol 1-(2-pyrimidyl)-piperazin 35 omrøres med 0,02 mol KjCO^ i 150 ml absolut DMF i 1 time ved 100°C. Derefter inddampes der. Der tilsættes vand, og det organiske materiale optages i methylenchlorid. Den tørrede
O
40
DK 165447 B
CH2Cl2-fase sættes til en silicagelsøjle og elueres med CH2C12/CH30H (95:5).
Udbytte: 34% af det teoretiske. Smp.: 138-139°C.
På analog måde fremstilles: 5
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 23 2-(4-(4-(5-Iodo-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-10 -butyl)-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-l,l-dioxid
O
15 124-125 40% 24
2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-6--nitro-1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-l,l-dioxid 20 O
O § 25 16 8 4 5% 25 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid OO (CB2’3'vI5 // \ O Ό 131 50% 35
O
41
DK 165447 B
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°c) (af teor«) 26 2-(4-(4-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-5 butyl)-1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
O
-&C
-N
o o 10 124-125 40% 27 2- (4-(4-(5- (3-Trifluormethylphenyl) -2-pyrimidinyl)--1-piperazinyl)-butyl)-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-l,l-diox-16 id 0
W/A» i (J
cr N
3 .0 0 20 144-145 40% 25 Eksempel 28
Fremstilling af 3-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) -butyl)-quinazolin-2,4(lH,3H)dion
H
Til 0,02 mol N- (4- (4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-35 -butyl)-2-aminobenzoesyreamid, 0,04 mol triethylamin og 80 ml absolut toluen sættes under omrøring en opløsning af 0,028 mol phosgen i 20 ml absolut toluen. Efter at den
O
42
DK 165447 B
eksoterme reaktion er klinget af, omrøres der i yderligere 2 timer. Der koncentreres og rystes med methylenchlorid og fortyndet vandigt ammoniak. Den organiske fase befries for opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalliseres.
5 Smp.: 187-188°C (fra ethylacetat). Udbytte: 59% af det teoretiske.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 10 29 3-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--guinazolin-2,4(lH,3H)dion CK> O “ H ' 177-178 74% (fra ethylacetat) 20 30 3-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)--6-chlor-quinazolin-2,4(IH,3H)dion
H
181-182 44% 30 (fra ethylacetat) 1 35 3-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--6-chlor-quinazolin-2,4(IH,3H)dion
DK 165447 B
O
43
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 5 ff ry {ch2 } -¾- n w 1 ’/aj
H
10 245-246 76% (fra DMF) 32 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)-15 -l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-l,l-dioxid a/—\ °2 20 0 » 182,4 93% (fra ethylacetat) 33 25 2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)- -1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid ck>«v^5o
° H
131,6 83% (fra isopropanol) 35
O
DK 165447B
44
Eksempel 34
Fremstilling af 3- (3- (4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazi-nyl)-propyl)-l-methylquinazolin-2,4(IH,3H)dion ch3 10 0,02 Mol 3- (3- (4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-pro pyl)-quinazolin-2,4 (IH, 3H) dion sættes til 100 ml absolut DMF, der tilsættes 0,02 mol natriumhydrid (55-60%*s dispersion) , og der omrøres i 1 time. Efter tilsætning af 0,02 mol methyliodid omrøres der i yderligere 3 timer, blandingen 15 hældes i 300 ml vand, og der udrystes med methylenchlorid.
Den organiske fase koncentreres, og remanensen renses ved søjlechromatografi over "Kieselgel 60". Efter eluering med methylenchlorid/methanol (95:5) omkrystalliseres forbindelsen.
20 Smp.: 158-159°C (fra ethylacetat). Udbytte: 77% af det teoretiske.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 25 35 3- (4- (4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -butyl) --6-chlor-l-methyl-quinazolin-2,4(IH,3H)dion , Ck>">v£^)r
CH
3 148-149 76% (fra ethylacetat) » 35
O
45
DK 165447 B
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 36 2- (3- (4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -propyl) -5 -4-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid ° y CHIC) 3 121,7 58% (fra isopropanol) 37 •15 2- (4- (4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -butyl) - -4-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid
20 0 I
CH3 131,6 70% (fra isopropanol) 25 Eksempel 38
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--butyl) -7-chlor-l, 2,4-benzothiadiazin-3 (4H) on-1,1-dioxid
0 H
0,01 Mol 7-chlor-2-(4-brombutyl)-1,2,4-benzothiadia-35 zin-3 (4H) on-1,1-dioxid opløses i 50 ml DMF, der tilsættes 0,013 mol 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin og opvarmes i 1 time til 100°C. Derefter koncentreres der, og der renses over
O
46
DK 165447 B
"Kieselgel 60". Elueringsmiddel: C^Cl-j/MeOH (95:5).
Udbytte: 43% af det teoretiske. Snip.: 129°C.
Eksempel 39 5 Fremstilling af N- (3- (4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi- nyl) -propyl) -2-aminobenzoe.syreamid <3-0- 0,02 Mol 1- (3-aminopropyl) -4- (2-pyrimidinyl) -pipera-zin opløses i 100 ml absolut dimethyl formamid, der tilsæt-15 tes 0,02 mol isatosyreanhydrid, og der omrøres i 1 time.
Der fortyndes med 50 ml. vand og rystes med ethylacetat, og den organiske fase koncentreres. Der renses ved søjle-chromatografi over "Kieselgel 60". Efter eluering med me-thylenchlorid/methanol (93:7) kan den fremkomne olie kry-20 stalliseres fra ethylacetat med isopropylether.
