DK160043B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160043B DK160043B DK040883A DK40883A DK160043B DK 160043 B DK160043 B DK 160043B DK 040883 A DK040883 A DK 040883A DK 40883 A DK40883 A DK 40883A DK 160043 B DK160043 B DK 160043B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thiophene
- compound
- oil
- benzo
- methylbenzo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Refuge Islands, Traffic Blockers, Or Guard Fence (AREA)
Description
DK :b
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer med den almene formel I
CH3
?.4-—Π I
n —t-----1- CH- -CH-rH-r=r-R-> J 3 .....
hvor R3 betegner tertiær ^-alkyl eller C^ ^-alkenyl; R4 betegner hydrogen; halogen; C^ ^-alkynyl; cyano; formyl; 10 alkylcarbonyl; ^-aV&yl, som eventuelt er substitueret med halogen eller hydroxy; eller ^-alkenyl, som eventuelt er substitueret med halogen; idet R4 er i 2-, 3- eller 4-stilling; og R3 betegner hydrogen, chlor eller brom; og hvor sidekæden, der bærer R3, er i 4- eller 7-stilling, 15 eller et syreadditionssalt deraf.
Europæisk publiceret patentansøgning nr. 0.024.587 beskriver en lang række aromatiske allylaminer med kemoterapeutisk virkning, især antimycotisk virkning, uden specifikt at beskrive forbindelser af den type, der er omfattet af den foreliggende opfindelse. Af de i EP-20 skriftet omhandlede forbindelser er den i forhold til de her omhandlede forbindelser nærmest liggende forbindelse N-(3-benzo[b]thiophen-methyl)-N-methyl-non-2-en-4-ynyl-l-amin. Denne forbindelse adskiller sig fra de her omhandlede forbindelser ved, at sidekæden er 3-sub-stitueret, har n-butyl som terminal gruppe og ikke bærer øvrige 25 substituenter på ringsystemet. Det har nu vist sig fx i tests som de nedenfor beskrevne, at de her omhandlede forbindelser ikke alene har kraftig virkning mod dermatophyter, men også en overraskende høj virkning mod Candida spp., som ikke udvises i samme grad af de forbindelser, der er beskrevet i EPO skrift nr. 0.024.587.
DK 160043 B
2
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel II
—i iH3 R4*“-=_L- CHo-NH 11 R5— 5
hvor R4 og R5 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
A - CH2 - CH = CH - C = c - R3 III
hvor A betegner en fraspaltelig enhed, og R3 har den ovenfor anførte 10 betydning, eller
b) en forbindelse med den almene formel IV
^-n r4--n:z_--ch2-a iv
15 hvor R4, R5 og A har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel V
C«3
HN - CH2 - CH = CH - C = C - R3 V
hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, 20 og den således dannede forbindelse isoleres i fri baseform eller i form af et syreadditionssalt.
3
DK 1 ‘5 O G-i 3 B
Fremgangsmådevariant a) og b) udføres på sædvanlig måde, fx i et opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne, fx en lavere alkohol såsom ethanol, eventuelt i blanding med vand; et aromatisk carbonhydrid såsom benzen eller toluen; en cyclisk ether 5 såsom dioxan; eller et carboxylsyre-dialkylamid såsom dimethylform-amid, og ved reaktionstemperaturer, der ligger mellem stuetemperatur (hvilket foretrækkes) og reaktionsblandingens kogetemperatur. En fraspaltelig enhed A kan fx være halogen, fx chlor eller brom, eller en organisk sulfonyloxygruppe med 1-10 carbonatomer, fx alkarylsul-10 fonyloxy såsom tosyloxy eller alkylsulfonyloxy såsom mesyloxy. Reaktionen udføres bekvemt, når det er hensigtsmæssigt, i nærværelse af et syrebindende middel, fx et alkalimetal- eller jordalkalimetal-hydroxid eller -carbonat, fx natrium- eller kaliumcarbonat.
Forbindelserne med formlen I kan på sædvanlig måde omdannes til deres 15 syreadditionssalte og vice versa.
Forbindelser med formlen I og deres mellemprodukter kan fås i form af isomerblandinger af de forskellige cis/trans-isomerer, som kan adskilles på sædvanlig måde.
En alkynyl- eller alkenylgruppe kan være ligekædet eller forgrenet og 20 har 2-4 carbonatomer som ringsubstituenten R^, mens alkenyl som R3 har 2-6 carbonatomer, og eksempler herpå er vinyl og ethynyl som ringsubstituenten R4 og allyl (fortrinsvis β-allyl) som R3. Tertiære alkylgrupper som R3 indeholder 4-6 carbonatomer, fx tert.butyl.
Halogen betegner fx fluor, chlor eller brom, navnlig chlor eller 25 brom.
Udgangsmaterialerne med formlen II er for en dels vedkommende hidtil ukendte og kan fremstilles på sædvanlig måde, fx ved omsætning af en forbindelse med formlen VI
4
DK 160C43 B
ζ4: -CHrHal VI
med en forbindelse med formlen VII
5 CH3 - NH2 VII
i hvilke almene formler R4 og R5 har den under formel I anførte betydning, og Hal betegner halogen.
Denne fremgangsmåde kan udføres analogt med de ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter a) og b).
10 Udgangsmaterialerne med formlerne III og V er for en dels vedkommende hidtil ukendte og kan fremstilles på sædvanlig måde, fx ifølge nedenstående reaktionsskema: HC Ξ C - R3.
i BuLi/hexan VIII
Me® ®C = C - R3 1 + OHC.CH = CH2 h2c=ch-ch-c=c-r3
OH
JHA
A-CH2-CH=CH-CHC - R3 III
CH3 |+ch3nh2
HN-CH2-CH=CH-CSC - R3 V
& 15 (R3 og A har den ovenfor anførte betydning, og Me = metalkation)
Reaktionsbetingelserne er sådanne, som sædvanligvis anvendes ved sådanne reaktioner, hvorhos de forskellige mellemprodukter, om øn- 5
DK 1600*3B
sket, kan omsættes yderligere uden isolering. Når isolering foretages, udføres den på sædvanlig måde.
De øvrige udgangsmaterialer og mellemprodukter er enten kendte eller kan fremstilles på kendt måde.
5 Forbindelser med formlen I har kemoterapeutisk virkning. De udviser især antimycotisk virkning, hvilket er vist in vitro på forskellige familier og typer af myceter, herunder Trichophyton spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Sporotrix schenkii og især Candida spp., med koncentrationer på fx 0,1-25 /ig/ml, og in vivo på den eksperimentelle 10 hud-mycosismodel på marsvin. Teststoffet administreres dagligt i 7 dage startende 24 timer efter infektionen, enten ved lokal applikation ved at gnide teststoffet (optaget i polyethylenglycol) på hudoverfladen, eller peroralt eller subcutant, hvor teststoffet administreres som en suspension. Candida-virkningen er vist in vivo under 15 anvendelse af sædvanlige intravaginal/intrauterin- eller disseminerede infektionsmodeller på mus eller rotter. Virkningen er vist efter lokal applikation med koncentrationer på fx 0,01-0,5%. Den orale virkning er vist in vivo på marsvine-trichophytosis ved doser på fx 2-70 mg/kg.
20 Forbindelserne er derfor indiceret til anvendelse som kemoterapeutiske midler, især som antimycotiske midler.
En indiceret daglig dosis ligger på ca. 70-2000 mg administreret fx i enhedsdosisformer indeholdende ca. 17,5-1000 mg 2-4 gange daglig eller i retardform. Det aktive stof kan også administreres topisk.
25 Forbindelserne kan anvendes i fri baseform eller i form af kemoterapeutisk tolerable syreadditionssalte. Sådanne saltformer udviser samme aktivitetsgrad som de frie baseformer. Egnede saltformer er fx hydrochlorid, hydrogenfumarat eller naphthalen-l,5-disulfonat.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er 30 derfor nyttige til behandling af sygdomme eller infektioner, der er forårsaget af myceter, idet der fx til en patient, der har brug for en sådan behandling, administreres en effektiv mængde af en forbin-
DK 160043B
6 delse med formlen I eller et kemoterapeutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf, ligesom de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I eller kemoterapeutisk tolerable syreadditionssalte deraf er nyttige til anvendelse som kemo-5 terapeutiske midler, især som antimycotika.
Forbindelserne kan blandes med sædvanlige kemoterapeutisk tolerable fortyndingsmidler og bærestoffer og, eventuelt, andre excipienser, og de kan administreres fx oralt i form af tabletter eller kapsler. Forbindelserne kan alternativt administreres topisk (i sædvanlige former 10 såsom salver eller cremer), parenteralt eller intravenøst. Koncentrationerne af det aktive stof vil naturligvis variere alt afhængig af den anvendte forbindelse, den ønskede behandling og administrationsformens natur. Der opnås imidlertid generelt tilfredsstillende resultater fx med topiske applikationsformer i koncentrationer på 0,05-5, 15 især 0,1-1, vægtprocent.
Foretrukne betydninger af symbolerne er: R3 = a) tert.C^ g-alkyl b) tert.butyl eller tert.pentyl, især tert.butyl c) g-alkenyl 20 d) allyl, især /3-allyl R4 = hydrogen eller a) 2-alkyl> især methyl b) halogen, især chlor c) 2-halogenalkyl, især CF3 25 d) C2 g-alkylcarbonyl, især acetyl
e) C 2_hydroxyalkyl> især -CH2OH
f) cyano g) formyl h) C2 ^-alkenyl (fx vinyl), eventuelt halogensubsti- 30 tueret i) C2 ^-alkynyl, fx ethynyl R5 = hydrogen eller a) chlor b) brom 7 DK 1(ΪΠ043Β hvorhos det ene af symbolerne og R5 fortrinsvis betegner hydrogen.
Aminoalkylsidekæden er knyttet til benzenringen i 4- eller 7-stil-lingen, hvorhos 7-stillingen navnlig foretrækkes. Substituenter, der forekommer som R4, sidder fortrinsvis i thienylringen, dvs. i stil-5 ling 2 og/eller 3.
Forbindelser, i hvilke dobbeltbindingen nærmest nitrogenet i sidekæden har trans (E)-konfiguration, foretrækkes.
En særlig foretrukken enkelt forbindelse er (E) -N- (3-chlor-7-benzo[b] thienylmethyl) -N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-10 en-4-ynamin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 N-(7-Benzo[b]thienylmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-15 ynamin i (E)- og (Z)-form (forbindelse henholdsvis la) og lb); fremgangsmådevariant a)) 12 g l-brom-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-yn dryppes til en blanding af 10,5 g N-(7-benzo[b]thienylmethyl)methylamin, 8,2 g kaliumcarbonat og 100 ml dimethylformamid og omrøres natten over. Reaktionsblandingen 20 filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum. Remanensen fordeles mellem ether og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning, og den organiske fase tørres, inddampes på rotationsfordamper og chromatograferes over silicagel (eluant: toluen/ethylacetat i forholdet 4:1). Derved fås først (E)- og derefter (Z)-isomeren i form 25 af olier. (E)-Hydrochloridet smelter ved 148-158°C.
8
DK 1 60043 B
EKSEMPEL 2 N- ( 3 - Chlor - 7 -benzo [b ] thienylmethyl) -N-methyl -6,6- dimethyl -hept- 2 -en-4-ynamin i (E)- og (Z)-form (forbindelse henholdsvis 2a) og 2b); fremgangsmådevariant b)) 5 690 mg N-(6,6-dimethyl-hept-2-en-4-ynyl)methylamin opløst i dimethyl- formamid dryppes til 1,4 g 7-brommethyl-3-chlorbenzo[b] thiophen og 480 mg natriumcarbonat i 40 ml dimethylformamid og omrøres natten over. Reaktionsblandingen inddampes under vakuum, og remanensen optages i ether/vand. Den organiske fase vaskes med mættet NaHC03, 10 tørres og koncentreres ved inddampning. Remanensen chromatograferes over silicagel (eluant: toluen/ethylacetat i forholdet 95:5), hvorved der først fås (E)- og derefter (Z)-isomeren i form af olier. (E)-Hydrochloridet smelter ved 180-184°G.
Nedenstående forbindelser med formlen I kan fremstilles analogt med 15 eksempel 1 og 2.
I nedenstående tabel er overskrifterne erstattet med store bogstaver, hvor A = forbindelsens nr., B = R3, C = R4, D = R5, E = den R3-bærende sidekædes stilling, F = konfiguration og G = fysiske data.
AB C D E F G
20 3 a) -C(CH3)3 Η H 3 E olie, smp.*4
160-165°C
b) Z olie g2h5 25 4 a) -C(CH3)2 Η H 3 E olie b) Z olie |2Hs 5 a) -C(CH3)2 Η H 7 E olie, smp.
128-131°C
30 b) Z olie 9 DK ^-,00438
6 a) -C(CH3)3 3-Br H 7 E smp. 51-57°C
*) smp. =
168-174°C
b) Z olie
5 7a) -C(CH3)3 4-Br H 7 E smp. 55-58°C
8 a) -C(CH3)3 2-C1 H 7 E smp. 67-70°C
b) Z olie , *) 9 a) -C(CH3)3 Η H 4 E olie, smp. =
182-187°C
10 b) Z olie 10 -C(CH3)3 3-F H 7 E olie, smp. =
150-170°C
*) = 11 a) -C(CH3)3 3-C1 H 4 E olie, smp.
181-183°C
15 b) Z olie 12 a) -C(CH3)3 3-CF3 H 7 E olie, smp.
175-188°C
b) Z olie 13 -C(CH3)3 2-F H 7 E olie, smp.*5-
20 141-151°C
14 -C(CH3)3 2-C1 H 4 E olie, smp.*D
195-206°C
15 a) -C(CH3)3 3-COCH3 H 7 E smp.101-107°C
b) Z olie *) 25 16 a) -C(CH3)3 3-CH3 H 7 E olie, smp. =
185-187°C
b) Z olie 17 a) -C=CH2 Η H 7 E olie, smp. =
Ϊη3 134-143°C
30 b) Z olie 18 -C(CH3)3 3-CH2OH H 7 E olie 19 -C(CH3)3 3-CHO H 7 E olie
20 a) -C(CH3)3 2-C1 3-C1 7 E smp. 82°C
b) Z olie 35 21 a) -C(CH3)3 3-CN H 7 E olie, smp.
188-192°C
b) Z olie 22 -C(CH3)3 3-CH=C(Br)2 H 7 E olie, smp.^ =
118-125°C
DK 160043 B
10 23 -C(CH3)3 3-C=CH H 7 E olie *) = hydrochloridets smeltepunkt NMR-Spektrer (S, CDC13, TMS-Standard): la) E 7,7 (dd, J = 7 og 2Hz,. IH); 7,2-7,5 (m, 4H) ; 6,16 5 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,66 (dt, J = 16 og 2x1Hz, IH); 3,74 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 og 1Hz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
b) Z 7,7 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 7,15-7,45 (m, 4H); 6,04 (dt, J = 11 og 2x7Hz, IH); 5,6 (dt, J = 11 og 2x1Hz, 10 IH); 3,78 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 og 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
2a) E 7,78 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt, J = 16 og 2x6Hz, IH); 5,65 (dt, J = 16 og 2x1Hz, IH); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6 og 1Hz, 15 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
b) Z 7,78 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,05 (dt, J = 11 og 2x6,5Hz, IH); 5,63 (dt, J = 11 og 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,33 (dd, J = 6,5 og 1Hz, IH); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
20 3 a) E 7,8-8,05 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt, J = -16 og 2x6,5Hz, IH); 5,66 (dt, J = 16 og 2x1Hz, IH); 3,7 (s, 2H); 3,1 (dd, J = 6,5 og 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H)\ b) Z 7,8-8,0 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,0 (dt, J = 11 25 og 2x6,5Hz, IH); 5,63 (dt, J = 11 og 2xlHz, IH); 3,72 (s, 2H); 3,3 (dd, J = 6,5 og 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
11
DK 1600^3B
4 a) E 7,8-8,1 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,18 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,7 (dt, J - 16 og 1Hz, IH); 3,72 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,5 og 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,3-1,6 (psqu., 2H); 1,20 (s, 9H); 1,0 (s, 3H).
5 b) Z 7,8-8,1 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,04 (dt, J = 11 og 2x7Hz, IH); 5,67 (dt, J = 11 og 2x1Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 7 og 1Hz, 2H); 2,3 (s, 3H); 1,3-1,6 (psqu., 2H); 1,22 (s, 9H); 1,02 (t, 3H).
10 5 a) E 7,78 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 4H); 6,20 (dt, J = 16 og 2x6,4Hz, IH); 5,70 (dt, J = 16 og 2x1Hz, IH); 3,77 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,4 og 1Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,3-1,6 (m, 2H); 1,18 (s, 6H); 0,98 (ps.t, 3H).
15 b) Z 7,88 (dd, J = 6,5 og 2,5Hz, IH); 7,2-7,5 (m, 4H) ; 6,1 (dt, J = 11 og 2x7Hz, IH); 5,65 (dt, J = 11 og 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 7 og 1Hz, IH); 2,26 (s. 3H); 1,3-1,7 (m, 2H); 1,2 (s, 6H); 1,0 (ps.t, 3H).
20 6 a) E 7,77 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,18 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,66 (dt, J = 16 og 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,1 (dd, J = 6,5 og 1Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
b) Z 7,88 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,05 25 (dt, J - 11 og 2x6Hz, IH); 5,64 (dt, J = 11 og 2x1Hz, IH); 3,8 (s, 2H); 3,3 (dd, J - 6 og 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
7a) E 7,25-7,6 (m, 4H); 7,22 (dt, J - 16 og 2x7Hz, IH); 6,70 (dt, J = 16 og 2x1Hz, IH); 3,96 (s, 2H); 3,17 30 (dd, J = 7 og 1Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
DK 160043 B
12 8a) E 7,58 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 7,1-7,4 (m, 3H); 6,20 (dt, J = 16 og 2x7Hz, IH); 6,65 (dt, J = 16 og 1Hz, IH); 3,68 (s, 2H); 3,08 (dd, J = 7 og 1Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
5 b) Z 7,58 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 7,1-7,4 (m, 3H); 6,08 (dt, J = 11 og 2x7Hz, IH); 5,64 (dt, J = 11 og 2x1Hz, IH); 3,72 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 og 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
9a) E 7,5-7,85 (m, 2H); 7,2-7,45 (m, 3H); 6,12 (dt, J = 10 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,64 (dt, J = 16 og 2x1Hz, IH) ; 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 og 1Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,2 (s, 9H).
b) Z 7,5-7,8 (m, 2H); 7,1-7,4 (m, 3H); 5,96 (dt, J = 11 og 2x6,5Hz, IH); 5,6 (d, J = 11Hz, IH); 3,78 15 (s, 2H); 3,30 (d, J = 6,5Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
10 a) E 7,70 (dd, J - 7,5 og 2,0Hz, IH); 7,38 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,28 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 6,84 (d, J = 2,5Hz, IH); 6,19 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,68 20 (dt, J = 16 og 2 x 1,5Hz, IH); 3,76 (s, 2H) ; 3,10 (dd, J = 6,5 og 1,5 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
11 a) E 7,73 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 7,42 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 7,32 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,31 (s, 25 IH); 6,12 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,65 (dt, J = 16 og 2x1,5Hz), IH); 4,15 (s, 2H); 3,16 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, IH); 2,23 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
b) Z 7,73 (dd, J - 7,5 og 2,0Hz, IH); 7,42 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 7,32 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,32 (s, 30 IH); 6,0 (dt, J = 11 og 2x7Hz, IH); 5,63 (dt, J = 11 og 2x1,2Hz, IH); 4,19 (s, 2H); 3,42 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,26 (s, 9H).
13 DK -^0043 0 12 a) E 7,90 (s, IH); 7,86 (IH); 7,42 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,25 (IH); 6,16 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,65 (d, J = 16 og 2x1,5Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
5 b) Z 7,89 (s, IH); 7,86 (IH); 7,42 (t, 2x7,5Hz, IH); 7,30 (IH); 6,04 (dt, J = 11 og 2x7Hz, IH); 5,64 (dt, J = 11 og 2xlf2Hz, IH); 3,80 (s, 2H); 3,33 (dd, J - 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
10 13 E 7,52 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 7,28 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,12 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 6,69 (d, J = 3,0 Hz, IH); 6,18 (dt, J - 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,68 (dt, J = 16 og 1,5Hz, IH); 3,68 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,23 (s, 9H).
15 14 E 7,63 (m, IH); 7,49 (d, J = 1Hz, IH); 7,25 (m, 2H); 6,14 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,66 (dt, J =* 16 og 2x1,5Hz, IH); 3,68 (s, 2H); 3,08 (dd, J -6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
15 a) E 8,72 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 8,30 (s, IH); 7,45 20 (t, J - 7,5Hz, IH); 7,27 (m, IH); 6,18 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,68 (dt, J = 16 og 2x1,5Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,11 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2.64 (s, COCff3); 2,21 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
b) Z 8,72 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 8,30 (s, IH); 7,46 25 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,30 (m, IH); 6,06 (dt, J - 11 og 2x7Hz, IH); 5,66 (dt, J = 11 og 1,2Hz, IH); 3,82 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2.65 (s, C0C#3); 2,24 (s, 3H); 1,25 (s, 9H). 1 a) E 7,68 (dd, J - 7,5 og 2,0Hz, IH); 7,40 (t, J = 30 7,5Hz, IH); 7,30 (m, IH); 7,10 (qua, J - 1Hz, IH); 6,20 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,70 (dt, J - 16
DK 160043 B
14 og 2x1,5Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,46 (d, J = 1Hz, 3H); 2,24 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
b) Z 7,68 (dd, J = 7,5 og 2,0 Hz, IH); 7,40 (t, J = 5 7,5Hz, IH); 7,30 (m, IH); 7,10 (qua, J = 1Hz, IH); 6,09 (dt, J = 11 og 2x7Hz, IH); 5,66 (dt, J = 11 og 2x1,2Hz, IH); 3,81 (s, 2H); 3,36 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,47 (d, J = 1Hz, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,27 (s, 9H).
10 17 a) E 7,75 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,30 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,81 (dt, J =» 16 og 2x1,5Hz, IH); 5,2-5,4 (m, 2H); 3,77 (s, 2H); 3,14 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,23 (s, 3H); 1,90 (m, 3H).
15 b) Z 7,75 (m, IH); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,19 (dt, J ~ 11 og 2x7Hz, IH); 5,75 (dt, J = 11 og 2x1,5Hz, IH); 5,2-5,4 (m, 2H); 3,81 (s, 2H); 3,37 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,93 (m, 3H).
18 E 7,80 (dd, J - 7,5 og 2,0Hz, IH); 7,38 (t, J = 7,5Hz, 20 IH); 7,41 (s, IH); 7,30 (m, IH); 6,18 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,68 (dt, J = 16 og 2 x 1,5Hz, IH); 4,95 (d, J = 1Hz, IH); 3,77 (s, 2H); 3,10 (dd, J - 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,23 (s, 3H); 1,24 .(s, 9H).
25 19 E 10,17 (s, IH); 8,66 (dd, J = 7,5 og 2,0Hz, IH); 8,35 (s, IH); 7,47 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,30 (m, IH), 6,18 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH), 5,70 (dt, J = 16 og 1,5Hz, IH); 3,80 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,23 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
30 20 a) E 7,68 (dd, J = 7,5 og 2Hz, IH); 7,4 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,15-7,35 (m, IH); 6,20 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,65 (dt, J = 16 og 2x1,5Hz, IH); 3,75 (s, 2H); 15
DK 1 ό Π G 4 3 B
3,10 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
b) Z 7,68 (dd, J = 7,5 og 2Hz, IH); 7,4 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,15-7,3 (m, IH); 6,08 (dt, J = 11 og 2x6,5Hz, 5 IH); 5,65 (dt, J = 11 og 2x1,5Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
21 a) E 8,18 (s, IH); 7,95 (dd, J - 7,5 og 2Hz, IH); 7,5 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,25-7,4 (m, IH); 6,2 (dt, J = 10 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,70 (dt, J = 16 og 2x1,5Hz, IH); 3,82 (s, 2H); 3,14 (dd, J = 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
b) Z 8,18 (s, IH); 7,96 (dd, J = 7,5 og 1,5Hz, 2H); 7,52 (t, J = 7,5Hz, IH); 6,08 (dt, J - 11 og 2x6,5Hz, 15 IH); 5,68 (dt, J - 11 og 2x1,5Hz, IH); 3,86 (s, 2H); 3,36 (dd, J - 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,26 (s, 9H).
22 E 8,1 (d, J - 1,5Hz, IH); 7,7 (d. J - 1,5Hz, IH); 7,68 (dd, J = 7,5 og 2Hz, IH); 7,4 (t, J = 7,5Hz, 20 IH); 7,2-7,4 (m, IH); 6,2 (d, J = 16 og 2x6,5Hz, IH), 5,58 (dt, J = 16 og 2x1,5Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,10 (dd, J - 6,5 og 1,5Hz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
25 23 E 7,9 (dd, J = 7,5 og 2Hz, IH); 7,74 (s, IH); 7,4 (d, J = 7,5Hz, IH); 7,3 (dd, J - 7,5 og 2Hz, IH); 6,18 (dt, J = 16 og 2x6,5Hz, IH); 5,68 (dt, J - 16 og 2x1,5Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,3 (s, IH); 3,1 (dd, J = 7,5 og 1,5Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
30 De nødvendige udgangsmaterialer kan fremstilles på fx den nedenfor beskrevne måde:
DK 160043 B
16 A) 7-Brominethylbenzo [b] thiophen 7 g 7-methylbenzo[b] thiophen, 8,5 g N-bromsuccinimid og en spatel-spidsfuld a,a'-azoisobutyronitril koges sammen under tilbagesvaling i 6 timer i 50 ml carbontetrachlorid. Den resulterende blanding af- 5 køles, filtreres og koncentreres ved inddampning. Den resulterende rå titelforbindelse kan anvendes direkte til næste trin. Efter isolering smelter forbindelsen ved 57°C (isopropanol).
De nedenfor anførte forbindelser kan fremstilles på analog måde: 3- brom-7-brommethylbenzo[b]thiophen 10 4-brom-7-brommethylbenzo[b]thiophen 7-brommethyl- 2 -chlorbenzo[b] thiophen 7-brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen, smeltepunkt 75-79°G (ethanol) 7-brommethyl-3-fluorbenzo[b]thiophen, olie 4- brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen 15 7 -brommethyl - 3 - tr if luorme thy lbenzo [b ] thiophen 7 -brommethyl - 2 - f luorbenzo [b ] thiophen 4 -brommethyl - 2 - chlorbenzo [b ] thiophen 3-acetyl-7-brommethyl[b]thiophen 7 -brommethyl - 3 - cyanobenzo [b ] thiophen 20 7 -brommethyl -2,3- dichlorbenzo [b ] thiophen 7 -brommethyl -3-(2,2- dibromvinyl) benzo [b ] thiophen 3-ethynyl-7-brommethy lbenzo [b] thiophen 7 -brommethyl - 3 -me thoxycarbony lbenzo [b ] thiophen 2 -brom- 7 -brommethyl - 3 - cyanobenzo [b ] thiophen 25 som alle kan anvendes direkte til næste reaktions trin.
B) N- (7-Benzo [b] thienylmethyl)methanamin 7-Brommethylbenzo[b]thiophen opløses i dichlormethan, sættes til 40 ml af en 33%'s opløsning af methylamin i ethanol og lades henstå natten over. Den resulterende blanding inddampes, og remanensen 30 optages i dichlormethan og ekstraheres med 2N HCl. Den vandige fase indstilles på stærkt basisk reaktion med natriumhydroxid og udrystes med dichlormethan. Den organiske fase tørres med kaliumcarbonat og 17 DK 16GC43 g koncentreres ved inddampning, og remanensen vakuumdestilleres, hvorved titelproduktet fås i form af en olie; kogepunkt 103°C/1,3 mbar.
De nedenfor anførte forbindelser kan fremstilles på analog måde: N-(3-Chlor-7-benzo[b]thienylmethyl)methylamin; kogepunkt 5 130-132°C/1,3 Pa; hydrochloridet smelter ved 250-255°C.
N-(3-Benzo[b]thienylmethyl)methylamin; kogepunkt 90-94°C/l,3 Pa.
N-(3-Cyano-7-benzo[b]thienylmethyl)methylamin; hydrochloridet smelter ved 280-285°C.
N-(6,6-Dimethyl-hept-2-en-4-ynyl)methylamin (Z,E-blanding); efter 10 chromatografi på silicagel (toluen/ethylacetat i forholdet 4:1): NMR-spektrum: 5,3-6,3 (m, 2H); [3,4 (d, J = 6Hz) + 3,16 (d, J = 6Hz), 2H]; 2,38 (s, 3H); 1,46 (s, IH); 1,21 (s, 9H).
N-(3-Brom-7-benzo[b]thienylmethyl)methylamin; hydrochloridet smelter ved 260-262°C.
15 C) 3-Brom-7-methylbenzo[b]thiophen 25 g 7-methylbenzo[b]thiophen opløses i chloroform, og under omrøring tilsættes 27 g brom ved stuetemperatur. Efter 1 times forløb hældes blandingen ud i vand, og den organiske fase fraskilles, vaskes, tørres og inddampes under vakuum. Titelforbindelsen (forurenet med 20 ca. 10% 4-brom-7-methylbenzo[b]thiophen) fås i form af en olie efter vakuumdestillation ved 92-98°C/2,6 mbar.
D) 2-Chlor-7-methylbenzo[b]thiophen 2 g 7-methylbenzo[b]thiophen opløses i absolut ether, 8,4 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium i hexan tildryppes ved -10°C, og den 25 resulterende blanding omrøres i 1 time ved en temperatur på mellem 0 og -5°C. 1 g gasformigt chlor tilsættes derefter ved -30°C, og efter fjernelse af kølebadet opvarmes blandingen til stuetemperatur. Efter
DK 160043 B
18 ca. 1 times forløb vaskes blandingen gentagne gange med vand, tørres og inddampes på rotationsfordamper.
Den vundne titelforbindelse videreomsættes direkte.
2-Brom-3-cyano-7-methylbenzo[b]thiophen og 5 2-chlor-4-methylbenzo[b]thiophen kan fremstilles på analog måde.
NMR-Spektrum for den førstnævnte forbindelse: 7,76 (dd, J = 7,5 og 2Hz, IH); 7,46 (t, J = 7,5Hz, IH); 7,26 (dd, J - 7,5 og 2Hz, IH); 2,54 (s, 3H).
E) 2,3-Dichlor-7-methylbenzo[b] thiophen 10 20 g 7-methylbenzo[b]thiophen opløses i carbontetrachlorid og mættes med gasformigt chlor ved stuetemperatur. Efter 2 timers forløb fjernes overskydende chlor, blandingen inddampes på rotationsfordamper, og remanensen optages i dichlormethan, vaskes med mættet vandigt natriumhydrogencarbonat, tørres og inddampes på rotationsfordamper.
15 Efter krystallisation af methanol fås titelforbindelsen i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 48-50°C.
2,3-Dichlor-4-methylbenzo[b]thiophen kan fremstilles på analog måde.
F) 3 -Chlor-7-methylbenzo[b]thiophen 10 g 2,3-dichlor-7-methylbenzo[b]thiophen opløses i 200 ml ether, og 20 ved 0°C tildryppes 28,8 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium i hexan. Efter 1 times forløb hældes blandingen ud i fortyndet vandig saltsyreopløsning, og den organiske fase fraskilles, vaskes, tørres og inddampes på rotationsfordamper. Den således vundne rå titelforbindelse videreomsættes direkte (kogepunkt 60-62°C/0,13 Pa).
25 3-Chlor-4-methylbenzo[b]thiophen kan fremstilles på analog måde.
19
DK 16 Π O 4 3 B
G) 3-Fluor-7-methylbenzo[b]thiophen 50 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium i absolut ether dryppes ved -78°C til en opløsning af 18,1 g 3-brom-7-methylbenzo[b]thiophen i absolut ether. Efter 20 minutters forløb indføres 9 g perchloryl-5 fluorid under inert gas og under omrøring, hvorved reaktionstemperaturen holdes på under -60“C. Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved -78°C, opvarmes derefter langsomt til 0°C og blandes med vand, og den organiske fase fraskilles, vaskes, tørres og inddampes under vakuum. Remanensen chromatograferes over silicagel (eluant: 10 hexan), hvorved titelforbindelsen fås i form af en olie.
H) 7 -Methyl- 3-trifluormethylbenzo[b]thiophen
En blanding af 2 g 3-brom-7-methylbenzo[b]thiophen, 4,8 g CF3C00Na, 3 g Cul og 20 ml 1-methylpyrrolidon omrøres kraftigt og opvarmes til 160°C. Kort efter starter gasudvikling. Omrøringen fortsættes i 1 15 time ved 160°C og i yderligere 1 time ved 180°C. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud i vand og ekstraheres med ether/hexan i forholdet 1:1, og den organiske fase vaskes, tørres og inddampes under vakuum. Råproduktet chromatograferes over silicagel (eluant: n-hexan), og titelforbindelsen fås i form af en farveløs olie.
20 I) 2-Fluor-7-methylbenzo[b]thiophen
Til en opløsning af 7 g 7-methylbenzo[b]thiophen i absolut tetrahy-drofuran dryppes ved -78°C 30 ml af 1,6M opløsning af n-butyllithium i hexan. Efter 20 minutters forløb indføres 5,5 g perchlorylfluorid, hvorved reaktionstemperaturen holdes på under -60°C. Efter 30 minut-25 ters forløb ved -78°C hæves temperaturen langsomt til 0°C. Blandingen blandes derefter med vand, og den organiske fase fraskilles, vaskes, tørres og inddampes under vakuum. Remanensen chromatograferes (eluant: n-hexan), hvorved titelforbindelsen fås i form af en olie.
J) 3-Acetyl- 7-methylbenzo[b]thiophen 30 420 mg bortrifluoridetherat sættes til en blanding af 2 g 7-methyl- benzo[b]thiophen og 1,4 ml eddikesyreanhydrid ved 50°C, og blandingen
DK 160043 B
20 opvarmes til 60°C i 80 minutter. Den resulterende blanding hældes ud på is og ekstraheres med ether, og den organiske fase vaskes, tørres og inddampes på rotationsfordamper. Remanensen chromatograferes på silicagel (eluant: n-hexan), hvorved titelforbindelsen, forurenet med 5 2-acetylisomeren, fås i form af en olie til direkte videreomsætning.
K) N- (3-Methyl-7-benzo [b] thienylmethyl)methylamin a) N- (tert. Butoxycarbonyl) -N- ( 3 - cyano - 7 -benzo [b ] thienylmethyl)me -thylamin 3,6 g N-(3-cyano-7-benzo[b]thienylmethyl)methylamin og 3,9 g di-10 tert. butyldicarbonat omrøres i dichlormethan i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes under vakuum, og den vundne titel-forbindelse videreomsættes direkte. Rf-Værdi =0,9 (i chloroform/-ethanol i forholdet 95:5).
NMR-Spektrum: 8,15 (s, IH); 7,9 (d, IH); 7,2-7,7 (m, 2H); 4,75 15 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).
b) N-(tert.Butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo [b]thienylmethyl)me-thylamin 1,44 g N- (tert.butoxycarbonyl) -N- (3-cyano-7-benzo[b] thienylmethyl) -methylamin optages i absolut ether, og 4 ml af en 1,2M opløsning af 20 diisobutylaluminiumhydrid i toluen tildryppes ved 0°C. Omrøringen fortsættes i 1 time ved stuetemperatur, blandingen hældes derefter ud på isafkølet 2N eddikesyre og ekstraheres med ether, og den organiske fase vaskes neutral, tørres og inddampes under vakuum. Den olieagtige titelforbindelse videreomsættes direkte.
25 NMR-Spektrum: 10,1 (s, IH, GHO), 8,6 (dd, IH); 8,35 (s, IH); 7,2-7,7 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); (s, 3H); 1,55 (s, 9H) 3-Formyl-7-methylbenzo[b]thiophen, smeltepunkt 55-60®C, kan fremstilles på analog måde.
21 DK 16004 3 5 NMR-Spektrum: 10,0 (s, IH); 8,4 (d, IH); 8,2 (s, IH); 7,1-7,7 (m, 2H); 2,55 (s, 3H).
c) N-(tert.Butoxycarbonyl)-N-(3-methyl-7-benzo[b]thienylmethyl)me-thylamin 5 5,1 g N-(tert.butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo[b]thienylmethyl)- methylamin og 12 ml 85%'s hydrazinhydrat opvarmes til 160°C i 10 minutter i 40 ml diethylglycol og afkøles, 3,17 g pulveriseret kaliumhydroxid tilsættes, og blandingen opvarmes til 170eC i 1 time.
Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud på is og ekstraheres med 10 ether, og den organiske fase vaskes, tørres og inddampes under vakuum til dannelse af titelforbindelsen, som videreomsættes direkte.
NMR-Spektrum: 7,2-7,8 (m, 4H); 4,7 (s, 2H); 2,8 (s, 3H), 2,4 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).
d) N-(3-Methyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methylamin 15 4 g N-(tert.butoxycarbonyl)-N-(3-methyl-7-benzo [b]thienylmethyl)- methylamin omrøres i 1/2 time ved 0°C i 15 ml trifluoreddikesyre.
Blandingen hældes derefter ud på is, indstilles på alkalisk reaktion med natriumhydroxid og ekstraheres med ether, og den organiske fase vaskes, tørres og inddampes under vakuum. Titelforbindelsen videre-20 omsættes direkte. Rf-Værdi =0,15 (i chloroform/ethanol i forholdet 95:5).
På analog måde kan følgende forbindelser fremstilles: N-(3-vinyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methylamin; olie, N-(3-hydroxymethyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methylamin; olie og 25 N-(3-formyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methylamin; olie.
DK 160043B
22 L) l-Brom-6-methyl-2,6-heptadien-4-yn a) 6 -Methyl-1,6-heptadien-4-yn-3-ol 10 g isopropenylacetylen optages i absolut tetrahydrofuran og under inert gas ved -20°G tildryppes 94,5 ml af en 1,6M opløsning af n-bu-5 tyllithium i hexan. Blandingen afkøles derefter til -78°C, og 8,5 g acrolein tildryppes. Reaktionsblandingen opvarmes til stuetemperatur, hældes ud i mættet vandig ammoniumchlorid og ekstraheres gentagne gange med ether. Den organiske fase vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Der fås en olie.
10 NMR-Spektrum: 6,02 (ddd, J = 17, 10 og 5,5Hz, IH); 5,0 (m, IH); 5,2- 5,55 (m, 2H); 1,9 (dd, J = 1,4 og 1Hz, 3H).
b) 1-Brom- 6-methyl-2,6-heptadien-4-yn
En alkoholisk opløsning af 6-methyl-l,6-heptadien-4-yn-3-ol dryppes til 40 ml rygende HBr, og blandingen omrøres i 1,5 time ved stue-15 temperatur. Reaktionsblandingen hældes ud på is og ekstraheres med hexan. Den organiske fase vaskes gentagne gange med vandig natri-umchloridopløsning, tørres og inddampes på rotationsfordamper. Det olieagtige reaktionsprodukt består (ifølge NMR) af en 3;l-blanding af (E)- og (Z)-l-brom-6-methyl-2,6-heptadien-4-yn og anvendes direkte 20 til yderligere omsætning.
NMR-Spektrum: (ren E-isomer): 6,28 (dt, J = 15,5 og 2x7Hz, IH); 5,85 (d, J = 15,5Hz, IH); 4,0 (dd, J = 7 og 0,7Hz, 2H); 5,2-5,4 (m, 2H); 1,90 (dd, J = 1 og 1,4Hz, IH).
M) N- (tert. Butoxycarbonyl) -N- (3 -hydroxymethyl- 7 -benzo [b ] thienylmet-25 hyl)methylamin 600 mg N- (tert.butoxycarbonyl) -N- (3-formyl-7-benzo [b] thienylmeth-yl)methylamin opløses i ethanol, omsættes med 100 mg NaBH4 og omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, remanensen fordeles mellem ether og vand, og den organiske fase vaskes, 30 tørres og inddampes på rotationsfordamper. Den olieagtige titelfor-
DK 160043B
23 bindelse videreomsættes direkte. 3-Hydroxymethyl-7-methylbenzo[b] -thiophen kan fremstilles på analog måde.
N) 3-Cyano-7-methylbenzo[b]thiophen 3 g 3-brom-7-methylbenzo[b]thiophen og 1,1 g CuCN opløses i tørt 5 pyridin og opvarmes til 220°C i en autoklav i 12 timer. Blandingen afkøles og inddampes, remanensen fordeles mellem dichlormethan og fortyndet saltsyre, og den organiske fase vaskes, tørres og inddampes. Ved chromatografi af remanensen over silicagel (toluen) fås titelforbindelsen i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 82-84°C.
10 O) 3-(2,2-Dibromvinyl)-7-methylbenzo[b]thiophen 1,04 g zinkstøv og 4,17 g triphenylphosphin optages i dichlormethan, og 5,27 g tetrabrommethan opløst i dichlormethan tildryppes under inert gas og under afkøling. Efter omrøring i 24 timer ved stuetemperatur tildryppes under isafkøling 1,4 g 3-formyl-7-methylbenzo[b]-15 thiophen opløst i dichlormethan, og omrøringen fortsattes natten over ved stuetemperatur. Der tilsættes pentan, og det udfældede PI13PO frafiltreres. Inddampning af filtratet under vakuum giver en remanens, som chromatograferes over silicagel, hvorved titelforbindelsen fås; smeltepunkt 75-78°C.
20 P) 3-Ethynyl-7-methylbenzo[b]thiophen 0,6 g 3-(dibromvinyl)-7-methylbenzo[b]thiophen opløses i absolut tetrahydrofuran, og 3,38 ml af en 15%'s opløsning af n-butyllithium i n-hexan tildryppes under inert gas og ved -78°C. Omrøring fortsættes i 1 time ved -78°C, hvorefter blandingen opvarmes til stuetemperatur, 25 hældes ud på mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og eks-traheres med ether. Den organiske fase vaskes, tørres, inddampes og videreomsættes direkte.
NMR-Spektrum: 7,85 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 7,70 (s, IH); 7,40 (t, J -7Hz, IH); 7,20 (dd, J = 7 og 2Hz, IH); 3,28 (s, IH); 2,58 (s, 3H).
24
DK 1600*3 B
Q) N- (ter t. Butoxycarbonyl) -N- (3 - vinyl - 7 -benzo [b ] thienylme thyl) me -thylamin 0,7 ml af en 15%'s opløsning af n-butyllithium i hexan dryppes xmder inert gas til en suspension af 0,43 g methyltriphenylphosphoniurabro-5 mid i absolut tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. En opløsning af 0,37 g N-(tert.butoxycarbonyl)-N- (3-formyl-7-benzo[bJthienylmethyl)methylamin i tetrahydrofuran tildryp-pes derefter, og den resulterende blanding koges under tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen hældes ud på is og ekstraheres gen-10 tagne gange med ether, og den organiske fase vaskes, tørres, inddampes og chromatograferes over silicagel (eluant: toluen/iseddike i forholdet 9:1), hvorved titelforbindelsen fås i form af en olie.
NMR-Spektrum: 7,88 (dd, J = 7,5 og 2Hz, IH); 7,5 (s, IH); 7,44 (t, J - 7,5Hz, IH); 7,25 (dd, J = 7,5 og _lHz, IH); 7,02 (ddd, J = 18, 12 15 og _lHz, IH); 5,82 (dd, J = 18 og _l,5Hz, IH); 5,4 (dd, J - 12 og 1,5Hz, IH); 4,72 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).
Virkningen af forbindelserne, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sammenlignet med den nærmest liggende, kendte teknik som anført i det følgende.
25
DK 16 Π C ό 3B
TESTFORBINDELSER
„ r^N--r CS*3 P5 —fj-- CH2-N-CH2-Cfr-CH*OC-R3
Eks. Forbindel- R3 R4 R5 Amin-sidekædens 5 nr. se nr. i stilling testen 1 A tC4H9 2-H 3-H 7 2 B tC4H9 2-H 3-C1 7 10 5 C -C(CH3)2C2H5 2-H 3-H 7 6 D tC4H9 2-H 3-Br 7 8 E tC4H9 2-C1 3-H 7 9 F tC4H9 2-H 3-H 4 10 G tC4H9 2-H 3-F 7 15 11 H tC4H9 2-H 3-Cl 4 12 J tC4H9 2-F 3-H 7 13 K tC4H9 2-Cl 3-H 4 15 L tC4H9 2-H 3-CH3 7 16 M -CH=CH2 2-H 3-H 7
20 I
ch3
De ovenstående testforbindelser er sammenlignet med den fra EP 24.587 kendte forbindelse: 25 CH3 CH2-N-CH2-CH=CH-C=C-nBut l : ^
S
DK 160043B
26 hvilken forbindelse er benævnt med X.
TESTMETODER
Næringsmedier
Sabouraud dextrose 2% væske, pH 6,5 (Merck) - stamme a, b, c og d, og 5 maltekstraktvækse, pH 4,8 (Merck) - stamme e, f og g.
Teststammer a) Trichophyton mentagrophytes Δ 158 b) Microsporum canis Δ 150 c) Aspergillus fumigatus Δ 159 10 d) Sporotrichum schenkii Δ 177 e) Candida albicans A 9 f) Candida albicans A 124 g) Candida parapsilosis A 39
In vitro-forsøg 15 Aktiviteten af testforbindelserne blev bestemt ved at måle den minimale irihiberende koncentration (MIC) deraf under anvendelse af rækkefortyndingsteknikken. (Petranyi et al., Science, vol. 22A, s. 1239-1241).
Testforbindelserne var svagt vandopløselige og blev således opløst i 20 5%'s DMSO/Sabouraud dextrose 2% væske ved en begyndelseskoncentration på 4 mg/ml og blev rækkefortyndet. 0,1 ml af den tilsvarende fortynding plus 0,1 ml af svampekulturen blev sat til 1,8 ml Sabouraud's dextrose 2% væske eller maltekstraktvæske. Alle testrør indeholdt således en slutkoncentration på 10^ kolonidannende enheder (c.f.u.) 25 eller biastosporer pr. ml.
27
DK 16004-3 B
Koncentration
Stamme Koncentrationsinterval a), b) 100-0,0008 jig/ml (17 fortyndinger/faktor 2) 5 c), d) 200-0,02 Mg/ml (13 fortyndinger/faktor 2) e), f), g) 200-0,05 μg/ml (12 fortyndinger/faktor 2)
Inkubation
Stamme Tid Temperatur, Luftfugtighed °C (relativ), % 10 _ a), b), d) 7 dage 30 60 c) 72 timer 30 60 e), f), g) 48 timer 30 60 15 Efter inkubering blev MIC bestemt som den mindste mængde substans (yug/ml), der var nødvendig i næringsmediet for fuldstændigt at undertrykke vækst.
Væsken er klar ved værdier over MIC, og under MIC-værdierne er væsken uklar. Dette kan klart ses med det blotte øje, og bestemmelserne er 20 objektive.
Resultater
Tabeller AI og All Værdierne vist i tabellerne viser MIC for de indgående forbindelser og stammer. Den øverste værdi er for forbindelsen i form af chlorid-25 saltet deraf, den nederste værdi er for forbindelsen i fri baseform.
Alle forbindelser er trans-isomere.
28
DK 160Π43 B
Tabeller BI og BII
Værdierne vist i tabellerne viser MIC for de indgående forbindelser og stammer. Forbindelserne er i form af cis-isomeren og er i fri baseform. Forbindelserne G, J og K er ikke blevet isoleret i cis-form 5 og er således ikke undersøgt.
TABEL AI
Forbindel-
se/stamme AB C D E F G
10 a) 0,006 0,0015 0,003 0,003 - 0,003 0,006 0,01 0,006 0,01 0,01 - 0,0008 b) 0,006 0,006 0,003 0,003 - 0,01 0,01 0,006 0,006 0,02 0,01 - 0,0015 c) 0,1 0,1 1,56 0,4 - 0,8 15 0,4 0,05 0,8 0,2 >100 - 0,05
Tabel AI fortsat
H J K L Μ X
20 a) 0,05 0,003 0,006 - 0,003 0,05 0,006 0,003 - 0,05 b) 0,1 0,01 0,006 - 0,003 0,2 0,02 0,003 - 0,1 c) 12,5 3,13 6,25 - 0,8 >100 25 - - 12,5 0,1 - >100
DK 160043B
29 TABEL All
Forbindel-
se/stamme AB C D E F G
5 d) 0,2 0,2 0,4 0,8 - 0,4 0,2 0,2 0,2 0,4 >100 - 0,1 e) >200 0,4 >200 >200 - >200 >200 3,13 >200 >200 >200 - 3,13 f) >200 0,8 >200 >200 - >200 10 >200 12,5 >200 >200 >200 - 3,13 g) 0,4 0,1 1,56 0,4 0,1 0,4 0,4 >200 - 0,1
Tabel All fortsat
15 H J K L Μ X
d) 0,8 0,05 0,2 - 3,13 0,8 0,8 0,4 - 12,5 e) 25 6,25 12,5 - 100 >200 20 - - 25 1,56 - f) 50 25 50 - 100 >200 25 3,13 - >100 g) 6,25 6,25 0,2 - 0,4 0,8 0,4 - 1,56 25__
TABEL BI
Forbindel-
se/stamme ABCDEFHLMX
30 a) 0,1 0,1 0,02 0,1 0,1 0,2 0,1 0,2 0,1 1,56 b) 0,1 0,05 0,1 0,2 0,2 0,4 0,4 0,2 0,4 6,25 c) 3,13 >100 >100 >100 >100 >100 >12,5 >100 >100 >100
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-alk-2-en-4-yn-yl-benzo-thienylalkylaminer med den almene formel I DK 1oH:^3B CH-i o -rr I T R 4 |—n; Jj- CH2-N-CH2-CH=GH-C=C-R3 hvor
5 R3 betegner tertiær g-alkyl eller C^ g-alkenyl; R4 betegner hydrogen; halogen; G^ ^-alkynyl; cyano; formyl; ^2-3' alkylcarbonyl; alkyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller hydroxy; eller C^ ^-alkenyl, som eventuelt er substitueret med halogen; idet R4 er i 2-, 3- eller 4-stilling; og 10 R5 betegner hydrogen, chlor eller brom; og hvor sidekæden, der bærer R3, er i 4- eller 7-stilling, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II 15 ch3 R4-f ..Jl--CHo-NH II Rs- hvor R4 og R5 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
20 A - CH2 - CH = CH - C = C - R3 III hvor A betegner en fraspaltelig enhed, og R3 har den ovenfor anførte betydning, eller b) en forbindelse med den almene formel IV DK 16 O O 4 3 B R4-1|)' I]-- ch2-a IV R5 *- hvor A, R4 og R5 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en 5 forbindelse med den almene formel V ψ HN - CH2 - CH = CH - C = C - R3 V hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, og den således vundne forbindelse isoleres i fri baseform eller i 10 form af et syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (E)-N-(3-chlor-7-benzo[b]thienylmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-ynamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH656/82A CH653028A5 (de) | 1982-02-03 | 1982-02-03 | Benzthiophenallylamin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
| CH65682 | 1982-02-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK40883D0 DK40883D0 (da) | 1983-02-01 |
| DK40883A DK40883A (da) | 1983-08-04 |
| DK160043B true DK160043B (da) | 1991-01-21 |
| DK160043C DK160043C (da) | 1991-06-17 |
Family
ID=4192086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK040883A DK160043C (da) | 1982-02-03 | 1983-02-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4474141A (da) |
| JP (1) | JPS58146580A (da) |
| AT (1) | AT391865B (da) |
| AU (1) | AU569838B2 (da) |
| BE (1) | BE895751A (da) |
| CA (1) | CA1193271A (da) |
| CH (1) | CH653028A5 (da) |
| CY (1) | CY1485A (da) |
| DE (1) | DE3302814A1 (da) |
| DK (1) | DK160043C (da) |
| ES (1) | ES8403473A1 (da) |
| FI (1) | FI80689C (da) |
| FR (1) | FR2520741B1 (da) |
| GB (1) | GB2116171B (da) |
| HK (1) | HK47789A (da) |
| HU (1) | HU190886B (da) |
| IE (1) | IE55073B1 (da) |
| IL (1) | IL67813A0 (da) |
| IT (1) | IT1197565B (da) |
| KE (1) | KE3877A (da) |
| MY (1) | MY8700167A (da) |
| NL (1) | NL8300350A (da) |
| NZ (1) | NZ203144A (da) |
| PH (1) | PH22625A (da) |
| PT (1) | PT76175B (da) |
| SE (1) | SE455095B (da) |
| SG (1) | SG16289G (da) |
| ZA (1) | ZA83733B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH672311A5 (da) * | 1985-09-14 | 1989-11-15 | Sandoz Ag | |
| EP0404721A3 (de) * | 1989-06-20 | 1991-12-27 | Ciba-Geigy Ag | Mikrobizide Mittel |
| CA2038633A1 (en) * | 1990-03-20 | 1991-09-21 | Yoshimi Tsuchiya | Substituted amine derivatives having anti-hyperlipemia activity |
| FR2695930B1 (fr) * | 1992-09-22 | 1994-12-23 | Sanofi Elf | Dérivé du 2-éthyl benzo[b]thiophène, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse. |
| JP4759500B2 (ja) * | 2001-02-22 | 2011-08-31 | 帝人株式会社 | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法 |
| KR20080058435A (ko) * | 2005-10-27 | 2008-06-25 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 벤조[ｂ]티오펜 유도체 및 그 제조 방법 |
| CN102898314B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-09-03 | 山东铂源药业有限公司 | 一种盐酸特比萘芬的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1250019B (da) * | 1963-07-19 | |||
| CH442353A (de) * | 1964-04-16 | 1967-08-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiophen-Derivaten |
| US3930537A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Heat exchanger |
| EP0000896B1 (en) * | 1977-08-19 | 1982-10-13 | Sandoz Ag | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| CY1410A (en) * | 1979-08-22 | 1988-04-22 | Sandoz Ag | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
-
1982
- 1982-02-03 CH CH656/82A patent/CH653028A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-25 US US06/460,782 patent/US4474141A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-01-27 FI FI830297A patent/FI80689C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-28 PH PH28446A patent/PH22625A/en unknown
- 1983-01-28 DE DE19833302814 patent/DE3302814A1/de active Granted
- 1983-01-31 GB GB08302573A patent/GB2116171B/en not_active Expired
- 1983-01-31 NL NL8300350A patent/NL8300350A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-31 FR FR8301586A patent/FR2520741B1/fr not_active Expired
- 1983-01-31 BE BE1/10709A patent/BE895751A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 CA CA000420692A patent/CA1193271A/en not_active Expired
- 1983-02-01 NZ NZ203144A patent/NZ203144A/en unknown
- 1983-02-01 SE SE8300535A patent/SE455095B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 IL IL67813A patent/IL67813A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 AU AU10897/83A patent/AU569838B2/en not_active Ceased
- 1983-02-01 DK DK040883A patent/DK160043C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 PT PT76175A patent/PT76175B/pt unknown
- 1983-02-02 AT AT0034983A patent/AT391865B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 IE IE202/83A patent/IE55073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 ES ES519477A patent/ES8403473A1/es not_active Expired
- 1983-02-02 JP JP58016866A patent/JPS58146580A/ja active Granted
- 1983-02-02 HU HU83357A patent/HU190886B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 IT IT47666/83A patent/IT1197565B/it active
- 1983-02-03 ZA ZA83733A patent/ZA83733B/xx unknown
-
1986
- 1986-05-01 US US06/858,417 patent/US4737516A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY167/87A patent/MY8700167A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-27 SG SG162/89A patent/SG16289G/en unknown
- 1989-04-26 KE KE3877A patent/KE3877A/xx unknown
- 1989-06-15 HK HK477/89A patent/HK47789A/xx unknown
- 1989-12-08 CY CY1485A patent/CY1485A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK153470B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer | |
| IE52118B1 (en) | Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4728651A (en) | Antihypertensive thieno-isoxazoles and -pyrazoles | |
| US4382951A (en) | Benzopyrane and benzothiopyrane derivatives useful as anti-mycotic agents | |
| JPH0217179A (ja) | 環置換２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン類 | |
| DK160043B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US6407096B1 (en) | Benzene fused heterocyclic derivatives having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and prostaglandin I2 Agonistic activity and application thereof | |
| CA1250586A (en) | 1h-imidazole derivatives and process for their production | |
| Ondrisek et al. | Synthesis of enantiomerically pure Tröger's base derivatives via chiral disulfoxides | |
| EP0354508A2 (de) | Benzopyranolderivate | |
| EP0077536B1 (en) | 2'-substituted-spiro(benzofuran-2(3h),1'-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments | |
| US4910218A (en) | Phenanthro[2,3-6]thiophene derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| US5039682A (en) | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor | |
| GB2120663A (en) | Allylamine derivatives, processes for their preparation and their use | |
| CZ281500B6 (cs) | Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny | |
| US4999369A (en) | Tetracyclic heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| NO142218B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater | |
| US4542022A (en) | Silyl-alkyn-en-ylamine derivatives | |
| KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US5233091A (en) | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor | |
| US5104868A (en) | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters | |
| NO151154B (no) | Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater | |
| WO2006106432A2 (en) | 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders | |
| US5103040A (en) | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ATS | Application withdrawn | ||
| PBP | Patent lapsed |