[go: up one dir, main page]

NO315272B1 - 6,7-asymmetriske disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater, intermediater for deres fremstilling og antagonist mot eksitatoriskeaminosyrereseptorerinneholdende forbindelsene - Google Patents

6,7-asymmetriske disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater, intermediater for deres fremstilling og antagonist mot eksitatoriskeaminosyrereseptorerinneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO315272B1
NO315272B1 NO20001046A NO20001046A NO315272B1 NO 315272 B1 NO315272 B1 NO 315272B1 NO 20001046 A NO20001046 A NO 20001046A NO 20001046 A NO20001046 A NO 20001046A NO 315272 B1 NO315272 B1 NO 315272B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
denotes
general formula
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO20001046A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001046D0 (no
NO20001046L (no
Inventor
Yasuo Takano
Futoshi Shiga
Masanori Takadoi
Hideharu Uchiki
Jun Asano
Tsuyoshi Anraku
Kazunori Fukuchi
Junichiro Uda
Naoki Ando
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of NO20001046D0 publication Critical patent/NO20001046D0/no
Publication of NO20001046L publication Critical patent/NO20001046L/no
Publication of NO315272B1 publication Critical patent/NO315272B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Teknisk felt
Foreliggende oppfinnelse vedrører 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater og deres addisjonssalter som er effektive i terapien av forstyrrelser i cerebralnerveceller, som antagonister mot eksitatoriske aminosyrereseptorer, spesielt selektive antagonister mot AMPA-reseptorer i ikke-NMDA-reseptorer og intermediater for fremstilling av forbindelsene.
Bakgrunn
Glutaminsyren, som er en eksitatorisk aminosyre, er en prinsipiell eksitatorisk transmittersubstans i sentral-nervesystemet hos vertebrater, og er kjent som en aminosyre som inneholdes rikest i hjernen. Det er imidlertid kjent at når frigivelsen fra nervenes aksonterminaler overskrider den fysiologiske grense, forårsaker overstimuleringen av de postsynaptiske glutaminsyrereseptorer nervedød. Dette kalles eksitotoksisitet.
I de senere år er det blitt klargjort at eksitotoksisiteten som skyldes glutaminsyre sterkt berører de forskjellige sykdommer i cerebralnerver, slik som cerebral blødning, cefalisk skade, epileptisk intussuscepsjon, Huntingtons chorea. Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose og Alzheimers sykdom. Hvis slik eksitotoksisitet kan forebyg-
ges effektivt, er det ansett at et potensial for terapien av disse vanskelige sykdommer, som det for tiden ikke finnes noen terapeutiske midler for i det hele tatt, ville bli åpnet.
Grovt klassifisert deles glutaminsyrereseptoren i ionekanaltypereseptor og G-proteinbindingstypereseptor, og denne ionekanaltypereseptor deles videre i NMDA(N-metyl-D-asparaginsyre)-reseptor og ikke-NMDA-reseptor. Videre er sistnevnte ikke-NMDA-reseptor klassifisert i AMPA(-amino-3-hydroksy-S-metyl-4-isoksazolpropionsyre)-reseptor og KA-(kainsyre)-reseptor.
Studier av disse eksitatoriske aminosyrereseptorer drives fremover, og fremfor alt er det kjent at et medikament med antagonisme mot AMPA-reseptor i en ikke-NMDA-reseptor ikke uttrykker bieffekter (lære- og hukommelsesforstyrrelser, schizofrenilignende symptomer etc.) som bibringes med et medikament (MK-801 eller lignende) med antagonisme mot NMDA-reseptor (Neurosci. Biobehav. Rev., 1992, 16, 13-24; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1958, 245, 969-974), og at be-skyttelseseffekten og cerebralnerver kan forventes selv ved administrasjon etter iskemi (Science, 1990, 247, 571-574).
Videre er forbindelser med antagonisme mot AMPA-reseptoren, som NBOX, hvilke har en kinoksalindionstruktur, blitt rap-portert å ha ulemper, slik som å forårsake nyreforstyrre1-ser etc, som er ansett å være basert på de fysikokjemiske egenskaper (J. Cereb. Blood Flow Metab., 1994, 14, 251-261). De kan derfor ikke sies å være tilfredsstillende forbindelser .
Nå er forbindelser med en struktur tilsvarende kinoksalinkarboksylsyrederivater, forbindelser representert ved en generell formel (A)
(hvor X uavhengig betegner et klor- eller bromatom, og R betegner en metyl- eller etylgruppe), beskrevet i japansk ueksaminert patentpublikasjon nr. Sho 56-5416 av Lilly Co., som forbindelser med antiviral funksjon, og forbindelser representert ved en generell formel (B) (hvor R og Ri uavhengig betegner halogenatomer, R2 betegner et hydrogen, en metyl- eller etylgruppe, R3 betegner et hydrogen, en metyl-, etyl-, hydroksyetyl-, benzyl- eller etoksykarbonylmetylgruppe, og R4 betegner en syklooktyl-, norbornylgruppe eller lignende), beskrevet i japansk ueksaminert patentpublikasjon nr. Sho 56-81569 av Lilly Co., tilsvarende som forbindelser med antiviral funksjon, eller lignende kjent. 6- og 7-stillingene er imidlertid symmet-riske i disse forbindelser, og det er ikke kjent om de har antagonisme mot AMPA-reseptoren i den eksitatoriske aminosyrereseptor slik som de oppfinneriske forbindelser. De har også en struktur som er forskjellig fra den til de oppfinneriske forbindelser. Forbindelser representert ved en generell formel (C)
(hvor R og R4 uavhengig betegner hydrogener, nitro- eller metoksygrupper, Ri og R2 uavhengig betegner hydrogener, nitro- eller metoksygrupper, eller halogenatomer (en av R, Ri# Ra og R4 er en gruppe forskjellig fra hydrogen, i tilfellet hvor Ri og R2 ikke er nitrogrupper eller metoksygrupper, er Ri og R2 uavhengig halogenatomer sammen, og R og R4 er hydrogener, og i tilfellet hvor en av R, Rlr R2 og Ri er en nitrogruppe, er både Ri og R2 en metoksygruppe), R3 betegner et hydrogen, en lavere alkylgruppe som kan være substituert med halogen, en lavere sykloalkylgruppe, lavere alkenylgruppe eller 2-kloretylgruppe, og n er 0 eller 2), beskrevet i japansk ueksaminert patentpublikasjon nr. Sho 55-69514 av Lilly Co., tilsvarende forbindelser med antiviral funksjon, er i tillegg kjent, men de viste forbindelser har en strukturell forskjell fra de oppfinneriske forbindelser, og det er ikke beskrevet at de har antagonisme mot
AMPA-reseptoren i den eksitatoriske aminosyrereseptor slik som de oppfinneriske forbindelser har.
Videre er forbindelser beskrevet i WO 92-11245 av Warner-Lambert Co., kjent som forbindelser med antagonisme mot eksitatoriske aminosyrereseptorer. Forbindelsene er representert ved en generell formel (D)
(hvor Y betegner et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, Ri* Ra* Rn og R12 betegner hydrogener, lavere alkylgrupper som kan være substituert med halogen, halogenatomer, trifluormetylgrupper, cyangrupper, nitrogrupper, metyltio-grupper, lavere alkenylgrupper, lavere alkynylgrupper, sul-fonamidgrupper eller lignende, eller to vilkårlige av Ri, R2* Rn og R12 kan danne en ring (6-leddet ring eller heterocykel som kan inneholde heteroatomer), og X betegner en sulfonylamidgruppe, hvilken kan være substituert).
Blant disse forbindelser er det imidlertid ikke vist slike som har asymmetriske substituenter i 6- og 7-stillingene på kinoksalin slik som de oppfinneriske forbindelser, og for de viste forbindelser er ingen AMPA-antagonisme vist, og den viste glysinantagonisme kan heller ikke anses å være tilfredsstillende.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med antagonisme mot glutaminsyrereseptorer som er ansett å være en etiologi som bibringer hukommelsesforstyrrelse eller demens som skyldes nevnte sykdommer og selektiv celledød, spesielt med høy affinitet og selektivitet mot AMPA-reseptoren i ikke-NMDA-reseptoren, og med en beskyttende effekt på cerebral-nervecellene.
Redegjørelse for oppfinnelsen
Som et resultat av grundige studier som undersøkte et anta-gonistisk medikament mot den eksitatoriske aminosyrereseptor effektiv for terapien av forstyrrelser i cerebralnerveceller, spesielt selektive antagonistiske medikamenter mot AMPA-reseptoren i ikke-NMDA-reseptoren, med det mål å ut-vikle nye terapeutiske medikamenter for forstyrrelser i cerebralnerveceller, har oppfinnerne funnet at de oppfinneriske 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater og deres addisjonssalter har utmerket antagonisme mot AMPA-reseptoren.
I henhold til oppfinnelsen er det blitt funnet at 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (1)
[hvor Q betegner et halogenatom, en (Cx-C6) -alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, generell formel (2) (hvor Ar betegner en fenylgruppe eller en naftylgruppe som kan ha én eller flere N02-substituenter, og P betegner (Ci-C6)-alkylen eller et oksygenatom), generell formel (3) hvor L betegner en generell formel (4)
(hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6) -alkylen,
T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrlmidln, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-C6) -alkoksy, N02, (Ci-C6) -alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydrogenatom, hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (Ci - C6)-alkoksy karbonyl - gruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a)
eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6) -alkoksy, (Ci-C6) -alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) - alkyl, (d-Cfi)-alkoksykarbonyl-(Ci-C6)-alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-Cfi)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6) -alkoksy, (Ci-Cfi)-alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) -alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R<4> og Rs er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2, A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen), eller generell formel (5)
(hvor R<6> og R7, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, (C^C<g>) -alkylgrupper eller fenyl- (Ci-C6)-alkylgrupper som kan ha én eller flere substituenter valgt blant N02 og (Ci-C6) -alkoksy) ;
R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6)-alkylgruppe;
R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6)-alkoksygruppe, generell formel (6)
(hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller R8 og R9 kan danne sammen med N-atomet en morfolinring); og R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R<1>0 og R1<1> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2)], og deres addisjonssalter har utmerket antagonisme mot AMPA-reseptoren, hvilket fører til fullførelsen av oppfinnelsen. I henhold til oppfinnelsen er det videre blitt funnet at 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (1) [hvor Q betegner et halogenatom, en (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, generell formel (2) (hvor Ar betegner en fenylgruppe eller en naftylgruppe som kan ha én eller flere N02-substituenter, og P betegner (Ci-C6)-alkylen eller et oksygenatom), generell formel (5) (hvor R<6> og R<7>, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, (Ci-C6)-alkylgrupper eller f enyl-(Ci-C6)-alkylgrupper som kan ha én eller flere substituenter valgt blant N02 og (Ci-C6) -alkoksy) ; R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R10 og R<11> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2); R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-Cg)-alkylgruppe; og R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6) -alkoksygruppe, generell formel (6) (hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter har utmerket antagonisme mot AMPA-reseptoren. I henhold til oppfinnelsen er det videre blitt funnet at 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (l-a)
[hvor L betegner en generell formel (4)
(hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-Ce) -alkylen,
T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Cx-C6)-alkoksy, N02, (Ci-C6)-alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (Ci-C6) -alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a)
eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en f enyl- (Ci-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6) -alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (C1-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl-(Ci-C6)-alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c)
(hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CP3, OCF3, (Ci-Ce)-alkoksy,
(Ci-C6) -alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) -alkyl, (Ci-Cg) -alkoksykarbonyl- (C!-C6) -alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R<*> og R<5> er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2;
A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen),
R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6)-alkylgruppe; og R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6)-alkoksygruppe, eller generell formel (6)
(hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller Re og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter har utmerket antagonisme mot AMPA-reseptoren.
I henhold til oppfinnelsen er det videre blitt funnet at 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (1-b)
[hvor L betegner en generell formel (4)
(hvor V betegner en enkeltbinding eller (Cj.-C6) -alkylen,
T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-Ce)-alkoksy, N02, ( Cx-C6) -alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a)
eller generell formel (4-b)
(hvor D betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en fenyl - (Ci-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6) -alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl-(Ci-C6)-alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-Cfj) -alkylgruppe som kan være substituert med et halo-
genatom eller en cykloalkylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c)
(hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6) -alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) -alkyl, (Ca-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R<4> og Rs er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2, A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen); R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7)
(hvor R<1>0 og R1<1> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2);
R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6)-alkylgruppe; og <2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6)-alkoksygruppe, generell formel (6)
(hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med nltrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter har utmerket antagonisme mot AMPA-reseptoren, hvilket fører til fullførelsen av oppfinnelsen.
I den generelle formel (l-a) for de oppfinneriske forbindelser kan det fortrinnsvis nevnes forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom, R<2> er en hydroksylgruppe eller Ci-Ce- alkoksygruppe, A er en enkeltbinding, og i den generelle formel (4) for L er V og betegner Ci-C6-alkylen, og T er den generelle formel (4-a) eller den generelle formel (4-c) .
Av disse foretrukne forbindelser kan de følgende forbindelser nevnes, nemlig: etyl-3,4-dihydro-7-(4-(hydroksymetyl)imidazol-l-yl)-3-okso-6- tri fluormetylkinoksalin-2-karboksylat, etyl-3,4-dihydro-7-(4-((N-(4-etoksykarbonylfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazol-1-yl)-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat, etyl-3,4-dihydro-7-(4-(((4-etoksykarbonyl-2-fluorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazol-1-yl)-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat,
7- (4-((N-(4-karboksyfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksyl syre,
etyl-3,4-dihydro-7-(4-((N-(4-etoksykarbonyl-2-fluorfenyl)-karbamoyloksy)metyl)imidazol-1-yl)-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat,
7-(4-((N-(4-karboksy-2-fluorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazol-l-yl)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylsyre,
etyl-3,4-dihydro-7-(4-((N-(4-etoksykarbonylmetylfenyl)karbamoyloksy) metyl) imidazol-1-yl)-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat,
7-(4-((N-(4-karboksymetylfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazol-l-yl)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylsyre,
etyl-3,4-dihydro-7-(4-(((4-etoksykarbonylfenyl)aminokarbonylamino)metyl)imidazol-1-yl)-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat,
7-(4-{((4-karboksyfenyl)aminokarbonylamino)metyl)imidazol-1- yl)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksyl syre,
etyl-7-(3-formylpyrrol-l-yl)-3-okso-l,2,3,4-tetrahydro-e-trif luormetylkinoksalin-2 -karboksylat ,
etyl-7-(3-(aminometyl)pyrrol-l-yl)-3-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6-tri fluormetylkinoksalin-2-karboksylathydroklorid, etyl-7-(3-(((4-etoksykarbonylfenyl)aminokarbonylamino)-metyl )pyrroi-1-yl)-3-okso-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat,
etyl-7-(3-(((4-etoksykarbonylfenyl-2-fluorfenyl)aminokarbonylamino) metylJpyrrol-1-yl)-3-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat,
etyl-3,4-dihydro-7-(3-{{(4-etoksykarbonylfenyl)aminokarbonylamino) metyl)pyrroi-1-yl)-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2 - karboksylat,
7-(3-(((4-karboksyfenyl)aminokarbonylamino)metyl)pyrrol-l-yl)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksyl syre,
etyl-3,4-dihydro-7-(3-(((4-etoksykarbonyl-2-fluorfenyl)aminokarbonylamino )metyl)pyrroi-1-yl)-3-okso-6-tri fluormetylkinoksalin-2-karboksylat,
7-(3-(((4-karboksy-2-fluorfenyl)aminokarbonylamino)metyl)-pyrrol-l-yl)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2- karboksylsyre eller lignende.
I den generelle formel (1-b) for de oppfinneriske forbindelser kan det fortrinnsvis nevnes forbindelser hvor R er en nitrogruppe, R<1> er et hydrogenatom, R2 er en hydroksylgruppe, A er en enkeltbinding, og i den generelle formel (4) for L er V som betegner Ci-C6-alkylen, og T er den generelle formel (4-a) eller den generelle formel (4-c).
Av disse foretrukne forbindelser kan de følgende forbindelser nevnes, nemlig: 3,4-dihydro-6-nitro-7-(4-{(N-isopropylkarbamoyloksy)metyl)-Imidazolyl)-3-okso-kinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-n-butylkarbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro -6-nitro-3-oksok inok s a1in-2-karboksy1syre, 7-(4-((N-t-butylkarbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro- 6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-6-nitro-3-okso-7-{4-({N-fenylkarbamoyloksy)metyl) imidazolyl)kinoksalin-2-karboksylsyre,
7-(4-{{N-(4-isopropylfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(2-bromfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(3-bromfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-di hydro-6-nitro-3-oksokinoksa1in-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(4-bromfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(2-klorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(3-klorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-d ihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(4-klorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(2,3-diklorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(2,4-diklorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-{(N-(2,5-diklorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-ni t ro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(2,6-diklorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(3,4-diklorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-({N-(3,5-diklorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-(4-{(N-(4-metoksyfenyl)karbamoyloksy)metyl)-imida zolyl)-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-(4-((N-(2-fluorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl) -6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre,
3,4-dihydro-7-(4-((N-(3-fluorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl) -6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-(4-((N-(4-fluorfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl )-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-(4-{(N-(2-metylfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl )-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-(4-((N-{3-metylfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl ) -6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-{4-((N-{4-metylfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl )-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-6-nitro-3-okso-7-(4-((N-(2-trifluormetylfenyl)-karbamoyloksy)metyl) imidazolyl) kinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-6-nitro-3-okso-7-{4-((N-(3-trifluormetylfenyl)-karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)kinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-6-nitro-3-okso-7- (4-({N-{4-trifluormetylfenyl)-karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)kinoksalin-2-karboksylsyre, 3, 4-dihydro-6-nitro-3-okso-7-(4-((N-{4-trifluormetoksyfe-nyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)kinoksalin-2-karboksylsyre,
7-(4-((N-(3-karboksyfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-((N-(4-karboksyfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-{4-(((2-fluorfenyl)aminokarbonylamino)metyl)-imidazolyl)-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(4-(((4-karboksyfenyl)aminokarbonylamino)metyl)imidazolyl ) - 3 , 4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, natrium-7-(4-{(N-benzylkarbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-d i hydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylat, 3,4-dihydro-6-nitro-3-okso-7-(3-{(N-fenylkarbamoyloksy)-metyl)-4-pyridon-1-yl)kinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(3-((N-(2-bromfenyl)karbamoyloksy)metyl)-4-pyridon-1-yl)-3, 4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(3-{{N-{3-bromfenyl)karbamoyloksy)metyl)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(3-((N-(4-bromfenyl)karbamoyloksy)metyl)-4-pyridon-1-yl)-3, 4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(3-((N-(3-karboksyfenyl)karbamoyloksy)metyl)-4-pyridon-l-
yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-6-nitro-3-okso-7-(3-{fenylarainokarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)kinoksalin-2-karboksylsyre,
7-(3-((2-bromfenyl)aminokarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(3-((3-bromfenyl)aminokarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-ni tro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(3-((4-bromfenyl)aminokarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-ni t ro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-(3-((4-fluorfenyl)aminokarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-(3-((4-metylfenyl)aminokarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 3,4-dihydro-7-(3-((4-metoksyfenyl)aminokarbonylamino)-4-pyridon-l-yl)-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(3-(benzylaminokarbonylamino)-4-pyridon-l-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(3-((4-brombenzyl)karbonylamino)-4-pyridon-l-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, 7-(3-((4-bromfenyl)karbonylamino)-4-pyridon-l-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre, etyl-3-etoksy-7-(4-(hydroksymetyl)imidazolyl)-6-nitrokinoksalin-2-karboksylat,
etyl-7-(4-((N-(4-bromfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3-etoksy-6-nitrokinoksalin-2-karboksylat,
etyl-3-etoksy-6-nitro-7-(4-(trifluoracetamidometyl)imidazolyl) kinoksalin-2-karboksylat,
etyl-3-etoksy-7-(3-(hydroksymetyl)-4-pyridon-l-yl)-6-nitrokinoksalin-2-karboksylat,
etyl-7-(3-amino-4-pyridon-l-yl)-3-etoksy-6-nitrokinoksalin-2-karboksylat,
etyl-7-(3-((4-bromfenyl)aminokarbonylamino)-4-pyridon-l-yl) -3 -etoksy- 6 -nitrokinoksalin- 2 -karboksylat eller lignende .
" (Ci-C6)-alkylgrupper" betyr rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller lignende; med "cykloalkylgrupper"
menes cykloalkylgrupper med 3-7 karbonatomer, slik som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller lignende; med "halogenatomer" menes fluor, klor, brom og jod; med "(C2-C6)-alkoksygrupper" menes rettkjedede eller forgrenede al-koksygrupper med 1-6 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, propoksy eller lignende; med " (Ci-C6)-alkoksykarbo-nylgrupper" menes rettkjedede eller forgrenede alkoksykar-bonylgrupper med 1-6 karbonatomer, slik som metoksykarbo-nyl, etoksykarbonyl eller lignende.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan fremstilles gjennom f.eks. fremgangsmåtene vist under.
Forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom blant forbindelsene representert ved den generelle formel (1), kan syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (10)
(hvor Q, R og R<2> er som beskrevet over, og R<12> betegner en CjL-Cg-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en f enyl- ( Cx- C6) alkylgruppe som kan ha én eller flere substituenter) i 0,5-72 timer ved 20-120 °C uten løs-ningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, eddiksyre, metanol eller lignende, ved å anvende en egnet syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, trifluoreddiksyre eller lignende.
Dessuten kan forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom blant forbindelsene representert ved den generelle formel (1), også syntetiseres, i tilfellet hvor R<2> er en (Ci-C6)-alkoksygruppe blant forbindelsene representert ved den generelle formel (10)
(hvor Q, R, R2 og R1<2> er som beskrevet over) , ved å reagere disse forbindelser i 0,5-10 timer ved 20-100 °C i et egnet løsningsmiddel av vann, metanol, etanol eller lignende, ved å anvende et egnet alkali, f.eks. kaliumhydroksid, litiumhydroksid eller lignende, for å konvertere karboksylsyren, og deretter ved å reagere i 0,5-72 timer ved 20-120 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, eddiksyre, metanol eller lignende, ved å anvende en egnet syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, trifluoreddiksyre eller lignende. Dessuten kan forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom blant forbindelsene representert ved den generelle formel (1), også syntetiseres, i tilfellet hvor R<2> er en (Ci-C6)-alkoksygruppe blant forbindelsene representert ved den generelle formel (10)
(hvor Q, R, R2 og R1<2> er som beskrevet over) , ved å reagere disse forbindelser i 3-72 timer ved 20-120 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, eddiksyre, metanol eller lignende, ved å anvende en egnet syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, trifluoreddiksyre eller lignende, for å konvertere til amidesterformen, og deretter ved å reagere i 0,5-10 timer ved 20-100 °C i et løsningsmiddel av vann, metanol, etanol eller lignende, ved å anvende et egnet alkali, f.eks. kaliumhydroksid, natriumhydroksid eller lignende.
Når forbindelser hvor R<2> er en (Ci-C6) -alkoksygruppe konverteres til forbindelser hvor R<2> er en hydroksylgruppe blant forbindelsene representert ved den generelle formel (1), kan videre de sistnevnte forbindelser også syntetiseres ved å reagere de tidligere forbindelser i 0,5-10 timer ved 20-100 °C i et egnet løsningsmiddel av vann, metanol, etanol eller lignende, ved å anvende et egnet alkali, f.eks. kaliumhydroksid, litiumhydroksid eller lignende.
Dessuten kan forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom blant forbindelsene representert ved den generelle formel (1), også konverteres til forbindelser hvor R<1> er substituert med en (Ci-C6) -alkylgruppe ved å reagere med (Ci-C6) -alkyl-halid, f.eks. metyljodid eller lignende, i 2-10 timer ved 20-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, ved å anvende en egnet base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende.
Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (1) syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (11)
(hvor Q, R, R<1> og R2 er som beskrevet over) i 1-24 timer ved 20-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, ved å anvende et oksidasjonsmiddel, f.eks. DDQ (diklordicyankinon).
Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (1) også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (11) i 1-72 timer ved 20-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, etanol, toluen eller lignende, ved å anvende en egnet base, f.eks. trietylamin, diiso-propyletylamin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende .
Dessuten kan forbindelser hvor L er den generelle formel (4), og for T hvor W i den generelle formel (4-a) og den generelle formel (4-c) er som angitt over for formel (1), blant forbindelsene hvor Q i den generelle formel (1) er representert ved den generelle formel (3), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (12)
hvor La er generell formel (13) (hvor Ti betegner en hydroksylgruppe, tiolgruppe eller aminogruppe som kan være substituert, og A, R, R<1>, R<2>, ring B, V og m er som beskrevet over) med forbindelser representert ved en generell formel (14)
(hvor Z betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel og dens konden-
serte ring (disse kan ha én eller flere substituenter på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cyklisk alkylgruppe, og Xa betegner et oksygen- eller svovelatom) , i 0,5-15 timer ved 20-120 °C i et egnet løsnings-middel, f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet organisk base, f.eks. trietylamin eller lignende.
De kan også syntetiseres ved å konvertere forbindelser representert ved en generell formel (15)
(hvor Z betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel og dens kondenserte ring (disse kan ha én eller flere substituenter på den aromatiske ring eller heterocykelen) , (Ci-C6) -alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cyklisk alkylgruppe, Ai betegner en enkeltbinding, (Ci-Cs). alkylen, og D betegner en aminogruppe, karboksylgruppe, amidgruppe eller lavere alkoksykarbonylgruppe) istedenfor generell formel (14), til isocyanisk (isotiocyanisk) ester eller karbamoylklorid gjennom en kjent fremgangsmåte, og ved å reagere med generell formel (12) tilsvarende generell formel (14). For eksempel kan de i tilfellet hvor D er en aminogruppe, konverteres til karbamoylklorid eller isocyanisk (isotiocyanisk) ester ved å reagere med fosgen (tiofosgen), fosgendimer (2,2,2-triklormetylklorformiat) eller dens homolog (4-nitrofenylklorformiat eller lignende) i 1-5 timer ved -10 til 50 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet organisk base, f.eks. trietylamin eller lignende.
Dessuten kan de konverteres til isocyanisk ester ved å bytte karboksylgruppe til syreazid og deretter å anvende Crutius-omleiring eller Schmidt-omleiring i tilfellet hvor D er karboksylgruppe, og ved å anvende Hofmann-omleiring i tilfellet hvor D er amidgruppe. Dessuten kan de i tilfellet hvor D er karboksylgruppe, også konverteres til isocyanisk ester i "one pot" ved å anvende DPPA (difenylfosforylazid).
Dessuten kan forbindelser hvor L er generell formel (4) blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (1) er representert ved den generelle formel (3), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (16)
(hvor A, R, R<1> og R<2> er som beskrevet over) med forbindelser representert ved en generell formel (17) (hvor T, V og m er som beskrevet over, og R betegner en (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med halogenatom eller fenyl - (Ci-C6) -alkylgruppe som kan ha én eller flere substituenter) i 0,5-5 timer ved 20-120 °C uten løs-ningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, benzen, toluen, eddiksyre eller lignende, ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende. Dessuten kan forbindelser hvor L er generell formel (4) blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (1) er representert ved den generelle formel (3), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (20) (hvor R og R<2> er som beskrevet over, og Xb betegner et halogenatom) , eller forbindelser representert ved en generell formel (2O-a) (hvor R, R<2> og Xb er som beskrevet over, og R<1> betegner en (Ci-C6) -alkylgruppe eller f enyl-(Ci-C6) -alkylgruppe som kan ha én eller flere substituenter), som oppnås ved å reagere denne generelle formel (20) med (Ci-C6)-alkylhalid, f.eks. metyljodid eller lignende, eller fenyl-(Ci-C6)-alkylhalid, f.eks. 4-metoksybenzylklorid eller lignende, i 2-10 timer ved 20-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid eller lignende, ved å anvende en egnet base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende, med forbindelser representert ved en generell formel (19)
(hvor T, V, ring B og m er som beskrevet over) i 0,5-
24 timer ved 20-160 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dime-tylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende. Dessuten kan forbindelser hvor Q i den generelle formel (1) er generell formel (2) eller generell formel (5), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (20) (hvor R, R2 og Xb er som beskrevet over), eller forbindelser representert ved den generelle formel (20-a) (hvor R, R<1>, R2 og Xb er som beskrevet over) , som oppnås ved å reagere denne generelle formel (20) med (Ci-C6)-al-kylhalid, f.eks. metyljodid eller lignende, eller fenyl-(Ci-C6)-alkylhalid, f.eks. 4-metoksybenzylklorid eller lignende, i 2-10 timer ved 20-120 °C i et egnet løsningsmid-del, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, ved å anvende en egnet base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende, med forbindelser representert ved en generell formel (13-a) (hvor Ar og P er som beskrevet over) eller en generell formel (13-b) (hvor R<6> og R<7> er som beskrevet over) i 0,5-24 timer ved 20-160 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende . Dessuten kan forbindelser hvor L er generell formel (4), og A er (Ci-C6)-alkylen, blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (1) er representert ved den generelle formel (3), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (18) (hvor R, R<1> og R2 er som beskrevet over, og E betegner et halogenatom), med forbindelser representert ved en generell formel (19)
(hvor T, V, ring B og m er som beskrevet over) i 0,5-
48 timer ved 20-160 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende. Dessuten kan forbindelser hvor A er (C^-Cg) -alkylen blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (1) er representert ved den generelle formel (2) eller den generelle formel (5), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (18) (hvor R, R<1>, R<2> og E er som beskrevet over) med forbindelser representert ved den generelle formel (13-a) (hvor Ar og P er som beskrevet over) eller den generelle formel (13-b) (hvor R<6> og R7 er som beskrevet over) i 1-24 timer ved 25-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, benzen, toluen eller lignende, ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende. Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (1) eller den generelle formel (12), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (21) (hvor Q og R er som beskrevet over) med ketomalonsyrediester representert ved en generell formel (22) (hvor R<14> betegner en (Ci-C6) -alkylgruppe) i 2-12 timer ved 25-100 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol, tetrahydrofuran eller lignende. Dessuten kan forbindelser hvor L er generell formel (4), og for T hvor W i den generelle formel (4-a) og den generelle formel (4-c) er f enyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel som beskrevet for formel 1 blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (10) er representert ved den generelle formel (3), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (23) (hvor La, A, R, R2 og R<12> er som beskrevet over) med forbindelser representert ved den generelle formel (14) (hvor Z og Xa er som beskrevet over) i 1-15 timer ved 20-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet organisk base, f.eks. trietylamin, pyridin eller lignende. De kan også syntetiseres ved å konvertere forbindelser representert ved en generell formel (15) (hvor Z, Ai og D er som beskrevet over) istedenfor generell formel (14), til isocyanisk (isotiocyanisk) ester eller karbamoylklorid gjennom en kjent fremgangsmåte, og ved å reagere med generell formel (23) tilsvarende generell formel (14) . For eksempel kan de i tilfellet hvor D er en aminogruppe, konverteres til karbamoylklorid eller isocyanisk (isotiocyanisk) ester ved å reagere med fosgen (tiofosgen), fosgendimer (2,2,2-triklormetylklorformiat) eller dens homolog (4-nitrofenylklorformiat eller lignende) i 1-5 timer ved -10 til 50 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet organisk base, f.eks. trietylamin eller lignende.
Dessuten kan de konverteres til isocyanisk ester ved å bytte karboksylgruppe til syreazid og deretter å anvende Crutius-omleiring eller Schmidt-omleiring i tilfellet hvor D er karboksylgruppe, og ved å anvende Hofmann-omleiring i tilfellet hvor D er amidgruppe. Dessuten kan de i tilfellet hvor D er karboksylgruppe, også konverteres til isocyanisk ester i "one pot" ved å anvende DPPA (difenylfosforylazid).
Dessuten kan forbindelser hvor L er generell formel (4) blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (10) er representert ved den generelle formel (3), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (24) (hvor R, R<2>, R<12> og Xb er som beskrevet over) med forbindelser representert ved den generelle formel (19)
(hvor T, v, ring B og m er som beskrevet over) i 0,5-
24 timer ved 20-160 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dime-tylf ormamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende. Dessuten kan forbindelser hvor Q i den generelle formel (10) er representert ved den generelle formel (2) eller generell formel (5), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (24) (hvor R, R<2>, R<12> og Xb er som beskrevet over) med forbindelser representert ved den generelle formel (13-a) (hvor Ar og P er som beskrevet over), eller den generelle formel (13-b) (hvor R<6> og R<7> er som beskrevet over) i 0,5-24 timer ved 20-160 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmid-del, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende. Dessuten kan forbindelser hvor L er generell formel (4), og A er (Cx-Ce)-alkylen, blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (10) er representert ved den generelle formel (3), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (25) (hvor R, R<2>, R<12> og E er som beskrevet over) , med forbindelser representert ved den generelle formel (19)
(hvor T, V, ring B og m er som beskrevet over) i 0,5-
48 timer ved 20-160 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende. Dessuten kan forbindelser hvor A er (Ci-C6) -alkylen, blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (10) er representert ved den generelle formel (2) eller den generelle formel (5), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (25) (hvor R, R<2>, R<12> og E er som beskrevet over) med forbindelser representert ved den generelle formel (13-a) (hvor Ar og P er som beskrevet over), eller den generelle formel (13-b) (hvor R<6> og R<7> er som beskrevet over) i 1-24 timer ved 25-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, benzen, toluen eller lignende, ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende. Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (24) syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (20)
(hvor R, Ra og Xb er som beskrevet over) med (Ci-C6) -alkyl-halid, f.eks. metyljodid eller lignende, eller fenyl-(Ci-C6)-alkylhalid, f.eks. 4-metoksybenzylklorid eller lignende, i 2-24 timer ved 20-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran eller lignende, ved å anvende en egnet sølvkata-lysator, f.eks. sølvoksid, sølvkarbonat eller lignende.
De kan også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (20) i 2-6 timer ved 0-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran eller lignende, ved å anvende et borat, f.eks. tetrametyloksoniumborat eller lignende.
Dessuten kan forbindelser hvor R er en nitrogruppe blant forbindelser representert ved den generelle formel (20), syntetiseres ved selektiv nitrering, det vil si ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (26)
(hvor Xb og R<2> er som beskrevet over) i 0,5-5 timer ved -10 til 80 °C i et eddiksyreløsningsmiddel, ved å anvende et
egnet nitreringsreagens, f.eks. konsentrert salpetersyre, rykende salpetersyre, kaliumnitrat eller lignende.
Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (20) også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (27)
(hvor Xb og R er som beskrevet over) med ketomalonsyrediester representert ved den generelle formel (22)
(hvor R<14> er som beskrevet over) i 2-12 timer ved 25-100 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol, tetrahydrofuran eller lignende.
En del av disse forbindelser representert ved den generelle formel (27) er kjent og kan syntetiseres i henhold til van-lige fremgangsmåter.
Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (20) også syntetiseres i henhold til WO 92-11245, japansk ueksaminert patentpublikasjon nr. Sho 56-81569 eller lignende, som viser følgende skjema.
(hvor Xb og R er som beskrevet over, og R<15> betegner en lavere alkylgruppe). Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (26) også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (31) (hvor Xb er som beskrevet over) med ketomalonsyrediester representert ved den generelle formel (22)
(hvor R<14> er som beskrevet over) i 2-12 timer ved 25-100 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol, tetrahydrofuran eller lignende.
Likeledes er en del av forbindelsene representert ved den generelle formel (26) kjent, og kan også syntetiseres i henhold til WO 92-11245, japansk ueksaminert patentpublikasjon nr. Sho 56-81569 eller lignende, som viser følgende skjerna.
(hvor Xb og R<15> er som beskrevet over) .
Dessuten kan forbindelser hvor L er generell formel (4) blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (11) er representert ved den generelle formel (3), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (35)
(hvor A, R<1> og R<2> er som beskrevet over) med forbindelser representert ved den generelle formel (17) (hvor T, V, R<13> og m er som beskrevet over) i 5-48 timer ved 20-80 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsnings-middel, f.eks. tetrahydrofuran, benzen, toluen, eddiksyre eller lignende (hvor en egnet uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende, kan tilsettes). Dessuten kan forbindelser hvor L er generell formel (4), og for T hvor W i den generelle formel (4-a) og den generelle formel (4-c) er f enyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel som beskrevet over for formel (1) blant forbindelsene, hvor Q i den generelle formel (11) er representert ved den generelle formel (3), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (36) (hvor La, A, R, R<1> og R<2> er som beskrevet over) med forbindelser representert ved den generelle formel (14) (hvor Z og Xa er som beskrevet over) i 1-15 timer ved 20-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet organisk base, f.eks. trietylamin eller lignende. De kan også syntetiseres ved å konvertere forbindelser representert ved den generelle formel (15) (hvor Z, Ai og D er som beskrevet over) istedenfor generell formel (14), til isocyanisk (isotiocyanisk) ester eller karbamoylklorid gjennom en kjent fremgangsmåte, og ved å reagere med generell formel (36) tilsvarende generell formel (14) . Por eksempel kan de i tilfellet hvor D er en aminogruppe, konverteres til karbamoylklorid eller isocyanisk (isotiocyanisk) ester ved å reagere med fosgen (tiofosgen), fosgendimer (2,2,2-triklormetylklorformiat) eller dens homolog (4-nitrofenylklorformiat eller lignende) i 1-5 timer ved -10 til 50 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet organisk base, f.eks. trietylamin eller lignende.
Dessuten kan de konverteres til isocyanisk ester ved å bytte karboksylgruppe til syreazid og deretter å anvende Crutius-omleiring eller Schmidt-omleiring i tilfellet hvor D er karboksylgruppe, og ved å anvende Hofmann-omleiring i tilfellet hvor D er amidgruppe. Dessuten kan de i tilfellet hvor D er karboksylgruppe, også konverteres til isocyanisk ester i "one pot" ved å anvende DPPA (difenylfosforylazid). Dessuten kan forbindelser hvor R er en trifluormetylgruppe blant forbindelsene representert ved den generelle formel (11), syntetiseres ved å redusere forbindelser representert ved den generelle formel (1) gjennom katalytisk hydrogenering, det vil si ved å hydrogener e ved 20-80 °C og omgi vel-sestrykk til 5 atm i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol, eddiksyre eller lignende, i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladiumkarbon, platinaoksid, rhodium-alumina eller lignende.
Dessuten kan forbindelser hvor R<1> er et hydrogenatom blant forbindelsene representert ved den generelle formel (16), syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (37)
(hvor R, R<2>, R<12> og A er som beskrevet over, og R<16> og R<17>, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, aminobeskyttelsesgrupper) i 3-72 timer ved 20-120 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, eddiksyre, metanol eller lignende, ved å anvende en egnet syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, trifluoreddiksyre eller lignende.
Dessuten kan forbindelser hvor R2 er en hydroksylgruppe blant forbindelsene representert ved den generelle formel (16), også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (38)
(hvor R, R<1>, R<2>, A, R<16> og R<17> er som beskrevet over), i 0,5-10 timer ved 20-100 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, metanol, etanol eller lignende, ved å anvende et egnet alkali, f.eks. kaliumhydroksid, natriumhydroksid eller lignende, for å konvertere til karboksylsyre, og deretter ved å reagere i 3-72 timer ved 20-120 °C uten løs-ningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, eddiksyre, metanol eller lignende, ved å anvende en egnet syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, trifluoreddiksyre eller lignende. Her kan forbindelser hvor A er enkeltbinding eller (C!-C6) - alkylen blant forbindelser representert ved den generelle formel (37), syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (24) (hvor R, R<2>, R<12> og Xb er som beskrevet over), eller forbindelser representert ved den generelle formel (25) (hvor R, R<2>, R<13> og E er som beskrevet over) med forbindelser representert ved en generell formel (39)
(hvor R<1>6 og R1<7> er som beskrevet over) i 0,5-48 timer ved 20-160 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet uorganisk eller
organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende.
Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (25), syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (40)
(hvor R, R<2> og R12 er som beskrevet over) i 1-12 timer ved 20-100 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid, kloroform, eddiksyre eller lignende, ved å anvende et halogeneringsmiddel, f.eks. N-bromsuksinimid (NBS), N-klor-suksinimid (NCS), brom eller lignende. Dessuten kan forbindelser hvor A er (Ci-C6)-alkylen blant forbindelser representert ved den generelle formel (38), syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (18) (hvor R, R<1>, R2 og E er som beskrevet over) med forbindelser representert ved den generelle formel (39)
(hvor R<1>6 og R1<7> er som beskrevet over) i 5-48 timer ved 20-160 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet uorganisk eller
organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende.
Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (18), syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved en generell formel (41)
(hvor R, R<1> og R<2> er som beskrevet over) i 1-12 timer ved 20-100 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid, kloroform, eddiksyre eller lignende, ved å anvende et halogeneringsmiddel, f.eks. N-bromsuksinimid (NBS), N-klor-suksinimid (NCS), brom eller lignende.
Dessuten kan forbindelse (42) hvor R er en trifluormetylgruppe, R<1> er hydrogenatom og A er enkeltbinding blant forbindelsene representert ved den generelle formel (35), syntetiseres gjennom en fremgangsmåte vist i det følgende skjerna.
Den kan syntetiseres ved å reagere forbindelse (43), synte-tiserbar gjennom en kjent fremgangsmåte, med ketomalonsyrediester (22) i 1-6 timer ved 20-120 °C i et egnet løsnings-middel, f.eks. etanol, metanol, tetrahydrofuran eller lignende, for å konvertere til forbindelse (44), deretter nitrering av denne forbindelse, det vil si å reagere i 0,5-6 timer ved -10 til 80 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. konsentrert svovelsyre, karbondisulfid eller eddiksyre, ved å anvende et egnet nitreringsreagens, f.eks. konsentrert salpetersyre, rykende salpetersyre, kaliumnitrat eller lignende, for å konvertere til forbindelsen representert ved forbindelse (45), og å redusere denne gjennom katalytisk hydrogenering, det vil si ved å hydrogenere ved 20-80 °C under atmosfæretrykk til 5 atm i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol, eddiksyre, fortynnet saltsyre eller blandet løsningsmiddel derav, i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladium-på-karbon, platinaoksid, rhodium-alumina eller lignende.
(hvor R<12> er som beskrevet over) .
Likeledes kan forbindelse (42) syntetiseres via forbindelse (45a) og forbindelse (45b) etter nitrering.
Den kan nemlig også syntetiseres ved å reagere forbindelse (45) med {Ci-C6)-alkylhalid, f.eks. metyljodid eller lignende, eller fenyl-(Ci-C6)-alkylhalid, f.eks. 4-metoksybenzylklorid, i 2-24 timer ved 20-120 °C i et egnet løsnings-middel, f.eks. benzen, toluen, kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran eller lignende, ved å anvende en egnet sølvkatalysator, f.eks. sølvoksid, sølvkarbonat eller lignende, for å konvertere til forbindelse (45a), og deretter redusere denne gjennom katalytisk hydrogenering, det vil si ved å hydrogenere ved 20-80 °C under atmosfæretrykk til 5 atm i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol, eddiksyre, fortynnet saltsyre eller blandet løsnings-middel derav, i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladium -på -karbon, platinaoksid, rhodium-alumina eller lignende, for å konvertere til forbindelse (45b), og ytterligere reagere denne (45b) i 0,5-72 timer ved 20-120 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, eddiksyre, metanol eller lignende, ved å anvende en egnet syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, trifluoreddiksyre eller lignende.
Forbindelser representert ved den generelle formel (45a) kan også syntetiseres ved å reagere forbindelser representert ved den generelle formel (45) i 2-6 timer ved 0-120 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran eller lignende, ved å anvende et borat, f.eks. tetrametyloksoniumborat eller lignende .
Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (21) syntetiseres ved å reagere f.eks. forbindelser representert ved en generell formel (46)
(hvor Xb og R er som beskrevet over, og Pi og P2 betegner hydrogenatomer eller aminobeskyttelsesgrupper), med forbindelser representert ved den generelle formel (19)
(hvor T, V, ring B og m er som beskrevet over) for å konvertere til forbindelser representert ved en generell formel (47), avbeskytte disse (generell formel 48), og deretter redusere nitrogruppen, som fører til fenylendiamin
(generell formel 21)
(hvor Q, R, Pi og P2 er som beskrevet over) .
Reaksjonen av generell formel (46) og generell formel (19) kan oppnås ved å reagere i 5-48 timer ved 20-160 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, acetonitril, benzen, toluen eller lignende, uten base eller ved å anvende en egnet uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende.
Avbeskyttelsen av den generelle formel (47) kan utføres ved å reagere i 3-72 timer ved 20-120 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, metanol, anisol eller lignende, ved å anvende en egnet syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, trifluoreddiksyre eller lignende, eller i 0,5-10 timer ved 20-100 °C i ved å anvende et egnet alkali, f.eks. kaliumhydroksid, natriumhydroksid eller lignende.
Reduksjonen av nitrogruppen i den generelle formel (48) kan utføres ved å reagere ved 20-60 °C i vann-alkohol, f.eks. vann-etanol, vann-metanol eller lignende, i nærvær av nat-riumsulfid og ammoniumklorid i tilfellet hvor R er en nitrogruppe. I tilfellet hvor R er forskjellig fra en nitrogruppe, kan den videre også utføres ved å redusere gjennom katalytisk hydrogenering, det vil si å hydrogenere ved 25-80 °C under atmosfæretrykk til 5 atm i et egnet løs-ningsmiddel, f.eks. etanol, metanol, eddiksyre eller lignende, i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladium-karbon, platinaoksid, rhodium-alumina eller lignende. Den kan videre utføres ved å reagere ved 25-100 °C i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, fortynnet saltsyre, eddiksyre eller blandet løsningsmiddel derav, i nærvær av tinn-klorid, sink, jern, natriumhydrosulfitt eller lignende.
Dessuten kan forbindelser hvor R er en trifluormetylgruppe blant forbindelsene representert ved den generelle formel
(46), syntetiseres ved å nitrere generell formel (50), syn-tetiserbar gjennom kjent fremgangsmåte, det vil si
(hvor Xb, Pi og P2 er som beskrevet over) ved å reagere i 0,5-2 timer ved -10 til 80 °C uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. konsentrert svovelsyre, karbondisulfid eller eddiksyre, ved å anvende et egnet nit-reringsmiddel, f.eks. konsentrert salpetersyre, rykende salpetersyre, kaliumnitrat eller lignende. Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (48) også konverteres til generell formel (1) i henhold til WO 92-11245. Nitroanilin representert ved den generelle formel (48) kan nemlig reageres med malonylklorid for å konvertere til generell formel (51), og deretter intramolekylær cyklisering for å konvertere til generell formel (52), som deoksideres for å konvertere til generell formel (l)
(hvor Q, R og R<15> er som beskrevet over) .
Beste utførelse for å sette oppfinnelsen ut i praksis Eksempler på oppfinnelsen vil bli beskrevet for å illus-trere oppfinnelsen i mer detalj.
Eksempel 1
Metyl- 7- klor- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av metyl-7-klor-3,4-dihydro-3-oksokinoksalin- 2-karboksylat (106 mg, 444 umol i eddiksyre (1 ml) ble det tilsatt en løsning av rykende salpetersyre (39,5 ul, 888 umol) i eddiksyre (0,2 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time ved 60 °C. Vann (10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 66,6 mg av tit-tel forbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 53 %.
^-NMR (DMSO-ds, 5): 3,93 (3 H, s) , 7,91 (1 H, s) , 8,29
(1 H, s), 13,26 (1 H, brs).
Eksempel 2
Etyl- 3, 4- dihydro- 7- fluor- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2-karboksylat
Ved å anvende etyl-3,4-dihydro-7-fluor-3-oksokinoksalin-2-karboksylat (558 mg, 2,36 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel l, ble 297 mg av tittelforbindelsen erholdt som et gult pulver.
Utbytte 4 5 %.
<X>H-NMR (CDC13, 8): 1,49 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,58 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,89 (1 H, d, J= 10,6 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 6,2 Hz).
Eksempel 3
Etyl- 7- brom- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2-karboksylat
Til en løsning av etyl-7-brom-3,4-dihydro-3-oksokinoksalin-2-karboksylat (2,60 g, 8,75 mmol) i eddiksyre (35 ml) ble det dråpevis tilsatt rykende salpetersyre (1,40 ml,
31,5 mmol) ved 60 °C, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (300 ml). Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 2,79 g av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 93 %.
hl-NMR (DMS0-d6, 8): 1,33 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 4,40 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 13,24 (1 H, brs) .
Eksempel 4
Etyl- 3, 4- dihydro- 7- metyl- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2-karboksylat
Til en løsning av etyl-3,4-dihydro-7-metyl-3-oksokinoksa-1in-2-karboksylat (1,65 g, 7,10 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble det dråpevis tilsatt rykende salpetersyre (1,36 ml, 14,2 mmol), og blandingen ble omrørt i l time ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, og etter omrøring i 25 minutter ble presipitatet samlet ved filtrering. Dette ble lufttørket og deretter løst i etylacetat. Videre ble filtratet ekstrahert med etylacetat, som ble kombinert med den foregående organiske fase. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [n-heksan:etylacetat = 1:1] for å oppnå 887 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 45 %.
<l>H-NMR (CDC13, 5): 1,48 {3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 (3 H, s) , 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 12,42 {1 H, brs).
Eksempel 5
7- klor- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 1 (64,6 mg, 228 umol) i metanol (2 ml) ble det dråpevis tilsatt 1 N vandig kaliumhydroksidløsning (683 ul, 683 umol), og blandingen ble refluksert i 30 minutter. Etter avkjøling ble vann (5 ml) tilsatt, og pH-verdien ble justert til 4 ved å anvende eddiksyre, deretter ble løsningsmidlet destillert av. Vann ble tilsatt til det oppnådde residuum, og krystallene ble samlet ved filtrering. Etter vasking med vann ble disse lufttørket for å oppnå 35,0 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 57 %.
Smp. 227-229 °C (dekomp.).
HR-MS: 268,9824 (-1,5 w) .
Eksempel 6
3, 4- dihydro- 7- fluor- 6- nitro- 3 - oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 2 {100 mg,
356 umol) i etanol (3,5 ml) ble det dråpevis tilsatt 1 N vandig kaliumhydroksidløsning (711 ul, 711 umol), og blandingen ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling ble vann (10 ml) tilsatt, og pH-verdien ble justert til 4 ved å anvende eddiksyre, deretter ble løsningsmidlet destillert av. Etter rensing ble residuet erholdt med syntetisk adsorbe-rende middel HP-20P [vannracetonitril = 20:1], dette ble frysetørket for å oppnå 69,0 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 77 %.
Smp. 213-215 °C (dekomp.).
HR-MS: 253,0162 (+2,7 mmu).
Eksempel 7
7- brom- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 3 (181 mg,
529 umol) og å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 6, ble 107 mg av tittelforbindelsen erholdt som et gult pulver.
Utbytte 64 %.
Smp. 218-220 °C (dekomp.).
HR-MS: 312,9358 (+2,4 mmu).
Eksempel 8
3, 4- dihydro- 7- metyl- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en suspensjon av forbindelsen fra eksempel 4 (231 mg, 833 umol) i metanol (15 ml) ble det tilsatt en vandig
(5 ml) løsning av kaliumhydroksid (93,5 mg, 1,67 mmol) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter i 30 minutter ved 80 °C. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen destillert av under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble løst i vann, og pH-verdien ble justert til under 1 ved å anvende konsentrert saltsyre under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og kald etanol i rekkefølge og lufttørket for å oppnå 126 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver. Utbytte 60 %.
Smp. 239-242 °C.
Anal. kalk. for C10H7N3O5l/l0 H20:
C 47,86; H 2,89; N 16,74.
Funnet: C 47,90; H 2,92; N 16,61.
Eksempel 9
Etyl- 7- fluor- 3- metoksy- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
En suspensjon av forbindelsen fra eksempel 2 (1,00 g,
3.56 mmol), metyljodid (440 ul, 7,07 mmol) og sølvoksid (990 mg, 4,31 mmol) i toluen (100 ml) ble omrørt i 2 timer ved 100 °C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert ved å anvende celitt, og løsningsmidlet ble destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [diklormetan:etylacetat = 4:1] for å oppnå 580 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 55 %.
^-NMR (CDC13, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,18 (3 H, s), 4,55 ( 2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,95 (1 H, d, J= 10,8 Hz), 8.57 (1 H, d, J = 7,3 Hz).
Eksempel 10
Etyl- 3- metoksy- 7- metyl- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Til en suspensjon av forbindelsen fra eksempel 4 (1,42 g, 5,12 mmol) i vannfritt diklormetan (80 ml) ble det tilsatt trimetyloksoniumtetrafluorborat (3,41 g, 23,1 mmol) ved romtemperatur under omrøring, og blandingen ble omrørt i 4,5 timer ved romtemperatur og deretter refluksert i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og den organiske fase ble separert. Den organiske fase ble videre ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble kombinert, og etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [n-heksan:etylacetat = 10:1] for å oppnå 762 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 51 %.
^-NMR (CDC13, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (3 H,
S), 4,17 (3 H, S), 4,54 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 8,03 (1 H, s) , 8,43 (1 H, s) .
Eksempel 11
Etyl- 7-( imidazol- l- yl)- 3- metoksy- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
En løsning av forbindelsen fra eksempel 9 (1,41 g,
4,78 mmol) og imidazol (1,63 g, 23,9 mmol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt i 9 timer ved 50 °C. Etter fortynning med diklormetan ble reaksjonsblandingen vasket med saltløs-
ning. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan, som ble kombinert med den foregående organiske fase. Etter tør-king over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [n-heksan:etylacetat = 1:1 — > etylacetat] for å oppnå 423 mg av tittelforbindelsen som en oransje væske.
Utbytte 26 %.
^-NMR (CDC13, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,23 (3 H,
s), 4,56 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 1,5 Hz), 7,27 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 8,18 {1 H, s), 8,46 (1 H, s).
Eksempel 12
Etyl- 3- metoksy- 6- nitro- 7-( 4- pyridon- 1- yl) kinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 9 (180 mg,
610 umol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble 4-pyridon (290 mg, 3,05 mmol) tilsatt. Røret ble forseglet, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 100 °C og i 18 timer ved 90 °C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [kloroform:etanol = 40:1 20:1] for å oppnå 70,0 mg av tittelforbindelsen som en blekgul væske.
Utbytte 31 %.
<l>H-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,24 (3 H, s), 4,56 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,52 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,60 (1 H, s).
Eksempler 13- 21
Ved å anvende den samme fremgangsmåten som i eksempel 12, ble de opplistede forbindelser i den følgende tabell 1 erholdt.
Eksempel 13
<X>H-NMR (CDC13, 5): 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,58-1,64
(2 H, m), 1,71-1,77 (4 H, m), 3,05 (4 H, brt, J = 4,8 Hz),
4,13 (3 H, s), 4,53 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,69 (1 H, s),
8,13 (1 H, s) .
Eksempel 14
<X>H-NMR (DMSO-dg, 8): 1,35 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 2,86 {6 H,
S), 4,05 (3 H, s), 4,43 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,66 (1 H,
S), 8,29 (1 H, S).
Eksempel 15 <I>H-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,27 (8 H, v s), 4,15 (3 H, s), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,94 (2 H, dd, J » 8,8, 4,4 Hz), 7,00 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H,
s), 8,18 (1 H, s).
Eksempel 16
^-NMR (CDC13, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 3,23-4,27
(4 H, m), 3,28-3,33 (4 H, m), 3,90 (3 H, s), 4,15 {3 H, s), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,95-7,05 (3 H, m), 7,80 (1 H, s), 8,17 (1 H, s).
Eksempel 17
^-NMR (CDCI3, 5): 1,47 (3 H, t, J= 7,3 Hz), 3,24-3,28
(4 H, m), 3,34-3,38 (4 H, m), 3,81 (3 H, s), 4,15 {3 H, s),
4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,47 (1 H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6.52 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,60 (1 H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,79 (1 H, s), 8,18 (1 H, s).
Eksempel 18
^-KMR (CDCI3, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,26-3,32
(4 H, m), 3,58-3,62 (4 H, m), 4,16 (3 H, S), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,90 {2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,17 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,22 (1 H, s).
Eksempel 19
^-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,24-3,28
(4 H, m), 3,30-3,32 (4 H, m), 4,15 {3 H, s) , 4,55 ( 2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H, s), 8,19 (1 H, s).
Eksempel 20
^-NMR (CDC13, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,25-3,29
(4 H, m), 3,35-3,39 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,91 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2 H, dd, J = 8,8, 7,3 Hz), 7, 80 (1 H, s), 8,18 (1 H, s) .
Eksempel 21
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 1,46 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,62-2,65 (4 H, m), 3,11-3,14 (4 H, m), 3,53 (2 H, s), 4,13 (3 H, s), 4.53 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,34-7,35 (5 H, m), 7, 71 (1 H, s) , 8,13 (1 H, s) .
Eksempel 22
Etyl- 3- metoksy- 7-( 4-( 4- metoksyfenyl) piperazin- l- yl)- 6-n i t rok i nok salin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 9 (300 mg, 1.02 mmol) i trietylamin (15 ml) ble 4-(metoksyfenyl)-piperazindihydroklorid (1,35 g, 5,10 mmol) tilsatt, fulgt av rørforsegling. Blandingen ble omrørt i 8 timer ved 100 °C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [n-heksan:etylacetat = 5:1 -> 4:1] for å oppnå 145 mg av tittelforbindelsen som et rødt pulver.
Utbytte 30 %.
<l>H-NMR (CDC13, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,22-3,29
(8 H, m), 3,79 (3 H, s), 4,15 (3 H, s), 4,55 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 6,96 (2 H, d, J 9,3 HZ), 7, 80 (1 H, S), 8,18 (1 H, s).
Eksempler 23- 28
Ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 22, ble forbindelsene listet i den følgende tabell 2 oppnådd.
Eksempel 23
^-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,22-3,26
(4 H, m), 3,28-3,33 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,02 (1 H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,26 (1 H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,18 (1 H, s).
Eksempel 24
<X>H-NMR (CDCl3, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 2,34 (3 H,
s), 3,24-3,29 (4 H, m) , 3,34-3,37 (4 H, m), 4,15 (3 H, s),
4,54 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,79
(1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (1 H, s), 7,19 (1 H, t, J
7,8 Hz), 7,79 (1 H, s), 8,18 (1 H, s) .
Eksempel 25
^-NMR (CDC13, 5): 1,46 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,15-3,20
(4 H, m), 3,39-4,04 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 4,54 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,54 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,77 (1 H, s), 8,19
(1 H, s), 8,35 (2 H, d, J = 5,4 Hz).
Eksempel 26
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,15 (3 H, s), 3,06, 3,13 (4 H, m), 3,62-3,67 (2 H, m), 3,77-3,83
(2 H, m), 4,15 (3 H, S), 4,54 {2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,76
(1 H, s), 8,20 (1 H, s) .
Eksempel 27
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 1,29 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,04-3,09 (4 H, m), 3,63-3,68 (4 H, m), 4,15
(3 H, s), 4,18 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,54 (2 H, q, J = 7,3
Hz), 7,75 {1 H, s), 8,18 (1 H, s).
Eksempel 28
"""H-NMR {CDCI3, 8): 1,46 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,72-1,82
{2 H, s), 2,00-2,09 (2 H, m) , 2,91-2,99 (2 H, m) , 3,28-3,38
(2 H, m), 3,88-3,97 (1 H, m), 4,14 (3 H, s), 4,54 (2 H, q,
J = 7,3 Hz), 7,73 {1 H, s), 8,15 (1 H, s).
Eksempel 29
3- metoksy- 6- nitro- 7- fenoksykinoksalin- 2- karboksylsyre
En suspensjon av forbindelsen fra eksempel 9 (590 mg,
2,00 mmol), fenol (941 mg, 10,0 mmol) og kaliumkarbonat (1,38 g, 10,0 mmol) i acetonitril (20 ml) ble omrørt i 12 timer ved 80 °C i et forseglet rør. Etter avkjøling ble en liten mengde vann tilsatt for å løse uorganisk salt, og deretter ble løsningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble løst i en mettet, vandig natriumhydrogenkarbo-natløsning, som deretter ble vasket med eter. Den vandige fase ble justert til pH 3 ved å anvende konsentrert saltsyre og ble ekstrahert med kloroform, tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet destillert av for å oppnå 407 mg av tittelforbindelsen som et gult, amorft materiale.
Utbytte 60 %.
^-NMR (CDC13, 8): 4,24 (3 H, s) , 7,18 (2 H, d, J =
7,8 Hz), 7,31 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,48 (2 H, t, J =
7,8 Hz), 7,51 (1 H, S), 8,39 (1 H, s) .
Eksempel 30
3- metoksy- 6- nitro- 7-( 3- nitrofenoksy) kinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende den samme fremgangsmåten som i eksempel 29, ble tittelforbindelsen erholdt som et gult, fast stoff. <1>H-NMR (CDCI3, S): 4,26 (3 H, s), 7,51 (1 H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,64 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 7,71 (1 H, s), 7,95 (1 H, t, J = 2,4 Hz), 8,14 (1 H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 8,50 (1 H, s) .
Eksempel 31
Etyl- 3- metoksy- 6- nit ro- 7-( 3- nitrobenzylamino) kinoksalin- 2-karboksylat
En løsning av forbindelsen fra eksempel 9 (200 mg,
677 umol) og 3-nitrobenzylaminhydroklorid (383 mg,
2,03 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble omrørt i 6 timer ved 100 °C. Etter avkjøling ble vann tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med kloroform. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i [n-heksan:etylacetat = 4:1] for å oppnå 38,8 mg av tittelforbindelsen som et rødt pulver.
Utbytte 13 %.
^-NMR (CDC13, 5): 1,43 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 4,11 (3 H,
s), 4,50 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,73 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 7,21 (1 H, s) , 7,57 (1 H, t, J = 7,8 Hz) , 7,73 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 8,18 (1 H, d, J =
8,3 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,79 (1 H, s).
Eksempel 32
Etyl- 3- metoksy- 6- nitro- 7- ftaloylkinoksalin- 2- karboksylat
En løsning av forbindelsen fra eksempel 9 (600 mg,
2,03 mmol) og kaliumftalimid (1,88 g, 10,2 mmol) i acetonitril (20 ml) ble omrørt i 24 timer ved 110 °C i et forseglet rør. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt, vasket med saltløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, deretter ble løsningsmidlet destillert av. Det opp-
nådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekro-matograf i [n-heksan:etylacetat = 5:1 — > 3:1] for å oppnå 70,0 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver. Utbytte 8 %.
hl-NMR (DMSO-de, 5): 1,37 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,17 (3 H, s), 4,48 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 8,01 (2 H, dd, J = 5,4,
2,9 Hz), 8,10 (2 H, dd, J = 5,9, 2,9 Hz), 8,49 (1 H, s), 8, 71 (1 H, s) .
Eksempel 33
Etyl- 7-( imidazol- 1- yl) metyl- 3- metoksy- 6- nitrokinoksalin-2-karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 10 (121 mg,
415 umol) i karbontetraklorid (30 ml) ble N-bromsuksinimid (222 mg, 1,25 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og tempera-turen ble hevet til 80 °C. Etter tilsetning av 2,2<»->azobisisobutyronitril (20,5 mg, 125 umol) ble reaksjonsblandingen omrørt i 5,5 timer. Det uløselige materialet ble filtrert fra, og løsemidlet ble destillert av for således å oppnå et lysebrunt pulver. Dette ble løst i acetonitril (50 ml), og etter tilsetning av imidazol (113 mg, 1,66 mmol) ble blandingen omrørt i 5,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekro-matograf i [n-heksan:etylacetat = 1:50] for å oppnå 102 mg av tittelforbindelsen som et lysebrunt pulver. Utbytte 69 %.
<l>H-NMR (CDC13, 8): 1,45 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,19 (3 H,
s), 4,52 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,67 (2 H, s), 6,98 (1 H, s), 7,19 (1 H, s), 7,59 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 8,65 (1 H,
S) .
Eksempel 34
Etyl- 7- dimetylaminometyl- 3- metoksy- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 33 ble tittelforbindelsen erholdt som en brun olje.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 2,23 (6 H,
s), 3,82 (2 H, s), 4,17 (3 H, s), 4,54 (2 H, q, J =
7,3 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,28 (1 H, s).
Eksempel 35
3, 4- dihydro- 7- morfolino- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
En løsning av forbindelsen fra eksempel 9 (506 mg,
1,71 mmol) og morfolin (749 ul, 8,56 mmol) i acetonitril (2 ml) ble omrørt i 6 timer ved 80 °C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, Det
oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i [n-heksan:etylacetat = 2:1] for å oppnå en rød væske. Denne ble løst i metanol (2 ml), og deretter ble 5 % vandig kaliumhydroksidløsning (5 ml) tilsatt. Blandingen
ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 ved å anvende 3 N saltsyre og ble ekstrahert med diklormetan. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. 3 N saltsyre (5 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble om-rørt i 65 timer. Krystallavleiringene ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 275 mg av tittelforbindelsen som et rødt pulver.
Utbytte 48 %.
Smp. 213,5-214,5 °C.
Anal. kalk. for C13H12N3O6-9/10 H20:
C 46,41; H 4,13; N 16,65.
Funnet: C 46,66; H 4,00; N 16,32.
Eksempel 36
3, 4- dihydro- 7-( imidazol- 1- yl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2-karboksylsyre
Til forbindelsen fra eksempel 11 (423 mg, 1,23 mmol) ble
3 N saltsyre (20 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i
6 timer ved 80 °C. Konsentrert saltsyre (2 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble videre omrørt i 10 timer. Presipitatet ble samlet ved filtrering ved å anvende vann og metanol og lufttørket for å oppnå 166 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver.
Utbytte 44 %.
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for Ci2H7N505-l/2 H20:
C 46,46; H 2,60; N 22,58.
Funnet: C 46,17; H 2,44; N 22,61.
Eksempel 37
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7-( 4- pyridon- l- yl) kinoksalin- 2-karboksy1syre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 12 (1,34 g, 3,62 mmol) i etanol (40 ml) ble det tilsatt vann (10 ml) og 1 N vandig kaliumhydroksidløsning {10,9 ml), og reaksjonsblandingen ble refluksert i 4 timer. Etter avkjøling ble kationbytterresinet Dowex XFS43279.00 tilsatt for å nøytra-lisere. Etter frafiltrering av resinet ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble løst i 3 N saltsyre (70 ml), og løsningen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Etter konsentrering under redusert trykk ble det oppnådde residuum vasket med vann og lufttørket for å oppnå 1,00 g av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 81 %.
Smp. 283-285 °C.
Anal. kalk. for C14H9N406-4/5 H20:
C 49,07; H 2,82; N 16,35.
Funnet: C 48,84; H 2,62; N 16,05.
Eksempel 38
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7-( piperidin- l- yl) kinoksalin- 2-karboksy1syre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 13 (70,0 mg,
194 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 37, ble 31,0 mg av tittelforbindelsen erholdt som et fiolett pulver.
Utbytte 50 %.
Smp. > 300 °C.
HR-MS: 318,0977 (+1,3 mmu).
Eksempel 39
3, 4- dihydro- 7- dimetylamino- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 14 (40,0 mg,
125 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 37, ble 5,00 mg av tittelforbindelsen erholdt som et mørkebrunt pulver.
Utbytte 15 %.
Smp. 194,5-196,5 °C.
HR-MS: 278,0641 (-1,0 mmu).
Eksempel 40
7-( 4-( 4- fluorfenyl) piperazin- 1- yl)- 3- metoksy- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 15 (357 mg, 784 umol) i etanol (4 ml) ble det tilsatt vann (1 ml) og 1 N vandig kaliumhydroksidløsning (1,57 ml, 1,57 mmol), og blandingen ble refluksert i 4 timer. Etter avkjøling ble 1 N saltsyre tilsatt for å justere pH-verdien til 4, og saltløsning ble tilsatt. Denne ble ekstrahert med kloroform, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet destillert av for å oppnå 316 mg av tittelforbindelsen som et rødt pulver.
Utbytte 94 %.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 5): 3,21 (8 H, s), 4,04 (3 H, s), 7,02
(2 H, dd, J = 9,3, 4,9 Hz), 7,08 (2 H, t, J = 9,3 Hz),.7,84 (1 H, s) , 8, 31 (1 H, S) .
Eksempler 41- 53
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 40 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 3 oppnådd.
Eksempel 4l
^-NMR (DMSO-d6, 5): 3,08-3,13 (4 H, m) , 3,17-3,23 (4 H,
m) , 3,80 (3 H, s), 4,02 (3 H, s), 6,90-6,99 (4 H, m), 7,80
(1 H, S), 8,27 (1 H, S).
Eksempel 42 ^-NMR (DMSO-d6, 5): 3,15-3,20 (4 H, m) , 3,25-3,30 (4 H,
m), 3,73 (3 H, s), 3,98 {3 H, s), 6,40 (1 H, dd, J= 8,3,
2,0 Hz), 6,52 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,59 (1 H, dd, J =• 8,3, 2,0 Hz), 7,14 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 7,72 (1 H, s), 8,21
(1 H, S) .
Eksempel 43
^-NMR {DMSO-d6, 8): 3,13-3,18 (4 H, m) , 3,19-3,24 (4 H,
m), 3,70 (3 H, s), 4,08 (3 H, s), 6,85 (2 H, d, J =
8,8 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1 H, s), 8,36
(1 H, S) .
Eksempel 44
<2>H-NMR (DMSO-d6, 5): 3,18-3,23 (4 H, m) , 3,58-3,65 (4 H,
m), 3,98 (3 H, s), 7,10 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 7,71 (1 H, s) , 8,09 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 8,23 {1 H, s) .
Eksempel 45
<1>H-NMR (DMSO-dfi, 5): 3,10-3,16 (4 H, m) , 3,20-3,25 (4 H, m), 4,04 (3 H, S), 7,08 (1 H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,25
(1 H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,33 (1 H, dt, J = 7,8,
1,5 Hz), 7,44 (1 H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,85 (1 H, s), 8,30 (1 H, s).
Eksempel 46
^-NMR (DMSO-d6, 8): 3,18-3,23 (4 H, m) , 3,25-3,29 (4 H, m), 4,07 (3 H, S), 7,02 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (1 H, S), 8,36 (1 H, s).
Eksempel 47
^-NMR (DMSO-d6, 8): 2,27 (3 H, s) , 3,20-3,21 (4 H, m) , 3,24-3,26 (4 H, m), 4,05 (3 H, s), 6,04 (1 H, d, J =
7,8 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,83 (1 H, s) , 7,12 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,85 (1 H, s), 8,33 (1 H, s).
Eksempel 48
^-NMR (DMSO-ds, 8): 3,19-3,20 (4 H, m) , 3,27-3,29 (4 H,
m) , 3,98 (3 H, s), 6,82 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,00 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,24 (2 H, dd, J = 7,8, 7,3 Hz), 7,72 (1 H, s), 8,21 (1 H, s).
Eksempel 49
^-NMR (DMSO-de, 8): 2,73-2,83 {4 H, m) , 3,12-3,18 (4 H, m), 3,84 (2 H, s), 4,05 (3 H, s), 7,34-7,44 (5 H, m), 7,81 (1 H, s), 8,31 (1 H, s).
Eksempel 50
^-NMR (DMSO-d6, 8): 3,07-3,14 (4 H, m) , 3,85-3,92 (4 H, m), 3,98 (3 H, s), 6,67 (1 H, t, J = 4,9 Hz), 7,73 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,40 (2 H, d, J = 4,9 Hz).
Eksempel 51
<l>H-NMR (DMSO-d6, 8): 2,04 (3 H, s) , 3,00-3,04 (2 H, m) , 3,05-3,09 (2 H, m), 3,54-3,59 {4 H, m), 4,08 (3 H, s), 7,87 (1 H, S), 8,37 (1 H, s).
Eksempel 52
^-NMR (DMSO-d6, 8): 1,21 {3 H, t, J = 6,8 Hz) , 3,01-3,07
(4 H, m), 3,46-3,54 (4 H, m), 4,07 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,08 (3 H, s) , 7,90 {1 H, s) , 8,36 (1 H, s) .
Eksempel 53
1H-NMR (DMSO-de, 8): 1,47-1,58 {2 H, m) , 1,79-1-89 (2 H,
m), 2,85-2,94 (2 H, s), 3,15-3,24 (2 H, m), 3,61-3,70 (1 H, m), 4,07 (3 H, s), 7,76 (1 H, s), 8,30 (1 H, s).
Eksempel 54
3, 4- dihydro- 7-( 4-( 4- fluorfenyl) piperazin- 1- yl)-6-nitro-3-oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 40 (25,0 mg, 58,5 umol) i eddiksyre (5 ml) ble det tilsatt 47 % hydrobromsyre (1 ml), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble vasket med vann, deretter lufttørket for å oppnå 14,0 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 56 %.
Smp. 235,5-237,5 °C.
Anal. kalk. for Ci9H16FN5O5-7/l0 H20:
C 53,57; H 4,12; N 16,44.
Funnet: C 53,74; H 3,77; N 16,15.
HR-FAB+: 414,1188 (-2,6 mmu).
Eksempler 55- 58
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 54 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 4 oppnådd.
Eksempel 55
Smp. 222-224 °C.
HR-FAB+: 441,1165 (+0,6 mmu).
Eksempel 56
Smp. 197-199 °C.
HR-FAB+: 398,1215 (+0,2 mmu).
Eksempel 57
Smp. 212-214 °C.
HR-FAB+: 362,1153 (+5,2 mmu).
Eksempel 58
Smp. 213,5-215,5 °C.
HR-FAB+: 391,1126 (-0,2 mmu).
Eksempel 59
3, 4- dihydro- 7-( 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin- l- yl)- 6- nitro- 3-oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til forbindelsen fra eksempel 41 (314 mg, 715 umol) ble det tilsatt 3 N saltsyre (10 ml), og blandingen ble refluksert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is, og de uløselige materialer ble samlet ved filtrering. Disse ble vasket med vann og aceton i rekkefølge og lufttørket for å oppnå 247 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver. Utbytte 75 %.
Smp. 204-206 °C.
Anal. kalk. for C2oHi9N506-2, l H20:
C 51,86; H 5,05; N 15,12.
Funnet: C 51,96; H 4,75; N 14,86.
HR-FAB+: 426,1411 (-2,0 mmu).
Eksempel 60
7-( 4- benzylpiperazin- l- yl)- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinok-sal in- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 49 (30,0 mg, 70,8 umol) i metanol (5 ml) ble 47 % hydrobromsyre (1 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved 70 °C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble omkrystallisert fra vann for å oppnå 18,0 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 60 %.
Smp. 278-280 °C.
Anal. kalk. for c20Hi9N5Os-4/5 H20:
C 56,68; H 4,90; N 16,52.
Funnet: C 56,79; H 4,65; N 16,23.
HR-FAB+: 410,1451 (-1,4 mmu).
Eksempel 61
3, 4- dihydro- 7-( 4- hydroksypiperidin- l- yl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til forbindelsen fra eksempel 53 (30,0 mg, 86,1 umol) ble 3 N saltsyre (5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og omkrystallisert fra vann for å oppnå 13,0 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver.
Utbytte 44 %.
Smp. 253-255 °C.
Anal. kalk. for Ci4H14N4O6-3/l0 H20:
C 49,50; H 4,33; N 16,49.
Funnet: C 49,76; H 4,19; N 16,32.
HR-FAB+: 334,0894 (-1,9 mmu).
Eksempel 62
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7- fenoksykinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 29 (400 mg, 1,17 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble konsentrert saltsyre
(2 ml) tilsatt, og blandingen ble tillatt å stå over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann og kloroform i rekkefølge og lufttørket for å oppnå 79,5 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver. Utbytte 20 %.
Smp. 154-156 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for Ci5H9N306-3/4 H20:
C 52,87; H 3,11; N 12,33.
Funnet: C 52,75; H 3,12; N 12,20.
HR-MS: 327,0495 (+0,3 mmu).
Eksempel 63
3, 4- dihydro- 6- nitro- 7-( 3- nitrofenoksy)- 3- oksokinoksalin- 2-karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 30 (277 mg, 717 umol) i eddiksyre (5 ml) ble konsentrert saltsyre (1 ml) tilsatt ved 60 °C, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved samme temperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann og kloroform i rekkefølge og lufttørket for å oppnå 163 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 58 %.
Smp. 198-200 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for Ci5HaN408-H20:
C 46,16; H 2,58; N 14,36.
Funnet: C 46,46; H 2,56; N 14,26.
HR-FAB+: 373,0424 (+0,4 mmu).
Eksempel 64
3, 4- dihydro- 6- nitro- 7-( 3- nitrobenzylamino)- 3- oksokinoksalin - 2 - karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 31 (38,8 mg, 90,8 umol) i metanol (1 ml) ble 1 N vandig kaliumhydroksid-løsning (182 ul, 182 umol} tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling ble eddiksyre tilsatt for å bringe pH til 4, og løsningsmidlet ble destillert av. Vann ble tilsatt til residuet, som ble ekstrahert med kloroform. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble løst i eddiksyre (1 ml), og deretter ble konsentrert saltsyre (0,2 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt å stå over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann og kloroform i rekkefølge og deretter lufttørket for å oppnå 27,2 mg av tittelforbindelsen som et mørkt fiolett pulver.
Utbytte 78 %.
Smp. 239-241 °C.
HR-FAB+: 386,0716 (-2,0 mmu).
Eksempel 65
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7- ftaloylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 32 (50,0 mg,
118 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 63, ble 5,70 mg av tittelforbindelsen erholdt som et gult pulver.
Utbytte 13 %.
Smp. 297-299 °C.
HR-FAB-: 379,0289 (-2,5 mmu).
Eksempel 66
3, 4- dihydro- 7-( imidazol- 1- yl) metyl- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2 - karboksylsyrehydroklorid
Til forbindelsen fra eksempel 33 (102 mg, 285 umol) ble 4 N saltsyre (15 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Konsentrert saltsyre (1 ml) ble ytterligere tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble rea-gert videre i 1,5 time ved 80 °C, og løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble løst i vann, og etter behandling med aktivt kull ble løsningsmidlet destillert av. Små mengder vann og etanol ble tilsatt til det oppnådde residuum, og etter å ha stått under isavkjøling med omrøring ble presipitatet samlet ved filtrering. Dette ble vasket med en blandet løsning av vann-etanol og etylacetat i rekkefølge og deretter luft-tørket for å oppnå 39,7 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 39 %.
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for C13H9Ns05-HCl-l/2 H20:
C 43,29; H 3,07; N 19,41.
Funnet: C 43,38; H 3,06; N 19,48.
Eksempel 67
3, 4- dihydro- 7- dime ty1amino- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksyl syre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 34 (161 mg, 482 umol) i 4 N saltsyre (15 ml) ble konsentrert saltsyre {1 ml) tiléatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og l time ved 70 °C. Løsnings-midlet ble destillert av, acetonitril ble tilsatt til det oppnådde residuum, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble renset med syntetisk adsorbent, SP-850 [vann], for å oppnå 82,0 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 57 %.
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for Ci2H12N4O5-3/l0 H20:
C 48,42; H 4,27; N 18,82.
Funnet: C 48,35; H 4,00; N 18,77.
Eksempel 68
7- fluor- 3- metoksy- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksamid
Til en suspensjon av forbindelsen fra eksempel 9 (542 mg, 1,84 mmol) i metanol (20 ml) ble 28 % vandig ammoniakk (1,5 ml) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 3 timer. Vann ble tilsatt til residuet oppnådd ved å destillere av løsningsmiddel under redusert trykk, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Etter lufttørking ble dette løst i etylacetat, som ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av, residuet ble dekantert med isopropyleter og lufttørket for å oppnå 369 mg av tittelforbindelsen som et rødbrunt pulver.
Utbytte 76 %.
^-NMR (DMSO-d6, 8): 4,18 (3 H, s) , 7,97 (1 H, d, J =
10,7 Hz), 8,56 (1 H, d, J = 7,3 Hz).
Eksempel 69
3, 4- dihydro- 7- fluor- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksamid
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 68 (108 mg, 406 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble 48 % hydrobromsyre (0,6 ml) tilsatt ved 0 °C, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og i 1,5 time ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, som ble omrørt i 20 minutter. Presipitatet ble samlet ved filtrering og lufttørket for å oppnå 69,7 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 68 %.
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for C9H5FN4O4:
C 42,87; H 2,00; N 22,22.
Funnet: C 42,89; H 2,03; N 21,96.
Eksempel 70
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7-( 4- pyridon- l- yl) kinoksalin- 2-karboksamid
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 68 (190 mg,
714 umol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble 4-pyridon (339 mg, 3,57 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved 110 °C i et forseglet rør. Etter avkjøling ble løsnings-midlet destillert av, og etanol ble tilsatt. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med etanol, vann, etanol og kloroform i rekkefølge og deretter lufttørket for å oppnå et brunt pulver. 3 N saltsyre (5 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble destillert av under redusert trykk, det oppnådde residuum ble vasket med vann og lufttørket for å oppnå 21,0 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 8 %.
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for C„H9N505-9/5 H20:
C 46,65; H 3,53; N 19,47.
Funnet: C 47,15; H 3,13; N 19,41.
Eksempel 71
Etyl- 6 - amino- 7- fluor- 3- metoksykinoksalin- 2- karboksylat
Forbindelsen fra eksempel 9 (300 mg, 1,02 mmol) ble løst i etanol (50 ml), og etter tilsetning av 10 % palladium-på-karbon (60 mg) ble blandingen omrørt i 2 timer under hydrogenatmosfære (1 atm.). Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under reduser trykk for å oppnå 260 mg av tittelforbindelsen som gule nåler.
Utbytte 96 %.
<J>H-NMR (CDC13, 5): 1,45 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 4,10 (3 H,
S), 4,45 (2 H, brs), 4,50 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,03 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 11,2 Hz).
Eksempel 72
6- amino- 3, 4- dihydro- 7- fluor- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 71 (50,0 mg,
189 umol) i metanol (1 ml) ble 1 N vandig natriumhydroksid-løsning (500 ul) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter konsentrering under redusert trykk ble reaksjonsblandingen løst i eddiksyre (3 ml), og 47 %
hydrobromsyre (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å stå over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, det oppnådde residuum ble løst i vandig natriumhydroksidløsning og deretter eluert gjennom syntetisk adsorbent, SP-850 [vann]. Etter konsentrering under redusert trykk ble eluatet surgjort med 1 N saltsyre.
Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 10,2 mg av tittelforbindelsen som et rødaktig, brunt pulver.
Utbytte 23 %.
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for C9H6FN303-3/5 H20:
C 46,20; H 3,10; N 17,96.
Funnet: C 46,32; H 3,02; N 17,77.
Eksempel 73
Etyl- 7-( 3- formylpyrrol- 1- yl)- 3- okso- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6-trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av etyl-7-amino-3-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat (3,60 g, 11,9 mmol) i eddiksyre (60 ml) ble 2,5-dimetoksytetrahydrofuran-3-alde-hyd (2,01 ml, 14,2 mmol) tilsatt dråpevis ved 50 °C, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (300 ml), som ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Metylenklorid ble tilsatt til det oppnådde residuum, og krystallene ble samlet ved filtrering. Disse ble vasket med metylenklorid og deretter lufttørket for å oppnå 2,57 g av tittelforbindelsen som et gult pulver. Filtratet og vaskene ble kombinert, konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [etylacetat-heksan = 2:1] for å oppnå ytterligere 973 mg. Totalt utbytte (vekt)
3,54 g.
Utbytte 78 %.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 8): 1,18 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,12-4,17
(2 H, m), 4,84 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,60 (1 H, q, J =
1,5 Hz), 6,60 (1 H, q, J = 1,5 Hz), 6,82 {1 H, s), 7,04 (1 H, S), 7,16 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 11,02 (1 H, s).
Eksempel 74
Etyl- 7-( 3-( aminometyl) pyrrol- l- yl)- 3- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylathydroklorid
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 73 (1,98 g, 5,19 mmol) i etanol (56 ml) ble det tilsatt hydroksylaminhydroklorid (778 mg, 11,2 mmol) og suksessivt natriumacetat (919 mg, 11,2 mmol), og blandingen ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling ble vann (300 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-midlet destillert av. Det oppnådde residuum ble løst i etanol (80 ml), og etter tilsetning av palladiumsort (500 mg) og suksessivt konsentrert saltsyre (4 ml) ble blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur under en hydrogenstrøm (4 atm). Små mengder vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og etter løst saltsyre ble katalysatoren filtrert fra, og løsningsmidlet ble destillert av. Aceton ble tilsatt til det oppnådde residuum, og krystallene ble samlet ved filtrering. Disse ble vasket med aceton og deretter lufttørket for å oppnå 2,01 g av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
Utbytte 93 %.
^H-NMR (DMSO-d6, 5): 1,18 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,90 (2 H, q, J = 5,4 Hz), 4,12-4,17 (2 H, m), 4,83 (1 H, d, J =
2,0 Hz), 6,33 (1 H, t, J = 2,4 Hz), 6,69 (1 H, s), 6,88 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,98 (1 H, s), 7,64 (1 H, s), 8,06
(3 H, brs), 11,00 (1 H, s).
Eksempel 75
Etyl- 7-( 3-((( 4- etoksykarbonylaminofenyl) aminokarbonylamino) metyl) pyrrol- 1- yl)- 3- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 74 (1,03 g, 2,46 mmol) i N,N-dimetylformamid {25 ml) ble det tilsatt trietylamin (514 ul, 3,96 mmol) og suksessivt etyl-4-isocyanatobenzoat (564 mg, 2,95 mmol) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (200 ml), og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann og deretter med metylenklorid og lufttørket for å oppnå 1,22 g av tittelforbindelsen som et gulaktig, hvitt pulver. Utbytte 87 %.
^-NMR (DMSO-d6, 8): 1,17 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,11-4,17 (4 H, m), 4,26 (2 H, q, J =
7,3 Hz), 4,81 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,17 (1 H, t, J =
2,0 Hz), 6,46 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 6,71 (1 H, s), 6,80
(2 H, s) , 7,11 (1 H, s) , 7,52 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,83
(2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,87 (1 H, s), 10,94 (1 H, s).
Eksempel 76
Etyl- 7-( 3-((( 4- etoksykarbonyl- 2- fluorfenyl) aminokarbonylamino) metyl) pyrrol- 1- yl)- 3- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 74 (900 mg,
2,15 mmol) og etyl-3-fluor-4-isocyanatobenzoat (901 mg, 3,23 mmol) oppnås det, ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 75, 448 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 35 %.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 8): 1,17 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,30 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,11-4,19 (4 H, m), 4,28 (2 H, q, J =
7,3 Hz), 4,81 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,17 (1 H, t, J =
2,0 Hz), 6,71 (1 H, s), 6,808 (1 H, s), 6,814 (1 H, s), 7,00 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,11 (1 H, s),7,52 (1 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 11,7, 2,0 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,39 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 8,71 (1 H, d, J =
2,9 Hz), 10,94 (1 H, S).
Eksempel 77
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 3-((( 4- etoksykarbonylfenyl) aminokarbonylamino) metyl) pyrrol- l- yl)- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2 - karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 75 (100 mg,
174 umol) i 1,4-dioksan (3 ml) ble 2,3-diklor-5,6-dicyano-kinon (39,5 mg, 174 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling ble løsningsmidlet destillert av, metylenklorid ble tilsatt til det oppnådde residuum, og krystallene ble samlet ved filtrering. Disse ble vasket med metylenklorid og lufttørket for å oppnå 94,2 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 95 %.
^-NMR (DMS0-d6, 8): 1,30 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 4,9 Hz), 4,26 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,25 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,49 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 6,92 (2 H, s) , 7,52
(2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,83 (2 H, d, J =
8,8 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 13,21 (1 H, s).
Eksempel 78
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 3-((( 4- etoksykarbonyl- 2- fluorfenyl) aminokarbonylamino) metyl) pyrrol- 1- yl)- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2 - karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 76 (448 mg,
757 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 5, ble 252 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et gult pulver.
Utbytte 57 %.
^-NMR (DMSO-de, 8): 1,31 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 4,9 Hz), 4,28 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,25 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1 H, t, J =
5,4 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 11,7, 2,0 Hz), 7,72 (1 H, dd, J
= 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,39 {1 H, t, J = 8,3 Hz), 8,73 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 13,21 (1 H, s).
Eksempel 79
7-( 3-({( 4- karboksyfenyl) aminokarbonylamino) metyl) pyrrol- 1-yl)- 3, 4- dihydro- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 77 (85,2 mg, 174 umol) i etanol (2,4 ml) ble 1 N vandig kaliumhydroksid-løsning (596 ul, 596 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling ble løsningsmidlet destillert fra, residuet ble løst i en liten mengde vann og brakt til pH 4 med 4 N saltsyre. Løsningsmidlet ble destillert av, og en liten mengde vann ble tilsatt igjen. Krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 69,2 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 87 %.
Smp. 234-236 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C23Hi6F3N506-H20:
C 51,79; H 3,40; N 13,13.
Funnet: C 51,91; H 3,43; N 12,82.
HR-FAB-: 514,0968 (-0,6 mmu).
Eksempel 80
7-( 3-{{( 4- karboksy- 2- fluorfenyl) aminokarbonylamino) metyl)-pyrrol- l- yl)- 3, 4- dihydro- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin-2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 78 (250 mg,
424 umol) i etanol (7,5 ml) ble 1 N vandig kaliumhydroksid-løsning (1,70 ml, 1,70 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Løsningsmidlet ble destillert av etter avkjøling, residuet ble løst i vann (5 ml) og brakt til pH 2 med 4 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 213 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 93 %.
Smp. 249-251 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C23HisF4Ns06-l/2 H20:
C 50,93; H 2,97; N 12,91.
Funnet: C 50,90; H 2,99; N 12,74.
HR-FAB-: 532,0882 (+0,2 mmu).
Eksempel 81
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 4-( hydroksymetyl) imidazol- 1- yl)- 3-okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av 4-(4-(hydroksymetyl)imidazol-1-yl)-5-trifluormetyl-1,2-fenylendiamin (200 mg, 781 umol) i etanol
(10 ml) ble dietylketomalonat (142 ul, 937 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 4 timer. Løsningsmidlet ble destillert av etter avkjøling, og det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-metanol (50:1 -> 10:1)] for å oppnå 129 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 43 %.
■"H-NMR (DMSO-ds, 5): 1,33 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,43 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,01 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,21 (1 H, S), 7,75 (1 H, s), 7,78 (1 H, s) 8,03 (1 H, s), 13,26 (1 H, brs).
Eksempel 82
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 4-((( 4- etoksykarbonylfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazol- 1- yl)- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin-2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 81 (129 mg, 337 umol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble etyl-4-isocyanatobenzoat (118 mg, 675 umol) tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 1 time ved romtemperatur og deretter tillatt å stå statisk over natten. Løsningsmidlet ble destillert av, og det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i [metylenklorid-etanol (50:1 -> 20:1)] for å oppnå 130 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 67 %.
^-NMR (DMS0-d6, 5): 1,30 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 (3 H, t, J » 6,8 Hz), 4,28 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,38 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,11 (2 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,61 (2 H, d, J =
8,8 Hz), 7,74 (1 H, s) , 7,86 (1 H, s) , 7,89 (2 H, <i, J = 8,8 Hz), 8,02 (1 H, brs), 10,20 (1 H, s), 13,24 (1 H, brs).
Eksempel 83
7-( 4-((( 4- karboksyfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazol- l- yl)-3, 4- dihydro- 3- okso- 6- tri fluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 82 (130 mg,
22 umol) i etanol (5 ml) ble det tilsatt 1 N vandig kalium-hydroksidløsning (681 fil, 681 umol) og suksessivt vann (1 ml), og blandingen ble refluksert i 2 timer. Løsnings-midlet ble destillert av etter avkjøling, vann ble tilsatt, og pH-verdien ble justert til 2 ved å anvende 3 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 32,0 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Utbytte 26 %.
Smp. 278-280 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22Hi4F3Ns07-6/5 H20:
C 49,02; H 3,06; N 12,99.
Funnet: C 49,37; H 3,10; N 12,66.
HR-FAB-: 516,0760 (-0,7 mmu).
Eksempel 84
Etyl- 3- etoksy- 7-( 4-( hydroksymetyl) imidazolyl)- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av etyl-3-etoksy-7-fluor-6-nitrokinoksalin-2-karboksylat (6,90 g, 22,3 mmol) i acetonitril (70 ml) ble det dråpevis tilsatt 4-(hydroksymetyl)imidazolhydroklorid (15,1 g, 112 mmol) og suksessivt trietylamin (23,4 ml,
168 mmol) under skyggelegging, og blandingen ble refluksert i 16 timer. Metylenklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen etter avkjøling. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid, som ble kombinert med den foregående organiske fase. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [etylacetat] for å oppnå 3,69 g av tittelforbindelsen som et brunt pulver.
Utbytte 4 3 %.
Dessuten ble 2,15 g etyl 3-etoksy-7-fluor-6-nitrokinoksa-1in-2-karboksylat gjenvunnet.
Utbytte 31 %.
<L>H-NMR (CDC13, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,71 (2 H, s), 7,09 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,15 (1 H, S) , 8,43 (1 H, s) .
Eksempel 85
Etyl- 7-( 4-(( N-( 4- bromfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)-3- etoksy- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
En løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (100 mg,
258 umol) og 4-bromfenylisocyanat (51,1 mg, 258 umol) i metylenklorid (l ml) ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, og deretter ble løsningsmidlet destillert av for å oppnå 145 mg av tittelforbindelsen som et gult, amorft materiale.
Utbytte 96 %.
^-NMR {CDCI3, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,23 (2 H, s), 6,81 (1 H, s), 7,24 (1 H, s), 7,29 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2 H, dt, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,15 (1 H, S), 8,45 (1 H, s).
Eksempel 86
7-( 4-(( N-( 4- bromfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)- 3, 4-dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 85 (100 mg, 171 umol) i eddiksyre (3 ml) ble konsentrert saltsyre (0,5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, vann ble tilsatt, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann, deretter med klorform og deretter lufttørket for å oppnå 57,2 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 62 %.
Smp. 270-272 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C20Hi3BrN6O7-l/2 H20:
C 44,62; H 2,62; N 15,61.
Funnet: C 44,97; H 2,51; N 15,26.
HR-FAB+: 529,0123 (+1,5 mmu).
Eksempel 8 7
Natrium- 7-( 4-(( N- benzylkarbamoyloksy) metyl) imidazolyl)- 3, 4-dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksa1in- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (100 mg,
258 umol) i metylenklorid (3 ml) ble benzylisocyanat (47,8 ul, 387 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble residuet løst i eddiksyre (3 ml), konsentrert saltsyre (0,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 36 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og løst i 2 N vandig natriumhydroksidløsning, som ble vasket med etylacetat. Den vandige fase ble konsentrert under redusert trykk, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann, deretter med kloroform og deretter lufttørket for å oppnå 49,0 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte 36 %.
HR-FAB+: 487,0998 (+2,0 mmu).
Eksempel 88
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7-( 4-(( N- fenylkarbamoyloksy) metyl) imidazolyl) kinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (100 mg, 258 umol) i metylenklorid (3 ml) ble fenylisocyanat (42,1 ul, 387 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble residuet løst i eddiksyre (3 ml), konsentrert saltsyre (0,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 36 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og løst i 2 N vandig natriumhydroksidløsning, som ble vasket med etylacetat. Denne ble nøytralisert med konsentrert saltsyre, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann, deretter med kloroform og deretter lufttørket for å oppnå 65,2 mg av tittelforbindelsen som et svartaktig, brunt pulver.
Utbytte 52 %.
HR-FAB+: 451,1008 (+0,5 mmu).
Eksempler 89- 107
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 88 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 5 oppnådd.
Eksempel 89
Smp. 266-268 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C20H13BrN6O7-HCl-H2O:
C 41,15; H 2,76; N 14,40. Funnet: C 41,07; H 2,67; N 14,35. HR-FAB+: 529,0140 (+3,3 mmu).
Eksempel 90
Smp. 260-262 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2oHi3BrN607-H20:
C 43,98; H 2,76; N 15,36. Funnet: C 44,24; H 2,66; N 15,03. HR-FAB+: 529,0084 (-2,3 mmu).
Eksempel 91
Smp. 250-252 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 483,0451 (-0,5 mmu).
Eksempel 92
Smp. 215-217 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C20H13ClN6OrHCl-l/2 H20: C 45,30; H 2,85; N 15,85. Funnet: C 45,23; H 2,95; N 15,84.
HR-FAB-: 483,0476 (+2,0 mmu).
Eksempel 93
Smp. 205-207 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 483,0466 (+1,0 mmu).
Eksempel 94
Smp. 215-217 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C20H13FN6OrHCll/2 H20: C 46,75; H 2,94; N 16,36. Funnet: C 47,16; H 3,05; N 16,28. HR-FAB+: 469,0915 (+0,7 mmu).
Eksempel 95,
Smp. 270-272 °C (dekomp.).
HR-FAB+: 467,0748 (-0,4 mmu).
Eksempel 96
Smp. 251-253 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C20Hi3FN6O7-l/2 H20:
C 50,32; H 2,96; N 17,60. Funnet: C 50,01; H 2,68; N 17,65. HR-FAB-: 467,0787 (+3,6 mmu).
Eksempel 97
Smp. 265-267 °C (dekomp.).
HR-FAB+: 465,1156 (-0,3 mmu).
Eksempel 98
Smp. 223-225 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C21H16N6Orl/2 H20:
C 53,28; H 3,62; N 17,75. Funnet: C 53,27; H 3,51; N 17,61. HR-FAB-: 463,0996 (-0,6 mmu).
Eksempel 99
Smp. 252-254 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2iHi6N607 HCl:
C 50,36; H 3,42; N 16,78. Funnet: C 50,38; H 3,64; N 16,80. HR-FAB-: 463,1009 (+0,7 mmu).
Eksempel 100
Smp. 256-258 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 517,0723 (+0,3 mmu).
Eksempel 101
Smp. 230-232 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2iH13F3N6Orl/4 H20:
C 48,23; H 2,60; N 16,07. Funnet: C 47,93; H 2,52; N 16,09. HR-FAB-: 517,0704 (-1,5 mmu).
Eksempel 102
Smp. 203-205 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C20H12Cl2N6O7-H2O:
C 44,71; H 2,63; N 15,64. Funnet: C 44,39; H 2,40; N 15,34. HR-FAB-: 517,0046 (-2,0 mmu).
Eksempel 103
Smp. 218-220 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2oHi2Cl2N607HCll/2 H20: C 42,54; H 2,50; N 14,88. Funnet: C 42,79; H 2,54; N 14,95. HR-FAB-: 517,0062 (-0,5 mmu).
Eksempel 104
Smp. 246-248 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C20H12Cl2N6Orl/2 H20:
C 45,47; H 2,48; N 15,91. Funnet: C 45,43; H 2,28; N 15,95. HR-FAB-: 517,0065 (-0,2 mmu).
Eksempel 105
Smp. 199-201 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C^HieNgOv^O:
C 47,01; H 4,18; N 19,35.
Funnet: C 47,19; H 3,91; N 19,40.
HR-FAB-: 415,1001 (-0,2 mmu).
Eksempel 106
Smp. 194-196 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C18H18N607-l/2 H20:
C 49,20; H 4,36; N 19,13.
Funnet: C 49,06; H 4,23; N 18,92.
HR-FAB-: 429,1161 (+0,2 mmu).
Eksempel 107
Smp. 185-187 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 429,1140 (-1,9 mmu).
Eksempel 108
Natrium- 3, 4- dihydro- 7-( 4-(( N-( 4- metoksyfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (100 mg,
258 umol) i metylenklorid (1 ml) ble 4-metoksyfenylisocya-nat (50,1 ul, 387 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble residuet løst i eddiksyre (3 ml), og konsentrert saltsyre (0,6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og løst i 2 N vandig natriumhydroksidløsning, som deretter ble vasket med etylacetat. Dette ble konsentrert under redusert trykk, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med
vann, deretter med kloroform og deretter lufttørket for å oppnå 70,2 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte 53 %.
Smp. 265-267 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2iHi5N608Nal/2 H20:
C 49,32; H 3,15; N 16,43.
Funnet: C 49,51; H 3,08; N 16,58.
HR-FAB+: 503,0913 (-1,4 mmu).
Eksempel 109
7-( 4-(( N-( 2, 6- diklorfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)-3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
En løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (100 mg,
258 umol) og 2,6-diklorfenylisocyanat (72,8 mg, 387 umol) i benzen (5 ml) ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i [heksan-etylacetat = 1:1] for å oppnå en gul olje. Denne ble løst i eddiksyre (5 ml), og konsentrert saltsyre (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, løst i 2 N vandig natrium-hydroksidløsning, og deretter ble uløselig materiale filtrert fra. Etter nøytralisering ved å anvende konsentrert saltsyre ble presipitatet samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann, deretter med etylacetat og deretter luft-tørket for å oppnå 9,8 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 7 %.
Smp. 253-255 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 517,0087 (+2,1 mmu).
Eksempler 110- 113
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 109 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 6 oppnådd.
Eksempel 110
Smp. 252-254 °C (dekomp.).
HR-FAB+: 533,0677 (+0,9 mmu).
Eksempel 111
Smp. 263-265 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 491,1323 (+0,8 mmu).
Eksempel 112
Smp. 234-236 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2oHi2Cl2N607:
C 46,26; H 2,33; N 16,18. Funnet: C 46,12; H 2,38; N 15,90. HR-FAB-: 517,0043 (-0,5 mmu).
Eksempel 113
Smp. 272-274 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 517,0090 (+2,4 mmu).
Eksempel 114
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7-( 4-(( N-( 4- trifluormetylfenyl)-karbamoyloksy) metyl) imidazolyl) kinoksalin- 2- karboksylsyre
En løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (100 mg,
258 umol), 4-trifluormetylbenzosyre (73,6 mg, 387 umol), difenylfosforazid (83,4 ul, 387 umol) og trietylamin (53,9 ul, 387 umol) i benzen (5 ml) ble refluksert i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [heksan-etylacetat = 1:1] for å oppnå en gul olje. Denne ble løst i eddiksyre (5 ml), og konsentrert saltsyre (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, 2 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt, og uløselig materiale ble filtrert fra. Filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket sekvensielt med vann og etylacetat og deretter lufttørket for å oppnå 14,6 mg av tittelf orbindels*eh som et .,. gult pulver.
Utbytte li %.
Smp. 276-278 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 517,0703 (-1,6 mmu).
Eksempel 115
7-( 4-(( N-( 4- karboksyfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)-3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
En løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (100 mg,
258 umol) og etyl-4-isocyanatobenzoat (74,0 mg, 387 umol) i benzen (5 ml) ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i [heksan-etylacetat = 1:1] for å oppnå en gul olje. Denne ble løst i eddiksyre (5 ml), og konsentrert saltsyre (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, vann ble tilsatt, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann, deretter med etylacetat og deretter lufttørket for å oppnå et brunt pulver. Dette ble løst i 1 N vandig litiumhydrok-sidløsning (15 ml), og løsningen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Etter frafiltrering av uløselig materiale ble løsningen surgjort med konsentrert saltsyre, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 47,8 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver.
Utbytte 37 %.
Smp. 268-270 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 493,0769 (+2,5 mmu).
Eksempel 116
7-( 4-(( N-( 3- karboksyfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)-3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 84 (500 mg,
1,29 mmol) og etyl-3-isocyanatobenzoat (321 ul, 1,94 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 32, ble 297 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 44 %.
Smp. 272-274 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2iH14N6CV3/2 H20:
C 48,47; H 3,29; N 16,15.
Funnet: C 48,62; H 3,13; N 16,27.
Eksempel 117
Etyl- 3- etoksy- 6- nitro- 7-( 4-( trifluoracetamidometyl) imidazolyl) kinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av etyl-3-etoksy-7-fluor-6-nitrokinoksalin-2-karboksylat (308 mg, 999 umol) og 4-(trifluoracetamidometyl) imidazol (1,72 g, 8,91 mmol) i acetonitril (10 ml) ble trietylamin (3,00 ml, 21,5 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 timer ved 130 °C i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelko-lonnekromatograf i [metylenklorid] for å oppnå 179 mg av
tittelforbindelsen som et lysebrunt pulver.
Utbytte 37 %.
^-NMR (CDCl3, 6): 1,47 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,52 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,545 {2 H, s), 4,553 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 1,5 Hz), 7,16 (1 H, brs), 7,67 {1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,46 (1 H, s) .
Eksempel 118
3, 4- dihydro- 7-( 4-((( 2- fluorfenyl) aminokarbonylamino) metyl)-imidazolyl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 117 {177 mg, 367 umol) i metanol (5 ml) ble en vandig (5 ml) løsning av kaliumkarbonat {700 mg, 5,06 mmol) tilsatt, og blandingen ble tillatt å stå statisk i 5 timer ved romtemperatur. Denne ble nøytralisert med 1 N saltsyre, og etter statisk henstand over natten ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble gjort svakt basisk med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter luft-tørket. De oppnådde krystaller ble suspendert i N,N-di-metylf ormamid (2 ml), deretter ble 2-fluorfenylisocyanat (31,0 ul, 282 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble samlet ved filtrering, vasket med vann, lufttørket og deretter vasket med diisopropyleter. De således oppnådde krystaller ble løst i eddiksyre-konsentrert saltsyre (5:1, 2 ml), og ble tillatt å stå statisk over natten. Etter at reaksjonsblandingen var blitt konsentrert under redusert trykk, ble kaldt vann tilsatt til residuet, og krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Etter lufttørking ble disse vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 59,9 mg av tittelforbindelsen som et blekt, brunt pulver.
Utbytte 33 %.
Smp. 300 °C.
Anal. kalk. for C2oHi4FN706-6/5 H20:
C 49,12; H 3,38; N 20,05.
Funnet: C 49,12; H 3,23; N 19,80.
Eksempel 119
7-( 4-((( 4- karboksyfenyl) aminokarbonylamino) metyl) imidazolyl ) - 3 , 4 - dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 117 (243 mg, 504 umol) i metanol (7 ml) ble en vandig (7 ml) løsning av kaliumkarbonat (960 mg, 6,95 mmol) tilsatt, og etter statisk henstand over natten ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Isvann ble tilsatt til residuet, og etter svak surgjøring (pH 4) med 1 N saltsyre ble løsningen gjort svakt basisk (pH 8) med mettet, vandig natriumhydrogenkar-bonatløsning. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. De oppnådde krystaller ble suspendert i N,N-dimetyl-formamid (2 ml), deretter ble etyl-4-isocyanatobenzoat (145 mg, 758 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 60 °C. Etyl-4-isocyanatobenzoat (55,1 mg, 288 umol) ble ytterligere tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket. De således oppnådde krystaller ble løst i eddiksyre-konsentrert saltsyre (5:1, 6 ml), og blandingen ble omrørt i 8 timer ved 30 °C. Deretter ble ytterligere konsentrert saltsyre {1 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 40 °C. Etter at reaksjonsblandingen var blitt konsentrert under redusert trykk, ble en litiumhydroksidmonohydratløsning (105 mg, 2,50 mmol) i metanol-vann (1:1, 10 ml) tilsatt til residuet. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til omtrent det halve volum under redusert trykk og filtrert. Filtratet ble justert til pH 3 med 1 N saltsyre, og presipitatet ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Etter lufttørking ble filtratet vasket med etanol og med metanol og tørket for å oppnå 31,0 mg av tittelf orbindelsen som et lysebrunt pulver.
Utbytte 12 %.
Smp. 300 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C21Hi5N708-HCl-4/5 H20:
C 46,33; H 3,07; N 18,01.
Funnet: C 46,53; H 3,25; N 17,84.
Eksempel 120
Etyl- 3- etoksy- 7-( 3-( hydroksymetyl)- 4- pyridon- l- yl)- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av 4-klor-3-(hydroksymetyl)pyridin (2,33 g, 16,2 mmol) i vann (25 ml) ble natriumhydroksid (5,20 g, 130 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 24 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med konsentrert saltsyre og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble løst i N,N-dimetylformamid
(20 ml), deretter ble etyl-3-etoksy-7-fluor-6-nitrokinoksalin-2-karboksylat (500 mg, 1,62 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 110 °C. Reaksjonsblandingen
ble helt i isvann som ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [etylacetat] for å oppnå 410 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 61 %.
^-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,54 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,56 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,59 (2 H, s) , 4,68 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,20 (1 H, S), 8,57 (1 H, S) .
Eksempel 121
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7-( 3-(( N- fenylkarbamoyloksy)-metyl)- 4- pyridon- l- yl) kinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 120 {100 mg, 241 umol) i metylenklorid (1 ml) ble fenylisocyanat (39,4 ul, 362 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Heksan-metylenklorid (1:1, 3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og presipitatet ble samlet ved filtrering, etterfulgt av lufttørking. Dette ble løst i eddiksyre (3 ml), konsentrert saltsyre (0,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, presipitatet ble samlet ved filtrering og deretter lufttørket for å oppnå 61,8 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte 51 %.
Smp. 230-232 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22Hi5N5Oe-3/2 H20:
C 52,39; H 3,60; N 13,88.
Funnet: C 52,70; H 3,41; N 13,81.
HR-FAB-: 476,0837 (-0,6 mmu).
Eksempler 122- 124
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 121 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 7 oppnådd.
Eksempel 122
Smp. 195-197 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22Hi4BrN5Oe-3/2 H20: C 45,30; H 2,94; N 12,01. Funnet: C 45,20; H 2,63; N 12,17. HR-FAB-: 553,9958 (+1,1 mmu).
Eksempel 123
Smp. 199-201 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22Hi4BrN5Oe-H20:
C 46,01; H 2,81; N 12,19. Funnet: C 45,62; H 2,59; N 12,12. HR-FAB-: 553,9988 (+4,1 mmu).
Eksempel 124
Smp. 230-232 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 553,9958 (+1,0 mmu).
Eksempel 125
7-( 3-(( N-( 3- karboksyfenyl) karbamoyloksy) metyl)- 4- pyridon- l-yl) - 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 120 {500 mg, 1,21 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble etyl-3-isocyanatobenzoat (302 ul, 1,82 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Heksan-metylenklorid (1:1, 5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og presipitatet ble samlet ved filtrering, etterfulgt av lufttørking. Dette ble løst i eddiksyre (15 ml), konsentrert saltsyre (3 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, vann ble tilsatt, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Deretter ble dette vasket med etylacetat og lufttørket. Dette ble løst i l N vandig litiumhydroksidløs-ning (15 ml), og løsningen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Det uløselige materialet ble filtrert fra, og deretter ble løsningen surgjort med konsentrert saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 257 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 3 8 %.
Smp. 250-252 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C23H15N5Oi0-5/2 H20:
C 4 8,86; H 3,56; N 12,39.
Funnet: C 48,58; H 3,29; N 12,34.
HR-FAB-: 520,0735 (-0,6 mmu).
Eksempel 126
Etyl- 7-( 3- amino- 4- pyridon- 1- yl)- 3- etoksy- 6- nitrokinoksalin-2- karboksylat
En løsning av etyl-3-etoksy-7-fluor-6-nitrokinoksalin-2-karboksylat (3,99 g, 12,9 mmol) og 3-amino-4-pyridon (7,10 g, 64,5 mmol) i N,N-dimetylformamid (150 ml) bie om-rørt i 8 timer ved 100 °C. Løsningsmidlet ble destillert av, og det oppnådde residuum ble løst i metylenklorid. Deretter ble løsningen vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekro-matograf i [etylacetat] for å oppnå 2,50 g av tittelforbindelsen som et brunt pulver.
Utbytte 49 %.
^-NMR (CDC13, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t,
J = 7,1 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,47 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (1 H, d, J =
2,4 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,49 (1 H, s).
Eksempel 127
Etyl- 7-( 3-(( 4- bromfenyl) aminkarbonylamino)- 4- pyridon- l- yl)-3- etoksy- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
En løsning av forbindelsen fra eksempel 126 (69,9 mg,
175 umol) og 4-bromfenylisocyanat (34,7 mg, 175 umol) i metylenklorid (5 ml) ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med heksan-metylenklorid (1:1) og deretter lufttørket for å oppnå 83,0 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 79 %.
<l>H-NMR(CDCl3, 8): 1,37 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,44 (3 H, t,
J = 6,8 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,63 (2 H, q, J = 6.8 Hz), 6,41 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (2 H, d, J =
8.9 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 7,95 (1 H, dd, J = 7,8, 2,4 Hz), 8,66 (2 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,71 (1 H, S) , 9, 76 (1 H, S) .
Eksempel 128
7-( 3-(( 4- bromfenyl) aminokarbonylamino)- 4- pyridon- l- yl)- 3, 4-dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 126 (83,0 mg, 139 umol) i eddiksyre (3 ml) ble konsentrert saltsyre (0,6 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer at romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (30 ml), og presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og kloroform i rekkefølge og deretter lufttørket for å oppnå 72,9 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte 91 %.
Smp. 252-254 °C (dekomp.)
Anal. kalk. for C2iH13BrN607-2 H20:
C 43,69; H 2,97; N 14,55.
Funnet: C 43,90; H 2,59; N 14,53.
HR-FAB+: 541,0070 (-3,8 mmu).
Eksempel 129
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7-( 3-( fenylaminokarbonylamino)-4- pyridon- 1- yl) kinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 126 (100 mg,
250 umol) i metylenklorid (5 ml) ble fenylisocyanat (40,8 ul, 375 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Heksan-metylenklorid (1:1, 3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med heksan-metylenklorid (1:1) og deretter lufttørket. Dette ble løst i eddiksyre (3 ml), deretter ble konsentrert saltsyre (0,6 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer véd romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (30 ml), og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble sekvensielt vasket med vann og kloroform og deretter luft-tørket for å oppnå 63,5 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 54 %.
Smp. 282-284 °C (dekomp.)
Anal. kalk. for C2iH14N607 l/2 H20:
C 53,51; H 3,21; N 17,83.
Funnet: C 53,72; H 3,59; N 18,00.
HR-FAB+: 463,1020 (+1,8 mmu).
Eksempler 130- 135
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 129 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 8 oppnådd.
Eksempel 130
Smp. 220-222 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22Hi6N60rH20:
C 53,44; H 3,67; N 17,00. Funnet: C 53,60; H 3,59; N 17,02. HR-FAB+: 477,1170 (+1,1 mmu).
Eksempel 131
Smp. 298-300 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2iH13BrN60rH20:
C 45,10; H 2,70; N 15,03. Funnet: C 45,31; H 2,48; N 14,77. HR-FAB+: 541,0086 (-2,1 mmu).
Eksempel 132
Smp. 263-265 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2iHi3BrN60rl/2 H20: C 45,84; H 2,56; N 15,27. Funnet: C 45,69; H 2,65; N 15,09. HR-FAB+: 541,0096 (-1,1 mmu).
Eksempel 133
Smp. 300 °C (dekomp.).
HR-FAB+: 481,0926 (+1,8 mmu).
Eksempel 134
Smp. 280-282 °C (dekomp.).
HR-FAB+: 477,1150 (-0,9 mmu).
Eksempel 135
Smp. > 300 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22H16N6Oa-3/2 H20:
C 50,87; H 3,69; N 16,18.
Funnet: C 50,55; H 3,49; N 16,08.
HR-FAB+: 493,1119 (+1,1 mmu).
Eksempel 136
7-( 3-(( 4- brombenzyl) karbonylamino)- 4- pyridon- l- yl)-3,4-dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
En løsning av forbindelsen fra eksempel 126 (100 mg,
250 umol), 4-bromfenyleddiksyre (53,8 mg, 250 umol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (71,9 mg, 375 umol) i metylenklorid (3 ml) ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Metylenklorid (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble vasket med vann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-midlet destillert av. Det oppnådde residuum ble løst i eddiksyre (3 ml), konsentrert saltsyre (0,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (30 ml), og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble sekvensielt vasket med vann og kloroform og deretter lufttørket for å oppnå 14,1 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte 10 %.
Smp. 240-242 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22HnBrN507H20:
C 47,33; H 2,89; N 12,54.
Funnet: C 46,98; H 3,19; N 12,24.
HR-FAB+: 540,0171 (+1,6 mmu).
Eksempel 137
7-( 3-(( 4- bromfenyl) karbonylamino)- 4- pyridon- l- yl)- 3, 4- dihydro - 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 126 (100 mg, 250 umol) og trietylamin (52,3 ul, 375 umol) i metylenklorid (3 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4-brom-benzoylklorid (65,8 mg, 300 umol) i metylenklorid (1 ml) ved 0 °C, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Heksan-metylenklorid (1:1, 3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med heksan-metylenklorid (1:1) og deretter lufttørket. Dette ble løst i eddiksyre (3 ml), deretter ble konsentrert saltsyre (0,6 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (30 ml), og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble sekvensielt vasket med vann og kloroform og deretter lufttørket for å oppnå 79,2 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 56 %.
Smp. 230-232 °C (dekomp.).
HR-FAB+: 526,0009 (+1,1 mmu).
Eksempel 138
3, 4- dihydro- 7- morfolino- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboks-ylsyremorfolinamid
Til forbindelsen fra eksempel 2 (195 mg, 694 umol) ble morfolin (2 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 150 °C i et forseglet rør. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann, og pH-verdien ble justert til 4 med eddiksyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 137 mg av tittelforbindelsen som et mørkerødt pulver.
Utbytte 51 %.
Smp. 298-299 °C.
Anal. kalk. for Ci7Hi9N506:
C 52,44; H 4,92; N 17,99.
Funnet: C 52,41; H 4,81; N 17,72.
Eksempel 139
Etyl- 3- etoksy- 7- fluor- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Ved anvendelse av forbindelsen fra eksempel 2 (27,4 g,
97,4 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 9, ble 20,5 g av tittelforbindelsen oppnådd som et blekgult pulver.
Utbytte 68 %.
^-NMR (DMSO-d6, 8): 1,36 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,57 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 11,7 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 7,8 Hz) .
Eksempel 140
Etyl- 3- etoksy- 7-( 3- fluor- 4- pyridon- l- yl)- 6- nitrokinoksalin-2- karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 139 (1,00 g,
3,23 mmol) og 3-fluor-4-pyridon (1,83 g, 16,2 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 32, ble 930 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et gult, amorft materiale.
Utbytte 72 %.
^-NMR (CDC13, 8): 1,46 (3 H, t, J = 7,1 Hz) , 1,54 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,56 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,68 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,68 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 7,6, 2,2 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 6,3, 2,4 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,60 (1 H, S).
Eksempel 141
3, 4- dihydro- 7-( 3- fluor- 4- pyridon- 1- yl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 140 (120 mg,
323 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 54, ble 100 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et brunt pulver.
Utbytte 58 %.
Smp. 270-272 °C (dekomp.).
HR-PAB+: 347,0412 (-1,6 mmu).
Eksempel 142
7-( 3- amino- 4- pyridon- l- yl)- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til forbindelsen fra eksempel 126 (100 mg, 250 umol) ble
3 N saltsyre (5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i
1 time ved romtemperatur. Den ble deretter tillatt å stå statisk over natten. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble vann tilsatt, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 74,0 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 58 %.
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for CnH9N506-l, 9 H20:
C 44,55; H 3,42; N 18,55.
Funnet: C 44,17; H 3,02; N 18,28.
HR-FAB-: 342,0484 (+0,9 mmu).
Eksempel 143
Etyl- 3- etoksy- 7-( 4- metylimidazolyl)- 6- nitrokinoksalin- 2-karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 139 (500 mg,
1,62 mmol) og 4-metylimidazol (665 mg, 8,10 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 32, ble 280 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et gulaktig,
brunt, amorft materiale.
Utbytte 47 %.
^-NMR (CDCI3, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (3 H, t, J « 7,1 Hz), 2,31 (3 H, s) , 4,55 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,83 (1 H, s) , 7,60 {1 H, d, J <* 1,5 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,38 (1 H, s) .
Eksempel 144
3, 4- dihydro- 7-( 4- metylimidazolyl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin-2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 143 (120 mg,
323 umol) og å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 54, ble 70,0 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et brunt pulver.
Utbytte 69 %.
Smp. 210-212 °C (dekomp.).
HR-FAB+: 316,0688 (-1,6 mmu).
Eksempler 145- 149
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 139 og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 31, ble forbindelsene listet i den følgende tabell 9 oppnådd.
Eksempel 145
<l>H-NMR {CDC13, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,28 (3 H, s), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,97 {1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,12 (1 H, s) , 8,42 (1 H, s) .
Eksempel 146
^-NMR (CDCI3, 5): 1,25 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,71-2,79 (1 H, m), 4,55 {2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 <2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,48 (1 H, s).
Eksempel 14 7
^-NMR {CDCI3, 8): 1,47 {3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,24 (6 H, s), 4,23 (3 H, s), 4,56 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,66 (1 H, s) , 8,10 {1 H, S) , 8,44 (1 H, s) .
Eksempel 148
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (1 H, m), 7,40-7,44 (3 H, m), 7,76 {1 H, t, J = 1,0 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,45 (1 H, S).
Eksempel 14 9
^-NMR (CDC13, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,55 (3 H, t, J m 7,3 Hz), 4,56 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,70 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,30-7,39 (2 H, m), 7,91 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (1 H, s) , 8,28 (1 H, s) , 8,58 {1 H, s).
Eksempel 150
Etyl- 7-( 4- etoksykarbonylpiperidin- 1- yl) metyl- 3- metoksy- 6-ni trokinoksalin- 2- karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 10 (1,05 g,
3,61 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 33, ble 917 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et gulaktig, brunt, amorft materiale.
Utbytte 57 %.
<1>H-NMR (CDC13, S) : 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,70-1,76 (2 H, m), 1,82-1,85 (2 H, m), 2,12-2,17 (2 H, m), 2,24-2,30 (1 H, m), 2,76-2,78 (2 H, m), 3,87 (2 H, s), 4,12 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,17 (3 H, s), 4,54 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,26 (1 H, s).
Eksempel 151
3, 4- dihydro- 7-( 2- metylimidazolyl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin-2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 145 (218 mg, 587 umol) i eddiksyre (10 ml) ble konsentrert saltsyre (700 ul) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 23 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble vann tilsatt, og presipitatet ble samlet ved filtrering, etterfulgt av lufttørking for å oppnå 97,4 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver.
Utbytte 53 %.
Smp. 268-271 °C (dekomp.).
HR-F AB-: 314,0514 (-1,2 mmu).
Eksempler 152- 154
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 151 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 10 oppnådd.
Smp. 243-245 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 342,0837 (-0,1 mmu).
Eksempel 153
Smp. 229-231 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for Ci6H9N505-HCl:
C 49,56; H 2,60; N 18,06.
Funnet: C 49,68; H 2,77; N 18,16.
HR-FAB-: 350,0545 (+1,9 mmu).
Eksempel 154
Smp. 254-256 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for Ci€H9N4O7-HCl-l/l0 H20: C 46,35; H 4,18; N 13,51.
Funnet: C 46,36; H 4,21; N 13,72.
HR-FAB-: 375,0954 {+1,4 mmu).
Eksempel 155
Etyl- 3- etoksy- 7-{ 4-( metoksybenzyl) amino- 6- nitrokinoksalin-2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 139 (2,00 g, 6,47 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble det tilsatt 4-me-toksybenzylamin (1,06 g, 7,76 mmol) og suksessivt trietylamin {785 mg, 7,76 mmol), og blandingen ble refluksert i 24 timer. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt, og løsningen ble vasket med saltløsning. Etter at den organiske fase var blitt tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble residuet erholdt ved å destillere av løsningsmidlet renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid -> metylenklorid-metanol (50:1)] for å oppnå 2,09 g av tittelforbindelsen som et fiolett pulver.
Utbytte 76 %.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 5): 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,37 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,72 (3 H, s), 4,41 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,58 (2 H, d, J * 6,3 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1 H, s), 7,37 (2 H, d, J =
8,8 Hz), 8,08 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 8,49 (1 H, s) .
Eksempel 156
Etyl- 7- amino- 3- etoksy- 6- ni trokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 155 (2,09 g, 4,90 mmol) i anisol (5 ml) ble trifluoreddiksyre (5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Residuet oppnådd ved konsentrering av reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid] for å oppnå 1,20 g av tittelforbindelsen som et fiolett pulver.
Utbytte 80 %.
Hl-NMR {DMS0-d6, 5): 1,35 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,43 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 7,12 (2 H, s) , 7,49 (1 H, s) , 8,41 (1 H, s) .
Eksempel 157
7- amino- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 156 (200 mg, 653 umol) i etanol (10 ml) ble det tilsatt 1 N vandig kali-umhydroksidløsning (1,96 ml, 1,96 mmol) og vann (2 ml), og blandingen ble refluksert i 30 minutter. Etter avkjøling ble pH-verdien justert til 4 ved å anvende 10 % saltsyre, og saltløsning ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter at den organiske fase var tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet destillert av for å oppnå 159 mg av et rødaktig, brunt pulver. Dette ble løst i etanol (10 ml), deretter ble konsentrert saltsyre (2 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble destillert av, residuet ble sekvensielt vasket med vann og diisopropyleter og deretter lufttørket for å oppnå 156 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver.
Utbytte 95 %.
Smp. 300 °c.
HR-MS: 250,0311 (-2,7 mmu).
Eksempel 158
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7 -( pyrroi- 1- yl) kinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 157 (50,0 mg, 200 umol) i eddiksyre (5 ml) ble 2,5-dimetoksytetrahydro-furan (31,7 mg, 240 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og deretter ble residuet sekvensielt vasket med vann og diisopropyleter for å oppnå 28,0 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver.
Utbytte 47 %.
Smp. > 300 °C.
HR-MS: 300,0502 (+0,7 mmu).
Eksempel 159
Etyl- 3- metoksy- 7-( morf olin- 1- yl) me tyl- 6- ni trokinoksalin- 2-karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 10 (792 mg,
2,72 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 33, ble 488 mg av tittelforbindelsen oppnådd som en brun olje.
Utbytte 48 %.
^-NMR (CDC13, 5): 1,47 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 2,44-2,47
(2 H, m), 3,64-3,66 (2 H, m), 3,90 (2 H, s), 4,07 (3 H, s), 4,54 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,27 (1 H, s).
Eksempel 160
3, 4- dihydro- 7-( morfolin- 1- yl) metyl- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2 - karboksyl sy rehydroklor id
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 159 {487 mg,
1,29 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 151, ble 125 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et brunt pulver.
Utbytte 26 %.
Smp. 209-211 °C (dekomp.)
Anal. kalk. for CuH14n40g-HC1:
C 45,36; H 4,08; N 15,11.
Funnet: C 45,31; H 4,35; N 15,15.
HR-FAB+: 335,1004 (+1,2 mmu).
Eksempel 161
Etyl- 3, 4- dihydro- 7- fluor- 4- metyl- 6- ni tro- 3- oksokinoksalin-2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 2 (345 mg, 1,23 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble en 50 % dis-persjon av natriumhydrid i olje (61,3 mg, 1,54 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Etter deretter å ha tilsatt metylenjodid (95,5 ml, 1,54 mmol), ble blandingen omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, som ble ekstrahert med etylacetat. Etter at den organiske fase var blitt tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [heksan-etylacetat = 5:2] for å oppnå 272 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 75 %.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 1,45 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 3,77 (3 H,
S) , 4,53 (2 H, g, J = 7,3 Hz), 7,87 (1 H, d, J= 10,3 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 6,3 Hz) .
Eksempel 162
3, 4- dihydro- 7- fluor- 4- metyl- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 161 (207 mg,
701 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 62, ble 78,4 mg av tittelforbindelsen erholdt som et grønnaktig, brunt pulver.
Utbytte 41 %.
Smp. 173-175 °C.
Anal. kalk. for C10H6FN365-l/5 H20:
C 44,36; H 2,38; N 15,52.
Funnet: C 44,33; H 2,25; N 15,79.
HR-FAB+: 268,0366 (-0,4 mmu).
Eksempel 163
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av 3,4-dihydro-6-nitro-3-okso-7-trifluormetylkinoksalin-2 -karboksylat (12 0 mg, 362 umol) i etanol (5 ml) ble 1 N vandig kaliumhydroksidløsning (724 ul,
724 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling ble vann tilsatt, og pH-verdien ble justert til 2 med konsentrert saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 102 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Utbytte 88 %.
Smp. 213-215 °C.
Anal. kalk. for CioH^NbCVH^O:
C 37,40; H 1,88; N 13,08.
Funnet: C 37,71; H 1,94; N 13,01.
HR-MS: 303,0113 (+1,0 mmu).
Eksempel 164
7- amino- 3, 4- dihydro- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av etyl-7-amino-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat (55,9 mg, 186 umol) i etanol (2 ml) ble 1 N vandig kaliumhydroksidløsning
(446 ul, 446 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1,5 time. Etter avkjøling ble løsningsmidlet destillert av, vann ble tilsatt, og pH-verdien ble justert til 2 med 4 N saltsyre. Løsningsmidlet ble destillert av igjen, og en liten mengde vann ble tilsatt. Krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 24,2 mg av tittelforbindelsen som et mørkerødt pulver.
Utbytte 45 %.
Smp. 218-220 °C (dekomp.)
Anal. kalk. for Ci0H6F3N3O3-H2O:
C 41,24; H 2,77; N 14,43.
Funnet: C 40,96; H 2,70; N 14,26.
HR-MS: 273,0337 (-2,4 mmu).
Eksempel 165
3, 4- dihydro- 3- okso- 7-( pyrrol- l- yl)- 6- trifluormetylkinoksalin- 2 - karboksylsyre
Til en løsning av etyl-3,4-dihydro-3-okso-7-(pyrrol-l-yl)-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat (67,0 mg, 191 umol)
i etanol (2 ml) ble 1 N vandig kaliumhydroksidløsning (382 ul, 382 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling ble residuet oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet løst i vann, og pH-verdien ble justert til 2 med 4 N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Små mengder vann ble tilsatt til det oppnådde residuum. Krystallene ble samlet
ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 52,9 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver. Utbytte 86 %.
Smp. 136-138 °C (dekomp.)
HR-FAB-: 322,0424 (-1,6 mmu) .
Eksempel 166
Etyl- 3, 4- dihydro- 7- imidazolyl- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av 5-imidazolyl-4-trifluormetyl-1,2-fenylendiamin (303 mg, 1,25 mmol) i etanol (50 ml) ble dietylketomalonat (210 ul, 1,38 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble refluksert i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til omtrent halvt volum under redusert trykk, deretter ble presipitatet samlet ved filtrering og vasket med kald etanol. Filtratet ble destillert av under redusert trykk, små mengder av en blandet løsning av etylacetat -diisopropyleter ble tilsatt til det oppnådde residuum, og presipitatet ble samlet ved filtrering for å oppnå 148 mg av tittelforbindelsen som et blekt, gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 34 %.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 8): 1,34 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 4,41 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,14 (1 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,49 (1 H, s), 7,93 (2 H, S), 8,39 (1 H, s), 13,30 (1 H, brs).
Eksempel 167
Etyl- 3, 4- dihydro- 3- okso- 7-( 4- pyridon- l- yl)- 6- trifluormetyl-kinoksal in- 2- karboksylat
Til en løsning av 4-(4-pyridon-l-yl)-5-trifluormetyl-2-nitroanilin (210 mg, 701 umol) i etanol (10 ml) ble 10 % palladium-karbon (40,0 mg) tilsatt ved romtemperatur, og den katalytiske hydrogenering ble utført i 2 timer ved omgivelsestemperatur under omgivelsestrykk. Katalysatoren ble filtrert fra ved å anvende celitt, og filtratet ble destillert av under redusert trykk. Etter å ha løst residuet i etanol (3 ml) ble dietylketomalonat (214 ul, 1,40 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 5 timer. Residuet oppnådd ved å konsentrere reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-etanol (50:1 -» 6:1)] for å oppnå 158 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 59 %.
■""H-NMR (DMSO-de, 5): 1,33 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,41 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,19 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,33 (1 H, s), 13,32 (1 H, brs).
Eksempel 168
3, 4- dihydro- 7- imidazolyl- 3- okso- 6- 1 rifluormetylkinoksalin-2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 166 (141 mg, 400 umol) i eddiksyre (5 ml) ble 6 N saltsyre tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved 80 °C. Etylacetat ble tilsatt til residuet oppnådd ved å destillere av løsningsmiddel under redusert trykk. Dette ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Små vannmengder ble tilsatt til det oppnådde residuum, og det ble omrørt i 30 minutter under iskjøling. Presipitatet ble samlet ved filtrering og videre omkrystallisert fra vann for å oppnå 48,7 mg av tittelforbindelsen som et lyst, rødaktig, brunt pulver.
Utbytte 38 %.
Smp. 232-234 °C (dekomp.)
Anal. kalk. for C13H7F3N4O3-2 H20:
C 43,34; H 3,08; N 15,45.
Funnet: C 43,20; H 2,70; N 15,45.
HR-FAB-: 323,0396 ( + 0,4 mmu) .
Eksempel 169
3, 4- dihydro- 3- okso- 7-( 4- pyridon- l- yl)- 6- trifluormetylkinoksalin- 2 - karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 167 (100 mg, 264 umol) i etanol (3 ml) ble 1 N vandig litiumhydroksid-løsning (659 ul, 659 umol) tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 1,5 time ved 50 °C. Etter avkjøling ble det uløse-lige materialet filtrert fra, og pH-verdien ble justert til 4 med 3 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 83,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
Utbytte 90 %.
Smp. 300 °C.
Anal. kalk. for Ci5H8F3N304:
C 51,29; H 2,30; N 11,96.
Funnet: C 51,27; H 2,46; N 11,62.
Eksempel 170
Etyl- 6-( aminosulfonyl)- 7- klor- 3, 4- dihydro- 3- oksokinoksalin-2- karboksylat
Til en løsning av 4-amino-2-klor-5-nitrobenzensulfonamid (2,00 g, 7,95 mmol) i metanol (40 ml) ble det tilsatt 10 % palladium-karbon (4 00 mg) og suksessivt 10 % saltsyre (6 ml) ved romtemperatur, og den katalytiske hydrogenering ble utført i 2 timer ved omgivelsestemperatur under omgivelsestrykk. Katalysatoren ble filtrert fra ved å anvende celitt, og filtratet ble destillert av under redusert trykk. Etter oppløsning av residuet i etanol (16 ml) ble dietylketomalonat (1,21 ml, 7,95 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med etanol og deretter renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [heksan-etylacetat = 1:2] for å oppnå 288 mg av tittelforbindelsen. Utbytte 11 %.
^-NMR (DMSO-de, 6): 1,32 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 3,33 (3 H, s) , 4,39 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,01 (1 H, s) , 8,12 (1 H, s) .
Eksempel 171
6-( aminosulfonyl)- 7- klor- 3, 4- dihydro- 3- oksokinoksalin- 2-karboksylsyre
Til en suspensjon av forbindelsen fra eksempel 170 (200 mg, 603 umol) i etanol (6 ml) ble 1 N vandig kaliumhydroksid-løsning (1,21 ml, 1,21 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, pH-verdien ble justert til 4 med eddiksyre, og løs-ningsmidlet ble destillert av. Det oppnådde residuum ble renset med syntetisk adsorbent, Sepabeads® SP850 [vann vann-acetonitril (20:1 -> 4:1)], for å oppnå 58,5 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 32 %.
Smp. 213-214 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C9H6ClN03S-4/5 H20:
C 33,98; H 2,41; N 13,21.
Funnet: C 34,15; H 2,72; N 12,96.
HR-FAB-: 303,9837 (+4,2 mmu).
Eksempel 172
Etyl- 3- etoksy- 7- fluor- 6- metansulfonylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av etyl-3-etoksy-7-fluor-6-metyltiokinoksalin-2-karboksylat (450 mg, 1,45 mmol) i kloroform (15 ml) ble 3-klorperbenzosyre (715 mg, 2,90 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Kalsiumhydroksid ble tilsatt til reaksjons-væsken, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Deretter ble uløselig materiale filtrert fra ved å anvende celitt, og filtratet ble destillert av under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid] for å oppnå 496 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. Kvantitativt utbytte.
^-NMR (CDC13, 5): 1,47 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,50 (3 H, t, J - 6,9 Hz), 3,33 (3 H, s), 4,54 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 4,61 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 6,9 Hz).
Eksempel 173
3- etoksy- 7- fluor- 6- metansulfonylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 172 (262 mg, 765 umol) i etanol (8 ml) ble 1 N vandig kaliumhydroksid-løsning (1,53 ml, 1,53 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1,5 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og pH-verdien ble justert til 3 med konsentrert saltsyre, som ble ekstrahert med etylacetat. Etter at den organiske fase var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å oppnå 199 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver. Utbytte 83 %.
^-NMR (CDCl3, 8): 1,56 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 3,35 (3 H,
s), 4,70 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 8,58 (1 H, d, J = 6, 8 Hz) .
Eksempel 174
3, 4- dihydro- 7- fluor- 6- metansulfonyl- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 173 (149 mg, 4 74 umol) i eddiksyre (3 ml) ble konsentrert saltsyre (1,5 ml) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble om-rørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble destillert av under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble renset med syntetisk adsorbent, Sepabeads® SP850 [vann -> vann-acetonitril (20:1 -» 4:1)], for å oppnå 37,2 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 27 %.
Smp. 190-192 °C.
Anal. kalk. for Ci0H7FN3O5SH2O:
C 39,48; H 2,98; N 9 21.
Funnet: C 39,60; H 2,62; N 9,01.
HR-FAB-: 286,0089 (+2,9 mmu).
Eksempel 175
7- brom- 3, 4- dihydro- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2-karboksylsyre
Til en løsning av etyl-7-brom-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat (120 mg, 329 umol) i etanol (4 ml) ble 1 N vandig kaliumhydroksidløsning (1,32 ml, 1,32 mmol) og vann (2 ml) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 30 minutter. Etter avkjøling med is ble pH-verdien justert til 4 med 1,2 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 91,0 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 82 %.
Smp. 210-212 °C (dekomp.).
HR-MS: 335,9358 (+0,1 mmu).
Eksempel 176
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 3- formylpyrroi- 1- yl)- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2 - karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 73 (2,00 g, 5,25 mmol) i 1,4-dioksan (100 ml) ble 2,3-diklor-5,6-dicya-nokinon (1,25 g, 5,50 mmol) tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 3 timer ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, og residuet oppnådd ved å destillere av løsningsmidlet ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [etylacetat-heksan = 2:1] for å oppnå 1,88 g av tittelforbindel-
sen som et gult, amorft materiale.
Utbytte 94 %.
"""H-NMR (DMSO-ds, 5) : 1,33 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,41 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,66 (1 H, dd, J = 3,4, 1,5 Hz), 7,13 (1 H, s), 7,79 (1 H, S), 7,88 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 9,79 (1 H, S), 13,28 (1 H, S).
Eksempel 177
3, 4- dihydro- 7-( 3- formylpyrroi- 1- yl)- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 176 (142 mg, 375 umol) i etanol (7,5 ml) ble l N vandig kaliumhydroksid-løsning (825 ul, 825 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling ble løsningsmidlet destillert av, residuet ble løst i en liten mengde vann, og deretter ble pH-verdien justert til 2 med 4 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 83,2 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 61 %.
Smp. 158-160 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C23H16F3N5(V2/3 H20:
C 49,59; H 2,59; N 11,57.
Funnet: C 49,43; H 2,73; N 11,34.
HR-FAB+: 352,0536 (-0,9 mmu).
Eksempel 178
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 3-((( 2- fluorfenyl) aminokarbonylamino)-metyl) pyrroi- 1- yl)- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 74 (180 mg,
430 umol) i N,N-dimetylformamid (4,3 ml) ble trietylamin (89,9 ul, 645 umol) og 2-fluorfenylisocyanat (57,9 ul,
516 umol) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble om-rørt i 4 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (50 ml), som ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-midlet destillert av. Metylenklorid ble tilsatt til det oppnådde residuum. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med metylenklorid og deretter lufttørket for å oppnå 111 mg av en blanding av tittelforbindelsen og tetrahydra-tisert forbindelse derav (rundt 3:2) som et gult pulver. Etter å ha løst disse i 1,4-dioksan (4 ml), ble 2,3-diklor-5,6-dicyanokinon (23,6 mg, 104 umol: anvendt mengde ble variert avhengig av dannelsesforholdet) tilsatt, og blandingen ble refluksert i l time. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert fra og løsningsmidlet destillert av. Metylenklorid ble tilsatt til det oppnådde residuum. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med metylenklorid og deretter lufttørket for å oppnå 75,5 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 34 %.
^-NMR (DMSO-dg, 8): 1,32 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 6,24 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,83 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,89-6,94 (1 H, m),
6,920 (1 H, s), 6,924 {1 H, s), 7,08 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,14-7,19 (1 H, m), 7,75 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,14-8,19 (1 H, m) , 8,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 13,22 (1 H, s) .
Eksempel 179
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 3-((( 3- fluorfenyl) aminokarbonylamino)-metyl) pyrrol- 1- yl)- 3- okso- 6- tri fluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 74 (180 mg,
430 umol) og 3-fluorfenylisocyanat (58,9 ul, 516 upmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 178, ble 95,9 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 43 %.
^-NMR (DMSO-de, 8): 1,32 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 6,24 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,41 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,69 (1 H, td, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,910 (1 H, s), 6,914 (1 H, s) , 7,00-7,02
(1 H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 15,2, 8,3 Hz), 7,47 (1 H, dt, J = 12,7, 2,5 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,91 (1 H, s), 8,72 (1 H, S), 13,22 (1 H, s) .
Eksempel 180
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 3-((( 4- fluorfenyl) aminokarbonylamino)-metyl) pyrrol- 1- yl)- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 74 (180 mg,
430 umol) og 4-fluorfenylisocyanat (58,7 ul, 516 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 178, ble 132 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 59 %.
^-NMR (DMSO-d6, 5): 1,32 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,40 (2 H, q, J - 6,8 Hz), 6,24 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,30 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,90 (1 H, s), 6,91 (1 H, s), 7,03-7,08 (2 H, m), 7,38-7,41 (2 H, m), 7,75
(1 H, S), 7,91 (1 H, S), 8,49 (1 H, s), 13,22 (1 H, s).
Eksempel 181
3, 4- dihydro- 7-( 3-((( 2- fluorfenyl) aminokarbonylamino) metyl)-pyrrol- 1- yl)- 3- okso- 6- tr i fluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 178 (74,0 mg, 143 umol) i etanol (3 ml) ble l N vandig kaliumhydroksid-løsning (715 ul, 715 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling ble løsningsmidlet destillert av, og residuet ble løst i en liten mengde vann, deretter ble pH-verdien justert til 2 med 4 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 37,1 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 53 %.
Smp. 177-179 °c.
HR-PAB-: 488,0985 (-0,9 mmu).
Eksempel 182
3, 4- dihydro- 7-( 3-((( 3- fluorfenyl) aminokarbonylamino) metyl)-pyrrol- 1- yl)- 3- okso- 6- tri fluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 179 (131 mg,
253 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 181, ble 73,6 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 83 %.
Smp. 169-171 °C.
HR-FAB-: 488,0991 (+0,9 mmu).
Eksempel 183
3, 4- dihydro- 7-( 3-((( 4- fluorfenyl) aminokarbonylamino) metyl)-pyrrol- 1- yl)- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 180 (94,4 mg,
182 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 181, ble 90,3 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 73 %.
Smp. 168-170 °C.
HR-FAB-: 488,0985 (+0,3 mmu).
Eksempel 184
Etyl- 7-( 3-((( 4- bromfenyl) aminokarbonylamino) metyl) pyrrol- l-yl) - 3, 4- dihydro- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2-karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 74 (200 mg, 478 umol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble 4-bromfenylisocyanat (113 mg, 573 umol) og trietylamin (99,9 ul, 717 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 60 °C. Trietylamin (666 ul, 4,78 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og etter omrøring i ytterligere 4 timer ble løsningsmidlet destillert av. Vann ble tilsatt til det oppnådde residuum, som ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løs-ningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-etanol = 20:1] for å oppnå 154 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 56 %.
<1>H-NMR (DMSO-de, 8): 1,32 {3 H, t, J = 7,3 Hz) , 4,17 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,40 {2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,24 (1 H, t, J
- 2,0 Hz), 6,37 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,90 (1 H, s), 6,91 (1 H, s), 7,38 (4 H, s), 7,75 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 13,00-13,40 {1 H, br). Eksempel 185 7-( 3-((( 4- bromfenyl) aminokarbonylamino) metyl) pyrrol- 1- yl)-3, 4- dihydro- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksyl syre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 184 (152 mg, 263 umol) i etanol (5 ml) ble l N vandig natriumhydroksid-løsning (789 ul, 789 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble vann tilsatt, og pH-verdien ble justert til 2 med 4 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket sekvensielt med vann og kloroform og deretter lufttørket for å oppnå 133 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Smp. 196-198 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22HisBrF3N504-4/3 H20:
C 46,01; H 3,10; N 12,19.
Funnet: C 45,84; H 2,82; N 12,02.
HR-FAB-: 548,0144 {-3,7 mmu).
Eksempel 186
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 3 - ((( 3- etoksykarbonylfenyl) aminokarbonylamino) metyl) pyrrol- l- yl)- 3- okso- 6- 1 ri fluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 74 {200 mg, 478 umol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble etyl-3-isocyanatobenzoat (94,9 ul, 573 umol) og trietylamin (99,9 ul,
717 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Metylenklorid ble tilsatt til det oppnådde residuum, og krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med metylenklorid og deretter lufttørket. Dette ble løst i N,N-di-metylf ormamid (5 ml), trietylamin (666 ul, 4,78 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 80 °C. Residuet oppnådd ved avdestillering av løsningsmiddel ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-etanol = 20:1] for å oppnå 63,0 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 23 %.
<X>H-NMR (DMSO-dg, S) : 1,31 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 4,40 {2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,24 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,36 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,91 (2 H, d, J =
2,0 Hz), 7,36 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,49 (1 H, d, J =
7,8 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 7,75 (1 H, s) ,
7,91 (1 H, s), 8,09 {1 H, t, J = 2,0 Hz), 8,75 (1 H, s), 13,22 (1 H, s) .
HR-FAB-: 570,1626 (+2,6 mmu).
Eksempel 187
7-( 3-((( 3- karboksyfenyl) aminokarbonylamino) metyl) pyrrol- 1-yl)- 3, 4- dihydro- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 186 (60,0 mg, 105 umol) i etanol (2 ml) ble 1 N vandig natriumhydroksid-løsning (525 (il, 525 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble vann tilsatt, og pH-verdien ble justert til 3 med 4 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 50,7 mg av tittelf orbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 88 %.
Smp. 300 °C.
Anal. kalk. for C23H16F3N5(V2 H20:
C 50,10; H 3,66; N 12,70.
Funnet: C 50,21; H 3,67; N 12,71.
Eksempel 188
3, 4- dihydro- 3- okso- 7-( 3-(( fenylaminokarbonylamino) metyl)-pyrrol- 1- yl)- 6- 1rifluormetylkinoksalin- 2 - karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 74 (200 mg,
478 umol) i N,N-dimetylformamid {5 ml) ble fenylisocyanat (62,3 ul, 573 umol) og trietylamin (99,9 ul, 717 umol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 60 °C. Trietylamin (666 ul, 4,78 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer, deretter ble løsningsmidlet destillert av. Vann ble tilsatt til det oppnådde residuum, som ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løs-ningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-etanol = 20:1]. Etter å ha løst dette i etanol (5 ml), ble 1 N vandig natriumhydroksidløsning (1,43 ml, 1,43 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avdestillering av løsemidlet ble vann tilsatt, og pH-verdien ble justert til 2 med 4 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket sekvensielt med vann og kloroform og deretter lufttørket for å oppnå 108 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 47 %.
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for C22Hi6F3Ns04-l/2 H20: C 55,00; H 3,57; N 14,58.
Funnet: C 54,95; H 3,69; N 14,32.
HR-FAB-: 470,1058 (-1,8 mmu).
Eksempler 189- 205
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 188 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 11 oppnådd.
Eksempel 189
Smp. 165-167 °C.
HR-FAB-: 548,0154 (-2,7 mmu).
Eksempel 190
Smp. 207-209 °C.
HR-FAB-: 548,0226 (+4,6 mmu).
Eksempel 191
Smp. 198-200 °C.
Anal. kalk. for C22H15ClF3N504-4/3 HzO: C 49,87; H 3,36; N 13,22. Funnet: C 49,94; H 3,12; N 13,01. HR-FAB-: 504,0683 (-0,3 mmu).
Eksempel 192
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for C23H15F6N5O46/5 H20: C 49,24; H 3,10; N 12,48. Funnet: C 49,18; H 3,09; N 12,38. HR-FAB-: 538,0934 (-1,6 mmu).
Eksempel 193
Smp. 194-196 °C.
HR-FAB-: 538,0938 (-1,2 mmu).
Eksempel 194
Smp. 183-185 °C.
Anal. kalk. for C23H18F3Ns04-H20:
C 54,87; H 4,00; N 13,91. Funnet: C 54,88; H 3,92; N 13,79. HR-FAB-: 484,1262 (+2,9 mmu).
Eksempel 195
Smp. 198-200 °C.
Anal. kalk. for C23H18F3N505-3/2 H20: C 52,28; H 4,01; N 13,25. Funnet: C 51,97; H 3,66; N 13,07. HR-FAB-: 500,1165 (-1,6 mmu).
EkBempel 196
Smp. 235-237 °C.
Anal. kalk. for C25H22F3N5Cv3/2 HaO: C 55,55; H 4,66; N 12,96. Funnet: C 55,64; H 4,33; N 12,69. HR-FAB-: 512,1569 (+2,4 mmu).
Eksempel 197
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for C24HieF3N506-5/3 H20: C 51,52; H 3,84; N 12,52. Funnet: C 51,78; H 3,74; N 12,13. HR-FAB-: 528,1124 (-0,7 mmu).
Eksempel 198
Smp. 277-279 °C (dekomp.). HR-FAB-: 528,1143 (+1,2 mmu).
Eksempel 199
Smp. 189-191 °C.
HR-FAB-: 515,0917 (-1,0 mmu).
Eksempel 200
Smp. 195-197 °C.
HR-FAB-: 538,0300 (+0,4 mmu).
Eksempel 201
Smp. 223-225 °C.
Anal. kalk. for C26Hi8F3Ns04-5/4 H20: C 57,41; H 3,80; N 12,87. Funnet: C 57,64; H 3,69; N 12,49. HR-FAB-: 520,1235 (+0,2 mmu).
Eksempel 202
Smp. 162-164 °C.
HR-FAB-: 484,1227 (-0,6 mmu).
Eksempel 203
Smp. 218-220 °C.
HR-FAB-: 476,1571 (+2,5 mmu).
Eksempel 204
Smp. > 300 °C.
HR-FAB-: 450,1408 (+1,9 mmu).
Eksempel 205
Smp. 198-200 °C.
HR-FAB-: 486,0858 (+1,1 mmu).
Eksempel 206
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 4-((( 4- etoksykarbonylfenyl) aminokarbonylamino) metyl? imidazol- l- yl)- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2 - karboksylat
Til en løsning av 3-(4-(((4-etoksykarbonylfenyl)aminokarbonylamino) metyl)imidazol-1-yl)-4-trifluormetyl-1,2-fenylendiamin (500 mg, 1,08 mmol) i etanol (30 ml) ble dietylketomalonat (260 ul, 1,70 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 3 timer. Deretter ble ytterligere dietylketomalonat (130 ul, 852 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert videre i 2 timer. Residuet erholdt ved konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-metanol = 30:1] for å oppnå 210 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 34 %.
<l>H-NMR (DMSO-d6, 8): 1,30 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,20-4,32 (4 H, m), 4,40 (2 H, q, J =
7,3 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,52
(2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1 H, s), 7,827 (1 H, s) 7,833 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 13,26 (1 H, s) .
Eksempel 207
7-( 4-((( 4- karboksyfenyl) aminokarbonylamino) metyl) imidazol-1- yl)- 3, 4- dihydro- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksyl syre
Til en suspensjon av forbindelsen fra eksempel 206 (207 mg, 362 umol) i etanol (5 ml) ble en vandig (5 ml) løsning av litiumhydroksidmonohydrat (76,0 mg, 1,81 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 80 °C. Deretter ble en vandig (5 ml) løsning av litiumhydroksidmonohydrat
(76,0 mg, 1,81 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ytterligere i 30 minutter ved 90 °C. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen til omtrent halvt volum under redusert trykk ble pH-verdien ble justert til 2 med 1 N saltsyre under iskjøling. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 155 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver. Utbytte 76 %.
Smp. 255 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22H15F3N606-HCl-3/5 H20:
C 46,88; H 3,08; N 14,91.
Funnet: C 47,02; H 3,22; N 14,63.
Eksempel 208
Etyl- 3, 4- dihydro- 7-( 4- formylimidazol- 1- yl)-3-okso-6-tri-ll luorme tylkinoksal in -2 - karboksylat
Til en suspensjon av forbindelsen fra eksempel 81 [1,75 g, 4,58 mmol) i 1,4-dioksan (50 ml) ble mangandioksid (1,99 g, 22,9 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 24 timer. Deretter ble mangandioksid (1,99 g, 22,9 mmol) tilsatt, og blandingen ble videre refluksert i 10 timer.
Etter avkjøling ble mangandioksid filtrert fra ved å anvende celitt, og løsningsmidlet ble destillert av. Isopropyleter ble tilsatt til det oppnådde residuum. Krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med isopropyleter og deretter lufttørket for å oppnå 895 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 51 %.
^-NMR (DMSO-d6, 5): 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,38 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,76 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 8,18 (1 H, S) , 8,35 (1 H, s) , 9,84 (1 H, s) .
Eksempel 2 09
Etyl- 7-( 4-( aminometyl) imidazol- 1- yl)- 3- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylathydroklorid
Til en suspensjon av forbindelsen fra eksempel 208 (890 mg, 2,34 mmol) i etanol (20 ml) ble hydroksylaminhydroklorid (325 mg, 4,68 mmol) og natriumacetat (384 mg, 4,68 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 4 timer. Etter av-kjøling ble det uløselige materialet filtrert fra ved å anvende celitt, og løsningsmidlet ble destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekro-matograf i [metylenklorid-etanol = 10:1] for å oppnå et blekgult pulver. Etter oppløsning av dette i etanol (10 ml) ble 10 % palladium-karbon (100 mg) og konsentrert saltsyre (0,5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur under hydrogenatmosfære (4 atm). Katalysatoren ble filtrert fra ved å anvende celitt, og løsnings-midlet ble destillert av. Etylacetat ble tilsatt til det oppnådde residuum. Krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med etylacetat og deretter lufttørket for å oppnå 556 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver. Utbytte 57 %.
^"H-NMR (DMSO-d6, 5): 1,18 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,15 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,86 (1 H, s), 7,21 (1 H, s), 7,59 (1 H, S) , 7,83 (1 H, S), 8,20-8,40 (4 H, br), 11,13 (1 H, s) .
Eksempler 210- 214
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 209 og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 188 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 12 oppnådd.
Eksempel 210
Smp. 224-226 °C.
HR-FAB-: 471,1030 (+0,1 mmu).
Eksempel 211
Smp. 220-222 °C.
HR-FAB-: 549,0111 (-2,3 mmu).
Eksempel 212
Smp. 219-221 °C.
HR-FAB-: 485,1172 (-1,4 mmu).
Eksempel 213
Smp. 210-212 °C.
HR-FAB-: 501,1155 (+2,1 mmu).
Eksempel 214
Smp. 212-214 °C.
HR-FAB-: 521,1146 (-3,9 mmu).
Eksempel 215
Etyl- 3, 4- dihydro- 3- okso- 7-(( 4-( N- fenylkarbamoyloksy) metyl)-imidazol- 1- yl)- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 81 (200 mg, 523 umol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble fenylisocyanat (114 ul, 1,05 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60 °C. Etanol ble tilsatt til residuet erholdt ved å destillere av løsningsmidlet, og etter at uløselig materiale var blitt filtrert fra, ble løsningsmidlet destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [etylacetat-heksan (1:1 -> 3:1)] for å oppnå 120 mg tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 46 %.
^-NMR (DMS0-d6, 8): 1,32 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,08 (2 H, s), 6,98 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,48 (2 H, d, J m 7,3 Hz), 7,78 (1 H, s) , 7,88 (1 H, s) , 8,12 (1 H, s) , 9,77 (1 H, s), 13,30 (1 H, brs).
Eksempler 216- 231
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 215 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 13 oppnådd.
Eksempel 216
^-NMR (DMSO-dg, 8): 1,33 (3 H, t, J = 6,8 Hz) , 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,07 (2 H, s), 7,12 (1 H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,37 (1 H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,51 (1 H, s),
7,52 (1 H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,78 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 8,13 (1 H, s) , 9,12 (1 H, s) , 13,30 (1 H, brs) .
Eksempel 217
^-NMR {DMSO-d6, 6): 1,32 {3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,40 ( 2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,09 (2 H, s), 7,18 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,54 (1 H, S), 7,76 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 10,01 (1 H, s), 13,29 (1 H, brs).
Eksempel 218
^-NMR (DMSO-d6, 8): 1,32 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,08 (2 H, s), 7,46 (4 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,78 (1 H, S), 7,88 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 9,95 (1 H, S), 13,29 (1 H, brs).
Eksempel 219
^-NMR (DMS0-d6l 8): 1,33 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,08 (2 H, s) , 7,11-7,26 (3 H, m) , 7,51
(1 H, S), 7,60-7,67 (1 H, m), 7,79 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 9,45 (1 H, s), 13,30 (1 H, brs).
Eksempel 220
^-NMR (DMSO-d6, 8): 1,32 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,08 (2 H, s), 7,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1 H, s) , 7,78 (1 H, s) , 7,88 (1 H, S), 8,11 (1 H, S), 9,94 (1 H, s), 13,28 (1 H, brs) .
Eksempel 221
<X>H-NMR (DMSO-d6, 8): 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,39 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,11 (2 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,53 (2 H, s), 7,55 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 10,24 (1 H, s), 13,32 (1 H, brs).
Eksempel 222
^-NMR (DMSO-de, 5): 1,33 {3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,50 {2 H, s), 7,45 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 {1 H, s), 7,87
(1 H, s), 8,11 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 13,30 (1 H, brs).
Eksempel 223
^-NMR (DMSO-d6, 8): 1,32 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,12 (2 H, s), 7,54 (1 H, s), 7,65 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1 H, s) , 7,88 (1 H, S), 8,10 {1 H, S), 10,23 (1 H, s), 13,30 {1 H, brs).
Eksempel 224
^-NMR (DMSO-d6, 8): 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,23 (3 H, S), 4,40 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,06 (2 H, s), 7,07 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,78 (1 H, S), 7,87 {1 H, s), 8,11 (1 H, s), 9,65 (1 H, s), 13,28 (1 H, brs).
Eksempel 225
<X>H-NMR (DMSO-de, 8): 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 4,39 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 {1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,07 {1 H, s), 9,57 (1 H, s), 13,27 (1 H, brs) .
Eksempel 226
■""H-NMR (DMSO-d6, 8): 1,17 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 3,57 {2 H, s), 4,06 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,07 (2 H, s), 7,16 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,87 {1 H, S), 8,11 (1 H, s), 9,76 (1 H, s), 13,30 (1 H, brs).
Eksempel 227
■""H-NMR (DMSO-d6, 8): 1,32 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 3,61 (3 H, s), 3,62 (2 H, s), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,08 (2 H,
S) , 6,89 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (1 H, s), 7,52 {1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,87 {1 H, s), 8,12 (1 H, s), 9,79 (1 H, s), 13,29 {1 H, brs).
Eksempel 228
<X>H-NMR (DMSO-dg, 5): 1,31 (3 H, t, J = 6,8 Hz) , 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,31 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,10 (2 H, s), 7,43 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,59 {1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (1 H, d, J =
7,8 Hz), 7,78 {1 H, s), 7,88 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,19 (1 H, S), 10,03 (1 H, s), 13,30 (1 H, brs).
Eksempel 229
<X>H-NMR (DMSO-d6, 5): 1,33 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,12 (2 H, s), 7,46-7,55 (4 H, m), 7,59-7,66 (1 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,88-7,98 (1 H, m), 7,90 (1 H, s), 8,05-8,10 (1 H, m), 8,13 (1 H, s), 9,68 (1 H, s), 13,30 {1 H, brs).
Eksempel 23 0
<X>H-NMR (DMSO-d6, 8): 1,32 {3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,19 (1 H, s) , 4,21 (1 H, s), 4,40 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,96 (2 H, S), 7,23 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1 H, s), 7,31 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7,80 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 13,26 {1 H, s).
Eksempel 231
<X>H-NMR (DMSO-dg, 8): 1,03-1,26 (4 H, m) , 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,79 (4 H, m), 4,38 (2 H, q, J = 7,3 Hz) , 4,90,{2 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 8,02 (1 H, s).
Eksempel 232
Etyl- 3, 4- dihydro- 3- okso- 7-({ 4-( N-( 4- pyridyl) karbamoyloksy)-metyl) imidazol- 1- yl)- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av isonikotinsyre (129 mg, 1,05 mmol) i benzen (5 ml) ble difenylfosforylazid (226 ul, 1,05 mmol) og trietylamin (146 ul, 1,05 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 3 timer. Til denne ble en løsning av forbindelsen fra eksempel 81 (200 mg, 523 umol) i N,N-dimetylfor-mamid (1 ml) tilsatt, og blandingen ble refluksert i ytterligere i 2 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble vasket med saltløsning, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-etanol (30;1 7:)] for å oppnå 87,0 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 33 %.
HR-FAB-: 510,1154 (+1,9 mmu).
Eksempel 233
Etyl- 3, 4- dihydro- 3- okso- 7-(( 4-( N-( 3- tienyl) karbamoyloksy)-metyl) imidazol- l- yl)- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 81 {200 mg,
523 umol) og tiofen-3-karboksylsyre (135 mg, 1,05 mmol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 232, ble 204 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et oransje pulver. Utbytte 77 %.
HR-FAB- : 506,0739 (-0,7 mu) .
Eksempel 234
Etyl- 3, 4- dihydro- 3- okso- 7-(( 4-( N-( benzofuran- 2- yl) karbamoyloksy) metyl) imidazol- 1- yl)- 6- trifluormetylkinoksalin- 2-karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 81 (200 mg, 523 umol) og benzofuran-2-karboksylsyre (102 mg, 628 umol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble difenylfosforylazid
(226 ul, 1,05 mmol) og trietylamin (146 ul, 1,05 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved 60 °C. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble vasket med saltløsning, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromato-graf i [etylacetat-heksan (1:1) -» etylacetat] for å oppnå 114 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 40 %.
HR-FAB-: 540,1104 {-2,7 mmu).
Eksempel 235
3, 4- dihydro- 3- okso- 7-(( 4-( N- fenylkarbamoyloksy) metyl) imida^ zol- l- yl)- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 215 (100 mg, 199 umol) i etanol (4 ml) ble 1 N vandig litiumhydroksid-løsning (697 ul, 697 umol) og vann (4 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 50 °C. Etter avkjøling ble isvann tilsatt, uløselig materiale ble filtrert fra, og filtratet ble surgjort med 3 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter luft-tørket for å oppnå 63,0 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 64 %.
Smp. 193-195 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C21H14F3N5CV6/5 H20:
C 50,95; H 3,34; N 14,15.
Funnet: C 50,95; H 3,06; N 13,95.
HR-FAB-: 472,0885 (+1,6 mmu).
Eksempler 236- 252
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 235 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 14 oppnådd.
Eksempel 236
Smp. 152-154 °C.
HR-FAB-: 549,9987 (+1,3 mmu).
Eksempel 237
Smp. 219-221 °C.
Anal. kalk. for C2lH13BrF3NsOs'l/2 H20: C 44,80; H 2,28; N 12,21. Funnet: C 44,80; H 2,28; N 12,21. HR-FAB-: 549,9981 (+0,7 mmu).
Eksempel 238
Smp. 218-220 °C.
Anal. kalk. for C2lHi3BrF3N505-l/2 H20: C 44,94; H 2,51; N 12,47. Funnet: C 45,00; H 2,29; N 12,23. HR-FAB-: 549,9969 (-0,4 mmu).
Eksempel 239
Smp. 184-186 °C.
Anal. kalk. for C2iHi3F4N5Cvl/2 H20:
C 50,41; H 2,82; N 13,99. Funnet: C 50,11; H 2,72; N 13,67. HR-FAB-: 490,0788 (+1,4 mmu).
Eksempel 240
Smp. 204-206 °C.
HR-FAB-: 506,0497 (+1,8 mmu).
Eksempel 241
Smp. 204-206 °C.
Anal. kalk. for C2iHi2Cl2F3N505-6/5 H20: C 44,73; H 2,57; N 12,42. Funnet: C 44,91; H 2,31; N 12,09. HR-FAB-: 540,0046 (-4,4 mmu).
Eksempel 242
Smp. 166-168 °C.
Anal. kalk. for C22H13F6N505-H20:
C 47,36; H 2,51; N 12,21. Funnet: C 47,36; H 2,51; N 12,21. HR-FAB-: 540,0732 (-1,1 mmu).
Eksempel 243
Smp. 194-196 °C.
HR-FAB-: 540,0743 (+0,0 mmu).
Eksempel 244
Smp. 179-181 °C.
HR-FAB-: 486,1013 (-1,2 mmu).
Eksempel 245
Smp. 210-212 °C.
Anal. kalk. for C22H16F3N506-l/2 H20:
C 51,57; H 3,34; N 13,67. Funnet: C 51,71; H 3,13; N 13,43.
HR-FAB-: 502,0992 (+1,7 mmu).
Eksempel 246
Smp. 210-212 °C.
Anal. kalk. for C23Hi6F3Ns07-3/2 H20: C 49,47; H 3,34; N 12,54. Funnet: C 49,67; H 3,10; N 12,37. HR-FAB-: 530,0942 (+1,8 mmu).
Eksempel 247
Smp. 196-198 °C.
HR-FAB-: 530,0925 (+0,2 mmu).
Eksempel 248
Smp. 208-210 °C.
Anal. kalk. for C25Hi6F3NsCv2,8 H20: C 52,32; H 3,79; N 12,20. Funnet: C 52,09; H 3,40; N 12,01. HR-FAB-: 552,1044 (+1,9 mmu).
Eksempel 249
Smp. 165-167 °C.
HR-FAB-: 486,1043 (+1,8 mmu).
Eksempel 250
Smp. 225-227 °C.
Anal. kalk. for C21H20F3N5O5-7/l0 H20: C 51,26; H 4,38; N 14,23. Funnet: C 51,13; H 4,16; N 14,04. HR-FAB-: 478,1336 (-0,2 mmu).
Eksempel 251
Smp. 267-269 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C19H12F3Ns05S-2,3 H20: C 43,82; H 3,21; N 13,44. Funnet: C 43,96; H 2,89; N 13,07. HR-FAB-: 478,0433 (+0,0 mmu).
Eksempel 252
Smp. 245-247 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 512,0789 (-2,9 mmu).
Eksempel 253
7-(( 4-( N-( 3- karboksyfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl- 1-yl)- 3, 4- dihydro- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksyl syre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 228 (180 mg, 314 umol) i eddiksyre (5 ml) ble konsentrert saltsyre
(1 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter statisk henstand over natten ble isvann tilsatt, presipitatet ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Etter å ha løst dette i l N vandig litiumhydrok-sidløsning, ble uløselig materiale filtrert fra, og pH ble justert til 4 med 3 N saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 25,0 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver. Utbytte 15 %.
Smp. 215-217 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 516,0778 (+1,1 mmu).
Eksempel 254
3, 4- dihydro- 3- okso- 7-(( 4-( N-( 4- pyridyl) karbamoyloksy) metyl) imidazol- 1- yl)- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 232 (75,0 mg, 149 umol) i etanol (2 ml) ble 1 N vandig litiumhydroksid-løsning (522 ul, 522 umol) og vann (2 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 50 °C. Etter avkjøling ble isvann tilsatt, det uløselige materialet ble filtrert fra, og pH-verdien ble justert til 4 med 3 N saltsyre. Denne ble konsentrert under redusert trykk, renset med syntetisk adsorbent, Sepabeads® SP850 [vann -> vann-acetonitril (5:1)], og omkrystallisert fra vann for å oppnå 5,0 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 7 %.
254-256 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 473,0844 (+2,3 mmu).
Eksempel 255
3, 4- dihydro- 3- okso- 7-(( 4-( N-( 4- kinolyl) karbamoyloksy) metyl ) imidazol- l- yl)- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av kinolin-4-karboksylsyre (182 mg,
1,05 mmol) n benzen (5 ml) ble difenylfosforylazid (226 ul, 1,05 mmol) og trietylamin (146 ul, 1,05 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 3 timer. Til denne ble en løs-ning av forbindelsen fra eksempel 81 (200 mg, 523 umol) i N,N-dimetylformamid (1 ml) tilsatt, og blandingen ble refluksert i ytterligere i 2 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble vasket med saltløsning, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-etanol [30:1 -» 7:1)] for å oppnå 188 mg etyl-3,4-dihydro-3-okso-7-((4-(N-(4-kinolyl)karbamoyloksy)metyl)-imidazol-1-yl)-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylat som et gult pulver.
Utbytte 65%.
Til en løsning av etylesteren (150 mg, 272 umol) oppnådd i etanol (3 ml) ble 1 N vandig litiumhydroksidløsning
(950 ul, 950 umol) og vann (3 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 50 °C. Etter avkjøling ble isvann tilsatt, og det uløselige materialet ble filtrert fra. Etter å ha løst disse ved å tilsette 3 N saltsyre, ble det uløselige materialet filtrert fra. Filtratet ble renset med syntetisk adsorbent, Sepabeads® SP850 [vann-acetonitril (20:1 — > 5:1)], og omkrystallisert fra vann for å oppnå 10,3 mg av tittelforbindelsen som et lysebrunt pulver. Utbytte 7 %.
Smp. 239-241 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 523,0975 (-0,2 mmu).
Eksempel 256
7-((4-(N-( 4- karboksyfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazol- l-yl)- 3, 4- dihydro- 4- etyl- 3- okso- 6- trifluormetylkinoksalin- 2-karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 82 (560 mg,
976 umol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble kaliumkarbonat (540 mg, 3,90 mmol) og jodetan (625 ul, 7,81 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 80 °C. Deretter ble jodetan (625 ul, 7,81 mmol) tilsatt, og blandingen ble om-rørt ytterligere i 16 timer. Etter avdestillering av løs-ningsmidlet ble etylacetat tilsatt, og løsningen ble surgjort ved ytterligere tilsetning av 3 N saltsyre. Den organiske fase ble separert, vasket med saltløsning, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble destillert av. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [etylacetat-heksan (1:3 -» 5:1)] for å oppnå 102 mg 4-etylkinoksalinester som et gult pulver. Etter å ha løst dette i etanol (2 ml), ble 1 N vandig litiumhydroksidløsning (593 ul, 593 umol) og vann (2 ml) tilsatt i rekkefølge, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 50 °C. Etter avkjøling ble isvann tilsatt, og det uløselige materialet ble filtrert fra. Etter at pH-verdien var blitt justert til 4 ved å tilsette 3 N saltsyre, ble krystallene samlet ved filtrering, sekvensielt vasket med vann og etylacetat og deretter lufttørket for å oppnå 19,0 mg av tittelforbindelsen som et lyst, oransje pulver.
Utbytte 20 %.
Smp. 194-196 °C.
HR-FAB-: 544,1055 (-2,5 mmu).
Eksempel 257
Etyl- 3- etoksy- 7-( 4-{( N-( 4- etoksykarbonylfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (329 mg,
849 umol) i benzen (30 ml) ble etyl-4-isocyanatobenzoat
(325 mg, 1,70 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling ble residuet erholdt ved å destillere av løsningsmidlet underkastet silikagelkolonnekromato-graf i [heksan-etylacetat = 1:1] for å oppnå 488 mg av
tittelforbindelsen som et gult, amorft materiale.
Utbytte 99%.
^-NMR (CDC13, S) : 1,38 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 4,35 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J =
6,9 Hz), 5,25 (2 H, s), 7,17 (1 H, s), 7,25 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1 H, d, J =
1,5 Hz), 7,99 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,45
(1 H, s) .
Eksempler 258- 262
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 257 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 15 oppnådd.
Eksempel 258
^-NMR (CDCI3, 5): 1,46 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,25 (2 H, s), 7,11 (1 H, s), 7,26 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,33-7,42 (2 H, m), 7,57 (1 H, dt, J = 8,3,
1,0 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,16
(1 H, S), 8,45 (1 H, s).
Eksempel 259
^-NMR (CDCI3, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 4,55 {2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,25 (2 H, s), 6,82-6,89 (3 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,04-8,07 (1 H, br), 8,16 (1 H, s), 8,45 (1 H,
S) .
Eksempel 260
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 1,46 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,27 (2 H, s), 7,55 (1 H, s), 7,71 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,91 {2 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
Eksempel 261
XH-NMR {CDCI3, 8): 1,47 {3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,30 (2 H, d, J = 1,5 Hz), 7,13 (1 H, s), 7,45-7,52 (3 H, m), 7,53 (1 H, dd, J = 6,9, 1,5 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,72-7,90 (3 H, m), 8,16 (1 H, s), 8,45
(1 H, S) .
Eksempel 262
^-NMR (CDCI3, 8): 1, 08-1,25 (2 H, m) , 1,30-1,44 (2 H, m) , 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,55-1,60 (2 H, m), 1,67-1,72 (2 H, m), 1,91-1,95 (2 H, m), 3,48-3,52 (1 H, m), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,10 (2 H, s), 7,18 {1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,43 (1 H, s).
Eksempel 263
Etyl- 7-( 4-(( N-(( 4- bromfenyl) metyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl )- 3- etoksy- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (150 mg,
387 umol) og 4-bromfenyleddiksyre (166 mg, 774 umol) i benzen (12 ml) ble difenylfosforylazid (167 ul, 774 umol) og trietylamin (108 ul, 774 umol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 3 timer. Etter avkjøling ble residuet erholdt ved å destillere av løsningsmidlet underkastet silikagelko-lonnekromatograf i [heksan-etylacetat = 2:1] for å oppnå 121 mg av tittelforbindelsen som et gult, amorft materiale. Utbytte 52%.
^-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,34 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,16 (2 H, s), 7,17 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1 H, s), 7,45 (2 H, d, J =
8,3 Hz), 7,68 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,44 (1 H, s).
Eksempler 2 64- 277
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 263 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 16 oppnådd.
Eksempel 264
^-NMR (CDCI3, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 {3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,37 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,17 (2 H, s), 7,18-7,24 (3 H, m), 7,38-7,44 (2 H, m), 7,68 (1 H, d, J =
1,0 Hz), 8,15 (1 H, S), 8,44 (1 H, s).
Eksempel 265
^-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,53 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 4,46 {2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,55 {2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 {2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,15 (2 H, s), 5,30-5,40 (1 H, br), 7,12-7,33 (2 H, m), 7,41 (1 H, d, J =
6,9 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (1 H, s) , 8,14
(1 H, S) , 8,44 (1 H, s) .
Eksempel 266
^-NMR (CDCI3, 8): 1,47 {3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 2,82 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,47 {2 H, q, J = 6,9 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J =
6,9 Hz), 4,85 (1 H, brs), 5,12 (2 H, s), 7,17-7,22 (3 H, m), 7,27-7,31 (2 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,14
(1 H, s), 8,43 {1 H, s).
Eksempel 267
<l>H-NMR (CDCI3, 6): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,53 (3 H, t,
J = 6,9 Hz), 2,90 (6 H, s), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,21 (2 H, s), 6,57 (1 H, brs), 6,70 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 8,15 (1 H, s) , 8,44 (1 H, s) .
Eksempel 268
<X>H-NMR {CDCI3, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t,
J = 6,9 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,26 (2 H, s), 6,63-6,69 (1 H, m), 6,97-7,06 (2 H, m), 7,26 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,90-8,10 (1 H, br), 8,16 (1 H, s), 8,45 {1 H, s).
Eksempel 269
■"H-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,53 (3 H, t,
J = 6,9 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,67 {2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,28 (2 H, s), 7,21 (2 H, s), 7,27 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,80 (1 H, d, J =
8.8 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,45 {1 H, d, J = 9,3 Hz), 8,46 (1 H, s).
Eksempel 270
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 1,46 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 {3 H, t,
J = 6,9 Hz), 4,54 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 5,28 (2 H, s), 7,01 (1 H, s), 7,27 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,35-7,46 (3 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,75 {1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,44 {1 H, s).
Eksempel 271 <X>H-NMR {CDCI3, 8): 1,46 {3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,52 (3 H, t,
J = 6,9 Hz), 4,54 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,25 (2 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,63 (1 H, brs), 7,12-7,33 (2 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,03 (1 H,
d, J = 8,3 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,29 (1 H, dd, J = 4,9,
1,5 Hz), 8,44 (1 H, S), 8,55 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Eksempel 272
^-NMR {CDCI3, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 5,30 (2 H, s), 7,28 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8,46 (1 H, s), 9,36 (1 H, s).
Eksempel 273
^-NMR (CDCla, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 {2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,33 (2 H, s), 7,30 {1 H, s), 7,56 {1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1 H, S), 7,72 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,83 {1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,17
(1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 8,47 (1 H, s) , 8,83
(1 H, d, J = 5,4 Hz).
Eksempel 274
^-NMR (CDCI3, S) : 1,45 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 (3 H, t, J = 7,3 HZ), 4,53 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,62 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,25 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 6,74 (1 H, td, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 9,8, 2,5 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 7,25 {1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,73 (1 H, s), 8,11 (1 H, S), 8,40 (1 H, S), 8,75 (1 H, s), 9,82 (1 H,
S) .
Eksempel 275
<1>H-NMR (CDCI3, 5): 1,46 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,25 (2 H, s), 6,60 (1 H, dd, J = 3,9, 1,5 Hz), 6,80-6,86 (2 H, m), 7,25 (1 H, s), 7,52 (1 H, s), 7,69
{1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,15 {1 H, s), 8,44 (1 H, s).
Eksempel 276
<X>H-NMR (CDCI3, 5): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,23 (2 H, s), 6,94 (1 H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 7,07 (1 H, s), 7,20-7,24 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, J =
1,0 Hz), 8,15 {1 H, s), 8,44 (1 H, s).
Eksempel 277
^-NMR (CDC13, 8): 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,54 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,29 (2 H, s), 6,52 (1 H, brs), 7,14-7,19 {2 H, m), 7,32 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (1 H, s), 7,44 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,71 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
Eksempel 278
3, 4- dihydro- 7-( 4-(( N-( 4- etoksykarbonylfenyl) karbamoyloksy)-metyl) imidazolyl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 257 (488 mg, 844 umol) i eddiksyre (10 ml) ble saltsyre (2,5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 372 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 80 %.
Smp. 207-209 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C23H1BN609-3/2 H20:
C 50,28; H 3,85; N 15,30.
Funnet: C 50,02; H 3,62; N,14,94.
HR-FAB-: 521,1057 (-0,8 mmu).
Eksempler 279- 288
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 278 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 17 oppnådd.
Eksempel 279
Smp. 242-244 °C (dekomp.). HR-FAB-: 474,0788 (-1,0 mmu).
Eksempel 280
Smp. 209-211 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22Hi9N707-H20:
C 51,66; H 4,14; N 19,17. Funnet: C 51,72; H 4,15; N 18,46. HR-FAB-: 492,1248 (-2,0 mmu).
Eksempel 281
Smp. 241-243 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2oHi2F2N607-3/2 H20: C 46,79; H 2,95; N 16,37. Funnet: C 46,90; H 2,58; N 16,11. HR-FAB-: 485,0650 (-0,7 mmu).
Eksempel 282
Smp. 217-219 °C (dekomp.). HR-FAB-: 585,0613 (+1,9 mmu).
Eksempel 283
Smp. 224-226 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C24Hi6N607-H20:
C 55,60; H 3,50; N 16,21. Funnet: C 55,67; H 3,39; N 15,88. HR-FAB-: 499,1031 (+2,9 mmu).
Eksempel 284
Smp. 275-277 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C24Hi6N607-3/4 H20:
C 56,09; H 3,43; N 16,18. Funnet: C 56,25; H 3,36; N 15,94. HR-FAB-: 499,1021 (+1,9 mmu).
Eksempel 285
Smp. 212-214 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C22H1BN6Orl/2 H20:
C 54,21; H 3,93; N 17,24. Funnet: C 54,22; H 3,78; N 17,21. HR-FAB-: 477,1151 (-0,8 mmu).
Eksempel 286
Smp. 237-239 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C20H2oN6Or3/4 H20:
C 51,12; H 4,61; N 17,88. Funnet: C 51,35; H 4,62; N 17,44. HR-FAB-: 455,1324 (-2,0 mmu).
Eksempel 287
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for C18Hi2NB07-HCl-3/5 H20:
C 43,27; H 2,86; N 22,43. Funnet: C 43,21; H 2,83; N 22,55. HR-FAB-: 451,0753 (+0,3 mmu).
Eksempel 288
Smp. > 300 °C.
Anal. kalk. for C23H15N707-2 HCl-3,3 H20: C 43,59; H 3,75; N 15,47. Funnet: C 43,25; H 3,36; N 15,08. HR-FAB-: 500,0960 (+0,5 mmu). Eksempel 2 89 7-( 4-((N-(( 4- bromfenyl) metyl) karbamoyloksy) metyl) imidazol yl) - 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 263 (121 mg, 202 umol) i eddiksyre (2,5 ml) ble saltsyre (0,5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og etter at presipitatet var blitt filtrert fra, ble reaksjonsblandingen renset med syntetisk adsorbent, Sepabeads® SP850 [vann —» vann-acetonitril (20:1 —> 2:1)], for å oppnå
22,2 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 20 %.
Smp. 217-219 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2iHiSBrN6Orl/2 H20:
C 45,67; H 2,92; N 15,22.
Funnet: C 45,71; H 2,79; N 15,20.
HR-FAB-: 541,0099 (-0,8 mmu).
Eksempler 290- 293
Ved den samme fremgangsmåten som i eksempel 289 ble forbindelsene listet i den følgende tabell 18 oppnådd.
Eksempel 290
Smp. 159-161 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C3iHi5BrN607:
C 46,43; H 2,78; N 15,47. Funnet: C 46,55; H 2,87; N 14,92. HR-FAB-: 541,0085 (-2,2 mmu).
Eksempel 291
Smp. 187-189 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2iHi9BrN607:
C 46,43; H 2,78; N 15,47. Funnet: C 46,13; H 2,80; N 15,34. HR-FAB-: 541,0113 (+0,6 mmu).
Eksempel 292
Smp. 218-220 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2oH12F2N607-2/3 H20: C 48,20; H 2,68; N 16,86. Funnet: C 48,40; H 2,85; N 16,50. HR-FAB-: 485,0698 (+4,1 mmu).
Eksempel 293
Smp. 228-230 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C19H13N707H20:
C 48,61; H 3,22; N 20,89.
Funnet: C 48,38; H 3,11; N 20,99.
HR-FAB-: 450,0784 (-1,5 mmu).
Eksempel 294
Etyl- 3- etoksy- 7-( 4-(( N-( 4- etoksykarbonyl- 2- fluorfenyl) karbamoyloksy) me tyl) imidazolyl)- 6- nitrokinoksalin- 2-karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 84 (500 mg,
I, 29 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble etyl 4-isocyanato-3-fluorbenzoat (541 mg, 2,59 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter statisk henstand over natten ble løsningsmidlet destillert av, og det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekro-matograf i [heksan-etylacetat (2:1 -> l: 2)], for å oppnå 670 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver. Utbytte 87 %.
*H-NMR (DMSO-d6, 5): 1,31 (3 H, t, J = 6,8 Hz) , 1,36 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,62 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,14 (2 H, s), 7,62 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J = II, 2 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,00 (1 H, t, J
8,3 Hz), 8,46 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 9,93 (1 H, s).
Eksempel 295
Etyl- 3- etoksy- 7-( 4-(( N-( 5- etoksykarbonyl- 2- fluorfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)- 6- nitrokinoksalin- 2-karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 84 (200 mg,
516 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 294, ble 249 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et blekgult pulver.
Utbytte 81 %.
<l>H-NMR (DMSO-d6, 5): 1,31 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,31 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,62 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,12 (2 H, s), 7,37 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 7,62
(1 H, s), 7,71-7,75 (1 H, m), 8,06 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 8,46 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 9,74 (1 H, s).
Eksempel 296
Etyl- 3- etoksy- 7-( 4-{( N-( 2- etoksykarbonylfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 84 (200 mg,
516 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 294, ble 199 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et blekgult pulver.
Utbytte 67 %.
^-NMR (DMSO-d6, 5): 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (3 H,
t, J = 7,3 Hz), 1,43 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 4,32 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,62 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,12 (2 H, s), 7,16 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 7,625
(1 H, S), 7,634 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,49
(1 H, S), 8,66 (1 H, s), 10,33 (1 H, s).
Eksempel 297
7-( 4-(( N-( 4- karboksy- 2- fluorfenyl) karbamoyloksy) metyl)-imidazolyl)- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en suspensjon av forbindelsen fra eksempel 294 (670 mg, 1,12 mmol) i etanol (50 ml) ble 1 N vandig natriumhydrok-sidløsning (3,37 ml, 3,37 mmol) og suksessivt vann (1 ml) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 1 time under Ar-gass. Etter avkjøling ble 47 % hydrobromsyre (16 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og etter vasking med vann ble residuet lufttørket for å oppnå 254 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver.
Utbytte 44 %.
Smp. 250-252 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 511,0683 (+3,3 mmu).
Eksempel 2 98
7-( 4-{( N-( 5- karboksy- 2- fluorfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl) - 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 295 (100 mg,
168 umol) i den samme fremgangsmåten som i eksempel 297, ble 28,0 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et brunt pulver.
Utbytte 33 %.
Smp. > 300 °C.
HR-FAB-: 511,0633 (-1,7 mmu).
Eksempel 299
7-( 4-(( N-( 2- karboksyfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)-3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 296 (97,0 mg,
197 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 297, ble 81,0 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et brunt pulver. Kvantitativt utbytte.
Smp. 216-218 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 493,0752 (+0.8 mmu).
Eksempel 3 00
3, 4- dihydro- 7-( 4-(( N- 2- etoksykarbonylfenyl) karbamoyloksy)-metyl) imidazolyl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 296 (197 mg, 341 umol) i eddiksyre (5 ml) ble konsentrert saltsyre (1 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, deretter ble den statisk hensatt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og etter vasking med vann ble residuet lufttørket for å oppnå 17,0 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver. Utbytte 10 %.
Smp. 182-184 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 521,1070 (+1.3 mmu).
Eksempel 301
Etyl- 3- etoksy- 7-( 4-{ 2- hydroksyetyl) imidazolyl)- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 139 (309 mg, 999 umol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble 4-(2-hydroksyetyl)imidazol (270 mg, 2,41 mmol) og trietylamin (1 ml) tilsatt i sekvens, og blandingen ble omrørt i 15 timer ved 120 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi
[metylenklorid -> metylenklorid-metanol (10:1)] for å oppnå 114 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver. Utbytte 28 %.
^-NMR (CDCla, 8): 1,47 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 2,87-2,92 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 4,66 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,66 (1
H, d, J = 1,0 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,42 (1 H, s).
Eksempel 302
7-( 4-( 2-( N-( 4- karboksyfenyl) karbamoyloksy) etyl) imidazolyl)-3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 301 (110 mg, 274 umol) i acetonitril (5 ml) ble etyl 4-isocyanatobenzoat (57,0 mg, 298 umol) tilsatt, og blandingen ble tillatt å stå statisk over natten. Residuet erholdt ved å konsentrere reaksjonsblandingen under redusert trykk ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid -> metylenklorid-metanol (50:1)]. Dette ble løst i eddiksyre-konsentrert saltsyre (5:1, 6 ml) og omrørt i 20 minutter ved 80 °C, deretter tillatt å stå statisk over natten ved romtemperatur. Residuet erholdt ved å konsentrere reaksjonsblandingen under redusert trykk ble suspendert i en vandig (1 ml) løsning av litiumhydroksidmonohydrat (60,0 mg, 1,43 mmol), deretter løst ved å tilsette metanol (5 ml), og løsningen ble omrørt i 2 timer ved 50 °C. IN saltsyre ble tilsatt til residuet oppnådd ved å konsentrere reaksjonsblandingen under redusert trykk for å bringe pH-verdien til 2, som ble konsentrert igjen under redusert trykk. Vann ble tilsatt til det oppnådde residuum, krystallene ble samlet ved filtrering, disse ble sekvensielt vasket med vann og etylacetat og lufttørket for å oppnå 70,5 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 51 %.
Smp. > 300 °c.
HR-FAB-: 507,0902 (+0,1 mmu).
Eksempel 303
7-( 4-( karboksymetyl) imidazolyl)- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3-oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
En løsning av forbindelsen fra eksempel 139 (450 mg,
1,46 mmol) og metylimidazol-4-acetat (617 mg, 4,40 mmol) i acetonitril (5 ml) ble omrørt i 15 timer ved 110 °C i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av silikagelkolonnekro-matograf i [metylenklorid]. Dette ble løst i eddiksyre-konsentrert saltsyre (5:1, 3 ml) og tillatt å stå statisk over natten. Residuet erholdt ved konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble løst i metanol, deretter ble en vandig (1 ml) løsning av litiumhydroksidmonohydrat (119 mg, 2,84 mmol) tilsatt, og løsningen ble tillatt å stå statisk over natten. 0,5 N saltsyre ble tilsatt til residuet erholdt ved konsentrering reaksjonsblandingen under redusert trykk for å gjøre pH sur, som ble konsentrert igjen under redusert trykk. Vann ble tilsatt til det oppnådde residuum, krystallene ble samlet ved filtrering, disse ble sekvensielt vasket med vann og etylacetat og deretter lufttørket for å oppnå 149 mg av tittelforbindelsen som et rødaktig, brunt pulver. Utbytte 27 %.
Smp > 300 °C.
Anal. kalk. for Ci4H9N507-H20:
C 44,57; H 2,94; N 18,56.
Funnet: C 44,64; H 3,11; N 18,64.
HR-FAB-: 358,0425 (+0,2 mmu).
Eksempel 304
3, 4- dihydro- 7-( 4-( hydroksymetyl) imidazolyl)- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til forbindelsen fra eksempel 115 (200 mg, 405 umol) ble 1 N vandig litiumhydroksidløsning (5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 80 °C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen surgjort ved å anvende konsentrert saltsyre, og etter frafiltrering av uløselig materiale ble den renset med syntetisk adsorbent, Sepabeads® SP850 [vann-acetonitril = 20:1], for å oppnå 57,8 mg av tittelforbindelsen som et oransje pulver.
Utbytte 43 %.
Smp. 240-242 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 330,0458 (-1,7 mmu).
Eksempel 305
Etyl- 3- etoksy- 7-( 3-(( N-( 4- etoksykarbonylfenyl) karbamoyloksy) metyl) - 4- pyridon- l- yl)- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 120 (500 mg, 1,21 mol) i benzen (30 ml) ble etyl-4-isocyanatobenzoat (463 mg, 2,42 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling ble presipitatet samlet ved filtrering, vasket med benzen og deretter lufttørket for å oppnå 692 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte 94 %.
<X>H-NMR (CDC13, 8): 1,37 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,54 (1 H, t, J = 6,9 Hz), 4,34 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,55 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 5,15 (2 H, s), 6,56 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,39
(1 H, dd, J 7,8, 2,5 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,97 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, S) , 8, 57 (1 H, S) .
Eksempel 3 06
7-( 3-(( N-( 4-( etoksykarbonylfenyl) karbamoyloksy) metyl)- 4-pyridon- l- yl)- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2-karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 305 (692 mg, 1,14 mmol) i eddiksyre (12 ml) ble konsentrert saltsyre (3 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 548 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 86 %.
Smp. 201-203 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C2sHi9N5Oio-l/2 H20:
C 53,78; H 3,61; N 12,54.
Funnet: C 53,82; H 3,69; N 12,60.
HR-FAB- : 548,1053 (-0,1 w) .
Eksempel 307
7-( 3-(( N-( 4- karboksyfenyl) karbamoyloksy) metyl)- 4- pyridon- l-yl) - 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en suspensjon av forbindelsen fra eksempel 306 (383 mg, 697 umol) i vann (4 ml) ble 1 N vandig litiumhydroksidløs-ning (6,97 ml, 6,97 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var blitt renset med syntetisk adsorbent, Sepabeads® SP850 [vann:acetonitril = 20:1], ble vann tilsatt, og pH-verdien ble justert til 2 med konsentrert saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 253 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 65 %.
Smp. 231-233 °C (dekomp.).
Anal. kalk. for C23HiSNsOio-2 HaO:
C 49,56; H 3,44; N 12,56.
Funnet: C 49,32; H 3,41; N 12,47.
HR-FAB-: 520,0740 (+0,0 mmu).
Eksempel 3 08
Etyl- 3- etoksy- 7-(( 4- hydroksymetyl) imidazol- 1- yl) metyl- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av etyl-3-etoksy-7-metyl-6-nitrokinoksalin-2-karboksylat (2,00 g, 6,55 mmol) i karbontetraklorid (200 ml ble N-bromsuksinimid (3,51 g, 19,7 mmol) tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen varmet til 80 °C. 2,2<*->azobisisobutyronitril (215 mg, 1,31 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble refluksert i 6 timer. Etter avkjøling ble det uløselige materialet filtrert fra, og løsningsmidlet ble destillert av. Etter at det oppnådde residuum var blitt løst i acetonitril (50 ml), ble 4-(hydroksymetyl)imidazolhydroklorid (2,21 g,
16,4 mmol) og trietylamin (2,28 ml, 16,4 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert av under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromato-graf i [etylacetat] for å oppnå 293 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, hvitt pulver.
Utbytte 11 %.
^-NMR (CDC13, 5): 1,44 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,51 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,55 (2 H, s), 4,63 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,77 (2 H, s), 7,11 (1 H, s), 7,41 (1 H, s), 7,58 (1 H, S), 8,63 (1 H, s).
Eksempel 309
Etyl- 3- etoksy- 7-( 4- (( N-( 4- etoksykarbonylfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl) metyl- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 308 (40,1 mg,
100 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 257, ble 49,2 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et lysebrunt pulver.
Utbytte 83 %.
^-NMR (CDC13, 5): 1,39 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,435 (3 H,
t, J = 6,9 Hz), 1,439 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,35 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,44 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,17 (2 H, s), 5,76 (2 H, s), 6,70-6,90 (1 H, br), 7,05 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,34 (1 H, s), 7,70 (1 H, s), 7,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1 H, s).
Eksempel 310
Etyl- 3- etoksy- 7-( 4-(( N- ( 3- etoksykarbonylfenyl) karbamoyloksy ) metyl) imidazolyl) metyl- 6- nitrokinoksalin- 2- karboksylat
Ved å anvende forbindelsen fra eksempel 308 (253 mg,
630 umol) og ved å følge den samme fremgangsmåten som i eksempel 257, ble 314 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et lysebrunt pulver.
Utbytte 84 %.
<X>H-NMR (CDC13, 5): 1,32 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 6.8 Hz), 4,37 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,38 (2 H, q, J =
6.9 Hz), 5,20 (2 H, s), 5,85 (2 H, s), 6,88 (1 H, s), 7,16-7,22 (2 H, m), 7,25 (1 H, s), 7,47 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 7,57 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 8,29 (1 H, s), 9,24 (1 H, s).
Eksempel 311
7-( 4-(( N-( 3- karboksyfenyl) karbamoyloksy) metyl) imidazolyl)-metyl- 3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- oksokinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 310 (314 mg, 530 umol) i eddiksyre (4 ml) ble konsentrert saltsyre (1 ml), og blandingen ble tillatt å stå statisk i 3 dager ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket. 1 N vandig natriumhydrok-sidløsning (5,30 ml, 5,30 mmol) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter frafiltrering av uløselig materiale ble pH-verdien justert til 2 med konsentrert saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 30,5 mg av tittelforbindelsen som et gulaktig, brunt pulver.
Utbytte 11 %.
Smp. 229-231 °C (dekomp.).
HR-FAB-: 507,0923 (+2,2 mmu).
Eksempel 312
Etyl- 3- etoksy- 6- nitro- 7-( 3-(( fenylaminokarbonylamino) metyl ) pyrrolidin- 1- yl) kinoksalin- 2 - karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 139 (1,00 g, 3,23 mmol) i acetonitril (16 ml) ble 3-(aminometyl)pyrrolidin (647 mg, 6,46 mmol) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 2 timer. Residuet erholdt ved konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-metanol = 20:1] for å oppnå mørkerødt, amorft materiale. Dette ble løst i metylenklorid (10 ml), og etter at fenylisocyanat (219 ul, 2,01 mmol) var blitt tilsatt, ble blandingen om-rørt i 2 timer ved romtemperatur. Residuet oppnådd ved konsentrering av reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [heksan-etylacetat = 1:1] for å oppnå 401 mg av tittelforbindelsen som et rødt pulver. Utbytte 24 %.
<X>H-NMR (CDC13, 5): 1,46 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,70-1,90 (1 H, m), 2,00-2,20 (1 H, m), 2,50-2,70 (1 H, m), 3,05-3,15 (1 H, m), 3,20-3,50 (5 H, m), 4,53 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 4,54 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 5,10-5,30 (1 H, br), 6,60-6,70 (1 H, br), 7,00-7,10 (1 H, m), 7,31 (4 H, d, J = 4,4 Hz), 7,38 (1 H, s), 8,09 (1 H, s).
Eksempel 313
3, 4- dihydro- 6- nitro- 3- okso- 7-( 3-(( fenylaminokarbonylamino)-metyl) pyrrolidin- 1- yl) kinoksalin- 2- karboksylsyre
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 312 (401 mg, 789 umol) i eddiksyre (4 ml) ble konsentrert saltsyre (1 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 22 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var blitt konsentrert under redusert trykk, ble vann (20 ml) tilsatt, og pH-verdien ble justert til 9 med 1 N vandig natriumhydrok-sidløsning. Denne ble vasket med etylacetat, og deretter ble pH-verdien justert til 2 med konsentrert saltsyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å oppnå 42,0 mg av tittelforbindelsen som et mørkebrunt pulver.
Utbytte 12 %.
Smp > 300 °C.
HR-FAB-: 451,1378 (+1,2 mmu).
Referanseeksempel l
Etyl- 3 - etoksy- 7- ni t ro- 6- trifluormetylkinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av etyl-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2 -karboksylat (500 mg, 1,75 mmol) i konsentrert svovelsyre (5 ml) ble kaliumnitrat (354 mg, 3,50 mmol) tilsatt ved 40 °C, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann
(100 ml), som ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av. Sølvoksid (I) (811 mg, 3,50 mmol) ble tilsatt til det oppnådde residuum, som ble suspendert i toluen (10 ml). Deretter ble jodetan (280 ul, 3,50 mmol) tilsatt dråpevis ved 100 °C, og blandingen ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling ble det uløselige materialet filtrert fra ved å anvende celitt, og løsningsmidlet ble destillert av. Det
oppnådde residuum ble underkastet silikagelkolonnekromato-graf i [heksan-etylacetat = 8:1] for å oppnå 255 mg av tittelf orbindelsen som et gulaktig, brunt, oljeaktig produkt. Utbytte 41%.
<2>H-NMR (CDC13, 5): 1,48 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,56 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,67 (1 H, s).
Referanseeksempel 2
Etyl- 7- amino- 1, 2- dihydro- 3- etoksy- 6- triflubrornetylkinoksa-lin- 2 - karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra referanseeksempel 1 (4,98 g, 13,9 mmol) i etanol (100 ml) ble 10 % palladium-på-karbon (500 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved å anvende celitt, og løsnings-midlet ble destillert av for å oppnå 4,01 g av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 87 %.
^-NMR (CDCI3, 5): 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 ( 3 H,
t, J = 7,3 Hz), 3,98 (2 H, brs), 4,18 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,31-4,44 (2 H, m), 4,49 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 4,65 (1 H, brs), 6,01 (1 H, s), 7,18 (1 H, S).
Referanseeksempel 3
Etyl- 7- amino- 3- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- trifluormetylkinoksalin- 2 - karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra referanseeksempel 2
(3,51 g, 10,6 mmol) i etanol (35 ml) ble saltsyre (7 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter at løsningsmidlet var destillert av, ble vann tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet destillert av for å oppnå 2,69 g av tittelforbindelsen som et lysebrunt pulver.
Utbytte 84 %.
<*>H-NMR (DMSO-d6, 5): 1,16 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,07-4,13
(2 H, m), 4,53 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 5,10 (2 H, brs), 6,18
(1 H, s), 6,70 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,36
(1 H, S) .
Referanseeksempel 4
5- acetamido- 2- (( 4- hydroksymetyl) imidazol- 1- yl) - 4- nitroben-zotrifluorid
Til en løsning av 5-acetamido-2-fluor-4-nitrobenzotrifluo-rid (2,00 g, 7,51 mmol) i acetonitril (40 ml) ble (4-hydroksymetyl)imidazolhydroklorid (5,07 g, 37,6 mmol) og trietylamin (10 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved 12 0 °C i et forseglet rør. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen og vasket med saltløsning. Deretter ble denne tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Det oppnådde residuum ble underkastet silikagelkolonnekromatografi [metylenklorid-metanol (50:1 -» 20: l) ] for å oppnå 198 mg av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
Utbytte 8 %.
^-NMR (DMSO-d6, 5): 2,12 (3 H, s) , 4,41 (2 H, d, J
5,9 Hz), 5,02 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 7,26 (1 H, s) , 7,79
(1 H, S), 8,13 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 10,69 (1 H, s).
Referanseeksempel 5
5-amino-2-(( 4- hydroksymetyl) imidazol- l- yl)- 4- nitrobenzo-trifluorid
Til forbindelsen fra referanseeksempel 4 (17,0 mg,
59,2 umol) ble 4 N saltsyre (1 ml) tilsatt, og blandingen ble refluksert i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble vasket med vann, deretter lufttørket for å oppnå 12,0 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 83 %.
^-NMR (DMSO-d6, S) : 4,39 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,96 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,12 (1 H, S), 7,60 (1 H, s), 7,66 (2 H, S), 7,95 (1 H, S), 8,00 (1 H, s).
Referanseeksempel 6
4, 5- diamino- 2-(( 4- hydroksymetyl) imidazol- 1- yl) benzotrifluo-rid
Til en løsning av forbindelsen fra referanseeksempel 5 (220 mg, 728 umol) i etanol (5 ml) ble 10 % palladium-på-karbon (20,0 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningsmidlet ble destillert av for å oppnå 200 mg av tittelforbindelsen som et lyst, oransje pulver. Kvantitativt utbytte.
■"H-NMR (DMSO-dg, 5): 4,37 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 5,13 (2 H, s), 5,42 (2 H, s), 6,45 (1 H, s) , 6,87 (1 H, s), 6,99 (1 H, s), 7,52 (1 H, s) .
Referanseeksempel 7
Etyl- 3- etoksy- 7- fluor- 6- metyltiokinoksalin- 2- karboksylat
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 139 (1,00 g, 3,23 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble natriumtiome-toksid (249 mg, 3,55 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved 50 °C. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-midlet destillert av under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromato-graf i [heksan-etylacetat =4:1] for å oppnå 450 mg av tittelf orbindelsen som et gult pulver.
Utbytte 45 %.
^-NMR (DMSO-d6, 8): 1,46 {3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 2,62 (3 H, s), 4,51 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 4,57 (2 H, q, J = 6,9 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 10,3 Hz) .
Biologisk aktivitet
Bindingseksperiment til AMPA- reseptor
Ubehandlede synaptosommembranpreparater fremstilt fra
cerebralkorteks hos rotte ble tilsatt [<3>H]-AMPA (sluttkonsentrasjon: 5 nM) som ble bundet selektivt til AMPA-reseptor, kaliumtiocyanat (sluttkonsentrasjon: 100 mM) og test-forbindelse, og blandingene ble inkubert i 30 minutter ved 0 °C. Etter at reaksjonene var blitt stoppet ved sugfiltre-ring, ble radioaktiviteten på filteret målt med væskescin-tillasjonstelling. Den spesifikke binding av [<3>H]-AMPA ble bestemt ved å subtrahere ikke-spesifikke bindingsnivåer i nærvær av glutaminsyre (0,1 mM) fra totalbindingsnivået. Ved å sette bindingen av [<3>H]-AMPA i fravær av testforbin-delse til 100, ble konsentrasjonen av forbindelse til sen-king med 50 % (IC5o-verdien) bestemt, og denne ble konver-tert til Ki-verdier for å beregne bindingskapasiteten av hver forbindelse til AMPA-reseptor {Eur. J. Pharmacol-, 1993, 246, 195-204) .
Industriell anvendbarhet
Fra resultatene over kan det observeres at de oppfinneriske 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater er nye forbindelser med utmerket antagonisme mot AMPA-reseptor av eksitatoriske aminosyrereseptorer, spesielt ikke-NMDA-reseptor.
Siden disse oppfinneriske forbindelser inhiberer bindingen av eksitatorisk aminosyre, som forårsaker nervecelledød, til AMPA-reseptor, er de effektive i terapien av forstyr-relse i cerebralnerveceller etc. som skyldes nevnte eksitatoriske aminosyre, og kan også sies å være nyttige forbindelser ikke uttrykkende bieffekter som medikamentene med antagonisme mot NMDA-reseptor.

Claims (18)

1. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (1) [hvor Q betegner et halogenatom, en (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, generell formel (2) (hvor Ar betegner en fenylgruppe eller en naftylgruppe som kan ha én eller flere N02-substituenter, og P betegner (Ci-C6)-alkylen eller et oksygenatom), generell formel (3) hvor L betegner en generell formel (4) (hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen, T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-C6)-alkoksy, N02, (Ci-C6)-alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydrogenatom, hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, {Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, {Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6) -alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6) - alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en f enyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (C^Ce)-alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) -alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R<4> og R<5> er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2, A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen), eller generell formel (5) (hvor R<6> og R<7>, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, (Ci-C6)-alkylgrupper eller fenyl-(Ci-C6)-alkylgrupper som kan ha én eller flere substituenter valgt blant N02 og (Ci-C6) -alkoksy) ; R<1> betegner et hydrogenatom eller en ( Ct- C6)-alkylgruppe; R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6)-alkoksygruppe, generell formel (6) (hvor R8 og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med N-atomet en morfolinring); og R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R10 og R1<1> er h<y>drogenatomer, og n betegner 1-2)], og deres addisjonssalter.
2. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (1) [hvor Q betegner et halogenatom, en (Ci-C6) -alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, generell formel (2) (hvor Ar betegner en fenylgruppe eller en naftylgruppe som kan ha én eller flere N02-substituenter, og P betegner (Ci-C6)-alkylen eller et oksygenatom), generell formel (5) (hvor R<6> og R<7>, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, (Ci-C6)-alkylgrupper eller fenyl-(Ci-C6)-alkylgrupper som kan ha én eller flere substituenter valgt blant N02 og (Ci-C6)-alkoksy) ; R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R<1>0 og R1<1> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2) ,■ R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6)-alkylgruppe; og R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6)-alkoksygruppe, generell formel (6) (hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller R8 og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter.
3. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (l-a) [hvor L betegner en generell formel (4) (hvor V betegner en enkeltbinding eller {Ci-C6)-alkylen, T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-C6)-alkoksy, N02, (Ci-Ce)-alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (Ci-Ce)-alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en f enyl-{Cj.-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6) -alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6) -alkoksy, {Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Cj-Ce)-alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Cx-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en f enyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Cx-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6) -alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6) -cykloalkylgruppe, og R4 og R5 er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2; A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen), R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6)-alkylgruppe; og R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6) -alkoksygruppe, eller generell formel (6) (hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter.
4. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (1-b) [hvor L betegner en generell formel (4) (hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6) -alkylen, T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-C6) -alkoksy, JH02, (Ci-C6) -alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (Ci-C6) -alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, {Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en f enyl- (Ci-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6) -alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6) -alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Cx-Cfi) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (d-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di(Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R<4> og R<5> er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2, A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen); R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R<10> og R<11> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2) ; R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6) -alkylgruppe; og R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6) -alkoksygruppe, generell formel (6) (hvor R<B> og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring) ] , og deres addisjonssalter.
5. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (8) [hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6) -alkylen, T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-C6) -alkoksy, N02, (Ci-C6) -alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-Cs) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en fenyl- (d-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl-(Ci-C6)-alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R<4> og R5 er hydrogen; A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen); R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R<1>0 og R1<1> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2) ; Y betegner et nitrogenatom eller =CH-; R<1> betegner et hydrogenatom eller (Ci - C6) -alkylgruppe ; R2 betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6)-alkoksygruppe, eller generell formel (6) (hvor R8 og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter.
6. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater ifølge krav 5, representert ved en generell formel (8) [hvor V betegner en enkeltbinding eller (d-Cs) -alkylen, A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen, Y betegner et nitrogenatom eller =CH-; R betegner en nitrogruppe eller trifluormetylgruppe; R<1> betegner et hydrogenatom; og R<2> betegner en hydroksylgruppe eller (Ci-C6)-alkoksygruppe], og deres addlsjonssalter.
7. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater ifølge krav 1, representert ved en generell formel (9) [hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6) -alkylen, T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-C6) -alkoksy, N02, (Ci-C6)-alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (d-C6)-alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (d-Cfi) -alkoksy, (Ci-C6) -alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl-(Ci-C6)-alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R* og R<5> er hydrogen; A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen) ; R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R<1>0 og R1<1> er hydrogenatomer, og n betegner 1.-2) ; R<1> betegner et hydrogenatom eller (Ci-C6)-alkylgruppe; R2 betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6) -alkoksygruppe, eller generell formel (6) (hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter.
8. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater ifølge krav 7, representert ved en generell formel (9) [hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6) -alkylen, A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen; R betegner en nitrogruppe eller trifluormetylgruppe; R<1> betegner et hydrogenatom; og R<2> betegner en hydroksylgruppe eller (Ci-C6)-alkoksygruppe], og deres addisjonssalter.
9. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater ifølge krav 1, hvor forbindelsen er 7-(3-(((4-karboksyfenyl)aminokarbonylamino)metyl)pyrrol-l-yl)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylsyre og dens addisjonssalt.
10. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater ifølge krav 1, hvor forbindelsen er 7-(4-(((4-karboksyfenyl)aminokarbonylamino)metyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylsyre og dens addisjonssalt.
11. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater ifølge krav 1, hvor forbindelsen er 7-(4-((N-(4-karboksyfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluormetylkinoksalin-2-karboksylsyre og dens addisjonssalt.
12. 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater ifølge krav 1, hvor forbindelsen er 7-(4-((N-(4-karboksyfenyl)karbamoyloksy)metyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oksokinoksalin-2-karboksylsyre og dens addisjonssalt .
13. Synteseintermediater for fremstilling av 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater og deres addisjonssalter ifølge krav 1, representert ved en generell formel (10) [hvor Q betegner et halogenatom, en {Cj-C6) -alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, generell formel (2) (hvor Ar betegner en fenylgruppe eller en naftylgruppe som kan ha én eller flere N02-substituenter, og P betegner (Ci-C6)-alkylen eller et oksygenatom), generell formel (3) hvor L betegner en generell formel (4) (hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6) -alkylen, T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-C6)-alkoksy, N02, (Ci-C6)-alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydrogenatom, hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6) -alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6) -alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-Ce) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6) -alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) -alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6) -cykloalkylgruppe, og R<4> og R<5> er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2, A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen), eller generell formel (5) (hvor R<6> og R<7>, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, (Ci-C6) -alkylgrupper eller fenyl - (Ci-Ce)-alkylgrupper som kan ha én eller flere substituenter valgt blant N02 og (Ci-C«) -alkoksy) ; R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R10 og R<11> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2) ; R<2> betegner en hydroksylgruppe, (d-C6) -alkoksygruppe, eller generell formel (6) (hvor R<8> og R<9> er hydrogenatomer, eller Rs og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring, og R<12> betegner en (Cx-Cg)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe som kan ha én eller flere substituenter.
14. Synteseintermediater for fremstilling av 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater og deres addisjonssalter ifølge krav 1, representert ved en generell formel (11) [hvor Q betegner et halogenatom, en (Ci-C6) -alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, generell formel (2) (hvor Ar betegner en fenylgruppe eller en naftylgruppe som kan ha én eller flere N02-substituenter, og P betegner (Ci-Cs)-alkylen eller et oksygenatom), generell formel (3) hvor L betegner en generell formel (4) (hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6) -alkylen, T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-C6)-alkoksy, N02, (Ci-C6)-alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydrogenatom, hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor D betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en fenyl- (Ci-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel og valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) - alkyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl-(Ci-C6)-alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en f enyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant { Cx-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6) -alkoksy, (Ci-C6) -alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) -alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R<4> og R5 er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2, A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen), eller generell formel (5) (hvor R<6> og R<7>, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, (Ci-C6)-alkylgrupper eller fenyl-(Ci-C6)-alkylgrupper som kan ha én eller flere substituenter valgt blant N02 og (Ci-C6) -alkoksy) ,- R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6)-alkylgruppe; R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Cx-C6)-alkoksygruppe, eller generell formel (6) (hvor R<B> og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring); og R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R<1>0 og R1<1> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2)] .
15. Antagonist mot eksitatoriske aminosyrereseptorer med antagonisme mot AMPA-reseptor, som inneholder én eller flere typer 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (l) [hvor Q betegner et halogenatom, en (d-C6) -alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, generell formel (2) (hvor Ar betegner en fenylgruppe eller en naftylgruppe som kan ha én eller flere N02-substituenter, og P betegner (d-C6)-alkylen eller et oksygenatom), generell formel (3) hvor L betegner en generell formel (4) (hvor V betegner en enkeltbinding eller (d-C6) -alkylen, T betegner en fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (d-C6) -alkoksy, N02, (d-C6)-alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydrogenatom, hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (d-C6) -alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (d-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6) -alkyl, karboksyl, karboksy-(d-Cc) - alkyl, {Ci-C6)-alkoksykarbonyl-(Ci-C6)-alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en f enyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) -alkyl, (d-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R4 og R<5> er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2, A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen), eller generell formel (5) (hvor R6 og R7, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, (Ci-C6)-alkylgrupper eller fenyl-(Ci-C6)-alkylgrupper som kan ha én eller flere substituenter valgt blant N02 og (Ci-C6) -alkoksy) ; R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6)-alkylgruppe; R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6)-alkoksygruppe, eller generell formel (6) (hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring); og R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R<1>0 og R1<1> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2)] , og deres addisjonssalter som effektive ingredienser.
16. Antagonist mot eksitatoriske aminosyrereseptorer med antagonisme mot AMPA-reseptor, som inneholder én eller flere typer 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (1) [hvor Q betegner et halogenatom, en (Ci-C6) -alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, generell formel (2) (hvor Ar betegner en fenylgruppe eller en naftylgruppe som kan ha én eller flere N02-substituenter, og P betegner (Ci-C6)-alkylen eller et oksygenatom), eller generell formel
(5) (hvor R<6> og R<7>, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, (Ci-C6) -alkylgrupper eller fenyl-(Ci-C6)-alkylgrupper som kan ha én eller flere substituenter valgt blant N02 og (Ci-C6) -alkoksy) ; R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R<1>0 og R1<1> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2) ; R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6) -alkylgruppe; og R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6)-alkoksygruppe, eller generell formel (6) (hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller R<8> og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter som effektive ingredienser.
17. Antagonist mot eksitatoriske aminosyrereseptorer med antagonisme mot AMPA-reseptor, som inneholder én eller flere typer 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (1- a) [hvor L betegner en generell formel (4) (hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6) -alkylen, T betegner en fenylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-C6) -alkoksy, N02, (Ci-C6) -alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, (Ci-C6)-alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en f enyl-(Ci-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazlnyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6) -alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6) - alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en f enyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter på valgt blant {Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6) -alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy- (Ci-C6) -alkyl, (Ci-C6) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R<* >og R<5> er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, piperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2); A betegner en enkeltbinding eller {Ci - C6)-alkylen); R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6) -alkylgruppe; og R<2> betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6) -alkoksygruppe, eller generell formel (6) (hvor RB og R<9> er hydrogen, eller R<B> og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter som effektive ingredienser.
18. Antagonist mot eksitatoriske aminosyrereseptorer med antagonisme mot AMPA-reseptor, som inneholder én eller flere typer 6,7-asymmetrisk disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater representert ved en generell formel (1- b) [hvor L betegner en generell formel (4) (hvor V betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6) -alkylen, T betegner en fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyrimidin, imidazol og benzimidazol (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, (Ci-Cg)-alkoksy, N02, (Ci-C6)-alkyl og fenyl på den aromatiske ring eller heterocykelen), hydroksylgruppe, tiolgruppe, aminogruppe, halogen, {Ci - C6)-alkoksykarbonylgruppe, karboksylgruppe, (Ci-C6)-alkanoylgruppe eller aldehydgruppe), generell formel (4-a) eller generell formel (4-b) (hvor U betegner et oksygenatom, X betegner et oksygen-eller svovelatom, W betegner en f enyl- (Ci-C6) -alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe, 5- eller 6-leddet heterocykel valgt blant pyridyl, tienyl, benzofuranyl, kinolyl, indolyl og pyrazinyl (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (C1-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6) - alkyl, (Ci-Ce) -alkoksykarbonyl- (Ci-C6) -alkyl, di (Ci-C6) -alkylamino og CN på den aromatiske ring eller heterocykelen), (Ci-C6)-alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en cykloalkylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom) , eller generell formel (4-c) (hvor X betegner et oksygen- eller svovelatom, W betegner en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, fenylgruppe, naftylgruppe (disse kan ha én eller flere substituenter valgt blant (Ci-C6) -alkoksykarbonyl, halogen, CF3, OCF3, (Ci-C6) -alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, karboksyl, karboksy-(Ci-C6)-alkyl, (d-Ce)-alkoksykarbonyl-(Ci-C6)-alkyl, di (Ci-C6)-alkylamino og CN på den aromatiske ring), eller en (C3-C6)-cykloalkylgruppe, og R<*> og R<5> er hydrogen, ring B betegner en mettet eller umettet heterocykel og dens kondenserte ring valgt blant imidazol, pyridin, piperidin, pyperazin, dihydromorfolin, morfolin, ftalimid, pyrrol, pyrrolidin og benzimidazol, og m betegner 0, 1 eller 2; A betegner en enkeltbinding eller (Ci-C6)-alkylen); R betegner en nitrogruppe, trifluormetylgruppe, eller generell formel (7) (hvor R10 og R<11> er hydrogenatomer, og n betegner 1-2) ; R<1> betegner et hydrogenatom eller en (Ci-C6)-alkylgruppe, og R2 betegner en hydroksylgruppe, (Ci-C6) -alkoksygruppe, eller generell formel (6) (hvor RB og R<9> er hydrogen, eller R8 og R<9> kan danne sammen med nitrogenatomet en morfolinring)], og deres addisjonssalter som effektive ingredienser.
NO20001046A 1997-09-01 2000-03-01 6,7-asymmetriske disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater, intermediater for deres fremstilling og antagonist mot eksitatoriskeaminosyrereseptorerinneholdende forbindelsene NO315272B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25131397 1997-09-01
JP19010898 1998-07-06
JP19010998 1998-07-06
PCT/JP1998/003832 WO1999011632A1 (fr) 1997-09-01 1998-08-28 Derives d'acide quinoxalinecarboxylique disubstitues en position 6,7-asymetrique, sels d'addition de ces derives, et procedes de preparation de ces derives et de ces sels

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001046D0 NO20001046D0 (no) 2000-03-01
NO20001046L NO20001046L (no) 2000-05-02
NO315272B1 true NO315272B1 (no) 2003-08-11

Family

ID=27326284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001046A NO315272B1 (no) 1997-09-01 2000-03-01 6,7-asymmetriske disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater, intermediater for deres fremstilling og antagonist mot eksitatoriskeaminosyrereseptorerinneholdende forbindelsene

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6348461B1 (no)
EP (1) EP1020453B1 (no)
KR (1) KR100588247B1 (no)
CN (1) CN1161344C (no)
AT (1) ATE267176T1 (no)
AU (1) AU744540B2 (no)
BR (1) BR9811739A (no)
CA (1) CA2302161A1 (no)
DE (1) DE69824025T2 (no)
HU (1) HUP0002853A3 (no)
NO (1) NO315272B1 (no)
NZ (1) NZ503076A (no)
WO (1) WO1999011632A1 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000309586A (ja) * 1999-02-26 2000-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６−置換−７−ヘテロキノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
JP2000309585A (ja) 1999-02-26 2000-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６−置換ヘテロキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
WO2004078744A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
WO2005056547A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
EP2167474A1 (en) * 2007-06-11 2010-03-31 Valletta Health IP EE B.V. Urocanic acid derivatives useful for the treatment of immune-related and inflammatory diseases
AR067763A1 (es) 2007-08-01 2009-10-21 Kumiai Chemical Industry Co Derivado de oxopirazina y herbicida
US8415352B2 (en) * 2008-03-05 2013-04-09 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
ES2393849T7 (es) 2008-07-21 2015-01-28 Purdue Pharma Lp Compuestos de piperidina puenteada, de tipo quinoxalina sustituida, y usos de los mismos
EP2261211A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-15 Université de Lille 2 Droit et Santé 1,4-dihydropyridine derivatives and their uses
US8859803B2 (en) 2009-06-26 2014-10-14 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Process for production of ketomalonic acid compounds or hydrates thereof
KR101117129B1 (ko) * 2009-09-14 2012-02-24 한국화학연구원 신규한 퀴녹살린 유도체 및 이를 포함하는 줄기세포의 신경세포로의 분화유도용 조성물
ES2725790T3 (es) 2011-08-26 2019-09-27 Neupharma Inc Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos
AU2012308238B2 (en) 2011-09-14 2017-05-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
EP2806874B1 (en) * 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5921500B2 (ja) 2013-07-19 2016-05-24 イハラケミカル工業株式会社 ケトマロン酸化合物の製造方法
KR102134407B1 (ko) 2014-02-17 2020-07-15 구미아이 가가쿠 고교 가부시키가이샤 유통 반응기를 사용한 케토말론산 화합물의 연속 제조방법
CN108570038B (zh) * 2017-03-08 2021-09-28 中国科学院上海药物研究所 二氢喹喔啉类溴结构域识别蛋白抑制剂及制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH15791A (en) * 1978-10-20 1983-03-25 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition containing 3,4-dihydro-3-oxoquinoxalines
US4210647A (en) * 1979-06-18 1980-07-01 Eli Lilly And Company Antiviral combinations
US4252954A (en) * 1979-10-25 1981-02-24 Eli Lilly And Company Salts of dihalo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline carboxylic acids and hindered amines
WO1992011245A1 (en) * 1990-12-20 1992-07-09 Warner-Lambert Company 2-acylamido derivatives of 3,4-dihydro-3-oxo-quinoxaline having pharmaceutical activity
GB9125485D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4340045A1 (de) * 1993-11-24 1995-06-01 Basf Ag Neue Chinoxaline und Arzneimittel daraus
AU688459B2 (en) * 1994-04-08 1998-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Oxopyridinylquinoxaline derivative
DE19504226A1 (de) * 1995-02-09 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Chinoxaline, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19624808A1 (de) * 1996-06-21 1998-01-02 Basf Ag Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BR9811739A (pt) 2000-09-19
DE69824025T2 (de) 2005-06-16
CN1161344C (zh) 2004-08-11
KR20010023535A (ko) 2001-03-26
AU8886498A (en) 1999-03-22
NZ503076A (en) 2002-10-25
HUP0002853A3 (en) 2001-12-28
EP1020453B1 (en) 2004-05-19
US6348461B1 (en) 2002-02-19
NO20001046D0 (no) 2000-03-01
DE69824025D1 (de) 2004-06-24
NO20001046L (no) 2000-05-02
EP1020453A1 (en) 2000-07-19
CA2302161A1 (en) 1999-03-11
CN1269794A (zh) 2000-10-11
HUP0002853A2 (hu) 2001-05-28
EP1020453A4 (en) 2000-11-08
WO1999011632A1 (fr) 1999-03-11
ATE267176T1 (de) 2004-06-15
AU744540B2 (en) 2002-02-28
KR100588247B1 (ko) 2006-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315272B1 (no) 6,7-asymmetriske disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater, intermediater for deres fremstilling og antagonist mot eksitatoriskeaminosyrereseptorerinneholdende forbindelsene
CA2463989C (en) Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
KR101441781B1 (ko) 4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
FI105811B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
FI94529C (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2&#39;,3&#39;-e//1,4/diatsepin-6-oneja ja -tioneja
CZ17094A3 (en) BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT1a AND 5-HT2 ANTAGONISTS
BG65086B1 (bg) Триазоли с допамин-d3 рецепторен афинитет
CZ283018B6 (cs) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
SA515361260B1 (ar) مثبطات كيناز البروتين
AU2005321946A1 (en) Enzyme modulators and treatments
SK284987B6 (sk) Substituované aza- a diazabicykloheptánové a -cyklooktánové zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
AU2020255100A1 (en) N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer
IL157659A (en) Spirotricyclic derivatives, medicinal preparations containing them, and their use as inhibitors of phosphodiesterase-7 and a method for their preparation
JPH11514361A (ja) Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物
CN111542522B (zh) 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
AU2021440841A1 (en) Alkynylphenylbenzamide compound and use thereof
CA2989992A1 (en) Benzimidazole compound and medical use thereof
CA3227194A1 (en) Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling
SG182417A1 (en) 5-oxo-5, 8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidine derivatives as camkii kinase inhibitors for treating cardiovascular diseases
JP2011515359A (ja) 治療用トリアゾールアミド誘導体
WO2012011549A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
CA2569088C (en) Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
Cao et al. Pyrroformyl-containing 2, 4-diaminopyrimidine derivatives as a new optimization strategy of ALK inhibitors combating mutations
HUT77734A (hu) Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees