[go: up one dir, main page]

DK168740B1 - 2-Pyrimidinyl-1-piperazin-derivater - Google Patents

2-Pyrimidinyl-1-piperazin-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK168740B1
DK168740B1 DK031092A DK31092A DK168740B1 DK 168740 B1 DK168740 B1 DK 168740B1 DK 031092 A DK031092 A DK 031092A DK 31092 A DK31092 A DK 31092A DK 168740 B1 DK168740 B1 DK 168740B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyrimidinyl
piperazinyl
phenyl
general formula
yield
Prior art date
Application number
DK031092A
Other languages
English (en)
Other versions
DK31092D0 (da
DK31092A (da
Inventor
Peter-Rudolf Seidel
Harald Horstmann
Joerg Traber
Wolfgang Dompert
Thomas Glaser
Teunis Schuurman
Original Assignee
Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Troponwerke Gmbh & Co Kg filed Critical Troponwerke Gmbh & Co Kg
Publication of DK31092D0 publication Critical patent/DK31092D0/da
Publication of DK31092A publication Critical patent/DK31092A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168740B1 publication Critical patent/DK168740B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 168740 B1
Den foreliggende opfindelse angår 2-pyrimidinyl-l-piperazin-derivater med den almene formel (II) i </Γ\ /—\ 5 SM' \)—N NU (II) W \_/ hvori R1' betyder trifluormethyl, fluor, iod, 4-methoxyphe-nyl, 4-chlorphenyl, 3-(trifluormethyl)-phenyl, 2-chlor-6-10 fluorphenyl eller indol-3-yl, den almene formel (IV) R \-L A-NH (IV)
15 \_J
hvori R1'1 betyder trifluormethyl, chlor, iod, fluor, phenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorphenyl, 3-(tri-fluormethyl)-phenyl, 2-chlor-6-fluorphenyl, indol-3-yl, og 20 A betyder en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis methylen, ethylen, n-propylen, n-butylen, 2-methyl-n-propylen eller 2-hydroxy-n-propylen, eller den almene formel (VIII)
L-NK-x-A
\=1/ W UC,3 B£4 30 hvori A betyder en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer eller 2-hydroxy-n-propylen, R1 betyder hydrogen, trifluormethyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, trifluormethoxy, hydroxy, halogen, cyano, nitro, 35 amino, eventuelt substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder acetylamino, benzoylamino, indol- 2 DK 168740 B1 3-yl eller phenyl, idet phenylgruppen kan være substitueret én eller flere gange med methoxy, ethoxy, nitro, halogen, trifluormethyl, amino, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, acetyl-amino eller benzoylamino, 5 R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, phenyl eller hydroxy, halogen, cyano, nitro, amino, idet nitrogenatomet i aminogruppen er substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder methylsulfonamido, benzen- eller toluensulfonamido, 10 acetylamino, ethoxycarbonylamino, carboxyl, methoxy- eller ethoxycarbonyl, phenoxycarbonylamino, carbamoyl eller sul-famoyl, X betyder carbonyl eller sulfonyl, og R4 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt nitrosubstitueret 15 phenyl, som er anvendelige som mellemprodukter til fremstilling af hidtil ukendte, substituerede 2-pyrimidinyl-l-piperazinder ivater med den almene formel (I) ockcC - 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 hvori 2 A betyder en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer eller 2- 3 hydroxy-n-propylen, idet A ikke betyder en 2-hydroxy-n-pro- 4 pylengruppe, når X og Y betyder carbonyl, og R1 og R2 og R3 5 betyder hydrogen, 6 R1 betyder hydrogen, trif luormethyl, alkoxy med 1-4 car 7 bonatomer, trifluormethoxy, hydroxy, halogen, cyano, nitro, 8 amino, eventuelt substitueret med 1 eller 2 methyl- eller 9 ethylgrupper, eller betyder acetylamino, benzoylamino, indol- 10 3-yl eller phenyl, idet phenylgruppen kan være substitueret 11 én eller flere gange med methoxy, ethoxy, nitro, halogen, trifluormethyl, amino, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, acetyl- 3 DK 168740 B1 amino eller benzoylamino, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, phenyl, eller hydroxy, halogen, cyano, nitro, amino, idet nitrogenatomet i aminogruppen er 5 substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder methylsulfonamido, benzen- eller toluensulfonamido, acetylamino, ethoxycarbonylamino, carboxyl, methoxy- eller ethoxycarbonyl, phenoxycarbonylamino, carbamoyl eller sulf-amoyl, 10 X og Y er ens eller forskellige og betyder carbonyl eller sulfonyl, og X alene betyder carbonyl eller sulfonyl, når Y samtidig betyder -C0-CH2~ eller -C0-N(R4)-, hvori R4 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt nitrosubstitueret phenyl, eller syreadditionssalte deraf.
15 De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) udviser overraskende udprægede og fordelagtige virkninger på det centrale nervesystem. Især skal nævnes deres anvendelse som anxiolytiske, tranquilliserende, neuroleptiske, antidepressive, antiamnestiske og nootrope samt indlærings-, 20 præstations- og hukommelsesforbedrende virksomme stoffer. Forbindelserne med formlen I udviser ligeledes en selektiv vekselvirkning med serotoninreceptoren. Forbindelserne med formlen I har desuden analgetiske og antiphlogistiske virkninger, som f.eks. kan påvises ved carrageenin-poteødem hos 25 rotter.
Forbindelserne med den almene formel (I), hvori A, X, Y, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og R1 har samme betydning som R1’, kan fremstilles ved, at pyrimidinyl-piperazin-derivaterne med den almene formel (II) 30 * \ 'V-N \*_H (II) 35 hvori R1' har den ovenfor angivne betydning, alkyleres med forbindelser med den almene formel (III) 4 DK 168740 B1 hvori R2, R3, X, Y og A har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder hydroxy, chlor, brom, iod, -OSO2CH3 eller 10 -o-so2-^^-ch3» o eller A-Z betyder B-CH-CH2, hvor B betyder det med to endestillede carbonatomer forkortede broled A, i nærværelse af 15 indifferente opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 200°C, eventuelt i nærværelse af en protonacceptor, og de således fremkomne forbindelser med formlen (I) eventuelt derefter på kendt måde omdannes til syreadditionssaltene.
Forbindelserne med den almene formel I, hvori A, X, 20 Y og R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og R1 har samme betydning som R1", kan fremstilles ved, at pyrimidinyl-piperazin-derivaterne med den almene formel (IV) 25 «—A—NH- \=/ \_/ (IV) hvori rI" og A har den ovenfor angivne betydning, omsættes 30 med anhydrider med den almene formel (V)
03L
hvori R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, X og Y
5 DK 168740 B1 kan være ens eller forskellige og betyder carbonyl eller sulfonyl, eller X betyder carbonyl, når Y samtidig betyder -CO-CH2-, ved en temperatur mellem 100 og 250eC i et indifferent organisk opløsningsmiddel eller i smelten uden opløs-5 ningsmiddel.
Forbindelserne med den almene formel (I) hvori A, R1, R2, R3 og X har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder -co-N(R4)-, kan fremstilles ved, at pyrimidinylpipe-razin-derivaterne med den almene formel (VIII) 10 /-v»1 )=^83 (VIII)
' HN
V
15 R
12 3 4 hvori A, R , R , R , R og X har den ovenfor angivne betydning, omsættes med carbonylforbindelser med den almene formel (IX) 20 R5-CO-R6 (IX) hvori R^ betyder halogen, alkoxy, amino eller imidazolyl, og R^ betyder halogen, trihalogenalkyl, alkoxy, aryloxy, alkoxycarbonyloxy, amino eller imidazolyl, i nærværelse af 25 indifferente opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 180°C eller uden opløsningsmidler ved temperaturer mellem 50 og 200°C.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) fremstilles således ved 30 a) omsætning af en forbindelse med den almene formel (II) med en forbindelse med den almene formel (III) ifølge følgende skema: 35 DK 168740 B1 6 0 /^.R2 fi~\ / \ ^'Ί^ί_- ϊ
r1_77 N NH + ZrA-N
\=J v_y -* (II) (III) 5 V 2 3 hvori A, X, Y, Z, R , R og R har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen sker i opløsningsmidler, som er indiffe-10 rente overfor de pågældende reaktanter. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom diethylether, diisopropylether, tetrahy-drofuran, dioxan, ethylenglycoldimethylether, ethylenglycol-diethylether, carbonhydrider, såsom ligroin, benzen, toluen, xylen, tetralin, halogencarbonhydrider, såsom chloroform, 15 methylenchlorid, chlorbenzen, dichlorbenzener, nitriler, såsom acetonitril, propionitril, ketoner, såsom acetone, di-ethylketon, methylbutylketoner, carboxylsyreamider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid, tetramethylurinstof, he-xamethylphosphorsyretriamid, N-methylpyrrolidon, dimethyl-20 sulfoxid, heterocycliske baser, såsom pyridin, guinolin eller picoliner, desuden handelsgængse tekniske blandinger af disse opløsningsmidler.
Omsætningen kan gennemføres i et overskud af de anvendte forbindelser med de almene formler (II) og/eller 25 (III) og eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat, såsom kalium-tert.butylat eller natri-ummethylat, et alkalimetalhydroxid, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, et jordalkalimetalhydroxid, såsom calciumeller bariumhydroxid, et alkalimetal- eller jordalkalime-30 talcarbonat, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calci-umcarbonat, natrium- eller kaliumhydrogencarbonat, et al-kalimetalamid, såsom natrium- eller kaliumamid, et alkali-metalhydrid, såsom natriumhydrid, tertiære organiske baser, såsom triethylamin, Ν,Ν-dimethylamin, pyridiner, quinoliner 35 eller isoguinoliner, eller et reaktionsfremmende middel, såsom kaliumiodid, alt efter reaktionsdygtigheden af den nu- 0 7 DK 168740 B1 kleofilt ombyttelige gruppe hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0 og 120°C, f.eks. ved kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Omsætningen kan imidlertid også gennem-5 føres uden opløsningsmiddel. Det er imidlertid særlig fordelagtigt at gennemføre omsætningen i nærværelse af natri-umhydrid eller kaliumcarbonat.
Omsætningen gennemføres sædvanligvis ved atmosfærisk tryk.
10 Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangs måde anvendes pr. mol af forbindelsen med formlen (III) mindst 1 mol af aminen med formlen (II) og mindst 1 mol af et af de nævnte syrebindende midler.
Hensigtsmæssigt kan omsætningen også gennemføres un-15 der indifferent gas, f.eks. nitrogen eller argon.
Oparbejdningen sker hensigtsmæssigt ved inddampning af reaktionsopløsningen, optagelse af koncentratet i et egnet indifferent organisk opløsningsmiddel, eventuelt al-kalisering med en base, f.eks. ammoniak, natriumcarbonat 20 eller kaliumhydrogencarbonat, og rensning, eventuelt ved hjælp af chromatografi på silicagel eller aluminiumoxid eller andre egnede adsorbenser.
Forbindelser med formlen (I), i hvilke substituenten 4 R ved nitrogenatomet betyder hydrogen, kan derefter omdan-25 nes ifølge kendte metoder til tilsvarende substituerede forbindelser. En sådan efterfølgende substitution sker fortrinsvis ved, at f.eks. NH-forbindelsen omdannes til alkali- 4 metalsaltet (I, R = Na, K eller Li) med natrium, kalium, natriumamid, kaliumamid, kaliumhydroxid, lithiumhydroxid, 30 natriumhydrid eller alkalimetalalkoholat, f.eks. natrium-methylat eller kaliummethylat, fortrinsvis med natriumhydrid, og dette omsættes på i og for sig kendt måde med de tilsvarende substituerede halogenider, f.eks. alkylhaloge-nider, fortrinsvis methyliodid.
35 0 DK 168740 B1 8 N- Methyleringen af amidgruppen i forbindelser med den 4 almene formel (I) med R = H kan eventuelt ved tilstrækkelig basicitet af denne gruppe også gennemføres direkte i nærværelse af egnede protonacceptorer, såsom trimethylamin, 5 triethylamin, N-methylpiperidin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N--diethylanilin, heterocycliske baser, såsom pyridin, pico-liner, kollidiner, quinolin eller isoquinolin.
Omsætningen kan gennemføres uden opløsningsmiddel eller også i nærværelse af egnede opløsningsformidlere.
10 Som opløsningsformidlere kan der anvendes alle organiske opløsningsmidler, som er indifferente over for de pågældende reaktanter. Hertil hører fortrinsvis aromatiske carbonhy-drider, såsom benzen, toluen, xylen eller tetralin, ethere, såsom diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, 15 ethylenglycoldiethylether, nitriler, såsom acetonitril, pro- pionitril, carboxyIsyreamider, såsom dimethylformamid, dime thylacetamid, hexamethylphosphorsyretriamid, N-methylpyrro-lidon, dimethylsulfoxid, heterocycliske baser, såsom pyridin, quinolin eller picoliner, desuden handelsgængse tekniske 20 blandinger af disse opløsningsmidler.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk men også ved forhøjet tryk, især ved lavtkogende alkylhalogenider som reaktanter kan forhøjet tryk være nødvendigt til omsætningen.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et vist 25 område. Sædvanligvis arbejdes der ved temperaturer mellem 0 og 200°C, fortrinsvis mellem 20 og 150°C, især mellem 40 og 80°Cf i enkelte tilfælde er stuetemperatur tilstrækkeligt.
Oparbejdningen sker derpå igen analogt med det, der er beskrevet ovenfor.
30 De hidtil ukendte piperazinderivater med den almene formel (II) kan fortrinsvis fremstilles ifølge i og for sig kendte metoder eksempelvis enten ifølge reaktionsskema (1) : 35 9 DK 168740 B1 0 5 (X) (XI) (XII) idet pyrimidinderivater med den almene formel (X), 11 . . 7
hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R
betyder halogen, især chlor, brom eller fluor, særlig fore-10 trukket chlor og fluor, omsættes med kendte piperazinderiva- g ter med den almene formel (XI), hvori R betyder hydrogen, formyl, alkanoyl, fortrinsvis acetyl, propionyl, isopropio-nyl, butyryl eller benzoyl, alkoxycarbonyl, fortrinsvis methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl eller phe-15 noxycarbonyl, fortrinsvis methoxycarbonyl eller ethoxycarbo nyl, eller andre egnede, hydrolytisk let fraspaltelige beskyttelsesgrupper, i et egnet opløsningsmiddel, såsom alkoholer, især ethanol, propanol eller butanol, carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen, carboxylsyreamider, såsom di-20 methylformamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid eller ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, ifølge kendte metoder beskrevet i litteraturen (jf. K.L. Howard et al., J. Org. Chém. 18, 1484 (1953)) ved temperaturer mellem 5Xh og 150°C, fortrinsvis mellem 70 og 120°C, fordelagtigt i 25 nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetal-carbonat, såsom kaliumcarbonat, eller en tertiær organisk base, såsom triethylamin eller pyridin, eller ifølge reaktionsskema (2): 30 _ _ .CH-N(CH,)2 Ί ® HN^ / \ g N\ / \ 3 'ch*n®(ch3)2J h2n' \_/ (XIII) (XIV) (XII) 35 o DK 168740 B1 10 idet forbindelser med den almene formel (XIII), hvori har den ovenfor angivne betydning, og X betyder chlorid, bromid, sulfat, hydrogensulfat, perchlorat, fortrinsvis per-chlcrat, omsættes med piperazinderivaterne med den almene
Q
5 formel (XIV), hvori R har den ovenfor angivne betydning og fortrinsvis betyder methoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl, ifølge i og for sig kendte metoder (jf. R.M. Wagner og C. Jutz, Chem. Ber. 104, 2975 (1971) og G.M. Coppola et al., J. Heterocycl. Chem. 11, 51 (1974) i egnede opløsningsmidler, 10 såsom alkoholer, især methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller alkohol-vand-blandinger ved kogetemperaturen af det pågældende opløsningsmiddel, og der oparbejdes på kendt måde.
Den derpå følgende hydrolytiske fraspaltning af grup-
O
15 pen R ifølge kendte fremgangsmåder fører til forbindelserne med formlen (II).
Forbindelserne med den almene formel (X) og (XI) er kendte eller kan fremstilles ifølge i og for sig kendte fremgangsmåder.
20 Forbindelserne med den almene formel (XIII) og (XIV) er ligeledes kendte eller kan fremstilles ifølge i og for sig kendte fremgangsmåder (jf. f.eks. J. Org. Chem. 13, 144 (1948)).
Den eventuelt efterfølgende fraspaltning af de anvend-25 te beskyttelsesgrupper R , hvor R ikke betyder hydrogen, til dannelse af forbindelserne med formlen (II) sker fortrinsvis hydrolytisk i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, methanol/vand, ethanol/vand, isopropanol/vand eller dioxan/vand i nærværelse af en syre, såsom saltsyre 30 eller svovlsyre, eller fortrinsvis i nærværelse af en alka-limetalbase, såsom lithiumhydroxid, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, ved temperaturer mellem 20 og 100°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Reaktionstiden er på 1-24 timer, fortrinsvis 3-12 timer.
35 De som forprodukter anvendte forbindelser med den almene formel (III) fremstilles ifølge i og for sig kendte 11 DK 168740 B1 metoder (jf. f.eks. H.B. Donahoe et al., J. Org. Chem. 22, 68 (1957)) ifølge følgende reaktionsskema: * j^v. · (VII) (XV) (III) 10 idet egnede forbindelser med den almene formel (VII), hvori R2, R3, X og Y har den ovenfor angivne betydning, og M betyder et metalatom, fortrinsvis Na, K eller Li, omsættes med 15 forbindelser med den almene formel (XV), hvori Z har den ovenfor angivne betydning og fortrinsvis betyder chlor eller brom, særlig foretrukket brom, A har den ovenfor angivne betydning og særlig foretrukket betyder ethylen, n-propylen, n-butylen eller 2-hydroxy-n-propylen, og R9 betyder halogen, 20 fortrinsvis chlor eller brom, særlig foretrukket brom, under de reaktionsbetingelser, som er beskrevet i den relevante litteratur.
A
Nar A-Z = B-CH-CH2, omsættes forbindelserne med den 25 almene formel (VII) med epichlorhydrin.
Udgangsprodukterne omsættes i et egnet, organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 40 og 120°C i nærværelse af et syrebindende middel. Som organiske opløsningsmidler fore-30 trækkes eksempelvis acetonitril, n-butanol, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dioxan, tetrahydrofuran, ganske særligt dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Det foretrukne syrebindende middel er kaliumcarbonat eller natriumhydrid; der kan imidlertid også anvendes andre uorganiske eller 35 tertiære organiske baser, såsom natrium- og kaliumhydroxid, carbonater, såsom natrium- og kaliumhydrogencarbonat, eller DK 168740 B1 12 o tertiære aminer, såsom pyridin, guinoliner eller isoquino-liner.
De intermediært dannede salte med formlen (VII), hvor M f.eks. betyder natrium, kalium eller lithium, kan isoleres 5 i substans; hensigtsmæssigt videreomsættes saltene straks uden forudgående isolering i reaktionsblandingen.
Fremstillingen af udgangsstofferne med den almene formel (VII) beskrives i talrige litteratureksempler (jf. f.eks. H. Hettler, Advances in Heterocyclic Chemistry 15, 10 234 ff (1973)).
De fortrinsvis anvendte forbindelser med den almene formel (XV) er ligeledes kendte i litteraturen.
b) Omsætning af en forbindelse med den almene formel (IV) med en forbindelse med den almene formel (V) ifølge 15 følgende formelskema: ,ΑΠ
R \ / V + O | -- I
20 \=r N' \_/ ~H2° ~ (IV) (V) 1" 2 3 25 hvori A, X, Y, R , R og R har den ovenfor angivne betydning.
Fortrinsvis gennemføres omsætningen ved højere temperaturer i indifferente organiske opløsningsmidler eller uden opløsningsmidler i smelten af reaktionskomponenterne 30 under samtidg afdestillering af reaktionsvandet. Fremgangsmåden gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 100 og 250°C, især mellem 115 og 170°C. Anvendelse af en indifferent gasatmosfære er fordelagtig. Som opløsningsmidler til denne reaktion skal f.eks. nævnes tetralin, di-35 chlorbenzen, xylen, N-methylpyrrolidon, pyridin, diethylen-glycoldimethylether, idet pyridin er særlig foretrukket.
0 13 DK 168740 B1
Reaktionstiderne er på 1-16 timer, fortrinsvis 2-6 timer.
Ved gennemførelsen af fremgangsmåden anvendes pr. mol af forbindelsen (IV) mindst 1 mol af forbindelsen (V).
Oparbejdningen sker hensigtsmæssigt på den samme måde 5 som beskrevet ved fremgangsmådevariant a).
2-Pyrimidinyl-l-piperazinerne med den almene formel (IV) kan fremstilles ifølge i og for sig kendte metoder, f.eks. ifølge det følgende reaktionsskema: 10 »fVOn ♦ Cl-A .-M, _„ ΓΛ
\=/ \_t nJ / \ i'AnJ-CN
\z=:ir \_f (II) I*"' (XVII) R \ y— N N-A-NH, 20 V_/ 2 (IV) idet forbindelser med den almene formel (II) alkyleres med 25 kendte halogenalkylnitriler med den almene formel (XVI), hvori n betyder antallet af methylengrupper i alkylenkæden, og A har den ovenfor angivne betydning, idet grupperingen -CH-j-CH(OH)-CH2- er holdt udenfor, og de fremkomne cyanforbindelser med den almene formel (XVII) reduce-30 res til de substituerede piperaziner (IV). Reduktionen sker fortrinsvis i diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran med metalorganiske forbindelser, fortrinsvis med lithium-aluminiumhydrid. Der arbejdes fortrinsvis ved de organiske opløsningsmidlers kogetemperaturer. De anvendte arbejdsmåder 35 er f.eks. beskrevet i X.-H. Wu et al., J. Med. Chem. 12, 14 0 DK 168740 B1 876 (1969) og Y.-H. Wu, J. Med. Chem. _15, 477 (1972) .
Forbindelserne med den almene formel (IV) kan også fremstilles ifølge kendte metoder, f.eks. ifølge følgende reaktionsskema: 5 0 ΓΛ ♦ 2 - A - Af^l)
,0 W W
iIX) (Illa)
_„ si%T\\ M
R \ / N N - A - N
(Ib) 20 -► ~\ y—N N - A - NH2 \=N ' '-f (IV) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Pyrimidylpiperaziner med den almene formel (II), hvori 2 R har den ovenfor angivne betydning, omsættes først med for 3 bindelser med den almene formel (Illa), hvori A har den oven 4 for angivne betydning og særlig foretrukket betyder ethylen, 5 propylen eller butylen, og Z har den ovenfor angivne betydning 6 og foretrukket betyder chlor eller brom, særlig foretrukket 7 brom, på den under fremgangsmåde a) udførligt beskrevne 8 måde til dannelse af forbindelser med den almene formel 9 (Ib). Fremstillingen af forbindelserne med formlen (II) 10 beskrives udførligt ovenfor. Forbindelserne med formlen 11 (Illa) er kendte og er købeprodukter. Forbindelserne med den almene formel (Ib) er hidtil ukendte og udgør samtidig 15 DK 168740 B1 specielle eksempler på forbindelserne med den almene formel (I) .
Omdannelsen af forbindelserne med formlen (Ib) til de hidtil ukendte ^-aminoalkylpiperazin-derivater med den 5 almene formel (IV) kan ske ved, at der på i og for sig kendt måde foretages en phthalimidspaltning ved opvarmning af forbindelserne med formlen (Ib) i mineralsyrer, fortrinsvis i koncentreret saltsyre, eller ved opvarmning med hydrazinhydrat i vandholdige alkoholer, fortrinsvis i vandholdigt 10 methanol, ethanol, propanol eller isopropanol. Oparbejdningen af reaktionsblandingerne sker på den gængse måde (jf.
J.W. Griffin og D.H. Hey, J. Chem. Soc. 1952, 3334) .
2
Forprodukterne med den almene formel (V), hvori R , 3 R , X og Y har den ovenfor angivne betydning, idet fortrins-2 3 15 vis R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller chlor, X og Y er ens og betyder carbonyl, eller X betyder carbonyl, når Y betyder gruppen -CO-CI^-/ kan fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder.
Forbindelser med den almene formel (la), hvori A, X, 20 R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder -CO-N(R4)-, idet R4 fortrinsvis betyder hydrogen eller methyl, fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (VIII), hvori R1, R2, R3, R4, A og X har den ovenfor angivne betydning, idet R1 og R2 fortrinsvis betyder 25 hydrogen, R4 fortrinsvis betyder hydrogen eller methyl, og A især betyder ethylen, propylen eller butylen, med en forbindelse med den almene formel (IX), hvori R5 og R6 har den ovenfor angivne betydning, idet især R5 og R6 kan være ens og betyder chlor eller en imidazolyl-(2)-gruppe, eller R5 30 betyder chlor, og R6 betyder ethoxy eller phenoxy, ifølge følgende reaktionsskema: ''~C.KDtOCL *
35 HIT
Å4 (VIII) (IX) DK 168740 B1 16
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dioxan, tetrahydrofuran eller acetonitril, fortrinsvis i toluen eller chlorbenzen, hensigtsmæssigt ved 5 temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved kogetemperaturen mellem 40 og 130°C. Omsætningen kan fordelagtigt foretages i nærværelse af egnede protonacceptorer, såsom trime-thylamin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, heterocycliske baser, såsom pyridin, picoliner, kollidiner, guinoliner 10 eller isoquinolin; fortrinsvis anvendes triethylamin.
Ved gennemførelsen af omsætningen anvendes fordelagtigt pr. mol af forbindelsen (VIII)· forbindelsen (IX) i et overskud på 0,1-2 mol.
Oparbejdningen sker hensigtsmæssigt ved inddampning 15 af reaktionsopløsningen, optagelse af koncentratet i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, alkalise-ring med en egnet base, f.eks. ammoniak-opløsning, og rensning, eventuelt ved hjælp af chromatografi på silicagel eller aluminiumoxid eller andre egnede adsorbenser.
20 Forbindelserne med den almene formel (VIII) 2S r1-^ Q«*A (VIII)
V
hvori rI, r2, r3/ r4^ χ og A har den ovenfor angivne betyd-30 ning, kan fremstilles ved, at hidtil ukendte nitroforbindel-ser med den almene formel (XXII) 35 17 DK 168740 B1 0 r1-/^ n-a-hn-x-V' (XXII) 5 ** N—/ y==Å*? 02n 2 3 1 hvori R , R og X har den ovenfor angivne betydning, R fortrinsvis betyder hydrogen, og A fortrinsvis betyder ethylen, 10 propylen eller butylen, reduceres med egnede reduktionsmidler til dannelse af aminoforbindelserne med den almene formel (VIII) (med R4 = H) .
Til fremstilling af forbindelserne (VIII) opløses nitroforbindelsen med formlen (XXII) i et egnet opløsnings-15 middel, f.eks. i alkoholer, fortrinsvis i methanol eller ethanol, der tilsættes overskydende hydrazinhydrat i et molforhold på 1:5, fortrinsvis i et molforhold på 1:3, og en hydreringskatalysator, f.eks. palladium, palladiumcarbon eller Raney-nikkel, fortrinsvis palladiumcarbon, og blan-20 dingen opvarmes 0,5-5 timer til 30-100°C, fortrinsvis 0,5-2 timer til 65-80°C.
Oparbejdningen af reaktionsblandingerne sker helt igennem på almindelig kendt måde.
De ovennævnte hidtil ukendte nitroforbindelser med 25 den almene formel (XXII) kan fremstilles på alment gængs og kendt måde ved, at aminer med den almene formel λλ ,r\ Ri 30 hvori R1 fortrinsvis betyder hydrogen, og A fortrinsvis betyder ethylen, propylen eller butylen, acyleres med kendte 35 forbindelser med den almene formel (XXIII) 0 DK 168740 B1 18 R2 W/X-cl II (XXIII) R3 2 3 hvori R , R og X har den ovenfor angivne betydning.
Reaktionen sker i et egnet opløsningsmiddel, fortrins- 10 vis i toluen, i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. med triethylamin, pyridin eller 10-20%'s natrium- eller kaliumhydroxidopløsning. Oparbejdningen sker på gængs måde-
De ovennævnte hidtil ukendte, til opfindelsen hørende forbindelser med den almene formel (VIII) 15 R2 R1—/^"” Va-nh-x-V7 (viii) \=/ WS*3
20 ‘ HK
k4 2 3 1 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, R for- 4 25 trinsvis betyder hydrogen, og R fortrinsvis betyder hydrogen eller methyl, kan, såfremt X betyder carbonylfortrinsvis fremstilles ud fra de let tilgængelige isatosyre-anhydrider med den almene formel (XXIV) 30 Π i (XXIV) W·
k R
35 19 0 DK 168740 B1 2 3 4 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, R fortrinsvis betyder hydrogen eller methyl, og X betyder carbonyl, ved omsætning med aminerne med den almene formel 5 / » % N i H2N-A-N N—^ /”r1 \_/ N =/ 10 hvori R^ fortrinsvis betyder hydrogen, og A fortrinsvis betyder ethylen, propylen eller butylen. Reaktionen er beskrevet af T. Kappe og W. Stadlbauer i: Advances in Heterocyclic Chemistry (Ed.: A.R. Katritzky), bind 28, s. 127-182, Aca-15 demic Press New York, 1981.
Eksempelvis undersøges de psychotrope egenskaber af forbindelserne med formlen I som følger: 1. Amphetamin-potensering 20 Antidepressivt virksomme stoffer potenserer den amphetamin-inducerede stereotype opførsel hos rotter. Den angivne DE^-værdi er den dosis, ved hvilken den ampheta-min-inducerede opførsel efter indgivelse af 2 mg/kg DL-amphetaminsulfat i.v. forstærkes med 50%.
25 Lit.: J.L. Howard et al., i: Antidepressants: Neuro- chemical, Behavioral and Clinical Perspectives, udgivet af S.J. Enna et al., Raven Press, New York, s. 107-120, 1981.
Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler: 30
Stof DE50 i.p.)
Eksempel 1 18 4 3 8 1 35 2 0 5 20 0 DK 168740 B1 2. Tetrabenazin-antagonisme
Antidepressiva antagoniserer den af tetrabenazin inducerede ptosis hos mus. DE^Q-Værdien angiver den dosis, ved hvilken den af tetrabenazin (20 mg/kg i.p.) inducerede 5 ptosis reduceres med 50%.
Lit.: J.L. Howard et al., i: Antidepressants: Neuro-chemical, Behavioral and Clinical Perspectives, udgivet af S.J. Enna et al., Raven Press, New York, s. 107-120, 1981.
Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler: 10 Stof DE50 (m<3/k<3 i.p.)
Eksempel 6 40 18 21 3. Adfærdsfortvivlelse ("Behavioral Despair") 15 Rotter udviser - i en med vand fyldt glascylinder - først hastige svømmebevægelser, som afløses af stadigt længere blivende faser af immobilitet. Talrige antidepressiva med forskellig kemisk struktur forkorter varigheden af denne immobilitet. DE^Q-Værdien angiver den dosis af et forsøgs-20 stof, ved hvilken immobiliteten reduceres med 50% i løbet af forsøgstidsrummet.
Lit.: R.D. Porsolt et al., Europ. J. Pharmacol. 47, 379-391, 1978.
Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler: 25 Stof DE50 (mg/kg i.p.)
Eksempel 4 12 8 33 12 50 30 4. Tedeschi-forsøg
Anxiolytika bevirker hos mus en reduktion af den chokinducerede agressive adfærd. DE^-Værdien angiver den dosis, ved hvilken den agressive adfærd reduceres med 50% i løbet af forsøgstidsrummet.
35 Lit.: Tedeschi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 28-34, 1954.
21 DK 168740 B1 0
Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler;
Stof DEcn (mg/kg i.p.) _________du___
Eksempel 4 20 6 15 5 7 5 8 12 12 16 15 6 ,0 18 9 19 5 22 0,3 25 0,1 27 4 32 5 15 3 33 7 36 4 37 7 74 2 20 78 7 82 3 88 7 5. Passiv undgåelsesadfærd 25 Rotter får efter indtrædelse i en mørklagt boks et elektrochok og undgår derpå at betræde boksen igen. Under indflydelse af anxiolytika betræder rotterne boksen trods chokerfaringen. Tiden indtil indtrædelse i boksen stoppes.
Den lavest virksomme dosis (NWD) angives i mg/kg.
30 Lit.: Ader et al., Psychon. Sci. 26, 125-127, 1972:
Dertil skal fortrinsvis nævnes følgende eksempler:
Stof NWD (mg/kg i.p.)
Eksempel 4 ~1 7 0,5 35 10 1 11 1 18 1 o DK 168740 B1 22 6. Serotonin-receptor
Den direkte eller indirekte påvirkning af serotonin-systemet med eksempelvis anxiolytiske, tranquiliserende, neu-roleptiske eller antidepressive virksomme stoffer er kendt.
5 Forbindelser med formlen i interagerer specifikt med serotonin- -receptorer fra kalve-hippocampus. Der er angivet den koncen- . . 3 tration, ved hvilken 50% af det anvendte H-serotonin fortrænges (K^-væzdier) .
Lit.: S.L. Peroutka og S.H. Snyder, Molec. Pharma-10 col.' 16, 687, 1979.
Som eksempler skal fortrinsvis nævnes:
Stof K± (nM) 15 Eksempel 1 10 7 20 10 14 11 30 19 30 20 24 20 32 10 33 60 36 9 37 80 25
Den foreliggende opfindelse illustreres yderligere ved hjælp af de følgende eksempler, hvor eksempel 1-39, 30 74-90 og 96 illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen I.
35 DK 168740 B1 23 0
Eksempel 1
Fremstilling af (2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)--butyl)-isoindol-l,3 (2H) dion
5 O
0>"0-<Μ2,<'γΧ5 o 10 0,2 Mol 2-(4-brombutyl)-isoindol-1,3(2H)dion og 0,2 mol 1-(2-pyrimidyl)-piperazin omrøres med 0,2 mol KjCO^ natten over under en ^-atmosfære ved 120-130°C. Derefter inddampes der til tørhed. Der tilsættes vand, og remanensen 15 optages i methylenchlorid. Efter tørring af den organiske opløsning inddampes der, og der fås en olie, som krystalliserer ved udrivning med cyclohexan.
Udbytte: 96% af det teoretiske. Smp. = 138°C.
20 På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. (°C). Udbytte, % nr._Formel_af det teoretiske 2-(2-(4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl) ethyl) isoindol-25 1,3(2H)dion
O
2 y-N /-^ 124° 45 \ N N- (CH,) N Tj j (fra cyclohexan) \=N \_f
30 O
35 DK 168740 B1 24
O
Eksempel Smp. (°C) . '% Udbytte nr._Formel__af det teoretiske 5
O
^nVn3N*(“2>3'V^O (fra cyclohLan) 10 0 15 Eksempel 4
Fremstilling af 2-(4-(4-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-l--piperazinyl)-butyl)-isoindol-1,3(2H)dion.
O
25 0,05 Mol 2-(4-brombutyl)-isoindol-1,3(2H)dion og 0,05 mol 1-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-piperazin opvarmes sammen med 0,05 mol K2C0g i 80 ml chlorbenzen under en N2-atmosfære i 8 timer under omrøring til 130°C. Efter afkøling inddampes der indtil tørhed på en rotations fordamper. Der sættes vand 30 til remanensen, som optages i methylenchlorid. Den tørrede methylenchlorid-opløsning sættes til en eilicagelsøjle og elueres med CH2Cl2/isopropanol (10:1). Dernæst omkrystalliseres stoffet.
Udbytte: 88% af det teoretiske. Smp. 126°C (fra cyclo-35 hexan) .
DK 168740 B1 25 0
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 5 2-(2-(4-(5-Phenyl-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-5 -ethylisoindol-1/3(2H)dion
©“OO^ ,CH2’2'nJjO
0 io 178 49% 6 2-(3-(4-(5-Phenyl-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--propyl)-isoindol-1,3(2H)dion
CKTV'O- (ch2>3-n^O
o 20 148 62% 7 2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)--1,2-benzisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
0"C"· ,CHi’^vO
0#\> 137-138 53% 30 (fra isopropanol) hydrochlorid: 221-222° 35 0 DK 168740 B1 26
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel__(°C)_(af teor.) 8 2- (4-(4-(5-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-2-pyrimidinyl)-5 -1-piperazinyl)-butyl)-isoindol-1,3(2H)dion
O
123-124 82% 9 2-(4-(4-(5-Phenyl-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--butyl)-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid OOO ,ch^-vO · °*\> 20 153 63,5% 10 (fra ethanol) 2-(4-(4-(2-Pyrimidiny1)-1-piperazinyl)-butyl)--5-chlor-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid - <x> «v.-hy 120-121 30% 30 (fra isopropanol) 11 2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)--6-ohlor-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid “ CK>
Jr ^ ti
O
27 0 DK 168740 B1
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C)_(af teor.) 154-155 34% (fra isopropanol) 5 12 2-(4-(4-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl)--1-piperazinyl)-butyl)-isoindol-1,3(2H)dion h3c-o 0 ,o o 169-170 89% (fra ethylacetat) 15 · 13 2-(4-(4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) -butyl) -isoindol-1, 3(2H)dion o 192-193 70% 14 25 2-(3-(4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-1- -piperazinyl)-propyl)-isoindol-1,3(2H)dion “ΟΟΟ·'
O
174-175 56% 15 2-(2-(4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-l-35 -piperazinyl)-ethyl)-isoindol-1,3 (2H)dion 0 DK 168740 B1 28
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel___(°C)_(af teor.) o 209-210 52% 16 •ίο 2- (4- (4- (5- (3-Indolyl) -2-pyrimidinyl) -1-pipera- zinyl)-butyl)-isoindol-1,3 (2H)dion o ° o 163-164 66% 20 Eksempel 17
Fremstilling af 2- (4-(4-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-1--piperazinyl)-butyl)-5,6-dichlorisoindol-l,3(2H)dion
» CKTK3' (ch2’<*\3DC
o 0,005 Mol 4,5-dichlorphthalsyreanhydrid og 0,005 mol 1-(4-aminobutyl)-4-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-piperazin koges 30 i 20 ml absolut pyridin i flere timer under ^-atmosfære og under tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreres det udkrystalliserede produkt, og det vaskes med isopropylether. Udbytte: 90% af det teoretiske. Smp. 206-207°C.
35 DK 168740 B1 29 0
Eksempel 18
Fremstilling af 2-(3-(4-(5-(4-chlorphenyl)-2-pyrimi-dinyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxypropyl)-isoindol-1, 3 (2H) dion ci o 10 0,022 Mol 2-(2,3-epoxypropyl)-isoindol-1,3(2H)dion, 0,02 mol 1- (5- (4-chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-piperazin og 70 ml isopropanol opvarmes i 2 timer til kogning. Blandingen inddampes, og remanensen renses ved søjlechromatografi 15 over "Kieselgel 60". Efter eluering med methylenchlorid/-alkohol (96:4) omrøres forbindelsen med alkohol, og den fraskilles ved sugning.
Udbytte: 68% af det teoretiske. Smp.: 180-181°C.
20 Eksempel 19
Fremstilling af 2- (4-(4-(2-pyriraidinyl)-l-piperazi-nyl)-butyl)-isoquinolin-1,3(2H,4H)dion 0 0,02 Mol 2-benzopyran-l,3(4H)dion og 0,02 mol l-(4--aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin opvarmes under 3Q N2”atmosfære og omrøring i 1 time til 160-170°C. Derefter afkøles der, og materialet opløses i methylenchlorid. Materialet renses over en silicagelsøjle (elueringsmiddel: CH2Cl2/iPrCH (10:0,5)).
Udbytte: 33% af det teoretiske. Smp.: 103-104°C.
35 DK 168740 B1 30
O
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 5 20 2- (4- (4- (5- (3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl)--1-piperazinyl)-butyl)-isoquinolin-1,3(2H,4H)dion Οί3° 0 179-180 51% 21 15 2-(4-(4-(5-Phenyl-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- -butyl)-isoindol-1,3(2H)dion
CKi/O- ics^-bD
20 jr
O
126 60% 25 Eksempel 22
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl)-butyl)-5-fluor-1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid O* \ 0/02 Mol 5-fluor-2-(4-brombutyl)-l/2-benzoisothiazol--3(2H)on-1,1-dioxid og 0,02 mol 1- (2-pyrimidyl)-piperazin 35 omrøres med 0,02 mol K2C03 i 150 ml absolut DMF i 1 time ved 100°C. Derefter inddampes der. Der tilsættes vand, og det organiske materiale optages i methylenchlorid. Den tørrede DK 168740 B1 31 0 CH2Cl2-fase sættes til en silicagelsøjle og elueres med CH2C12/CH30H (95:5).
Udbytte: 34% af det teoretiske. Smp.: 138-139°C.
På analog måde fremstilles: 5
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 23 2- (4-(4-(5-Iodo-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-10 -butyl) -1,2-benzoisothiazol-3 (2H)on-1,1-dioxid 0
j<X> •“»’«‘CO
15 124-125 40% 24 2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-6--nitro-1,2-benzoisothiazol-3 (2H)on-1,1-dioxid 20 0 0^,=.,,,-/¾
0 S
25 168 45% 25 2- (3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
CK> ,c8^*<hD
j v o o 131 50% 35 32 0 DK 168740 B1
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 26 2-(4- (4-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-5 butyl)-1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid
A
10 124-125 40% 27 2-(4-(4-(5-(3-Trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl)--1-piperazinyl)-butyl)-1,2-benzoisothiazol-3 (2H)on-l,l-diox-15 ia 0 \=/\=/"wT jj
£T
u3 .0 0 20 144-145 40% 25 Eksempel 28
Fremstilling af 3-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) -butyl) -guinazolin-2,4(IH,3H)dion 30 CrG-^-χΧ)
H
Til 0,02 mol N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-35 -butyl)-2-aminobenzoesyreamid, 0,04 mol triethylamin og 80 ml absolut toluen sættes under omrøring en opløsning af 0,028 mol phosgen i 20 ml absolut toluen. Efter at den 33 0 DK 168740 B1 eksoterme reaktion er klinget a£ omrøres der i yderligere 2 timer. Der koncentreres og rystes med methylenchlorid og fortyndet vandigt ammoniak. Den organiske fase befries for opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalliseres.
5 Smp.: 187-188°C (fra ethylacetat). Udbytte: 59% af det teoretiske.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 10 29 3-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--quinazolin-2,4(1H/3H)dion
O N
H - 177-178 74% (fra ethylacetat) 20 30 3- (4- (4- (2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)--6-chlor-quinazolin-2,4(IH,3H)dion
H
181-182 44% 30 (fra ethylacetat) 31 3-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--6-chlor-quinazolin-2,4(IH,3H)dion 35 DK 168740 B1 34 0
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 5 C-^ (CH2 j 3“ N yVC1
H
10 245-246 76% (fra DMF) 32 2-(3-(4- (2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)-15 -1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-l,l-dioxid /=\_ r-\ ?2
w >„JQ
on H
20 182,4 93% (fra ethylacetat) 33 25 2-(4- (4- (2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)- -1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid 0-0-^¾)
° H
131,6 83% (fra isopropanol) 35 DK 168740 B1 35 0
Eksempel 34
Fremstilling af 3-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazi-ny 1) -propyl)-l-methylquinazolin-2,4 (1H,3H) dion ch3 10 0,02 Mol 3- (3-(4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-pro- pyl)-guinazolin-2,4(IH,3H)dion sættes til 100 ml absolut DMF, der tilsættes 0,02 mol natriumhydrid (55-60%'s dispersion), og der omrøres i 1 time. Efter tilsætning af 0,02 mol methyliodid omrøres der i yderligere 3 timer, blandingen 15 hældes i 300 ml vand, og der udrystes med methylenchlorid. Den organiske fase koncentreres, og remanensen renses ved søjlechromatografi over "Kieselgel 60". Efter eluering med methylenchlorid/methanol (95:5) omkrystalliseres forbindelsen.
20 Smp.: 158-159°C (fra ethylacetat). Udbytte: 77% af det teoretiske.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 25 35 3-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)--6-chlor-l-methyl-quinazolin-2,4(IH,3H)dion
CH
3 148-149 76% (fra ethylacetat) 35 36 0 DK 168740 B1
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 36 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)-5 -4-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid ° y 10 CH3 121,7 58% (fra isopropanol) 37 15 2-(4-(4-(2-Pyrimidiny1)-1-piperazinyl)-butyl)- -4-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid
20 0 I
CH3 131,6 70% (fra isopropanol) 25 Eksempel 38
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) --butyl)-7-chlor-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid
0 H
0,01 Mol 7-chlor-2-(4-brombutyl)-1,2,4-benzothiadia-35 zin-3 (4H) on-1,1-dioxid opløses i 50 ml DMF, der tilsættes 0,013 mol 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin og opvarmes i 1 time til 100°C. Derefter koncentreres der, og der renses over 37 0 DK 168740 B1 "Kieselgel 60". Elueringsmiddel: CI^C^/MeOH (95:5).
Udbytte: 43% af det teoretiske. Smp.: 129°C.
Eksempel 39 5 Fremstilling af N-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi- ny1)-propyl)-2-aminobenzoesyreamid CK> 0,02 Mol 1- (3-aminopropyl)-4-(2-pyrimidinyl)-pipera-zin opløses i 100 ml absolut dimethylformamid, der tilsæt-15 tes 0,02 mol isatosyreanhydrid, og der omrøres i 1 time.
Der fortyndes med 50 ml vand og rystes med ethylacetat, og den organiske fase koncentreres. Der renses ved søjle-chromatografi over "Kieselgel 60". Efter eluering med me-thylenchlorid/methanol (93:7) kan den fremkomne olie kry-20 stalliseres fra ethylacetat med isopropylether.
Smp.: 79-80°C. Udbytte: 80% af det teoretiske.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte 25 nr._Formel_(°C) (af teor.) 40 N- (4- (4- (2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl)-butyl)--2-aminobenzoesyreamid 30 V- (CH2)4-NH-C-~|<T^ 113-114 80% 35 (fra ethylacetat/- isopropylether) o DK 168740 B1 38
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 41 N-(3-(4- (2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl-* 5 -2-amino-5-chlor-benzoesyreamid
OO
10 119-120 76% (fra ethylacetat/-isopropylether) 42 15 N-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)- -2-amino-5-chlor-benzoesyreamid £K>tCH2 ’4 20 118-119 63% (fra ethylacetat) 43 25 N-(3-(4- (2-Pyrimidinyl-l-piperazinyl)-propyl)- -2-methylaminobenzoesyreamid jg 0 ζ V- (CH2,3-NH-£^ 30 · CH3 102-103 77* (fra ethylacetat/-isopropylether) 35
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 44 DK 168740 B1 39 0 N-(4-(4- (2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-5 -2-methylaminobenzoesyreamid j-N y-. 0 C 'V-N N— (CH2)4-NH-C— ^w hkXjj CH,
10 J
214-215 65% (dihydrochlorid)
Eksempel 45 15 Fremstilling af N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi- nyl)-butyl)-2-nitro-benzensulfonsyreamid O/-^ H O- 2° 02N'^v^ 0,1 Mol 1-(4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin opløses i 150 ml toluen, der tilsættes 100 ml 20%'s NaOH 25 og under stærk omrøring og isafkøling tildryppes 0,1 mol · 2-nitro-benzensulfonylchlorid opløst i 150 ml toluen i løbet af 20 minutter. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og gøres surt med 2N HC1, og toluenet fraskilles.
Den vandige fase gøres ammoniakalsk og udrystes med ethyl-30 acetat, og den organiske fase koncentreres. Remanensen krystalliseres fra ethylacetat/isopropylether.
Udbytte: 77% af det teoretiske. Smp.: 102,3°C.
På analog måde fremstilles: 35
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 46 DK 168740 B1 40 0 N-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl)-propyl)-5 -2-nitro-benzensulfonsyreamid /=\ /-^ 9 °2 10 2 121,7 78%
Eksempel 47 15 Fremstilling af N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazi nyl) -butyl) -2-aminobenzensulfonsyreamid /=\ r-\ 90 h2n 0,06 Mol N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)-butyl)--2-nitrobenzensulfonsyreamid opløses i 500 ml MeOH, der 25 tilsættes 2,4 g 5%'s Pd-C og opvarmes til kogning, og der tildryppes 0,17 mol hydrazinhydrat i 50 ml MeOH i løbet af 15 minutter. Efter yderligere 30 minutters kogning fra-filtreres der og koncentreres, og remanensen optages i diethylether, vaskes med vand, koncentreres igen og krystal-30 liseres fra isopropanol/isopropylether.
Udbytte: 86% af det teoretiske. Smp.: 82°C.
På analog måde fremstilles: 35
Eksempel Snip. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 48 DK 168740 B1 41 0 N-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)-5 -2-amino-benzensulfonsyreamid CN f \ H 02 ^T\ / " (CH2} 3“N_S — 10 61,4 86%
Eksempel 49 15 Fremstilling af 1-(4-aminobutyl)-4-(5-phenyl-2-pyri- midinyl)-piperazin 20 '-' '“'N '-f 0,005 Mol 2-(4-(4-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl-(butyl)-isoindol-1,3 (2H) dion og 0,005 mol hydrazin-25 hydrat omrøres i 25 ml ethanol og 0,6 ml H20 ved 60-70°C under en ^-atmosfære i 7 timer. Efter afkøling gøres der surt med 7,5 ml 2N HC1, og der fortyndes med 100 ml H20. Uopløseligt hvidt produkt (hydrazid) frafiltreres, og opløsningen koncentreres. Det tilbageblevne faste stof rystes 30 i methylenchlorid/2N NaOH og ekstraheres. Efter tørring af den organiske fase koncentreres der. Den halvkrystallinske remanens udrives med isopropylether og krystalliseres. Der omkrystalliseres fra cyclohexan.
Udbytte: 67% af det teoretiske. Smp.: 66-67°C, 35 dihydrochlorid: smp. >»· 250°C (sønderdeling) .
På analog måde fremstilles: 42 0 DK 168740 B1
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teo’r.) 50 1-(4-Aminobutyl)-4-(5-(2-fluor-6-chlorphenyl)-5 -2-pyrimidinyl)-piperazinhydrochlorid <CH2’4'HH2 '4 HCl F 275 93% 10 (sønderdeling) 51 1- (4-Aminobutyl)-4- (5- (3,4-dimethoxyphenyl)-15 -2-pyrimidinyl)-piperazin H-jC-0 v
/r-N
y-N N- (CH2) 4-NH2 20 94-95 79% *2HC1: 273-275 (sønderdeling) 52 25 1-(3-Aminopropyl)-4-(5-(4-chlorphenyl)-2-pyri- midinyl)-piperazin ci 30 103-104 80% 53 1-(4-Aminobutyl)-4-(5-(3-indolyl)-2-pyrimidi-35 nyl)-piperazin
Eksempel Snip. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) DK 168740 B1 43 0 p /“ N N-(CH.) -NH, \_/ «4 2 137-138 67% 10
Eksempel 54
Fremstilling af ethyl-4-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-l--pipera2incarboxylat oo-or* 20 Til 0/1 mol ethyl-4-(aminoiminomethyl)-1-piperazin- carboxylat og 0,1 mol N-(4-dimethylamino-2-(phenyl)-2-pro-penyliden) -N-methylmethaniminiumperchlorat i 400 ml CH^OH sættes 50 ml 2N NaOCH^-opløsning. Efter en halv time tilsættes yderligere 50 ml 2N NaOCH3-oplØsning. Derpå koges 25 der i 3 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes der til tørhed, der tilsættes vand, og den organiske fase optages i CHjC^· Efter inddampning krystalliseres remanensen.
Udbytte: 58% af det teoretiske. Smp.: 123°C (fra 30 isopropanol).
På analog måde fremstilles: 35 o DK 168740 B1 44
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 55
Ethyl-4- (5- (2-chlor-6-fluorphenyl)-2-pyrimidi-5 nyl)-1-piperazincarboxylat '-^Cl N 0 10 106-107 46% 56
Ethyl-4- (3,4-dimethoxypheny1)-2-pyrimidinyl)--1-piperazincarboxylat 15 H,C-0 \ /, λ J7~TSl /-\ Η,ΟΟ-Γ 'V-f γ— N N-C-O-C^Hj.
3 W/ \n N‘ \_/ ’ 25
O
20 165-166 66% (fra ethanol) 57
Ethyl-4- (5- (4-chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-1--piperazincarboxylat 25 “OCyO·"'0'"285 30 133-134 60% (fra ethanol) 58
Ethyl-4- (5- (3-indoly1)-2-pyrimidinyl)-1-pipera-zincarboxylat 35
Eksempel Smp. Udbytte nr. Formel (°C) (af teor.) DK 168740 B1 45 0 © 5 / \ ~/T^\ /—λ
O
155-156 55% (fra isopropanol) 10 59
Ethyl-4-(5-(3-trifluorphenyl)-2-pyrimidinyl)-1--piperazincarboxylat * Vc-0-C,H, 15 W \=rT \_J 5 2 5
CF
123-124 55% 20 Eksempel 60
Fremstilling af 1-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-piperazin 0<K> 0/04 Mol ethyl-1-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-4-pipera-zin-carboxylat koges med 0,78 mol KOH i 400 ml C2H^OH og 30 40 ml H20 under N2-beskyttelsesgas i 15 timer under tilbage svaling. Blandingen inddampes til tørhed, der tilsættes vand, og remanensen optages i CI^C^· Efter vaskning med vand fraskilles den organiske fase og inddampes til tørhed, hvorved aminen dannes krystallinsk.
35 Udbytte: 90% af det teoretiske. Smp.: 107-108°C.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp, Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 61 DK 168740 B1 46 0 1-(5-(2-fluor-6-chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)- 5 -piperazin
Cl rj— N r—\ 10 87 79% 62 1-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl)-pipe- razin
15 h3c“Q
\=li\ \-J
20 140-141 85% (fra ethylacetat) dihydrochlorid: 298-300.
63 25 1-(5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-piperazin <XK> 30 157-158 83% (fra ethanol) 64 1-(5-(3-Indolyl)-2-pyrimidinyl)-piperazin 35 -_
HN
\-/ 47 0 DK 168740 B1
Eksempel Smp, Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 201-202 53% (fra isopropanol) 5 65 1- (5- (3-Trifluorphenyl)-2-pyrimidinyl)-piperazin p£k> cr3 98-99 79%
Eksempel 66 15 Fremstilling af 1- (5-iod-2-pyrimidinyl) -piperazin N NH \=N N-f 20 0,02 Mol 2-chlor-5-iodpyrimidin, 0,06 mol piperazin og 100 ml absolut dimethylformamid opvarmes i 45 minutter til 100° og koncentreres derpå. Den krystallinske remanens rystes med kaliumhydrogencarbonatopløsning og methylenchlo-25 rid. Det i methylenchloridfasen indeholdte stof renses ved søjlechromatografi over "Kieselgel 60". Den ved eluering med methylenchlorid/methanol (7:3) fremkomne amin udrøres med isopropylether og fraskilles ved sugning.
Smp.: 135-136°C. Udbytte: 72% af det teoretiske.
30 På analog måde fremstilles:
Eksempel 67 1-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-piperazin 35 /Λ ^
F“( /—N NH
\=N >-' 48 0 DK 168740 B1
Snip. = 39-40°C. Udbytte: 32% af det teoretiske.
Eksempel 68
Fremstilling af 2-(4-brombutyl)-5-c-lor-l,2-benzo-5 isothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid ,0 0,05 Mol 5-chlor-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-l,l--dioxid sættes til en suspension af 0,05 mol NaH i 100 ml DMF. Derefter tilsættes der 0,2 mol 1,4-dibrombutan. Bian- 15 dingen omrøres ved 100°C i 1 time. Blandingen koncentreres, og remanensen renses over "Kieselgel 60”, hvorved der først elueres med cyclohexan og derpå med methylenchlorid/metha-nol (98:2).
Udbytte: 65% af det teoretiske. Smp.: 72-73°C (fra 20 isopropanol) .
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 25 69 2-(4-Brombutyl)-6-chlor-l,2-benzoisothiazol--3 (2H)on-1,1-dioxid o o 107 73% 70 35 2-(4-Brombutyl)-5-fluor-l,2-benzoisothiazol- -3 (2H)on-1,1-dioxid
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°c) (af teor.) DK 168740 B1 49 0 5 4’*1 75 54% 71 10 2-(4-Brombutyl)-6-fluor-l,2-benzoisothiazol- -3(2H)on-1,1-dioxid Ø r(CH2,4-Br //\ * 0 0 72-73 78% 72 2-(4-Brombutyl)-6-nitro-l,2-benzoisothiazol-20 -3(2H)on-1,1-dioxid
O
Y jfN-(CH2)4“Br 25 0 120-121 66% 73 2-(4-Brombutyl)-7-chlor-l,2,4-benzothiadiazin--3(4H)on-1,1-dioxid 30 02 “O-VlCBjl.-Br H ° 35 147,2 15% (fra isopropylether) 50 0 DK 168740 B1
Eksempel 74
Fremstilling af 2- (4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl)-butyl)-6-amino-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-di-oxid 5
O
<3-0“ 0* ♦o NH2 10 0,03 Mol 2-(4- (4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl) -6-nitro-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid opløses i 50 ml koncentreret saltsyre, og der tilsættes en opløsning af 0,13 mol SnCl2*2 H20 i 100 ml koncentreret saltsyre. 15 Efter at den eksoterme reaktion er afsluttet, omrøres der i 30 minutter. Blandingen hældes på is og filtreres, og krystallisatet vaskes med vand. Efter behandling med fortyndet natriumhydroxidopløsning udrystes basen med methylen-chlorid, opløsningsmidlet afdampes, og produktet fås som 20 farveløst krystallisat.
Eksempel 75
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl)-butyl)-6-acetamido-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-25 -dioxid
O
gk>(ch2,<-nCX^l 30 0Λ0 NH-CO-CH3
Til 0,06 mol 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--butyl)-6-amino-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid sæt-35 tes 200 ml eddikesyreanhydrid, og der omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Derefter inddampes der til tørhed, der tilsættes isopropylether, og der omrøres i 1 time. Dernæst 51 0 DK 168740 B1 filtreres der, og det farveløse krystallisat tørres i vakuum.
Udbytte: 91% af det teoretiske. Smp.; 162°C.
5 Eksempel 76
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl)-butyl)-6-ethoxycarbonylamino-l,2-benzoisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxid v=« ' ;sr^^TjH-cooc,H.
ti* **"0 25 15 0,01 Mol 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--butyl)-6-amino-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid opløses i 30 ml absolut pyridin, og der tilsættes under isafkøling 0,02 mol chlormyresyrealkylester. Dernæst får 20 blandingen lov til at antage stuetemperatur, og der omrøres i 12 timer. Opløsningsmidlet afdampes, der tilsættes isvand, og der udrystes flere gange med methylenchlorid.
Efter afdampning af opløsningsmidlet fås et farveløst krystallisat.
25 Udbytte: 53% af det teoretiske. Smp.: 160°C.
Eksempel 77
Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl )-butyl)-6-bis-(methansulfony1)-amino-1,2-benzoisothia-30 zol-3(2H)on-l,1-dioxid Q-Q- ,CH2,<-vXi '-N NN (SO-CH,) 2 35 O O 2 3 2 DK 168740 B1 52 0 0,01 Mol 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--butyl) -6-amino-l,2-benzoisothiazol-3 (2H) -1,1-dioxid opløses i 50 ml absolut pyridin, og under isafkøling tilsættes 0,023 mol methansulfonsyrechlorid. Dernæst får blan-5 dingen lov til at antage stuetemperatur, og der omrøres i 12 timer. Opløsningsmidlet afdampes, der tilsættes fortyndet natriumhydroxidopløsning, og der udrystes flere gange med methylenchlorid. Til rensning chromatograferes der på silicagel, og der elueres med CI^C^/CH^OH (10:1).
10 Udbytte: 23% af det teoretiske. Smp.: 167°C (sønder deling) .
Eksempel 78
Fremstilling af 2-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-15 nyl)-propyl-5-fluor-l,2-benzoisothiazol-3(2H)on-l,l-di-oxid \ /*1 h~(ch,),-n' if if \=N \-/ 2 3 20 c/ \> 0,03 Mol 5-fluor-2-(3-brompropyl)-1,2-benzoisothia-zol-3(2H)on-l,l-dioxid og 0,03 mol 1-(2-pyrimidinyl)-pipe-25 razin omrøres med 0,03 mol i 100 ml absolut DMF i 2 timer ved 50-60°C. Derefter koncentreres der, der sættes vand til remanensen, og basen ekstraheres med methylenchlorid. Til rensning chromatograferes der på silicagel, og elueringsmidlet er CE^Clj/CH^OH (98:2). Omkrystallisation 30 sker fra toluen.
Udbytte: 20% af det teoretiske. Smp.s 117-118°C.
35 DK 168740 B1 53 0 På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_f°c) (af teor.) 79 5 2-(3-(4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-l- -piperazinyl)-propyl)-1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1/1-di-oxid
O
io ci-OCK> '^-vQ
o o 185 52% 80 15 2-(2-(4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl)-l- -piperazinyl)-ethyl)-1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-di-oxid
O
30 C1^^C^(CH^-Ni]0 O o 186 10% I analogi med eksempel 18 fremstilles 25 Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°c) (af teor.) 81 2- (3- (4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl)-2--hydroxypropyl)-1,2-benzoisothiazol-3(2H)on-1,1-dioxid 30
O
35 108 42% DK 168740 Bl 54 0
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 82 2-(3-(4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidiny1)-1-5 -piperazinyl)-2-hydroxypropyl)-1,2-benzoisothiazol-3(2H) - on-l,l-dioxid 0
- . _ OH
Cl-/' V /VN n-ch0-ch-ch0-n \=/\jsr\_y 2 2 NS'V1 10 ^ ^ 0^ o 159 28%
Eksempel 83 15 Fremstilling af 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi- ny1)-butyl)-1,3,2-benzodithiazol-l,1,3,3-tetroxid °2 0,028 Mol 2-(4-brombutyl)-1,3,2-benzodithiazol-l,1,3,3-25 -tetroxid og 0,056 mol 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin omrøres i 125 ml absolut DMF i 6 timer ved 25°C. Derpå afkøles der til 0°C, under omrøring tildryppes 150 ml vand, og det udkrystalliserede materiale fraskilles ved sugning. Til rensning chromatograferes produktet på silicagel. Eluerings-30 midlet er eddikesyreethylester.
Udbytte: 31% af det teoretiske. Smp.s 178°C.
Eksempel 84
Fremstilling af 2-(4-brombutyl)-1,3,2-benzodithiazol-35 -1,1,3,3-tetroxid
O
DK 168740 B1 55 C SQ^ 5
Til 0,13 mol 1,2-benzendisulfonylchlorid i 720 ml absolut toluen sættes dråbevis under omrøring ved 25°C en opløsning af 0,65 mol ammoniak i 1050 ml absolut ethanol.
Der omrøres yderligere 1 time, en ringe uklarhed fjernes 10 ved filtrering over et kiselgurlag, og filtratet inddampes til tørhed. Der fås ammoniumsaltet af 1,3,2-benzodithiazol--1,1,3,3-tetroxid.
Udbytte: 91% af det teoretiske. Smp.: 246-247°C.
0,06 Mol af ammoniumsaltet og 0,25 mol 1,4-dibrom-15 .butan omrøres i 130 ml absolut DMF i 5 timer ved 130-140°C. Efter afkøling inddampes der på en rotationsfordamper, og resterende 1,4-dibrombutan fjernes ved vanddampdestillation. Reaktionsproduktet optages i methylenchlorid, renses søjle-chromatografisk på silicagel (elueringsmiddel C^C^/cyclo-20 hexan (7:3)) og omkrystalliseres til sidst fra isopropanol. Udbytte: 35% af det teoretiske. Smp.: 82-83°C.
Eksempel 85
Fremstilling af 2- (3- (4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)-25 -propyl)-7-methoxy-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid 30
H
0,01 Mol 2-(3-brompropyl)-7-methoxy-l,2,4-benzothia-35 diazin-3(4H)on-1,1-dioxid, 0,012 mol 1-(2-pyrimidinyl)- -piperazin og 0,01 mol triethylamin opløses i 30 ml DMF og opvarmes til 60°C under omrøring i 1,5 timer. Derefter til- DK 168740 B1 56 0 sættes der 15 ml vand, og reaktionsblandingen afkøles til 0°C. Det herved udkrystalliserede materiale fraskilles ved sugning, udrøres med isopropanol, fraskilles igen ved sugning og tørres i vakuum.
5 Udbytte: 53% af det teoretiske. Smp.: 178°C.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 10 86 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--4-phenyl-l, 2,4-benzothiadiazin-3 (4H) on-1,1-dioxid /=* r~\ (v />- N n-(ch2)3-n Yv] ,5 W 2 ό 129 84% 87 20 2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)- -4-phenyl-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid °2 0 227 76% 88 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)-30 -7-chlor-l, 2,4-benzothiadiazin-3 (4H) on-1,1-dioxid O-O-“=·;; 208 55%
35 H
DK 168740 B1 57 0
Eksempel 89
Fremstilling af 2-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)--propyl)-4-methyl-7-methoxy-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on--1,1-dioxid 5 sijQr°Ch 10 0,028 Mol 2-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl )-7-methoxy-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid opløses i 150 ml absolut DMF, 0,028 mol natriumhydrid sættes 15 til opløsningen, og der omrøres i 0,25 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes der 0,028 mol methyliodid, og der omrøres yderligere 2 timer ved 25°C. Ved dråbevis tilsætning af i alt 18 ml vand udskilles produktet krystallinsk. Til rensning omkrystalliseres der fra isopropanol.
20 Udbytte: 40% af det teoretiske. Smp. 146°C.
På analog måde fremstilles:
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) 25 90 2-(3-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-propyl)--7-chlor-4-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid CH3 128 72% 35 DK 168740 B1 58 0
Eksempel 91
Fremstilling af 2-(3-brompropy1)-7-methoxy-l,2,4--benzothiadiazin-3(4H)on-1,1-dioxid °2 5 ^>N"(CH2,3“Br
H
10 0,03 Mol 7-methoxy-l,2,4-benzothiadiazin-3(4H)on-1,1- -dioxid opløses i 50 ml absolut DMF, og der tilsættes 0,03 mol natriumhydrid. Efter 15 minutter, er natriumsaltdannelsen afsluttet. Der tildryppes dernæst 0,06 mol 1,3-dibrom-propan, og der opvarmes i 2 timer til 80°C. Derefter afde- 15 stilleres opløsningsmidlet, og remanensen renses ved søjle-chromatografi på silicagel. Som elueringsmiddel anvendes en CH2Cl2/CH3OH-blanding (98:2).
Udbytte: 46% af det teoretiske. Smp. 166°C.
20 På analog måde fremstilles:
Ek s empe1 Smp. Udbytte nr._Formel_;_(°C) (af teor.) 92 2-(3-Brompropyl)-4-phenyl-l,2,4-benzothiadiazin- 25 -3(4H)on-1,1-dioxid " o 138 48% 93 2-(4-Brombutyl)-4-phenyl-l,2,4-benzothiadiazin--3 (4H)on-1,1-dioxid • 35 59 0 DK 168740 B1
Eksempel Smp. Udbytte nr._Formel_(°C) (af teor.) °2
aS'N-(CH2)4-Br N^O
ό ^ 93 51% 10 Eksempel 94
Fremstilling af N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl)-butyl)-2-(acetylamino)-benzensulfonsyreamid /=\ ^-\ o2 1^vj'<cb^4-nb-sy^ CHjCO-NH^s^ 20 0,02 Mol N- (4- (4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- -butyl)“2-aminobenzensulfonsyreamid og 0,5 mol eddikesyre-anhydrid omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Der inddampes til tørhed, remanensen overhældes med koncentreret vandig ammoniakopløsning, og basen udrystes med methylen-25 chlorid. Til rensning chromatograferes der på silicagel. Elueringsmidlet er CE^C^/CH^OH (9:1). Materialet omkrystalliseres fra isopropanol.
Udbytte: 37% af det teoretiske. Smp.: 99°C.
30 Eksempel 95
Fremstilling af N-acetyl-N-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l--piperazinyl)-butyl)-2- (acetylamino)-benzensulfonsyreamid ,, r~\ ?och3 vN/>_ wN“1CH^~N-s°2y^ CH3CO-NH^s^ DK 168740 B1 60
O
0,01 Mol N-(4-(4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyi)--butyl)-2-aminobenzensulfonsyreamid opløses i 0,25 mol eddikesyreanhydrid og opvarmes i 3 timer til 100°C. Der inddampes til tørhed, remanensen overhældes med koncentre-5 ret vandig ammoniakopløsning, og basen udrystes med methy-lenchlorid. Til rensning omkrystalliseres der fra isopro-panol.
Udbytte: 47% af det teoretiske. Smp.s 152°C.
10 Eksempel 96
Fremstilling af 1-(3-nitrophenyl)-3-(3-(4-(2-pyrimidinyl)--1-piperazinyl)-propyl)-quinazolin-2,4(IH,3H)dion
O
0¾ "Vi' 3-D
61, 20
Til 0,0874 mol 2-(3-nitrophenylamino)-benzoylchlorid i 650 ml tørt dioxan sættes 0,096 mol 1-(3-aminopropyl)-4--(2-pyrimidinyl)-piperazin, og der opvarmes i 1 time under 25 tilbagesvaling. De ved afkølingen udfældede krystaller fra-filtreres og opløses i vand, og kaliumhydrogencarbonat sættes til den vandige fase, som ekstraheres med dichlormethan.
Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes, og den tørrede remanens udrøres med diisopropylether og pe-30 troleumsether.
Udbytte af substitueret glutamid: 44% af det teoretiske. Smp. 101-103°C.
0,0076 Mol af det ovenfor beskrevne amid suspenderes i 75 ml tørt tetrahydrofuran, der tilsættes 0,0152 mol na-35 triumhydrid og efter afsluttet hydrogenudvikling 0,0228 mol carbonyldiimidazol, og den grødagtige reaktionsblanding omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hydro- DK 168740 B1 61 0 lyseres ved tilsætning af vand/ produktet ekstraheres med dichlormethan, den efter afdampning af opløsningsmidlet tilbageblevne remanens omkrystalliseres fra dichlormethan/-petroleumsether, og det krystallinske produkt tørres i 3 5 dage ved 70°C i vakuum.
Udbytte: 67,5% af det teoretiske. Smp.: 110-*115°C.
10 15 20 25 30 35

Claims (3)

  1. DK 168740 B1 62 Patentkrav ; 1.
  2. 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel (II) 5 yC\« W ^ di. TI 10 hvori R betyder trifluormethyl, fluor, iod, 4-methoxyphe-nyl, 4-chlorphenyl, 3-(trifluormethyl)-phenyl, 2-chlor-6--fluorphenyl eller indol-3-yl. 2. 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel (IV) 15 R— ft 'V-N A-NH, lIV) \=/ v_y 2 1" 20 hvori R betyder trifluormethyl, chlor, iod, fluor, phenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorphenyl, 3-- (trifluormethyl) -phenyl, 2-chlor-6-fluorphenyl,. indol-3--yl, og A betyder en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis methylen, ethylen, n-propylen, n-butylen, 2-25 -methyl-n-propylen eller 2-hydroxy-n-propylen.
  3. 3. 2-Pyrimidinyl-l-piperazinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel (VIII) 30 *'J~\ /~\ A\ \=.N '-/ \==V^R3 (VIII) 8Å< 35 hvori A betyder en alkylengruppe med 1-6 carbonatomer eller 2- DK 168740 B1 63 hydroxy-n-propylen, R1 betyder hydrogen, trifluormethyl, alkoxy med l-*4 car-bonatomer, trifluormethoxy, hydroxy, halogen, cyano, nitro, amino, eventuelt substitueret med 1 eller 2 methyl- eller 5 ethylgrupper, eller betyder acetylamino, benzoylamino, indol- 3-yl eller phenyl, idet phenylgruppen kan være substitueret én eller flere gange med methoxy, ethoxy, nitro, halogen, trifluormethyl, amino, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, acetylamino eller benzoylamino, 10 og R^ er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, phenyl, eller hydroxy, halogen, cyano, nitro, amino, idet nitrogenatomet i aminogruppen er substitueret med 1 eller 2 methyl- eller ethylgrupper, eller betyder methylsulfonamido, benzen- eller toluensulfonamido, 15 acetylamino, ethoxycarbonylamino, carboxyl, methoxy- eller ethoxycarbonyl, phenoxycarbonylamino, carbamoyl eller sulf-amoyl, X betyder carbonyl eller sulfonyl, og R4 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt nitrosubstitueret phenyl. 20 25 30
DK031092A 1983-06-18 1992-03-06 2-Pyrimidinyl-1-piperazin-derivater DK168740B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833321969 DE3321969A1 (de) 1983-06-18 1983-06-18 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3321969 1983-06-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK31092D0 DK31092D0 (da) 1992-03-06
DK31092A DK31092A (da) 1992-03-06
DK168740B1 true DK168740B1 (da) 1994-05-30

Family

ID=6201759

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK295984A DK165447C (da) 1983-06-18 1984-06-15 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem
DK031092A DK168740B1 (da) 1983-06-18 1992-03-06 2-Pyrimidinyl-1-piperazin-derivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK295984A DK165447C (da) 1983-06-18 1984-06-15 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4818756A (da)
EP (1) EP0129128B1 (da)
JP (1) JPH0660165B2 (da)
KR (1) KR920000761B1 (da)
AT (1) ATE58534T1 (da)
AU (1) AU569086B2 (da)
CA (1) CA1300624C (da)
DE (2) DE3321969A1 (da)
DK (2) DK165447C (da)
ES (6) ES8600275A1 (da)
FI (1) FI82936C (da)
GR (1) GR82211B (da)
HU (1) HU196391B (da)
IL (1) IL72120A (da)
NZ (1) NZ208529A (da)
PH (1) PH22960A (da)
PT (1) PT78751B (da)
ZA (1) ZA844585B (da)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
HUT43600A (en) * 1985-06-22 1987-11-30 Sandoz Ag Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
DE3720074A1 (de) * 1987-06-16 1988-12-29 Bayer Ag Mittel zur verhinderung von rangkaempfen bei schweinen
MX173180B (es) * 1987-10-26 1994-02-07 Pfizer Procedimiento para preparar agentes ansioliticos
DE3736974A1 (de) * 1987-10-31 1989-05-11 Troponwerke Gmbh & Co Kg Verwendung von 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivaten
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
ATA39088A (de) * 1988-02-18 1990-06-15 Binder Dieter Dr Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
EP0330263A1 (en) * 1988-02-25 1989-08-30 Merck & Co. Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
US5482940A (en) * 1988-05-24 1996-01-09 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5106849A (en) * 1988-05-24 1992-04-21 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
WO1990008148A1 (en) * 1989-01-23 1990-07-26 Pfizer Inc. Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
US5382583A (en) * 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US5258379A (en) * 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5021569A (en) * 1990-06-12 1991-06-04 American Home Products Corporation 4-azatricyclo[4.3.1.1(3,8)]undecylarylpiperazines with anxiolytic activity
US5077293A (en) * 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
US5204465A (en) * 1990-12-18 1993-04-20 Lonza Ltd. Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives
US5200520A (en) * 1990-12-18 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives
US5140018A (en) * 1991-05-07 1992-08-18 Abbott Laboratories 1,3,2-benzodithiazole-1-oxide compounds
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5849148A (en) * 1993-08-12 1998-12-15 Ancon Chemical Pty. Ltd. Distributor plate and evaporator
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
EP0789020B1 (en) * 1996-02-01 2000-04-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing dioxoquinazolines
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
DE60130677T2 (de) * 2000-11-29 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis 1-(2-m-methansulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine und ihre akzeptablen pharmazeutischen salze und solvate und ihre verwendung zur behandlung von inkontinenz
US6833377B2 (en) * 2001-02-05 2004-12-21 Gevys Pharmaceuticals Ltd. Composition and method for potentiating drugs
US20050192220A1 (en) * 2001-02-05 2005-09-01 Gevys Pharmaceuticas Ltd. Composition and method for potentiating drugs
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
JP2012516355A (ja) 2009-01-28 2012-07-19 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧＬｕＲ４アロステリック増強剤としての置換された１，１，３，３−テトラオキシドベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジチアゾール、組成物、および神経機能不全を治療する方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2519715A (en) * 1947-11-12 1950-08-22 American Cyanamid Co 1-carbamyl-4-heterocyclopiperazines
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
OA06083A (fr) * 1977-11-09 1981-06-30 Science Union & Cie Ste Franca Nouvelles pipérazines disubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
JPS57197265A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Eisai Co Ltd Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4620006A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines
US4620002A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company 2-pyrimidyl alkanesulfonates
JPS5995267A (ja) * 1982-11-25 1984-06-01 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity

Also Published As

Publication number Publication date
ES542319A0 (es) 1986-06-01
DK295984D0 (da) 1984-06-15
HUT34746A (en) 1985-04-28
KR850000433A (ko) 1985-02-27
ATE58534T1 (de) 1990-12-15
EP0129128A3 (en) 1985-05-22
KR920000761B1 (ko) 1992-01-21
AU2929384A (en) 1984-12-20
CA1300624C (en) 1992-05-12
DK31092D0 (da) 1992-03-06
IL72120A (en) 1989-09-28
JPS6023373A (ja) 1985-02-05
DK295984A (da) 1984-12-19
DE3483629D1 (de) 1991-01-03
PH22960A (en) 1989-02-03
IL72120A0 (en) 1984-10-31
PT78751B (en) 1986-07-14
DK165447B (da) 1992-11-30
ES8607285A1 (es) 1986-06-01
DK165447C (da) 1993-04-13
AU569086B2 (en) 1988-01-21
ES542323A0 (es) 1985-12-16
FI82936C (fi) 1991-05-10
FI842419A (fi) 1984-12-19
US4818756A (en) 1989-04-04
FI82936B (fi) 1991-01-31
ES8603466A1 (es) 1985-12-16
DE3321969A1 (de) 1984-12-20
NZ208529A (en) 1989-01-27
ES8603464A1 (es) 1985-12-16
HU196391B (en) 1988-11-28
GR82211B (da) 1984-12-13
ES542320A0 (es) 1985-12-16
PT78751A (en) 1984-07-01
US4937343A (en) 1990-06-26
US4988809A (en) 1991-01-29
FI842419A0 (fi) 1984-06-14
JPH0660165B2 (ja) 1994-08-10
DK31092A (da) 1992-03-06
EP0129128B1 (de) 1990-11-22
ES542322A0 (es) 1985-12-16
EP0129128A2 (de) 1984-12-27
ES542321A0 (es) 1985-12-16
ES533338A0 (es) 1985-08-01
ES8603465A1 (es) 1985-12-16
ES8603467A1 (es) 1985-12-16
US5314884A (en) 1994-05-24
ZA844585B (en) 1985-02-27
ES8600275A1 (es) 1985-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168740B1 (da) 2-Pyrimidinyl-1-piperazin-derivater
CA1184188A (en) Aryloxypropanolamines
EP2597088B1 (en) P2x4 receptor antagonist
CZ17094A3 (en) BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT1a AND 5-HT2 ANTAGONISTS
CA2333927A1 (en) Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
AU2005225471A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
CN101203494A (zh) 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
CA2178548A1 (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione, tetrahydro-quinazolinedione derivatives as .alpha.1 adrenergic receptor antagonists
US20120329784A1 (en) Compounds and methods
US8680110B2 (en) P2X4 receptor antagonist
CA2040235A1 (en) Benzimidazolinone derivatives
US20130178625A1 (en) P 2 x 4 receptor antagonist
AU2002325242B2 (en) Quinazoline derivatives which promote the release of parathyroid hormone
AU2009227111A1 (en) Novel 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof.
JPH05194441A (ja) 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途
CA2779989A1 (en) Quinazoline compounds
CA2575785A1 (en) 5-ht7 receptor antagonists
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
US7211584B2 (en) 5-HT7 receptor ligands
US3808210A (en) Naphthyloxy hydroxypropylamino-alkyl piperazines
Alagarsamy et al. Synthesis and pharmacological investigation of novel 4‐(4‐Ethyl phenyl)‐1‐substituted‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐quinazolin‐5‐ones as new class of H1‐antihistaminic agents
JP2003512372A (ja) テトラヒドロベンゾインドロン誘導体、それらの製造および５−ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
SK131193A3 (en) Heterocyclic compounds with antiasthmatic/antialergic, antiinflammatic positive inotropic and blood pressure lowering effect
ES2257167B1 (es) Inhibidores del receptor 5-ht7.
KR20010049474A (ko) 신규의 아릴피페라지닐알킬-3(2ｈ)-피리다지논

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed