Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiophen-Derivaten der Formel I,
EMI1.1
worin R eine niedere Alkyl-, Alkinyl- oder die Cyclopropylgruppe bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen, indem man Formyl-Verbindungen der Formel II
EMI1.2
mit Aminen der Formel R-NH2 kondensiert und die entstandenen Aldimine der Formel III
EMI1.3
reduziert.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden; ihre Herstellung kann z. B. folgendermassen erfolgen:
Man geht aus von einem in der Literatur bereits beschriebenen Cyan-benzo[b]thiophen oder stellt zunächst dieses her, indem man das entsprechende Chlor-benzo[b]thiophen mit Kupfer-(I)-cyanid in siedendem Chinolin oder Benzylpyridin umsetzt. Die Cyanverbindung verseift man unter alkalischen Bedingungen zu der Benzo[b]thiophen-carbonsäure, z. B.
Benzo[b]thiophen-(5)- oder -(6)-carbonsäure. Die Verseifung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd in wässerig-alkoholischer Lösung. Man reduziert die erhaltene Carbonsäure zur Hydroxymethyl-Verbindung, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie abs. Äther, abs. Tetrahydrofuran oder abs. Dioxan bei erhöhter Temperatur. Man oxydiert die Hydroxymethyl- zur entsprechenden Formyl Verbindung II, beispielsweise durch Behandeln mit Kaliumpermanganat in Aceton oder mit aktiviertem Braunstein in Äther. Man kann aber auch ein Halogen-benzo[b]thiophen zunächst in ein Grignard-Salz und dieses dann in üblicher Weise durch Umsetzung mit Dimethylformamid in die gewünschte Formyl-Verbindung überführen.
Die Umsetzung der Formylverbindung II mit dem Amin R-NH zum Aldimin III erfolgt mit oder ohne inertes Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Durch Verdampfen des überschüssigen Amins und gegebenenfalls des Lösungsmittels erhält man ein rohes Aldimin, welches vorzugsweise ohne Reinigung direkt reduziert wird. Die Reduktion wird mit komplexen Hydriden der Alkalimetalle, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Äthanol, durchgeführt.
Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Bei Raumtemperatur sind es feste, kristallisierte Stoffe, welche mit anorganischen und organischen Säuren beständige, meist schön kristallisierte Salze bilden. Beispiele dieser Salze sind das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Methansulfonat, das p-Toluolsulfonat, das Maleinat, das Fumarat, das Malat, das Tartrat, das Benzoat, das Hexahydrobenzoat usw.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere sind es Reserpinantagonisten, d. h. Stoffe, welche zentrale Effekte des Reserpins, z. B. seine krampffördernde und zentral depressive Wirkung, zu hemmen vermögen. Ferner besitzen sie eine starke Hemmwirkung auf die Monoaminoxydase sowie auch antihypertensive Eigenschaften. Im Verhältnis zu ihrer Wirksamkeit ist die Toxizität der Verbindungen gering. Sie können zur therapeutischen Behandlung psychischer Erkrankungen, vor allem des depressiven Symptomenkreises, verwendet werden; sie eignen sich aber auch zur Behandlung der Hypertonie.
Vorzugsweise gelangen die Wirkstoffe in Form ihrer wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden; die Schmelzpunkte wurden auf dem Kofler-Block bestimmt und sind korrigiert.
Beispiel 1
5-Cyclopropylaminomethyl-benzo [b] thiophen
2 g 5-Formyl-benzo[b]thiophen und 12 mol Cyclopropylamin lässt man 20 Std. bei Raumtemperatur stehen, verdampft dann zur Trockne, löst die entstandene Schiff'sche Base in 40 ml abs. Athanol und rührt diese Lösung nach Zusatz von 2 g Natriumborhydrid 4 Std. bei Raumtemperatur. Hierauf schüttelt man zwischen Chloroform und Wasser aus, verwirft die wässrige Phase, trocknet die Chloroformlösung über Kaliumcarbonat, verdampft das Chloroform und destilliert das rohe 5-Cyclopropylaminomethyl-benzo [b] thiophen am Hochvakuum; Sdp. 130-135 /0, 001 mm Hg. Bimaleinat: Blättchen vom Smp. 159-160 aus Methanol/Essigsäureäthylester.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Formyl benzo[b]thiophen kann wie folgt hergestellt werden: In eine siedende Lösung von 10,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man sehr langsam unter heftigem Rühren eine Lösung von 30 g Benzo[b]thiophen-5-carbonsäure (in der Literatur beschrieben) in 300 ml abs. Tetrahydrofuran. Man hält das Reaktionsgemisch während 2 Std. auf Siedetemperatur, zersetzt überschüssiges Hydrid und den gebildeten Komplex durch Eintropfen von Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und verdampft das Filtrat zur Trockne. Umkristallisation des Rückstandes aus Äther liefert das 5-Hydroxymethyl-ben zo[b]thiophen als weisse Nadeln vom Smpi. 92-95 .
Eine Lösung von 26 g 6-Hydroxymethyi-benzo[bJ thiophen in 5200 rul abs. Äther wird mit 156 g aktiviertem Braunstein während 11/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand am Hochvakuum bei einer Badtemperatur von ca. 100" destilliert.
Das destillierte 5-Formyl-benzo-[b]thiophen erstarrt schnell und schmilzt dann bei 54-57 .
Beispiel 2
6-Cyclopropylaminomethyl-benzo [b]thiophen
2 g 6-Formyl-benzo[b]thiophen und 12 ml Cyclopropylamin lässt man 20 Std. bei Raumtemperatur stehen, verdampft dann zur Trockne, löst die entstandene Schiff'sche Base in 40 ml abs. Äthanol und rührt diese Lösung nach Zusatz von 2 g Natriumborhydrid 4 Std. bei Raumtemperatur. Hierauf schüttelt man zwischen Chloroform und Wasser aus, verwirft die wässrige Phase, trocknet die Chloroformlösung über Kaliumcarbonat, verdampft das Chloroform und destilliert das rohe 6-Cyclopropylaminomethyl-benzo [b] thiophen am Hochvakuum; Sdp. 115-120 /0, 01 mm Hg. Bimaleinat: Blättchen vom Smp. 137-139 aus Methanol/Essigsäureäthylester.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Formyl benzo[b]-thiophen kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 31 g 6-Cyan-benzo[b]thiophen und 19,6 g Kaliumhydroxyd in 320 ml Äthanol und 320 ml Wasser wird zuerst 2 Std. unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann das Äthanol abdestilliert, weitere 300 ml Wasser zugefügt und das Erhitzen unter Durchleiten von Stickstoff 12 Std. fortgesetzt. Beim Ansäuren mit verdünnter Salzsäure fällt die Benzo[b]thiophen-6-carbonsäure aus und wird aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 2092110.
In eine siedende Lösung von 10,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man sehr langsam unter heftigem Rühren eine Lösung von 30 g Benzo[b]-thiophen-6-carbonsäure in 300 ml abs.
Tetrahydrofuran. Man hält das Reaktionsgemisch während 2 Std. auf Siedetemperatur, zersetzt überschüssiges Hydrid und den gebildeten Komplex durch Eintropfen von Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und verdampft das Filtrat zur Trockne.
Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Das 6-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophen schmilzt bei 73-74o.
Eine Lösung von 26 g 5-Hydroxymethyl-benzo{b] thiophen in 5200 ml abs. Äther wird mit 156 g aktiviertem Braunstein während 1t/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand am Hochvakuum destilliert; Sdp. 109-110 /0, 1 mm Hg. Das destillierte 6-Formyl-benzo [b] thiophen erstarrt und schmilzt dann bei 44-45 .
Nach demselben Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
Beispiel 3
6-Aminomethyl-benzo [b]thiophen
Sdp. 75-83"/0,08 nun Hg; Smp. des hydrobromids 193-1 95O, nach Kristallisation aus Methylenchlorid.
Beispiel 4 6-Propargylaminomethyl-benzo thiophen
Smp. des Bimaleinats 143-145 , nach Kristallisation aus Methanol/Essigsäureäthylester.