AT391865B

AT391865B - Verfahren zur herstellung neuer benzothiophenderivate

Info

Publication number: AT391865B
Application number: AT0034983A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-02-03
Filing date: 1983-02-02
Publication date: 1990-12-10
Also published as: IL67813A0; DE3302814A1; GB8302573D0; SE455095B; CH653028A5; GB2116171A; SE8300535D0; AU1089783A; PH22625A; FR2520741A1; NZ203144A; IT1197565B; PT76175A; SE8300535L; GB2116171B; ZA83733B; DE3302814C2; FI830297A0; CY1485A; MY8700167A

Description

I

Nr. 391 865

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer organischer Verbindungen der allgemeinen Formel

fl 2 CH - N - CH2 - CH = CH - C = C - Rj worin R j für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Methyl oder Ethyl und R3 für eine tertiäre Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe stehen, R4 und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alldnyl-, die Cyano-, die Formyl-, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine niedere Alkylcarbonyl-, eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyan, Hydroxy, niederes Alkylthio oder niederes Alkoxy substituierte niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen oder Cyan ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkenylgruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) eine Verbindung der Formel

CH - NH - FL Π worin Rj, R2, R4 und Rg obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A - CH2 - CH = CH - C = C - r3 m worin R3 obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe aus der Reihe Halogen, organischer Sulfonylrest oder Alkylsulfonyloxyrest steht, oder b) eine Verbindung der Formel

CH - A ,(IV) worin A, Rj, R4 und Rg obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel R2 - HN - CH2 - CH = CH - C = C - R3 , (V) -2-

Nr. 391 865 worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a) und b) können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther, wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat, wie Natriumkarbonat, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.

Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein, besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe; die Alkinyl-und Alkenylgruppe besitzen vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten beispielsweise Vinyl bzw. Äthinyl. A steht beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy. Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom.

Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, z. B. von Trichophyton, Aspergillus, Microsporum, Sporothrix und Candida, sowohl in vitro im Röhrchenverdünnungstest bei Konzentrationen von 0,1 bis 50 μg/ml, wie auch in vivo im experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen und durch intravaginale-intrauterine bzw. disseminierte Infektion an der Maus nachgewiesen werden. Beim Hautmykosemodell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,01 bis 0,5 % festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 2 bis 70 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z. B. Clotrimazol angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z. B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, das (E)-N-(3-Chlor-7-benzo[b]thienylmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in-amin im Röhrchenverdünnungstest eine MHK bei Candida parapsilosis von 0,02 μg/ml im Vergleich zu 0,2 μg/ml für Clotrimazol besitzt. Es ist daher angezeigt, daß diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Clotrimazol verwendeten eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1,5-disulfonate.

Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

-3- .(VI)

Nr. 391 865 worin R^, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel R2-NH2 ,(VII) 5 worin R2 obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III und V sind teilweise neu und können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten weiden: 10 r3-c=ch (vm) R3-C = cO-Me© 15 20 25 30 + OHC.CH = CHo

r3-c=c-ch-ch = ch2 I OH + HA r3-c=c-ch = ch-ch2-a P) + r2nh2 r3-c=c-ch=ch-ch2-nhr2 (V) 35 Die Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder nach bekannten Verfahren, analog zu bekannten Verfahren oder analog wie in den Beispielen beschrieben, herstellbar. In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 40 Beispiel 1: [E1-N-(7-Benzolb1thienvlmethvlVN-methvl-6.6-dimethyl-hept-2-en4-in-aminund fZl-N-(7-Benzofblthienv1methvlVN-rnethvl-6.6-dimethvl-hept-2-en4-in-amin (Verfahren at: Zu einem Gemisch von 10,5 g N-(7-Benzo[b]thienylmethyl)methanamin, 8,2 g Kaliumkarbonat und 100 ml 45 Dimethylformamid werden 12 g l-Brom-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in getropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Äther und gesättigter wäßriger Natriumbikarbonatlösung verteilt, die organische Phase getrocknet, einrotiert und über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 4/1) chromatographiert, wobei zuerst das [E]-, dann das [Z]-Isomere eluiert wird. Beide Isomere sind Öle. Fp (Hydrochlorid, E-Isomeres) = 148-158°. 50 Beispiel 2: rEl-N-(3-Chlor-7-benzolblthienvhnethvlVN-methvl-6.6-dimethvl-hept-2-en4-in-aminund fZl-N-(3-Chlor-7-benzofhlthienvlmethvl-N-methvl-6.6-dimethvl-heot-2-en4-in-amin (Verfahren bl: Zu 1,4 g 7-Brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen und 480 mg Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid 55 werden unter Rühren 690 mg N-(6,6-Dimethylhept-2-en4-inyl)methanamin, gelöst in Dimethylformamid, zugetropft. Es wird über Nacht gerührt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättiger wäßriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 95/5) -4-

Nr. 391 865 chromatographiert, wobei zuerst das [E]-, dann das [Z]-Isomere eluiert wird. Beide Isomere sind Öle. Fp (Hydrochlorid, E-Isomeres) = 180-184°.

Analog, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel Γ erhalten werden: CH_ H- I 3 *CH2-W-CH2-CH=CH-CSC-R3

Bp: r3 r4 R5 Pos. d. Seitenk. Konf. phys. chem. Kenndaten 3 -c(ch3)3 H H 3 E Öl; Fp1) = 160-165° Z Öl c2h5 4 | -CCCH^ H ' H 3 E Öl Z Öl 5 It H H 7 E Öl; Fp1) = 128-131° Z Öl 6 -C(CH3)3 3-Br H 7 E Fp = 51-57°; Fp1) = 168-174° Z Öl 7 tt 4-Br H 7 E Fp = 55-58° 8 »I 2-C1 H 7 E Fp = 67-70° Z Öl 9 II H H 4 E Öl; Fp1) = 182-187° Z Öl 10 It 3-F H 7 E Öl, Fp!) = 150-170° 11 It 3-C1 H 4 E Öl; Fp1) = 181-183° Z Öl 12 It 3-CF3 H 7 E Öl; Fp1) = 175-188° Z Öl 13 It 2-F H 7 E Öl; Fp1) = 141-151° 14 II 2-C1 H 4 E Öl; Fp1) = 195-206° -5-

Nr. 391 865

Tabelle-Fortsetzung

Bp: r3 r4 R5 Pos. d. Seitenk. Konf. phys. chem. Kenndaten 15 tl 3-COCH3 H 7 E Fp= 101-107° Z Öl 16 tl 3-CH3 H 7 E Öl; Fp1) = 185-187° Z Öl 17 -c=ch2 H H 7 E Öl; Fp1) = 134-143° 1 Z Öl ch3 18 -c(CH3)3 3-CH2OH H 7 E Öl 19 tt 3-CHO H 7 E Öl 20 tt 2-C1 3-C1 7 E Fp = 82° Z Öl 21 tt 3-CN H 7 E Öl; Fp1) = 188-192° Z Öl 22 1t 2-SCH3 3-Br 7 E Fp = 45-50° 23 tt 2-SCH3 H 7 E Öl 24 tt 3-CH=C(Br)2 H 7 E Öl;Fp^= 118-125° 25 tl 3-C=CH H 7 E Öl 26 tt 3-COOCH3 H 7 E Öl 27 tt 3-CH=CH2 H 7 E Öl 28 tt 3-CH=CH.CN H 7 E Öl 29 It 2-Br 3-CN 7 E Öl 30 tt 3-CH2CN H 7 E Öl 31 tt 3-CH2OCH3 H 7 E Öl Fp1) = Hydrochlorid -6-

Nr. 391 865 NMR-Spektren (δ CDClo. TMS-Standardl:

Bsp. Konf. 1 E 7,7 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,16 (dt, J = 16 u. 2x6, 5 Hz, 1H); 5,66 (dt, J = 16 u. 2x1 Hz, 1H); 3,74 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 u. 1 Hz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). Z 7,7 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7,15-7,45 (m, 4H); 6,04 (dt, J = 11 u. 2x7 Hz); 5.6 (dt, J = 11 u. 2x1 Hz, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 u. 1 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 2 E 7,78 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt, J = 16 u. 2x6 Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 16 und 2x1 Hz, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6 u. 1 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). Z 7,78 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,05 (dt, J = 11 u. 2x6,5 Hz, 1H); 5.63 (dt, J = 11 u. 2x1 Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,33 (dd, J = 6,5 u. 1 Hz, 1H); 2,24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 3 E 7,8-8,05 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt, J = 16 u. 2x6,5 Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 16 u. 2x1 Hz, 1H); 3,7 (s, 2H); 3,1 (dd, J = 6,5 u. 1 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). Z 7,8-8,0 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,0 (dt, J = 11 u. 2x6,5 Hz, 1H); 5.63 (dt, J = 11 u. 2x1 Hz, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,3 (dd, J = 6,5 u. 1 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 4 E 7,8-8,1 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,18 (dt, J = 16 u. 2x6,5 Hz, 1H); 5.7 (dt, J = 16 u. 1 Hz, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,5 u. 1 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1.3- 1,6 (psqu., 2H); 1,20 (s, 9H); 1,0 (s, 3H). Z 7,8-8,1 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,04 (dt, J = 11 u. 2x7 Hz, 1H); 5.67 (dt, J = 11 u. 2x1 Hz, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 7 u. 1 Hz, 2H); 2,3 (s, 3H); 1.3- 1,6 (psqu., 2H); 1,22 (s, 9H); 1,02 (t, 3H). 5 E 7,78 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7,25-7,5 (m, 4H); 6,20 (dt, J = 16 u. 2x6,4 Hz, 1H); 5,70 (dt, J = 16 u. 2x1 Hz, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,4 u. 1 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1,3-1,6 (m, 2H); 1,18 (s, 6H); 0,98 (ps.t, 3H). Z 7,88 (dd, J = 6,5 u. 2,5 Hz, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,1 (dt, J = 11 u. 2x7 Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 11 u. 2x1 Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,35 (dd, J = 7 u. 1 Hz, 1H); 2,26 (s, 3H); 1.3- 1,7 (m, 2H); 1,2 (s, 6H); 1,0 (ps.t, 3H). 6 E 7,77 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,18 (dt, J = 16 u. 2x6,5 Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 16 u. 2x1 Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,1 (dd, J = 6,5 u. 1 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). Z 7,88 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,05 (dt, J = 11 u. 2x6 Hz, 1H); 5.64 (dt, J = 11 u. 2x1 Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,3 (dd, J = 6 u. 1 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 7 E 7,25-7,6 (m, 4H); 7,22 (dt, J = 16 u. 2x7 Hz, 1H); 6,70 (dt, J = 16 u. 2x1 Hz, 1H); 3,96 (s, 2H); 3,17 (dd, J = 7 u. 1 Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 8 E 7,58 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 6,20 (dt, J = 16 u. 2x7 Hz, 1H); 6.65 (dt, J = 16 u. 1 Hz, 1H); 3,68 (s, 2H); 3,08 (dd, J = 7 u. 1 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). -7-

Nr. 391 865 Z 7,58 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 6.08 (dt, J - 11 u. 2x7 Hz, 1H); 5.64 (dt, J = 11 u. 2x1 Hz, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,34 (dd, J = 7 u. 1 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 9 E 7,5-7,85 (m, 2H); 7,2-7,45 (m, 3H); 6,12 (dt, J = 16 u. 2x6,5 Hz, 1H); 5.64 (dt, J = 16 u. 2x1 Hz, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 u. 1 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,2 (s, 9H). Z 7,5-7,8 (m, 2H); 7,1-7,4 (m, 3H); 5,96 (dt, J = 11 u. 2x6,5 Hz, 1H); 5,6 (d, J = 11 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3,30 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 10 E 7,70 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.28 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.19 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.68 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.76 (s, 2H); 3.10 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). 11 E 7.73 (dd, J » 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.32 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7.31 (s, 1H); 6.12 (dt, J « 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 4.15 (s, 2H); 3.16 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 1H); 2.23 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). Z 7.73 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.32 (s, 1H); 6.0 (dt, J = 11 u. 2x7 Hz, 1H); 5.63 (dt, J = 11 u. 2x1.2 Hz, 1H); 4.19 (s, 2H); 3.42 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.26 (s. 9H). 12 E 7.90 (s, 1H); 7.86 (1H); 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.25 (1H); 6.16 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.65 (d, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.10 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). Z 7.89 (s, 1H); 7.86 (1H); 7.42 (t, 2x7.5 Hz, 1H); 7.30 (1H); 6.04 (dt, J = 11 u. 2x7 Hz, 1H); 5.64 (dt, J = 11 u. 2x1.2 Hz, 1H); 3.80 (s, 2H); 3.33 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 13 E 7.52 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.12 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 6.18 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.68 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.68 (s, 2H); 3.10 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.23 (s, 9H). 14 E 7.63 (m, 1H); 7.49 (d, J = 1 Hz, 1H); 7.25 (m, 2H); 6.14 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.68 (s, 2H); 3.08 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 15 E 8.72 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 6.18 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.68 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.11 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.64 (s, COCH3); 2.21 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). Z 8.72 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.06 (dt, J = 11 u. 2x7 Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 11 u. 1.2 Hz, 1H); 3.82 (s, 2H); 3.35 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.65 (s, CO£H3); 2.24 (s, 3H); 1.25 (s, 9H). 16 E 7.68 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.10 (qua, J = 1 Hz, 1H); 6.20 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.70 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.12 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.46 (d, J = 1 Hz, 3H); 2.24 (s, 3H); 1.25 (s, 9H). Z 7.68 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.10 (qua, J = 1 Hz, 1H); 6.09 (dt, J = 11 u. 2x7 Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 11 u. 2x1.2 Hz, 1H); 3.81 (s, 2H); 3.36 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.47 (d, J = 1 Hz, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.27 (s, 9H). 17 E 7.75 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.30 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.81 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 5.2-5.4 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.90 (m, 3H). -8-

Z 18 E 19 E 20 E Z 21 E Z 22 E 23 E 24 E 25 E 26 E 27 E 28 E

Nr. 391 865 7.75 (m, 1H); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.19 (dt, J = 11 u. 2x7 Hz, 1H); 5.75 (dt, J = 11 u. 2x1.5 Hz, 1H); 5.2-5.4 (m, 2H); 3.81 (s, 2H); 3.37 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.93 (m, 3H). 7.80 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.18 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.68 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 4.95 (d, J = 1 Hz, 1H); 3.77 (s, 2H); 3.10 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 10.17 (s, 1H); 8.66 (dd, J = 7.5 u. 2.0 Hz, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.18 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.70 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.80 (s, 2H); 3.12 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.25 (s, 9H). 7.68 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.4 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.15-7.35 (m, 1H); 6.20 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.75 (s, 2H); 3.10 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). 7.68 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.4 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.15-7.3 (m, 1H); 6.08 (dt, J = 11 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 11 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.34 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 8.18 (s, 1H); 7.95 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.5 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.25-7.4 (m, 1H); 6.2 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.70 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.82 (s, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 8.18 (s, 1H); 7.96 (dd, J = 7.5 u. 1.5 Hz, 2H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 6.08 (dt, J = 11 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.68 (dt, J = 11 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.86 (s, 2H); 3.36 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.26 (s, 9H). 7.62 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 6.15 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.67 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.74 (s, 2H); 3.10 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.64 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 1.24 (s. 9H). 7.55 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.13 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 6.16 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.67 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.69 (s, 2H); 3.10 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.61 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 1.24 (s, 9H). 8.1 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.7 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.4 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.2-7.4 (m, 1H); 6.2 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.58 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.10 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). 7.9 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.4 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.3 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 6.18 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.68 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.3 (s, 1H); 3.1 (dd, J = 7.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H); 8.55 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.3 (m, 1H); 6.18 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). 7.86 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.2-7.7 (m, 3H); 7.02 (ddd, J = 18,12 u. 1 Hz, 1H); 6.2 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.8 (dd, J = 18 u. 1.5 Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 5.38 (dd, J = 12 u. 1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). 7.84 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.7 (d, J = 16 Hz, 1H); 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.34 (m, 1H); 6.18 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.94 (d, J = 16 H); 5.68 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). -9-

Nr. 391 865 29 E 7.76 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1 H); 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 6.16 (dt, J= 16u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.64 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.74 (s, 2H); 3.12 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). 30 E 7.64 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.32 (m, 1H); 6.2 (dt, J * 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.68 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3.9 (d, J = 1 Hz, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, J = 6.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). 31 E 7.8 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.4 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.3 (m, 1H); 6.2 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.7 (dt, J = 16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 4.72 (d, J = 1 Hz, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.1 (dd, J = 6.5 Hz u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.25 (s, 9H).

Die als Ausgangssubstanzen benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden:

Al 7-Brommethvlbenzofblthiophen: 7 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden zusammen mit 8,5 g N-Bromsuccinimid und einer Spatelspitze α,α’-Azoisobutyronitril in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, filtriert und eingedampft Das so erhaltene rohe 7-Brommethylbenzo[b]thiophen kann direkt verwendet werden.

Fp = 57° (Isopropanol)

Analog werden hergestellt: 3- Brom-7-brommethylbenzo[b)thiophen 4- Brom-7-brommethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-2-chlorbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen: Fp = 75-79° (Äthanol) 7-Brommethyl-3-fluorbenzo[b]thiophen: Öl 4-Brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-2-fluort>enzo[b]thiophen 4-Brommethyl-2-chlorbenzo[b]thiophen 3-Acetyl-7-brommethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-cyanobenzo[b]thiophen 7-BrommethyI-2,3-dichloibenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-(2,2-dibromvinyl)benzo[b]thiophen 3-Äthinyl-7-brommethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-meÜioxycarbonylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-(2-cyanovinyl)benzo[b]thiophen 2-Brom-7-brommethyl-3-cyanobenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-cyanomethylbenzo[b]thiophen 7-Brommethyl-3-methoxymethylbenzo[b]thiophen

Bl N-f7-Benzo[blthienvlmethvBmethanamin: 7-Brommethylbenzo[b]thiophen wird in Dichlormethan gelöst, unter Rühren zu 40 ml einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Äthanol getropft und über Nacht stehen gelassen. Dann wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 2 N Salzsäure extrahiert Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase wird mit Kaliumkarbonat getrocknet, eingedampft, der Rückstand im Vakuum destilliert und die Titelverbindung als Öl erhalten.

Kp = 10371,3 mbar.

Analog werden hergestellt: N-(3-Chlor-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin:

Kp = 130-13271.3 Pascal, Fp (Hydrochlorid)=250-255° N-(3-Benzo[b]thienylmethyl)methanamin:

Kp: 90-9471,3 Pascal. N-(3-Cyano-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin:

Fp (Hydrochlorid) = 280-285° -10-

Nr. 391 865 N-(6,6-Dimethylhept-2-en-4-myl)methanainin(ZJE-Gemisch):

Nach Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Essigester=4/1). NMR: 5,3-6,3 (m, 2H); [3,4 (d, J = 6H) + 3,16 (d, J = 6Hz), 2H]; 2,38 (s, 3H); 1,46 (s, 1H); 1,21 (s, 9H). N-(3-Brom-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin:

Fp (Hydrochlorid) = 260-262° Q 3-Brom-7-methvlbenzofblthiophen: 25 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in Chloroform gelöst und 27 g Brom bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Nach einer Stunde wird auf Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt Die Titelverbindung, verunreinigt mit4-Brom-7-methylbenzo[b]thiophen (~10 %), wird durch Vakuumdestillation bei 92-9872,6 mbar als Öl erhalten.

Dl 2-Chlor-7-methvlbenzorblthiophen: 2 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in absolutem Äther gelöst, bei -10° 8,4 ml einer 1,6 m Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft und eine Stunde zwischen 0° und -5° gerührt Danach wird 1 g Chlor bei •30° eingeleitet und nach Entfernung des Kühlbads auf Raumtemperatur erwärmt Nach ca. 1 Stunde wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird direkt weiterumgesetzt

Analog werden hergestellt' 2-Chlor-4-methylbenzo[b]thiophen 2- Brom-3-cyan-7-methylbenzo[b]thiophen: NMR: 7.76 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.26 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 2.54 (s, 3H). E12.3-Dichlor-7-methvlbenzorblthiophen: 20 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei Raumtemperatur Chlor bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 2 Stunden wird das überschüssige Chlor entfernt, einrotiert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter wäßriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert Die Titelverbindung wird durch Kristallisation aus Methanol in farblosen Kristallen erhalten.

Fp = 48-50°.

Analog wird hergestellt· 2,3-Dichlor-4-methylbenzo[b]thiophen

Fl 3-Chlor-7-methvlbenzofblthiophen: 10 g 2,3-Dichlor-7-methylbenzo[b]thiophen werden in 200 ml Äther gelöst und bei 0° 28,8 ml einer 1,6 m ml Lösung von Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach ca. 1 Stunde wird auf verdünnte wäßrige Salzsäurelösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird direkt weiterumgesetzt Kp=60-6270.13 Pascal

Analog wird hergestellt: 3- Chlor-4-methylbenzo[b)thiophen

Gl 3-Fluor-7-methvlbenzorblthiophen:

Zu einer Lösung von 18,1 g 3-Brom-7-methylbenzo[b]Aiophen in absolutem Äther werden bei -78° 50 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in absolutem Äther getropft und nach 20 Minuten unter Schutzgas und Rühren 9 g Perchlorylfluorid eingeleitet, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von -60° gehalten wird. Danach wird 30 Minuten bei -78° gerührt, langsam auf 0° erwärmt, mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan) Chromatographien und die Titelverbindung als Öl erhalten. H17-Methvl-3-trifluormethvlbenzorblthiophen:

Ein Gemisch von 2 g 3-Brom-7-methylbenzo[b]thiophen, 4,8 g CFjCOONa, 3 g CuJ und 20 ml 1-Methylpyrrolidon wird unter kräftigem Rühren auf 160° erhitzt Nach kurzer Zeit setzt Gasentwicklung ein. Es wird eine Stunde bei 160° und eine weitere Stunde bei 180° gerührt Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen, mit Äther/Hexan (1/1) extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan) chromatographiert und die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. -11-

Nr. 391 865 Γ> 2-Fluor-7-methvlbenzo[¥lthiophen:

Zu einer Lösung von 7 g 7-Methylbenzo[b]thiophen in absolutem Tetrahydrofuran werden bei -78° 30 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft und nach 20 Minuten unter Schutzgas und Rühren 5,5 g Perchlorylfluorid eingeleitet, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb -60° gehalten wird. Danach wird 30 Minuten bei -78° gerührt, langsam auf 0° erwärmt, mit Wasser versetzt, die organische Phase äbgetrennt, gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl erhalten. H 3-Acetvl-7-methylbenzofblthiophen:

Zu einer Mischung von 2 g 7-Methylbenzo[b]thiophen und 1,4 ml Acetanhydrid werden bei 55° 420 mg Bortrifluoridätherat getropft und 80 Minuten auf 60° erwärmt Dann wird auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und einrotiert Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan) chromatographiert, die Titelverbindung, verunreinigt mit dem 2-Acetylisomeren, als Öl erhalten und direkt weiter umgesetzt.

Kl N-G-Methvl-7-benzofblthienvlmethvllmethanamin: alN-ft-Butnxvcarbonvll-N-n-cvano-7-henzolblthienvlmethvllmethanamin: 3,6 g N-(3-Cyano-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin und 3,9 g Di-t-Butyldicarbonat werden in Dichlormethan eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und die so erhaltene Titelverbindung direkt weiter umgesetzt. Rf= 0.9 (in Chloroform/Äthanol = 95/5). NMR: 8.15 (s, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.2-7.7 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1.5 (s, 9H). bl N-ft-ButoxvcafbonvD-N-n-formvl-7-benzofblthienvlmethvBmethanamin: 1,44 g N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-cyano-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin werden in absolutem Äther vorgelegt und bei 0° 4 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, dann auf eisgekühlte 2 N Essigsäure gegossen, mit Äther extrahiert, die organische Phase neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft Die ölige Titelverbindung wird direkt weiter umgesetzt. NMR: 10,1 (s, 1H, CHO); 8.6 (dd, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.2-7.7 (m, 2H); 4.8 (s, 2H); 2.8 (s, 3H); 1.55 (s, 9H);

Analog wird hergestellt: 3-Formyl-7-methylbenzo[b]thiophen: Fp = 55-60° NMR: 10,0 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.2 (s, 1H); 7.1-7.7 (m, 2H); 2.55 (s, 3H). cl N-f t-Butoxvcarbonvll-N-f3-methvl-7-benzorblthienvlmethvllmethanamin: 5.1 g N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin und 12 ml Hydrazinhydrat (85 %) werden in 40 ml Diäthylglycol 10 Minuten auf 160° erhitzt, dann abgekühlt, 3.17 g gepulvertes Kaliumhydroxid zugegeben und eine Stunde auf 170° erhitzt. Danach wird gekühlt, auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die ölige Titelverbindung wird direkt weiter umgesetzt. NMR: 7.2-7.8 (m, 4H); 4.7 (s, 2H); 2.8 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 1.5 (s, 9H). dl N-(3-Methvl-7-benzorblthienvlmethv0methanamin: 4 g N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-methyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin werden in 15 ml Trifluoressigsäure eine halbe Stunde bei 0° gerührt. Danach wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Titelverbindung wird direkt weiter umgesetzt. Rf=0,15 (in Chloroform/Äthanol = 95/5).

Analog werden hergestellt: N-(3-Hydroxymethyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin: Öl N-(3-Formyl-7-benzo[b]thienylmetiiyl)methanamin: Öl N-(3-Vinyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin: Öl LI l-Brom-6-methvl-2.6-heptadien-4-in: a) 6-Methvl-1.6-heptadien-4-in-3-ol: 10 g Isopropenylacetylen werden in absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Schutzgas bei -20° 94,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Danach wird auf -78° gekühlt und -12-

Nr. 391 865 8,5 g Acrolein zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, auf gesättigte wäßrige NH^Cl-Lösung gegossen und mehrmals mit Äther extrahiert Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft Man erhält ein Öl. NMR: 6.02 (ddd, J = 17,10 u. 5.5 Hz, 1H); 5.0 (m, 1H); 5.2-5.55 (m, 2H); 1.9 (dd, J = 1.4 u. 1 Hz, 3H). hl l-Brom-6-methvl-2.6-heptadien-4-in:

Zu 40 ml einer rauchenden HBr-Lösung wird bei +10° eine alkoholische Lösung von 6-Methyl-l,6-heptadien-4-in-3-ol getropft und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit n-Hexan extrahiert Die organische Phase wird mehrmals mit wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert Das ölige Reaktionsprodukt besteht laut NMR-Spektrum aus einem 3 :1 Gemisch von (E)- bzw. (Z)-l-Brom-6-methyl-2,6-heptadien-4-in und wird direkt zur weiteren Alkylierung eingesetzt NMR (reines E-Isomeres): 6.28 (dt J = 15.5 u. 2x7 Hz, 1H); 5.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H); 4.0 (dd, J = 7 u. 0.7 Hz, 2H); 52-5.4(m, 2H); 1.90 (dd, J = 1 u. 1.4 Hz, 1H).

Ml N-ft-ButoxvcarbonvlVN-f3-hvdroxvmethvl-7-benzorblthienvlmethvllmethanamin: 600 mg N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin werden in Äthanol gelöst, mit 100 mg NaBH^ versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt die organische Phase gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die ölige Titelverbindung wird direkt weiter umgesetzt. NI 3-Cvano-7-methvlbenzorb1thiophen: 3 g 3-Brom-7-methylbenzo[b]thiophen und 1,1 g CuCN werden in trockenem Pyridin gelöst und 12 Stunden im Autoklaven bei 220° erhitzt. Dann wird abgekühlt eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und verdünnter Salzsäure verteilt die organische Phase gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Toluol) chromatographiert Die Titelverbindung wird in hellgelben Kristallen erhalten. Fp = 82-84°.

QlN-f2-Methvlthio-3-brom-7-benzorblthienvlmethvllethanamin:

Zu einer Lösung von 2,55 g N-(3-Biom-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin in absolutem Äther werden unter Schutzgas bei -70° 13,8 ml (2 Äquivalente) einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Danach werden 1,94 ml Dimethyldisulfid langsam bei -70° zugetropft und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird auf eisgekühlte 2 N HCl gegossen, geschüttelt die saure Phase abgetrennt, mit NaOH alkalisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das erhaltene Öl direkt weiter umgesetzt NMR: 7.2-7.7 (m, 3H); 4.0 (s, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 1.5 (br, N-H).

PlN-f2-Methvlthio-7-benzorb1thienvlmethvr>methanamin:

Zu einer Lösung von 0,3 g N-(2-Methylthio-3-brom-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin in absolutem Äther werden unter Schutzgas bei -70° 1,4 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan getropft und eine halbe Stunde bei -70° gerührt. Danach wird auf eisgekühlte 2 N HCl gegossen, geschüttelt, die saure Phase abgetrennt, mit NaOH alkalisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das erhaltene Öl direkt weiter umgesetzt. 013-f2.2-DibromvinvlV7-methvlbenzofblthiophen: 1,04 g Zn-Staub und 4.17 g Triphenylphosphin werden in Dichlormethan vorgelegt, unter Kühlen und Schutzgas 5,27 g Tetrabrommethan, gelöst in Dichlormethan, zugetropft und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt

Dann wird unter Eiskühlung 1,4 g 3-Formyl-7-methylbenzo[b]thiophen, gelöst in Dichlormethan, zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Es wird mit Pentan versetzt, das ausgeschiedene PI13PO abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Toluol) chromatographiert und die Titelverbindung isoliert

Fp = 75-78°. RI 3-Äthinvl-7-methvlbenzoib1thionhen: 0,6 g 3-(Dibromvinyl)-7-methylbenzo[b]thiophen werden in absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei -78° und unter Schutzgas 3,38 ml einer 15 %igen Lösung von n-BuLi in n-Hexan zugetropft Es wird eine Stunde bei -78° gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt Es wird auf gesättigte wäßrige NaHCO^-Lösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und direkt weiter umgesetzt NMR: 7.85 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.40 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.20 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H); 3.28 (s, 1H); 2.58 (s, 3H). -13-

Claims

Nr. 391 865 S1 N-ft-ButoxvcarbonviyN-f3-vinvl-7-benzofblthienvlmethvl)methanamin: Zu einer Suspension von 0,43 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in absolutem Tetrahydrofuran werden unter Schutzgas 0,75 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 0,37 g N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin in Tetrahydrofuran zugetropft und zwanzig Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mehrmals mit Äther extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet, eingeengt, über Kieselöl (Laufmittel: Toluol/Essigester = 9/1) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl erhalten. NMR: 7.88 (dd, J = 7.5 u.
2 Hz, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.25 (dd, J = 7.5 u. ~1 Hz, 1H); 7.02 (ddd, J = 18,12 u. -1 Hz, 1H); 5.82 (dd, J = 18 u. ~1.5 Hz, 1H); 5.4 (dd, J = 12 u. 1.5 Hz, 1H); 4.72 (s, 2H); 2.8 (s, 3H); 1.5 (s, 9H). Analog wird hergestellt: 3-(2-Cyanovinyl)-7-methylbenzo[b]thiophen NMR: 7.80 (s, 1H); 7.76 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.26 (m, 1H); 5.96 (d, J = 16 Hz, 1H); 2.6 (s, 3H). T)
3-Cvanomethvl-7-methvlbenzorh1thionhen: 290 mg 3-Hydroxymethyl-7-methylbenzo[b]thiophen werden in Äther gelöst, 0,6 ml SOCI2 zugefügt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird auf Eis gegossen, die organische Phase neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 3-Chlormethyl-7-methylbenzo[b]thiophen wird in Aceton gelöst, mit einer wäßrigen Lösung von 170 mg KCN versetzt und 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt Dann wird eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet, eingedampft, über Kieselgel (Laufmittel: Toluol) chromatographiert und die Titelverbindung als Ol erhalten (Rf=0.5). NMR: 6.9-7.6 (m, 4H); 3.6 (br, 2H); 2.5 (s, 3H). L0 3-Methoxvmethvl-7-methvlbenzofb1thiophen: 400 mg 3-Hydroxymethyl-7-methylbenzo[b]thiophen werden in Tetrahydrofuran gelöst, mit 82 mg NaH (80 %) versetzt und nach Zugabe von 480 mg Methyliodid eine halbe Stunde auf 50° erhitzt. Dann wird mit Wasser versetzt, mit Äther mehrmals extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester=95/5) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl isoliert. NMR: 7.2-7.9 (m, 4H); 4.75 (s, 2H); 3.5 (s, 3H); 2.66 (s, 3H). PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiophenderivate der allgemeinen Formel .(I) |1 ?2 ‘CH - N - CH2 -CH = CH-C = C- Rj worin Rj für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Methyl oder Ethyl und Rj für eine tertiäre Alkylgruppe oder eine -14- Nr. 391 865 Alkenylgruppe stehen, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkinyl-, die Cyano-, die Formyl-, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine niedere Alkylcarbonyl-, eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyan, Hydroxy, niederes Alkylthio oder niederes Alkoxy substituierte niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen oder Cyan ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkenylgruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R5~CH - NH - R2 ,(Π) worin Rj, R2, R4, und Rg obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel a-ch2-ch=ch-c=c-r3 ,(ΠΙ) worin Rß obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe aus der Reihe Halogen, organischer Sulfonylrest oder Alkylsulfonyloxyrest steht, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH - A worin A, Rj, R4 und Rg obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2 - NH - CH2 - CH = CH - C = C -R3 , (V) worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. -15-