Smp.: 79-80°C. Udbytte: 80% af det teoretiske.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte 25 nr._Formel_(°C) (af teor.) 40 N-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)--2-aminobenzoesyreamid _N __, 0 30 \ / \ « ζ y-N V- (ch2) 4“NH-C—T^[] 113-114 80% 35 (fra ethylacetat/- isopropylether)
Al
DK 165447 B
O
Eksempel Snip. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 41 N- (3-(4-(2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl)-propyl-5 -2-amino-5-chlor-benzoesyreamid CK> 10 119-120 76% (fra ethylacetat/-isopropyletiier) 42 15 N- (4- (4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -butyl) - -2-amino-5-chlor-benzoesyreamid
>—N y-- O
f_ VNv y~ (CH2l4-ra-i--^>N/C
20 H2sV
118-119 63% (fra ethylacetat) 43 25 N- (3- (4- (2-Pyrimidinyl-l-piperazinyl) -propyl) - -2-methylaminobenzoesyreamid i-N y-- $ / V- (CH2)3-NH-C—t^>j
^ f HN
30 · CH3 102-103 77% (fra ethylacetat/-isopropylether) 35
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 44
O
48
DK 165447 B
N- (4- (4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -butyl) -5 -2-methylaminobenzoesyreamid /—*N j v ® / >\_N V- (CH~) 4-NH-C·—
^w hJUJ
10 J
214-215 65% (dihydrochlorid)
Eksempel 45 15 Fremstilling af N-(4-(4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazi- nyl)-butyl)-2-nitro-benzensulfonsyreamid /=\ /—Λ ?0 \_ξ\J~ (CH2>4-N-S^
20 Cy.'M
0,1 Mol 1-(4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin opløses i 150 ml toluen, der tilsættes 100 ml 20%'s NaOH 25 og under stærk omrøring og isafkøling tildryppes 0,1 mol -2-nitro-benzensulfonylchlorid opløst i 150 ml toluen i løbet af 20 minutter. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og gøres surt med 2N HC1, og toluenet fraskilles.
Den vandige fase gøres ammoniakalsk og udrystes med ethyl-30 acetat, og den organiske fase koncentreres. Remanensen krystalliseres fra ethylacetat/isopropylether.
Udbytte: 77% af det teoretiske. Smp.: 102,3°C.
På analog måde fremstilles: 35
DK 165447B
Eksempel Snip. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 46
O
49 N-(3- (4- (2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)-5 -2-nitro-benzensulfonsyreamid /=s /-Λ H 02 10 2 121,7 78%
Eksempel 47 15 Fremstilling af N-(4-(4-(2-pyriraidinyl)-1-piperazi nyl) -butyl)-2-aminobenzensulfonsyreamid /=\ /—\ H 02 ^^wn-,ch2,4-n-s^v 0,06 Mol N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)--2-nitrobenzensulfonsyreamid opløses i 500 ml MeOH, der 25 tilsættes 2,4 g 5%"s Pd-C og opvarmes til kogning, og der tildryppes 0,17 mol hydrazinhydrat i 50 ml MeOH i løbet af 15 minutter. Efter yderligere 30 minutters kogning fra-filtreres der og koncentreres, og remanensen optages i diethylether, vaskes med vand, koncentreres igen og krystal-30 liseres fra isopropanol/isopropylether.
Udbytte: 86% af det teoretiske. Smp.: 82°C.
På analog måde fremstilles: 35 o
Eksempel Snip. Udbytte nr._Formel_(°c) (af teor.) 48 50
DK 165447 B
N- (3- (4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -propyl) -5 -2-amino-benzensulfonsyreamid 10 61f 4 86%
Eksempel 49 15 Fremstilling af 1-(4-aminobutyl)-4-(5-phenyl-2-pyri- midinyl)-piperazin 20 V=y '-' 0,005 Mol 2-(4-(4-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl- (butyl)-isoindol-1,3(2H)dion og 0,005 mol hydrazin-25 hydrat omrøres i 25 ml ethanol og 0,6 ml 1^0 ved 60-70°C under en ^-atmosfære i 7 timer. Efter afkøling gøres der surt med 7,5 ml 2N HC1, og der fortyndes med 100 ml 1^0. Uopløseligt hvidt produkt (hydrazid) frafiltreres, og opløsningen koncentreres. Det tilbageblevne faste stof rystes 30 i methylenchlorid/2N NaOH og ekstraheres. Efter tørring af den organiske fase koncentreres der. Den halvkrystallinske remanens udrives med isopropylether og krystalliseres. Der omkrystalliseres fra cyclohexan.
Udbytte: 67% af det teoretiske. Smp.: 66-67°C, 35 dihydrochlorid: smp. 7^ 250°C (sønderdeling).
På analog måde fremstilles:
O
51
DK 165447 B
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 50 1-(4-Aminobutyl)-4-(5-(2-fluor-6-chlorphenyl)-5 -2-pyriraidinyl)-piperazinhydrochlorid <IKK><CV<-»H2 -4 HC1 275 93% 10 (sønderdeling) 51 1-(4-Aminobutyl)-4-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)-15 -2-pyrimidinyl)-piperazin H3C-0x_ λ "Λ J7~ H3C~°\_/\_ y~N N- (CH2)4-NH2 20 94-95 79% * 2HC1: 273-275 (sønderdeling) 52 25 1- (3-Aminopropyl)-4-(5-(4-chlorphenyl)-2-pyri midinyl) -piperazin
C1 "(X V1?7 N- (CH2) 3-NH2 30 N
103-104 80% 53 1- (4-Aminobutyl)-4-(5-(3-indolyl)-2-pyrimidi-35 ny1)-piperazin
Eksempel Smp. Udbytte nr. Formel (°C) (af teor.)
O
52
DK 165447 B
G
2>4-NH2 137-138 67% 10
Eksempel 54
Fremstilling af ethyl-4- (5-phenyl-2-pyrimidinyl) -1--piperazincarboxylat
Q-Q- O|0'CA
20 Til 0,1 mol ethyl-4-(aminoiminomethyl)-1-piperazin- carboxylat og 0,1 mol N-(4-dimethylamino-2-(phenyl)-2-pro-penyliden)-N-methylmethaniminiumperchlorat i 400 ml CHgOH sættes 50 ml 2N NaOCH^-opløsning. Efter en halv time tilsættes yderligere 50 ml 2N NaOCHg-oplØsning. Derpå koges 25 der i 3 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes der til tørhed, der tilsættes vand, og den organiske fase optages i C^Cl^ Efter inddampning krystalliseres remanensen.
Udbytte: 58% af det teoretiske. Smp.: 123°C (fra 30 isopropanol).
På analog måde fremstilles: 35 53
DK 165447 B
O-
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 55
Ethyl-4- (5- (2-chlor-6-fluorphenyl)-2-pyrimidi-5 nyl)-1-piperazincarboxylat V-N N-C-0-C2H5 10 106-107 46% 56
Ethyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrimidinyl) --1-piperazincarboxylat 15 LOO\
/“λ JT Nv /-V
Ε,Ο-Ο-Γ V-f \)-N N-C-O-C-H«.
3 w/ \=r \_/ - j 2 5 20 165-16 6 6 6% (fra ethanol) 57
Ethyl-4- (5- (4-chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-1--piperazincarboxylat 25 30 133-134 60% (fra ethanol) 58
Ethyl-4- (5- (3-indolyl) -2-pyrimidinyl) -1-piperazincarboxylat 35
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°c) (af teor.j
O
54
DK 165447 B
O .
o 155-156 55% (fra isopropanol) 10 59
Ethyl-4- (5-(3-trifluorphenyl)-2-pyrimidinyl)-1--piperazincarboxylat f] ^ // \ t ^ v V~\ y-K N-C-0-C-Hj.
is W WN W 3 25 CF3 123-124 55% 20 Eksempel 60
Fremstilling af 1- (5-phenyl-2-pyrimidinyl)-piperazin (XK> 0,04 Mol ethyl-1-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-4-pipera-zin-carboxylat koges med 0,78 mol KOH i 400 ml C2HgOH og 30 40 ml under ^-beskyttelsesgas i 15 timer under tilbage svaling. Blandingen inddampes til tørhed, der tilsættes vand, og remanensen optages i CH2C12. Efter vaskning med · vand fraskilles den organiske fase og inddampes til tørhed, hvorved aminen dannes krystallinsk.
35 Udbytte: 90% af det teoretiske. Smp.: 107-108°C.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 61
O
55
DK 165447 B
1-(5-(2-fluor-6-chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)- 5 -piperazin
Cl
nF
10 87 79% 62 1- (5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl)-piperazin
15 H^C-Q
^ιΓΛη 20 140-141 85% (fra ethylacetat) dihydrochlorid: 298-300 63 25 1- (5- (4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-piperazin “OCK> 30 157-158 83% (fra ethanol) 64 1-(5-(3-Indolyl)-2-pyrimidinyl)-piperazin 35 hnJtø o 56
DK 165447 B
Eksempel Smp« Udbytte nr«_Formel_(°C) (af teor.) 201-202 53% (fra isopropanol) 5 65 1—(5-(3-Trifluorphenyl)-2-pyrimidinyl)-piperazin fif« λλ
W w~Y_/H
10 L· CP3 98-99 79%
Eksempel 66 15 Fremstilling af 1-(5-iod-2-pyrimidinyl)-piperazin
J—(f K NH
'-==N N-1 20 0,02 Mol 2-chlor-5-iodpyrimidin, 0,06 mol piperazin og 100 ml absolut dimethyl formamid opvarmes i 45 minutter til 100° og koncentreres derpå. Den krystallinske remanens rystes med kaliumhydrogencarbonatopløsning og methylenchlo-25 rid. Det i methylenchloridfasen indeholdte stof renses ved søjlechromatografi over "Kieselgel 60”. Den Ved eluering med methylenchlorid/methanol (7:3) fremkomne amin udrøres med isopropylether og fraskilles ved sugning.
Smp.: 135-136°C. Udbytte: 72% af det teoretiske.
30 På analog måde fremstilles:
Eksempel 67 1-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-piperazin 35 /— N ,-v
NH
\=N \-f
O
57
DK 165447 B
Snip. = 39-40°C. Udbytte; 32% af det teoretiske.
Eksempel 68
Fremstilling af 2-(4-brombutyl)-5-c-lor-l,2-benzo-5 isothiazol-3(2H)on-l,l-dioxid “tu-*-*- ,0 0,05 Mol 5-chlor-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1--dioxid sættes til en suspension af 0,05 mol NaH i 100 ml DMF. Derefter tilsættes der 0,2 mol 1,4-dibrombutan. Blan- 15 dingen omrøres ved 100°C i 1 time. Blandingen koncentreres, og remanensen renses over "Kieselgel 60", hvorved der først elueres med cyclohexan og derpå med methylenchlorid/metha-nol (98:2).
Udbytte: 65% af det teoretiske. Smp.: J2-73°C (fra 20 isopropanol).
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 25 69 2-(4-Brombutyl)-6-chlor-l,2-benzoisothiazol--3(2H)on-1,1-dioxid o o 107 73% 70 35 2- (4-Brombutyl)-5-fluor-l,2-benzoisothiazol- -3 (2H)on-1,1-dioxid
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_;_(°C) (af teor.)
O
58
DK 165447 B
s; o'>> 75 54% 71 10 2-(4-Brombutyl)-6-fluor-l,2-benzoisothiazol- -3 (2H)on-1,1-dioxid £V>-,CH2)4-Br 15 V ** F o o 72-73 78% 72 2-(4-Brombutyl)-6-nitro-l,2-benzoisothiazol-20 -3(2H)on-1,1-dioxid 0 (CH_)4-Br
°2N
25 0 120-121 66% 73 2-(4-Brombutyl)-7-chlor-l,2,4-benzothiadiazin--3 (4H)on-1,1-dioxid 30 °2 H ° 35 147,2 15% (fra isopropylether)
O
59
DK 165447 B
Eksempel 74
Fremstilling af 2- (4- (4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl)-butyl)-6-amino-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-di-oxid 5
O
oo - 0+ '0 m2 10 0,03 Mol 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-bu-tyl) -6-nitro-l,2-benzoisothiazol-3 (2H)on-l,l-dioxid opløses i 50 ml koncentreret saltsyre, og der tilsættes en opløsning af 0,13 mol SnCl2*2 H20 i 100 ml koncentreret saltsyre.
15 Efter at den eksoterme reaktion er afsluttet, omrøres der i 30 minutter. Blandingen hældes på is og filtreres, og krystallisatet vaskes med vand. Efter behandling med fortyndet natriumhydroxidopløsning udrystes basen med methylen-chlorid, opløsningsmidlet afdampes, og produktet fås som 20 farveløst krystallisat.
Eksempel 75
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl)-butyl)-6-acetamido-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-25 -dioxid CH> 30 0Λ0 NH-CO-CH3
Til 0,06 mol 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--butyl)-6-amino-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-l,l-dioxid sæt-35 tes 200 ml eddikesyreanhydrid, og der omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Derefter inddampes der til tørhed, der tilsættes isopropylether, og der omrøres i 1 time. Dernæst
DK 165447B
O
60 filtreres der, og det farveløse krystallisat tørres i vakuum.
Udbytte: 91% af det teoretiske. Smp.: 162°C.
5 Eksempel 76
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl) -butyl) -6-ethoxycarbonylamino-l, 2-benzoisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxid
O
10 U
N-f ^Sr^^TiH-COOC-H.
o* NNo 2 5 15 0,01 Mol 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--butyl) -6-amino-l, 2-benzoisothiazol-3 (2H) on-1,1-dioxid opløses i 30 ml absolut pyridin, og der tilsættes under isafkøling 0,02 mol chlormyresyrealkylester.-Dernæst får 20 blandingen lov til at antage stuetemperatur, og der omrøres i 12 timer. Opløsningsmidlet af dampes, der tilsættes isvand, og der udrystes flere gange med methylenchlorid.
Efter afdampning af opløsningsmidlet fås et farveløst krystallisat.
25 Udbytte: 53% af det teoretiske. Smp.: 160°C.
Eksempel 77
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl)-butyl)-6-bis-(methansulfonyl)-amino-1,2-benzoisothia- 30 zol-3(2H)on-1,1-dioxid CK~>-
35 O O 2 3 Z
O
61
DK 165447 B
0,01 Mol 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--butyl)-6-amino-l,2-benzoisothiazol-3 (2H) -1,1-dioxid opløses i 50 ml absolut pyridin, og under isafkøling tilsættes 0,023 mol methansulfonsyrechlorid. Dernæst får blan-5 dingen lov til at antage stuetemperatur, og der omrøres i 12 timer. Opløsningsmidlet afdampes, der tilsættes fortyndet natriumhydroxidopløsning, og der udrystes flere gange med methylenchlorid. Til rensning chromatograferes der på silicagel, og der elueres med CH2C12/CH3QH (10:1).
10 Udbytte: 23% af det teoretiske. Smp.j 167°C (sønder deling) .
Eksempel 78
Fremstilling af 2-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-15 nyl)-propyl-5-fluor-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-l,l-di-oxid
20 V
O O
0,03 Mol 5-fluor-2-(3-brompropyl)-1,2-benzoisothia-zol-3 (2H)on-l,l-dioxid og 0,03 mol 1-(2-pyrimidinyl)-pipe-25 razin omrøres med 0,03 mol i 100 ml absolut DMF i 2 timer ved 50-60°C. Derefter koncentreres der, der sættes vand til remanensen, og basen ekstraheres med methylenchlorid. Til rensning chromatograferes der på silicagel, og élueringsmidlet er CH2C12/CH30H (98:2). Omkrystallisation 30 sker fra toluen.
Udbytte: 20% af det teoretiske. Smp.: 117-118°C.
35
O
62
DK 165447 B
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 79 5 2- (3- (4- (5- (4-Chlorphenyl) -2-pyrimidinyl) -1- -piperazinyl) -propyl) -1,2-benzoisothiazol-3 (2H) on-1,1-di-oxid
O
i. cK~^CK3~ ,ch^3-n0D
o o 185 52% 80 15 2- (2- (4- (5- (4-Chlorphenyl) -2-pyrimidinyl) -1- -piperazinyl) -ethyl) -l,2-benzoisothiazol-3 (2H)on-l,1-di-oxid
O
* C1^Q'C^O",CH3,2-NoQ
o o 186 10% I analogi med eksempel 18 fremstilles 25 Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel__(°C) (af teor.) 81 2- (3- (4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl) -2--hydroxypropyl) -1,2-benzoisothiazol-3 (2H) on-1,1-dioxid 30 0^ 35 10 8 4 2%
O
63
DK 165447 B
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_ (°C) (af teor.) 82 2-(3-(4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-1-5 -piperazinyl)-2-hydroxypropyl)-1,2-benzoisothiazol-3 (2H)-on-l,l-dioxid
O
_^ ^ OH
α s 1J
,0 0^ 'o 159 28%
Eksempel 83 15 Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi- ny1)-butyl)-1,3,2-benzodithiazol-l/1,3,3-tetroxid s v °2 0,028 Mol 2-(4-brombutyl)-1,3,2-benzodithiazol-l,l,3,3-25 -tetroxid og 0,056 mol 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin orarøres i 125 ml absolut DMF i 6 timer ved 25°C. Derpå afkøles der til 0°C, under omrøring tildryppes 150 ml vand, og det udkrystalliserede materiale fraskilles ved sugning. Til rensning chromatograferes produktet på silicagel. Eluerings-30 midlet er eddikesyreethylester.
Udbytte: 31% af det teoretiske. Smp.: 178°C.
Eksempel 84
Fremstilling af 2-(4-brombutyl)-1,3,2-benzodithiazol-35 -1,1,3,3-tetroxid
O
64
DK 165447 B
/v, S02 5
Til 0,13 mol 1,2-benzendisulfonylchlorid i 720 ml absolut toluen sættes dråbevis under omrøring ved 25°C en opløsning af 0,65 mol ammoniak i 1050 ml absolut ethanol.
Der omrøres yderligere 1 time, en ringe uklarhed fjernes 10 ved filtrering over et kiselgurlag, og filtratet inddampes til tørhed. Der fås ammoniumsaltet af 1,3,2-benzodithiazol--1,1,3,3-tetroxid.
Udbytte: 91% af det teoretiske. Smp.: 246-247°C.
0,06 Mol af ammoniumsaltet og 0,25 mol 1,4-dibrom-15 butan omrøres i 130 ml absolut DMF i 5 timer ved 130-140°C. Efter afkøling inddampes der på en rotationsfordamper, og resterende 1,4-dibrombutan fjernes ved vanddampdestillation. Reaktionsproduktet optages i methylenchlorid, renses søjle-chromatografisk på silicagel (elueringsmiddel Cl^C^/cyclo-20 hexan (7:3)) og omkrystalliseres til sidst fra isopropanol.
Udbytte: 35% af det teoretiske. Smp.: 82-83°C.
Eksempel 85
Fremstilling af 2-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)-25 -propyl)-7-methoxy-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-l,l-dioxid ao oo- ,cho;xO°°H3
H
0,01 Mol 2-(3-brompropyl)-7-methoxy-l,2,4-benzothia-35 diazin-3(4H)on-l,l-dioxid, 0,012 mol 1-(2-pyrimidinyl)- -piperazin og 0,01 mol triethylamin opløses i 30 ml DMF og opvarmes til 60°C under omrøring i 1,5 timer. Derefter til-
O
65
DK 165447 B
sættes der 15 ml vand, og reaktionsblandingen afkøles til 0°C. Det herved udkrystalliserede materiale fraskilles ved sugning, udrøres med isopropanol, fraskilles igen ved sugning og tørres i vakuum.
5 Udbytte: 53% af det teoretiske. Smp.: 178°C.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 10 86 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--4-phenyl-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid °2 <Γ~ /}- N N - (CH2) 3-^ 6,, 87 20 2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)- -4-phenyl-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H) on-1,1-dioxid
Ct O-,cviij0 0 227 76% 88 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)-30 -7-chlor-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid 208 55%
35 H
DK 165447B
O
66
Eksempel 89
Fremstilling af 2-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--propyl)-4-methyl-7-methoxy-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on--lf1-dioxid 5 CH3 10 - 0,028 Mol 2-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl )-7-methoxy-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-l,1-dioxid opløses i 150 ml absolut DMF, 0,028 mol natriumhydrid sættes 15 til opløsningen, og der omrøres i 0,25 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes der 0,028 mol methyliodid, og der omrøres yderligere 2 timer ved 25°C. Ved dråbevis tilsætning af i alt 18 ml vand udskilles produktet krystallinsk. Til rensning omkrystalliseres der fra isopropanol.
20 Udbytte: 40% af det teoretiske. Smp. 146°C.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 25 90 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--7-chlor-4-methyl-l, 2,4-benzothiadiazin-3 (4H) on-1,1-dioxid 128 72% 35
O
67
DK 165447 B
Eksempel 91
Fremstilling af 2-(3-brorapropyl)-7-methoxy-l,2,4--benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid 5 °2 CH3° S"N" (CH2)3-Br
H
10 0,03 Mol 7-methoxy-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-l,l- -dioxid opløses i 50 ml absolut DMF, og der tilsættes 0,03 mol natriumhydrid. Efter 15 minutter er natriumsaltdannelsen afsluttet. Der tildryppes dernæst 0,06 mol 1,3-dibrom-propan, og der opvarmes i 2 timer til 80°C. Derefter afde-15 stilleres opløsningsmidlet, og remanensen renses ved søjle-chromatografi på silicagel. Som elueringsmiddel anvendes en CH2Cl2/CH3OH-blanding (98:2).
Udbytte: 46% af det teoretiske. Smp. 166UC.
20 På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 92 2- (3-Brompropyl)-4-phenyl-l,2,4-benzothiadiazin-25 -3 (4H) on-1,1-dioxid °2 f^VsY<CH2)3-Br 30 ό 138 48% 93 2-(4-Brombutyl)-4-phenyl-l,2,4-benzothiadiazin--3(4H)on-1,1-dioxid 35
O
68
DK 165447 B
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) o2 J^YS'N-(CH2)4-Br 5 0 93 51% 10 Eksempel 94
Fremstilling af N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl) -butyl) -2- (acetylamino) -benzensulfonsyreamid /=N /—\ 02 15 v^W"<CB2,4'nh'sv^ CH3CO-NH'^s^ 20 0,02 Mol N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- -butyl)-2-aminobenzensulfonsyreamid og 0,5 mol eddikesyre-anhydrid omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Der inddampes til tørhed, remanensen overhældes med koncentreret vandig ammoniakopløsning, og basen udrystes med methylen-25 chlorid. Til rensning chromatograferes der på silicagel.
Elueringsmidlet er CH2C12/CH30H (9:1). Materialet omkrystalliseres fra isopropanol.
Udbytte: 37% af det teoretiske. Smp.: 99°C.
30 Eksempel 95
Fremstilling af N-acetyl-N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1--piperazinyl)-butyl)-2-(acetylamino)-benzensulfonsyreamid — N j^ COCH^ a^CO-NH"^^ o
DK 165447B
69 0,01 Mol N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)--butyl)-2-aminobenzensulfonsyreamid opløses i 0,25 mol eddikesyreanhydrid og opvarmes i 3 timer til 100°C. Der inddampes til tørhed, remanensen overhældes med koncentre-5 ret vandig ammoniakopløsning, og basen udrystes med methy-lenchlorid. Til rensning omkrystalliseres der fra isopro-panol.
Udbytte: 47% af det teoretiske. Smp.: 152°C.
10 Eksempel 96
Fremstilling af 1-(3-nitrophenyl)-3-(3-(4-(2-pyrimidinyl)--1-piperazinyl)-propyl)-quinazolin-2,4(IH,3H)dion
O
OCX; ΟΌ
Q
20
Til 0,0874 mol 2-(3-nitrophenylamino)-benzoylchlorid i 650 ml tørt dioxan sættes 0,096 mol 1-(3-aminopropyl)-4-- (2-pyrimidinyl)-piperazin, og der opvarmes i 1 time under 25 tilbagesvaling. De ved afkølingen udfældede krystaller fra-filtreres og opløses i vand, og kaliurahydrogencarbonat sættes til den vandige fase, som ekstraheres med dichlormethan.
Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes, og den tørrede remanens udrøres med diisopropylether og pe-30 troleumsether.
Udbytte af substitueret glutamid: 44% af det teoretiske. Smp. 101-103°C.
0,0076 Mol af det ovenfor beskrevne amid suspenderes i 75 ml tørt tetrahydrofuran, der tilsættes 0,0152 mol na-35 triumhydrid og efter afsluttet hydrogenudvikling 0,0228 mol carbonyldiimidazol, og den grødagtige reaktionsblanding om-røres i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hydro- 70
DK 165447 B
• O
lyseres ved tilsætning af vand, produktet ekstraheres med dichlorméthan, den efter afdampning af opløsningsmidlet tilbageblevne remanens omkrystalliseres fra dichlormethan/-petroleumsether, og det krystallinske produkt tørres i 3 5 dage ved 70°C i vakuum.
Udbytte: 67,5% af det teoretiske. Smp.: 110-115°C.
10 15 20 25 30 35

Claims (5)

  1. 71 DK 165447 B Patentkrav . 1. 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I ' o-oæC - 10 hvori A betyder en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer eller 2-hydroxy-n-propylen, idet A ikke betyder en 2-hydroxy-n-pro-pylengruppe, når X og Y betyder carbonyl, og R1, R2 og R3 betyder hydrogen,
  2. 15 Ri betyder hydrogen, trifluormethyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, trifluormethoxy, hydroxy, halogen, cyano, nitro, amino, eventuelt substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder acetylamino, benzoylamino, indol- 3-yl eller phenyl, idet phenylgruppen kan være substitueret 20 én eller flere gange med methoxy, ethoxy, nitro, halogen, trifluormethyl, amino, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, acetylamino eller benzoylamino, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, phenyl, eller hydroxy, halogen, 25 cyano, nitro, amino, idet nitrogenatomet i aminogruppen er substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder methylsulfonamido, benzen- eller toluensulfonamido, acetylamino, ethoxycarbonylamino, carboxyl, methoxy- eller ethoxycarbonyl, phenoxycarbonylamino, carbamoyl eller sul-30 famoyl, X og Y er ens eller forskellige og betyder carbonyl eller sulfonyl, og X alene betyder carbonyl eller sulfonyl, når Y samtidig betyder -C0-CH2- eller -CO-N(R4)-, hvori R4 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt nitrosubstitueret phenyl, eller syreadditionssalte deraf. 35 2. 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-derivater med den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A 72 DK 165447 B betyder ethylen, n-propylen, n-butylen, 2-methyl-n-propylen eller 2-hydroxy-n-propylen, idet A ikke betyder 2-hydroxy-n-propylengruppen, når X og Y betyder carbonyl, og R1, R2 og R3 betyder hydrogen, R1 betyder hydrogen, methoxy, ethoxy, 5 fluor, iod, cyano, indol-3-yl eller phenyl, hvor phenylgrup-pen kan være substitueret én eller flere gange med methoxy, ethoxy, chlor, fluor, trifluormethyl eller cyano, R2 og R3 kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen, methoxy, trifluormethoxy, chlor, fluor, cyano, nitro eller amino, 10 idet nitrogenatomet i aminogruppen er substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder methylsul-fonamido, acetylamino eller ethoxycarbonylamino, X og Y kan være ens eller forskellige og betyder carbonyl eller sul-fonyl, og X alene betyder carbonyl eller sulfonyl, når Y 15 samtidig betyder -CO-CH2- eller -CO-N(R4)-, hvor R4 betyder hydrogen eller phenyl, eller deres syreadditionssalte. 3. 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-derivater med den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A betyder ethylen, n-propylen, n-butylen eller 2-hydroxy-n-20 propylen, idet A ikke betyder 2-hydroxy-n-propylen, når X og Y betyder carbonyl, og R1, R2 og R3 betyder hydrogen, R1 betyder hydrogen, chlor, fluor, iod, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, phenyl, 4-chlorphenyl, 3-(trifluormethyl) -phenyl, 2-chlor-6-fluor-phenyl eller indol-3-yl, R2 og R3 25 kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen, fluor, chlor eller nitro, X betyder carbonyl eller sulfonyl, og Y betyder carbonyl, sulfonyl, -CO-CH2- eller -C0-N(R4)-, hvor R4 betyder hydrogen, phenyl eller methyl, eller deres syread-ditonssalte. 30 4. 2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl)-butyl)- 1,2 -benz isothiazol-3 (2H) on-1,1-dioxid ck> “»--bo 35 _^· 0 xo 73 DK 165447 B eller det tilsvarende hydrochlorid. 5. 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)propyl)- 1,l-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid 5 °>\ CN / \ ^ N λ ' eller det tilsvarende hydrochlorid.
  3. 6. Forbindelser med den almene formel (I) ifølge krav 1 ifølge et eller flere af kravene 1-5 til anvendelse ved bekæmpelsen af sygdomme.
  4. 7. Lægemidler, kendetegnet ved, at de indeholder mindst én forbindelse med den almene formel (I) 15 ifølge krav 1 ifølge et eller flere af kravene 1-5.
  5. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) pyrimidinylpiperazin-derivater med den almene formel (II) 20 __ ___ >Mry,ry, \ / \_/ (II) hvori R1 har den i krav 1 angivne betydning, alkyleres med 25 forbindelser med den almene formel (III) “W,, 30 hvori R2, R3, X og Y og A har den i krav l angivne betydning, og Z betyder hydroxy, chlor, brom, iod, -0S02CH3 eller -0-S02~/ \-CH3, eller A-Z betyder B-CH2 - CH2, hvor B betyder det med to endestillede carbon- 35 DK 165447 B 73 atomer forkortede broled A, i nærværelse af indifferente opløsningsmidler ved temperaturer på 20-200°C, eller b) aminoalkylpyrimidinylpiperazin-derivater med den almene formel (IV) 5 OO-*-». m 10 hvori R1 og A har den ovenfor angivne betydning, omsættes med anhydrider med den almene formel (V) asf, hvori R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og X og Y kan være ens eller forskellige og betyder carbonyl eller 20 sulfonyl, eller X betyder carbonyl, når Y samtidig betyder -CO-CH2-, ved en temperatur på 100-250° C i et indifferent organisk opløsningsmiddel eller i smelten uden opløsningsmiddel, eller c) pyrimidinylpiperazin-derivater med den almene formel (VI) 25 *—( N N— A — Z (VI) N \_/ 30 hvori R1, A og Z har den ovenfor angivne betydning, omsættes med forbindelser med den almene formel (VII) Rn. (VII) jCQ" 75 DK 165447 B hvori R2, R3, X og Y har den ovenfor angivne betydning, og M betyder hydrogen eller et metalatom, i nærværelse af indifferente opløsningsmidler ved temperaturer på 20-180°C, eller d) pyrimidinyl-piperazin-derivater med den almene formel 5 Vl-a R <vi-a>' w® 10 hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, W betyder chlor, brom eller iod, og m betyder 1 eller 2, omsættes med forbindelser med den almene formel Vll-a <0 R3 hvori R1, R2, X og Y har den ovenfor angivne betydning, i 20 nærværelse af baser i et indifferent opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 180°C, eller e) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori A betyder en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer eller 2-25 hydroxy-n-propylen, idet A ikke betyder en 2-hydroxy-n-pro-pylengruppe, når X og Y betyder carbonyl, og R1, R2 og R3 betyder hydrogen, R1 betyder hydrogen, trifluormethyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, trifluormethoxy, hydroxy, halogen, cyano, nitro, 30 amino, eventuelt substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder acetylamino, benzoylamino, indol- 3-yl eller phenyl, idet phenylgruppen kan være substitueret én eller flere gange med methoxy, ethoxy, nitro, halogen, trifluormethyl, amino, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, acetyl-35 amino eller benzoylamino, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 76 DK 165447 B alkoxy med 1-4 carbonatomer, phenyl, eller hydroxy, halogen, cyano, nitro, amino, idet nitrogenatomet i aminogruppen er substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder methylsulfonamido, benzen- eller toluensulfonamido, 5 acetylamino, ethoxycarbonylamino, carboxyl, methoxy- eller ethoxycarbonyl, phenoxycarbonylamino, carbamoyl eller sul-famoyl, X betyder carbonyl eller sulfonyl, og Y betyder -CO-N(R4)-, hvori R4 betyder hydrogen, methyl eller phenyl, pyrimidinylpiperazin-derivater med den almene formel (VIII) 10 R2 ,™> Hv hvori R1, R2, R3, R4, X og A har den ovennævnte betydning, omsættes med carbonylforbindelser med den almene formel (IX) 20 R5 - CO - R6 (IX) 5 hvori R betyder halogen, alkoxy, amino eller imidazolyl, C og R betyder halogen/ trihalogenalkyl, alkoxy, aryloxy, 25 alkoxycarbonyloxy, amino eller imidazolyl, i nærværelse af indifferente opløsningsmidler ved temperaturer på 20-180°C eller uden opløsningsmidler ved temperaturer på 50-200°C,r og den fremstillede forbindelse eventuelt omdannes til et salt deraf ved tilsætning af en syre.
DK295984A 1983-06-18 1984-06-15 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem DK165447C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833321969 DE3321969A1 (de) 1983-06-18 1983-06-18 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3321969 1983-06-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK295984D0 DK295984D0 (da) 1984-06-15
DK295984A DK295984A (da) 1984-12-19
DK165447B true DK165447B (da) 1992-11-30
DK165447C DK165447C (da) 1993-04-13

Family

ID=6201759

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK295984A DK165447C (da) 1983-06-18 1984-06-15 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem
DK031092A DK168740B1 (da) 1983-06-18 1992-03-06 2-Pyrimidinyl-1-piperazin-derivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK031092A DK168740B1 (da) 1983-06-18 1992-03-06 2-Pyrimidinyl-1-piperazin-derivater

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4818756A (da)
EP (1) EP0129128B1 (da)
JP (1) JPH0660165B2 (da)
KR (1) KR920000761B1 (da)
AT (1) ATE58534T1 (da)
AU (1) AU569086B2 (da)
CA (1) CA1300624C (da)
DE (2) DE3321969A1 (da)
DK (2) DK165447C (da)
ES (6) ES8600275A1 (da)
FI (1) FI82936C (da)
GR (1) GR82211B (da)
HU (1) HU196391B (da)
IL (1) IL72120A (da)
NZ (1) NZ208529A (da)
PH (1) PH22960A (da)
PT (1) PT78751B (da)
ZA (1) ZA844585B (da)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
HUT43600A (en) * 1985-06-22 1987-11-30 Sandoz Ag Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
DE3720074A1 (de) * 1987-06-16 1988-12-29 Bayer Ag Mittel zur verhinderung von rangkaempfen bei schweinen
MX173180B (es) * 1987-10-26 1994-02-07 Pfizer Procedimiento para preparar agentes ansioliticos
DE3736974A1 (de) * 1987-10-31 1989-05-11 Troponwerke Gmbh & Co Kg Verwendung von 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivaten
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
ATA39088A (de) * 1988-02-18 1990-06-15 Binder Dieter Dr Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
EP0330263A1 (en) * 1988-02-25 1989-08-30 Merck & Co. Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
US5482940A (en) * 1988-05-24 1996-01-09 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5106849A (en) * 1988-05-24 1992-04-21 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
WO1990008148A1 (en) * 1989-01-23 1990-07-26 Pfizer Inc. Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
US5382583A (en) * 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US5258379A (en) * 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5021569A (en) * 1990-06-12 1991-06-04 American Home Products Corporation 4-azatricyclo[4.3.1.1(3,8)]undecylarylpiperazines with anxiolytic activity
US5077293A (en) * 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
US5204465A (en) * 1990-12-18 1993-04-20 Lonza Ltd. Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives
US5200520A (en) * 1990-12-18 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives
US5140018A (en) * 1991-05-07 1992-08-18 Abbott Laboratories 1,3,2-benzodithiazole-1-oxide compounds
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5849148A (en) * 1993-08-12 1998-12-15 Ancon Chemical Pty. Ltd. Distributor plate and evaporator
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
EP0789020B1 (en) * 1996-02-01 2000-04-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing dioxoquinazolines
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
DE60130677T2 (de) * 2000-11-29 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis 1-(2-m-methansulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine und ihre akzeptablen pharmazeutischen salze und solvate und ihre verwendung zur behandlung von inkontinenz
US6833377B2 (en) * 2001-02-05 2004-12-21 Gevys Pharmaceuticals Ltd. Composition and method for potentiating drugs
US20050192220A1 (en) * 2001-02-05 2005-09-01 Gevys Pharmaceuticas Ltd. Composition and method for potentiating drugs
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
JP2012516355A (ja) 2009-01-28 2012-07-19 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧＬｕＲ４アロステリック増強剤としての置換された１，１，３，３−テトラオキシドベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジチアゾール、組成物、および神経機能不全を治療する方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2519715A (en) * 1947-11-12 1950-08-22 American Cyanamid Co 1-carbamyl-4-heterocyclopiperazines
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
OA06083A (fr) * 1977-11-09 1981-06-30 Science Union & Cie Ste Franca Nouvelles pipérazines disubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
JPS57197265A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Eisai Co Ltd Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4620006A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines
US4620002A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company 2-pyrimidyl alkanesulfonates
JPS5995267A (ja) * 1982-11-25 1984-06-01 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity

Also Published As

Publication number Publication date
ES542319A0 (es) 1986-06-01
DK295984D0 (da) 1984-06-15
HUT34746A (en) 1985-04-28
KR850000433A (ko) 1985-02-27
ATE58534T1 (de) 1990-12-15
EP0129128A3 (en) 1985-05-22
KR920000761B1 (ko) 1992-01-21
AU2929384A (en) 1984-12-20
CA1300624C (en) 1992-05-12
DK31092D0 (da) 1992-03-06
IL72120A (en) 1989-09-28
JPS6023373A (ja) 1985-02-05
DK295984A (da) 1984-12-19
DE3483629D1 (de) 1991-01-03
PH22960A (en) 1989-02-03
IL72120A0 (en) 1984-10-31
PT78751B (en) 1986-07-14
ES8607285A1 (es) 1986-06-01
DK165447C (da) 1993-04-13
AU569086B2 (en) 1988-01-21
ES542323A0 (es) 1985-12-16
FI82936C (fi) 1991-05-10
FI842419A (fi) 1984-12-19
US4818756A (en) 1989-04-04
FI82936B (fi) 1991-01-31
ES8603466A1 (es) 1985-12-16
DE3321969A1 (de) 1984-12-20
NZ208529A (en) 1989-01-27
ES8603464A1 (es) 1985-12-16
HU196391B (en) 1988-11-28
GR82211B (da) 1984-12-13
ES542320A0 (es) 1985-12-16
PT78751A (en) 1984-07-01
US4937343A (en) 1990-06-26
US4988809A (en) 1991-01-29
FI842419A0 (fi) 1984-06-14
DK168740B1 (da) 1994-05-30
JPH0660165B2 (ja) 1994-08-10
DK31092A (da) 1992-03-06
EP0129128B1 (de) 1990-11-22
ES542322A0 (es) 1985-12-16
EP0129128A2 (de) 1984-12-27
ES542321A0 (es) 1985-12-16
ES533338A0 (es) 1985-08-01
ES8603465A1 (es) 1985-12-16
ES8603467A1 (es) 1985-12-16
US5314884A (en) 1994-05-24
ZA844585B (en) 1985-02-27
ES8600275A1 (es) 1985-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165447B (da) 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem
ES2339107T3 (es) Compuestos de espiro hidantoina utiles como agentes anti-inflamatorios.
RU2256662C2 (ru) Бициклические азотсодержащие гетероциклы и содержащая их фармацевтическая композиция
AU593640B2 (en) Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives
AU2005225471A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
CZ17094A3 (en) BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT1a AND 5-HT2 ANTAGONISTS
HUT69704A (en) Isatin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
GB2146333A (en) Piperazine derivatives
AU2005279088A1 (en) Sulphonamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
CZ194994A3 (en) Piperazine and piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
EP1257547A1 (en) 1,3-disubstituted pyrrolidines as alpha-2-adrenoceptor antagonists
KR20020002249A (ko) 디페닐요소 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는약제학적 조성물
US20120329784A1 (en) Compounds and methods
AU2008244576A1 (en) 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers
CS202052B2 (en) Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles
NO315272B1 (no) 6,7-asymmetriske disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater, intermediater for deres fremstilling og antagonist mot eksitatoriskeaminosyrereseptorerinneholdende forbindelsene
JPH05194441A (ja) 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途
CA2779989A1 (en) Quinazoline compounds
CA2575785A1 (en) 5-ht7 receptor antagonists
EP0901473B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
CA1246568A (en) Substituted 6-aryl-1,2,4-triazolo[4,3- b]pyridazines - their preparation and their use
Alagarsamy et al. Synthesis and pharmacological investigation of novel 4‐(4‐Ethyl phenyl)‐1‐substituted‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐quinazolin‐5‐ones as new class of H1‐antihistaminic agents
KR20010101440A (ko) 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도
JP2003512372A (ja) テトラヒドロベンゾインドロン誘導体、それらの製造および５−ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed