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Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Verbindungen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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oderSalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen basischen Verbindungen der Formel I. indem man ein Dibenzocycloheptan-5-on der allgemeinen Formel
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worin Z obige Bedeutung besitzt, mit Säureamiden bzw. Lactamen der allgemeinen Formel
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worin Rl, R und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R., IL, Rs und Z obige Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin RI'1\, Rsund Z obige Bedeutung besitzen, reduziert, aus diesen anschliessend Wasser abspaltet, i wobei man gegebenenfalls vor oder nach der Wasserabspaltung die Doppelbindung in 10, 11-Stellung hydriert,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.
Als Ausgangsprodukte der Formel III kommen beispielsweise Dialkylamide, Pyrrolidide und Morpholide niederer aliphatischer Carbonsäuren in Betracht. Solche Verbindungen sind z. B. das Diethylamid, das Diäthylamid, das Pyrrolidid oder das Morpholid der Essigsäure oder der Propionsäure.
Ferner können als Ausgangssubstanzen der Formel III auch N-alkylierte Lactame, wie beispielsweise N-Methyl-pyrrolidon- (2), N-Äthyl-pyrrolidon- (2), N-Isopropyl-pyrrolidon- (2) oder N-Methyl-e-caprolactam verwendet werden.
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Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt :Tetrahydrofuran, gelösten Verbindung der Formel III, beispielsweise N, N-Dimethylacetamid, bei einer
Temperatur von 0 bis 15 C mit einem Dibenzocycloheptan-5-on-Derivat der Formel II. Zur Vervollstän- digung der Reaktion hält man das Gemisch noch zirka 1 - 2 h bei Raumtemperatur. Man giesst das Reak- tionsprodukt sodann in Wasser, wobei sich die Verbindung der Formel IV ausscheidet.
Man kann auch so verfahren, dass man die Suspension eines Alkaliamids, z. B. Natrium- oder Kalium- amids in flüssigem Ammoniak mit einer in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Verbindung der Formel III, beispielsweise mit der Lösung von Acetylmorpholin, Acetylpyrrolidin, N-Methylpyrrolidon- (2) oder N-Methyl-e-caprolactam in Tetrahydrofuran, und anschliessend mit dem im gleichen Lösungsmittel gelösten Dibenzocycloheptan-5-on-Derivat der Formel II versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion hält man das Gemisch noch etwa 1 - 2 h bei der Siedetemperatur des Ammoniaks und giesst es anschlie- ssend in die Lösung von Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak. Die Verbindung der Formel IV wird darauf nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran. Anschliessend zersetzt man den Reaktionskomplex mit gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert die anorganischen Verbindungen ab und isoliert das Reduktionsprodukt der Formel V aus dem Filtrat nach bekannten Methoden. Es kann durch Kristallisation gereinigt und gegebenenfalls in Salze übergeführt werden.
Die anschliessende Überführung der 5-Hydroxy-dibenzo[ a, e] -cycloheptatrien - in 5-Hydroxy-di- benzo[a,d]cycloheptal[1,4]dien-Derivate gestaltet sich in der Weise, dass man Verbindungen der For- mel V, worin Z die Gruppierung-CH=CH-bedeutet, zu Verbindungen der Formel V, worin Z für die Grup- pierung-CH-CH-steht, reduziert. Die Reduktion der Doppelbindung erfolgt beispielsweise mit Natrium in einem Alkohol, z. B. Butanol oder Methylisobutylcarbinol.
Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der gegebenenfalls in Eisessig gelösten Verbindung mit starken Säuren, wie z. B. konz. Salzsäure oder mit Essigsäureanhydrid. Das Endprodukt
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der Formel I wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppierung-CH-CH-bedeutet, können auch aus Ver- bindungen der Formel I, worin Z für die Gruppierung-CH=CH-steht, durch katalytische Hydrierung mit einem Palladium-Kohle-Katalysator erhalten werden, wobei nur die Doppelbindung in 10, lI-Stellung ab- gesättigt wird.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur kristallin oder ölig.
Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtem- peratur kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwas- serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise
Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-1, 5-disulfonsäure.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke histaminhemmende Wirkung aus, wobei besonders zu beachten ist, dass bei
Anwendung dieser neuen Verbindungen keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. Trockenheit im
Mund oder Müdigkeit, auftreten. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Anti- histaminika Verwendung finden. Sie entfalten zum Teil auch eine stark hustenhemmende und bronco- dilatatorische Wirkung. Sie kommen deshalb auch als Antitussiva und Broncholytika bei Husten verschie- dener Genese sowie bei Asthma bronchiale zur Anwendung.
Ausserdem dienen die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medika- menten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel I : a) {5-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäuredimethylamid.
Die Suspension von 4 g Natriumamid in 20 cm N. N-Dimethylacetamid wird bei 100 portionenweise mit 10, 3 g Dibenzo [a, e] cyeloheptatrien-5-on (Fp 89 - 900) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 100 cm Wasser und rührt noch einige Zeit, wobei die ausgeschiedene Substanz fest wird. Man filtriert'ab, wäscht den Filterrückstand mit Wasser und kristalli- siert aus Äthanol um.{5-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäuredimethylamid schmilzt bei 156 - 1580. b) 5-Hydroxy-5- (2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo[a,e]-cycloheptatrien.
Die Lösung von 12, 2g {5-Hydroxy-dibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)}-essigsäuredimethylamidin 50 cm3 absolutem Tetrahydrofuran lässt man bei 50 innerhalb 30 min zu einer Lösung von 2, 14 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 cm Tetrahydrofuran zutropfen. Manrührt 1 h bei Raumtemperatur und erhitzt darauf 2 h unter Rückfluss. Dann kühlt man ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Öl in Äthanol gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff kongosauer gestellt.
Das ausgefallene 5-Hydroxy-5- (2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien-hydrochlorid wird ab filtriert und zur Reinigung in Methanol gelöst und mit Äther gefällt. Es schmilzt unter Aufschäumen bei 2450. c) 5- (2'-Dimethylaminoäthyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 9, 9 g 5-Hydroxy-5-(2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo[a.e]cycloheptatrien-hydrochlorid in 100 cm S Eisessig und 40 cd konz. Salzsäure wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird anschliessend im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Äthers wird das zurückbleibende Öl in Methanol gelöst und mit der berechneten Menge Salzsäure versetzt. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum löst man den Rückstand in Aceton, woraus 5- (2' -Dimethylaminoäthyliden) -dibenzo- - [a,e]cycloheptatrien-hydrochlorid kristallisiert.
Es wird aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp 209 - 2110 (Zers. ).
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und die Lösung wird bei 0-10 langsam mit 8, 24 g Dibenzo[a,e]cycloheptatrien-5-on(Fp.89'-90 ) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 500 cams
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b) 5-Hydroxy-5-[1'-methyl-pytrolidyl-(3')]-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Suspension von 1, 85 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ca absolutem Tetrahydrofuran wird bei
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ter Rückfluss. Dann kühlt man ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag absetzt. Dieser wird sodann abfiltriert und zweimal mit Tetrahydrofuran aus- ! gekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne verdampft, und der Rückstand wird aus Äthanolumkristallisiert.5-Hydroxy-5-[1'-methyl-pytrolidyl-(3')]-dibenzo a,e cycloheptatrien schmilzt bei 147 - 1480.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 266 - 2680 (Zers.). c) 5- [l'-Methyl-pyrrolidyliden- (3*)]-dibenzo [a, e ]cycloheptatrien.
Die Lösung von 7 g 5-Hydroxy-5- [l'-methyl-pyrrolidyl- (3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien in
30 cm* Eisessig wird unter Kühlen mit Chlorwasserstoff gesättigt. Man versetzt darauf mit 6,8 cm3 Acet- anhydrid und erwärmt 4 h auf 90-1000. Die Lösung wird sodann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung unter Kühlen mit Kalilauge alkalisch gestellt und mit Benzol extra- hiert. Nach Trocknen des Extraktes über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert, wobei das 5-[1'-Methyl-pyrrolidyliden-(3')]-dibenzo[a,e]cyclo- heptatrien vom Fp 102-104 erhalten wird.
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- 1760Beispiel 3 : a) {5-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäuremorpholid,
Die Suspension von 4 g Natriumamid in 20 ems Acetylmorpholin wird bei 5 - 100 portionenweise mit
10,3 g Dibenzo[a, e]cycloheptatrien-5-on (Fp 89 - 900) versetzt. Nach Zusatz von 20 cm absolutem
Tetrahydrofuran rührt man noch 30 min bei Raumtemperatur. Die Lösung wird darauf in 500 cm* Wasser . gegossen und noch einige Zeit weitergerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton um kristallisiert ; Fp 169-1700. b) 5-Hydroxy-5- (2'-morpholinoäthyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 2, 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cn absolutem Tetrahydrofuran wird bei 5-100 portionenweise mit 12,6 g {5-Hydroxy-dibenzo [a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäuremorpholid versetzt.
Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 30 min unter Rückfluss. Dann kühlt man ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert ; Fp 154 - 1560. c) 5- (2'-Morpholino-äthyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 9 g 5-Hydroxy-5-(2'-morpholinoäthyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien in 90 cm3 konz.
Salzsäure wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man dampft die Lösung anschliessend im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Aceton auf, behandelt die Lösung mit aktivierter Tierkohle und engt ein, woraufdas 5-(2'-Morpholino-äthyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien-hydrochlorid kristallisiert. Es wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 202-204 unter Zersetzung.
Beispiel 4 : a) 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-2'-oxo-hexahydroazepinyl-(3')]-dibenzo[a,e]cyclo- heptatrien.
2,3 g Natrium werden in 100 cm8 flüssigem Ammoniak unter Zusatz einer Spatelspitze Eisennitrat ge- löst. Zu dieser Natriumamidlösung lässt man eine Lösung von 7 g N-Methyl-c-caprolactam in 5 cm'Te- trahydrofuran, und nach 10 min die Lösung von 10, 3 gDibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-on in 25 cd Te- trahydrofuran zutropfen. Die Reaktionslösung wird sodann 1 h bei der Siedetemperatur des Ammoniaks gerührt und darauf in eine Lösung von 5, & g Ammoniumchlorid in 100 cm flüssigem Ammoniak gegossen.
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b) 5-Hydroxy-5-[1'-methyl-hexahydroazepinyl-(3')]dibenzo[a,e]cycoheptatrien.
Die Lösung von 2,3 g Lithiumaluminiumhydridin 10. 0 cm3 absolutem Tetrahydrofuran wird bei 5-100 protionenweise mit 13, 1 g 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-2'-oxo-hexahydroazepinyl-(3')]-dibenzo[a,e]cycloheptatrien versetzt. Manrührtdas Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur und erhitzt darauf noch 1 h unter Rückfluss. Dann lässt man unter guter Kühlung langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden dann im Vakuum eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff, dann aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 154-155 .
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(kuum ein, löst den Rückstand in Wasser und extrahiert die wässerige Lösung nach Alkalischmachen mit Äther. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherextrakt wird eingedampft, das zurückbleibende Öl in Methanol gelöst, die Lösung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure auf ein PH von 5,5 gestellt und eingedampft. Das 5- [1'-Methyl-bexahydroazepinyliden-(3')]-dibenzo[a,e]cycloheptatrien-hydrobromid wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert ; Fp 208 - 2100 (Zers. ).
Beispiel5 :a){5-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäurepyrrolidid.
25 cu Acetylpyrrolidin werden vorsichtig mit 4 g pulverisiertem Natriumamid versetzt, wobei Ammoniak entweicht. Dann werden bei 0-5 unter gutem Rühren 10,3 g Dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-on eingetragen. Nach Zusatz von 20 cm3 Tetrahydrofuran rührt man bei einer Temperatur von 100, wobei nach 15 - 20 min die zuerst schwach rot gefärbte Reaktionslösung stark violett wird. Man giesst die Lö-
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b) 5-Hydroxy-5- (2'-pyrrolidinoäthyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 1, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 cm3Tetrahydrofuran wird bei 5-100 portionenweise mit 8,5 g {5'-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäurepyrrolidid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 1 h unter Rückfluss. Zu der abgekühlten Lösung lässt man langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird
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c) 5- (2'-pyrrolidino-äthyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
3,5 g 5-Hydroxy-5-(2'-pyrrolidino[a,e]cycloheptatrien werden mit 35 cm3 Eisessig, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man dampft die Lösung anschliessend im Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton, das 10% Wasser enthält, gelöst und mit feuchtem Äther versetzt, worauf das 5- (2'-Pyrrolidino-'lthyliden)-dibenzo [a, e] cycloheptatrien- - hydrochlorid mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert. Die Verbindung wird umkristallisiert, indem man sie in Aceton, das 10% Wasser enthält, löst und mit feuchtem Äther versetzt ; Fp 108 - 1200 unter Angabe von Kristallwasser.
Beispiel 6 : a) α{5-Hydroxy-5-dibenzo[a,e]cycloheptatreienyl-(5)}-porpionsäure-dimethylamid.
2,3 g Natrium werden in 100 cm3 flüssigem Ammoniak unter Zusatz einer Spatelspitze Eisennitratge-
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gniaks gerührt und darauf mit 5,5 g Ammoniumchlorid versetzt. Nach Verdampten des Ammoniaks verrührt man den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert die Verbindung aus Aceton; Fp 198-200 (Zers.). b) 5-Hydroxy-5- (1'-dimethylamino-isopropyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 1,95 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 cm Tetrahydrofuran wird bei etwa 5 portionenweise mit 10, 5g α-{Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-porpionsäure-dimethylamid versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 1 h unter Rückfluss. Zu der abgekühlten Lösung lässt man langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der langsam kristallisierende Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 95 - 960,
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5- (Dimethylamino-isopropyllden) -dibenzo ra, el cyc1oheptatrien :konz. Salzsäure 1 h unter Rückfluss erhitzt.
Man dampft die Lösung im Vakuum ein und löst den Rückstand in Wasser. Die alkalisch gestellte Lösung wird darauf mit Äther extrahiert. Nach Trocknen uber Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung wird darauf mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt, und die Verbindung durch kurzes Erwärmen in Lösung gebracht. Beim Erkalten kristallisiert das saure Fumarat des 5- (Dimethylamino-isopropyliden)- -dibenzo[a,e]cycloheptatriens sofort aus. Das saure Fumarat schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 186 - 1880 (Zers. ).
Beispiel 7 : a) {5-Hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4]dienyl - (5)}-essigsäuredimethylamid.
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rührt anschliessend 1 h bei der Siedetemperatur des Ammoniaks, giesstdas Reaktionsgemisch darauf in eine Lösung von 5, 5 g Ammoniumchlorid in 100 cm ! flüssigem Ammoniak und lässt das Ammoniak verdampfen. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm3 Wasser gegossen und die nach einiger Zeit kristallisierende Substanz filtriert. Die gewünschte Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 103-104 .
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Man rührt das Reaktionsgemisch anschliessend 1 h bei Raumtemperatur und darauf 1 hunter Rückfluss.
Dar- auf lässt man unter guter Kühlung gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 30 cm Äthanol gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei das Hydrochlorid des 5-Hydroxy-5-(2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo- -[a,d]cyclohepta[1,4]diens sofort kristallisiert. Das Salz schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 231 - 232 (Zers. ). c) 5- (2'-Dimethylaminoäthyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
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Lösung von 6g 5-Hydroxy-5- (2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien-hydro-Beispiel 8 : a) {5-Hydroxy-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dienyl-(5)}-essigsäuremorpholid,
In der gleichen Weise wie im Beispiel 7 a) beschrieben, erhält man aus Dibenzo[a,d]cyclohepta- -[1,4]dien-5-on und Acetylmorpholin die gewünschte Verbindung ; Fp 151-152 aus Aceton. b) 5-Hydroxy-5- (2'-morpholinoäthyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Analog wie im Beispiel 7 b) beschrieben, erhält man die Verbindung durch Reduktion von {5-Hydroxy- -dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dienyl-(5)}-essigsäuremorpholid mit Lithiumaluminiumbydrid; Fp 157 bis 1580 aus Aceton. c) 5- (2'-Morpholinoäthyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4] dien.
Man verfährt in der gleichen Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5- -(2'-morpholinoäthyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 211-213 (Zers. ) nach Umkristallisieren aus Aceton.
Beispiel 9 : a) {5-Hydroxy-dibenzo[a, [a,d]cyclohepta[1,4]dienyl-(5)}-essigsäurepyrrolidid.
Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 20 cm3 Acetylpyrrolidin lässt man bei 50 die Lösung von 10, 4 g dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on (Fp 34-35 ) in 10 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Man rührt 20 min bei 100, giesst das Reaktionsgemisch anschliessend in 200 cm3 Wasser und nimmt die ausgefallene Substanz in Äther auf. Die ätherische Lösung wird nach dreimaligem Ausschütteln mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird sodann mit Hexan verrieben, wobei die Verbindung kristallisiert ; Fp 97 - 980 aus Isopropanol. b) 5-HydrQxy-5- (2'-pyrrolidinoäthyl)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien.
Analog wie im Beispiel 7 b)beschrieben,erhält man die Verbindung durch Reduktion von {5-Hydroxy-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dienyl-(5)}-essigsäurepyrrolidid mit Lithiumaluminiumhydrid; Fp 147 bis 148 aus Aceton. c) 5- (2*-Pyrrolidinoäthyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien.
Man verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5-(2'-pyrrolidinoäthyl)-dibenzo[a,d]cyclohepat[1,4]dien mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 193-195 (Zers. ).
Beispiel 10 : a) 5-Hydroxy-5-[1'-methyl-pyrrolidyl-(3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 20 cm3 N-Methyl-pyrrolidon-(2) lässt man bei 5'die Lösung von 10.4g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on in 10 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen.
Man rührt 20 min bei 10 und giesst dann das Reaktionsgemisch in 200 cm Wasser. Die nach längerem Rühren kristallisierende Substanz wird filtriert und aus Äthanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Man erhält eine Molekülverbindung, die aus 2 Mol 5-Hydroxy-5[1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]- -dibenzo [a,d]cyclohepta[1,4]dienund1MolDibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-onbestehtundbei 113 - 114 schmilzt.
6, 3 g dieser Verbindung werden bei 5 in eine Suspension von l, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 Tetrahydrofuran eingetragen. Man rührt dann 1 h bei Raumtemperatur, erhitzt darauf 1 h unter Rückfluss, kühlt ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein gut filtrierbarer
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Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und dreimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert ; Fp 148-1490. b) 5- [1'-Methyl-pyrrolidyliden- (3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Man verfährt in der gleichen Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5 - [l'-methyl-pyrrolidyl- (3')]-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 274-276 (Zers. ) nach Umkristallisieren aus Äthanol.
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Beispiel 2 c)) in 25 cm3 Äthanol wird mit 200 mg Palladium-Kohle-Katalysator (100/cig) und Wasserstoff geschüttelt, wobei langsam 1 Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Man filtriert sodann vom Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Aceton auf und säuert mit ätherischem Chlorwasserstoff an, wobei das Hydrochlorid sofort kristallisiert. Es wird zweimal aus Äthanol umkristal- lisiert. Fp 274 - 2760 (Zers. ).
Beispiel 12 : a) 5-Hydroxy-5- (1'-dimethylamino-isopropyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Die siedende Lösung von 5 g 5-Hydroxy-5-(1'-dimethylamino-isopropyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien (hergestellt nach Beispiel 6 a) b)) in 150 cm Methyl-isobutyl-carbinol wird langsam mit 5 g Natrium versetzt. Wenn das Natrium gelöst ist, schüttelt man das kalte Reaktionsgemisch so lange mit Wasser aus, bis das Wasser neutral reagiert. Nach Verdampfen des Methyl-isobutyl-carbinols im Vakuum wird der Rückstand in Aceton gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das in kristalliner Form erhaltene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert ; Fp 2420 (Zers. ). b) 5- (1'-Dimethylamino-isopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Man verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5- (l'-dimethylamino-isopropyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-hydrochlorid mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 213-214 nach Umkristallisieren aus Isopropanol.
Beispiel13 :a)5-Hydroxy-5-[1'methyl-hexahydroazepinyl-(3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta- - [1, 4] dien.
Man verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 12a) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5- [l'-methyl-hexahydroazepinyl- (3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien (hergestellt nach Beispiel 4 a) b)) mit Na- trium und Methylisobutylcarbinol reduziert. Hydrochlorid : Fp 234-2370 (Zers. ) aus Äthanol. Es ist hygroskopisch. b) 5- [1'-Methyl-hexahydroazepinyliden-(3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Analog wie im Beispiel 7 c) beschrieben, erhält man die Verbindung, indem man 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-hexahydroazepinyl-(3')]dibenzo[a,d] cyclohepta [1, 4] dien-hydrochlorid mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 196-197 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Isopropanol/ Äther.